JP6970187B2 - 修飾オリゴヌクレオチド及び使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、2016年9月14日出願の米国特許仮出願第62/394,738号及び2016年9月14日出願の同第62/394,739号に対する優先権の利益を主張する米国特許出願である。
5’−X−Y−Z−3’ (VI)、
式中、X−Y−Zは、18〜22個のヌクレオシドの配列を含むキメラオリゴヌクレオチドであり、任意に、5’及び/又は3’末端でリガンド標的化基又はファーマコフォアに結合され、Xは、長さが3〜10ヌクレオシドである修飾ヌクレオシドの配列を含むドメインであり、Zは、長さが3〜10ヌクレオシドである修飾ヌクレオシドの配列を含むドメインであり、Yは、チオリン酸サブユニット間結合を介して連結された2〜14個の2’−デオキシ−ヌクレオシドの配列を含むドメインである。いくつかの実施形態では、Yドメインは、長さが6〜10のヌクレオシドである。いくつかの実施形態では、X及び/又はZドメインは、N3’→P5’ホスホロアミダート又はN3’→P5’チオホスホロアミダートサブユニット間結合を介して連結された、修飾ヌクレオシドの配列を含む。いくつかの実施形態では、Yドメインは、少なくとも1つのリン酸ジエステルサブユニット間結合を含む。いくつかの実施形態では、Yドメインは、チオリン酸サブユニット間結合、及び任意に1つ又は2つのリン酸ジエステルサブユニット間結合を介して連結された2’−デオキシ−ヌクレオシドからなる。いくつかの実施形態では、Xドメインは修飾ヌクレオシドを含み、この修飾は、2’−F、2’−F−N3’→P5’、2’−OMe、2’−OMe−N3’→P5’、2’−O−メトキシエトキシ、2’−O−メトキシエトキシ−N3’→P5’、立体配置的に制限されたヌクレオシド、2’−OH−N3’→P5’チオホスホロアミダート及び2’−OH−N3’→P5’ホスホロアミダートからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Zの機能性ドメインは修飾ヌクレオシドを含み、この修飾は、2’−F、2’−F−N3’→P5’、2’−OMe、2’−OMe−N3’→P5’、2’−O−メトキシエトキシ、2’−O−メトキシエトキシ−N3’→P5’、立体配置的に制限されたヌクレオシド、2’−OH−N3’→P5’チオホスホロアミダート及び2’−OH−N3’→P5’ホスホロアミダートからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、X及び/又はZドメインは、N3’→P5’ホスホロアミダートサブユニット間結合を介して連結された1つ以上の2’−デオキシ−ヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、X及びZドメインは、1つ以上の2’−アラビノ−F及び/又は2’−リボ−F修飾ヌクレオシドを含み、各当該ヌクレオシドは、N3’→P5’ホスホロアミダート又はN3’→P5’チオホスホロアミダートサブユニット間結合のうち少なくとも1つを介して独立して連結される。いくつかの実施形態では、X及びZドメインは、1つ以上の2’−OMe修飾ヌクレオシドを含み、各当該ヌクレオシドは、N3’→P5’ホスホロアミダート、N3’→P5’チオホスホロアミダート、又はチオリン酸サブユニット間結合のうち少なくとも1つを介して独立して連結される。いくつかの実施形態では、X及びZドメインのそれぞれの修飾ヌクレオシドは、チオリン酸サブユニット間結合を介して連結された2’−OMe修飾ヌクレオシドであり、修飾ヌクレオシドは5−メチルシトシン核酸塩基を含むが、任意にシトシンを含まない。いくつかの実施形態では、修飾ヌクレオシドは、2,6−ジアミノプリン核酸塩基を含むが、任意にアデニンを含まない。いくつかの実施形態では、修飾ヌクレオシドは、5−メチルウラシル核酸塩基を含むが、任意にウラシルを含まない。いくつかの実施形態では、修飾ヌクレオシドは、2,6−ジアミノプリン核酸塩基を含むが、アデニンを含まず、5−メチルウラシル核酸塩基を含むが、任意にウラシルを含まない。いくつかの実施形態では、Yドメインは、6〜8個の2’−デオキシ−ヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、X及びZドメインのそれぞれの修飾ヌクレオシドは、2’−OMe修飾ヌクレオシド、及び、任意にチオリン酸サブユニット間結合を介して連結された立体配置的に制限されたヌクレオシドを含み、2’−OMe修飾ヌクレオシドは5−メチルシトシン核酸塩基を含むが、任意にシトシンを含まない。いくつかの実施形態では、X及びZドメインのそれぞれの修飾ヌクレオシドは、2’−OMe及び立体配置的に制限されたヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、X及びZドメインのそれぞれの修飾ヌクレオシドは、立体配置的に制限されたヌクレオシドを含み、少なくとも1つの修飾ヌクレオシドは、N3’→P5’ホスホロアミダート又はN3’→P5’チオホスホロアミダートサブユニット間結合を含む。