RU2018126957A - Кфтр регуляторы и способы их применения - Google Patents

Кфтр регуляторы и способы их применения Download PDF

Info

Publication number
RU2018126957A
RU2018126957A RU2018126957A RU2018126957A RU2018126957A RU 2018126957 A RU2018126957 A RU 2018126957A RU 2018126957 A RU2018126957 A RU 2018126957A RU 2018126957 A RU2018126957 A RU 2018126957A RU 2018126957 A RU2018126957 A RU 2018126957A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
nhc
nhnr
halogen
Prior art date
Application number
RU2018126957A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018126957A3 (ru
RU2730855C2 (ru
Inventor
Алан Веркмэн
Марк Х. ЛЕВИН
Онур СИЛ
Марк Дж. КУРТ
Original Assignee
Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорниа
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорниа filed Critical Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорниа
Publication of RU2018126957A publication Critical patent/RU2018126957A/ru
Publication of RU2018126957A3 publication Critical patent/RU2018126957A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2730855C2 publication Critical patent/RU2730855C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Claims (358)

1. Соединение формулы I:
Figure 00000001
(I)
или его фармацевтически приемлемая соль,
где
L1 представляет собой связь, -S-, -N(R15)-, -C(O)N(R15)- или замещенный или незамещенный алкилен, и R20 представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; или
-L1-R20 представляет собой незамещенный C2-C4 алкил;
n1, n2, n3, n4, n5, n6, n7, n8 и n9 независимо представляют собой целое число от 0 до 4;
m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, m9, v1, v2, v3, v4, v5, v6, v7, v8 и v9 независимо представляют собой 1 или 2;
R1 представляет собой водород, галоген, -CX1.1 3, -CHX1.1 2, -CH2X1.1, -CN, -SOn1R1A, -SOv1NR1BR1C, -NHNR1BR1C, -ONR1BR1C, -NHC(O)NHNR1BR1C, -NHC(O)NR1BR1C, -N(O)m1, -NR1BR1C, -C(O)R1D, -C(O)OR1D, -C(O)NR1BR1C, -OR1A, -NR1BSO2R1A, -NR1BC(O)R1D, -NR1BC(O)OR1D, -NR1BOR1D, -OCX1.1 3, -OCHX1.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R2 представляет собой водород, галоген, -CX2.1 3, -CHX2.1 2, -CH2X2.1, -CN, -SOn2R2A, -SOv2NR2BR2C, -NHNR2BR2C, -ONR2BR2C, -NHC(O)NHNR2BR2C, -NHC(O)NR2BR2C, -N(O)m2, -NR2BR2C, -C(O)R2D, -C(O)OR2D, -C(O)NR2BR2C, -OR2A, -NR2BSO2R2A, -NR2BC(O)R2D, -NR2BC(O)OR2D, -NR2BOR2D, -OCX2.1 3, -OCHX2.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R3 представляет собой водород, галоген, -CX3.1 3, -CHX3.1 2, -CH2X3.1, -CN, -SOn3R3A, -SOv3NR3BR3C, -NHNR3BR3C, -ONR3BR3C, -NHC(O)NHNR3BR3C, -NHC(O)NR3BR3C, -N(O)m3, -NR3BR3C, -C(O)R3D, -C(O)OR3D, -C(O)NR3BR3C, -OR3A, -NR3BSO2R3A, -NR3BC(O)R3D, -NR3BC(O)OR3D, -NR3BOR3D, -OCX3.1 3, -OCHX3.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, при этом R2 и R3 необязательно соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного гетероарила;
R4 представляет собой водород, галоген, -CX4.1 3, -CHX4.1 2, -CH2X4.1, -CN, -SOn4R4A, -SOv4NR4BR4C, -NHNR4BR4C, -ONR4BR4C, -NHC(O)NHNR4BR4C, -NHC(O)NR4BR4C, -N(O)m4, -NR4BR4C, -C(O)R4D, -C(O)OR4D, -C(O)NR4BR4C, -OR4A, -NR4BSO2R4A, -NR4BC(O)R4D, -NR4BC(O)OR4D, -NR4BOR4D, -OCX4.1 3, -OCHX4.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R5 представляет собой водород, галоген, -CX5.1 3, -CHX5.1 2, -CH2X5.1, -CN, -SOn5R5A, -SOv5NR5BR5C, -NHNR5BR5C, -ONR5BR5C, -NHC(O)NHNR5BR5C, -NHC(O)NR5BR5C, -N(O)m5, -NR5BR5C, -C(O)R5D, -C(O)OR5D, -C(O)NR5BR5C, -OR5A, -NR5BSO2R5A, -NR5BC(O)R5D, -NR5BC(O)OR5D, -NR5BOR5D, -OCX5.1 3, -OCHX5.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R1 и R2, R2 и R3, R3 и R4 или R1 и R5 необязательно соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного гетероарила;
R6 представляет собой водород, галоген, -CX6.1 3, -CHX6.1 2, -CH2X6.1, -CN, -SOn6R6A, -SOv6NR6BR6C, -NHNR6BR6C, -ONR6BR6C, -NHC(O)NHNR6BR6C, -NHC(O)NR6BR6C, -N(O)m6, -NR6BR6C, -C(O)R6D, -C(O)OR6D, -C(O)NR6BR6C, -OR6A, -NR6BSO2R6A, -NR6BC(O)R6D, -NR6BC(O)OR6D, -NR6BOR6D, -OCX6.1 3, -OCHX6.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R7 представляет собой водород, галоген, -CX7.1 3, -CHX7.1 2, -CH2X7.1, -CN, -SOn7R7A, -SOv7NR7BR7C, -NHNR7BR7C, -ONR7BR7C, -NHC(O)NHNR7BR7C, -NHC(O)NR7BR7C, -N(O)m7, -NR7BR7C, -C(O)R7D, -C(O)OR7D, -C(O)NR7BR7C, -OR7A, -NR7BSO2R7A, -NR7AC(O)R7C, -NR7BC(O)OR7D, -NR7BOR7D, -OCX7.1 3, -OCHX7.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R8 представляет собой водород, галоген, -CX8.1 3, -CHX8.1 2, -CH2X8.1, -CN, -SOn8R8A, -SOv8NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, -NHC(O)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, -N(O)m8, -NR8BR8C, -C(O)R8D, -C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, -NR8BC(O)OR8D, -NR8BOR8D, -OCX8.1 3, -OCHX8.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R9 представляет собой водород, галоген, -CX9.1 3, -CHX9.1 2, -CH2X9.1, -CN, -SOn9R9A, -SOv9NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, -NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, -N(O)m9, -NR9BR9C, -C(O)R9D, -C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, -NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX9.1 3, -OCHX9.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R2C, R2D, R3A, R3B, R3C, R3D, R4A, R4B, R4C, R4D, R5A, R5B, R5C, R5D, R6A, R6B, R6C, R6D, R7A, R7B, R7C, R7D, R8A, R8B, R8C, R8D, R9A, R9B, R9C и R9D независимо представляют собой водород, галоген, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R1B, R1C, R2B, R2C, R3B, R3C, R4B, R4C, R5B, R5C, R6B, R6C, R7B, R7C, R8B, R8C, R9B и R9C заместители, присоединенные к одному и тому же атому азота, необязательно могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила;
R15 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; и
X1.1, X2.1, X3.1, X4.1, X5.1, X6.1, X7.1, X8.1, X9.1 независимо представляют собой -Cl, -Br, -I или -F,
при условии, когда L1 представляет собой -CH2-, R3 представляет собой -NO2, и R6, R7, R8 и R9 представляют собой водород, то R5 не является -NH2, или, когда L1 представляет собой -CH2-, R1 представляет собой -NO2, и R6, R7, R8 и R9 представляют собой водород, то R4 не является NH2,
при условии, когда L1-R20 представляет собой незамещенный C2-C4 алкил, то по меньшей мере один из R1, R2, R3, R4 и R5 представляет собой NO2,
при условии, когда L1 представляет собой -CH2-, и R20 представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный гетероарил, то по меньшей мере один из R1, R2, R3, R4 и R5 представляет собой NO2,
при условии, когда L1 представляет собой -CH2-, и R20 представляет собой незамещенный фенил, то по меньшей мере один из R1, R2, R3, R4 и R5 представляет собой галоген, NO2, NH2, COOCH3, COOH, CN или замещенный C1-C3 алкил, или R2 и R3 соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного гетероарила.
2. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой формулу IA:
Figure 00000002
(IA),
где
L1 представляет собой -O-, -S-, -N(R15)-, -C(O)N(R15)-, -C(O)-, замещенный или незамещенный алкилен;
n10, n11, n12, n13 и n14 независимо представляют собой целое число от 0 до 4;
m10, m11, m12, m13, m14, v10, v11, v12, v13 и v14 независимо представляют собой 1 или 2;
R10 представляет собой водород, галоген, -CX10.1 3, -CHX10.1 2, -CH2X10.1, -CN, -SOn10R10A, -SOv10NR10BR10C, -NHNR10BR10C, -ONR10BR10C, -NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m10, -C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, -OR10A, -NR10BSO2R10A, -NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, -OCX10.1 3, -OCHX10.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный арил;
R11 представляет собой водород, галоген, -CX11.1 3, -CHX11.1 2, -CH2X11.1, -CN, -SOn11R11A, -SOv11NR11BR11C, -NHNR11BR11C, -ONR11BR11C, -NHC(O)NHNR11BR11C, -NHC(O)NR11BR11C, -N(O)m11, -NR11BR11C, -C(O)R11D, -C(O)OR11D, -C(O)NR11BR11C, -OR11A, -NR11BSO2R11A, -NR11BC(O)R11D, -NR11BC(O)OR11D, -NR11BOR11D, -OCX11.1 3, -OCHX11.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный арил;
R12 представляет собой водород, галоген, -CX12.1 3, -CHX12.1 2, -CH2X12.1, -CN, -SOn12R12A, -SOv12NR12BR12C, -NHNR12BR12C, -ONR12BR12C, -NHC(O)NHNR12BR12C, -NHC(O)NR12BR12C, -N(O)m12, -C(O)R12D, -C(O)OR12D, -C(O)NR12BR12C, -OR12A, -NR12BSO2R12A, -NR12BC(O)R12D, -NR12BC(O)OR12D, -NR12BOR12D, -OCX12.1 3, -OCHX12.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный арил;
R13 представляет собой водород, галоген, -CX13.1 3, -CHX13.1 2, -CH2X13.1, -CN, -SOn13R13A, -SOv13NR13BR13C, -NHNR13BR13C, -ONR13BR13C, -NHC(O)NHNR13BR13C, -NHC(O)NR13BR13C, -N(O)m13, -C(O)R13D, -C(O)OR13D, -C(O)NR13BR13C, -OR13A, -NR13BSO2R13A, -NR13BC(O)R13D, -NR13BC(O)OR13D, -NR13BOR13D, -OCX13.1 3, -OCHX13.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный арил;
R14 представляет собой водород, галоген, -CX14.1 3, -CHX14.1 2, -CH2X14.1, -CN, -SOn14R14A, -SOv14NR14BR14C, -NHNR14BR14C, -ONR14BR14C, -NHC(O)NHNR14BR14C, -NHC(O)NR14BR14C, -N(O)m14,- C(O)R14D, -C(O)OR14D, -C(O)NR14BR14C, -OR14A, -NR14BSO2R14A, -NR14BC(O)R14D, -NR14BC(O)OR14D, -NR14BOR14D, -OCX14.1 3, -OCHX14.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный арил;
R10A, R10B, R10C, R10D, R11A, R11B, R11C, R11D, R12A, R12B, R12C, R12D, R13A, R13B, R13C, R13D, R14A, R14B, R14C и R14D независимо представляют собой водород, галоген, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R10B, R10C, R11B, R11C, R12B, R12C, R13B, R13C, R14B и R14C заместители, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; и
X10.1, X11.1, X12.1, X13.1 и X14.1 независимо представляют собой -Cl, -Br, -I или -F.
3. Соединение по п. 2, где L1 представляет собой -CH2-.
4. Соединение по п. 2 или 3, где R6, R7, R8 и R9 представляют собой водород.
5. Соединение по п. 2, 3 или 4, где R10, R11, R12, R13 и R14 представляют собой водород.
6. Соединение по п. 2, 3, 4 или 5, где по меньшей мере два из R1, R2, R3, R4, R5 представляют собой водород.
7. Соединение по п. 6, где
R1 представляет собой водород, галоген, -CN, -NO2, -NR1BR1C, NR1BC(O)R1D, -C(O)OR1D или замещенный или незамещенный алкил;
R2 представляет собой водород, галоген, -CN, -NO2, -NR2BR2C, NR2BC(O)R2D, -C(O)OR2D или замещенный или незамещенный алкил;
R3 представляет собой водород, галоген, -CN, -NO2, -NR3BR3C, NR3BC(O)R3D, -C(O)OR3D или замещенный или незамещенный алкил;
R4 представляет собой водород, галоген, -CN, -NO2, -NR4BR4C, NR4BC(O)R4D, -C(O)OR4D или замещенный или незамещенный алкил;
R5 представляет собой водород, галоген, -CN, -NO2, -NR5BR5C, NR5BC(O)R5D, -C(O)OR5D или замещенный или незамещенный алкил.
8. Соединение по п. 7, где R1B, R2B, R3B, R4B, R5B, R1C, R2C, R3C, R4C, R5C, R1D, R2D, R3D, R4D и R5D независимо представляют собой водород или метил.
9. Соединение по п. 7 или 8, где
по меньшей мере два из R1, R2, R4 и R5 представляют собой водород;
R3 представляет собой -NO2.
10. Соединение по п. 2, где R2 и R3 соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, 5-6-членного замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила.
11. Соединение по п. 2, где соединение представляет собой:
Figure 00000003
.
12. Соединение по п. 1, где -L1-R20 представляет собой незамещенный C2-C4 алкил.
13. Соединение по п. 12, где L1 представляет собой -CH2-, и R20 представляет собой метил, этил или этенил.
14. Соединение по п. 12 или 13, где R6, R7, R8 и R9 представляют собой водород.
15. Соединение по п. 12, 13 или 14, где R10, R11, R12, R13 и R14 представляют собой водород.
16. Соединение по п. 15, где
по меньшей мере два из R1, R2, R4 и R5 представляют собой водород; и
R3 представляет собой -NO2.
17. Соединение по п. 1, где
L1 представляет собой замещенный или незамещенный C1-C3 алкилен; и
R20 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил.
18. Соединение по п. 17, где
L1 представляет собой -CH2-; и
R20 представляет собой замещенный или незамещенный пиридил, фуранил или тиофенил.
19. Соединение по п. 17 или 18, где R6, R7, R8 и R9 представляют собой водород.
20. Соединение по п. 17, 18 или 19, где
по меньшей мере два из R1, R2, R4 и R5 представляют собой водород; и
R3 представляет собой -NO2
21. Соединение по п. 17, где соединение представляет собой:
Figure 00000004
,
Figure 00000005
, или
Figure 00000006
.
22. Соединение по п. 1, где L1-R20 представляет собой незамещенный C2-C4 алкил, и R3 представляет собой NO2.
23. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой:
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
,
Figure 00000010
,
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
,
Figure 00000018
,
Figure 00000019
,
Figure 00000020
,
Figure 00000021
,
Figure 00000022
,
Figure 00000023
,
Figure 00000024
или
Figure 00000025
.
24. Соединение формулы I:
Figure 00000001
(I)
где
L1 представляет собой -CH2-;
R20 представляет собой
Figure 00000026
, незамещенный пиридил, незамещенный фуранил или незамещенный тиофенил; или
L1-R20 представляет собой
Figure 00000027
;
R1 и R4 представляют собой водород;
R2 представляет собой водород или галоген;
R3 представляет собой -NO2, -CN или галоген;
R5 представляет собой водород, -NO2 или -NH2;
или R2 и R3 соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены,
Figure 00000028
,
R6 представляет собой водород или галоген;
R7 представляет собой водород;
R8 представляет собой водород или галоген;
R9 представляет собой водород, -CH3, или галоген;
R10 и R11 представляют собой водород или галоген; и
R12, R13 и R14 представляют собой водород,
при условии, когда R3 представляет собой -NO2, и R6, R7, R8 и R9 представляют собой водород, то R5 не является -NH2, или
при условии, когда R3 представляет собой -NO2, и R5 представляет собой -NH2, то по меньшей мере один из R6, R7, R8 и R9 не является водородом,
при условии, когда R5 представляет собой -NH2, и R3 представляет собой -NO2, то R9 представляет собой -Cl.
25. Соединение по п. 24, где
R20 представляет собой
Figure 00000026
;
R3 представляет собой -NO2 или галоген;
R5 представляет собой водород или -NH2; и
R6, R7 и R8 представляют собой водород.
26. Соединение по п. 24, где
R20 представляет собой
Figure 00000026
;
R5 представляет собой водород или -NH2;
R3 представляет собой -NO2;
R6, R7 и R8 представляют собой водород;
R9 представляет собой водород или галоген;
R10, R11, R12, R13 и R14 представляют собой водород.
27. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый наполнитель и соединение формулы I:
Figure 00000001
(I)
или его фармацевтически приемлемую соль,
где
L1 представляет собой связь, -S-, -N(R15)-, -C(O)N(R15)- или замещенный или незамещенный алкилен, и R20 представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; или
-L1-R20 представляет собой незамещенный C2-C4 алкил;
n1, n2, n3, n4, n5, n6, n7, n8 и n9 независимо представляют собой целое число от 0 до 4;
m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, m9, v1, v2, v3, v4, v5, v6, v7, v8 и v9 независимо представляют собой 1 или 2;
