CN108699040A - Cftr调节剂及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供激活CFTR的化合物以及用于治疗便秘、干眼症障碍和其他疾病和障碍的方法。

Description

CFTR调节剂及其使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年12月24日提交的美国临时申请号62/387,579和2016年8月18日提交的美国临时申请号62/376,808的权益，其中每个的内容出于所有目的整体并入本文。
关于在联邦政府资助的研究和开发下做出的发明的权利的声明
本发明是在国家卫生研究院授予的批准号TR000004、EY023981、EY013574、EB000415、DK035124、DK072517和DK101373下由政府支持完成的。政府对本发明具有某些权利。
发明背景
便秘是成人和儿童中常见的临床疾病，其对生活质量产生负面影响。据估计，美国人口中慢性便秘的患病率是15％，医疗费用估计每年约70亿美元，泻药的花费超过5亿美元。主要的便秘治疗包括泻药，其中许多是可获得的非处方药(可溶性纤维、聚乙二醇、益生菌等)。有两种FDA批准的氯通道激活剂(鲁比前列酮和利那洛肽)用于治疗便秘，但临床试验表明这两种药物的疗效可变且不显著。尽管有广泛的治疗选择，但仍然需要安全有效的药物来治疗便秘。
干眼症是一种异质性泪膜障碍，其导致眼不适、视觉障碍和眼表面病理学，并且因可获得的有效治疗选择有限而在眼部疾病中仍然存在未满足的需求。干眼症是老龄人口中的主要公共健康问题，影响多达全球人口的三分之一，其中包括500万50岁及以上的美国人。非处方人工泪液和可植入的泪点塞经常用于症状缓解。治疗方法涉及减少眼表炎症或增加泪液/黏蛋白分泌。目前唯一批准用于干眼症的药物是局部用环孢菌素，一种在大多数干眼症患者中并未消除所有症状的抗炎药。因此，中度至重度干眼症需要额外的治疗。本文描述的尤其是本领域中这些和其他问题的解决方案。
发明概述
本文提供具有式I的化合物：
在式I的化合物中，L1是键、-O-、-S-、-N(R15)-(例如，-NH-)、-C(O)N(R15)-、-C(O)-、被取代的或未被取代的亚烷基或者被取代的或未被取代的亚杂烷基；R20是被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；或-L1-R20是被取代的或未被取代的C2或更大的烷基(例如，C2-C10、C2-C6、C2-C5或C2-C4烷基)。在实施方案中，L1是键、-S-、-N(R15)-、-C(O)N(R15)-或者被取代的或未被取代的亚烷基。在实施方案中，R20是被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，L1-R20是未被取代的C2或更大的烷基(例如，C2-C10、C2-C6、C2-C5或C2-C4烷基)。R1是氢、卤素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-CN、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R2是氢、卤素、-CX2.1 3、-CHX2.1 2、-CH2X2.1、-CN、-SOn2R2A、-SOv2NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、-NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m2、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.1 3、-OCHX2.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R3是氢、卤素、-CX3.1 3、-CHX3.1 2、-CH2X3.1、-CN、-SOn3R3A、-SOv3NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m3、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.1 3、-OCHX3.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R4是氢、卤素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-SOn4R4A、-SOv4NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m4、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R5是氢、卤素、-CX5.1 3、-CHX5.1 2、-CH2X5.1、-CN、-SOn5R5A、-SOv5NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m5、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.1 3、-OCHX5.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R1和R2、R2和R3、R3和R4或者R1和R5任选地与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R6是氢、卤素、-CX6.1 3、-CHX6.1 2、-CH2X6.1、-CN、-SOn6R6A、-SOv6NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m6、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.1 3、-OCHX6.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R7是氢、卤素、-CX7.1 3、-CHX7.1 2、-CH2X7.1、-CN、-SOn7R7A、-SOv7NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m7、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7AC(O)R7C、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.1 3、-OCHX7.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn8R8A、-SOv8NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m8、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn9R9A、-SOv9NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m9、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R15是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C和R9D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B和R9C取代基可任选地连接形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基。X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1和X9.1独立地是-Cl、-Br、-I或-F。符号n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8和n9独立地是0至4的整数。符号m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9、v1、v2、v3、v4、v5、v6、v7、v8和v9独立地是1或2。在实施方案中，当L1是-CH2-，R20是被取代的或未被取代的苯基，R6、R7、R8和R9是氢，且R3是NO2时，则R5不是-NH2。在实施方案中，当L1是-CH2-，R20是被取代的或未被取代的苯基，R6、R7、R8和R9是氢，且R1是NO2时，则R4不是NH2。在实施方案中，当L1-R20是未被取代的C2-C4烷基时，则R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个是NO2。在实施方案中，当L1是-CH2-且R20是被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基时，则R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个是NO2。在实施方案中，L1是-CH2-且R20是未被取代的苯基，则R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个是卤素、NO2、NH2、COOCH3、COOH、CN或被取代的C1-C3烷基或R2和R3与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的杂芳基。
本文还提供药物组合物，其包含如本文所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。在实施方案中，所述化合物具有下式：
在式I的化合物中，L1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R15和R20如本文所述。在实施方案中，L1是键、-S-、-N(R15)-、-C(O)N(R15)-或者被取代的或未被取代的亚烷基，且R20是被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；或-L1-R20是未被取代的C2或更大的烷基(例如C2-C10、C2-C6、C2-C5或C2-C4烷基)。在实施方案中，L1-R20是未被取代的C2-C4烷基。
本文还提供通过使CFTR与有效量的所述化合物接触来激活囊性纤维化穿膜传导调节蛋白(CFTR)的方法。在实施方案中，所述化合物具有下式：
在式I的化合物中，L1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R15和R20如本文所述。在实施方案中，L1是键、-S-、-N(R15)-、-C(O)N(R15)-或者被取代的或未被取代的亚烷基，且R20是被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；或-L1-R20是未被取代的(例如C2-C10、C2-C6、C2-C5或C2-C4)烷基。在实施方案中，L1-R20是被取代的或未被取代的C2-C4烷基。
本文还提供通过给药有效量的如本文所述的化合物治疗有需要的个体的疾病或障碍的方法。在一方面，是治疗有需要的个体的便秘的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的如本文所述的化合物。在另一方面，是治疗有需要的个体的干眼症障碍的方法，所述方法包括向个体给药有效量的如本文所述的化合物。在又另一方面，是增加有需要的个体的流泪的方法，所述方法包括向个体给药有效量的如本文所述的化合物。
在一方面，提供治疗有需要的个体的淤胆型肝病的方法，其包括向所述个体给药有效量的如本文所述的化合物。在另一方面，提供治疗有需要的个体的肺部疾病或障碍的方法，其包括向所述个体给药有效量的如本文所述的化合物。在实施方案中，所述肺部疾病或障碍是慢性阻塞性肺疾病(例如支气管炎、哮喘、香烟烟雾诱导的肺功能障碍)。
附图简述
图1.用于干眼症疗法的CFTR激活剂的临床前开发策略。通过高通量筛选鉴定的人野生型CFTR激活剂的激活剂通过电生理学和生物化学测定确认和表征，然后通过测量电位差和泪液分泌在活小鼠中测试眼表活性。然后在干眼症啮齿动物模型中测试最佳化合物的药代动力学性质和功效。
图2A-2D.CFTR激活剂的体外表征。图2A)(上)化学结构。(下)在表达野生型CFTR的Fischer大鼠甲状腺(FRT)细胞中测量的代表性短路电流(Isc)。CFTR电流被试验化合物和福司可林刺激，并被CFTRinh-172(10μM)抑制。图2B)CFTR激活剂的浓度依赖性(每个数据集来源于单剂量反应实验，如A中那样并使用指数曲线拟合)。百分之百的CFTR激活被定义为由20μM福司可林产生的激活。图2C)如A中那样进行对VX-770的Isc测量。图2D)响应于用不含或含有福司可林(fsk，100nM)的5μM测试化合物孵育10分钟的FRT细胞中的细胞cAMP浓度。阳性对照包括福司可林(100nM和20μM)，以及福司可林加3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX，100μM)(平均值±SEM，n＝4-8)。
图3A-3E.活小鼠中CFTR激活剂在眼表的电位差(PD)测量。图3A)(左)麻醉小鼠的照片，其显示眼表灌注用于PD测量。连接到测量电极的灌注导管垂直于眼表定向。交叉夹紧钳缩回上眼睑以暴露角膜和延髓/睑结膜以进行灌注。参比电极通过皮下蝴蝶针接地。(右)用于测试CFTR活动的典型实验的PD追踪示意图，如结果中所述。图3B)野生型小鼠中代表性的眼表PD测量。溶液组合物详见参考文献22。浓度：阿米洛利，100μM；福司可林和CFTRinh-172，10μM；测试化合物，如所示的1-10μM。图3C)如在C中的研究，但是如所示，使用VX-770，1-10μM。图3D)由福司可林(20μM)或测试化合物或VX-770(各1μM)产生的在野生型小鼠中的ΔPD的总结。在100μM阿米洛利存在下和在向外顶端Cl-梯度存在下记录PD(平均值±SEM，每种测试的激动剂8-20只眼)。图3E)CF小鼠中代表性的眼表PD测量。如B&C中的研究，如所示，CFTRact-K032，1-10μM。
图4A-4D.在活小鼠中CFTR激活剂的泪液分泌测量。图4A)在单剂量局部施用载体(PBS，0.5％聚山梨醇酯，0.5％DMSO)、霍乱毒素(0.1μg/mL)、福司可林(20μM)或福司可林+IBMX(250μM)之前和之后的指定时间测量泪液。在用4％利多卡因预先麻醉眼表面以抑制刺激和反射性泪液分泌后测量霍乱毒素的作用(平均值±SEM，每种条件6-10只眼)。图4B)局部递送所示化合物后泪液分泌的时间过程。浓度：CFTRact-B074，100μM；CFTRact-J027，50μM；CFTRact-K089，50μM；VX-770，10μM(平均值±SEM，6-18只眼)。图4C)重复给药的作用。将CFTRact-J027(0.1nmol)每天局部施用三次，持续两天。在第1天以剂量1和剂量2，以及在第2天以剂量5之后进行泪液测量(平均值±SEM，n＝6只眼)。图4D)在CF小鼠中CFTR激活剂对泪液分泌缺少作用，测试化合物的浓度与B中相同。
图5A-5C.化合物药理学。图5A)在单剂量(0.1nmol)给药后的指定时间，泪液中CFTRact-K089量的液相色谱/质谱(LC/MS)测定。泪洗液的代表性背景扣除的峰面积(左)和相应回收量的平均值(右)(平均值±SEM，每个时间点4只眼)。虚线表示实现EC50浓度所需的CFTRact-K089的上限和下限计算量。图5B)BALB/c小鼠中角膜的丽丝胺绿染色，在用CFTR激活剂(0.1nmol)或载体每天三次治疗14天后，按照12点等级(参见方法)测量(平均值±SEM，每组6只眼)。作为阳性对照，显示在第0天泪腺切除(LGE)后经载体治疗的小鼠的分数(n＝11只眼；*与其他组相比P<0.001)。图5C)通过阿尔玛蓝测定法在用测试化合物孵育1小时或24小时的FRT细胞中测量的细胞毒性(10％DMSO作为阳性对照；*与未治疗的细胞相比P<0.05；对于1小时和24小时，P分别为0.02和0.0006)(平均值±SEM，n＝4)。
图6A-6C.在LGE后，局部CFTRact-K089恢复泪液分泌并防止角膜上皮破坏。图6A)BALB/c小鼠中眶外LGE后的基础泪液分泌，将用CFTRact-K089治疗的眼(平均值±SEM，15只眼)与载体治疗的眼(n＝11只眼)进行比较。在LGE之前立即测量泪液体积，然后在LGE之后第4、10和14天的第一日剂量后1小时测量泪液体积。*P<0.001。图6B)在载体治疗的眼(上图)和CFTRact-K089治疗的眼(下图)中LGE之前(左)和LGE之后第14天(右)的眼的代表性照片。图6C)在与A中相同的眼中通过LG评分按照12点等级测量的LGE之后的角膜上皮破坏(平均值±SEM)。*P<0.001。
图7.针对CFTR筛选的化合物的EC50和Vmax值的总结。对10μM的120,000种化合物的基于细胞的功能性高通量筛选鉴定了20种化学类别的野生型CFTR的小分子激活剂，其产生>95％的最大CFTR激活。筛选在96孔板中的共表达人野生型CFTR和细胞质YFP卤化物传感器的FRT上皮细胞中进行(26，31，32)。初步筛选的详细信息会单独报告。二级筛选涉及用次最大福司可林(50nM)预处理的表达CFTR的FRT细胞中的Isc测量。来自八种化学类别的二十一种化合物在1μM下产生Isc的大幅增加(>75％的20μM福司可林产生的最大电流)。
图8A-8D.小分子CFTR激活剂的鉴定。图8A.项目概况。图8B.CFTR激活剂筛选使用共表达人野生型CFTR和YFP碘化物感应蛋白的FRT细胞。在添加碘化物之前，在室温下在福司可林(125nM)存在下加入10μM的测试化合物，持续10分钟。来自96孔板的单个孔的数据的实例显示CFTRact-J027激活CFTR。图8C.筛选出来的CFTR激活剂的结构。图8D.CFTRact-J027的合成。
图9A-9E.CFTRact-J027激活CFTR的表征。在表达人野生型CFTR(图9A)和ΔF508-CFTR(图9C)的FRT细胞中测量的短路电流显示对指定浓度的福司可林(fsk)、CFTRact-J027和VX-770的响应。在测量之前，用3μM VX-809在37℃下校正表达ΔF508-CFTR的FRT细胞24小时。在指定的位置加入CFTRinh-172(Inh-172，10μM)。图9B.野生型CFTR Cl-电流的CFTRact-J027浓度依赖性激活(S.E.；n＝3个培养物)。图9D.小鼠结肠中的短路电流显示对指定浓度的福司可林(fsk)、CFTRact-J027和CFTRinh-172的响应。图9E.在用指定浓度的福司可林和5μM CFTRact-J027孵育10分钟后测量FRT细胞中cAMP浓度的测定。阳性对照包括福司可林(100nM和20μM)，和福司可林加3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX，100μM)(平均值±SE，n＝4-8)。
图10A-10D.在洛哌丁胺处理的小鼠中CFTRact-J027使排便和含水量正常化。图10A.洛哌丁胺便秘的小鼠模型(左)。小鼠的三小时粪便重量、颗粒数和粪便含水量(平均值±S.E.，每组6只小鼠)。图10B.与A中相同的研究，但利用缺乏功能CFTR的囊性纤维化小鼠(每组3-6只小鼠)。图10C.与A中相同的研究，但使用CFTRact-J027的非活性化学类似物(显示结构)。图10D.在洛哌丁胺处理的小鼠中腹膜内给药CFTRact-J027的剂量-反应(每组4-6只小鼠)。单因素方差分析用于A和B，学生t检验用于C，*p<0.05，***p<0.001，ns：不显著。
图11A-11C.在洛哌丁胺处理的小鼠中，口服给药CFTRact-J027使排便和含水量正常化。图11A.研究方案(左)和排便、颗粒数和含水量如图3进行(平均值±S.E.，每组6只小鼠)。图11B.在洛哌丁胺处理的小鼠中口服给药CFTRact-J027的剂量-反应研究(每组4-6只小鼠)。图11C.图11A中相同的研究，但口服鲁比前列酮(0.5mg/kg)或利那洛肽(0.5mg/kg)(每组5-6只小鼠)。单因素方差分析，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，ns：不显著。
图12A-12D.CFTRact-J027对肠液分泌、吸收和运动性的作用。图12A.在对照和洛哌丁胺处理的野生型(左)和囊性纤维化(右)小鼠中的整个肠的通过时间(平均值±S.E.，每组3-5只小鼠)。在0时腹膜内给药指定的洛哌丁胺(0.3mg/kg)和CFTRact-J027(10mg/kg)(平均值±S.E.，每组6只小鼠)。单因素方差分析，**p<0.01，***p<0.001，ns：不显著。图12B.分离肠条的收缩。将回肠和结肠条(约2cm)分别以0.5g和0.2g张力悬浮在Krebs-Henseleit缓冲液中。将指定的CFTRact-J027、洛哌丁胺和卡巴胆碱加入器官室。图12C.在野生型小鼠的闭合的中部空肠环中测量肠液分泌(上图)。向环注射100μL载体或100μg CFTRact-J027。在90分钟时测量环重量/长度(平均值±S.E.，每组4个环)。在囊性纤维化小鼠中进行类似的实验(下图)。图12D.在囊性纤维化小鼠的中部空肠环中测量肠液吸收。向环注射100μL载体或0.1mg CFTRact-J027。在30分钟时测量环重量/长度。液体吸收概述(平均值±S.E.，每组4个环)。学生t检验，**p<0.01，***p<0.001，ns：不显著。
图13A-13E.CFTRact-J027药代动力学、组织分布和毒性。图13A.在孵育特定时间后，在小鼠肝微粒体中测定的CFTRact-J027的体外代谢稳定性。图13B.LC-MS的标准血浆浓度曲线(左)和在零时间快速腹膜内或口服给药10mg/kg CFTRact-J027后，通过LC/MS测定的血浆中CFTRact-J027浓度的动力学(右，平均值±S.E.，每组3只小鼠)。图13C.通过阿尔玛蓝测定法在FRT细胞中测量的体外毒性。图13D.口服10mg/kg CFTRact-J027 7天的小鼠的体重和肺湿/干重比(平均值±S.E.，每组5只小鼠)。图13E.长期给药方案(左)和给药7天后的口服CFTRact-J027的功效(平均值±S.E.，每组5只小鼠)。学生t检验，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，ns：不显著。
图14A-14D.苯基喹喔啉酮CFTR激活剂的合成及结构-活性分析。图14A：一般合成路线。图14B：在表达野生型CFTR的FRT细胞中选择的苯基喹喔啉酮对CFTR的浓度依赖性激活(平均值±S.E.M.，n＝3)。虚线表示对125nM福司可林的响应。图14C：苯基喹喔啉酮激活野生型CFTR的结构决定因素。图14D：表达野生型CFTR细胞的FRT细胞中的短路电流测量，其显示对指定浓度的福司可林(fsk)、CFTRact-J135和CFTRinh-172(代表3次实验)的响应。
图15A-15D.CFTRact-J027激活CFTR的膜片钳分析。图15A：在表达人野生型CFTR的FRT细胞中的代表性全细胞膜片钳。每个板显示在-100与+100mV之间的电压下引发的叠加膜电流(步长是20mV)。将细胞暴露于次最大浓度的福司可林(fsk，150nM)，然后暴露于CFTRact-J027(1μM)，接着暴露于CFTRinh-172(10μM)。图15B：A中实验的电流-电压关系。图15C：从B中实验推导的膜电导(平均值±S.E.M.，4个实验)。图15D：在内向外的膜片钳实验中测量的电流。CFTR被次最大ATP和蛋白激酶A(PKA)的催化亚基激活，然后被CFTRact-J027(1μM)激活。电压刺激方案与全细胞实验相同。数据代表三组实验。
图16A-16C.CFTRact-J027在急性便秘小鼠模型中的功效。图16A：实验方案(左)以及在东莨菪碱(0.5mg/kg，ip)之前1小时用CFTRact-J027(10mg/kg，po)或载体治疗的小鼠中的3小时粪便重量、颗粒数和含水量(平均值±S.E.M.，每组4只小鼠)。图16B：实验方案(左)以及在东莨菪碱(0.5mg/kg，ip)或洛哌丁胺(0.3mg/kg，ip)后1小时用CFTRact-J027(10mg/kg，ip)或载体治疗的小鼠中的3小时粪便重量和颗粒数(平均值±S.E.M.，每组4只小鼠)。图16C：实验方案(左)以及在东莨菪碱(0.5mg/kg，ip)或洛哌丁胺(0.3mg/kg，ip)后1小时用CFTRact-J027(10mg/kg，po)或载体治疗的小鼠中的3小时粪便重量和颗粒数(平均值±S.E.M.，每组4只小鼠)。单因素方差分析用于图16A和图16B，学生t检验用于图16C；*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，ns：不显著。
图17A-17B.在慢性便秘C3H/HeJ小鼠中CFTRact-J027逆转便秘。图17A：在C3H/HeJ和C3H/HeOuJ小鼠中CFTRact-J027(10mg/kg，po)或载体治疗(中心)后的4小时粪便重量、颗粒数和含水量(左)和这些参数的百分比变化(平均值±SEM，每组10只小鼠)。实验方案位于右上方。图17B：在零时间用CFTRact-J027(10mg/kg，ip)或载体治疗的C3H/HeJ和C3H/HeOuJ小鼠中的整个肠的通过时间(平均值±S.E.M.，每组5只小鼠)。学生t检验，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，ns：不显著。所有实验均在成对动物中完成。
图18A-18B.CFTRact-J027被人肝微粒体快速代谢，并且具有胃酸稳定性。图18A：在孵育特定时间后在NADPH存在下在人肝微粒体中测定CFTRact-J027的体外代谢稳定性，左侧是代表性色谱图。图18B：孵育3小时后CFTRact-J027在模拟胃液(pH 2)中的稳定性，左侧是代表性色谱图(平均值±S.E.M.，n＝3)。
图19A-19B.CFTRact-J027与鲁比前列酮和利那洛肽在增加肠液分泌和排便中的相对功效。图19A：在小鼠的闭合的中部空肠环中测量肠液分泌。向环注射100μL载体或100μgCFTRact-J027、鲁比前列酮或利那洛肽。在90分钟时测量环重量/长度(平均值±S.E.M.，每组4-8个环，右侧是代表性照片)。图19B：在东莨菪碱便秘模型的用CFTRact-J027(10mg/kg)、鲁比前列酮(0.5mg/kg)、利那洛肽(0.5mg/kg)或载体口服治疗的小鼠中的3小时粪便重量、颗粒数和含水量，如图16A中进行(平均值±S.E.M.，每组4只小鼠)。单因素方差分析，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。
图20.CFTRact-J027在产自人小肠的肠(enteroids)内产生肿胀。相对于初始面积，肠面积的百分比增加，如通过共聚焦荧光显微镜检查钙黄绿素染色的肠推导出。显示来自人空肠(左)和十二指肠(右)的肠的数据。平均值±S.E.M.，每种情况n≥10个肠。
图21.有效苯基喹喔啉酮CFTR激活剂的结构。
图22.表达人野生型CFTR的FRT细胞中的短路电流测量显示对指定浓度的福司可林(fsk)、CFTRinh-172和lc或3j的响应(代表3次实验)。
图23A-23D.化合物1c的体外表征。图23A.FRT细胞中的细胞cAMP对用不含有或含有90nM福司可林(fsk)的10pM lc孵育10分钟的响应。阳性对照包括fsk(100nM和20pM)和fsk+IBMX(20pM+100pM)(平均值±S.E.M.，n＝4)。图23B.通过Fluo-4荧光测量细胞质钙。用10M 1c(或对照)预处理FRT细胞5分钟，加入100pM ATP作为钙激动剂，如所示。图23C.在表达YFP的HT-29细胞中测量的CaCC活性显示没有被10pM lc激活(添加碘化物)或抑制(添加碘化物+ATP)。图23D.在表达YFP的FRT细胞中测量的TMEM16A活性显示没有被10pM lc激活(添加碘化物)或抑制(添加碘化物+ATP)。
图24.化合物1c在急性便秘的小鼠模型中的功效。顺序(从左到右，从上到下)：实验方案，在洛哌丁胺之前1小时用lc(口服)或载体治疗的小鼠中的3小时粪便重量、颗粒数和含水量(平均值±S.E.M.，每组4只小鼠)。
图25.1c的体外代谢稳定性。在NADPH存在下用小鼠肝微粒体孵育后剩余的1c，与参考化合物4比较。
发明详述
本文所用的缩写具有其在化学和生物学领域中的常规含义。本文阐述的化学结构和化学式根据化学领域已知的化学价标准规则构造。
取代基团用其常规化学式指定，从左到右书写时，其同样涵盖从右到左书写结构会产生的化学上相同的取代基，例如，-CH2O-相当于-OCH2-。
除非另有规定，否则术语“烷基”，本身或作为另一取代基的一部分，意指直链(即，未分支)或分支碳链(或碳)，或其组合，其可为完全饱和、单或多不饱和并且可包括单价、二价或多价基，具有指定碳原子数(即，C1-C10意指一至十个碳)。烷基为未环化链。饱和烃基的实例包括但不限于以下基团，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、(环己基)甲基、(例如)正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基及高级同系物和异构体。烷氧基是经由氧接头(-O-)连接到分子其余部分的烷基。
除非另有规定，否则术语“亚烷基”，本身或作为另一取代基的一部分，意指源自烷基的二价基，例如但不限于-CH2CH2CH2CH2-。通常，烷基(或亚烷基)会具有1至24个碳原子，在本发明中优选具有10个或更少碳原子的那些基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是短链烷基或亚烷基，通常具有8个或更少的碳原子。除非另有规定，否则术语“亚烯基”，本身或作为另一取代基的一部分，意指源自烯烃的二价基。
除非另有规定，否则术语“杂烷基”，本身或与另一术语组合，意指稳定的直链或支链，或其组合，包括至少一个碳原子和至少一个杂原子(例如，选自O、N、P、Si和S)，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化，并且氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子(例如，O、N、P、S、B、As和Si)可位于杂烷基的任一内部位置或烷基连接到分子其余部分的位置。杂烷基为未环化链。实例包括但不限于：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3、-O-CH2-CH3和-CN。多达两个或三个杂原子可以是连续的，例如，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。
类似地，除非另有规定，否则术语“亚杂烷基”，本身或作为另一取代基的一部分，意指源自杂烷基的二价基，例如但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于亚杂烷基而言，杂原子也可占用任一或两个链末端(例如，亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。再进一步地，对于亚烷基和亚杂烷基连接基团而言，书写连接基团的式的方向并不表明连接基团的取向。例如，式-C(O)2R'-表示-C(O)2R'-和-R'C(O)2-。如上所述，杂烷基，如本文所用，包括通过杂原子连接到分子其余部分的那些基团，诸如-C(O)R'、-C(O)NR'、-NR'R”、-OR'、-SR'和/或-SO2R'。叙述“杂烷基”，接着叙述具体的杂烷基，如-NR'R”等时，会理解术语杂烷基和-NR'R”不是冗余的或互相排斥的。相反，叙述具体的杂烷基是为了更加清楚。因此，本文不应将术语“杂烷基”解释为除去了具体的杂烷基，如-NR'R”等。
除非另有规定，否则术语“环烷基”和“杂环烷基”，本身或与其它术语组合，分别意指“烷基”和“杂烷基”的环状形式。环烷基和杂烷基不是芳香族。另外，对于杂环烷基而言，杂原子可占据杂环连接到分子其余部分的位置。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括但不限于1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。“亚环烷基”和“亚杂环烷基”，单独地或作为另一取代基的一部分，分别意指源自环烷基和杂环烷基的二价基。
除非另有规定，否则术语“卤代”或“卤素”，本身或作为另一取代基的一部分，意指氟、氯、溴或碘原子。另外，术语如“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另有规定，否则术语“酰基”意指-C(O)R，其中R为被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。
除非另有规定，否则术语“芳基”意指多不饱和、芳香族、烃取代基，其可以是单环或稠合在一起(即，稠环芳基)或共价连接的多个环(优选1至3个环)。稠环芳基是指稠合在一起的多个环，其中至少一个稠环为芳基环。术语“杂芳基”是指含有至少一个杂原子如N、O或S的芳基(或环)，其中氮和硫原子任选地被氧化，并且氮原子任选地被季铵化。因此，术语“杂芳基”包括稠环杂芳基(即，稠合在一起的多个环，其中至少一个稠环为芳杂环)。5,6-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有5元且另一个环具有6元，且并且其中至少一个环为杂芳基环。同样，6,6-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6元且另一个环具有6元，并且其中至少一个环为杂芳基环。并且6,5-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6元且另一个环具有5元，并且其中至少一个环为杂芳基环。杂芳基可通过碳或杂原子连接到分子其余部分。芳基和杂芳基的非限制性实例包括苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、三嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、嘌呤基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基(thienyl)、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上面提到的每个芳基和杂芳基环系的取代基选自下面描述的可接受的取代基。“亚芳基”和“亚杂芳基”，单独地或作为另一取代基的一部分，分别意指源自芳基和杂芳基的二价基。杂芳基取代基可以是-O-键合至环杂原子氮上。
“稠环芳基-杂环烷基”是与杂环烷基稠合的芳基。“稠环杂芳基-杂环烷基”是与杂环烷基稠合的杂芳基。“稠环杂环烷基-环烷基”是与环烷基稠合的杂环烷基。“稠环杂环烷基-杂环烷基”是与另一个杂环烷基稠合的杂环烷基。“稠环芳基-杂环烷基、稠环杂芳基-杂环烷基、稠环杂环烷基-环烷基或稠环杂环烷基-杂环烷基”可以各自独立地为未被取代的或者被一个或多个本文描述的取代基取代。稠环芳基-杂环烷基、稠环杂芳基-杂环烷基、稠环杂环烷基-环烷基或稠环杂环烷基-杂环烷基可以各自独立地根据稠环的每个的大小进行命名。因此，例如，6,5芳基-杂环烷基稠环描述6元芳基部分与5元杂环烷基稠合。螺环是两个或更多个环，其中相邻环通过单个原子连接。螺环内的单个环可以相同或不同。螺环内的单个环可以是被取代的或未被取代的并且可具有不同于一组螺环内其它单个环的取代基。螺环内单个环的可能取代基，在不是螺环的一部分时，是相同环的可能取代基(例如，环烷基或杂环烷基环的取代基)。螺环可以是被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的亚环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的亚杂环烷基并且螺环基团内的单个环可以是前一列表中的任一种，包括具有一种类型的所有环(例如，所有环均为被取代的亚杂环烷基，其中每个环可以是相同或不同的被取代的亚杂环烷基)。当提到螺环环系时，杂环螺环意指其中至少一个环为杂环并且其中每个环可以是不同环的螺环。当提到螺环环系时，被取代的螺环意指至少一个环被取代并且每个取代基可以任选地不同。
如本文中所用，术语“氧代”意指与碳原子双键键合的氧。
以上每个术语(例如，“烷基”、“杂烷基”、“芳基”和“杂芳基”)包括指定基团的被取代和未被取代形式两种。下面提供了每种类型的基团的优选取代基。
烷基和杂烷基(包括常常称为亚烷基、烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基可以是选自但不限于以下的各种基团中的一种或多种：-OR'、＝O、＝NR'、＝N-OR'、-NR'R”、-SR'、-卤素、-SiR'R”R”'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R”、-OC(O)NR'R”、-NR”C(O)R'、-NR'-C(O)NR”R”'、-NR”C(O)2R'、-NR-C(NR'R”R”')＝NR””、-NR-C(NR'R”)＝NR”'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R”、-NRSO2R'、-NR'NR”R”'、-ONR'R”、-NR'C＝(O)NR”NR”'R””、-CN、-NO2、-NR'SO2R”、-NR'C＝(O)R”、-NR'C(O)-OR”、-NR'OR”，数量范围从零至(2m'+1)，其中m'是此类基团中碳原子的总数。R、R'、R”、R”'和R””各自优选独立地指氢、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基(例如，被1-3个卤素取代的芳基)、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基或芳烷基。当本发明的化合物包括一个以上的R基团时，例如，如同每个R'、R”、R”'和R””基团一样(当这些基团中的一个以上存在时)独立地选择每个R基团。当R'和R”连接到相同氮原子上时，它们可与氮原子组合形成4-、5-、6-或7-元环。例如，-NR'R”包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。从上面对取代基的讨论看，本领域的技术人员会理解术语“烷基”意在包括含有与除氢基以外的基团结合的碳原子的基团，如卤代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
与针对烷基描述的取代基类似，芳基和杂芳基的取代基是变化的并且选自，例如：-OR'、-NR'R”、-SR'、-卤素、-SiR'R”R”'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R”、-OC(O)NR'R”、-NR”C(O)R'、-NR'-C(O)NR”R”'、-NR”C(O)2R'、-NR-C(NR'R”R”')＝NR””、-NR-C(NR'R”)＝NR”'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R”、-NRSO2R'、-NR'NR”R”'、-ONR'R”、-NR'C＝(O)NR”NR”'R””、-CN、-NO2、-R'、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基和氟(C1-C4)烷基、-NR'SO2R”、-NR'C＝(O)R”、-NR'C(O)-OR”、-NR'OR”，数量范围从零到芳香环系上开放化合价的总数；并且其中R'、R”、R”'和R””优选独立地选自氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、和被取代的或未被取代的杂芳基。当本发明的化合物包括一个以上的R基团时，例如，如同每个R'、R”、R”'和R””基团一样(当这些基团中的一个以上存在时)独立地选择每个R基团。
环(例如环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基)的取代基可描述为环上，而不是环的特定原子上的取代基(通常称为浮动取代基)。在这种情况下，取代基可连接到任一环原子(遵照化学价规则)并且在稠环或螺环的情况下，描述为与稠环或螺环的一个成员相关的取代基(单环上的浮动取代基)，可以是任一稠环或螺环上的取代基(多个环上的浮动取代基)。当取代基连接到环上，而不是特定原子上(浮动取代基)，并且取代基的下标是大于一的整数时，多个取代基可以在相同原子、相同环、不同原子、不同稠环、不同螺环上，并且每个取代基可任选地不同。环与分子其余部分的连接点不限于单个原子时(浮动取代基)，连接点可以是环的任一原子并且在稠环或螺环的情况下，任一稠环或螺环的任一原子同时遵照化学价规则。环，稠环或螺环含有一个或多个环杂原子并且显示该环，稠环或螺环具有一个或多个浮动取代基(包括但不限于，与分子其余部分的连接点)时，浮动取代基可与杂原子键合。当具有浮动取代基的结构或式中显示环杂原子与一个或多个氢结合时(例如，环氮具有两个至环原子的键和至氢的第三键)，当杂原子与浮动取代基键合时，取代基会被理解为置换氢，同时遵照化学价规则。
两个或更多个取代基可任选地连接形成芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。此类所谓的成环取代基，不一定但通常，发现与环状基础结构连接。在一个实施方案中，成环取代基与基础结构的相邻成员连接。例如，与环状基础结构的相邻成员连接的两个成环取代基产生稠环结构。在另一个实施方案中，成环取代基与基础结构的单个成员连接。例如，与环状基础结构的单个成员连接的两个成环取代基产生螺环结构。再一个实施方案中，成环取代基与基础结构的非相邻成员连接。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地形成式-T-C(O)-(CRR')q-U-的环，其中T和U独立地为-NR-、-O-、-CRR'-或单键，并且q为0至3的整数。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地被式-A-(CH2)r-B-的取代基置换，其中A和B独立地为-CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-或单键，并且r为1至4的整数。这样形成的新环的一个单键可任选地被双键置换。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地被式-(CRR')s-X'-(C”R”R”')d-的取代基置换，其中s和d独立地为0至3的整数，并且X'为-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR'-。取代基R、R'、R”和R”'优选独立地选自氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、和被取代的或未被取代的杂芳基。
如本文中所用，术语“杂原子”或“环杂原子”意在包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)、硼(B)、砷(As)和硅(Si)。
如本文中所用，“取代基”意指选自以下部分的基团：
(A)氧代、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基、未被取代的杂芳基，和
(B)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其被选自以下的至少一个取代基取代：
(i)氧代、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基、未被取代的杂芳基，和
(ii)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其被选自以下的至少一个取代基取代：
(a)氧代、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基、未被取代的杂芳基，和
(b)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其被选自以下的至少一个取代基取代：氧代、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基和未被取代的杂芳基。
如本文中所用，“大小受限的取代基”或“大小受限的取代基基团”意指选自以上针对“取代基基团”所描述的所有取代基的基团，其中每个被取代的或未被取代的烷基是被取代的或未被取代的C1-C20烷基，每个被取代的或未被取代的杂烷基是被取代的或未被取代的2-20元杂烷基，每个被取代的或未被取代的环烷基是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基，每个被取代的或未被取代的杂环烷基是被取代的或未被取代的3-8元杂环烷基，每个被取代的或未被取代的芳基是被取代的或未被取代的C6-C10芳基，并且每个被取代的或未被取代的杂芳基是被取代的或未被取代的5-10元杂芳基。
如本文中所用，“低级取代基”或“低级取代基基团”，意指选自以上针对“取代基基团”所描述的所有取代基的基团，其中每个被取代的或未被取代的烷基是被取代的或未被取代的C1-C8烷基，每个被取代的或未被取代的杂烷基是被取代的或未被取代的2-8元杂烷基，每个被取代的或未被取代的环烷基是被取代的或未被取代的C3-C7环烷基，每个被取代的或未被取代的杂环烷基是被取代的或未被取代的3-7元杂环烷基，每个被取代的或未被取代的芳基是被取代的或未被取代的C6-C10芳基，并且每个被取代的或未被取代的杂芳基是被取代的或未被取代的5-9元杂芳基。
在一些实施方案中，在本文化合物中描述的每个被取代的基团是被至少一个取代基基团取代。更具体地，在一些实施方案中，在本文化合物中描述的每个被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基、被取代的杂芳基、被取代的亚烷基、被取代的亚杂烷基、被取代的亚环烷基、被取代的亚杂环烷基、被取代的亚芳基和/或被取代的亚杂芳基是被至少一个取代基基团取代。在其它实施方案中，这些基团中的至少一个或全部被至少一个大小受限的取代基基团取代。在其它实施方案中，这些基团中的至少一个或全部被至少一个低级取代基基团取代。
在本文化合物的其它实施方案中，每个被取代的或未被取代的烷基可以是被取代的或未被取代的C1-C20烷基，每个被取代的或未被取代的杂烷基是被取代的或未被取代的2至20元杂烷基，每个被取代的或未被取代的环烷基是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基，每个被取代的或未被取代的杂环烷基是被取代的或未被取代的3至8元杂环烷基，每个被取代的或未被取代的芳基是被取代的或未被取代的C6-C10芳基，和/或每个被取代的或未被取代的杂芳基是被取代的或未被取代的5至10元杂芳基。在本文化合物的一些实施方案中，每个被取代的或未被取代的亚烷基是被取代的或未被取代的C1-C20亚烷基，每个被取代的或未被取代的亚杂烷基是被取代的或未被取代的2至20元亚杂烷基，每个被取代的或未被取代的亚环烷基是被取代的或未被取代的C3-C8亚环烷基，每个被取代的或未被取代的亚杂环烷基是被取代的或未被取代的3至8元亚杂环烷基，每个被取代的或未被取代的亚芳基是被取代的或未被取代的C6-C10亚芳基，和/或每个被取代的或未被取代的亚杂芳基是被取代的或未被取代的5至10元亚杂芳基。
在一些实施方案中，每个被取代的或未被取代的烷基是被取代的或未被取代的C1-C8烷基，每个被取代的或未被取代的杂烷基是被取代的或未被取代的2至8元杂烷基，每个被取代的或未被取代的环烷基是被取代的或未被取代的C3-C7环烷基，每个被取代的或未被取代的杂环烷基是被取代的或未被取代的3至7元杂环烷基，每个被取代的或未被取代的芳基是被取代的或未被取代的C6-C10芳基，和/或每个被取代的或未被取代的杂芳基是被取代的或未被取代的5至9元杂芳基。在一些实施方案中，每个被取代的或未被取代的亚烷基是被取代的或未被取代的C1-C8亚烷基，每个被取代的或未被取代的亚杂烷基是被取代的或未被取代的2至8元亚杂烷基，每个被取代的或未被取代的亚环烷基是被取代的或未被取代的C3-C7亚环烷基，每个被取代的或未被取代的亚杂环烷基是被取代的或未被取代的3至7元亚杂环烷基，每个被取代的或未被取代的亚芳基是被取代的或未被取代的C6-C10亚芳基，和/或每个被取代的或未被取代的亚杂芳基是被取代的或未被取代的5至9元亚杂芳基。在一些实施方案中，化合物是下面实例部分、附图或表中阐述的化学物类。