いくつかの実施形態では、Yドメインは、7〜8個の2’−デオキシ−ヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、2’−OMe修飾ヌクレオシドは、5−メチルウラシル核酸塩基を含むが、任意にウラシルを含まない。いくつかの実施形態では、Yドメインは、9〜10個の2’−デオキシ−ヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、X及びZドメインは、式(Ix)で表されるヌクレオチドを含み、
5’−X’−Y’−Z’−3’ (VII)、
式中、X’−Y’−Z’は、16〜22個のヌクレオシドの配列を含むキメラオリゴヌクレオチドであり、任意に、5’及び/又は3’末端で結合され、X’は、長さが3〜10ヌクレオシドである修飾ヌクレオシドの配列を含むドメインであり、Z’は、長さが3〜10ヌクレオシドである修飾ヌクレオシドの配列を含むドメインであり、Y’は、サブユニット間結合を介して連結された2〜4個の2’−デオキシ−ヌクレオシドの配列を含むドメインであり、X’及び/又はZ’ドメインは、N3’→P5’ホスホロアミダート又はN3’→P5’チオホスホロアミダートサブユニット間結合を介して連結された修飾ヌクレオシドの配列を含む。いくつかの実施形態では、Y’ドメインは、チオリン酸サブユニット間結合、及び任意に1つのリン酸ジエステルサブユニット間結合を介して連結された2’−デオキシ−ヌクレオシドからなる。いくつかの実施形態では、X’ドメインは、長さが9〜10のヌクレオシドである。いくつかの実施形態では、X’ドメインは修飾ヌクレオシドを含み、この修飾は、2’−F、2’−F−N3’→P5’、2’−OMe、2’−OMe−N3’→P5’、2’−O−メトキシエトキシ、2’−O−メトキシエトキシ−N3’→P5’、及び立体配置的に制限されたヌクレオシドからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Z’ドメインは修飾ヌクレオシドを含み、この修飾は、2’−F、2’−F−N3’→P5’、2’−OH、2’−OMe、2’−OMe−N3’→P5’、2’−O−メトキシエトキシ、2’−O−メトキシエトキシ−N3’→P5’、及び立体配置的に制限されたヌクレオシドからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、X’及び/又はZ’ドメインは、1つ以上の2’−アラビノ−F及び/又は2’−リボ−F修飾ヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、X’及び/又はZ’ドメイン中の修飾ヌクレオシドは、2’−OMe及び立体配置的に制限されたヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、X’及び/又はZ’ドメイン中の修飾ヌクレオシドは、立体配置的に制限されたヌクレオシド及びN3’→P5’修飾を含む。いくつかの実施形態では、配列は、2〜4ヌクレオチドのYドメインを有する、表Cのものから選択される。他の実施形態は、当該オリゴヌクレオチドの配列が表Cに列挙される配列に相当する、キメラオリゴヌクレオチドを含む。
本開示の化合物は、特定の2’及び3’修飾を有する修飾ヌクレオチドを含む。実施形態では、本開示の化合物は、デオキシリボース糖の2’炭素におけるヒドロキシの置き換え、つまり置換を含む。加えて、本開示のこれらの化合物は、デオキシリボース糖の3’炭素における酸素原子の窒素原子(N)への置き換え、つまり置換を含む、2つのヌクレオシド間の結合の修飾を含む。結合の修飾は、リン酸ジエステル結合における別の酸素原子の置き換え、つまり置換を更に含む。
したがって、本開示の化合物は、式(I)のヌクレオチドを含み、
本開示は、共通の特徴を有するオリゴヌクレオチド内のドメイン、領域、又は部分を含む、オリゴヌクレオチドの構成体を目的とする。これらのドメインを有するオリゴヌクレオチドは、本明細書ではキメラオリゴヌクレオチドと称する。いくつかの実施形態では、キメラオリゴヌクレオチドは、式(VI)で表され、
5’−X−Y−Z−3’ (VI)、
キメラオリゴヌクレオチドは、14〜22個のヌクレオシドの配列を含み、式中、Xは、長さが3〜10ヌクレオチドである修飾ヌクレオチドの配列を含むドメインであり、Zは、長さが3〜10ヌクレオシドである修飾ヌクレオチドの配列を含むドメインであり、Yは、2〜10個の2’−デオキシ−ヌクレオチド又は未修飾ヌクレオチドの配列を含むドメインである。それぞれのドメイン中のそれぞれのヌクレオシドは、サブユニット間結合を介して結合される。
5’−X−Y−Z−3’ (VI’)、