R1 представляет собой водород, галоген, -CX1.1 3, -CHX1.1 2, -CH2X1.1, -CN, -SOn1R1A, -SOv1NR1BR1C, -NHNR1BR1C, -ONR1BR1C, -NHC(O)NHNR1BR1C, -NHC(O)NR1BR1C, -N(O)m1, -NR1BR1C, -C(O)R1D, -C(O)OR1D, -C(O)NR1BR1C, -OR1A, -NR1BSO2R1A, -NR1BC(O)R1D, -NR1BC(O)OR1D, -NR1BOR1D, -OCX1.1 3, -OCHX1.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R2 представляет собой водород, галоген, -CX2.1 3, -CHX2.1 2, -CH2X2.1, -CN, -SOn2R2A, -SOv2NR2BR2C, -NHNR2BR2C, -ONR2BR2C, -NHC(O)NHNR2BR2C, -NHC(O)NR2BR2C, -N(O)m2, -NR2BR2C, -C(O)R2D, -C(O)OR2D, -C(O)NR2BR2C, -OR2A, -NR2BSO2R2A, -NR2BC(O)R2D, -NR2BC(O)OR2D, -NR2BOR2D, -OCX2.1 3, -OCHX2.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R3 представляет собой водород, галоген, -CX3.1 3, -CHX3.1 2, -CH2X3.1, -CN, -SOn3R3A, -SOv3NR3BR3C, -NHNR3BR3C, -ONR3BR3C, -NHC(O)NHNR3BR3C, -NHC(O)NR3BR3C, -N(O)m3, -NR3BR3C, -C(O)R3D, -C(O)OR3D, -C(O)NR3BR3C, -OR3A, -NR3BSO2R3A, -NR3BC(O)R3D, -NR3BC(O)OR3D, -NR3BOR3D, -OCX3.1 3, -OCHX3.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R4 представляет собой водород, галоген, -CX4.1 3, -CHX4.1 2, -CH2X4.1, -CN, -SOn4R4A, -SOv4NR4BR4C, -NHNR4BR4C, -ONR4BR4C, -NHC(O)NHNR4BR4C, -NHC(O)NR4BR4C, -N(O)m4, -NR4BR4C, -C(O)R4D, -C(O)OR4D, -C(O)NR4BR4C, -OR4A, -NR4BSO2R4A, -NR4BC(O)R4D, -NR4BC(O)OR4D, -NR4BOR4D, -OCX4.1 3, -OCHX4.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R5 представляет собой водород, галоген, -CX5.1 3, -CHX5.1 2, -CH2X5.1, -CN, -SOn5R5A, -SOv5NR5BR5C, -NHNR5BR5C, -ONR5BR5C, -NHC(O)NHNR5BR5C, -NHC(O)NR5BR5C, -N(O)m5, -NR5BR5C, -C(O)R5D, -C(O)OR5D, -C(O)NR5BR5C, -OR5A, -NR5BSO2R5A, -NR5BC(O)R5D, -NR5BC(O)OR5D, -NR5BOR5D, -OCX5.1 3, -OCHX5.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R1 и R2, R2 и R3, R3 и R4 или R1 и R5 необязательно соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного гетероарила;
R6 представляет собой водород, галоген, -CX6.1 3, -CHX6.1 2, -CH2X6.1, -CN, -SOn6R6A, -SOv6NR6BR6C, -NHNR6BR6C, -ONR6BR6C, -NHC(O)NHNR6BR6C, -NHC(O)NR6BR6C, -N(O)m6, -NR6BR6C, -C(O)R6D, -C(O)OR6D, -C(O)NR6BR6C, -OR6A, -NR6BSO2R6A, -NR6BC(O)R6D, -NR6BC(O)OR6D, -NR6BOR6D, -OCX6.1 3, -OCHX6.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R7 представляет собой водород, галоген, -CX7.1 3, -CHX7.1 2, -CH2X7.1, -CN, -SOn7R7A, -SOv7NR7BR7C, -NHNR7BR7C, -ONR7BR7C, -NHC(O)NHNR7BR7C, -NHC(O)NR7BR7C, -N(O)m7, -NR7BR7C, -C(O)R7D, -C(O)OR7D, -C(O)NR7BR7C, -OR7A, -NR7BSO2R7A, -NR7AC(O)R7C, -NR7BC(O)OR7D, -NR7BOR7D, -OCX7.1 3, -OCHX7.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R8 представляет собой водород, галоген, -CX8.1 3, -CHX8.1 2, -CH2X8.1, -CN, -SOn8R8A, -SOv8NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, -NHC(O)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, -N(O)m8, -NR8BR8C, -C(O)R8D, -C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, -NR8BC(O)OR8D, -NR8BOR8D, -OCX8.1 3, -OCHX8.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R9 представляет собой водород, галоген, -CX9.1 3, -CHX9.1 2, -CH2X9.1, -CN, -SOn9R9A, -SOv9NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, -NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, -N(O)m9, -NR9BR9C, -C(O)R9D, -C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, -NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX9.1 3, -OCHX9.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R2C, R2D, R3A, R3B, R3C, R3D, R4A, R4B, R4C, R4D, R5A, R5B, R5C, R5D, R6A, R6B, R6C, R6D, R7A, R7B, R7C, R7D, R8A, R8B, R8C, R8D, R9A, R9B, R9C и R9D независимо представляют собой водород, галоген, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R1B, R1C, R2B, R2C, R3B, R3C, R4B, R4C, R5B, R5C, R6B, R6C, R7B, R7C, R8B, R8C, R9B и R9C заместители, присоединенные к одному и тому же атому азота, необязательно могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила;
R15 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; и
X1.1, X2.1, X3.1, X4.1, X5.1, X6.1, X7.1, X8.1, X9.1 независимо представляют собой -Cl, -Br, -I или -F,
при условии, когда L1-R20 представляет собой незамещенный C2-C4 алкил, то по меньшей мере один из R1, R2, R3, R4 и R5 представляет собой NO2,
при условии, когда L1 представляет собой -CH2-, и R20 представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный гетероарил, то по меньшей мере один из R1, R2, R3, R4 и R5 представляет собой NO2,
при условии, когда L1 представляет собой связь или -CH2-, и R20 представляет собой незамещенный фенил, то по меньшей мере один из R1, R2, R3, R4 и R5 представляет собой галоген, NO2, NH2, COOCH3, COOH, CN или замещенный C1-C3 алкил, или R2 и R3 соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного гетероарила.
28. Фармацевтическая композиция по п.27, где соединение представляет собой формулу IA:
Figure 00000002
(IA),
где
L1 представляет собой -S-, -NR15-, -C(O)NR15- или замещенный или незамещенный алкилен;
n10, n11, n12, n13 и n14 независимо представляют собой целое число от 0 до 4;
m10, m11, m12, m13, m14, v10, v11, v12, v13 и v14 независимо представляют собой 1 или 2;
R10 представляет собой водород, галоген, -CX10.1 3, -CHX10.1 2, -CH2X10.1, -CN, -SOn10R10A, -SOv10NR10BR10C, -NHNR10BR10C, -ONR10BR10C, -NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m10, - -C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, -OR10A, -NR10BSO2R10A, -NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, -OCX10.1 3, -OCHX10.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный арил;
R11 представляет собой водород, галоген, -CX11.1 3, -CHX11.1 2, -CH2X11.1, -CN, -SOn11R11A, -SOv11NR11BR11C, -NHNR11BR11C, -ONR11BR11C, -NHC(O)NHNR11BR11C, -NHC(O)NR11BR11C, -N(O)m11,- C(O)R11D, -C(O)OR11D, -C(O)NR11BR11C, -OR11A, -NR11BSO2R11A, -NR11BC(O)R11D, -NR11BC(O)OR11D, -NR11BOR11D, -OCX11.1 3, -OCHX11.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный арил;
R12 представляет собой водород, галоген, -CX12.1 3, -CHX12.1 2, -CH2X12.1, -CN, -SOn12R12A, -SOv12NR12BR12C, -NHNR12BR12C, -ONR12BR12C, -NHC(O)NHNR12BR12C, -NHC(O)NR12BR12C, -N(O)m12,- C(O)R12D, -C(O)OR12D, -C(O)NR12BR12C, -OR12A, -NR12BSO2R12A, -NR12BC(O)R12D, -NR12BC(O)OR12D, -NR12BOR12D, -OCX12.1 3, -OCHX12.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный арил;
R13 представляет собой водород, галоген, -CX13.1 3, -CHX13.1 2, -CH2X13.1, -CN, -SOn13R13A, -SOv13NR13BR13C, -NHNR13BR13C, -ONR13BR13C, -NHC(O)NHNR13BR13C, -NHC(O)NR13BR13C, -N(O)m13,- C(O)R13D, -C(O)OR13D, -C(O)NR13BR13C, -OR13A, -NR13BSO2R13A, -NR13BC(O)R13D, -NR13BC(O)OR13D, -NR13BOR13D, -OCX13.1 3, -OCHX13.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный арил;
R14 представляет собой водород, галоген, -CX14.1 3, -CHX14.1 2, -CH2X14.1, -CN, -SOn14R14A, -SOv14NR14BR14C, -NHNR14BR14C, -ONR14BR14C, -NHC(O)NHNR14BR14C, -NHC(O)NR14BR14C, -N(O)m14,- C(O)R14D, -C(O)OR14D, -C(O)NR14BR14C, -OR14A, -NR14BSO2R14A, -NR14BC(O)R14D, -NR14BC(O)OR14D, -NR14BOR14D, -OCX14.1 3, -OCHX14.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный арил;
R10A, R10B, R10C, R10D, R11A, R11B, R11C, R11D, R12A, R12B, R12C, R12D, R13A, R13B, R13C, R13D, R14A, R14B, R14C и R14D независимо представляют собой водород, галоген, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R10B, R10C, R11B, R11C, R12B, R12C, R13B, R13C, R14B и R14C заместители, присоединенные к одному и тому же атому азота, необязательно могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; и
X10.1, X11.1, X12.1, X13.1 и X14.1 независимо представляют собой -Cl, -Br, -I или -F.
29. Фармацевтическая композиция по п. 28, где L1 представляет собой -CH2-.
30. Фармацевтическая композиция по п. 28 или 29, где R6, R7, R8 и R9 представляют собой водород.
31. Фармацевтическая композиция по п. 28, 29 или 30, где R10, R11, R12, R13 и R14 представляют собой водород.
32. Фармацевтическая композиция по п. 28, 29, 30 или 31, где по меньшей мере два из R1, R2, R3, R4, R5 представляют собой водород.
33. Фармацевтическая композиция по п. 32, где
R1 представляет собой водород, галоген, -CN, -NO2, -NR1BR1C, NR1BC(O)R1D, -C(O)OR1D или замещенный или незамещенный алкил;
R2 представляет собой водород, галоген, -CN, -NO2, -NR2BR2C, NR2BC(O)R2D, -C(O)OR2D или замещенный или незамещенный алкил;
R3 представляет собой водород, галоген, -CN, -NO2, -NR3BR3C, NR3BC(O)R3D, -C(O)OR3D или замещенный или незамещенный алкил;
R4 представляет собой водород, галоген, -CN, -NO2, -NR4BR4C, NR4BC(O)R4D, -C(O)OR4D или замещенный или незамещенный алкил; и
R5 представляет собой водород, галоген, -CN, -NO2, -NR5BR5C, NR5BC(O)R5D, -C(O)OR5D или замещенный или незамещенный алкил.
34. Фармацевтическая композиция по п. 33, где R1B, R2B, R3B, R4B, R5B, R1C, R2C, R3C, R4C, R5C, R1D, R2D, R3D, R4D и R5D независимо представляют собой водород или метил.
35. Фармацевтическая композиция по п. 33 или 34, где
по меньшей мере два из R1, R2, R4 и R5 представляют собой водород; и
R3 представляет собой -NO2.
36. Фармацевтическая композиция по п. 28, где R2 и R3 соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, 5-6-членного замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила.
37. Фармацевтическая композиция по п. 36, где соединение представляет собой
Figure 00000003
.
38. Фармацевтическая композиция по п. 27, где -L1-R20 представляет собой незамещенный C2-C4 алкил.
39. Фармацевтическая композиция по п. 38, где L1 представляет собой -CH2-, и R20 представляет собой метил, этил или этенил.
40. Фармацевтическая композиция по п. 38 или 39, где R6, R7, R8 и R9 представляют собой водород.
41. Фармацевтическая композиция по п. 38, 39 или 40, где R10, R11, R12, R13 и R14 представляют собой водород.
42. Фармацевтическая композиция по п. 38, 39, 40 или 41, где
по меньшей мере два из R1, R2, R4 и R5 представляют собой водород; и
R3 представляет собой -NO2.