本文描述的某些化合物具有不对称碳原子(光学或手性中心)或双键；依据绝对立体化学，对于氨基酸和单个异构体而言可以定义为(R)-或(S)-，或(D)-或(L)-的对映异构体、外消旋物、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、立体异构体形式涵盖在本发明的范围内。本发明的化合物不包括本领域中已知太不稳定而无法合成和/或分离的那些。本发明意在包括呈外消旋和光学纯形式的化合物。光学活性的(R)-和(S)-或者(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术分解。当本文描述的化合物含有烯键或其它几何不对称中心，并且除非另有说明时，意图是所述化合物包括E和Z几何异构体两种。
如本文中所用，术语“异构体”是指具有相同数量和种类的原子，并因此具有相同分子量，但是关于原子的结构排列或构型不同的化合物。
如本文中所用，术语“互变异构体”是指平衡存在并且易于从一种异构体形式转化为另一种的两种或更多种结构异构体中的一种。
本领域的技术人员会显而易见的是，本发明的某些化合物可呈互变异构体形式存在，化合物的所有此类互变异构体形式均在本发明范围内。
除非另有规定，否则本文描述的结构也意在包括该结构的所有立体化学形式；即，每个不对称中心的(R)和(S)构型。因此，本化合物的单个立体化学异构体以及对映异构体和非对映异构体混合物(本领域技术人员通常认为是稳定的)在本发明的范围内。
除非另有规定，否则本文描述的结构也意在包括仅在一个或多个富含同位素的原子的存在上不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚置换，氟被18F置换，或碳被富含13C或14C的碳置换以外，具有本结构的化合物在本发明的范围内。
本发明的化合物也可在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可用放射性同位素，例如氚(3H)、氟(18F)、碘-125(125I)或碳-14(14C)进行放射性标记。本发明化合物的所有同位素变型，不管是否是放射性的，都涵盖在本发明的范围内。
符号表示化学部分与分子或化学式的其余部分的连接点。
当一个部分被R取代基取代时，该基团可以称为“被R取代”。当一个部分被R取代时，该部分是被至少一个R取代基取代并且每个R取代基任选地不同。在化学种类的描述(如式(I))中存在特定R基团时，可以使用罗马小数符号来区分该特定R基团的每种外观。例如，存在多个R13取代基时，可将每个R13取代基区分为R13.1、R13.2、R13.3、R13.4等，其中R13.1、R13.2、R13.3、R13.4等中的每一个在R13的定义范围内定义并且任选地不同。如本文中所用，术语“一”或“一种(一个)”意指一个或多个。另外，如本文中所用，短语“被……取代”意指指定基团可以被任何或所有命名取代基中的一个或多个取代。例如，当基团，如烷基或杂烷基，是“被未被取代的C1-C20烷基或未被取代的2至20元杂烷基取代”时，该基团可含一个或多个未被取代的C1-C20烷基和/或一个或多个未被取代的2至20元杂烷基。
对本发明化合物的描述受本领域技术人员已知的化学键合原理限制。因此，基团可以被许多取代基中的一种或多种取代时，选择此类取代基以便遵从化学键合原理并产生并非本来就不稳定和/或会为本领域普通技术人员已知很可能在环境条件下(例如含水、中性和几种已知的生理条件下)不稳定的化合物。例如，杂环烷基或杂芳基依照本领域技术人员已知的化学键合原理通过环杂原子与分子其余部分连接，从而避免有本来就不稳定的化合物。
“类似物”根据其在化学和生物学中的简单普通含义使用并且是指在结构上与另一种化合物(即，所谓的“参考”化合物)类似，但在组成上不同，例如一个原子被不同元素的原子置换，或在特定官能团的存在上，或一个官能团被另一个官能团置换，或参考化合物的一个或多个手性中心的绝对立体化学上不同的化学化合物。因此，类似物是在功能和外观上而不是在结构或来源上与参考化合物相似或类似的化合物。
术语“囊性纤维化穿膜传导调节蛋白”和“CFTR”在本文可互换使用，并根据他们通常的普通含义，是指相同或相似名称的蛋白和其功能片段和同源物。该术语包括保持CFTR活性的任何重组的或天然存在的形式或其变体(例如，相比于CFTR在至少30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％活性内)。
术语“药学上可接受的盐”意在包括根据本文描述的化合物上发现的特定取代基而定，用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本发明化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过使中性形式的此类化合物与足量的所需碱(纯的或在合适的惰性溶剂中)接触而获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐或类似的盐。当本发明化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过使中性形式的此类化合物与足量的所需酸(纯的或在合适的惰性溶剂中)接触而获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括源自无机酸的那些盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，以及源自相对无毒的有机酸的盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、枸橼酸、酒石酸、草酸、甲磺酸等。还包括氨基酸的盐如精氨酸盐等，以及有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如Berge等人，“Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。本发明的某些特定化合物含有碱性及酸性官能团两者，这允许化合物转变为碱或酸加成盐。
因此，本发明的化合物可作为如用药学上可接受的酸形成的盐存在。本发明包括此类盐。此类盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、枸橼酸盐、富马酸盐、酒石酸盐(例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物，包括外消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐以及用氨基酸如谷氨酸形成的盐。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法来制备。
中性形式的化合物优选通过使盐与碱或酸接触并且以常规方式分离母体化合物而再生。母体形式的化合物在某些物理特性上，例如在极性溶剂中的溶解度上不同于各种盐形式。
除盐形式以外，本发明还提供呈前药形式的化合物。本文描述的化合物的前药包括易于在生理条件下发生化学或酶的变化以提供本发明化合物的那些化合物。另外，前药可通过化学或生物化学方法在离体环境中转化为本发明的化合物。例如，当与合适的酶或化学试剂放置在透皮贴剂贮库中时，前药可缓慢转化为本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以呈非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化形式等效并且涵盖在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以呈多晶或无定形形式存在。一般而言，所有物理形式对于本发明所涵盖的用途是等效的并且旨在属于本发明的范围之内。
如本文所用，术语“盐”是指在本发明的方法中使用的化合物的酸盐或碱盐。可接受的盐的说明性实例为无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐、有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)盐、季铵(甲基碘化物、乙基碘化物等)盐。
术语“治疗”是指成功治疗或改善损伤、疾病、病理或病状的任何标记，包括任何客观或主观参数，如症状的减轻；缓解；减少或者使得损伤、病理或病状更为患者所耐受；退化或衰退速率减缓；使得退化终点衰弱程度较小；或改善患者的身体或精神健康。症状的治疗或改善可以基于客观或主观参数，包括身体检查、神经精神检查和/或精神病学评价的结果。术语“治疗”及其变形包括预防损伤、病理、病状或疾病。
“有效量”是足以实现规定目的(例如达到其给药的效果，治疗疾病，降低酶活性，增加酶活性，减轻疾病或病状的一种或多种症状)的量。“有效量”的实例是足以促进疾病的一种或多种症状的治疗、预防或减轻的量，也可称为“治疗有效量”。一种或多种症状的“减轻”(以及该短语的语法同等词)意指降低症状的严重程度或频率，或消除症状。药物的“预防有效量”是药物向个体给药时会具有预期的预防效果的量，所述预防效果例如预防或延迟损伤、疾病、病理或病状的发作(或复发)，或降低损伤、疾病、病理或病状或其症状发作(或复发)的可能性。完全的预防效果不一定通过给药一个剂量而出现，并且可能只有在给药一系列剂量之后出现。因此，预防有效量可以是在一次或多次给药的过程中给药的。确切的量会取决于治疗目的，并且会由本领域技术人员使用已知技术确定(参见，例如，Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(第1-3卷，1992)；Lloyd,The Art,Science andTechnology of Pharmaceutical Compounding(1999)；Pickar,Dosage Calculations(1999)；及Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第20版，2003,Gennaro,Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins)。
对于本文所述的任何化合物，治疗有效量可以首先从细胞培养测定中确定。目标浓度会是一种或多种活性化合物的能够实现本文所述方法的那些浓度，如使用本文所述或本领域已知的方法所测得的。
如本领域中所公知的，在人体中使用的治疗有效量也可以从动物模型确定。例如，用于人体的剂量可以配制成达到已在动物中发现有效的浓度。如上所述，可以通过监测化合物有效性并向上或向下调整剂量来调整人体中的剂量。基于上述方法和其他方法来调整剂量以达到在人体中的最大功效，这完全在普通技术人员的能力范围内。
剂量可以根据患者的需求和所用的化合物而变化。在本发明的情况中，给药至患者的剂量应当足以随时间在患者体内实现有益的治疗反应。剂量的大小还会由任何不良副作用的存在、性质和程度来确定。确定特定情形的适当剂量在从业者的技术范围内。一般来讲，治疗以小于化合物最佳剂量的较小剂量开始。随后，剂量小幅增加，直到达到在情况下的最佳效果为止。
剂量和间隔可以单独调整，以提供对正在治疗的特定临床适应症有效的所给药化合物的水平。这会提供与个体疾病状态的严重程度相称的治疗方案。
利用本文所提供的教导内容，可以计划有效的预防性或治疗性治疗方案，该方案不会引起显著的毒性，但对于治疗特定患者所表现的临床症状是有效的。该计划应当涉及通过考虑诸如化合物效力、相对生物利用度、患者体重、不良副作用的存在及其严重性、优选的给药方式和所选剂的毒性特征的因素来仔细地选择活性化合物。
“对照”或“对照实验”根据其简单普通含义使用并且是指除了省略实验步骤、试剂或变量外，如同在平行实验中那样处理实验的个体或试剂的实验。在一些情况下，对照作为比较标准用于评价实验效果。在实施方案中，对照是在本文所述化合物(包括实施方案和实施例)不存在的情况下，对蛋白质活性的测量。
“接触”根据其简单普通含义使用并且是指使至少两种不同的物类(例如化学化合物，包括生物分子或细胞)变得足够接近以便反应、相互作用或物理性触碰的过程。然而，应认识到，所得反应产物可直接由所加试剂之间的反应生成或由反应混合物中可生成的来自一种或多种所加试剂的中间产物生成。
术语“接触”可包括使两种物类反应、相互作用或物理性接碰，其中两种物类可以是本文描述的化合物和蛋白质或酶。接触可包括使本文描述的化合物与信号传导途径中所涉及的蛋白质或酶相互作用。
如本文所定义，关于蛋白质-激活剂相互作用的术语“激活”、“活化”等意指，相对于不存在该激活剂时该蛋白质的活性或功能，正面影响(例如提高)该蛋白质的活性或功能。激活可指减少疾病或疾病的症状。激活可指特定蛋白质或核酸靶标的活性增加。该蛋白质可以是囊性纤维化穿膜传导调节蛋白。因此，激活至少部分地包括部分或完全增大刺激，增强、促进或加快激活，或者激活、敏化或上调信号转导或酶活性或蛋白质的量。
术语“调节剂(modulator)”是指提高或降低靶分子水平，或者靶分子功能，或者分子靶标的物理状态的组合物。
术语“调节(modulate)”根据其简单普通含义使用并且是指变化或改变一种或多种性质的行为。“调节(Modulation)”是指变化或改变一种或多种性质的过程。例如，靶蛋白的调节剂通过增加或降低靶分子的性质或功能或靶分子的量来变化。疾病的调节剂减少靶疾病的症状、病因或特征。
化合物的“选择(Selective)”或“选择性(selectivity)”等是指化合物区分分子靶标的能力。化合物的“特异的(Specific)”、“特异地(specifically)”、“特异性(specificity)”等是指化合物对特定分子靶标产生特定作用(诸如抑制)而对细胞内其他蛋白作用很小或没有作用的能力。
“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载体”是指有助于向个体给药活性剂并被个体吸收，并且可以包括在本发明的组合物中，而不会对患者引起显著不良毒性作用的物质。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括水、NaCl、生理盐水溶液、乳酸林格氏液(lactated Ringer’s)、普通蔗糖、普通葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、调味剂、盐溶液(如林格氏液)、醇、油、明胶、碳水化合物(如乳糖、直链淀粉或淀粉)、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和色素等。此类制剂可灭菌，并且若需要，可与不会与本发明的化合物发生有害反应的助剂如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂、着色和/或芳香物质等混合。本领域的技术人员会认识到药物赋形剂在本发明中有用。
术语“制剂(preparation)”旨在包括活性化合物与作为载体提供胶囊的封装材料的制剂，在胶囊中有或无其它载体的活性组分被载体包围，因此载体与之缔合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可作为适于口服给药的固体剂型使用。
如本文中所用，术语“给药”意指口服给药、作为栓剂给药、局部接触、静脉内、肠胃外、腹膜内、肌内、病灶内、鞘内、鼻内或皮下给药，或向个体植入缓释装置，例如微量渗透泵。通过任何途径给药，包括肠胃外和经粘膜(例如，口腔、舌下、腭、齿龈、鼻部、阴道、直肠或透皮)。肠胃外给药包括，例如静脉内、肌内、小动脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内。其它递送模式包括但不限于使用脂质体制剂、静脉输注、透皮贴剂等。
本文公开的组合物可以通过局部途径透皮递送，可以配制成涂抹棒、溶液剂、混悬剂、乳剂、凝胶剂、霜剂、软膏剂、糊剂、胶冻剂、涂布剂、散剂和气雾剂。口服制剂包括适合患者摄取的片剂、丸剂、散剂、糖衣丸、胶囊剂、液体、锭剂、扁囊剂、凝胶剂、糖浆剂、浆液、混悬剂等。固体形式制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和分散性颗粒剂。液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，例如水溶液剂或水/丙二醇溶液剂。本发明的组合物可以另外包含提供持续释放和/或舒适性的组分。此类组分包括高分子量的阴离子类粘液状(mucomimetic)聚合物、胶凝多糖和细碎的药物载体基质。这些组分在美国专利No.4,911,920、5,403,841、5,212,162和4,861,760中有更详细的讨论。这些专利的全部内容整体援引加入本文，用于所有目的。本文公开的组合物也可以作为微球体递送，以便在体内缓慢释放。例如，微球体可以通过皮内注射在皮下缓慢释放的含药微球体而给药(参见Rao,J.Biomater Sci.Polym.第7版，623-645,1995；可以作为可生物降解和可注射的凝胶制剂而给药(参见例如Gao Pharm.Res.12:857-863,1995)；或者作为用于口服给药的微球体而给药(参见例如Eyles,J.Pharm.Pharmacol.49:669-674,1997)。在另一个实施方案中，本发明组合物的制剂可以通过使用与细胞膜融合或被细胞内吞的脂质体来递送，即，通过采用与脂质体连接的受体配体来递送，这些受体配体结合到细胞的表面膜蛋白受体，从而引起细胞内吞作用。通过使用脂质体，特别是在脂质体表面携带了特别针对靶细胞或者说是优先涉及特定器官的受体配体的情况下，可以集中地将本发明的组合物递送到体内的靶细胞中。(参见例如，Al-Muhammed,J.Microencapsul.13:293-306,1996；Chonn,Curr.Opin.Biotechnol.6:698-708,1995；Ostro,Am.J.Hosp.Pharm.46:1576-1587,1989)。组合物也可以作为纳米粒递送。
药物组合物可包括其中以治疗有效量，即以有效实现它的预定目的的量含有活性成分(例如本文所述的化合物，包括实施方案或实施例)的组合物。对特定应用有效的实际量会尤其取决于正在治疗的病状。当在治疗疾病的方法中给药时，此类组合物会包含有效获得所需结果的量的活性成分，例如调节靶分子的活性，和/或减少、消除或减缓疾病症状的进展。
向哺乳动物给药的剂量和频率(单剂量或多剂量)可以根据多种因素而变化，例如哺乳动物是否患有另一种疾病及其给药途径；接受者的大小、年龄、性别、健康、体重、体质指数和饮食；所治疗疾病症状的性质和程度、同时治疗的种类、所治疗疾病的并发症或其他与健康有关的问题。其他治疗方案或剂可以联合申请人的发明的方法和化合物使用。对已建立的剂量(例如，频率和持续时间)的调整和操作完全在本领域技术人员的能力范围内。
本文描述的化合物可相互组合，与已知在治疗疾病(例如抗便秘、抗干眼症、抗肺部疾病或障碍或者抗肝疾病)中有用的其它活性药物组合，或与可能单独无效但可有助于活性剂的功效的辅助剂组合使用。因此，本文描述的化合物可彼此联合给药或与已知在治疗疾病中有用的其他活性药物联合给药。
用“联合给药”意指在给药一种或多种附加疗法的同时、就在之前或就在之后给药本文描述的化合物，所述附加疗法例如本文所述的抗便秘或抗干眼症剂。本文描述的化合物可以单独给药或可以向患者联合给药。联合给药意在包括化合物单独地或组合地(一种以上化合物或剂)同时或依次给药。因此，需要时，也可将制剂与其它活性物质组合(例如抗便秘或抗干眼症剂)。
联合给药包括在第二活性剂(例如，抗便秘或抗干眼症剂)0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小时内给药一种活性剂(例如，本文描述的复合物)。本文还涵盖实施方案，其中联合给药包括在第二活性剂0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小时内给药一种活性剂。联合给药包括同时、大约同时(例如，在彼此约1、5、10、15、20或30分钟内)或以任何顺序依次给药两种活性剂。联合给药可通过共同配制实现，即制备包括两种活性剂的单一药物组合物。在其它实施方案中，活性剂可单独配制。活性剂和/或辅助剂可相互连接或偶联。本文描述的化合物可与用于便秘或干眼症障碍的治疗联合。
在与疾病相关的物质或物质活性或功能的背景下，术语“相关”或“与……相关”意指该疾病由(完全或部分)所述物质或物质活性或功能引起，该疾病的症状由(完全或部分)所述物质或物质活性或功能引起，或该化合物的副作用(例如，毒性)由(完全或部分)所述物质或物质活性或功能引起。
“患者”、“个体”、“有需要的患者”和“有需要的个体”本文可互换使用，是指患有或易患可通过给药本文所提供的药物组合物来治疗的疾病或病状的活生物体。非限制性实例包括人、其它哺乳动物、牛、大鼠、小鼠、狗、猴子、山羊、绵羊、奶牛、鹿和其它非哺乳类动物。在一些实施方案中，患者是人。
“疾病”或“病状”是指患者或个体的能够用本文提供的化合物或方法治疗的生存状态或健康状况。如本文所用的疾病可指便秘或干眼症障碍。
抗便秘剂的实例包括但不限于二苯基甲烷、副干酪乳杆菌(Lactobacillusparacasei)、利那洛肽和鲁比前列酮。抗干眼症剂的实例包括但不限于局部用环孢菌素、P321(ENaC抑制剂)和地夸磷索(Diquafosol)。
I.组合物
本文提供具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐。L1是键、-S-、-N(R15)-(例如-NH-)、-C(O)N(R15)-或者被取代的或未被取代的亚烷基。R20是被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；或-L1-R20是未被取代的C2或更大的烷基(例如未被取代的C2-C10、未被取代的C2-C6、未被取代的C2-C5或者未被取代的C2-C4烷基)。L1-R20是未被取代的C2-C4烷基。R1是氢、卤素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-CN、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R2是氢、卤素、-CX2.1 3、-CHX2.1 2、-CH2X2.1、-CN、-SOn2R2A、-SOv2NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、-NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m2、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.1 3、-OCHX2.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R3是氢、卤素、-CX3.1 3、-CHX3.1 2、-CH2X3.1、-CN、-SOn3R3A、-SOv3NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m3、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.1 3、-OCHX3.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R4是氢、卤素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-SOn4R4A、-SOv4NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m4、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R5是氢、卤素、-CX5.1 3、-CHX5.1 2、-CH2X5.1、-CN、-SOn5R5A、-SOv5NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m5、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.1 3、-OCHX5.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R1和R2、R2和R3、R3和R4或者R1和R5任选地与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R6是氢、卤素、-CX6.1 3、-CHX6.1 2、-CH2X6.1、-CN、-SOn6R6A、-SOv6NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m6、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.1 3、-OCHX6.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R7是氢、卤素、-CX7.1 3、-CHX7.1 2、-CH2X7.1、-CN、-SOn7R7A、-SOv7NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m7、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7AC(O)R7C、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.1 3、-OCHX7.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn8R8A、-SOv8NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m8、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn9R9A、-SOv9NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m9、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R15是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C和R9D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B和R9C取代基可任选地连接形成被取代的或未被取代的杂环烷基或被取代的或未被取代的杂芳基。X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1和X9.1独立地为-Cl、-Br、-I或-F。符号n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8和n9独立地为0至4的整数。符号m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9、v1、v2、v3、v4、v5、v6、v7、v8和v9独立地为1或2。
在实施方案中，n1是0。在实施方案中，n1是1。在实施方案中，n1是2。在实施方案中，n1是3。在实施方案中，n1是4。在实施方案中，n2是0。在实施方案中，n2是1。在实施方案中，n2是2。在实施方案中，n2是3。在实施方案中，n2是4。在实施方案中，n3是0。在实施方案中，n3是1。在实施方案中，n3是2。在实施方案中，n3是3。在实施方案中，n3是4。在实施方案中，n4是0。在实施方案中，n4是1。在实施方案中，n4是2。在实施方案中，n4是3。在实施方案中，n4是4。在实施方案中，n5是0。在实施方案中，n5是1。在实施方案中，n5是2。在实施方案中，n5是3。在实施方案中，n5是4。在实施方案中，n6是0。在实施方案中，n6是1。在实施方案中，n6是2。在实施方案中，n6是3。在实施方案中，n6是4。在实施方案中，n7是0。在实施方案中，n7是1。在实施方案中，n7是2。在实施方案中，n7是3。在实施方案中，n7是4。在实施方案中，n8是0。在实施方案中，n8是1。在实施方案中，n8是2。在实施方案中，n8是3。在实施方案中，n8是4。在实施方案中，n9是0。在实施方案中，n9是1。在实施方案中，n9是2。在实施方案中，n9是3。在实施方案中，n9是4。在实施方案中，m1是1。在实施方案中，m1是2。在实施方案中，m2是1。在实施方案中，m2是2。在实施方案中，m3是1。在实施方案中，m3是2。在实施方案中，m4是1。在实施方案中，m4是2。在实施方案中，m5是1。在实施方案中，m5是2。在实施方案中，m6是1。在实施方案中，m6是2。在实施方案中，m7是1。在实施方案中，m7是2。在实施方案中，m8是1。在实施方案中，m8是2。在实施方案中，m9是1。在实施方案中，m9是2。在实施方案中，v1是1。在实施方案中，v1是2。在实施方案中，v2是1。在实施方案中，v2是2。在实施方案中，v3是1。在实施方案中，v3是2。在实施方案中，v4是1。在实施方案中，v4是2。在实施方案中，v5是1。在实施方案中，v5是2。在实施方案中，v6是1。在实施方案中，v6是2。在实施方案中，v7是1。在实施方案中，v7是2。在实施方案中，v8是1。在实施方案中，v8是2。在实施方案中，v9是1。在实施方案中，v9是2。
在实施方案中，当L1是未被取代的C1-C3亚烷基，R20是被取代的或未被取代的芳基，R6、R7、R8和R9是氢，R3是-N(O)m3且m3是1或2时，则R5不是-NR5BR5C。在实施方案中，当L1是未被取代的C1-C3亚烷基，R20是被取代的或未被取代的芳基，R6、R7、R8和R9是氢，R3是-N(O)m3且m3是2时，则R5不是-NR5BR5C。在实施方案中，当L1是未被取代的C1-C3亚烷基，R20是被取代的或未被取代的芳基，R6、R7、R8和R9是氢且R3是-NO2时，则R5不是-NR5BR5C。在实施方案中，当L1是未被取代的C1-C4亚烷基，R20是被取代的或未被取代的芳基，R6、R7、R8和R9是氢且R3是-NO2时，则R5不是-NHR5C。在实施方案中，当L1是-CH2-或-CH2-CH2-，R20是被取代的或未被取代的苯基，R6、R7、R8和R9是氢时且当R3是-NO2时，则R5不是-NR5BR5C。在实施方案中，当L1是-CH2-或-CH2-CH2-，R20是被取代的或未被取代的苯基，R6、R7、R8和R9是氢且R3是-NO2时，则R5不是-NHR5C。在实施方案中，当L1是-CH2-或-CH2-CH2-，R20是被取代的或未被取代的苯基，R6、R7、R8和R9是氢且R3是-NO2时，则R5不是-NH2。在实施方案中，当L1是-CH2-，R20是被取代的或未被取代的苯基且R6、R7、R8和R9是氢时，则R3不是-NO2且R5不是-NR5BR5C。在实施方案中，当L1是-CH2-，R20是被取代的或未被取代的苯基且R6、R7、R8和R9是氢时，则R3不是-NO2且R5不是-NH2。在实施方案中，当R3是-NO2时，则R5不是-NH2。在实施方案中，当R3是-NO2且R5是-NH2时，则R6、R7、R8和R9中的至少一个不是氢。在实施方案中，当R3是-NO2且R5是-NH2时，R6、R7、R8和R9不是氢。
在实施方案中，当L1是未被取代的C1-C3亚烷基，R20是被取代的或未被取代的芳基，R6、R7、R8和R9是氢，R1是-N(O)m1且m1是1或2时，则R4不是-NR4BR4C。在实施方案中，当L1是未被取代的C1-C3亚烷基，R20是被取代的或未被取代的芳基，R6、R7、R8和R9是氢，R1是-N(O)m1且m1是2时，则R4不是-NR4BR4C。在实施方案中，当L1是未被取代的C1-C3亚烷基，R20是被取代的或未被取代的芳基，R6、R7、R8和R9是氢且R1是-NO2时，则R4不是-NR4BR4C。在实施方案中，当L1是未被取代的C1-C4亚烷基，R20是被取代的或未被取代的芳基，R6、R7、R8和R9是氢且R1是-NO2时，则R4不是-NHR4C。在实施方案中，当L1是-CH2-或-CH2CH2-，R20是被取代的或未被取代的苯基，R6、R7、R8和R9是氢时且当R1是-NO2时，则R4不是-NR4BR4C。在实施方案中，当L1是-CH2-或-CH2CH2-，R20是被取代的或未被取代的苯基，R6、R7、R8和R9是氢且R1是-NO2时，则R4不是-NHR4C。在实施方案中，当L1是-CH2-或-CH2CH2-，R20是被取代的或未被取代的苯基，R6、R7、R8和R9是氢且R1是-NO2时，则R4不是-NH2。在实施方案中，当L1是-CH2-，R20是被取代的或未被取代的苯基且R6、R7、R8和R9是氢时，则R1不是NO2且R4不是-NR4BR4C。在实施方案中，当L1是-CH2-，R20是被取代的或未被取代的苯基且R6、R7、R8和R9是氢时，则R1不是-NO2且R4不是-NH2。在实施方案中，当R1是-NO2时，则R4不是-NH2。
在实施方案中，当-L1-R20是未被取代的C2-C4烷基时，则R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个是NO2。在实施方案中，当-L1-R20是未被取代的C2-C4烷基时，则R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个是NO2。在实施方案中，当-L1-R20是未被取代的C2-C4烷基时，则R1、R3、R4和R5中的至少一个是NO2。在实施方案中，当L1是-CH2-且R20是甲基、乙基或乙烯基时，则R1、R3、R4和R5中的至少一个是NO2。在实施方案中，当L1是-CH2-且R20是甲基、乙基或乙烯基时，则R2或R3中的至少一个是NO2。在实施方案中，当L1是-CH2-且R20是甲基、乙基或乙烯基时，则R3是NO2。在实施方案中，当L1是-CH2-且R20是甲基时，则R3是NO2。在实施方案中，当L1是-CH2-且R20是乙基时，则R3是NO2。在实施方案中，当L1是-CH2-且R20是乙烯基时，则R3是NO2。
在实施方案中，当L1是键或未被取代的C1-C3亚烷基且R20是被取代的或未被取代的(例如5-6元)杂环烷基或者被取代的或未被取代的(例如5-6元)杂芳基时，则R1、R2、R3、R4和R5不是氢。在实施方案中，当L1是键或-CH2-且R20是被取代的或未被取代的(例如5-6元)杂环烷基或者被取代的或未被取代的(例如5-6元)杂芳基时，则R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个是NO2。在实施方案中，当L1是-CH2-且R20是被取代的或未被取代的(例如5-6元)杂环烷基或者被取代的或未被取代的(例如5-6元)杂芳基时，则R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个是NO2。在实施方案中，当L1是-CH2-且R20是被取代的或未被取代的(例如5-6元)杂环烷基时，则R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个是NO2。在实施方案中，当L1是-CH2-且R20是被取代的或未被取代的(例如5-6元)杂芳基时，则R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个是NO2。在实施方案中，当L1是-CH2-且R20是被取代的或未被取代的(例如5-6元)杂环烷基时，则R1、R3、R4和R5中的至少一个是NO2。在实施方案中，当L1是-CH2-且R20是被取代的或未被取代的(例如5-6元)杂芳基时，则R1、R3、R4和R5中的至少一个是NO2。在实施方案中，当L1是-CH2-且R20是被取代的或未被取代的(例如5-6元)杂环烷基或者被取代的或未被取代的(例如5-6元)杂芳基时，则R1或R3是NO2。在实施方案中，当L1是-CH2-且R20是被取代的或未被取代的(例如5-6元)杂环烷基或者被取代的或未被取代的(例如5-6元)杂芳基时，则R1是NO2。在实施方案中，当L1是-CH2-且R20是被取代的或未被取代的(例如5-6元)杂环烷基或者被取代的或未被取代的(例如5-6元)杂芳基时，则R3是NO2。
在实施方案中，当L1是-CH2-且R20是被取代的或未被取代的吡啶基、呋喃基或噻吩基(thiophenyl)时，则R1、R2、R3、R4和R5不是氢。在实施方案中，当L1是-CH2-且R20是被取代的或未被取代的吡啶基、呋喃基或噻吩基时，R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个是NO2。在实施方案中，当L1是-CH2-且R20是未被取代的吡啶基、呋喃基或噻吩基时，则R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个是NO2。在实施方案中，当L1是-CH2-且R20是未被取代的吡啶基、呋喃基或噻吩基时，R1、R3、R4和R5中的至少一个是NO2。在实施方案中，当L1是-CH2-且R20是未被取代的吡啶基、呋喃基或噻吩基时，R1或R3是NO2。在实施方案中，当L1是-CH2-且R20是未被取代的吡啶基、呋喃基或噻吩基时，R1是NO2。在实施方案中，当L1是-CH2-且R20是未被取代的吡啶基、呋喃基或噻吩基时，R3是NO2。
在实施方案中，当L1是-CH2-且R20是被取代的或未被取代的C6-C8芳基时，则R1、R2、R3、R4和R5不是氢。在实施方案中，当L1是-CH2-且R20是被取代的或未被取代的C6-C8芳基时，则R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个是卤素、NO2、NH2、COOCH3、COOH、CN或被取代的C1-C3烷基或者R2和R3与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，当L1是-CH2-且R20是被取代的或未被取代的C6-C8芳基时，则R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个是卤素、NO2、NH2、COOCH3、COOH、CN或被取代的C1-C3烷基。在实施方案中，当L1是-CH2-且R20是被取代的或未被取代的C6-C8芳基时，则R2和R3与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，当L1是-CH2-且R20是被取代的或未被取代的C6-C8芳基时，则R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个是卤素、NO2、NH2、COOCH3、COOH、CN或被取代的C1-C3烷基。在实施方案中，当L1是-CH2-且R20是被取代的或未被取代的苯基时，则R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个是卤素、NO2、NH2、COOCH3、COOH、CN或被取代的C1-C3烷基。在实施方案中，当L1是-CH2-且R20是未被取代的苯基时，则R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个是卤素、NO2、NH2、COOCH3、COOH、CN或被取代的C1-C3烷基。在实施方案中，当L1是-CH2-且R20是未被取代的苯基时，则R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个是卤素、NO2、NH2、COOCH3、COOH、CN或CF3。在实施方案中，当L1是-CH2-且R20是被取代的或未被取代的C6-C8芳基时，则R2和R3与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，当L1是-CH2-且R20是被取代的或未被取代的苯基时，则R2和R3与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，当L1是-CH2-且R20是未被取代的苯基时，则R2和R3与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，当L1是-CH2-且R20是未被取代的苯基时，则R2和R3与它们所连接的原子一起连接形成。在实施方案中，R2-R3是＝N-O-N＝。
在实施方案中，L1是-O-、-S-、-N(R15)-、-C(O)N(R15)-、-C(O)-、被取代的或未被取代的亚烷基或者被取代的或未被取代的亚杂烷基。在实施方案中，L1是-O-、-S-、-NH-、-C(O)NH-、-C(O)-或者被取代的或未被取代的C1-C3亚烷基。在实施方案中，L1是-O-、-S-、-NH-、-C(O)NH-、-C(O)-或未被取代的C1-C3亚烷基。在实施方案中，L1是被取代的或未被取代的C1-C3亚烷基或者被取代的或未被取代的2至6元亚杂烷基。在实施方案中，L1是被取代的或未被取代的C1-C3亚烷基。在实施方案中，L1是未被取代的C1-C3亚烷基。在实施方案中，L1是-CH2-或-CH2-CH2-。在实施方案中，L1是-O-、-S-、-N(R15)-、-C(O)N(R15)-、-C(O)-或-CH2-。
在实施方案中，R20是被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R20是被取代的或未被取代的芳基。在实施方案中，R20是被取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R20是被取代的或未被取代的苯基。在实施方案中，R20是
本文还提供具有式(IA)的化合物：
或其药学上可接受的盐。符号L1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R15如本文所述。符号n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8和n9独立地为0至4的整数；符号m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9、v1、v2、v3、v4、v5、v6、v7、v8和v9在式(IA)中独立地为1或2，如以上和本文所定义。在实施方案中，L1是-O-、-S-、-N(R15)-、-C(O)N(R15)-、-C(O)-、被取代的或未被取代的(例如C1-C3)亚烷基或者被取代的或未被取代的(例如2至6元或2至4元)亚杂烷基。在实施方案中，L1是-O-、-S-、-N(R15)-、-C(O)N(R15)-、-C(O)-、未被取代的C1-C3亚烷基。在实施方案中，L1是-O-、-S-、-N(R15)-、-C(O)N(R15)-、-C(O)-或-CH2-。R10为氢、卤素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn10R10A、-SOv10NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m10、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R10是氢、卤素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn10R10A、-SOv10NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m10、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基或者被取代的或未被取代的芳基。R11为氢、卤素、-CX11.1 3、-CHX11.1 2、-CH2X11.1、-CN、-SOn11R11A、-SOv11NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m11、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.1 3、-OCHX11.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R11是氢、卤素、-CX11.1 3、-CHX11.1 2、-CH2X11.1、-CN、-SOn11R11A、-SOv11NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m11、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.1 3、-OCHX11.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基或者被取代的或未被取代的芳基。R12为氢、卤素、-CX12.1 3、-CHX12.1 2、-CH2X12.1、-CN、-SOn12R12A、-SOv12NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m12、-NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.1 3、-OCHX12.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R12是氢、卤素、-CX12.1 3、-CHX12.1 2、-CH2X12.1、-CN、-SOn12R12A、-SOv12NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m12、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.1 3、-OCHX12.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基或者被取代的或未被取代的芳基。R13为氢、卤素、-CX13.1 3、-CHX13.1 2、-CH2X13.1、-CN、-SOn13R13A、-SOv13NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m13、-NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.1 3、-OCHX13.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R13是氢、卤素、-CX13.1 3、-CHX13.1 2、-CH2X13.1、-CN、-SOn13R13A、-SOv13NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m13、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.1 3、-OCHX13.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基或者被取代的或未被取代的芳基。R14为氢、卤素、-CX14.1 3、-CHX14.1 2、-CH2X14.1、-CN、-SOn14R14A、-SOv14NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m14、-NR14BR14C、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.1 3、-OCHX14.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R14是氢、卤素、-CX14.1 3、-CHX14.1 2、-CH2X14.1、-CN、-SOn14R14A、-SOv14NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m14、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.1 3、-OCHX14.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基或者被取代的或未被取代的芳基。R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C和R14D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B和R14C取代基可任选地连接形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基。X10.1、X11.1、X12.1、X13.1和X14.1独立地为-Cl、-Br、-I或-F。符号n10、n11、n12、n13和n14是0至4的整数。符号m10、m11、m12、m13、m14、v10、v11、v12、v13和v14独立地为1或2。