キメラオリゴヌクレオチドは、14〜22個のヌクレオシドの配列を含み、式中、Xは、長さが2〜10ヌクレオチドである修飾ヌクレオチドの配列を含むドメインであり、Zは、長さが2〜10ヌクレオシドである修飾ヌクレオチドの配列を含むドメインであり、Yは、6〜14個の2’−デオキシ−ヌクレオチド又は未修飾ヌクレオチドの配列を含むドメインである。それぞれのドメイン中のそれぞれのヌクレオシドは、サブユニット間結合を介して結合される。
5’−X’−Y’−Z’−3’ (VII)
式中、X’−Y’−Z’は、14〜22個のヌクレオシドの配列を含むキメラオリゴヌクレオチドであり、任意に、5’及び/又は3’末端でリガンド標的化基又はファーマコフォアに結合され、X’は、長さが3〜14ヌクレオシドである修飾ヌクレオシドの配列を含むドメインであり、Y’は、サブユニット間結合を介して連結された2〜4個の2’−デオキシヌクレオシドの配列を含むドメインであり、Z’は、長さが3〜14ヌクレオシドである修飾ヌクレオシドの配列を含むドメインであり、X’及び/又はY’ドメインは、N3’→P5’ホスホロアミダート又はN3’→P5’チオホスホロアミダートサブユニット間結合を介して連結される1つ以上の修飾ヌクレオシドを含む。
他の化合物として、修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。いくつかの実施形態では、ASOは、式(I)、(II)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)及び/又は(V’)のヌクレオチドを含む。
本開示はまた、標的部分などのオリゴヌクレオチド、及び1つ以上の末端で修飾したオリゴヌクレオチドに結合した追加の構成要素も目的とする。
本開示はまた、本開示のオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物も包含する。一実施形態は、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、若しくは(VI)のオリゴヌクレオチド、又は本開示の他のオリゴヌクレオチドと、薬学的に許容される希釈剤又はキャリアと、を含む、医薬組成物である。
本技術の一態様は、HBV感染及び/又はHBV関連疾患を有する疑いがある、又はそのリスクがあると診断された被検体を治療する方法を含む。治療用途では、本技術のオリゴヌクレオチドを含む組成物は、そのような疾患(例えば、被験体の血清及び/若しくは肝臓中のHBV抗原表面及びエンベロープ抗原(例えば、HBsAg及び/又はHBeAg)の存在、又は高HBV DNA若しくはHBVウイルス負荷レベル)の疑いのある、又はそのような疾患に既に罹患している被検体に、疾患の発症における合併症及び中間の病理学的表現型を含む、疾患の症状を治癒する、又は少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で投与される。
本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的でのみ使用され、本発明の範囲を制限することを意図しないと理解すべきである。以下の定義は、別途記載のない限り適用されるものとする。
以下の実施例は、当業者による本開示の実施を助けるための、本開示の特定の実施形態を例示する。したがって、実施例は、決して本開示の範囲を限定するものとみなされない。
乾燥剤を用いて、全てのモノマーを真空デシケーター内で乾燥させた(KOH及びP2O5、RT、24時間)。第1の5’残基に結合した合成固体担体(CPG)を市販の供給源から得た。その他全ての合成試薬及び溶媒を市販の供給源から入手し、そのように使用した。合成後ワークフロー用の化学物質及び溶媒を市販の供給源から購入し、精製又は処理をなんら行わずに使用した。合成中、溶媒(アセトニトリル)及び溶液(アミダイト及び活性剤)をモレキュラーシーブ上で保存した。
NP及びNPS修飾オリゴヌクレオチドを、デブロック、カップリング、及び待機工程の修正を伴って記載されている、93段階サイクルを用いてABI−394合成装置で合成した。固体担体は、3’−NHTr−5’−LCAA−CPGとした。3’−NH−Tr−5’−O−(2−シアノエチル−N,N−ジイソプロピル)DNAホスホロアミダートモノマー(6−N−ベンゾイルアデノシン(ABz)、4−N−ベンジルシチジン(CBz)、2−N−イソブチリルグアノシン(GiBu)、及びチミジン(T)の)を用い、Nucleic Acids Research,1995,Vol.23,No.14 2661〜2668に記載される手順を使用することによる標準的な固相ホスホロアミダート化学的プロトコールに従って、各オリゴヌクレオチドを個々に合成した。