43. Фармацевтическая композиция по п. 27, где
L1 представляет собой замещенный или незамещенный C1-C3 алкилен;
R20 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил.
44. Фармацевтическая композиция по п. 43, где
L1 представляет собой -CH2-; и
R20 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил.
45. Фармацевтическая композиция по п. 43 или 44, где R6, R7, R8 и R9 представляют собой водород.
46. Фармацевтическая композиция по п. 43, 44 или 45, где
по меньшей мере два из R1, R2, R4 и R5 представляют собой водород; и
R3 представляет собой -NO2.
47. Фармацевтическая композиция по п. 46, где соединение представляет собой:
Figure 00000029
,
Figure 00000030
или
Figure 00000031
.
48. Фармацевтическая композиция по п. 27, где L1-R20 представляет собой незамещенный C2-C4 алкил, и R3 представляет собой NO2.
49. Фармацевтическая композиция по п. 27, где соединение представляет собой:
Figure 00000032
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
,
Figure 00000010
,
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
,
Figure 00000018
,
Figure 00000019
,
Figure 00000020
,
Figure 00000021
,
Figure 00000022
,
Figure 00000023
,
Figure 00000024
или
Figure 00000025
.
50. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый наполнитель и соединение формулы I:
Figure 00000001
(I)
или его фармацевтически приемлемую соль,
где
L1 представляет собой -CH2-;
R20 представляет собой
Figure 00000026
, незамещенный пиридил, незамещенный фуранил или незамещенный тиофенил; или
L1-R20 представляет собой
Figure 00000027
;
R1 и R4 представляют собой водород;
R2 представляет собой водород или галоген;
R3 представляет собой -NO2, -CN или галоген;
R5 представляет собой водород, -NO2 или -NH2;
или R2 и R3 соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены,
Figure 00000028
,
R6 представляет собой водород или галоген;
R7 представляет собой водород;
R8 представляет собой водород или галоген;
R9 представляет собой водород, -CH3 или галоген;
R10 и R11 представляют собой водород или галоген; и
R12, R13 и R14 представляют собой водород,
при условии, когда R3 представляет собой -NO2, и R6, R7, R8 и R9 представляют собой водород, то R5 не является -NH2, или
при условии, когда R3 представляет собой -NO2, и R5 представляет собой -NH2, то по меньшей мере один из R6, R7, R8 и R9 не является водородом,
при условии, когда R5 представляет собой -NH2, и R3 представляет собой -NO2, то R9 представляет собой -Cl.
51. Фармацевтическая композиция по п. 50, где
R20 представляет собой
Figure 00000026
;
R3 представляет собой -NO2 или галоген;
R5 представляет собой водород или -NH2; и
R6, R7 и R8 представляют собой водород.
52. Фармацевтическая композиция по п. 50, где
R20 представляет собой
Figure 00000026
;
R5 представляет собой водород или -NH2;
R3 представляет собой -NO2;
R6, R7 и R8 представляют собой водород;
R9 представляет собой водород или галоген;
R10, R11, R12, R13 и R14 представляют собой водород.
53. Способ лечения запора у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения формулы I:
Figure 00000001
(I)
где
L1 представляет собой связь, -O-, -S-, -N(R15)-, -C(O)N(R15)-, -C(O)-, замещенный или незамещенный алкилен или замещенный или незамещенный гетероалкилен, и R20 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; или
-L1-R20 представляет собой замещенный или незамещенный алкил;
n1, n2, n3, n4, n5, n6, n7, n8 и n9 независимо представляют собой целое число от 0 до 4;
m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, m9, v1, v2, v3, v4, v5, v6, v7, v8 и v9 независимо представляют собой 1 или 2;
R1 представляет собой водород, галоген, -CX1.1 3, -CHX1.1 2, -CH2X1.1, -CN, -SOn1R1A, -SOv1NR1BR1C, -NHNR1BR1C, -ONR1BR1C, -NHC(O)NHNR1BR1C, -NHC(O)NR1BR1C, -N(O)m1, -NR1BR1C, -C(O)R1D, -C(O)OR1D, -C(O)NR1BR1C, -OR1A, -NR1BSO2R1A, -NR1BC(O)R1D, -NR1BC(O)OR1D, -NR1BOR1D, -OCX1.1 3, -OCHX1.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R2 представляет собой водород, галоген, -CX2.1 3, -CHX2.1 2, -CH2X2.1, -CN, -SOn1R2A, -SOv1NR2BR2C, -NHNR2BR2C, -ONR2BR2C, -NHC(O)NHNR2BR2C, -NHC(O)NR2BR2C, -N(O)m1, -NR2BR2C, -C(O)R2D, -C(O)OR2D, -C(O)NR2BR2C, -OR2A, -NR2BSO2R2A, -NR2BC(O)R2D, -NR2BC(O)OR2D, -NR2BOR2D, -OCX2.1 3, -OCHX2.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R3 представляет собой водород, галоген, -CX3.1 3, -CHX3.1 2, -CH2X3.1, -CN, -SOn1R3A, -SOv1NR3BR3C, -NHNR3BR3C, -ONR3BR3C, -NHC(O)NHNR3BR3C, -NHC(O)NR3BR3C, -N(O)m1, -NR3BR3C, -C(O)R3D, -C(O)OR3D, -C(O)NR3BR3C, -OR3A, -NR3BSO2R3A, -NR3BC(O)R3D, -NR3BC(O)OR3D, -NR3BOR3D, -OCX3.1 3, -OCHX3.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R4 представляет собой водород, галоген, -CX4.1 3, -CHX4.1 2, -CH2X4.1, -CN, -SOn1R4A, -SOv1NR4BR4C, -NHNR4BR4C, -ONR4BR4C, -NHC(O)NHNR4BR4C, -NHC(O)NR4BR4C, -N(O)m1, -NR4BR4C, -C(O)R4D, -C(O)OR4D, -C(O)NR4BR4C, -OR4A, -NR4BSO2R4A, -NR4BC(O)R4D, -NR4BC(O)OR4D, -NR4BOR4D, -OCX4.1 3, -OCHX4.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R5 представляет собой водород, галоген, -CX5.1 3, -CHX5.1 2, -CH2X5.1, -CN, -SOn1R5A, -SOv1NR5BR5C, -NHNR5BR5C, -ONR5BR5C, -NHC(O)NHNR5BR5C, -NHC(O)NR5BR5C, -N(O)m1, -NR5BR5C, -C(O)R5D, -C(O)OR5D, -C(O)NR5BR5C, -OR5A, -NR5BSO2R5A, -NR5BC(O)R5D, -NR5BC(O)OR5D, -NR5BOR5D, -OCX5.1 3, -OCHX5.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R1 и R2, R2 и R3, R3 и R4 или R1 и R5 необязательно соединены с образованием замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного гетероарила;
R6 представляет собой водород, галоген, -CX6.1 3, -CHX6.1 2, -CH2X6.1, -CN, -SOn1R6A, -SOv1NR6BR6C, -NHNR6BR6C, -ONR6BR6C, -NHC(O)NHNR6BR6C, -NHC(O)NR6BR6C, -N(O)m1, -NR6BR6C, -C(O)R6D, -C(O)OR6D, -C(O)NR6BR6C, -OR6A, -NR6BSO2R6A, -NR6BC(O)R6D, -NR6BC(O)OR6D, -NR6BOR6D, -OCX6.1 3, -OCHX6.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R7 представляет собой водород, галоген, -CX7.1 3, -CHX7.1 2, -CH2X7.1, -CN, -SOn1R7A, -SOv1NR7BR7C, -NHNR7BR7C, -ONR7BR7C, -NHC(O)NHNR7BR7C, -NHC(O)NR7BR7C, -N(O)m1, -NR7BR7C, -C(O)R7D, -C(O)OR7D, -C(O)NR7BR7C, -OR7A, -NR7BSO2R7A, -NR7AC(O)R7C, -NR7BC(O)OR7D, -NR7BOR7D, -OCX7.1 3, -OCHX7.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R8 представляет собой водород, галоген, -CX8.1 3, -CHX8.1 2, -CH2X8.1, -CN, -SOn1R8A, -SOv1NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, -NHC(O)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, -N(O)m1, -NR8BR8C, -C(O)R8D, -C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, -NR8BC(O)OR8D, -NR8BOR8D, -OCX8.1 3, -OCHX8.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R9 представляет собой водород, галоген, -CX9.1 3, -CHX9.1 2, -CH2X9.1, -CN, -SOn1R9A, -SOv1NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, -NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, -N(O)m1, -NR9BR9C, -C(O)R9D, -C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, -NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX9.1 3, -OCHX9.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R15 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R2C, R2D, R3A, R3B, R3C, R3D, R4A, R4B, R4C, R4D, R5A, R5B, R5C, R5D, R6A, R6B, R6C, R6D, R7A, R7B, R7C, R7D, R8A, R8B, R8C, R8D, R9A, R9B, R9C и R9D независимо представляют собой водород, галоген, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R1B, R1C, R2B, R2C, R3B, R3C, R4B, R4C, R5B, R5C, R6B, R6C, R7B, R7C, R8B, R8C, R9B и R9C заместители, присоединенные к одному и тому же атому азота, необязательно могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; и
X1.1, X2.1, X3.1, X4.1, X5.1, X6.1, X7.1, X8.1 и X9.1 независимо представляют собой -Cl, -Br, -I или -F.
54. Способ по п.53, дополнительно включающий введение субъекту агента от запора.
55. Способ по п.53, где запор представляет собой опиоид-индуцированный запор, хронический идиопатический запор или синдромом раздраженного кишечника с преобладанием запоров.