在实施方案中，L1是-O-、-S-、-N(R15)-(例如-NH-)、-C(O)N(R15)-、-C(O)-、被取代的或未被取代的亚烷基或者被取代的或未被取代的亚杂烷基。在实施方案中，L1是被取代的或未被取代的亚烷基。在实施方案中，L1是未被取代的亚烷基。在实施方案中，L1是被取代的或未被取代的C1-C10亚烷基。在实施方案中，L1是被取代的或未被取代的C1-C5亚烷基。在实施方案中，L1是被取代的或未被取代的C1-C3亚烷基。在实施方案中，L1是未被取代的C1-C10亚烷基。在实施方案中，L1是未被取代的C1-C5亚烷基。在实施方案中，L1是未被取代的C1-C3亚烷基。在实施方案中，L1是-CH2-。
在实施方案中，R6、R7、R8和R9独立地为氢或被取代的或未被取代的烷基。在实施方案中，R6、R7、R8和R9独立地为氢或未被取代的烷基。在实施方案中，R6、R7、R8和R9独立地为氢或被取代的或未被取代的C1-C10(例如C1-C5)烷基。在实施方案中，R6、R7、R8和R9独立地为氢或未被取代的C1-C10(例如C1-C5)烷基。在实施方案中，R6、R7、R8和R9独立地为氢。
在实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5中的至少两个独立地为氢。在实施方案中，R1是氢、卤素、-NO2、-NR1BR1C、NR1BC(O)R1D或者被取代的或未被取代的烷基。在实施方案中，R2是氢、卤素、-NO2、-NR2BR2C、NR2BC(O)R2D或者被取代的或未被取代的烷基。在实施方案中，R3是氢、卤素、-NO2、-NR3BR3C、NR3BC(O)R3D或者被取代的或未被取代的烷基。在实施方案中，R4是氢、卤素、-NO2、-NR4BR4C、NR4BC(O)R4D或者被取代的或未被取代的烷基。在实施方案中，R5是氢、卤素、-NO2、-NR5BR5C、NR5BC(O)R5D或者被取代的或未被取代的烷基。在实施方案中，R15独立地为氢或被取代的或未被取代的烷基。在实施方案中，R10、R11、R12、R13和R14独立地为氢。在实施方案中，R1、R2和R4独立地为氢。在实施方案中，R3是-NO2。在实施方案中，R5是-NH2。在实施方案中，R1是-NO2。在实施方案中，R4是-NH2。
在实施方案中，当L1是C1-C4亚烷基，R6、R7、R8和R9是氢且R3是NO2时，则R5不是-NR5BR5C。在实施方案中，当L1是C1-C4亚烷基，R6、R7、R8和R9是氢且R3是NO2时，则R5不是-NHR5C。在实施方案中，当L1是-CH2-或-CH2CH2-，R6、R7、R8和R9是氢且R3是NO2时，则R5不是-NR5BR5C。在实施方案中，当L1是-CH2-或-CH2CH2-，R6、R7、R8和R9是氢且R3是NO2时，则R5不是-NHR5C。在实施方案中，当L1是-CH2-或-CH2CH2-，R6、R7、R8和R9是氢且R3是NO2时，则R5不是-NH2。在实施方案中，当L1是-CH2-时，R6、R7、R8和R9是氢，R3不是NO2时，R5不是-NR5BR5C。在实施方案中，当L1是-CH2-时，R6、R7、R8和R9是氢，R3不是NO2时，R5不是-NH2。在实施方案中，当R3是NO2时，则R5不是-NH2。
在实施方案中，当L1是C1-C4亚烷基，R6、R7、R8和R9是氢且R1是NO2时，则R4不是-NR4BR4C。在实施方案中，当L1是C1-C4亚烷基，R6、R7、R8和R9是氢且R1是NO2时，则R4不是-NHR4C。在实施方案中，当L1是-CH2-或-CH2CH2-，R20是被取代的或未被取代的苯基，R6、R7、R8和R9是氢且R1是NO2时，则R4不是-NR5BR5C。在实施方案中，当L1是-CH2-或-CH2CH2-，R6、R7、R8和R9是氢且R1是NO2时，则R4不是-NHR4C。在实施方案中，当L1是-CH2-或-CH2CH2-，R6、R7、R8和R9是氢且R1是NO2时，则R4不是-NH2。在实施方案中，当L1是-CH2-，R6、R7、R8和R9是氢，R1不是NO2时，R4不是-NR5BR5C。在实施方案中，当L1是-CH2-，R20是被取代的或未被取代的苯基，R6、R7、R8和R9是氢，R1不是NO2时，R4不是-NH2。在实施方案中，当R1是NO2时，则R4不是-NH2。
在实施方案中，L1是被取代的或未被取代的C1-C5亚烷基。在实施方案中，L1是被取代的或未被取代的C1-C3亚烷基。在实施方案中，L1是未被取代的C1-C5亚烷基。在实施方案中，L1是未被取代的C1-C3亚烷基。在实施方案中，L1是-CH2-或-CH2CH2-。在实施方案中，L1是-CH2-。在实施方案中，化合物具有式IB：
在式IB中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14如本文所述。
在实施方案中，R1独立地为氢、卤素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-CN、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2(例如氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2)、R1E取代的或未被取代的烷基、R1E取代的或未被取代的杂烷基、R1E取代的或未被取代的环烷基、R1E取代的或未被取代的杂环烷基、R1E取代的或未被取代的芳基或者R1E取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R1独立地为氢、卤素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-CN、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2(例如氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2)、R1E取代的或未被取代的C1-C6烷基、R1E取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R1E取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R1E取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R1E取代的或未被取代的苯基或者R1E取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
R1E独立地为氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R1F取代的或未被取代的烷基、R1F取代的或未被取代的杂烷基、R1F取代的或未被取代的环烷基、R1F取代的或未被取代的杂环烷基、R1F取代的或未被取代的芳基或者R1F取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R1E独立地为氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R1F取代的或未被取代的C1-C6烷基、R1F取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R1F取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R1F取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R1F取代的或未被取代的苯基或者R1F取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R2独立地为氢、卤素、-CX2.1 3、-CHX2.1 2、-CH2X2.1、-CN、-SOn2R2A、-SOv2NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、-NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m2、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.1 3、-OCHX2.1 2(例如氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2)、R2E取代的或未被取代的烷基、R2E取代的或未被取代的杂烷基、R2E取代的或未被取代的环烷基、R2E取代的或未被取代的杂环烷基、R2E取代的或未被取代的芳基或者R2E取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R2独立地为氢、卤素、-CX2.1 3、-CHX2.1 2、-CH2X2.1、-CN、-SOn2R2A、-SOv2NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、-NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m2、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.1 3、-OCHX2.1 2(例如氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2)、R2E取代的或未被取代的C1-C6烷基、R2E取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R2E取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R2E取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R2E取代的或未被取代的苯基或者R2E取代的或未被取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R2是卤代烷基。在实施方案中，R2是C1-C6卤代烷基。
R2E独立地为氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R2F取代的或未被取代的烷基、R2F取代的或未被取代的杂烷基、R2F取代的或未被取代的环烷基、R2F取代的或未被取代的杂环烷基、R2F取代的或未被取代的芳基或者R2F取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R2E独立地为氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R2F取代的或未被取代的C1-C6烷基、R2F取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R2F取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R2F取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R2F取代的或未被取代的苯基或者R2F取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R3独立地为氢、卤素、-CX3.1 3、-CHX3.1 2、-CH2X3.1、-CN、-SOn3R3A、-SOv3NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m3、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.1 3、-OCHX3.1 2(例如氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2)、R3E取代的或未被取代的烷基、R3E取代的或未被取代的杂烷基、R3E取代的或未被取代的环烷基、R3E取代的或未被取代的杂环烷基、R3E取代的或未被取代的芳基或者R3E取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R3独立地为氢、卤素、-CX3.1 3、-CHX3.1 2、-CH2X3.1、-CN、-SOn3R3A、-SOv3NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m3、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.1 3、-OCHX3.1 2(例如氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2)、R3E取代的或未被取代的C1-C6烷基、R3E取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R3E取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R3E取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R3E取代的或未被取代的苯基或者R3E取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
R3E独立地为氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R3F取代的或未被取代的烷基、R3F取代的或未被取代的杂烷基、R3F取代的或未被取代的环烷基、R3F取代的或未被取代的杂环烷基、R3F取代的或未被取代的芳基或者R3F取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R3E独立地为氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R3F取代的或未被取代的C1-C6烷基、R3F取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R3F取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R3F取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R3F取代的或未被取代的苯基或者R3F取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R4独立地为氢、卤素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-SOn4R4A、-SOv4NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m4、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2(例如氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2)、R4E取代的或未被取代的烷基、R4E取代的或未被取代的杂烷基、R4E取代的或未被取代的环烷基、R4E取代的或未被取代的杂环烷基、R4E取代的或未被取代的芳基或者R4E取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R4独立地为氢、卤素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-SOn4R4A、-SOv4NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m4、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2(例如氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2)、R4E取代的或未被取代的C1-C6烷基、R4E取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R4E取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R4E取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R4E取代的或未被取代的苯基或者R4E取代的或未被取代的5至6元杂芳基。R3和R4可任选地连接形成R4E取代的或未被取代的3至6元杂环烷基或者R4E取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
R4E独立地为氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R4F取代的或未被取代的烷基、R4F取代的或未被取代的杂烷基、R4F取代的或未被取代的环烷基、R4F取代的或未被取代的杂环烷基、R4F取代的或未被取代的芳基或者R4F取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R4E独立地为氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R4F取代的或未被取代的C1-C6烷基、R4F取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R4F取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R4F取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R4F取代的或未被取代的苯基或者R4F取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R5独立地为氢、卤素、-CX5.1 3、-CHX5.1 2、-CH2X5.1、-CN、-SOn5R5A、-SOv5NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m5、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.1 3、-OCHX5.1 2(例如氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2)、R5E取代的或未被取代的烷基、R5E取代的或未被取代的杂烷基、R5E取代的或未被取代的环烷基、R5E取代的或未被取代的杂环烷基、R5E取代的或未被取代的芳基或者R5E取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R5独立地为氢、卤素、-CX5.1 3、-CHX5.1 2、-CH2X5.1、-CN、-SOn5R5A、-SOv5NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m5、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.1 3、-OCHX5.1 2(例如氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2)、R5E取代的或未被取代的C1-C6烷基、R5E取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R5E取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R5E取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R5E取代的或未被取代的苯基或者R5E取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
R5E独立地为氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R5F取代的或未被取代的烷基、R5F取代的或未被取代的杂烷基、R5F取代的或未被取代的环烷基、R5F取代的或未被取代的杂环烷基、R5F取代的或未被取代的芳基或者R5F取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R5E独立地为氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R5F取代的或未被取代的C1-C6烷基、R5F取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R5F取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R5F取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R5F取代的或未被取代的苯基或者R5F取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R1和R2、R2和R3、R3和R4或者R1和R5与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的(例如C3-C6)环烷基、被取代的或未被取代的(例如3至6元)杂环烷基、被取代的或未被取代的(例如苯基)芳基或者被取代的或未被取代的(例如5至6元)杂芳基。在实施方案中，R1和R2、R2和R3、R3和R4或者R1和R5与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的(例如C3-C6)环烷基、被取代的或未被取代的(例如3至6元)杂环烷基、被取代的或未被取代的(例如苯基)芳基或者被取代的或未被取代的(例如5至6元)杂芳基。在实施方案中，R1和R2、R2和R3、R3和R4或者R1和R5与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的(例如C3-C6)杂环烷基、被取代的或未被取代的(例如苯基)芳基或者被取代的或未被取代的(例如5至6元)杂芳基。在实施方案中，R1和R2、R2和R3、R3和R4或者R1和R5与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的(例如苯基)芳基或者被取代的或未被取代的(例如5至6元)杂芳基。在实施方案中，R1和R2、R2和R3、R3和R4或者R1和R5与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的(例如5至6元)杂芳基。
在实施方案中，R2和R3连接形成R2E取代的或未被取代的环烷基、R2E取代的或未被取代的杂环烷基、R2E取代的或未被取代的芳基或者R2E取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R2和R3连接形成R2E取代的或未被取代的杂环烷基、R2E取代的或未被取代的芳基或者R2E取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R2和R3连接形成R2E取代的或未被取代的芳基或者R2E取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R2E取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R2和R3连接形成R2E取代的或未被取代的5-6元杂芳基。在实施方案中，R2和R3与它们所连接的原子一起连接形成换句话说，R2-R3连接形成
在实施方案中，化合物是式IC：在式IC中，R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14如本文所述。在实施方案中，化合物是
在实施方案中，R6独立地为氢、卤素、-CX6.1 3、-CHX6.1 2、-CH2X6.1、-CN、-SOn6R6A、-SOv6NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m6、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.1 3、-OCHX6.1 2(例如氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2)、R6E取代的或未被取代的烷基、R6E取代的或未被取代的杂烷基、R6E取代的或未被取代的环烷基、R6E取代的或未被取代的杂环烷基、R6E取代的或未被取代的芳基或者R6E取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R6独立地为氢、卤素、-CX6.1 3、-CHX6.1 2、-CH2X6.1、-CN、-SOn6R6A、-SOv6NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m6、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.1 3、-OCHX6.1 2(例如氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2)、R6E取代的或未被取代的C1-C6烷基、R6E取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R6E取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R6E取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R6E取代的或未被取代的苯基或者R6E取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
R6E独立地为氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R6F取代的或未被取代的烷基、R6F取代的或未被取代的杂烷基、R6F取代的或未被取代的环烷基、R6F取代的或未被取代的杂环烷基、R6F取代的或未被取代的芳基或者R6F取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R6E独立地为氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R6F取代的或未被取代的C1-C6烷基、R6F取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R6F取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R6F取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R6F取代的或未被取代的苯基或者R6F取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R7独立地为氢、卤素、-CX7.1 3、-CHX7.1 2、-CH2X7.1、-CN、-SOn7R7A、-SOv7NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m7、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7BC(O)R7D、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.1 3、-OCHX7.1 2(例如氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2)、R7E取代的或未被取代的烷基、R7E取代的或未被取代的杂烷基、R7E取代的或未被取代的环烷基、R7E取代的或未被取代的杂环烷基、R7E取代的或未被取代的芳基或者R7E取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R7独立地为氢、卤素、-CX7.1 3、-CHX7.1 2、-CH2X7.1、-CN、-SOn7R7A、-SOv7NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m7、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7BC(O)R7D、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.1 3、-OCHX7.1 2(例如氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2)、R7E取代的或未被取代的C1-C6烷基、R7E取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R7E取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R7E取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R7E取代的或未被取代的苯基或者R7E取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
R7E独立地为氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R7F取代的或未被取代的烷基、R7F取代的或未被取代的杂烷基、R7F取代的或未被取代的环烷基、R7F取代的或未被取代的杂环烷基、R7F取代的或未被取代的芳基或者R7F取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R7E独立地为氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R7F取代的或未被取代的C1-C6烷基、R7F取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R7F取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R7F取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R7F取代的或未被取代的苯基或者R7F取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R20和R7与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的(例如C3-C6)环烷基、被取代的或未被取代的(例如3至6元)杂环烷基、被取代的或未被取代的(例如苯基)芳基或者被取代的或未被取代的(例如5至6元)杂芳基。在实施方案中，L1是键并且R20和R7与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的(例如C3-C6)环烷基、被取代的或未被取代的(例如3至6元)杂环烷基、被取代的或未被取代的(例如苯基)芳基或者被取代的或未被取代的(例如5至6元)杂芳基。在实施方案中，R20和R7与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的(例如C3-C6)环烷基、被取代的或未被取代的(例如3至6元)杂环烷基或者被取代的或未被取代的(例如苯基)芳基。在实施方案中，R20和R7与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的(例如C3-C6)环烷基或者被取代的或未被取代的(例如3至6元)杂环烷基。在实施方案中，R20和R7与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的(例如3至6元)杂环烷基。在实施方案中，R20和R7与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的(例如吗啉基)6-元杂环烷基。在实施方案中，R20和R7与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的吗啉基。在实施方案中，R20和R7连接形成R7E和/或R10E取代的或未被取代的(例如C3-C6)环烷基、R7E和/或R10E取代的或未被取代的(例如3至6元)杂环烷基、R7E和/或R10E取代的或未被取代的(例如苯基)芳基或者R7E和/或R10E取代的或未被取代的(例如5至6元)杂芳基。在实施方案中，R20和R7连接形成R7E和/或R10E取代的或未被取代的(例如C3-C6)环烷基、R7E和/或R10E取代的或未被取代的(例如3至6元)杂环烷基或者R7E和/或R10E取代的或未被取代的(例如苯基)芳基。在实施方案中，R20和R7连接形成R7E和/或R10E取代的或未被取代的(例如C3-C6)环烷基或者R7E和/或R10E取代的或未被取代的(例如3至6元)杂环烷基。在实施方案中，R20和R7连接形成R7E和/或R10E取代的或未被取代的杂环烷基。在实施方案中，R20和R7连接形成R7E和/或R10E取代的或未被取代的吗啉基。
在实施方案中，化合物是在实施方案中，R7E是氢。在实施方案中，R10E是氢。在实施方案中，R10E是被取代的或未被取代的芳基。在实施方案中，R10E是被取代的或未被取代的苯基。在实施方案中，R10E是苯基。在实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5独立地为氢、NO2、NH2或NHAc。在实施方案中，R1、R2和R4是氢。在实施方案中，R3和R5独立地为NO2、NH2或NHAc。在实施方案中，R3是NO2且R5是NH2或NHAc。
在实施方案中，R8独立地为氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn8R8A、-SOv8NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m8、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2(例如氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2)、R8E取代的或未被取代的烷基、R8E取代的或未被取代的杂烷基、R8E取代的或未被取代的环烷基、R8E取代的或未被取代的杂环烷基、R8E取代的或未被取代的芳基或者R8E取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R8独立地为氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn8R8A、-SOv8NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m8、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2(例如氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2)、R8E取代的或未被取代的C1-C6烷基、R8E取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R8E取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R8E取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R8E取代的或未被取代的苯基或者R8E取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
R8E独立地为氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R8F取代的或未被取代的烷基、R8F取代的或未被取代的杂烷基、R8F取代的或未被取代的环烷基、R8F取代的或未被取代的杂环烷基、R8F取代的或未被取代的芳基或者R8F取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R8E独立地为氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R8F取代的或未被取代的C1-C6烷基、R8F取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R8F取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R8F取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R8F取代的或未被取代的苯基或者R8F取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R9独立地为氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn9R9A、-SOv9NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m9、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2(例如氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2)、R9E取代的或未被取代的烷基、R9E取代的或未被取代的杂烷基、R9E取代的或未被取代的环烷基、R9E取代的或未被取代的杂环烷基、R9E取代的或未被取代的芳基或者R9E取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R9独立地为氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn9R9A、-SOv9NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m9、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2(例如氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2)、R9E取代的或未被取代的C1-C6烷基、R9E取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R9E取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R9E取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R9E取代的或未被取代的苯基或者R9E取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
R9E独立地为氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R9F取代的或未被取代的烷基、R9F取代的或未被取代的杂烷基、R9F取代的或未被取代的环烷基、R9F取代的或未被取代的杂环烷基、R9F取代的或未被取代的芳基或者R9F取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R9E独立地为氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R9F取代的或未被取代的C1-C6烷基、R9F取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R9F取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R9F取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R9F取代的或未被取代的苯基或者R9F取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R6和R9、R8和R9或者R7和R8与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的(例如C3-C6)环烷基、被取代的或未被取代的(例如3至6元)杂环烷基、被取代的或未被取代的(例如苯基)芳基或者被取代的或未被取代的(例如5至6元)杂芳基。在实施方案中，R6和R9、R8和R9或者R7和R8与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的(例如C3-C6)环烷基、被取代的或未被取代的(例如3至6元)杂环烷基、被取代的或未被取代的(例如苯基)芳基或者被取代的或未被取代的(例如5至6元)杂芳基。在实施方案中，R6和R9、R8和R9或者R7和R8与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的(例如3至6元)杂环烷基、被取代的或未被取代的(例如苯基)芳基或者被取代的或未被取代的(例如5至6元)杂芳基。在实施方案中，R6和R9、R8和R9或者R7和R8与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的(例如苯基)芳基或者被取代的或未被取代的(例如5至6元)杂芳基。在实施方案中，R1和R2、R2和R3、R3和R4或者R1和R5与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的(例如苯基)芳基。在实施方案中，R1和R2、R2和R3、R3和R4或者R1和R5与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的苯基。
在实施方案中，R8和R9连接形成R8E取代的或未被取代的(例如C3-C6)环烷基、R8E取代的或未被取代的(例如3至6元)杂环烷基、R8E取代的或未被取代的(例如苯基)芳基或者R8E取代的或未被取代的(例如5至6元)杂芳基。在实施方案中，R8和R9连接形成R8E取代的或未被取代的(例如3至6元)杂环烷基、R8E取代的或未被取代的(例如苯基)芳基或者R8E取代的或未被取代的(例如5至6元)杂芳基。在实施方案中，R8和R9连接形成R8E取代的或未被取代的(例如苯基)芳基或者R8E取代的或未被取代的(例如5至6元)杂芳基。在实施方案中，R8和R9连接形成R8E取代的或未被取代的(例如苯基)芳基。在实施方案中，R8和R9与它们所连接的原子一起连接形成R8E取代的或未被取代的5-6元芳基(例如苯基)。在实施方案中，R8和R9与它们所连接的原子一起连接形成R8E取代的或未被取代的苯基。在实施方案中，R8和R9与它们所连接的原子一起连接形成被至少一个卤素、甲基或乙基取代的苯基。在实施方案中，R8和R9与它们所连接的原子一起连接形成被至少两个卤素、甲基或乙基取代的苯基。在实施方案中，R6和R7是氢。在实施方案中，化合物是其中n8是0至4的整数。在实施方案中，R8E是卤素或甲基。在实施方案中，R8E是卤素。
在实施方案中，R6和R9连接形成R6E取代的或未被取代的(例如C3-C6)环烷基、R6E取代的或未被取代的(例如3至6元)杂环烷基、R6E取代的或未被取代的(例如苯基)芳基或者R6E取代的或未被取代的(例如5至6元)杂芳基。在实施方案中，R6和R9连接形成R6E取代的或未被取代的(例如3至6元)杂环烷基、R6E取代的或未被取代的(例如苯基)芳基或者R6E取代的或未被取代的(例如5至6元)杂芳基。在实施方案中，R6和R9连接形成R6E取代的或未被取代的(例如苯基)芳基或者R6E取代的或未被取代的(例如5至6元)杂芳基。在实施方案中，R6和R9连接形成R6E取代的或未被取代的(例如苯基)芳基。在实施方案中，R6和R9连接形成R6E取代的或未被取代的5-6元芳基(例如苯基)。在实施方案中，R6和R9连接形成R6E取代的或未被取代的苯基。在实施方案中，R6和R9与它们所连接的原子一起连接形成被至少一个卤素、甲基或乙基取代的苯基。在实施方案中，R6和R9与它们所连接的原子一起连接形成被至少两个卤素、甲基或乙基取代的苯基。在实施方案中，R7和R8是氢。在实施方案中，化合物是其中n6是0至4的整数。在实施方案中，R6E是卤素或甲基。在实施方案中，R6E是卤素。
在实施方案中，R7和R8连接形成R7E取代的或未被取代的(例如C3-C6)环烷基、R7E取代的或未被取代的(例如3至6元)杂环烷基、R7E取代的或未被取代的(例如苯基)芳基或者R7E取代的或未被取代的(例如5至6元)杂芳基。在实施方案中，R7和R8连接形成R7E取代的或未被取代的(例如3至6元)杂环烷基、R7E取代的或未被取代的(例如苯基)芳基或者R7E取代的或未被取代的(例如5至6元)杂芳基。在实施方案中，R7和R8连接形成R7E取代的或未被取代的(例如苯基)芳基或者R7E取代的或未被取代的(例如5至6元)杂芳基。在实施方案中，R7和R8连接形成R7E取代的或未被取代的5-6元芳基(例如苯基)。在实施方案中，R7和R8连接形成R7E取代的或未被取代的苯基。在实施方案中，R7和R8与它们所连接的原子一起连接形成被至少一个卤素、甲基或乙基取代的苯基。在实施方案中，R7和R8与它们所连接的原子一起连接形成被至少两个卤素、甲基或乙基取代的苯基。在实施方案中，R6和R9是氢。在实施方案中，化合物是其中n7是0至4的整数。在实施方案中，R7E是卤素或甲基。在实施方案中，R7E是卤素。
在实施方案中，R10独立地为氢、卤素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn10R10A、-SOv10NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m10、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2(例如氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2)、R10E取代的或未被取代的烷基、R10E取代的或未被取代的杂烷基、R10E取代的或未被取代的环烷基、R10E取代的或未被取代的杂环烷基、R10E取代的或未被取代的芳基或者R10E取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R10独立地为氢、卤素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn10R10A、-SOv10NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m10、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2(例如氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2)、R10E取代的或未被取代的C1-C6烷基、R10E取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R10E取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R10E取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R10E取代的或未被取代的苯基或者R10E取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R10独立地为氢、卤素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn10R10A、-SOv10NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m10、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2(例如氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2)、R10E取代的或未被取代的烷基、R10E取代的或未被取代的杂烷基、R10E取代的或未被取代的环烷基或者R10E取代的或未被取代的芳基。在实施方案中，R10独立地为氢、卤素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn10R10A、-SOv10NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m10、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2(例如氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2)、R10E取代的或未被取代的C1-C6烷基、R10E取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R10E取代的或未被取代的C3-C6环烷基或者R10E取代的或未被取代的苯基。