2’−F3’−NH−MMTr−5’−O−(2−シアノエチル−N,N−ジイソプロピル)ウリジン(U)及び4−N−ベンゾイルシチジン(CBz)ホスホロアミダートモノマー)を、Nucleic Acids Research,1996,Vol.24,No.15,2966〜2973に記載の手順を使用して合成した。
以下に示す2’−O−Me3’−NH−MMTr−5’−O−(2−シアノエチル−N,N−ジイソプロピル)ホスホロアミダートモノマー(6−N−ベンゾイルアデノシン(ABz)、4−N−ベンジルシチジン(CBz)、2−N−イソブチリルグアノシン(GiBu)、及びウリジン(U)の)を、国際公開第200118015(A1)号に記載される手順を用いて合成した。
例示的なホスホロアミダイトとしては、以下が挙げられる:
本開示に使用される例示的なリバースホスホロアミダイトとしては、以下が挙げられる:
G−1の合成
次の修飾を有する5’GalNAc結合オリゴマー、すなわち、2’−F−NPS−PS−2’−F−NPS;2’−F−NP−PS−2’−F−NP;2’−OMe−NP−PS−2’−OMe−NP;2’−OMe−NPS−DNA−PS−2’−OMe−NPS、2’−OEt−NPS−DNA−PS−2’−OEt−NPS及び2’−MOE−NPS−DNA−PS−2’−MOE−NPSの作製には、10〜200μMのスケールで、5’から3’方向に、無水CH3CN中で0.1Mの濃度に希釈した5’−ホスホロアミダートモノマーを、5−(ベンジルチオ)−1H−テトラゾール活性剤の存在下で用いて(カップリング時間2.0〜4.0分)、GalNac 2−CPGの合成を行った。変更したプロトコールでのカップリングサイクルに続いて、標準的なキャッピング、酸化、及び脱保護によって修飾オリゴヌクレオチドが得られた。段階的なカップリング効率は、98%超であった。DDTT(ジメチルアミノ−メチリデン)アミノ)−3H−1,2,4−ジチアゾリン−3−チオンを、オリゴリボヌクレオチドホスホロチオエートの合成のためのイオウ移動剤として使用した。ラージスケールの合成(Akta OP−100)には、ルチジン:アセトニトリル(1:1)中、0.2Mフェニルアセチルジスルフィド(PADS)を硫化剤として使用した。オリゴヌクレオチド担持固体担体を、振盪器内でアンモニア/メチルアミン(1:1)溶液を用いて室温で3時間加熱して、担体から切断し、塩基不安定な保護基を脱保護した。
次の修飾を有する3’GalNAc結合オリゴマー、すなわち、2’−F−NPS−PS−2’−F−NPS;2’−F−NP−PS−2’−F−NP;2’−OMe−NP−PS−2’−OMe−NP;2’−OMe−NPS−DNA−PS−2’−OMe−NPS、2’−OEt−NPS−DNA−PS−2’−OEt−NPS及び2’−MOE−NPS−DNA−PS−2’−MOE−NPSの作製には、ユニバーサル担体(充填65μmol/g)を使用して、ASOを10μmolのスケールで合成した。合成手順は、上記と同じである。3’末端にC6−NH2リンカーを導入するため、0.1Mアセトニトリル中、6−(4−モノメトキシトリチルアミノ)ヘキシル−(2−シアノエチル)−(N,N−ジイソプロピル)−ホスホロアミダートを、カップリング時間10分で使用した。オリゴヌクレオチド担持固体担体を、振盪器内でアンモニア/メチルアミン(1:1)溶液を用いて室温で3時間加熱して、担体から切断し、塩基不安定な保護基を脱保護した。IEX精製及び脱塩後、C6−NH2修飾ASOを用いて、合成後結合を行うことができる。
3’−C6−NH2修飾ASOを、0.2M重炭酸ナトリウム緩衝液、pH8.5(0.015mM)に溶解し、DMSOに溶解した5〜7モル当量のGalNAc−6エステルを加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。試料を分析して、未反応のアミノ修飾ASOが存在するかどうかを確認した。これに、アンモニア水溶液(28重量%)を加え(5×反応体積)、室温で2〜3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、強陰イオン交換カラムでHPLCにより精製した。
試料を脱イオン水(1.0mL)に溶解し、以下のように定量した。最初に水のみ(1.0mL)を用いてブランクを実施し、20μLの試料と980μLの水をマイクロチューブ内で十分に混合し、キュベットに移し、260nmの吸光度を得た。粗材料を乾燥させ、−20℃で保管する。
粗試料の0.1ODを、粗MS分析に供した。粗LC−MSデータを確認した後、精製工程を行った。
GalNAc結合を含む及び含まないホスホロアミダート(NP)及びチオホスホロアミダート(NPS)修飾オリゴヌクレオチドを、陰イオン交換HPLCによって精製した。緩衝液は、10% CH3CN中20mMリン酸ナトリウム、pH8.5(緩衝液A)及び10% CH3CN、1.8M NaBr中20mMリン酸ナトリウム、pH8.5(緩衝液B)とした。完全長オリゴヌクレオチドを含有する画分をプールし、脱塩し、凍結乾燥した。