56. Способ лечения синдрома сухого глаза у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения формулы I:
Figure 00000001
(I)
где
L1 представляет собой связь, -O-, -S-, -N(R15)-, -C(O)N(R15)-, -C(O)-, замещенный или незамещенный алкилен или замещенный или незамещенный гетероалкилен, и R20 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; или
-L1-R20 представляет собой замещенный или незамещенный алкил;
n1, n2, n3, n4, n5, n6, n7, n8 и n9 независимо представляют собой целое число от 0 до 4;
m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, m9, v1, v2, v3, v4, v5, v6, v7, v8 и v9 независимо представляют собой 1 или 2;
R1 представляет собой водород, галоген, -CX1.1 3, -CHX1.1 2, -CH2X1.1, -CN, -SOn1R1A, -SOv1NR1BR1C, -NHNR1BR1C, -ONR1BR1C, -NHC(O)NHNR1BR1C, -NHC(O)NR1BR1C, -N(O)m1, -NR1BR1C, -C(O)R1D, -C(O)OR1D, -C(O)NR1BR1C, -OR1A, -NR1BSO2R1A, -NR1BC(O)R1D, -NR1BC(O)OR1D, -NR1BOR1D, -OCX1.1 3, -OCHX1.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R2 представляет собой водород, галоген, -CX2.1 3, -CHX2.1 2, -CH2X2.1, -CN, -SOn1R2A, -SOv1NR2BR2C, -NHNR2BR2C, -ONR2BR2C, -NHC(O)NHNR2BR2C, -NHC(O)NR2BR2C, -N(O)m1, -NR2BR2C, -C(O)R2D, -C(O)OR2D, -C(O)NR2BR2C, -OR2A, -NR2BSO2R2A, -NR2BC(O)R2D, -NR2BC(O)OR2D, -NR2BOR2D, -OCX2.1 3, -OCHX2.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R3 представляет собой водород, галоген, -CX3.1 3, -CHX3.1 2, -CH2X3.1, -CN, -SOn1R3A, -SOv1NR3BR3C, -NHNR3BR3C, -ONR3BR3C, -NHC(O)NHNR3BR3C, -NHC(O)NR3BR3C, -N(O)m1, -NR3BR3C, -C(O)R3D, -C(O)OR3D, -C(O)NR3BR3C, -OR3A, -NR3BSO2R3A, -NR3BC(O)R3D, -NR3BC(O)OR3D, -NR3BOR3D, -OCX3.1 3, -OCHX3.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R4 представляет собой водород, галоген, -CX4.1 3, -CHX4.1 2, -CH2X4.1, -CN, -SOn1R4A, -SOv1NR4BR4C, -NHNR4BR4C, -ONR4BR4C, -NHC(O)NHNR4BR4C, -NHC(O)NR4BR4C, -N(O)m1, -NR4BR4C, -C(O)R4D, -C(O)OR4D, -C(O)NR4BR4C, -OR4A, -NR4BSO2R4A, -NR4BC(O)R4D, -NR4BC(O)OR4D, -NR4BOR4D, -OCX4.1 3, -OCHX4.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R5 представляет собой водород, галоген, -CX5.1 3, -CHX5.1 2, -CH2X5.1, -CN, -SOn1R5A, -SOv1NR5BR5C, -NHNR5BR5C, -ONR5BR5C, -NHC(O)NHNR5BR5C, -NHC(O)NR5BR5C, -N(O)m1, -NR5BR5C, -C(O)R5D, -C(O)OR5D, -C(O)NR5BR5C, -OR5A, -NR5BSO2R5A, -NR5BC(O)R5D, -NR5BC(O)OR5D, -NR5BOR5D, -OCX5.1 3, -OCHX5.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R1 и R2, R2 и R3, R3 и R4 или R1 и R5 необязательно соединены с образованием замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного гетероарила;
R6 представляет собой водород, галоген, -CX6.1 3, -CHX6.1 2, -CH2X6.1, -CN, -SOn1R6A, -SOv1NR6BR6C, -NHNR6BR6C, -ONR6BR6C, -NHC(O)NHNR6BR6C, -NHC(O)NR6BR6C, -N(O)m1, -NR6BR6C, -C(O)R6D, -C(O)OR6D, -C(O)NR6BR6C, -OR6A, -NR6BSO2R6A, -NR6BC(O)R6D, -NR6BC(O)OR6D, -NR6BOR6D, -OCX6.1 3, -OCHX6.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R7 представляет собой водород, галоген, -CX7.1 3, -CHX7.1 2, -CH2X7.1, -CN, -SOn1R7A, -SOv1NR7BR7C, -NHNR7BR7C, -ONR7BR7C, -NHC(O)NHNR7BR7C, -NHC(O)NR7BR7C, -N(O)m1, -NR7BR7C, -C(O)R7D, -C(O)OR7D, -C(O)NR7BR7C, -OR7A, -NR7BSO2R7A, -NR7AC(O)R7C, -NR7BC(O)OR7D, -NR7BOR7D, -OCX7.1 3, -OCHX7.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R8 представляет собой водород, галоген, -CX8.1 3, -CHX8.1 2, -CH2X8.1, -CN, -SOn1R8A, -SOv1NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, -NHC(O)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, -N(O)m1, -NR8BR8C, -C(O)R8D, -C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, -NR8BC(O)OR8D, -NR8BOR8D, -OCX8.1 3, -OCHX8.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R9 представляет собой водород, галоген, -CX9.1 3, -CHX9.1 2, -CH2X9.1, -CN, -SOn1R9A, -SOv1NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, -NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, -N(O)m1, -NR9BR9C, -C(O)R9D, -C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, -NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX9.1 3, -OCHX9.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R15 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R2C, R2D, R3A, R3B, R3C, R3D, R4A, R4B, R4C, R4D, R5A, R5B, R5C, R5D, R6A, R6B, R6C, R6D, R7A, R7B, R7C, R7D, R8A, R8B, R8C, R8D, R9A, R9B, R9C и R9D независимо представляют собой водород, галоген, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R1B, R1C, R2B, R2C, R3B, R3C, R4B, R4C, R5B, R5C, R6B, R6C, R7B, R7C, R8B, R8C, R9B и R9C заместители, присоединенные к одному и тому же атому азота, необязательно могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; и
X1.1, X2.1, X3.1, X4.1, X5.1, X6.1, X7.1, X8.1 и X9.1 независимо представляют собой -Cl, -Br, -I или -F.
57. Способ увеличения слезотечения у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения формулы I:
Figure 00000001
(I)
где
L1 представляет собой связь, -O-, -S-, -N(R15)-, -C(O)N(R15)-, -C(O)-, замещенный или незамещенный алкилен или замещенный или незамещенный гетероалкилен, и R20 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; или
-L1-R20 представляет собой замещенный или незамещенный алкил;
n1, n2, n3, n4, n5, n6, n7, n8 и n9 независимо представляют собой целое число от 0 до 4;
m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, m9, v1, v2, v3, v4, v5, v6, v7, v8 и v9 независимо представляют собой 1 или 2;
R1 представляет собой водород, галоген, -CX1.1 3, -CHX1.1 2, -CH2X1.1, -CN, -SOn1R1A, -SOv1NR1BR1C, -NHNR1BR1C, -ONR1BR1C, -NHC(O)NHNR1BR1C, -NHC(O)NR1BR1C, -N(O)m1, -NR1BR1C, -C(O)R1D, -C(O)OR1D, -C(O)NR1BR1C, -OR1A, -NR1BSO2R1A, -NR1BC(O)R1D, -NR1BC(O)OR1D, -NR1BOR1D, -OCX1.1 3, -OCHX1.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R2 представляет собой водород, галоген, -CX2.1 3, -CHX2.1 2, -CH2X2.1, -CN, -SOn1R2A, -SOv1NR2BR2C, -NHNR2BR2C, -ONR2BR2C, -NHC(O)NHNR2BR2C, -NHC(O)NR2BR2C, -N(O)m1, -NR2BR2C, -C(O)R2D, -C(O)OR2D, -C(O)NR2BR2C, -OR2A, -NR2BSO2R2A, -NR2BC(O)R2D, -NR2BC(O)OR2D, -NR2BOR2D, -OCX2.1 3, -OCHX2.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R3 представляет собой водород, галоген, -CX3.1 3, -CHX3.1 2, -CH2X3.1, -CN, -SOn1R3A, -SOv1NR3BR3C, -NHNR3BR3C, -ONR3BR3C, -NHC(O)NHNR3BR3C, -NHC(O)NR3BR3C, -N(O)m1, -NR3BR3C, -C(O)R3D, -C(O)OR3D, -C(O)NR3BR3C, -OR3A, -NR3BSO2R3A, -NR3BC(O)R3D, -NR3BC(O)OR3D, -NR3BOR3D, -OCX3.1 3, -OCHX3.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R4 представляет собой водород, галоген, -CX4.1 3, -CHX4.1 2, -CH2X4.1, -CN, -SOn1R4A, -SOv1NR4BR4C, -NHNR4BR4C, -ONR4BR4C, -NHC(O)NHNR4BR4C, -NHC(O)NR4BR4C, -N(O)m1, -NR4BR4C, -C(O)R4D, -C(O)OR4D, -C(O)NR4BR4C, -OR4A, -NR4BSO2R4A, -NR4BC(O)R4D, -NR4BC(O)OR4D, -NR4BOR4D, -OCX4.1 3, -OCHX4.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R5 представляет собой водород, галоген, -CX5.1 3, -CHX5.1 2, -CH2X5.1, -CN, -SOn1R5A, -SOv1NR5BR5C, -NHNR5BR5C, -ONR5BR5C, -NHC(O)NHNR5BR5C, -NHC(O)NR5BR5C, -N(O)m1, -NR5BR5C, -C(O)R5D, -C(O)OR5D, -C(O)NR5BR5C, -OR5A, -NR5BSO2R5A, -NR5BC(O)R5D, -NR5BC(O)OR5D, -NR5BOR5D, -OCX5.1 3, -OCHX5.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R1 и R2, R2 и R3, R3 и R4 или R1 и R5 необязательно соединены с образованием замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного гетероарила;
R6 представляет собой водород, галоген, -CX6.1 3, -CHX6.1 2, -CH2X6.1, -CN, -SOn1R6A, -SOv1NR6BR6C, -NHNR6BR6C, -ONR6BR6C, -NHC(O)NHNR6BR6C, -NHC(O)NR6BR6C, -N(O)m1, -NR6BR6C, -C(O)R6D, -C(O)OR6D, -C(O)NR6BR6C, -OR6A, -NR6BSO2R6A, -NR6BC(O)R6D, -NR6BC(O)OR6D, -NR6BOR6D, -OCX6.1 3, -OCHX6.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R7 представляет собой водород, галоген, -CX7.1 3, -CHX7.1 2, -CH2X7.1, -CN, -SOn1R7A, -SOv1NR7BR7C, -NHNR7BR7C, -ONR7BR7C, -NHC(O)NHNR7BR7C, -NHC(O)NR7BR7C, -N(O)m1, -NR7BR7C, -C(O)R7D, -C(O)OR7D, -C(O)NR7BR7C, -OR7A, -NR7BSO2R7A, -NR7AC(O)R7C, -NR7BC(O)OR7D, -NR7BOR7D, -OCX7.1 3, -OCHX7.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R8 представляет собой водород, галоген, -CX8.1 3, -CHX8.1 2, -CH2X8.1, -CN, -SOn1R8A, -SOv1NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, -NHC(O)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, -N(O)m1, -NR8BR8C, -C(O)R8D, -C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, -NR8BC(O)OR8D, -NR8BOR8D, -OCX8.1 3, -OCHX8.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R9 представляет собой водород, галоген, -CX9.1 3, -CHX9.1 2, -CH2X9.1, -CN, -SOn1R9A, -SOv1NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, -NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, -N(O)m1, -NR9BR9C, -C(O)R9D, -C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, -NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX9.1 3, -OCHX9.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R15 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R2C, R2D, R3A, R3B, R3C, R3D, R4A, R4B, R4C, R4D, R5A, R5B, R5C, R5D, R6A, R6B, R6C, R6D, R7A, R7B, R7C, R7D, R8A, R8B, R8C, R8D, R9A, R9B, R9C и R9D независимо представляют собой водород, галоген, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R1B, R1C, R2B, R2C, R3B, R3C, R4B, R4C, R5B, R5C, R6B, R6C, R7B, R7C, R8B, R8C, R9B и R9C заместители, присоединенные к одному и тому же атому азота, необязательно могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; и
X1.1, X2.1, X3.1, X4.1, X5.1, X6.1, X7.1, X8.1 и X9.1 независимо представляют собой -Cl, -Br, -I или -F.