R10E独立地为氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R10F取代的或未被取代的烷基、R10F取代的或未被取代的杂烷基、R10F取代的或未被取代的环烷基、R10F取代的或未被取代的杂环烷基、R10F取代的或未被取代的芳基或者R10F取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R10E独立地为氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R10F取代的或未被取代的C1-C6烷基、R10F取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R10F取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R10F取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R10F取代的或未被取代的苯基或者R10F取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R11独立地为氢、卤素、-CX11.1 3、-CHX11.1 2、-CH2X11.1、-CN、-SOn11R11A、-SOv11NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m11、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.1 3、-OCHX11.1 2(例如氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2)、R11E取代的或未被取代的烷基、R11E取代的或未被取代的杂烷基、R11E取代的或未被取代的环烷基、R11E取代的或未被取代的杂环烷基、R11E取代的或未被取代的芳基或者R11E取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R11独立地为氢、卤素、-CX11.1 3、-CHX11.1 2、-CH2X11.1、-CN、-SOn11R11A、-SOv11NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m11、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.1 3、-OCHX11.1 2(例如氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2)、R11E取代的或未被取代的C1-C6烷基、R11E取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R11E取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R11E取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R11E取代的或未被取代的苯基或者R11E取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R11独立地为氢、卤素、-CX11.1 3、-CHX11.1 2、-CH2X11.1、-CN、-SOn11R11A、-SOv11NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m11、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.1 3、-OCHX11.1 2(例如氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2)、R11E取代的或未被取代的烷基、R11E取代的或未被取代的杂烷基、R11E取代的或未被取代的环烷基或者R11E取代的或未被取代的芳基。在实施方案中，R11独立地为氢、卤素、-CX11.1 3、-CHX11.1 2、-CH2X11.1、-CN、-SOn11R11A、-SOv11NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m11、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.1 3、-OCHX11.1 2(例如氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2)、R11E取代的或未被取代的C1-C6烷基、R11E取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R11E取代的或未被取代的C3-C6环烷基或者R11E取代的或未被取代的苯基。
R11E独立地为氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R11F取代的或未被取代的烷基、R11F取代的或未被取代的杂烷基、R11F取代的或未被取代的环烷基、R11F取代的或未被取代的杂环烷基、R11F取代的或未被取代的芳基或者R11F取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R11E独立地为氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R11F取代的或未被取代的C1-C6烷基、R11F取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R11F取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R11F取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R11F取代的或未被取代的苯基或者R11F取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R12独立地为氢、卤素、-CX12.1 3、-CHX12.1 2、-CH2X12.1、-CN、-SOn12R12A、-SOv12NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m12、-NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.1 3、-OCHX12.1 2(例如氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2)、R12E取代的或未被取代的烷基、R12E取代的或未被取代的杂烷基、R12E取代的或未被取代的环烷基、R12E取代的或未被取代的杂环烷基、R12E取代的或未被取代的芳基或者R12E取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R12独立地为氢、卤素、-CX12.1 3、-CHX12.1 2、-CH2X12.1、-CN、-SOn12R12A、-SOv12NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m12、-NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.1 3、-OCHX12.1 2(例如氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2)、R12E取代的或未被取代的C1-C6烷基、R12E取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R12E取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R12E取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R12E取代的或未被取代的苯基或者R12E取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R12独立地为氢、卤素、-CX12.1 3、-CHX12.1 2、-CH2X12.1、-CN、-SOn12R12A、-SOv12NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m12、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.1 3、-OCHX12.1 2(例如氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2)、R12E取代的或未被取代的烷基、R12E取代的或未被取代的杂烷基、R12E取代的或未被取代的环烷基或者R12E取代的或未被取代的芳基。在实施方案中，R12独立地为氢、卤素、-CX12.1 3、-CHX12.1 2、-CH2X12.1、-CN、-SOn12R12A、-SOv12NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m12、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.1 3、-OCHX12.1 2(例如氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2)、R12E取代的或未被取代的C1-C6烷基、R12E取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R12E取代的或未被取代的C3-C6环烷基或者R12E取代的或未被取代的苯基。
R12E独立地为氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R12F取代的或未被取代的烷基、R12F取代的或未被取代的杂烷基、R12F取代的或未被取代的环烷基、R12F取代的或未被取代的杂环烷基、R12F取代的或未被取代的芳基或者R12F取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R12E独立地为氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R12F取代的或未被取代的C1-C6烷基、R12F取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R12F取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R12F取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R12F取代的或未被取代的苯基或者R12F取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R13独立地为氢、卤素、-CX13.1 3、-CHX13.1 2、-CH2X13.1、-CN、-SOn13R13A、-SOv13NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m13、-NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.1 3、-OCHX13.1 2(例如氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2)、R13E取代的或未被取代的烷基、R13E取代的或未被取代的杂烷基、R13E取代的或未被取代的环烷基、R13E取代的或未被取代的杂环烷基、R13E取代的或未被取代的芳基或者R13E取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R13独立地为氢、卤素、-CX13.1 3、-CHX13.1 2、-CH2X13.1、-CN、-SOn13R13A、-SOv13NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m13、-NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.1 3、-OCHX13.1 2(例如氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2)、R13E取代的或未被取代的C1-C6烷基、R13E取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R13E取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R13E取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R13E取代的或未被取代的苯基或者R13E取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R13独立地为氢、卤素、-CX13.1 3、-CHX13.1 2、-CH2X13.1、-CN、-SOn13R13A、-SOv13NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m13、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.1 3、-OCHX13.1 2(例如氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2)、R13E取代的或未被取代的烷基、R13E取代的或未被取代的杂烷基、R13E取代的或未被取代的环烷基或者R13E取代的或未被取代的芳基。在实施方案中，R13独立地为氢、卤素、-CX13.1 3、-CHX13.1 2、-CH2X13.1、-CN、-SOn13R13A、-SOv13NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m13、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.1 3、-OCHX13.1 2(例如氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2)、R13E取代的或未被取代的C1-C6烷基、R13E取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R13E取代的或未被取代的C3-C6环烷基或者R13E取代的或未被取代的苯基。
R13E独立地为氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R13F取代的或未被取代的烷基、R13F取代的或未被取代的杂烷基、R13F取代的或未被取代的环烷基、R13F取代的或未被取代的杂环烷基、R13F取代的或未被取代的芳基或者R13F取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R13E独立地为氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R13F取代的或未被取代的C1-C6烷基、R13F取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R13F取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R13F取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R13F取代的或未被取代的苯基或者R13F取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R14独立地为氢、卤素、-CX14.1 3、-CHX14.1 2、-CH2X14.1、-CN、-SOn14R14A、-SOv14NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m14、-NR14BR14C、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.1 3、-OCHX14.1 2(例如氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2)、R14E取代的或未被取代的烷基、R14E取代的或未被取代的杂烷基、R14E取代的或未被取代的环烷基、R14E取代的或未被取代的杂环烷基、R14E取代的或未被取代的芳基或者R14E取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R14独立地为氢、卤素、-CX14.1 3、-CHX14.1 2、-CH2X14.1、-CN、-SOn14R14A、-SOv14NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m14、-NR14BR14C、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.1 3、-OCHX14.1 2(例如氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2)、R14E取代的或未被取代的C1-C6烷基、R14E取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R14E取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R14E取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R14E取代的或未被取代的苯基或者R14E取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R14独立地为氢、卤素、-CX14.1 3、-CHX14.1 2、-CH2X14.1、-CN、-SOn14R14A、-SOv14NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m14、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.1 3、-OCHX14.1 2(例如氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2)、R14E取代的或未被取代的烷基、R14E取代的或未被取代的杂烷基、R14E取代的或未被取代的环烷基或者R14E取代的或未被取代的芳基。在实施方案中，R14独立地为氢、卤素、-CX14.1 3、-CHX14.1 2、-CH2X14.1、-CN、-SOn14R14A、-SOv14NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m14、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.1 3、-OCHX14.1 2(例如氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2)、R14E取代的或未被取代的C1-C6烷基、R14E取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R14E取代的或未被取代的C3-C6环烷基或者R14E取代的或未被取代的苯基。
R14E独立地为氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R14F取代的或未被取代的烷基、R14F取代的或未被取代的杂烷基、R14F取代的或未被取代的环烷基、R14F取代的或未被取代的杂环烷基、R14F取代的或未被取代的芳基或者R14F取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R14E独立地为氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R14F取代的或未被取代的C1-C6烷基、R14F取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R14F取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R14F取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R14F取代的或未被取代的苯基或者R14F取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R15独立地为氢、R15E取代的或未被取代的烷基、R15E取代的或未被取代的杂烷基、R15E取代的或未被取代的环烷基、R15E取代的或未被取代的杂环烷基、R15E取代的或未被取代的芳基或者R15E取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R15独立地为氢、R15E取代的或未被取代的C1-C6烷基、R15E取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R15E取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R15E取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R15E取代的或未被取代的苯基或者R15E取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
R15E独立地为氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R15F取代的或未被取代的烷基、R15F取代的或未被取代的杂烷基、R15F取代的或未被取代的环烷基、R15F取代的或未被取代的杂环烷基、R15F取代的或未被取代的芳基或者R15F取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R15E独立地为氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R15F取代的或未被取代的C1-C6烷基、R15F取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R15F取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R15F取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R15F取代的或未被取代的苯基或者R15F取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R1A独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R1AF取代的或未被取代的烷基、R1AF取代的或未被取代的杂烷基、R1AF取代的或未被取代的环烷基、R1AF取代的或未被取代的杂环烷基、R1AF取代的或未被取代的芳基或者R1AF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R1A独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R1AF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R1AF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R1AF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R1AF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R1AF取代的或未被取代的苯基或者R1AF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R1B独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R1BF取代的或未被取代的烷基、R1BF取代的或未被取代的杂烷基、R1BF取代的或未被取代的环烷基、R1BF取代的或未被取代的杂环烷基、R1BF取代的或未被取代的芳基或者R1BF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R1B独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R1BF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R1BF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R1BF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R1BF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R1BF取代的或未被取代的苯基或者R1BF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R1C独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R1CF取代的或未被取代的烷基、R1CF取代的或未被取代的杂烷基、R1CF取代的或未被取代的环烷基、R1CF取代的或未被取代的杂环烷基、R1CF取代的或未被取代的芳基或者R1CF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R1C独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R1CF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R1CF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R1CF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R1CF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R1CF取代的或未被取代的苯基或者R1CF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。与相同氮原子键合的R1B和R1C可以任选地连接形成R1CF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基或者R1CF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R1D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R1DF取代的或未被取代的烷基、R1DF取代的或未被取代的杂烷基、R1DF取代的或未被取代的环烷基、R1DF取代的或未被取代的杂环烷基、R1DF取代的或未被取代的芳基或者R1DF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R1D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R1DF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R1DF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R1DF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R1DF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R1DF取代的或未被取代的苯基或者R1DF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R2A独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R2AF取代的或未被取代的烷基、R2AF取代的或未被取代的杂烷基、R2AF取代的或未被取代的环烷基、R2AF取代的或未被取代的杂环烷基、R2AF取代的或未被取代的芳基或者R2AF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R2A独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R2AF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R2AF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R2AF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R2AF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R2AF取代的或未被取代的苯基或者R2AF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R2B独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R2BF取代的或未被取代的烷基、R2BF取代的或未被取代的杂烷基、R2BF取代的或未被取代的环烷基、R2BF取代的或未被取代的杂环烷基、R2BF取代的或未被取代的芳基或者R2BF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R2B独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R2BF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R2BF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R2BF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R2BF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R2BF取代的或未被取代的苯基或者R2BF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R2C独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R2CF取代的或未被取代的烷基、R2CF取代的或未被取代的杂烷基、R2CF取代的或未被取代的环烷基、R2CF取代的或未被取代的杂环烷基、R2CF取代的或未被取代的芳基或者R2CF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R2C独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R2CF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R2CF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R2CF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R2CF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R2CF取代的或未被取代的苯基或者R2CF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。与相同氮原子键合的R2B和R2C可以任选地连接形成R2CF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基或者R2CF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R2D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R2DF取代的或未被取代的烷基、R2DF取代的或未被取代的杂烷基、R2DF取代的或未被取代的环烷基、R2DF取代的或未被取代的杂环烷基、R2DF取代的或未被取代的芳基或者R2DF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R2D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R2DF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R2DF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R2DF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R2DF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R2DF取代的或未被取代的苯基或者R2DF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R3A独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R3AF取代的或未被取代的烷基、R3AF取代的或未被取代的杂烷基、R3AF取代的或未被取代的环烷基、R3AF取代的或未被取代的杂环烷基、R3AF取代的或未被取代的芳基或者R3AF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R3A独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R3AF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R3AF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R3AF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R3AF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R3AF取代的或未被取代的苯基或者R3AF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R3B独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R3BF取代的或未被取代的烷基、R3BF取代的或未被取代的杂烷基、R3BF取代的或未被取代的环烷基、R3BF取代的或未被取代的杂环烷基、R3BF取代的或未被取代的芳基或者R3BF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R3B独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R3BF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R3BF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R3BF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R3BF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R3BF取代的或未被取代的苯基或者R3BF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R3C独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R3CF取代的或未被取代的烷基、R3CF取代的或未被取代的杂烷基、R3CF取代的或未被取代的环烷基、R3CF取代的或未被取代的杂环烷基、R3CF取代的或未被取代的芳基或者R3CF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R3C独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R3CF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R3CF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R3CF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R3CF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R3CF取代的或未被取代的苯基或者R3CF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。与相同氮原子键合的R3B和R3C可以任选地连接形成R3CF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基或者R3CF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R3D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R3DF取代的或未被取代的烷基、R3DF取代的或未被取代的杂烷基、R3DF取代的或未被取代的环烷基、R3DF取代的或未被取代的杂环烷基、R3DF取代的或未被取代的芳基或者R3DF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R3D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R3DF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R3DF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R3DF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R3DF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R3DF取代的或未被取代的苯基或者R3DF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R4A独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R4AF取代的或未被取代的烷基、R4AF取代的或未被取代的杂烷基、R4AF取代的或未被取代的环烷基、R4AF取代的或未被取代的杂环烷基、R4AF取代的或未被取代的芳基或者R4AF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R4A独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R4AF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R4AF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R4AF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R4AF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R4AF取代的或未被取代的苯基或者R4AF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R4B独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R4BF取代的或未被取代的烷基、R4BF取代的或未被取代的杂烷基、R4BF取代的或未被取代的环烷基、R4BF取代的或未被取代的杂环烷基、R4BF取代的或未被取代的芳基或者R4BF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R4B独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R4BF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R4BF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R4BF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R4BF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R4BF取代的或未被取代的苯基或者R4BF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R4C独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R4CF取代的或未被取代的烷基、R4CF取代的或未被取代的杂烷基、R4CF取代的或未被取代的环烷基、R4CF取代的或未被取代的杂环烷基、R4CF取代的或未被取代的芳基或者R4CF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R4C独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R4CF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R4CF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R4CF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R4CF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R4CF取代的或未被取代的苯基或者R4CF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。与相同氮原子键合的R4B和R4C可以任选地连接形成R4CF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基或者R4CF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R4D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R4DF取代的或未被取代的烷基、R4DF取代的或未被取代的杂烷基、R4DF取代的或未被取代的环烷基、R4DF取代的或未被取代的杂环烷基、R4DF取代的或未被取代的芳基或者R4DF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R4D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R4DF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R4DF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R4DF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R4DF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R4DF取代的或未被取代的苯基或者R4DF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R5A独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R5AF取代的或未被取代的烷基、R5AF取代的或未被取代的杂烷基、R5AF取代的或未被取代的环烷基、R5AF取代的或未被取代的杂环烷基、R5AF取代的或未被取代的芳基或者R5AF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R5A独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R5AF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R5AF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R5AF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R5AF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R5AF取代的或未被取代的苯基或者R5AF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R5B独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R5BF取代的或未被取代的烷基、R5BF取代的或未被取代的杂烷基、R5BF取代的或未被取代的环烷基、R5BF取代的或未被取代的杂环烷基、R5BF取代的或未被取代的芳基或者R5BF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R5B独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R5BF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R5BF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R5BF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R5BF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R5BF取代的或未被取代的苯基或者R5BF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R5C独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R5CF取代的或未被取代的烷基、R5CF取代的或未被取代的杂烷基、R5CF取代的或未被取代的环烷基、R5CF取代的或未被取代的杂环烷基、R5CF取代的或未被取代的芳基或者R5CF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R5C独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R5CF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R5CF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R5CF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R5CF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R5CF取代的或未被取代的苯基或者R5CF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。