次いで、Sephadex G−25 M(Amersham Biosciences)を使用して、精製した乾燥オリゴマーを脱塩した。カートリッジを、10mLの脱イオン水で3回コンディショニングした。最後に、2.5mLのRNAseを含まない水に完全に溶解した精製オリゴマーをカートリッジにアプライし、極めて低速で一滴ずつ溶出した。3.5mLの脱イオン水を用いて、塩を含まないオリゴマーを直接スクリューキャップバイアルに溶出した。
約0.10ODのオリゴマーを水に溶解した後、IEX−HPLC及びLC/MS分析の専用バイアルにピペットで移す。分析的HPLC及びES LC−MSにより、オリゴヌクレオチドの完全性が証明された。純度及び分子量は、HPLC分析(60℃、IEX−Thermo DNAPac PA−100、A−25mMリン酸ナトリウム10%アセトニトリルpH11、B−1.8M NaBr 25mMリン酸ナトリウム10%アセトニトリルpH11;RPIP−Waters XBridge OST C18、A−100mM HFIP 7mM TEA B−7:3メタノール/アセトニトリル)及びXcalibur用Promass Deconvolution(Novatia,Newtown,PA)を用いるESI−MS分析により測定した。以下の表中の全てのオリゴヌクレオチドを合成したが、表中の分子量の表記は、MW、amu+/−2の誤差を有し得る実際に測定された分子量である。
実施形態では、開示されるオリゴヌクレオチドは、同じ配列の未修飾オリゴヌクレオチドと比較して、標的核酸配列に対する親和性の上昇を呈する。例えば、いくつかの配列において、開示されるオリゴヌクレオチドは、同じ配列の未修飾オリゴヌクレオチドよりも高い親和性で標的核酸配列に相補的つまりハイブリダイズする核酸塩基配列を有する。実施形態では、相補的標的核酸配列と複合体化した開示されるオリゴヌクレオチドは、>37℃の融解温度Tmを有する。複合体は、生理的条件又はリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中などのほぼ生理的条件下で形成され得る。実施形態では、複合体のTmは>50℃である。実施形態では、複合体のTmは50〜100℃である。実施形態では、生理的条件又はほぼ生理的条件下で標的核酸配列と二本鎖形成した開示されるオリゴヌクレオチドのTmは、>50℃である。
2種類のHBV細胞株、HepG2.2.15(2215)及びHepG2.117(2117)を使用して、オリゴヌクレオチドのin vitro効力を評価した。HepG2.2.15細胞を使用して、組織培養上清(sup)中のHBsAgの低下、並びに細胞毒性を測定した。supにおけるHBV DNAの低下、並びに細胞内画分は、HepG2.117細胞において測定した。
凍結保存した初代ヒト肝細胞(PHH)を解凍し、200,000細胞/ウェルで24ウェルプレートに播種した。細胞を、37℃、5% CO2で一晩回復させた。細胞を、moi 50〜100のHBVで一晩(37℃/5% CO2)感染させた。一晩感染させた後、ウイルス接種材料を除去し、細胞を予熱した洗浄培地で3回洗浄する。次いで、新鮮なPHH培養培地を再補充する。培地は、450μLの新鮮培地と交換する。50μLのトランスフェクト混合物を加える。オリゴマーをOpti−MEM I(Life Technology、カタログ#:31985−070)で20×の最終濃度まで希釈し、等量のLipofectamine RNAiMAX(Invitrogen、カタログ#:13778−150)と混合し、3回ピペッティングして、室温で10〜20分間インキュベートする。50μLのオリゴ:RNAiMAX混合物をウェルに入れ、手を使って数回プレートをタップする。プレートをインキュベーターに戻す。アッセイ日に、HBsAg及びHBeAg ELISAのために上清を、細胞生存性のための細胞を回収する。HBsAg ELISAは、上記の項に記載した。HBeAgには、Autobio Diagnosticsの方法(CL0312−2)を使用した。
AAV/HBVは、複製可能なHBVゲノムを保有する組換えAAVである。遺伝子型8のAAVの肝臓指向性が高い特徴を活かして、マウス肝細胞にHBVゲノムを効率的に送達することができる。免疫担当マウスをAAV/HBVで感染させると、長期間のHBVウイルス血症が生じる場合があり、患者における慢性HBV感染症を再現する。AAV/HBVモデルを使用して、様々な種類の抗HBV薬のin vivo活性を評価することができる。マウスを、試験の−28日目にAAV−HBVに感染させた。0、2及び4日目に3回、試験物質又は陰性対照(PBS)を、指定した用量で皮下投与(別段の指定がない限り)した。又は、0日目に指定の用量で単回投与として注入してもよい。HBV DNA(HBV抗原ではない)に対する陽性対照であるエンテカビル(ETV)を、毎日経口投与した。血清HBV S抗原(HBsAg)及びE抗原(HBeAg)をELISAによって、HBV DNAをリアルタイムPCRによって評価した。ELISA法及びqPCR法は、上記のin vitroアッセイの項に記載されている。