58. Способ активации кистофиброзного трансмембранного регулятора проводимости (КФТР), включающий приведение КФТР в контакт с эффективным количеством соединения формулы I:
Figure 00000001
(I)
где
L1 представляет собой связь, -O-, -S-, -N(R15)-, -C(O)N(R15)-, -C(O)-, замещенный или незамещенный алкилен или замещенный или незамещенный гетероалкилен, и R20 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; или
-L1-R20 представляет собой замещенный или незамещенный алкил;
n1, n2, n3, n4, n5, n6, n7, n8 и n9 независимо представляют собой целое число от 0 до 4;
m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, m9, v1, v2, v3, v4, v5, v6, v7, v8 и v9 независимо представляют собой 1 или 2;
R1 представляет собой водород, галоген, -CX1.1 3, -CHX1.1 2, -CH2X1.1, -CN, -SOn1R1A, -SOv1NR1BR1C, -NHNR1BR1C, -ONR1BR1C, -NHC(O)NHNR1BR1C, -NHC(O)NR1BR1C, -N(O)m1, -NR1BR1C, -C(O)R1D, -C(O)OR1D, -C(O)NR1BR1C, -OR1A, -NR1BSO2R1A, -NR1BC(O)R1D, -NR1BC(O)OR1D, -NR1BOR1D, -OCX1.1 3, -OCHX1.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R2 представляет собой водород, галоген, -CX2.1 3, -CHX2.1 2, -CH2X2.1, -CN, -SOn1R2A, -SOv1NR2BR2C, -NHNR2BR2C, -ONR2BR2C, -NHC(O)NHNR2BR2C, -NHC(O)NR2BR2C, -N(O)m1, -NR2BR2C, -C(O)R2D, -C(O)OR2D, -C(O)NR2BR2C, -OR2A, -NR2BSO2R2A, -NR2BC(O)R2D, -NR2BC(O)OR2D, -NR2BOR2D, -OCX2.1 3, -OCHX2.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R3 представляет собой водород, галоген, -CX3.1 3, -CHX3.1 2, -CH2X3.1, -CN, -SOn1R3A, -SOv1NR3BR3C, -NHNR3BR3C, -ONR3BR3C, -NHC(O)NHNR3BR3C, -NHC(O)NR3BR3C, -N(O)m1, -NR3BR3C, -C(O)R3D, -C(O)OR3D, -C(O)NR3BR3C, -OR3A, -NR3BSO2R3A, -NR3BC(O)R3D, -NR3BC(O)OR3D, -NR3BOR3D, -OCX3.1 3, -OCHX3.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R4 представляет собой водород, галоген, -CX4.1 3, -CHX4.1 2, -CH2X4.1, -CN, -SOn1R4A, -SOv1NR4BR4C, -NHNR4BR4C, -ONR4BR4C, -NHC(O)NHNR4BR4C, -NHC(O)NR4BR4C, -N(O)m1, -NR4BR4C, -C(O)R4D, -C(O)OR4D, -C(O)NR4BR4C, -OR4A, -NR4BSO2R4A, -NR4BC(O)R4D, -NR4BC(O)OR4D, -NR4BOR4D, -OCX4.1 3, -OCHX4.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R5 представляет собой водород, галоген, -CX5.1 3, -CHX5.1 2, -CH2X5.1, -CN, -SOn1R5A, -SOv1NR5BR5C, -NHNR5BR5C, -ONR5BR5C, -NHC(O)NHNR5BR5C, -NHC(O)NR5BR5C, -N(O)m1, -NR5BR5C, -C(O)R5D, -C(O)OR5D, -C(O)NR5BR5C, -OR5A, -NR5BSO2R5A, -NR5BC(O)R5D, -NR5BC(O)OR5D, -NR5BOR5D, -OCX5.1 3, -OCHX5.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R1 и R2, R2 и R3, R3 и R4 или R1 и R5 необязательно соединены с образованием замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного гетероарила;
R6 представляет собой водород, галоген, -CX6.1 3, -CHX6.1 2, -CH2X6.1, -CN, -SOn1R6A, -SOv1NR6BR6C, -NHNR6BR6C, -ONR6BR6C, -NHC(O)NHNR6BR6C, -NHC(O)NR6BR6C, -N(O)m1, -NR6BR6C, -C(O)R6D, -C(O)OR6D, -C(O)NR6BR6C, -OR6A, -NR6BSO2R6A, -NR6BC(O)R6D, -NR6BC(O)OR6D, -NR6BOR6D, -OCX6.1 3, -OCHX6.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R7 представляет собой водород, галоген, -CX7.1 3, -CHX7.1 2, -CH2X7.1, -CN, -SOn1R7A, -SOv1NR7BR7C, -NHNR7BR7C, -ONR7BR7C, -NHC(O)NHNR7BR7C, -NHC(O)NR7BR7C, -N(O)m1, -NR7BR7C, -C(O)R7D, -C(O)OR7D, -C(O)NR7BR7C, -OR7A, -NR7BSO2R7A, -NR7AC(O)R7C, -NR7BC(O)OR7D, -NR7BOR7D, -OCX7.1 3, -OCHX7.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R8 представляет собой водород, галоген, -CX8.1 3, -CHX8.1 2, -CH2X8.1, -CN, -SOn1R8A, -SOv1NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, -NHC(O)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, -N(O)m1, -NR8BR8C, -C(O)R8D, -C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, -NR8BC(O)OR8D, -NR8BOR8D, -OCX8.1 3, -OCHX8.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R9 представляет собой водород, галоген, -CX9.1 3, -CHX9.1 2, -CH2X9.1, -CN, -SOn1R9A, -SOv1NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, -NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, -N(O)m1, -NR9BR9C, -C(O)R9D, -C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, -NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX9.1 3, -OCHX9.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R15 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R2C, R2D, R3A, R3B, R3C, R3D, R4A, R4B, R4C, R4D, R5A, R5B, R5C, R5D, R6A, R6B, R6C, R6D, R7A, R7B, R7C, R7D, R8A, R8B, R8C, R8D, R9A, R9B, R9C и R9D независимо представляют собой водород, галоген, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R1B, R1C, R2B, R2C, R3B, R3C, R4B, R4C, R5B, R5C, R6B, R6C, R7B, R7C, R8B, R8C, R9B и R9C заместители, присоединенные к одному и тому же атому азота, необязательно могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; и
X1.1, X2.1, X3.1, X4.1, X5.1, X6.1, X7.1, X8.1 и X9.1 независимо представляют собой -Cl, -Br, -I или -F.