与相同氮原子键合的R5B和R5C可以任选地连接形成R5CF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基或者R5CF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R5D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R5DF取代的或未被取代的烷基、R5DF取代的或未被取代的杂烷基、R5DF取代的或未被取代的环烷基、R5DF取代的或未被取代的杂环烷基、R5DF取代的或未被取代的芳基或者R5DF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R5D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R5DF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R5DF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R5DF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R5DF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R5DF取代的或未被取代的苯基或者R5DF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R6A独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R6AF取代的或未被取代的烷基、R6AF取代的或未被取代的杂烷基、R6AF取代的或未被取代的环烷基、R6AF取代的或未被取代的杂环烷基、R6AF取代的或未被取代的芳基或者R6AF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R6A独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R6AF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R6AF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R6AF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R6AF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R6AF取代的或未被取代的苯基或者R6AF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R6B独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R6BF取代的或未被取代的烷基、R6BF取代的或未被取代的杂烷基、R6BF取代的或未被取代的环烷基、R6BF取代的或未被取代的杂环烷基、R6BF取代的或未被取代的芳基或者R6BF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R6B独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R6BF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R6BF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R6BF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R6BF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R6BF取代的或未被取代的苯基或者R6BF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R6C独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R6CF取代的或未被取代的烷基、R6CF取代的或未被取代的杂烷基、R6CF取代的或未被取代的环烷基、R6CF取代的或未被取代的杂环烷基、R6CF取代的或未被取代的芳基或者R6CF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R6C独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R6CF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R6CF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R6CF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R6CF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R6CF取代的或未被取代的苯基或者R6CF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。与相同氮原子键合的R6B和R6C可以任选地连接形成R6CF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基或者R6CF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R6D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R6DF取代的或未被取代的烷基、R6DF取代的或未被取代的杂烷基、R6DF取代的或未被取代的环烷基、R6DF取代的或未被取代的杂环烷基、R6DF取代的或未被取代的芳基或者R6DF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R6D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R6DF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R6DF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R6DF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R6DF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R6DF取代的或未被取代的苯基或者R6DF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R7A独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R7AF取代的或未被取代的烷基、R7AF取代的或未被取代的杂烷基、R7AF取代的或未被取代的环烷基、R7AF取代的或未被取代的杂环烷基、R7AF取代的或未被取代的芳基或者R7AF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R7A独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R7AF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R7AF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R7AF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R7AF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R7AF取代的或未被取代的苯基或R7AF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R7B独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R7BF取代的或未被取代的烷基、R7BF取代的或未被取代的杂烷基、R7BF取代的或未被取代的环烷基、R7BF取代的或未被取代的杂环烷基、R7BF取代的或未被取代的芳基或者R7BF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R7B独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R7BF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R7BF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R7BF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R7BF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R7BF取代的或未被取代的苯基或者R7BF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R7C独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R7CF取代的或未被取代的烷基、R7CF取代的或未被取代的杂烷基、R7CF取代的或未被取代的环烷基、R7CF取代的或未被取代的杂环烷基、R7CF取代的或未被取代的芳基或者R7CF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R7C独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R7CF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R7CF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R7CF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R7CF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R7CF取代的或未被取代的苯基或者R7CF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。与相同氮原子键合的R7B和R7C可以任选地连接形成R7CF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基或者R7CF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R7D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R7DF取代的或未被取代的烷基、R7DF取代的或未被取代的杂烷基、R7DF取代的或未被取代的环烷基、R7DF取代的或未被取代的杂环烷基、R7DF取代的或未被取代的芳基或者R7DF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R7D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R7DF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R7DF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R7DF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R7DF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R7DF取代的或未被取代的苯基或者R7DF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R8A独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R8AF取代的或未被取代的烷基、R8AF取代的或未被取代的杂烷基、R8AF取代的或未被取代的环烷基、R8AF取代的或未被取代的杂环烷基、R8AF取代的或未被取代的芳基或者R8AF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R8A独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R8AF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R8AF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R8AF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R8AF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R8AF取代的或未被取代的苯基或者R8AF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R8B独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R8BF取代的或未被取代的烷基、R8BF取代的或未被取代的杂烷基、R8BF取代的或未被取代的环烷基、R8BF取代的或未被取代的杂环烷基、R8BF取代的或未被取代的芳基或者R8BF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R8B独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R8BF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R8BF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R8BF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R8BF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R8BF取代的或未被取代的苯基或者R8BF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R8C独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R8CF取代的或未被取代的烷基、R8CF取代的或未被取代的杂烷基、R8CF取代的或未被取代的环烷基、R8CF取代的或未被取代的杂环烷基、R8CF取代的或未被取代的芳基或R8CF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R8C独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R8CF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R8CF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R8CF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R8CF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R8CF取代的或未被取代的苯基或者R8CF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。与相同氮原子键合的R8B和R8C可以任选地连接形成R8CF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基或者R8CF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R8D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R8DF取代的或未被取代的烷基、R8DF取代的或未被取代的杂烷基、R8DF取代的或未被取代的环烷基、R8DF取代的或未被取代的杂环烷基、R8DF取代的或未被取代的芳基或者R8DF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R8D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R8DF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R8DF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R8DF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R8DF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R8DF取代的或未被取代的苯基或者R8DF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R9A独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R9AF取代的或未被取代的烷基、R9AF取代的或未被取代的杂烷基、R9AF取代的或未被取代的环烷基、R9AF取代的或未被取代的杂环烷基、R9AF取代的或未被取代的芳基或者R9AF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R9A独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R9AF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R9AF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R9AF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R9AF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R9AF取代的或未被取代的苯基或者R9AF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R9B独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R9BF取代的或未被取代的烷基、R9BF取代的或未被取代的杂烷基、R9BF取代的或未被取代的环烷基、R9BF取代的或未被取代的杂环烷基、R9BF取代的或未被取代的芳基或者R9BF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R9B独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R9BF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R9BF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R9BF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R9BF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R9BF取代的或未被取代的苯基或者R9BF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R9C独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R9CF取代的或未被取代的烷基、R9CF取代的或未被取代的杂烷基、R9CF取代的或未被取代的环烷基、R9CF取代的或未被取代的杂环烷基、R9CF取代的或未被取代的芳基或者R9CF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R9C独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R9CF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R9CF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R9CF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R9CF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R9CF取代的或未被取代的苯基或者R9CF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。与相同氮原子键合的R9B和R9C可以任选地连接形成R9CF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基或者R9CF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R9D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R9DF取代的或未被取代的烷基、R9DF取代的或未被取代的杂烷基、R9DF取代的或未被取代的环烷基、R9DF取代的或未被取代的杂环烷基、R9DF取代的或未被取代的芳基或者R9DF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R9D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R9DF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R9DF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R9DF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R9DF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R9DF取代的或未被取代的苯基或者R9DF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R10A独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R10AF取代的或未被取代的烷基、R10AF取代的或未被取代的杂烷基、R10AF取代的或未被取代的环烷基、R10AF取代的或未被取代的杂环烷基、R10AF取代的或未被取代的芳基或者R10AF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R10A独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R10AF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R10AF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R10AF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R10AF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R10AF取代的或未被取代的苯基或者R10AF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R10B独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R10BF取代的或未被取代的烷基、R10BF取代的或未被取代的杂烷基、R10BF取代的或未被取代的环烷基、R10BF取代的或未被取代的杂环烷基、R10BF取代的或未被取代的芳基或者R10BF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R10B独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R10BF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R10BF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R10BF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R10BF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R10BF取代的或未被取代的苯基或者R10BF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R10C独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R10CF取代的或未被取代的烷基、R10CF取代的或未被取代的杂烷基、R10CF取代的或未被取代的环烷基、R10CF取代的或未被取代的杂环烷基、R10CF取代的或未被取代的芳基或者R10CF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R10C独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R10CF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R10CF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R10CF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R10CF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R10CF取代的或未被取代的苯基或者R10CF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。与相同氮原子键合的R10B和R10C可以任选地连接形成R10CF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基或者R10CF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R10D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R10DF取代的或未被取代的烷基、R10DF取代的或未被取代的杂烷基、R10DF取代的或未被取代的环烷基、R10DF取代的或未被取代的杂环烷基、R10DF取代的或未被取代的芳基或者R10DF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R10D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R10DF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R10DF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R10DF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R10DF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R10DF取代的或未被取代的苯基或者R10DF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R11A独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R11AF取代的或未被取代的烷基、R11AF取代的或未被取代的杂烷基、R11AF取代的或未被取代的环烷基、R11AF取代的或未被取代的杂环烷基、R11AF取代的或未被取代的芳基或者R11AF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R11A独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R11AF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R11AF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R11AF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R11AF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R11AF取代的或未被取代的苯基或者R11AF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R11B独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R11BF取代的或未被取代的烷基、R11BF取代的或未被取代的杂烷基、R11BF取代的或未被取代的环烷基、R11BF取代的或未被取代的杂环烷基、R11BF取代的或未被取代的芳基或者R11BF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R11B独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R11BF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R11BF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R11BF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R11BF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R11BF取代的或未被取代的苯基或者R11BF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R11C独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R11CF取代的或未被取代的烷基、R11CF取代的或未被取代的杂烷基、R11CF取代的或未被取代的环烷基、R11CF取代的或未被取代的杂环烷基、R11CF取代的或未被取代的芳基或者R11CF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R11C独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R11CF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R11CF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R11CF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R11CF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R11CF取代的或未被取代的苯基或者R11CF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。与相同氮原子键合的R11B和R11C可以任选地连接形成R11CF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基或者R11CF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R11D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R11DF取代的或未被取代的烷基、R11DF取代的或未被取代的杂烷基、R11DF取代的或未被取代的环烷基、R11DF取代的或未被取代的杂环烷基、R11DF取代的或未被取代的芳基或者R11DF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R11D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R11DF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R11DF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R11DF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R11DF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R11DF取代的或未被取代的苯基或者R11DF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R12A独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R12AF取代的或未被取代的烷基、R12AF取代的或未被取代的杂烷基、R12AF取代的或未被取代的环烷基、R12AF取代的或未被取代的杂环烷基、R12AF取代的或未被取代的芳基或者R12AF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R12A独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R12AF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R12AF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R12AF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R12AF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R12AF取代的或未被取代的苯基或者R12AF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R12B独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R12BF取代的或未被取代的烷基、R12BF取代的或未被取代的杂烷基、R12BF取代的或未被取代的环烷基、R12BF取代的或未被取代的杂环烷基、R12BF取代的或未被取代的芳基或者R12BF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R12B独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R12BF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R12BF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R12BF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R12BF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R12BF取代的或未被取代的苯基或者R12BF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R12C独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R12CF取代的或未被取代的烷基、R12CF取代的或未被取代的杂烷基、R12CF取代的或未被取代的环烷基、R12CF取代的或未被取代的杂环烷基、R12CF取代的或未被取代的芳基或者R12CF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R12C独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R12CF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R12CF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R12CF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R12CF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R12CF取代的或未被取代的苯基或者R12CF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。与相同氮原子键合的R12B和R12C可以任选地连接形成R12CF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基或者R12CF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R12D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R12DF取代的或未被取代的烷基、R12DF取代的或未被取代的杂烷基、R12DF取代的或未被取代的环烷基、R12DF取代的或未被取代的杂环烷基、R12DF取代的或未被取代的芳基或者R12DF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R12D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R12DF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R12DF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R12DF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R12DF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R12DF取代的或未被取代的苯基或者R12DF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R13A独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R13AF取代的或未被取代的烷基、R13AF取代的或未被取代的杂烷基、R13AF取代的或未被取代的环烷基、R13AF取代的或未被取代的杂环烷基、R13AF取代的或未被取代的芳基或者R13AF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R13A独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R13AF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R13AF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R13AF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R13AF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R13AF取代的或未被取代的苯基或者R13AF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R13B独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R13BF取代的或未被取代的烷基、R13BF取代的或未被取代的杂烷基、R13BF取代的或未被取代的环烷基、R13BF取代的或未被取代的杂环烷基、R13BF取代的或未被取代的芳基或者R13BF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R13B独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R13BF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R13BF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R13BF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R13BF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R13BF取代的或未被取代的苯基或者R13BF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R13C独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R13CF取代的或未被取代的烷基、R13CF取代的或未被取代的杂烷基、R13CF取代的或未被取代的环烷基、R13CF取代的或未被取代的杂环烷基、R13CF取代的或未被取代的芳基或者R13CF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R13C独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R13CF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R13CF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R13CF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R13CF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R13CF取代的或未被取代的苯基或者R13CF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。与相同氮原子键合的R13B和R13C可以任选地连接形成R13CF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基或者R13CF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R13D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R13DF取代的或未被取代的烷基、R13DF取代的或未被取代的杂烷基、R13DF取代的或未被取代的环烷基、R13DF取代的或未被取代的杂环烷基、R13DF取代的或未被取代的芳基或者R13DF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R13D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R13DF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R13DF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R13DF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R13DF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R13DF取代的或未被取代的苯基或者R13DF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R14A独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R14AF取代的或未被取代的烷基、R14AF取代的或未被取代的杂烷基、R14AF取代的或未被取代的环烷基、R14AF取代的或未被取代的杂环烷基、R14AF取代的或未被取代的芳基或者R14AF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R14A独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R14AF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R14AF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R14AF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R14AF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R14AF取代的或未被取代的苯基或者R14AF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R14B独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R14BF取代的或未被取代的烷基、R14BF取代的或未被取代的杂烷基、R14BF取代的或未被取代的环烷基、R14BF取代的或未被取代的杂环烷基、R14BF取代的或未被取代的芳基或者R14BF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R14B独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R14BF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R14BF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R14BF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R14BF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R14BF取代的或未被取代的苯基或者R14BF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R14C独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R14CF取代的或未被取代的烷基、R14CF取代的或未被取代的杂烷基、R14CF取代的或未被取代的环烷基、R14CF取代的或未被取代的杂环烷基、R14CF取代的或未被取代的芳基或者R14CF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R14C独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R14CF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R14CF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R14CF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R14CF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R14CF取代的或未被取代的苯基或者R14CF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。与相同氮原子键合的R14B和R14C可以任选地连接形成R14CF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基或者R14CF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R14D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R14DF取代的或未被取代的烷基、R14DF取代的或未被取代的杂烷基、R14DF取代的或未被取代的环烷基、R14DF取代的或未被取代的杂环烷基、R14DF取代的或未被取代的芳基或者R14DF取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R14D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R14DF取代的或未被取代的C1-C6烷基、R14DF取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R14DF取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R14DF取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R14DF取代的或未被取代的苯基或者R14DF取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，L1独立地为键、-O-、-S-、-NR15-(例如-NH-)、-C(O)NR15-、-C(O)-、R17E取代的或未被取代的亚烷基或者R17E取代的或未被取代的亚杂烷基。在实施方案中，L1独立地是-O-、-S-、-NH-、-C(O)NR15-、-C(O)-、R17E取代的或未被取代的C1-C3亚烷基或者R17E取代的或未被取代的2至3元亚杂烷基。