HBV感染症に罹患している成人に、本開示の治療有効化合物、例えば、表1〜43から選択される化合物を静脈内投与する。HBVの1つ以上の症状が寛解するまで、又は、例えば、血清HBV S抗原(HBsAg)及び/又はE抗原(HBeAg)レベルが減少するまで、治療を継続する。
A)0.05〜10nM;
B)10〜100nM;
C)100nM超;
D)0.1〜5.0nM;
E)5.1〜10.0nM;
F)10.1〜21nM;
G)20〜100
H)10〜1000
I)>1,000
J)>10,000。
及び5’−GalNac−moeGnpsmoeCnpsmoeAnpsmoeGnpsmoeAnpsGpsGpsTpsGpsApsApsGpsCpsGpsApsmoeAnpsmoeGnpsmoeUnpsmoeGnpsmoeCn−3’についても試験し、同様の結果が得られた。
Claims (46)
- 前記オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが式(I)のヌクレオチドである、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが2〜40個のヌクレオチドを含む、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが2〜26個の式(I)のヌクレオチドを含む、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが5〜10個の式(I)のヌクレオチドを含む、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド。
- 式(I)の少なくとも1つのヌクレオチドにおいて、Bが未修飾核酸塩基である、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド。
- 式(I)の少なくとも1つのヌクレオチドにおいて、Bが修飾核酸塩基である、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド。
- 式(I)の各ヌクレオチドにおいて、Bが未修飾核酸塩基である、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド。
- 式(I)の各ヌクレオチドにおいて、Bが修飾核酸塩基である、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド。
- 式(I)の少なくとも1つのヌクレオチドにおいて、各R’がHである、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド。
- 式(I)の各ヌクレオチドにおいて、各R’がHである、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド。
- 式(I)の少なくとも1つのヌクレオチドにおいて、R1が−(CH2)2OCH3である、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド。
- 式(I)の各ヌクレオチドにおいて、R1が−(CH2)2OCH3である、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドは、R2が−CR’3である、少なくとも1つの式(II)のヌクレオチドを含む、請求項14に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドは、R2が−(CR’2)1〜2OCR’3である、少なくとも1つの式(II)のヌクレオチドを含む、請求項14に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドは、R2が−(CR’2)1〜2CR’3である、少なくとも1つの式(II)のヌクレオチドを含む、請求項14に記載のオリゴヌクレオチド。
- 式(II)の少なくとも1つのヌクレオチドにおいて、Bが修飾核酸塩基である、請求項14に記載のオリゴヌクレオチド。
- 式(II)の少なくとも1つのヌクレオチドにおいて、YがSである、請求項14に記載のオリゴヌクレオチド。
- 式(II)の少なくとも1つのヌクレオチドにおいて、YがOである、請求項14に記載のオリゴヌクレオチド。
- 式(II)の各ヌクレオチドにおいて、YがSである、請求項14に記載のオリゴヌクレオチド。
- 式(II)の各ヌクレオチドにおいて、YがOである、請求項14に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが、式(VI)の構成体中に配置され、
5’X−Y−Z3’ (VI)、
式中、