59. Способ лечения холестатического заболевания печени у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения формулы I:
Figure 00000001
(I)
где
L1 представляет собой связь, -O-, -S-, -N(R15)-, -C(O)N(R15)-, -C(O)-, замещенный или незамещенный алкилен или замещенный или незамещенный гетероалкилен, и R20 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; или
-L1-R20 представляет собой замещенный или незамещенный алкил;
n1, n2, n3, n4, n5, n6, n7, n8 и n9 независимо представляют собой целое число от 0 до 4;
m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, m9, v1, v2, v3, v4, v5, v6, v7, v8 и v9 независимо представляют собой 1 или 2;
R1 представляет собой водород, галоген, -CX1.1 3, -CHX1.1 2, -CH2X1.1, -CN, -SOn1R1A, -SOv1NR1BR1C, -NHNR1BR1C, -ONR1BR1C, -NHC(O)NHNR1BR1C, -NHC(O)NR1BR1C, -N(O)m1, -NR1BR1C, -C(O)R1D, -C(O)OR1D, -C(O)NR1BR1C, -OR1A, -NR1BSO2R1A, -NR1BC(O)R1D, -NR1BC(O)OR1D, -NR1BOR1D, -OCX1.1 3, -OCHX1.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R2 представляет собой водород, галоген, -CX2.1 3, -CHX2.1 2, -CH2X2.1, -CN, -SOn1R2A, -SOv1NR2BR2C, -NHNR2BR2C, -ONR2BR2C, -NHC(O)NHNR2BR2C, -NHC(O)NR2BR2C, -N(O)m1, -NR2BR2C, -C(O)R2D, -C(O)OR2D, -C(O)NR2BR2C, -OR2A, -NR2BSO2R2A, -NR2BC(O)R2D, -NR2BC(O)OR2D, -NR2BOR2D, -OCX2.1 3, -OCHX2.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R3 представляет собой водород, галоген, -CX3.1 3, -CHX3.1 2, -CH2X3.1, -CN, -SOn1R3A, -SOv1NR3BR3C, -NHNR3BR3C, -ONR3BR3C, -NHC(O)NHNR3BR3C, -NHC(O)NR3BR3C, -N(O)m1, -NR3BR3C, -C(O)R3D, -C(O)OR3D, -C(O)NR3BR3C, -OR3A, -NR3BSO2R3A, -NR3BC(O)R3D, -NR3BC(O)OR3D, -NR3BOR3D, -OCX3.1 3, -OCHX3.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R4 представляет собой водород, галоген, -CX4.1 3, -CHX4.1 2, -CH2X4.1, -CN, -SOn1R4A, -SOv1NR4BR4C, -NHNR4BR4C, -ONR4BR4C, -NHC(O)NHNR4BR4C, -NHC(O)NR4BR4C, -N(O)m1, -NR4BR4C, -C(O)R4D, -C(O)OR4D, -C(O)NR4BR4C, -OR4A, -NR4BSO2R4A, -NR4BC(O)R4D, -NR4BC(O)OR4D, -NR4BOR4D, -OCX4.1 3, -OCHX4.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R5 представляет собой водород, галоген, -CX5.1 3, -CHX5.1 2, -CH2X5.1, -CN, -SOn1R5A, -SOv1NR5BR5C, -NHNR5BR5C, -ONR5BR5C, -NHC(O)NHNR5BR5C, -NHC(O)NR5BR5C, -N(O)m1, -NR5BR5C, -C(O)R5D, -C(O)OR5D, -C(O)NR5BR5C, -OR5A, -NR5BSO2R5A, -NR5BC(O)R5D, -NR5BC(O)OR5D, -NR5BOR5D, -OCX5.1 3, -OCHX5.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R1 и R2, R2 и R3, R3 и R4 или R1 и R5 необязательно соединены с образованием замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного гетероарила;
R6 представляет собой водород, галоген, -CX6.1 3, -CHX6.1 2, -CH2X6.1, -CN, -SOn1R6A, -SOv1NR6BR6C, -NHNR6BR6C, -ONR6BR6C, -NHC(O)NHNR6BR6C, -NHC(O)NR6BR6C, -N(O)m1, -NR6BR6C, -C(O)R6D, -C(O)OR6D, -C(O)NR6BR6C, -OR6A, -NR6BSO2R6A, -NR6BC(O)R6D, -NR6BC(O)OR6D, -NR6BOR6D, -OCX6.1 3, -OCHX6.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R7 представляет собой водород, галоген, -CX7.1 3, -CHX7.1 2, -CH2X7.1, -CN, -SOn1R7A, -SOv1NR7BR7C, -NHNR7BR7C, -ONR7BR7C, -NHC(O)NHNR7BR7C, -NHC(O)NR7BR7C, -N(O)m1, -NR7BR7C, -C(O)R7D, -C(O)OR7D, -C(O)NR7BR7C, -OR7A, -NR7BSO2R7A, -NR7AC(O)R7C, -NR7BC(O)OR7D, -NR7BOR7D, -OCX7.1 3, -OCHX7.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R8 представляет собой водород, галоген, -CX8.1 3, -CHX8.1 2, -CH2X8.1, -CN, -SOn1R8A, -SOv1NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, -NHC(O)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, -N(O)m1, -NR8BR8C, -C(O)R8D, -C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, -NR8BC(O)OR8D, -NR8BOR8D, -OCX8.1 3, -OCHX8.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R9 представляет собой водород, галоген, -CX9.1 3, -CHX9.1 2, -CH2X9.1, -CN, -SOn1R9A, -SOv1NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, -NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, -N(O)m1, -NR9BR9C, -C(O)R9D, -C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, -NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX9.1 3, -OCHX9.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R15 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R2C, R2D, R3A, R3B, R3C, R3D, R4A, R4B, R4C, R4D, R5A, R5B, R5C, R5D, R6A, R6B, R6C, R6D, R7A, R7B, R7C, R7D, R8A, R8B, R8C, R8D, R9A, R9B, R9C и R9D независимо представляют собой водород, галоген, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R1B, R1C, R2B, R2C, R3B, R3C, R4B, R4C, R5B, R5C, R6B, R6C, R7B, R7C, R8B, R8C, R9B и R9C заместители, присоединенные к одному и тому же атому азота, необязательно могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; и
X1.1, X2.1, X3.1, X4.1, X5.1, X6.1, X7.1, X8.1 и X9.1 независимо представляют собой -Cl, -Br, -I или -F.
60. Способ лечения легочного заболевания или расстройства у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения формулы I:
Figure 00000001
(I)
где
L1 представляет собой связь, -O-, -S-, -N(R15)-, -C(O)N(R15)-, -C(O)-, замещенный или незамещенный алкилен или замещенный или незамещенный гетероалкилен, и R20 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; или
-L1-R20 представляет собой замещенный или незамещенный алкил;
n1, n2, n3, n4, n5, n6, n7, n8 и n9 независимо представляют собой целое число от 0 до 4;
m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, m9, v1, v2, v3, v4, v5, v6, v7, v8 и v9 независимо представляют собой 1 или 2;
R1 представляет собой водород, галоген, -CX1.1 3, -CHX1.1 2, -CH2X1.1, -CN, -SOn1R1A, -SOv1NR1BR1C, -NHNR1BR1C, -ONR1BR1C, -NHC(O)NHNR1BR1C, -NHC(O)NR1BR1C, -N(O)m1, -NR1BR1C, -C(O)R1D, -C(O)OR1D, -C(O)NR1BR1C, -OR1A, -NR1BSO2R1A, -NR1BC(O)R1D, -NR1BC(O)OR1D, -NR1BOR1D, -OCX1.1 3, -OCHX1.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R2 представляет собой водород, галоген, -CX2.1 3, -CHX2.1 2, -CH2X2.1, -CN, -SOn1R2A, -SOv1NR2BR2C, -NHNR2BR2C, -ONR2BR2C, -NHC(O)NHNR2BR2C, -NHC(O)NR2BR2C, -N(O)m1, -NR2BR2C, -C(O)R2D, -C(O)OR2D, -C(O)NR2BR2C, -OR2A, -NR2BSO2R2A, -NR2BC(O)R2D, -NR2BC(O)OR2D, -NR2BOR2D, -OCX2.1 3, -OCHX2.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R3 представляет собой водород, галоген, -CX3.1 3, -CHX3.1 2, -CH2X3.1, -CN, -SOn1R3A, -SOv1NR3BR3C, -NHNR3BR3C, -ONR3BR3C, -NHC(O)NHNR3BR3C, -NHC(O)NR3BR3C, -N(O)m1, -NR3BR3C, -C(O)R3D, -C(O)OR3D, -C(O)NR3BR3C, -OR3A, -NR3BSO2R3A, -NR3BC(O)R3D, -NR3BC(O)OR3D, -NR3BOR3D, -OCX3.1 3, -OCHX3.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R4 представляет собой водород, галоген, -CX4.1 3, -CHX4.1 2, -CH2X4.1, -CN, -SOn1R4A, -SOv1NR4BR4C, -NHNR4BR4C, -ONR4BR4C, -NHC(O)NHNR4BR4C, -NHC(O)NR4BR4C, -N(O)m1, -NR4BR4C, -C(O)R4D, -C(O)OR4D, -C(O)NR4BR4C, -OR4A, -NR4BSO2R4A, -NR4BC(O)R4D, -NR4BC(O)OR4D, -NR4BOR4D, -OCX4.1 3, -OCHX4.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R5 представляет собой водород, галоген, -CX5.1 3, -CHX5.1 2, -CH2X5.1, -CN, -SOn1R5A, -SOv1NR5BR5C, -NHNR5BR5C, -ONR5BR5C, -NHC(O)NHNR5BR5C, -NHC(O)NR5BR5C, -N(O)m1, -NR5BR5C, -C(O)R5D, -C(O)OR5D, -C(O)NR5BR5C, -OR5A, -NR5BSO2R5A, -NR5BC(O)R5D, -NR5BC(O)OR5D, -NR5BOR5D, -OCX5.1 3, -OCHX5.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R1 и R2, R2 и R3, R3 и R4 или R1 и R5 необязательно соединены с образованием замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного гетероарила;
R6 представляет собой водород, галоген, -CX6.1 3, -CHX6.1 2, -CH2X6.1, -CN, -SOn1R6A, -SOv1NR6BR6C, -NHNR6BR6C, -ONR6BR6C, -NHC(O)NHNR6BR6C, -NHC(O)NR6BR6C, -N(O)m1, -NR6BR6C, -C(O)R6D, -C(O)OR6D, -C(O)NR6BR6C, -OR6A, -NR6BSO2R6A, -NR6BC(O)R6D, -NR6BC(O)OR6D, -NR6BOR6D, -OCX6.1 3, -OCHX6.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R7 представляет собой водород, галоген, -CX7.1 3, -CHX7.1 2, -CH2X7.1, -CN, -SOn1R7A, -SOv1NR7BR7C, -NHNR7BR7C, -ONR7BR7C, -NHC(O)NHNR7BR7C, -NHC(O)NR7BR7C, -N(O)m1, -NR7BR7C, -C(O)R7D, -C(O)OR7D, -C(O)NR7BR7C, -OR7A, -NR7BSO2R7A, -NR7AC(O)R7C, -NR7BC(O)OR7D, -NR7BOR7D, -OCX7.1 3, -OCHX7.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R8 представляет собой водород, галоген, -CX8.1 3, -CHX8.1 2, -CH2X8.1, -CN, -SOn1R8A, -SOv1NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, -NHC(O)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, -N(O)m1, -NR8BR8C, -C(O)R8D, -C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, -NR8BC(O)OR8D, -NR8BOR8D, -OCX8.1 3, -OCHX8.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R9 представляет собой водород, галоген, -CX9.1 3, -CHX9.1 2, -CH2X9.1, -CN, -SOn1R9A, -SOv1NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, -NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, -N(O)m1, -NR9BR9C, -C(O)R9D, -C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, -NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX9.1 3, -OCHX9.1 2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R15 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R2C, R2D, R3A, R3B, R3C, R3D, R4A, R4B, R4C, R4D, R5A, R5B, R5C, R5D, R6A, R6B, R6C, R6D, R7A, R7B, R7C, R7D, R8A, R8B, R8C, R8D, R9A, R9B, R9C и R9D независимо представляют собой водород, галоген, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R1B, R1C, R2B, R2C, R3B, R3C, R4B, R4C, R5B, R5C, R6B, R6C, R7B, R7C, R8B, R8C, R9B и R9C заместители, присоединенные к одному и тому же атому азота, необязательно могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила; и
X1.1, X2.1, X3.1, X4.1, X5.1, X6.1, X7.1, X8.1 и X9.1 независимо представляют собой -Cl, -Br, -I или -F.