R17E独立地为氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R17F取代的或未被取代的烷基、R17F取代的或未被取代的杂烷基、R17F取代的或未被取代的环烷基、R17F取代的或未被取代的杂环烷基、R17F取代的或未被取代的芳基或者R17F取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R17E独立地为氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R17F取代的或未被取代的C1-C6烷基、R17F取代的或未被取代的2至6元杂烷基、R17F取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R17F取代的或未被取代的3至6元杂环烷基、R17F取代的或未被取代的苯基或者R17F取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
R1F、R2F、R3F、R4F、R5F、R6F、R7F、R8F、R9F、R10F、R11F、R12F、R13F、R14F、R15F、R17F、R1AF、R1BF、R1CF、R1DF、R2AF、R2BF、R2CF、R2DF、R3AF、R3BF、R3CF、R3DF、R4AF、R4BF、R4CF、R4DF、R5AF、R5BF、R5CF、R5DF、R6AF、R6BF、R6CF、R6DF、R7AF、R7BF、R7CF、R7DF、R8AF、R8BF、R8CF、R8DF、R9AF、R9BF、R9CF、R9DF、R10AF、R10BF、R10CF、R10DF、R11AF、R11BF、R11CF、R11DF、R12AF、R12BF、R12CF、R12DF、R13AF、R13BF、R13CF、R13DF、R14AF、R14BF、R14CF和R14DF独立地为氧代、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基或者未被取代的杂芳基。在实施方案中，R1F、R2F、R3F、R4F、R5F、R6F、R7F、R8F、R9F、R10F、R11F、R12F、R13F、R14F、R15F、R17F、R1AF、R1BF、R1CF、R1DF、R2AF、R2BF、R2CF、R2DF、R3AF、R3BF、R3CF、R3DF、R4AF、R4BF、R4CF、R4DF、R5AF、R5BF、R5CF、R5DF、R6AF、R6BF、R6CF、R6DF、R7AF、R7BF、R7CF、R7DF、R8AF、R8BF、R8CF、R8DF、R9AF、R9BF、R9CF、R9DF、R10AF、R10BF、R10CF、R10DF、R11AF、R11BF、R11CF、R11DF、R12AF、R12BF、R12CF、R12DF、R13AF、R13BF、R13CF、R13DF、R14AF、R14BF、R14CF和R14DF独立地为氧代、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未被取代的C1-C6烷基、未被取代的2至6元杂烷基、未被取代的C3-C6环烷基、未被取代的3至6元杂环烷基、未被取代的苯基或者未被取代的5至6元杂芳基。
在一些实施方案中，如本文所述的化合物可包括R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R17、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9、m10、m11、m12、m13、m14、n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、n9、n10、n11、n12、n13、n14、v1、v2、v3、v4、v5、v6、v7、v8、v9、v10、v11、v12、v13、v14和/或其他变量的多个实例。在这些实施方案中，每个变量可以是任选地不同，并且可以适当地标记以区分每个基团以便更清楚。例如，其中每个R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R17、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9、m10、m11、m12、m13、m14、n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、n9、n10、n11、n12、n13、n14、v1、v2、v3、v4、v5、v6、v7、v8、v9、v10、v11、v12、v13和/或v14是不同的，他们可被称为例如R1.1、R1.2、R1.3、R1.4、R1.5、R1.6、R1.7、R2.1、R2.2、R2.3、R2.4、R2.5、R2.6、R2.7、R3.1、R3.2、R3.3、R3.4、R3.5、R3.6、R3.7、R4.1、R4.2、R4.3、R4.4、R4.5、R4.6、R4.7、R5.1、R5.2、R5.3、R5.4、R5.5、R5.6、R5.7、R6.1、R6.2、R6.3、R6.4、R6.5、R6.6、R7.1、R7.2、R7.3、R7.4、R7.5、R7.6、R8.1、R8.2、R8.3、R8.4、R8.5、R8.6、R9.1、R9.2、R9.3、R9.4、R9.5、R9.6、R10.1、R10.2、R10.3、R10.4、R10.5、R10.6、R11.1、R11.2、R11.3、R11.4、R11.5、R11.6、R12.1、R12.2、R12.3、R12.4、R12.5、R12.6、R13.1、R13.2、R13.3、R13.4、R13.5、R13.6、R14.1、R14.2、R14.3、R14.4、R14.5、R14.6、R15E.1、R15E.2、R15E.3、R15E.4、R15E.5、R15E.6、R17E.1、R17E.2、R17E.3、R17E.4、R17E.5、R17E.6、m11、m12、m13、m14、m15、m16、m21、m22、m23、m24、m25、m26、m31、m32、m33、m34、m35、m36、m41、m42、m43、m44、m45、m46、m51、m52、m53、m54、m55、m56、m61、m62、m63、m64、m65、m66、m71、m72、m73、m74、m75、m76、m81、m82、m83、m84、m85、m86、m91、m92、m93、m94、m95、m96、m101、m102、m103、m104、m105、m106、m111、m112、m113、m114、m115、m116、m121、m122、m123、m124、m125、m126、m131、m132、m133、m134、m135、m136、m141、m142、m143、m144、m145、m146、n11、n12、n13、n14、n15、n16、n21、n22、n23、n24、n25、n26、n31、n32、n33、n34、n35、n36、n41、n42、n43、n44、n45、n46、n51、n52、n53、n54、n55、n56、n61、n62、n63、n64、n65、n66、n71、n72、n73、n74、n75、n76、n81、n82、n83、n84、n85、n86、n91、n92、n93、n94、n95、n96、n101、n102、n103、n104、n105、n106、n111、n112、n113、n114、n115、n116、n121、n122、n123、n124、n125、n126、n131、n132、n133、n134、n135、n136、n141、n142、n143、n144、n145、n146、v11、v12、v13、v14、v15、v16、v21、v22、v23、v24、v25、v26、v31、v32、v33、v34、v35、v36、v41、v42、v43、v44、v45、v46、v51、v52、v53、v54、v55、v56、v61、v62、v63、v64、v65、v66、v71、v72、v73、v74、v75、v76、v81、v82、v83、v84、v85、v86、v91、v92、v93、v94、v95、v96、v101、v102、v103、v104、v105、v106、v111、v112、v113、v114、v115、v116、v121、v122、v123、v124、v125、v126、v131、v132、v133、v134、v135、v136、v141、v142、v143、v144、v145、v146，其中R1的定义被R1.1、R1.2、R1.3、R1.4、R1.5、R1.6、R1.7所采取，R2的定义被R2.1、R2.2、R2.3、R2.4、R2.5、R2.6、R2.7所采取，R3的定义被R3.1、R3.2、R3.3、R3.4、R3.5、R3.6、R3.7所采取，R4的定义被R4.1、R4.2、R4.3、R4.4、R4.5、R4.6、R4.7所采取，R5的定义被R5.1、R5.2、R5.3、R5.4、R5.5、R5.6、R5.7所采取，R6的定义被R6.1、R6.2、R6.3、R6.4、R6.5、R6.6所采取，R7的定义被R7.1、R7.2、R7.3、R7.4、R7.5、R7.6所采取，R8的定义被R8.1、R8.2、R8.3、R8.4、R8.5、R8.6所采取，R9的定义被R9.1、R9.2、R9.3、R9.4、R9.5、R9.6所采取，R10的定义被R10.1、R10.2、R10.3、R10.4、R10.5、R10.6所采取，R11的定义被R11.1、R11.2、R11.3、R11.4、R11.5、R11.6所采取，R12的定义被R12.1、R12.2、R12.3、R12.4、R12.5、R12.6所采取，R13的定义被R13.1、R13.2、R13.3、R13.4、R13.5、R13.6所采取，R14的定义被R14.1、R14.2、R14.3、R14.4、R14.5、R14.6所采取，R15E的定义被R15E.1、R15E.2、R15E.3、R15E.4、R15E.5、R15E.6所采取，R17E的定义被R17E.1、R17E.2、R17E.3、R17E.4、R17E.5、R17E.6所采取，m1的定义被m11、m12、m13、m14、m15、m16所采取，m2的定义被m21、m22、m23、m24、m25、m26所采取，m3的定义被m31、m32、m33、m34、m35、m36所采取，m4的定义被m41、m42、m43、m44、m45、m46所采取，m5的定义被m51、m52、m53、m54、m55、m56所采取，m6的定义被m61、m62、m63、m64、m65、m66所采取，m7的定义被m71、m72、m73、m74、m75、m76所采取，m8的定义被m81、m82、m83、m84、m85、m86所采取，m9的定义被m91、m92、m93、m94、m95、m96所采取，m10的定义被m101、m102、m103、m104、m105、m106所采取，m11的定义被m111、m112、m113、m114、m115、m116所采取，m12的定义被m121、m122、m123、m124、m125、m126所采取，m13的定义被m131、m132、m133、m134、m135、m136所采取，m14的定义被m141、m142、m143、m144、m145、m146所采取，n1的定义被n11、n12、n13、n14、n15、n16所采取，n2的定义被n21、n22、n23、n24、n25、n26所采取，n3定义被n31、n32、n33、n34、n35、n36所采取，n4的定义被n41、n42、n43、n44、n45、n46所采取，n5的定义被n51、n52、n53、n54、n55、n56所采取，n6的定义被n61、n62、n63、n64、n65、n66所采取，n7的定义被n71、n72、n73、n74、n75、n76所采取，n8的定义被n81、n82、n83、n84、n85、n86所采取，n9的定义被n91、n92、n93、n94、n95、n96所采取，n10的定义被n101、n102、n103、n104、n105、n106所采取，n11的定义被n111、n112、n113、n114、n115、n116所采取，n12的定义被n121、n122、n123、n124、n125、n126所采取，n13的定义被n131、n132、n133、n134、n135、n136所采取，n14的定义被n141、n142、n143、n144、n145、n146所采取，v1的定义被v11、v12、v13、v14、v15、v16所采取，v2的定义被v21、v22、v23、v24、v25、v26所采取，v3的定义被v31、v32、v33、v34、v35、v36所采取，v4的定义被v41、v42、v43、v44、v45、v46所采取，v5的定义被v51、v52、v53、v54、v55、v56所采取，v6的定义被v61、v62、v63、v64、v65、v66所采取，v7的定义被v71、v72、v73、v74、v75、v76所采取，v8的定义被v81、v82、v83、v84、v85、v86所采取，v9的定义被v91、v92、v93、v94、v95、v96所采取，v10的定义被v101、v102、v103、v104、v105、v106所采取，v11的定义被v111、v112、v113、v114、v115、v116所采取，v12的定义被v121、v122、v123、v124、v125、v126所采取，v13的定义被v131、v132、v133、v134、v135、v136所采取，以及v14的定义被v141、v142、v143、v144、v145、v146所采取。
在出现在多个实例中并且不同的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R17、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9、m10、m11、m12、m13、m14、m15、m16、m17、n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、n9、n10、n11、n12、n13、n14、n15、n16、n17、v1、v2、v3、v4、v5、v6、v7、v8、v9、v10、v11、v12、v13、v14和/或其他变量的定义中使用的变量可以类似地被适当地标记以区分每个基团以便更清楚。
在实施方案中，R6、R7、R8和R9是氢。在实施方案中，R10、R11、R12、R13和R14独立地为氢。在实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5中的至少两个独立地为氢。在实施方案中，R1是氢、卤素、-CN、-NO2、-NR1BR1C、NR1BC(O)R1D、-C(O)OR1D或者被取代的或未被取代的烷基；R2是氢、卤素、-CN、-NO2、-NR2BR2C、NR2BC(O)R2D、-C(O)OR2D或者被取代的或未被取代的烷基；R3为氢、卤素、-CN、-NO2、-NR3BR3C、NR3BC(O)R3D、-C(O)OR3D或者被取代的或未被取代的烷基；R4是氢、卤素、-CN、-NO2、-NR4BR4C、NR4BC(O)R4D、-C(O)OR4D或者被取代的或未被取代的烷基；R5是氢、卤素、-CN、-NO2、-NR5BR5C、-NR5BC(O)R5D、-C(O)OR5D或者被取代的或未被取代的烷基。在实施方案中，R1B、R2B、R3B、R4B、R5B、R1C、R2C、R3C、R4C、R5C、R1D、R2D、R3D、R4D和R5D独立地为氢或甲基。在实施方案中，R1、R2、R4和R5中的至少两个是氢；R3是-NO2。
在实施方案中，-L1-R20是被取代的或未被取代的烷基或者被取代的或未被取代的杂烷基。在实施方案中，-L1-R20是被取代的或未被取代的烷基。在实施方案中，-L1-R20是被取代的或未被取代的C2-C20烷基。在实施方案中，-L1-R20是被取代的或未被取代的C2-C10烷基。在实施方案中，-L1-R20是被取代的或未被取代的C2-C6烷基。在实施方案中，-L1-R20是被取代的或未被取代的C2-C4烷基。在实施方案中，-L1-R20是R10E取代的或未被取代的烷基或者R10E取代的或未被取代的杂烷基。在实施方案中，-L1-R20是R10E取代的或未被取代的烷基。在实施方案中，-L1-R20是R10E取代的或未被取代的C2-C20烷基。在实施方案中，-L1-R20是R10E取代的或未被取代的C2-C10烷基。在实施方案中，-L1-R20是R10E取代的或未被取代的C1-C6烷基。在实施方案中，-L1-R20是R10E取代的或未被取代的C2-C5烷基。在实施方案中，-L1-R20是R10E取代的或未被取代的C2-C4烷基。在实施方案中，L1是-CH2-，R20是R10E取代的或未被取代的C1-C3烷基。在实施方案中，-L1是-CH2-，R20是R10E取代的或未被取代的甲基、乙基或乙烯基。在实施方案中，-L1是-CH2，R20是甲基、乙基或乙烯基。
在实施方案中，-L1-R20是被取代的或未被取代的烷基或者被取代的或未被取代的杂烷基。在实施方案中，-L1-R20是未被取代的烷基。在实施方案中，-L1-R20是未被取代的C2-C20烷基。在实施方案中，-L1-R20是未被取代的C2-C10烷基。在实施方案中，-L1-R20是未被取代的C2-C6烷基。在实施方案中，-L1-R20是未被取代的C2-C4烷基。在实施方案中，L1是-CH2-，R20是未被取代的C1-C3烷基。在实施方案中，L1是-CH2-，R20是甲基、乙基或乙烯基。在实施方案中，L1是-CH2，R20是甲基、乙基或乙烯基。在实施方案中，-L1-R20是
在实施方案中，当-L1是-CH2-时，R20是被取代的或未被取代的甲基、乙基或乙烯基，R6、R7、R8和R9独立地为氢。在实施方案中，R10、R11、R12、R13和R14独立地为氢。在实施方案中，R1、R2、R4和R5中的至少两个是氢。在实施方案中，R6、R7、R8和R9独立地为氢或被取代的或未被取代的烷基。在实施方案中，R6、R7、R8和R9独立地为氢或未被取代的烷基。在实施方案中，R6、R7、R8和R9独立地为氢或被取代的或未被取代的C1-C10(例如C1-C5)烷基。在实施方案中，R6、R7、R8和R9独立地为氢或未被取代的C1-C10(例如C1-C5)烷基。在实施方案中，R6、R7、R8和R9独立地为氢。在实施方案中，R10、R11、R12、R13和R14独立地为氢或被取代的或未被取代的烷基。在实施方案中，R10、R11、R12、R13和R14独立地为氢或未被取代的烷基。在实施方案中，R10、R11、R12、R13和R14独立地为氢或被取代的或未被取代的C1-C10(例如C1-C5)烷基。在实施方案中，R10、R11、R12、R13和R14独立地为氢或未被取代的C1-C10(例如C1-C5)烷基。在实施方案中，R10、R11、R12、R13和R14独立地为氢。在实施方案中，R1、R2、R4和R5中的至少两个是氢且R3是-NO2。
在实施方案中，L1是被取代的或未被取代的亚烷基。在实施方案中，L1是R1E取代的或未被取代的亚烷基。在实施方案中，L1是被取代的或未被取代的C1-C3亚烷基。在实施方案中，L1是R1E取代的或未被取代的C1-C3亚烷基。在实施方案中，L1是-CH2-或-CH2CH2-。在实施方案中，R20是被取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R20是R1E取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R20是被取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R20是R1E取代的或未被取代的吡啶基、噻吩基或呋喃基。在实施方案中，R20是吡啶基、噻吩基或呋喃基。在实施方案中，化合物是式IH：在实施方案中，化合物是式IJ： 在实施方案中，化合物是式IK：在式IH、IJ和1K中，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和/或R14如本文所述。在实施方案中，R6、R7、R8和R9是氢。在实施方案中，R10、R11、R12、R13和/或R14是氢。
在实施方案中，当L1是-CH2-且R20是被取代的或未被取代的杂芳基时，R6、R7、R8和R9是氢。在实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个是-NO2。在实施方案中，R2、R3、R4和R5中的一个是-NO2。在实施方案中，R2和R3中的一个是-NO2。在实施方案中，R1、R2、R4和R5中的至少两个是氢；且R3是-NO2。在实施方案中，R3是-NO2。在实施方案中，R1、R2、R4和R5中的至少两个是氢；R3是-NO2。在实施方案中，R1、R4和R5是氢，且R2或R3是-NO2。在实施方案中，R1、R2、R4和R5是氢，且R3是-NO2。
在实施方案中，化合物是：
还提供式I的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，当R20为被取代的或未被取代的苯基，R6、R7、R8和R9为氢，R3为-N(O)m3且m3为1或2时，则R5不为-NR5BR5C。在实施方案中，当R20为被取代的或未被取代的苯基，R6、R7、R8和R9为氢，R3为-N(O)m3且m3为2时，则R5不为-NR5BR5C。在实施方案中，当R20为被取代的或未被取代的苯基，R6、R7、R8和R9为氢，且R3为-NO2时，则R5不为-NR5BR5C。在实施方案中，当R20为被取代的或未被取代的苯基，R6、R7、R8和R9为氢，且R3为-NO2时，则R5不为-NH2。在实施方案中，当R20为被取代的或未被取代的苯基，R6、R7、R8和R9中的至少两个是氢且R3是-NO2时，则R5不为-NH2。在实施方案中，当R20为被取代的或未被取代的苯基，R6、R7、R8和R9中的至少一个是氢且R3是-NO2时，则R5不为-NH2。在实施方案中，当R20为被取代的或未被取代的苯基，R6、R7、R8和R9是氢且R3是-NO2时，则R5不为-NH2。在实施方案中，当R3是-NO2且R6、R7、R8和R9是氢时，则R5不为-NH2。
在实施方案中，当R20为被取代的或未被取代的苯基，R3是-NO2且R5是-NH2时，则R6、R7、R8和R9中的至少一个不是氢。在实施方案中，当R20为被取代的或未被取代的苯基，R3是-NO2且R5是-NR5BR5C时，则R6、R7、R8和R9中的至少一个不是氢。在实施方案中，当R20为被取代的或未被取代的苯基，R3是-NO2且R5是-NH2时，则R6、R7、R8和R9中的至少两个不是氢。在实施方案中，当R20为被取代的或未被取代的苯基，R3是-NO2且R5是-NR5BR5C时，则R6、R7、R8和R9中的至少两个不是氢。
在实施方案中，L1是-CH2-。在实施方案中，R20是未被取代的吡啶基、未被取代的呋喃基或未被取代的噻吩基。在实施方案中，L1-R20是在实施方案中，R1和R4是氢。在实施方案中，R2是氢或卤素。在实施方案中，R3是-NO2、-CN或卤素。在实施方案中，R5是氢、-NO2或-NH2。在实施方案中，R2和R3与它们所连接的原子一起连接形成在实施方案中，R2-R3是＝N-O-N＝，R6是氢或卤素。在实施方案中，R7是氢。在实施方案中，R8是氢或卤素。在实施方案中，R9是氢、-CH3或卤素。在实施方案中，R10和R11是氢或卤素。在实施方案中，R12、R13和R14是氢。
在实施方案中，R20是R5是氢或-NH2；R3是-NO2；R6、R7和R8是氢；R9是氢或卤素；R10、R11、R12、R13和R14是氢。
在实施方案中，R3是-NO2且R6、R7、R8和R9是氢，则R5不是-NH2。在实施方案中，当R3是-NO2且R5是-NH2时，则R6、R7、R8和R9中的至少一个不是氢。在实施方案中，当R5是-NH2且R3是-NO2时，则R9是卤素。在实施方案中，当R5是-NH2且R3是-NO2时，则R9是-F。实施方案中，当R5是-NH2且R3是-NO2时，则R9是-Br。在实施方案中，当R5是-NH2且R3是-NO2时，则R9是-Cl。
在实施方案中，化合物是本文描述的化合物(例如，在一方面、实施方案、实施例、表、图、路线、附录或权利要求书)。
Ⅱ.药物组合物
本文还提供药物制剂。在实施方案中，药物制剂(例如式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH、IJ和IK)包括上述化合物(包括其所有实施方案)和药学上可接受的赋形剂。在一方面是药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂：
在实施方案中，L1是键、-S-、-N(R15)-、-C(O)N(R15)-或者被取代的或未被取代的亚烷基，并且R20是被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；或-L1-R20是未被取代的C2-C4烷基。R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R20如本文所述。
在实施方案中，L1是-CH2-。在实施方案中，R6、R7、R8和R9独立地为氢；R10、R11、R12、R13和R14独立地为氢。在实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5中的至少两个独立地为氢。在实施方案中，R1是氢、卤素、-CN、-NO2、-NR1BR1C、NR1BC(O)R1D、-C(O)OR1D或者被取代的或未被取代的烷基；R2是氢、卤素、-CN、-NO2、-NR2BR2C、NR2BC(O)R2D、-C(O)OR2D或者被取代的或未被取代的烷基；R3为氢、卤素、-CN、-NO2、-NR3BR3C、NR3BC(O)R3D、-C(O)OR3D或者被取代的或未被取代的烷基；R4是氢、卤素、-CN、-NO2、-NR4BR4C、NR4BC(O)R4D、-C(O)OR4D或者被取代的或未被取代的烷基；R5是氢、卤素、-CN、-NO2、-NR5BR5C、NR5BC(O)R5D、-C(O)OR5D或者被取代的或未被取代的烷基。在实施方案中，R1B、R2B、R3B、R4B、R5B、R1C、R2C、R3C、R4C、R5C、R1D、R2D、R3D、R4D和R5D独立地为氢或甲基。在实施方案中，R1、R2、R4和R5中的至少两个是氢；且R3是-NO2。
在实施方案中，L1是被取代的或未被取代的亚烷基。在实施方案中，L1是R1E取代的或未被取代的亚烷基。在实施方案中，L1是被取代的或未被取代的C1-C3亚烷基。在实施方案中，L1是R1E取代的或未被取代的C1-C3亚烷基。在实施方案中，L1是-CH2-或-CH2CH2-。在实施方案中，R20是被取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R20是R1E取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R20是被取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R20是R1E取代的或未被取代的吡啶基、噻吩基或呋喃基。在实施方案中，R20是吡啶基、噻吩基或呋喃基。
在实施方案中，R6、R7、R8和R9独立地为。在实施方案中，当L1是-CH2-且R20是被取代的或未被取代的杂芳基时，R6、R7、R8和R9独立地为氢。在实施方案中，R1、R2、R4和R5中的至少两个是氢；R3是-NO2。
在实施方案中，化合物是：
在药物组合物的实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐以治疗有效量被包含。
1.制剂
药物组合物可以以多种剂量制剂制备和给药。所述化合物可以口服给药、直肠给药或通过注射给药(例如静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内)。
为了由本文所述的化合物制备药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒。固体载体可以是一种或多种物质，其也可以用作稀释剂、调味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。
在散剂中，载体可以是与细碎活性组分混合的细碎固体。在片剂中，活性组分可以与具有必要粘合性能的载体以合适的比例混合，并被压制成所需的形状和大小。
散剂和片剂优选地含有5％至70％的活性化合物。合适的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”旨在包括具有包封材料作为载体的活性化合物的制剂，提供胶囊，其中具有或不具有其他载体的活性组分被载体包围，因此与其缔合。同样，包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适于口服给药的固体剂型。
为了制备栓剂，首先熔化低熔点蜡，如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，并通过搅拌将活性组分均匀地分散在其中。然后将熔化的均匀混合物倒入适宜大小的模具中，使其冷却，从而固化。
液体形式制剂包括溶液、混悬剂和乳剂，例如水或水/丙二醇溶液。对于肠胃外注射，可以将液体制剂在聚乙二醇水溶液中配制成溶液。
适于口服的水溶液可以通过将活性组分溶解在水中并根据需要加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。适于口服的含水混悬剂可以通过将细碎的活性组分与粘性材料例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其他公知的助悬剂分散在水中来制备。
还包括固体形式的制剂，其用以在使用前不久转化为用于口服给药的液体形式制剂。这种液体形式包括溶液、混悬剂和乳剂。除活性组分外，这些制剂还可含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
药物制剂优选地为单位剂型。在这种形式中，制剂被细分为含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，该包装含有离散量的制剂，如包装的片剂、胶囊和小瓶或安瓿中的散剂。此外，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是适当数量的这些包装形式中的任一种。
根据具体应用和活性组分的效力，单位剂量制剂中活性组分的量可以从0.1mg至10000mg变化或调节。如果需要，该组合物还可含有其它相容的治疗剂。
一些化合物可能在水中具有有限的溶解度，因此在组合物中可能需要表面活性剂或其他合适的助溶剂。这样的助溶剂包括：聚山梨醇酯20、60和80；Pluronic F-68、F-84和P-103；环糊精；和聚氧乙烯35蓖麻油。这样的助溶剂通常以约0.01重量％至约2重量％使用。粘度大于简单水溶液的粘度可能是期望的，以降低分配制剂的变化性，减少制剂混悬剂或乳剂组分的物理分离，和/或以其他方式改善制剂。这样的粘度构建剂包括例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、硫酸软骨素及其盐、透明质酸及其盐以及前述的组合。这样的剂通常以约0.01重量％至约2重量％使用。
药物组合物可额外包含提供持续释放和/或舒适的组分。这样的组分包括高分子量的阴离子类粘液状聚合物、胶凝多糖和细碎的药物载体基质。这些组分在美国专利号4,911,920；5,403,841；5,212,162和4,861,760中有更详细的讨论。出于所有目的，这些专利的全部内容整体援引加入本文。
药物组合物可用于静脉内使用。药学上可接受的赋形剂可包括用以将pH调节至静脉内使用期望的范围的缓冲剂。包括无机酸盐例如磷酸盐、硼酸盐和硫酸盐的许多缓冲剂是已知的。
2.有效剂量
药物组合物可包括组合物，其中活性成分以治疗有效量(即以有效实现其预期目的的量)被包含。对特定应用有效的实际量尤其取决于正在治疗的病状。
所给药的化合物的剂量和频率(单剂量或多剂量)可以根据多种因素而变化，包括给药途径；接受者的大小、年龄、性别、健康、体重、体质指数和饮食；所治疗疾病症状的性质和程度；存在其他疾病或其他与健康有关的问题；同时治疗的种类；以及任何疾病或治疗方案的并发症。其他治疗方案或剂可以与本文公开的方法和化合物结合使用。
用于人的治疗有效量可以从动物模型确定。例如，可以配制用于人的剂量以达到已经发现在动物中有效的浓度。如上所述，人体剂量可以通过监测便秘或干眼症对治疗的反应并向上或向下调节剂量来调节。
剂量可以根据个体的需求和所用的化合物而变化。在本文提供的药物组合物的情况中，给药个体的剂量应足以随时间在个体中实现有益的治疗反应。剂量的大小还会由任何不良副作用的存在、性质和程度来决定。一般来讲，治疗以小于化合物的最佳剂量的较小剂量开始。随后，剂量小幅增加，直到达到在情况下的最佳效果为止。
剂量和间隔可以单独调整，以提供对正在治疗的特定临床适应症有效的所给药化合物的水平。这会提供与个体疾病状态的严重程度相称的治疗方案。
利用本文所提供的教导内容，可以计划有效的预防性或治疗性治疗方案，该方案不会引起显著地毒性，但对于治疗特定患者所表现的临床症状是完全有效的。该计划应涉及通过考虑诸如化合物效力、相对生物利用度、患者体重、不良副作用的存在及其严重性、优选的给药方式和所选剂的毒性特征的因素来仔细选择活性化合物。
3.毒性
特定化合物的毒性与治疗效果之间的比率是其治疗指数，并且可以表示为LD50(50％群体致死的化合物的量)与ED50(50％群体有效的化合物的量)之间的比率。表现出高治疗指数的化合物是优选的。从细胞培养测定和/或动物研究获得的治疗指数数据可用于配制用于人类的一系列剂量。这样的化合物的剂量优选地在毒性很小或没有毒性的包括ED50的血浆浓度范围内。剂量可以在该范围内变化，这取决于所用的剂型和所用的给药途径。参见，例如Fingl等人,THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS,第1章,第1页,1975。确切制剂、给药途径和剂量可以由个体医生根据患者的病状和使用化合物的特定方法来选择。
当需要或期望肠胃外给药时，包含在药物组合物中的化合物的特别合适的混合物可以是可注射的、无菌溶液、含油的或含水的溶液、以及混悬剂、乳剂或植入物，包括栓剂。特别地，用于肠胃外给药的载体包括葡萄糖(dextrose)的水溶液、盐水、纯水、乙醇、甘油、丙二醇、花生油、芝麻油、聚氧乙烯嵌段聚合物等。安瓿是方便的单位剂量。适用于本文提供的药物组合物的药物混合物可包括例如Pharmaceutical Sciences(第17版,MackPub.Co.,Easton,PA)和WO 96/05309中所述的那些，他们的教导援引加入本文。
Ⅲ.激活方法
本文还提供激活囊性纤维化穿膜调节蛋白(CFTR)的方法。在一方面，该方法包括使CFTR与有效量的可以激活CFTR的式I的化合物：
或其药学上可接受的盐接触。
在式I的化合物中，L1是键、-O-、-S-、-N(R15)-、-C(O)N(R15)-、-C(O)-、被取代的或未被取代的亚烷基或者被取代的或未被取代的亚杂烷基，且R20是被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；或-L1-R20是被取代的或未被取代的烷基。R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R15如本文所述。接触可以在体外进行。接触可以在体内进行。
Ⅳ.治疗方法
本文还提供通过给药有效量的式I的化合物：
或其药学上可接受的盐来治疗有需要的个体的疾病或障碍的方法。
在式I的化合物中，L1是键、-O-、-S-、-N(R15)-、-C(O)NR15-、-C(O)-、被取代的或未被取代的亚烷基或者被取代的或未被取代的亚杂烷基，且R20是被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；或-L1-R20是被取代的或未被取代的烷基。R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R15如本文所述。
在一方面是治疗有需要的个体的便秘的方法，该方法包括向个体给药有效量的如本文所述的化合物。在另一方面是治疗有需要的个体的干眼症障碍的方法，该方法包括向个体给药有效量的如本文所述的化合物。在又另一方面是增加有需要的个体的流泪的方法，该方法包括向个体给药有效量的如本文所述的化合物。便秘可能是阿片样物质诱导的便秘。便秘可能是慢性特发性便秘。便秘可能是便秘型肠易激综合征。干眼症可能是泪腺障碍。
在一方面，提供治疗有需要的个体的淤胆型肝病的方法，其包括向个体给药有效量的如本文所述的化合物。在另一方面，提供治疗有需要的个体的肺部疾病或障碍的方法，其包括向个体给药有效量的如本文所述的化合物。在实施方案中，肺部疾病或障碍是慢性阻塞性肺疾病(例如支气管炎、哮喘、香烟烟雾诱导的肺功能障碍)。
Ⅴ.其他方面
出于本部分的目的，术语“烷基”是指并包括直链或支链的一价烃结构及其组合，其可以是完全饱和的、单或多不饱和的，具有指定的碳原子数(即，C1-C10意指一至十个碳)。具体的烷基是具有1至20个碳原子的那些烷基(“C1-C20烷基”)。更具体的烷基是具有1至8个碳原子(“C1-C8烷基”)、3至8个碳原子(“C3-C8烷基”)、1至6个碳原子(“C1-C6烷基”)、1至5个碳原子(“C1-C5烷基”)或1至4个碳原子(“C1-C4烷基”)的那些烷基。饱和烃基的实例包括但不限于诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、(例如)正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基以及高级的同系物和异构体。饱和C1-C4烷基的实例包括甲基(CH3)、乙基(C2H5)、丙基(C3H7)和丁基(C4H9)。饱和C1-C6烷基的实例包括甲基(CH3)、乙基(C2H5)、丙基(C3H7)、丁基(C4H9)、戊基(C5H11)和己基(C6H13)。
烷基可以被一个或多个取代基取代(即，一个或多个氢原子被一价或二价基团置换)，如本文所述的基团，例如氟、氯、溴、碘、羟基、烷氧基、硫代、氨基、酰氨基、烷氧基羰基酰氨基、羧基、酰基、烷氧基羰基、磺酰基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基以及本领域已知的其他官能团。“全氟烷基”是指其中每个氢原子被氟原子置换的烷基。饱和C1-C6全氟烷基的实例包括三氟甲基(CF3)、五氟乙基(C2F5)、七氟丙基(C3F7)、九氟丁基(C4F9)、十一氟戊基(C5F11)和十三氟己基(C6F13)。
出于本部分的目的，术语“环烷基”是指并包括环状单价烃结构，其可以是完全饱和的、单或多不饱和的，具有指定的碳原子数(即，C1-C10意指一至十个碳)。环烷基可以由一个环(如环己基)或多个环(如金刚烷基)组成，但不包括芳基。包含多于一个环的环烷基可以是稠合的、螺环化的或桥接的或其组合。优选的环烷基是具有3至13个环碳原子的环烃。更优选的环烷基是具有3至8个环碳原子的环烃(“C3-C8环烷基”)。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基、降冰片基等。
出于本部分的目的，术语“杂环”或“杂环基”是指饱和或不饱和的非芳族基团，其具有1至10个环碳原子和1至4个环杂原子，如氮、硫或氧等，其中氮和硫原子任选地被氧化，并且氮原子任选地被季铵化。杂环基可以具有单环或多个稠环，但不包括杂芳基。包含多于一个环的杂环可以是稠合的、螺环化的或桥接的或其任何组合。在稠环系统中，一个或多个稠环可以是芳基或杂芳基。杂环基的实例包括但不限于四氢吡喃基、二氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2,3-二氢苯并[b]噻吩-2-基、4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基等。
出于本部分的目的，术语“芳基”是指并包括多不饱和芳烃取代基。芳基可含有额外的稠环(例如，1至3个环)，包括额外稠合的芳基、杂芳基、环烷基和/或杂环基环。在一个变体中，芳基含有6至14个环碳原子。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、联苯基等。
出于本部分的目的，术语“杂芳基”是指并包括不饱和芳族环状基团，其具有1至10个环碳原子和至少一个环杂原子，包括但不限于如氮、氧和硫的杂原子，其中氮和硫原子任选地被氧化，且氮原子任选地被季铵化。杂芳基可以在环碳或环杂原子上连接到分子的其余部分。杂芳基可含有额外的稠环(例如，1至3个环)，包括额外的稠合的芳基、杂芳基、环烷基和/或杂环基环。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基等。
本部分中提及的环烷基、芳基、杂环基和杂芳基还可以被一个或多个取代基取代，如本文详述的基团，例如氟、氯、溴、碘、羟基、烷氧基、硫代、氨基、酰氨基、烷氧基羰基酰氨基、羧基、酰基、烷氧基羰基、磺酰基、烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，以及本领域已知的其他官能团。
出于本部分的目的，术语“药学上可接受的载体”是指药物制剂中除活性成分外的对个体无毒的成分。药学上可接受的载体包括但不限于缓冲剂、赋形剂、稳定剂或防腐剂，如本领域已知的那些，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences第16版,Osol,A.Ed.(1980)中所述。
如本部分中所用，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是用于获得有益或期望结果(包括并优选临床结果)的方法。例如，有益或期望的临床结果包括但不限于以下中的一种或多种：减少由疾病引起的症状，提高患有该疾病的人的生活质量，减少治疗疾病、延缓疾病的进展和/或延长个体生存所需的其他药物的剂量。
如本部分中所用，短语“延缓疾病的发展”意指推迟、阻碍、减缓、延缓、稳定和/或推迟疾病的发展(如便秘或干眼症、肺部疾病或病状、肺病或肝病)。该延缓可以具有不同的时间长度，这取决于疾病史和/或所治疗的个体。对于本领域技术人员显而易见的是，足够或显著的延缓实际上可以包括预防，这样个体不会发展疾病。
如本部分中所用，药物、化合物或药物组合物的“有效剂量”或“有效量”是足以产生有益或期望结果的量。对于预防性用途，有益或期望的结果包括如消除或降低风险、减轻严重性或延缓疾病(包括疾病的生化、组织学和/或行为症状，其并发症和在疾病的发展过程中呈现的中间病理表型)发作的结果。对于治疗用途，有益或期望的结果包括如减少由疾病引起的一种或多种症状、提高患有该疾病的人的生活质量、减少治疗疾病所需的其他药物的剂量、如通过靶向增强另一种药物的效果、延缓疾病的进展和/或延长存活的临床结果。有效剂量可以分一次或多次给药加以给药。出于本部分的目的，药物、化合物或药物组合物的有效剂量是足以直接或间接完成预防性或治疗性治疗的量。如在临床情况中所理解的，药物、化合物或药物组合物的有效剂量可以或可以不与另一种药物、化合物或药物组合物结合实现。因此，在给药一种或多种治疗剂的情况下可以考虑“有效剂量”，并且如果与一种或多种其他剂结合可以实现或实现了期望结果，可以考虑以有效量给予单一剂。
如本部分中所用，“与...结合”是指除了给药另一种治疗方式之外还给药一种治疗方式。因此，“与...结合”是指在向个体给药其他治疗方式之前、期间或之后给药一种治疗方式。