各X、Y、及びZは、2〜10個のヌクレオチドを含むドメインであり、前記X及びZドメインのうちの少なくとも1つは、少なくとも1つの式(I)のヌクレオチドを含み、前記Yドメインのヌクレオチドのそれぞれは、2’−デオキシヌクレオチドである、請求項1〜24のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。 - 前記オリゴヌクレオチドが18〜22個のヌクレオシドを含む、請求項24に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記X及びZドメインがそれぞれ5〜10個のヌクレオチドを含む、請求項24に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記Yドメインが5〜10個のヌクレオチドを含む、請求項24に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記X及びZドメインがそれぞれ5〜10個のヌクレオチドを含み、前記Yドメインが5〜10個のヌクレオチドを含む、請求項24に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記X及びZドメインがそれぞれ5個のヌクレオチドを含み、前記Yドメインが10個のヌクレオチドを含む、請求項24に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記X及びZドメインの各ヌクレオチドが式(I)のヌクレオチドである、請求項24に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記Xドメインの少なくとも1つのヌクレオチド及び前記Zドメインの少なくとも1つのヌクレオチドが、それぞれ独立して、式(II)のヌクレオチド、式(IIIa)のヌクレオチド、及び式(IIIb)のヌクレオチドからなる群から選択される、請求項24に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記X及びZドメインのうち少なくとも1つのヌクレオチドのそれぞれが同じヌクレオチドである、請求項32に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記Yドメインの各ヌクレオチドがチオリン酸サブユニット間結合を介して連結されている、請求項24に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが一本鎖である、請求項1〜34のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項35に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドがHBVゲノムの配列に相補的である、請求項1〜36のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
- 請求項1〜37のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドと、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
- 前記組成物が、静脈内又は経皮的送達に好適である、請求項38に記載の医薬組成物。
- 細胞内のB型肝炎ウイルス(HBV)遺伝子の発現を阻害するための、請求項38または39に記載の医薬組成物。
- 細胞内のB型肝炎ウイルス(HBV)の複製を阻害するための、請求項38または39に記載の医薬組成物。
- B型肝炎ウイルス(HBV)感染を有する被検体を治療するための、請求項38または39に記載の医薬組成物。
- HBVゲノム配列と複合体化した前記オリゴヌクレオチドが、>37℃の融解温度(Tm)を有する、請求項1〜37のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
- 細胞内の標的RNAの発現を阻害するための、請求項38または39に記載の医薬組成物であって、前記キメラオリゴヌクレオチドが、前記標的RNAの一部に対して相補的であるまたはハイブリダイズする核酸塩基配列を含む、前記医薬組成物。
- 細胞内のウイルスの複製を阻害するための、請求項38または39に記載の医薬組成物であって、前記オリゴヌクレオチドが、ウイルス標的RNAの一部に対して相補的であるまたはハイブリダイズする核酸塩基配列を含む、前記医薬組成物。
- ウイルス感染を有する被検体を治療するための、請求項38または39に記載の医薬組成物であって、前記オリゴヌクレオチドが、ウイルス標的RNAの一部に対して相補的であるまたはハイブリダイズする核酸塩基配列を含む、前記医薬組成物。
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