61. Способ по п.60, где легочное заболевание или расстройство представляет собой хроническую обструктивную болезнь легких, бронхит, астму и синдром дисфункции легких, вызванный сигаретным дымом.
62. Способ лечения запора, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-26.
63. Способ по п. 62, дополнительно включающий введение субъекту агента от запора.
64. Способ по п. 62 или 63, где соединение вводят перорально.
65. Способ по п. 62, 63 или 64, где запор представляет собой опиоид-индуцированный запор, хронический идиопатический запор или синдром раздраженного кишечника с преобладанием запоров.
66. Способ лечения синдрома сухого глаза, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-26.
67. Способ по п. 66, где синдром сухого глаза представляет собой расстройство слезной железы.
68. Способ по п. 66 или 67, дополнительно включающий введение субъекту агента от сухого глаза.
69. Способ увеличения слезотечения, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту соединения по любому из пп.1-26.
70. Способ активации кистофиброзного трансмембранного регулятора проводимости (КФТР), включающий приведение КФТР в контакт с соединением по любому из пп.1-26.
71. Способ лечения холестатического заболевания печени у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-26.
72. Способ лечения легочного заболевания или расстройства у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-26.
73. Способ по п. 72, где легочное заболевание или расстройство представляет собой хроническую обструктивную болезнь легких, бронхит, астму и синдром дисфункции легких, вызванный сигаретным дымом.
RU2018126957A 2015-12-24 2016-12-23 Кфтр регуляторы и способы их применения RU2730855C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562387579P 2015-12-24 2015-12-24
US62/387,579 2015-12-24
US201662376808P 2016-08-18 2016-08-18
US62/376,808 2016-08-18
PCT/US2016/068566 WO2017112950A1 (en) 2015-12-24 2016-12-23 Cftr regulators and methods of use thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018126957A true RU2018126957A (ru) 2020-01-27
RU2018126957A3 RU2018126957A3 (ru) 2020-02-28
RU2730855C2 RU2730855C2 (ru) 2020-08-26

Family

ID=59091221

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018126957A RU2730855C2 (ru) 2015-12-24 2016-12-23 Кфтр регуляторы и способы их применения

Country Status (18)

Country Link
US (2) US11084795B2 (ru)
EP (2) EP4071140A1 (ru)
JP (2) JP6938509B2 (ru)
KR (1) KR20180101416A (ru)
CN (1) CN108699040B (ru)
AU (1) AU2016377785B2 (ru)
BR (1) BR112018012934B1 (ru)
CA (1) CA3009534A1 (ru)
CL (1) CL2018001716A1 (ru)
CO (1) CO2018007236A2 (ru)
DK (1) DK3394046T3 (ru)
ES (1) ES2913051T3 (ru)
IL (1) IL260212B (ru)
PL (1) PL3394046T3 (ru)
PT (1) PT3394046T (ru)
RU (1) RU2730855C2 (ru)
WO (1) WO2017112950A1 (ru)
ZA (1) ZA201804229B (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6938510B2 (ja) 2015-12-24 2021-09-22 ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア Ｃｆｔｒ制御因子及びこの使用方法
JP6938509B2 (ja) * 2015-12-24 2021-09-22 ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア Ｃｆｔｒ制御因子及びこの使用方法
JP2020531511A (ja) * 2017-08-24 2020-11-05 ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア 眼球用医薬組成物

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0008864A1 (en) * 1978-08-15 1980-03-19 FISONS plc Pyridopyrazine and quinoxaline derivatives, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
ZA794209B (en) * 1978-08-15 1980-07-30 Fisons Ltd Pharmaceutically active heterocyclic compounds
US4181724A (en) 1978-09-11 1980-01-01 The Upjohn Company Quinoxalinone compounds useful for expanding the lumina or air passages in mammals
US4911920A (en) 1986-07-30 1990-03-27 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy
FR2588189B1 (fr) 1985-10-03 1988-12-02 Merck Sharp & Dohme Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel
DK175069B1 (da) 1986-03-11 2004-05-24 Hoffmann La Roche Pyrocatecholderivater
US5236952A (en) * 1986-03-11 1993-08-17 Hoffmann-La Roche Inc. Catechol derivatives
FR2653430B1 (fr) 1989-10-23 1991-12-20 Pf Medicament Nouveaux derives de dihydro-1,2 oxo-2 quinoxalines, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP0495421B1 (en) 1991-01-15 1996-08-21 Alcon Laboratories, Inc. Use of carrageenans in topical ophthalmic compositions
US5212162A (en) 1991-03-27 1993-05-18 Alcon Laboratories, Inc. Use of combinations gelling polysaccharides and finely divided drug carrier substrates in topical ophthalmic compositions
WO1994011355A1 (en) * 1992-11-19 1994-05-26 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 3,4-dihydro-1-(2-hydroxyphenyl)-2(1h)-quinoxalinone derivative and related compound
US6309853B1 (en) 1994-08-17 2001-10-30 The Rockfeller University Modulators of body weight, corresponding nucleic acids and proteins, and diagnostic and therapeutic uses thereof
BR9815785A (pt) 1998-03-31 2000-12-05 Warner Lambert Co Quinoxalinonas como inibidores de protease de serina tal como fator xa e trombina
DE102004023332A1 (de) * 2004-05-12 2006-01-19 Bayer Cropscience Gmbh Chinoxalin-2-on-derivate, diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
MX2009012610A (es) * 2007-05-22 2009-12-11 Astellas Pharma Inc Compuesto de tetrahidroisoquinolina 1-sustituido.
EP2247580B1 (en) 2008-03-05 2015-07-08 Merck Patent GmbH Quinoxalinone derivatives as insulin secretion stimulators, methods for obtaining them and use thereof for the treatment of diabetes
JP5645834B2 (ja) * 2008-10-23 2014-12-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子の修飾因子
EA201591175A1 (ru) * 2012-12-19 2015-11-30 Новартис Аг Трициклические соединения в качестве ингибиторов cftr
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
JP6938509B2 (ja) 2015-12-24 2021-09-22 ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア Ｃｆｔｒ制御因子及びこの使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
CO2018007236A2 (es) 2018-07-19
CN108699040A (zh) 2018-10-23
EP3394046B1 (en) 2022-03-09
KR20180101416A (ko) 2018-09-12
ZA201804229B (en) 2021-10-27
PL3394046T3 (pl) 2022-06-13
EP4071140A1 (en) 2022-10-12
EP3394046A4 (en) 2019-06-19
CN108699040B (zh) 2021-08-10
WO2017112950A1 (en) 2017-06-29
US20210347742A1 (en) 2021-11-11
US11084795B2 (en) 2021-08-10
JP6938509B2 (ja) 2021-09-22
JP7297828B2 (ja) 2023-06-26
JP2021185186A (ja) 2021-12-09
BR112018012934A2 (pt) 2018-12-11
CA3009534A1 (en) 2017-06-29
US20190031622A1 (en) 2019-01-31
JP2018538352A (ja) 2018-12-27
IL260212B (en) 2021-08-31
IL260212A (en) 2018-07-31
RU2018126957A3 (ru) 2020-02-28
ES2913051T3 (es) 2022-05-31
CL2018001716A1 (es) 2018-10-26
EP3394046A1 (en) 2018-10-31
AU2016377785A1 (en) 2018-07-12
BR112018012934B1 (pt) 2023-11-07
PT3394046T (pt) 2022-04-05
RU2730855C2 (ru) 2020-08-26
DK3394046T3 (da) 2022-04-04
AU2016377785B2 (en) 2021-07-01
AU2016377785A2 (en) 2018-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2019105534A (ru) Модуляторы хемокинового рецептора и их применение
RU2018126959A (ru) Кфтр регуляторы и способы их применения
RU2019114954A (ru) Способы применения индазол-3-карбоксамидов и их применение в качестве ингибиторов сигнального пути wnt/в-катенина
RU2018126958A (ru) Кфтр регуляторы и способы их применения
RU2018126957A (ru) Кфтр регуляторы и способы их применения
RU2012138579A (ru) Производные пиримидина и их применение в лечении респираторных заболеваний, таких как copd
JP2018538354A5 (ru)
RU2012138580A (ru) Производные пиримидина и их применение в лечении респираторных заболеваний, таких как copd
JP2020514254A5 (ru)
ES2293530T3 (es) Derivados de sulfonamidas para el tratamiento de enfermedades.
JP2017528498A5 (ru)
JP2009534405A5 (ru)
MX2021012639A (es) Pirrolopirimidinas como potenciadores de cftr.
JP2014015465A5 (ru)
UA104997C2 (ru) Амиды азотсодержащих насыщенных гетероциклов и 3,5-диамино-6-хлор-2-пиразинкарбоновой кислоты как лекарственное средство
JP2016515131A5 (ru)
RU2014114466A (ru) ИНДАЗОЛ-3-КАРБОКСАМИДЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ WNT/β-КАТЕНИНА
RU2017134551A (ru) Новые дигидропиридоизохинолиноны и их фармацевтические композиции для лечения воспалительных расстройств
JP2018538352A5 (ru)
JP2017531624A5 (ru)
JP2012520861A5 (ru)
JP2013523803A5 (ru)
JP2017534591A5 (ru)
JP2007501859A5 (ru)
JP2015535832A5 (ru)