除非另有明确说明，否则为了本部分的目的，本文所用的术语“个体”是指哺乳动物，包括但不限于牛、马、猫、兔、犬、啮齿动物或灵长类动物(例如，人)。在一些实施方案中，个体是人。在一些实施方案中，个体是非人灵长类动物，如黑猩猩和其他猿和猴物种。在一些实施方案中，个体是农场动物，如牛、马、绵羊、山羊和猪；宠物，如兔、狗和猫；实验室动物包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。本部分中描述的方面可用于人类医学和兽医领域。
如本文所用，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述”包括复数指代物，除非上下文另有明确说明。
应理解，本部分中所描述方面中的方面和变化包括“由方面和变化组成”和/或“基本上由方面和变化组成”。
便秘疗法包括增加粪便体积的泻药，如可溶性纤维；产生渗透负荷的泻药，如聚乙二醇；或刺激肠道收缩的泻药，如二苯基甲烷。也有软化粪便的表面泻药，如多库酯钠和益生菌，如副干酪乳杆菌[3]。FDA批准的药物利那洛肽是鸟苷酸环化酶C受体的肽激动剂，通过抑制内脏疼痛、刺激肠道运动和增加肠道分泌来起作用[4，5]。第二种批准的药物鲁比前列酮是前列腺素E类似物，被认为激活推定的肠细胞ClC-2通道[6]，但机制数据不太清楚。尽管有广泛的治疗选择，但仍然需要安全有效的药物来治疗便秘。
不希望受理论束缚，在该部分的实施方案中，囊性纤维化穿膜调节蛋白(CFTR)氯通道的激活驱动肠中的液体分泌，其维持腔内容物的润滑。假设CFTR的直接激活可引起液体分泌并逆转便秘中发现的粪便过度脱水。
肠液分泌涉及通过基底外侧膜Na+/K+/2Cl-协同转运蛋白(NKCC1)和腔膜囊性纤维化穿膜调节蛋白(CFTR)Cl-通道和Ca2+激活的Cl-通道(CaCC)穿过肠上皮细胞的活性Cl-分泌。由Cl-分泌产生的电化学和渗透力驱动Na+和水分泌[7]。在霍乱和旅行者的腹泻中，CFTR通过细胞内环核苷酸的升高被细菌肠毒素强烈地激活[8，9]。CFTR是用以增加便秘中肠液分泌的有吸引力的靶标，因为它在整个肠中强烈表达并且其激活强烈地增加肠液分泌。直接靶向CFTR的激活剂不太可能产生霍乱中看到的大量的不受控制的肠液分泌，因为霍乱中的肠毒素不可逆地起作用以产生细胞质cAMP的持续升高，这不仅激活CFTR而且还激活基底外侧K+通道，这增加了用于Cl-分泌的电化学驱动力；霍乱肠毒素还抑制肠液吸收所涉及的腔NHE3Na+/H+交换剂[10,11]。
由于这些考虑因素以及对便秘的安全有效药物治疗的持续需求，本文报道了对在肠中具有促分泌作用以及在便秘中具有功效的纳摩尔效能的CFTR靶向小分子激活剂的鉴定和表征。
通过高通量筛选纳摩尔亲和力的小分子CFTR激活剂CFTRact-J027鉴定并证明其在小鼠肠中具有促分泌作用并且在洛哌丁胺诱导的便秘小鼠模型中具有使排便正常化的功效。便秘仍然是门诊和住院环境中的重要临床问题。阿片样物质诱导的便秘是手术后、接受化疗和慢性疼痛的患者常见的不良反应。
CFTR靶向激活增加了抗便秘治疗的各种作用机制。值得注意的是，纯CFTR激活能够在肠中产生强烈的Cl-流和液体分泌反应，而不会导致环核苷酸浓度的全面升高、对肠收缩性的直接刺激或肠液吸收的改变。利那洛肽是鸟苷酸环化酶C受体的肽激动剂，其增加肠细胞cGMP浓度。利那洛肽抑制结肠感觉神经元的激活并激活运动神经元，从而减轻疼痛并增加肠平滑肌收缩；此外，肠细胞中cGMP浓度的升高可激活CFTR并具有促分泌作用[4,5]。第二种批准的药物是前列腺素E类似物鲁比前列酮，其被认为激活推定的肠细胞ClC-2通道[6]，但机制数据不太清楚。与这些药物相比，纯CFTR激活剂具有单一的，经过充分验证的作用机制，并且在多种细胞类型中不产生全面环核苷酸响应。值得注意的是，利那洛肽和鲁比前列酮在临床试验中显示出有限的功效。利那洛肽在约20％的慢性便秘患者中有效，其中约5％也对安慰剂有反应[15]，鲁比前列酮在约13％的IBS-C患者中有效，其中约7％对安慰剂有反应[16]。基于我们的小鼠数据显示与超大剂量的利那洛肽或鲁比前列酮相比，CFTRact-J027的功效显著更高，我们推测CFTR激活剂在临床试验中可能具有更高的功效。
CFTRact-J027比VX-770(依伐卡托)更有效地激活野生型CFTR，VX-770是用于治疗由某些CFTR门控突变引起的囊性纤维化(CF)的FDA批准的药物。在表达野生型CFTR的FRT细胞中，短路电流测量显示CFTRact-J027在3μM下几乎完全激活CFTR，而VX-770最大仅激活15％CFTR。然而，CFTRact-J027的效力远低于依伐卡托，依伐卡托作为最常见的CF引起的突变ΔF508的缺陷氯通道门控的‘增效剂’，这并非出乎意料，因为CF中的增效剂功效是突变特异性的。除了其对便秘的潜在治疗效用外，野生型CFTR的小分子激活剂可用于治疗慢性阻塞性肺疾病和支气管炎、哮喘、香烟烟雾诱导的肺功能障碍、干眼症和淤胆型肝病[17-19]。
据报道，取代的喹喔啉酮是膜外排转运蛋白多药耐药蛋白1的选择性拮抗剂[20]。也据报道，喹喔啉酮通过刺激胰腺INS-1细胞中的胰岛素分泌显示出抗糖尿病活性[21]，以及对血栓形成性障碍的潜在治疗具有抑制丝氨酸蛋白酶的活性[22]。最近，据报道，喹喔啉酮可抑制醛糖还原酶[23]。这些报道表明喹喔啉酮支架具有类似药物的特性。合成上，喹喔啉酮可以由市售的起始原料以一步至四步制备[24]，这样可以便于合成靶向类似物。
除了化合物特异性脱靶作用之外，CFTR激活剂的潜在副作用特征可包括气道/肺和各种腺和其他上皮细胞中的促分泌活性。便秘治疗的脱靶效应可通过口服给药具有有限肠吸收和/或快速全身清除的CFTR激活剂以使全身暴露最小化来加以限制。CFTRact-J027当以高剂量(10mg/kg)口服给药时，显示出非常低的生物利用度，血液水平远低于用于CFTR激活的EC50，这可能是由于首过效应，如其在肝微粒体中的快速体外代谢所证实。CFTRact-J027在25μM的浓度下没有显示出显著的体外细胞毒性，25μM比其用于CFTR激活的EC50大100多倍，或在洛哌丁胺便秘模型的7天研究中以使排便正常化的最大有效剂量在小鼠中没有显示出体内毒性。在7天治疗的小鼠中，没有看到潜在最显著的脱靶作用，刺激肺/气道液分泌，如正常的肺含水量所证实。这些有限的毒性研究提供了CFTR激活剂在便秘中应用的概念证据。
总之，本文提供的数据证明了CFTR激活剂在小鼠肠中的促分泌作用，其用于治疗各种类型的便秘，其可包括阿片样物质诱导的便秘、慢性特发性便秘和便秘型肠易激综合征。
包括干燥综合征( syndrome)的干眼症障碍在老年人群中构成常见问题，可获得的有效治疗选择是有限的。cAMP激活的Cl-通道CFTR(囊性纤维化穿膜传导调节蛋白)是眼表面的主要促分泌氯通道。研究了靶向CFTR的化合物是否可以纠正干眼症的异常泪膜。将通过高通量筛选鉴定的人野生型CFTR的小分子激活剂在细胞培养物和体内测定中进行评估以选择在小鼠的眼表面上刺激Cl--驱动的液体分泌的化合物。氨基苯基-1,3,5-三嗪CFTRact-K089以EC50为约250nM完全激活细胞培养物中的CFTR，并且在眼表电位差中产生约8.5mV的超极化。当局部递送时，CFTRact-K089使基础泪液分泌加倍4小时，并且对CF小鼠没有影响。CFTRact-K089显示出持续的泪膜生物利用度，没有可检测的全身吸收。在通过泪腺切除产生的水缺乏性干眼症的小鼠模型中，每天三次局部给药0.1nmol CFTRact-K089将泪液分泌恢复至基础水平并完全防止在载体治疗的对照中观察到的角膜上皮破坏。本文提供的数据证明了CFTR靶向的激活剂作为干眼症的新型促分泌治疗的潜在效用。
94％的调查眼科医生认为中度至重度干眼症需要额外的治疗(7)。
眼表面是解剖学上连续的上皮和腺组织的集合，其在功能上连接以维持泪膜(8)。虽然流泪有助于大量反射性流泪，但角膜和结膜调节基础泪液的体积和组成。水在眼表面上移动成泪膜的主要决定因素包括通过cAMP-和钙(Ca2+)依赖性Cl-转运蛋白的顶膜氯离子(Cl-)分泌，以及主要通过上皮Na+通道(ENaC)的钠(Na+)吸收。
关于用于干眼症疗法的促分泌候选物，ENaC抑制剂P321最近已进入1/2期研究(9)。地夸磷索是一种靶向表面上皮P2Y2受体并通过Ca2+信号传导刺激Cl-和黏蛋白分泌的UTP类似物(10)，在日本被批准用于干眼症(11，12)，但在美国的III期试验失败。
囊性纤维化穿膜传导调节蛋白(CFTR)是在一些分泌性上皮细胞中表达的cAMP激活的Cl-通道，包括角膜和结膜中的那些(14-16)。我们在小鼠的眼表面发现了活性CFTR促进的Cl-的实质容量(21,22)，如随后在大鼠结膜中显示(23)，为研究CFTR激活剂作为用于干眼症的促分泌策略提供了合理基础。唯一临床批准的CFTR激活剂VX-770(依伐卡托)适用于增强导致CF的某些CFTR突变体的通道门控，但仅微弱地激活野生型CFTR(24，25)。
对作为干眼症的潜在局部治疗的通过高通量筛选鉴定的野生型CFTR的新型小分子激活剂进行评估，以证明新鉴定的CFTR激活剂在干眼症的小鼠模型中的功效。
研究了CFTR的小分子激活剂用于干眼症疗法的潜在效用。在几次先前的发展失败之后，干眼症仍然是眼部疾病的未满足需求。据推测，CFTR靶向的促分泌化合物可以使干眼症中的泪膜体积和眼表特性正常化(21，22)。在干眼症障碍中，泪膜高渗透压性刺激促炎信号传导、细胞因子和金属蛋白酶的分泌、以及角膜上皮细胞完整性的破坏(35-38)。通过最小化泪膜高渗透压性，预测CFTR激活以防止这些下游眼表面变化。
通过高通量筛选鉴定小分子CFTR激活剂，其通过涉及直接CFTR激活而非上游cAMP信号传导的机制，在眼表面上产生持续的Cl--驱动的含水液体分泌。选择直接激活CFTR的化合物的理由是最小化广义cAMP刺激的潜在脱靶效应，并降低对靶向信号传导受体的化合物的快速耐受的可能性。这些化合物具有用于体外激活人CFTR的低纳摩尔EC50，并在较高浓度下产生完全激活。在小鼠中证实了大的CFTR依赖性PD超极化和泪液分泌过多。小鼠和人类中的大量化合物活性会促进此数据在人体中的转换。
发现CFTRact-K089在泪腺功能不全的实验小鼠模型中恢复了泪液分泌并防止了上皮破坏。CFTR激活剂可通过刺激液体在完整角膜和结膜上皮上的转运而特别适用于泪腺障碍，例如原发性干燥综合症。CFTR激活剂可能在眼表面发挥其主要的促分泌作用，但在泪腺中存在间接的CFTR表达和功能(39-42)。在这里的研究中不可能直接刺激泪液分泌，因为在局部递送后化合物对泪腺组织的渗透最小，并且在泪腺功能不全的模型中显示出化合物功效。在眼表面，结膜可能有助于大量的液体分泌，因为它与角膜相比具有更大的表面积(43)。
已经考虑了靶向不同眼表离子通道的替代性促分泌疗法。唯一经FDA批准的CFTR激活剂VX-770是通过纠正某些CFTR突变的通道门控来治疗CF而开发的“增效剂”(44)。然而，VX-770在细胞培养物和小鼠体内中对野生型CFTR显示出相对较小的活性。慢性应用VX-770还可以减少CFTR功能表达(24)并引起白内障(参见幼年大鼠；参考文献42)，这可能是脱靶效应，因为CFTR不在晶状体中表达。
Ca2+-激活的Cl-通道的间接激动剂(地夸磷索)增加含水和黏蛋白分泌。然而，地夸磷索III期试验失败，可能是由于瞬时诱导的Ca2+升高和Cl-通道激活，产生最小的液体分泌净量。产生持续泪液分泌的CFTR激活剂克服了这种限制。CFTRact-K089和CFTRact-J027在标准眼科制剂中显示出有利的药效学，并且可以方便地每天局部给药数次。
本文提供的数据显示单独的CFTR激活促进持续向外的Cl-通量和液体分泌，表明基础K+传导在没有增强的环状核苷酸或Ca2+信号传导下足以支持眼表面液体转运。仍然，可以探索CFTR激动剂和K+通道激活剂或ENaC抑制剂的潜在协同作用以进一步增加用于干眼症疗法的泪液分泌。
CFTRact-K089在水缺乏性干眼症疾病的临床相关小鼠模型中的功效被证明用于局部的促分泌CFTR激活剂疗法以恢复基础泪液分泌并防止眼表面病理学。与免疫抑制方法相比，CFTR激活具有解决干眼症发病机理中的早期事件的优点。因此，我们的数据支持CFTR激活剂作为首创一类新药的干眼症疗法的开发潜力。
本文的实施例提供关于本部分的方面和实施方案的进一步公开
尽管为了清楚理解的目的已经通过说明和实例详细地描述了前述部分，但是对于本领域技术人员显而易见的是，会根据上述教导实施某些微小的变化和修改。因此，说明书和实施例不应被解释为限制本文描述的任何发明的范围。
本文引用的所有参考文献，包括专利申请和公开，整体援引加入本文。
本文涵盖的实施方案包括以下实施方案P1至P21。
实施方案P1.药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：L1是-O-、-S-、-NHR15-(例如-NH-)、-C(O)NR15、被取代的或未被取代的亚烷基或者被取代的或未被取代的亚杂烷基；n1是0至4的整数；m1和v1独立地是1或2；R1是氢、卤素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-CN、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R2是氢、卤素、-CX2.1 3、-CHX2.1 2、-CH2X2.1、-CN、-SOn1R2A、-SOv1NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、-NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m1、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.1 3、-OCHX2.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R3是氢、卤素、-CX3.1 3、-CHX3.1 2、-CH2X3.1、-CN、-SOn1R3A、-SOv1NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m1、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.1 3、-OCHX3.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R4是氢、卤素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-SOn1R4A、-SOv1NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m1、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R5是氢、卤素、-CX5.1 3、-CHX5.1 2、-CH2X5.1、-CN、-SOn1R5A、-SOv1NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m1、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.1 3、-OCHX5.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R6是氢、卤素、-CX6.1 3、-CHX6.1 2、-CH2X6.1、-CN、-SOn1R6A、-SOv1NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m1、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.1 3、-OCHX6.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R7是氢、卤素、-CX7.1 3、-CHX7.1 2、-CH2X7.1、-CN、-SOn1R7A、-SOv1NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m1、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7AC(O)R7C、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.1 3、-OCHX7.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R10为氢、卤素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R11为氢、卤素、-CX11.1 3、-CHX11.1 2、-CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.1 3、-OCHX11.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R12为氢、卤素、-CX12.1 3、-CHX12.1 2、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.1 3、-OCHX12.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R13为氢、卤素、-CX13.1 3、-CHX13.1 2、-CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m1、-NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.1 3、-OCHX13.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R14为氢、卤素、-CX14.1 3、-CHX14.1 2、-CH2X14.1、-CN、-SOn1R14A、-SOv1NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m1、-NR14BR14C、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.1 3、-OCHX14.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R15是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C和R14D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B和R14C取代基可任选地连接形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1、X11.1、X12.1、X13.1和X14.1独立地为-Cl、-Br、-I或-F。
实施方案P2.实施方案P1的药物组合物，其中L1是-CH2-。
实施方案P3.实施方案P1的药物组合物，其中R6、R7、R8和R9独立地为氢。
实施方案P4.实施方案P1的药物组合物，其中R1、R2、R3、R4、R5中的至少两个独立地为氢。
实施方案P5.实施方案P4的药物组合物，其中：R1是氢、卤素、-NO2、-NR1BR1C、NR1BC(O)R1D或者被取代的或未被取代的烷基；R2是氢、卤素、-NO2、-NR2BR2C、NR2BC(O)R2D或者被取代的或未被取代的烷基；R3为氢、卤素、-NO2、-NR3BR3C、NR3BC(O)R3D或者被取代的或未被取代的烷基；R4为氢、卤素、-NO2、-NR4BR4C、NR4BC(O)R4D或者被取代的或未被取代的烷基；R5为氢、卤素、-NO2、-NR5BR5C、NR5BC(O)R5D或者被取代的或未被取代的烷基；且R15为氢或被取代的或未被取代的烷基。
实施方案P6.实施方案P1的药物组合物，其中R10、R11、R12、R13和R14独立地为氢。
实施方案P7.药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和式IA的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：n1是0至4的整数；m1和v1独立地为1或2；R1是氢、卤素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-CN、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R2是氢、卤素、-CX2.1 3、-CHX2.1 2、-CH2X2.1、-CN、-SOn1R2A、-SOv1NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、-NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m1、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.1 3、-OCHX2.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R3是氢、卤素、-CX3.1 3、-CHX3.1 2、-CH2X3.1、-CN、-SOn1R3A、-SOv1NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m1、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.1 3、-OCHX3.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R4是氢、卤素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-SOn1R4A、-SOv1NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m1、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R5是氢、卤素、-CX5.1 3、-CHX5.1 2、-CH2X5.1、-CN、-SOn1R5A、-SOv1NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m1、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.1 3、-OCHX5.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R6是氢、卤素、-CX6.1 3、-CHX6.1 2、-CH2X6.1、-CN、-SOn1R6A、-SOv1NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m1、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.1 3、-OCHX6.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R7是氢、卤素、-CX7.1 3、-CHX7.1 2、-CH2X7.1、-CN、-SOn1R7A、-SOv1NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m1、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7AC(O)R7C、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.1 3、-OCHX7.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R10为氢、卤素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R11为氢、卤素、-CX11.1 3、-CHX11.1 2、-CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.1 3、-OCHX11.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R12为氢、卤素、-CX12.1 3、-CHX12.1 2、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.1 3、-OCHX12.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R13为氢、卤素、-CX13.1 3、-CHX13.1 2、-CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m1、-NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.1 3、-OCHX13.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R14为氢、卤素、-CX14.1 3、-CHX14.1 2、-CH2X14.1、-CN、-SOn1R14A、-SOv1NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m1、-NR14BR14C、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.1 3、-OCHX14.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R15是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C和R14D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B和R14C取代基可任选地连接形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1、X11.1、X12.1、X13.1和X14.1独立地为-Cl、-Br、-I或-F。
实施方案P8.实施方案P7的药物组合物，其中R6、R7、R8和R9独立地为氢。
实施方案P9.实施方案P1的药物组合物，其中R1、R2、R3、R4、R5中的至少两个独立地为氢。
实施方案P10.实施方案P9的药物组合物，其中：R1是氢、卤素、-NO2、-NR1BR1C、NR1BC(O)R1D或者被取代的或未被取代的烷基；R2是氢、卤素、-NO2、-NR2BR2C、NR2BC(O)R2D或者被取代的或未被取代的烷基；R3为氢、卤素、-NO2、-NR3BR3C、NR3BC(O)R3D或者被取代的或未被取代的烷基；R4为氢、卤素、-NO2、-NR4BR4C、NR4BC(O)R4D或者被取代的或未被取代的烷基；R5为氢、卤素、-NO2、-NR5BR5C、NR5BC(O)R5D或者被取代的或未被取代的烷基；且R15独立地为氢或被取代的或未被取代的烷基。
实施方案P11.实施方案P10的药物组合物，其中R10、R11、R12、R13和R14独立地为氢。
实施方案P12.实施方案P11的组合物，其中：R1、R2和R4独立地为氢；R3是-NO2；且R5是-NH2。
实施方案P13.治疗便秘的方法，其包括向有需要的个体给药治疗有效量的结构式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：L1是-O-、-S-、-NR15-(例如-NH-)、C(O)NR15-、被取代的或未被取代的亚烷基或者被取代的或未被取代的亚杂烷基；n1是0至4的整数；m1和v1独立地是1或2；R1是氢、卤素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-CN、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R2是氢、卤素、-CX2.1 3、-CHX2.1 2、-CH2X2.1、-CN、-SOn1R2A、-SOv1NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、-NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m1、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.1 3、-OCHX2.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R3是氢、卤素、-CX3.1 3、-CHX3.1 2、-CH2X3.1、-CN、-SOn1R3A、-SOv1NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m1、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.1 3、-OCHX3.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R4是氢、卤素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-SOn1R4A、-SOv1NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m1、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R5是氢、卤素、-CX5.1 3、-CHX5.1 2、-CH2X5.1、-CN、-SOn1R5A、-SOv1NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m1、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.1 3、-OCHX5.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R6是氢、卤素、-CX6.1 3、-CHX6.1 2、-CH2X6.1、-CN、-SOn1R6A、-SOv1NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m1、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.1 3、-OCHX6.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R7是氢、卤素、-CX7.1 3、-CHX7.1 2、-CH2X7.1、-CN、-SOn1R7A、-SOv1NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m1、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7AC(O)R7C、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.1 3、-OCHX7.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R10为氢、卤素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R11为氢、卤素、-CX11.1 3、-CHX11.1 2、-CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.1 3、-OCHX11.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R12为氢、卤素、-CX12.1 3、-CHX12.1 2、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.1 3、-OCHX12.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R13为氢、卤素、-CX13.1 3、-CHX13.1 2、-CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m1、-NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.1 3、-OCHX13.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R14为氢、卤素、-CX14.1 3、-CHX14.1 2、-CH2X14.1、-CN、-SOn1R14A、-SOv1NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m1、-NR14BR14C、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.1 3、-OCHX14.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R15是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C和R14D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B和R14C取代基可任选地连接形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1、X11.1、X12.1、X13.1和X14.1独立地为-Cl、-Br、-I或-F。
实施方案P14.实施方案P13的方法，其还包括向个体给药抗便秘剂。
实施方案P15.实施方案P13的方法，其中所述化合物口服给药。
实施方案P16.实施方案P13的方法，其中所述便秘是阿片样物质诱导的便秘、慢性特发性便秘或便秘型肠易激综合征。
实施方案P17.治疗干眼症的方法，其包括向有需要的个体给药治疗有效量的结构式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：L1是-O-、-S-、-NR15-(例如-NH-)、-C(O)NR15、被取代的或未被取代的亚烷基或者被取代的或未被取代的亚杂烷基；n1是0至4的整数；m1和v1独立地是1或2；R1是氢、卤素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-CN、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R2是氢、卤素、-CX2.1 3、-CHX2.1 2、-CH2X2.1、-CN、-SOn1R2A、-SOv1NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、-NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m1、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.1 3、-OCHX2.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R3是氢、卤素、-CX3.1 3、-CHX3.1 2、-CH2X3.1、-CN、-SOn1R3A、-SOv1NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m1、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.1 3、-OCHX3.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R4是氢、卤素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-SOn1R4A、-SOv1NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m1、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R5是氢、卤素、-CX5.1 3、-CHX5.1 2、-CH2X5.1、-CN、-SOn1R5A、-SOv1NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m1、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.1 3、-OCHX5.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R6是氢、卤素、-CX6.1 3、-CHX6.1 2、-CH2X6.1、-CN、-SOn1R6A、-SOv1NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m1、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.1 3、-OCHX6.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R7是氢、卤素、-CX7.1 3、-CHX7.1 2、-CH2X7.1、-CN、-SOn1R7A、-SOv1NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m1、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7AC(O)R7C、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.1 3、-OCHX7.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R10为氢、卤素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R11为氢、卤素、-CX11.1 3、-CHX11.1 2、-CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.1 3、-OCHX11.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R12为氢、卤素、-CX12.1 3、-CHX12.1 2、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.1 3、-OCHX12.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R13为氢、卤素、-CX13.1 3、-CHX13.1 2、-CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m1、-NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.1 3、-OCHX13.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R14为氢、卤素、-CX14.1 3、-CHX14.1 2、-CH2X14.1、-CN、-SOn1R14A、-SOv1NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m1、-NR14BR14C、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.1 3、-OCHX14.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R15是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C和R14D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B和R14C取代基可任选地连接形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1、X11.1、X12.1、X13.1和X14.1独立地为-Cl、-Br、-I或-F。
实施方案P18.实施方案P17的方法，其中所述干眼症障碍是泪腺障碍。
实施方案P19.实施方案P17的方法，其还包括向个体给药抗干眼症剂。
实施方案P20.增加流泪的方法，其包括向有需要的个体给药治疗有效量的结构式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：L1是-O-、-S-、-NR15-(例如-NH-)、-C(O)NR15-、被取代的或未被取代的亚烷基或者被取代的或未被取代的亚杂烷基；n1是0至4的整数；m1和v1独立地是1或2；R1是氢、卤素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-CN、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R2是氢、卤素、-CX2.1 3、-CHX2.1 2、-CH2X2.1、-CN、-SOn1R2A、-SOv1NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、-NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m1、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.1 3、-OCHX2.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R3是氢、卤素、-CX3.1 3、-CHX3.1 2、-CH2X3.1、-CN、-SOn1R3A、-SOv1NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m1、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.1 3、-OCHX3.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R4是氢、卤素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-SOn1R4A、-SOv1NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m1、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R5是氢、卤素、-CX5.1 3、-CHX5.1 2、-CH2X5.1、-CN、-SOn1R5A、-SOv1NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m1、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.1 3、-OCHX5.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R6是氢、卤素、-CX6.1 3、-CHX6.1 2、-CH2X6.1、-CN、-SOn1R6A、-SOv1NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m1、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.1 3、-OCHX6.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R7是氢、卤素、-CX7.1 3、-CHX7.1 2、-CH2X7.1、-CN、-SOn1R7A、-SOv1NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m1、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7AC(O)R7C、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.1 3、-OCHX7.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R10为氢、卤素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R11为氢、卤素、-CX11.1 3、-CHX11.1 2、-CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.1 3、-OCHX11.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R12为氢、卤素、-CX12.1 3、-CHX12.1 2、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.1 3、-OCHX12.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R13为氢、卤素、-CX13.1 3、-CHX13.1 2、-CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m1、-NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.1 3、-OCHX13.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R14为氢、卤素、-CX14.1 3、-CHX14.1 2、-CH2X14.1、-CN、-SOn1R14A、-SOv1NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m1、-NR14BR14C、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.1 3、-OCHX14.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R15是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C和R14D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B和R14C取代基可任选地连接形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1、X11.1、X12.1、X13.1和X14.1独立地为-Cl、-Br、-I或-F。
实施方案P21.激活囊性纤维化穿膜传导调节蛋白(CFTR)的方法，其包括使CFTR与结构式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐接触，其中：L1是-O-、-S-、-NR15-(例如-NH-)、-C(O)NR15-、被取代的或未被取代的亚烷基或者被取代的或未被取代的亚杂烷基；n1是0至4的整数；m1和v1独立地是1或2；R1是氢、卤素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-CN、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R2是氢、卤素、-CX2.1 3、-CHX2.1 2、-CH2X2.1、-CN、-SOn1R2A、-SOv1NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、-NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m1、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.1 3、-OCHX2.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R3是氢、卤素、-CX3.1 3、-CHX3.1 2、-CH2X3.1、-CN、-SOn1R3A、-SOv1NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m1、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.1 3、-OCHX3.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R4是氢、卤素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-SOn1R4A、-SOv1NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m1、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R5是氢、卤素、-CX5.1 3、-CHX5.1 2、-CH2X5.1、-CN、-SOn1R5A、-SOv1NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m1、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.1 3、-OCHX5.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R6是氢、卤素、-CX6.1 3、-CHX6.1 2、-CH2X6.1、-CN、-SOn1R6A、-SOv1NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m1、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.1 3、-OCHX6.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R7是氢、卤素、-CX7.1 3、-CHX7.1 2、-CH2X7.1、-CN、-SOn1R7A、-SOv1NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m1、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7AC(O)R7C、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.1 3、-OCHX7.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R10为氢、卤素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R11为氢、卤素、-CX11.1 3、-CHX11.1 2、-CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.1 3、-OCHX11.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R12为氢、卤素、-CX12.1 3、-CHX12.1 2、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.1 3、-OCHX12.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R13为氢、卤素、-CX13.1 3、-CHX13.1 2、-CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m1、-NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.1 3、-OCHX13.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R14为氢、卤素、-CX14.1 3、-CHX14.1 2、-CH2X14.1、-CN、-SOn1R14A、-SOv1NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m1、-NR14BR14C、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.1 3、-OCHX14.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R15是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C和R14D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B和R14C取代基可任选地连接形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1、X11.1、X12.1、X13.1和X14.1独立地为-Cl、-Br、-I或-F。
本文涵盖的进一步实施方案包括以下实施方案Q1至Q21。
实施方案Q1.药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：L1是-O-、-S-、-NR15-(例如-NH-)、-C(O)NR15-、-C(O)-、被取代的或未被取代的亚烷基或者被取代的或未被取代的亚杂烷基；n1是0至4的整数；m1和v1独立地是1或2；R1是氢、卤素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-CN、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R2是氢、卤素、-CX2.1 3、-CHX2.1 2、-CH2X2.1、-CN、-SOn1R2A、-SOv1NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、-NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m1、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.1 3、-OCHX2.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R3是氢、卤素、-CX3.1 3、-CHX3.1 2、-CH2X3.1、-CN、-SOn1R3A、-SOv1NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m1、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.1 3、-OCHX3.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R4是氢、卤素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-SOn1R4A、-SOv1NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m1、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R5是氢、卤素、-CX5.1 3、-CHX5.1 2、-CH2X5.1、-CN、-SOn1R5A、-SOv1NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m1、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.1 3、-OCHX5.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R6是氢、卤素、-CX6.1 3、-CHX6.1 2、-CH2X6.1、-CN、-SOn1R6A、-SOv1NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m1、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.1 3、-OCHX6.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R7是氢、卤素、-CX7.1 3、-CHX7.1 2、-CH2X7.1、-CN、-SOn1R7A、-SOv1NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m1、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7AC(O)R7C、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.1 3、-OCHX7.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R10为氢、卤素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R11为氢、卤素、-CX11.1 3、-CHX11.1 2、-CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.1 3、-OCHX11.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R12为氢、卤素、-CX12.1 3、-CHX12.1 2、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.1 3、-OCHX12.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R13为氢、卤素、-CX13.1 3、-CHX13.1 2、-CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m1、-NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.1 3、-OCHX13.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R14为氢、卤素、-CX14.1 3、-CHX14.1 2、-CH2X14.1、-CN、-SOn1R14A、-SOv1NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m1、-NR14BR14C、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.1 3、-OCHX14.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R15是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C和R14D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B和R14C取代基可任选地连接形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1、X11.1、X12.1、X13.1和X14.1独立地为-Cl、-Br、-I或-F。
实施方案Q2.实施方案Q1的药物组合物，其中L1是-CH2-。
实施方案Q3.实施方案Q1的药物组合物，其中R6、R7、R8和R9独立地为氢。
实施方案Q4.实施方案Q1的药物组合物，其中R1、R2、R3、R4、R5中的至少两个独立地为氢。
实施方案Q5.实施方案Q4的药物组合物，其中：R1是氢、卤素、-NO2、-NR1BR1C、NR1BC(O)R1D或者被取代的或未被取代的烷基；R2是氢、卤素、-NO2、-NR2BR2C、NR2BC(O)R2D或者被取代的或未被取代的烷基；R3为氢、卤素、-NO2、-NR3BR3C、NR3BC(O)R3D或者被取代的或未被取代的烷基；R4为氢、卤素、-NO2、-NR4BR4C、NR4BC(O)R4D或者被取代的或未被取代的烷基；R5为氢、卤素、-NO2、-NR5BR5C、NR5BC(O)R5D或者被取代的或未被取代的烷基；以及R15为氢或被取代的或未被取代的烷基。
实施方案Q6.实施方案Q1的药物组合物，其中R10、R11、R12、R13和R14独立地为氢。
实施方案Q7.药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和式IA的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：n1是0至4的整数；m1和v1独立地为1或2；R1是氢、卤素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-CN、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R2是氢、卤素、-CX2.1 3、-CHX2.1 2、-CH2X2.1、-CN、-SOn1R2A、-SOv1NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、-NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m1、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.1 3、-OCHX2.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R3是氢、卤素、-CX3.1 3、-CHX3.1 2、-CH2X3.1、-CN、-SOn1R3A、-SOv1NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m1、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.1 3、-OCHX3.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R4是氢、卤素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-SOn1R4A、-SOv1NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m1、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R5是氢、卤素、-CX5.1 3、-CHX5.1 2、-CH2X5.1、-CN、-SOn1R5A、-SOv1NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m1、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.1 3、-OCHX5.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R6是氢、卤素、-CX6.1 3、-CHX6.1 2、-CH2X6.1、-CN、-SOn1R6A、-SOv1NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m1、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.1 3、-OCHX6.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R7是氢、卤素、-CX7.1 3、-CHX7.1 2、-CH2X7.1、-CN、-SOn1R7A、-SOv1NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m1、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7AC(O)R7C、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.1 3、-OCHX7.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R10为氢、卤素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R11为氢、卤素、-CX11.1 3、-CHX11.1 2、-CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.1 3、-OCHX11.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R12为氢、卤素、-CX12.1 3、-CHX12.1 2、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.1 3、-OCHX12.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R13为氢、卤素、-CX13.1 3、-CHX13.1 2、-CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m1、-NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.1 3、-OCHX13.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R14为氢、卤素、-CX14.1 3、-CHX14.1 2、-CH2X14.1、-CN、-SOn1R14A、-SOv1NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m1、-NR14BR14C、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.1 3、-OCHX14.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R15是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C和R14D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B和R14C取代基可任选地连接形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1、X11.1、X12.1、X13.1和X14.1独立地为-Cl、-Br、-I或-F。
实施方案Q8.实施方案Q7的药物组合物，其中R6、R7、R8和R9独立地为氢。
实施方案Q9.实施方案Q1的药物组合物，其中R1、R2、R3、R4、R5中的至少两个独立地为氢。
实施方案Q10.实施方案Q9的药物组合物，其中：R1是氢、卤素、-NO2、-NR1BR1C、NR1BC(O)R1D或者被取代的或未被取代的烷基；R2是氢、卤素、-NO2、-NR2BR2C、NR2BC(O)R2D或者被取代的或未被取代的烷基；R3为氢、卤素、-NO2、-NR3BR3C、NR3BC(O)R3D或者被取代的或未被取代的烷基；R4为氢、卤素、-NO2、-NR4BR4C、NR4BC(O)R4D或者被取代的或未被取代的烷基；R5为氢、卤素、-NO2、-NR5BR5C、NR5BC(O)R5D或者被取代的或未被取代的烷基；且R15为氢或被取代的或未被取代的烷基。
实施方案Q11.实施方案Q10的药物组合物，其中R10、R11、R12、R13和R14独立地为氢。
实施方案Q12.实施方案Q11的药物组合物，其中：R1、R2和R4独立地为氢；R3是-NO2；且R5是H或-NH2。
实施方案Q13.治疗便秘的方法，其包括向有需要的个体给药治疗有效量的结构式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：L1是-O-、-S-、NH、-C(O)NR15-、-C(O)-、被取代的或未被取代的亚烷基或者被取代的或未被取代的亚杂烷基；n1是0至4的整数；m1和v1独立地是1或2；R1是氢、卤素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-CN、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R2是氢、卤素、-CX2.1 3、-CHX2.1 2、-CH2X2.1、-CN、-SOn1R2A、-SOv1NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、-NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m1、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.1 3、-OCHX2.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R3是氢、卤素、-CX3.1 3、-CHX3.1 2、-CH2X3.1、-CN、-SOn1R3A、-SOv1NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m1、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.1 3、-OCHX3.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R4是氢、卤素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-SOn1R4A、-SOv1NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m1、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R5是氢、卤素、-CX5.1 3、-CHX5.1 2、-CH2X5.1、-CN、-SOn1R5A、-SOv1NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m1、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.1 3、-OCHX5.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R6是氢、卤素、-CX6.1 3、-CHX6.1 2、-CH2X6.1、-CN、-SOn1R6A、-SOv1NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m1、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.1 3、-OCHX6.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R7是氢、卤素、-CX7.1 3、-CHX7.1 2、-CH2X7.1、-CN、-SOn1R7A、-SOv1NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m1、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7AC(O)R7C、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.1 3、-OCHX7.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R10为氢、卤素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R11为氢、卤素、-CX11.1 3、-CHX11.1 2、-CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.1 3、-OCHX11.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R12为氢、卤素、-CX12.1 3、-CHX12.1 2、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.1 3、-OCHX12.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R13为氢、卤素、-CX13.1 3、-CHX13.1 2、-CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m1、-NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.1 3、-OCHX13.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R14为氢、卤素、-CX14.1 3、-CHX14.1 2、-CH2X14.1、-CN、-SOn1R14A、-SOv1NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m1、-NR14BR14C、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.1 3、-OCHX14.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R15是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C和R14D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B和R14C取代基可任选地连接形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1、X11.1、X12.1、X13.1和X14.1独立地为-Cl、-Br、-I或-F。
实施方案Q14.实施方案Q13的方法，其还包括向个体给药抗便秘剂。
实施方案Q15.实施方案Q13的方法，其中所述化合物口服给药。
实施方案Q16.实施方案Q13的方法，其中所述便秘是阿片样物质诱导的便秘、慢性特发性便秘或便秘型肠易激综合征。
实施方案Q17.治疗干眼症障碍的方法，其包括向有需要的个体给药治疗有效量的结构式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：L1是-O-、-S-、-NR15-(例如-NH-)、-C(O)NR15、-C(O)-、被取代的或未被取代的亚烷基或者被取代的或未被取代的亚杂烷基；n1是0至4的整数；m1和v1独立地是1或2；R1是氢、卤素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-CN、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R2是氢、卤素、-CX2.1 3、-CHX2.1 2、-CH2X2.1、-CN、-SOn1R2A、-SOv1NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、-NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m1、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.1 3、-OCHX2.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R3是氢、卤素、-CX3.1 3、-CHX3.1 2、-CH2X3.1、-CN、-SOn1R3A、-SOv1NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m1、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.1 3、-OCHX3.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R4是氢、卤素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-SOn1R4A、-SOv1NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m1、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R5是氢、卤素、-CX5.1 3、-CHX5.1 2、-CH2X5.1、-CN、-SOn1R5A、-SOv1NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m1、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.1 3、-OCHX5.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R6是氢、卤素、-CX6.1 3、-CHX6.1 2、-CH2X6.1、-CN、-SOn1R6A、-SOv1NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m1、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.1 3、-OCHX6.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R7是氢、卤素、-CX7.1 3、-CHX7.1 2、-CH2X7.1、-CN、-SOn1R7A、-SOv1NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m1、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7AC(O)R7C、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.1 3、-OCHX7.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R10为氢、卤素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R11为氢、卤素、-CX11.1 3、-CHX11.1 2、-CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.1 3、-OCHX11.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R12为氢、卤素、-CX12.1 3、-CHX12.1 2、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.1 3、-OCHX12.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R13为氢、卤素、-CX13.1 3、-CHX13.1 2、-CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m1、-NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.1 3、-OCHX13.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R14为氢、卤素、-CX14.1 3、-CHX14.1 2、-CH2X14.1、-CN、-SOn1R14A、-SOv1NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m1、-NR14BR14C、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.1 3、-OCHX14.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R15是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C和R14D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B和R14C取代基可任选地连接形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1、X11.1、X12.1、X13.1和X14.1独立地为-Cl、-Br、-I或-F。
实施方案Q18.实施方案Q17的方法，其中所述干眼症障碍是泪腺障碍。
实施方案Q19.实施方案Q17的方法，其还包括向个体给药抗干眼症剂。
实施方案Q20.增加流泪的方法，其包括向有需要的个体给药治疗有效量的结构式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：L1是-O-、-S-、-NR15-(例如-NH-)、-C(O)NR15、-C(O)-、被取代的或未被取代的亚烷基或者被取代的或未被取代的亚杂烷基；n1是0至4的整数；m1和v1独立地是1或2；R1是氢、卤素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-CN、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R2是氢、卤素、-CX2.1 3、-CHX2.1 2、-CH2X2.1、-CN、-SOn1R2A、-SOv1NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、-NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m1、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.1 3、-OCHX2.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R3是氢、卤素、-CX3.1 3、-CHX3.1 2、-CH2X3.1、-CN、-SOn1R3A、-SOv1NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m1、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.1 3、-OCHX3.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R4是氢、卤素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-SOn1R4A、-SOv1NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m1、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R5是氢、卤素、-CX5.1 3、-CHX5.1 2、-CH2X5.1、-CN、-SOn1R5A、-SOv1NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m1、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.1 3、-OCHX5.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R6是氢、卤素、-CX6.1 3、-CHX6.1 2、-CH2X6.1、-CN、-SOn1R6A、-SOv1NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m1、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.1 3、-OCHX6.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R7是氢、卤素、-CX7.1 3、-CHX7.1 2、-CH2X7.1、-CN、-SOn1R7A、-SOv1NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m1、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7AC(O)R7C、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.1 3、-OCHX7.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R10为氢、卤素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R11为氢、卤素、-CX11.1 3、-CHX11.1 2、-CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.1 3、-OCHX11.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R12为氢、卤素、-CX12.1 3、-CHX12.1 2、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.1 3、-OCHX12.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R13为氢、卤素、-CX13.1 3、-CHX13.1 2、-CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m1、-NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.1 3、-OCHX13.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R14为氢、卤素、-CX14.1 3、-CHX14.1 2、-CH2X14.1、-CN、-SOn1R14A、-SOv1NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m1、-NR14BR14C、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.1 3、-OCHX14.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R15是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C和R14D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B和R14C取代基可任选地连接形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1、X11.1、X12.1、X13.1和X14.1独立地为-Cl、-Br、-I或-F。
实施方案Q21.激活囊性纤维化穿膜传导调节蛋白(CFTR)的方法，其包括使CFTR与结构式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐接触，其中：L1是-O-、-S-、-NR15-(例如-NH-)、-C(O)NR15-、-C(O)-、被取代的或未被取代的亚烷基或者被取代的或未被取代的亚杂烷基；n1是0至4的整数；m1和v1独立地是1或2；R1是氢、卤素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-CN、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R2是氢、卤素、-CX2.1 3、-CHX2.1 2、-CH2X2.1、-CN、-SOn1R2A、-SOv1NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、-NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m1、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.1 3、-OCHX2.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R3是氢、卤素、-CX3.1 3、-CHX3.1 2、-CH2X3.1、-CN、-SOn1R3A、-SOv1NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m1、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.1 3、-OCHX3.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R4是氢、卤素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-SOn1R4A、-SOv1NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m1、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R5是氢、卤素、-CX5.1 3、-CHX5.1 2、-CH2X5.1、-CN、-SOn1R5A、-SOv1NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m1、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.1 3、-OCHX5.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R6是氢、卤素、-CX6.1 3、-CHX6.1 2、-CH2X6.1、-CN、-SOn1R6A、-SOv1NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m1、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.1 3、-OCHX6.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R7是氢、卤素、-CX7.1 3、-CHX7.1 2、-CH2X7.1、-CN、-SOn1R7A、-SOv1NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m1、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7AC(O)R7C、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.1 3、-OCHX7.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R10为氢、卤素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R11为氢、卤素、-CX11.1 3、-CHX11.1 2、-CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.1 3、-OCHX11.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R12为氢、卤素、-CX12.1 3、-CHX12.1 2、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.1 3、-OCHX12.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R13为氢、卤素、-CX13.1 3、-CHX13.1 2、-CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m1、-NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.1 3、-OCHX13.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R14为氢、卤素、-CX14.1 3、-CHX14.1 2、-CH2X14.1、-CN、-SOn1R14A、-SOv1NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m1、-NR14BR14C、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.1 3、-OCHX14.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R15是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C和R14D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B和R14C取代基可任选地连接形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1、X11.1、X12.1、X13.1和X14.1独立地为-Cl、-Br、-I或-F。
本文涵盖的进一步实施方案包括以下实施方案1至73。
实施方案1.式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：L1是键、-S-、-N(R15)-、-C(O)N(R15)-或者被取代的或未被取代的亚烷基，且R20是被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；或-L1-R20是未被取代的C2-C4烷基；n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8和n9独立地为0至4的整数；m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9、v1、v2、v3、v4、v5、v6、v7、v8和v9独立地为1或2；R1是氢、卤素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-CN、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R2是氢、卤素、-CX2.1 3、-CHX2.1 2、-CH2X2.1、-CN、-SOn2R2A、-SOv2NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、-NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m2、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.1 3、-OCHX2.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R3是氢、卤素、-CX3.1 3、-CHX3.1 2、-CH2X3.1、-CN、-SOn3R3A、-SOv3NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m3、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.1 3、-OCHX3.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基，R2和R3任选地与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的杂芳基；R4是氢、卤素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-SOn4R4A、-SOv4NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m4、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R5是氢、卤素、-CX5.1 3、-CHX5.1 2、-CH2X5.1、-CN、-SOn5R5A、-SOv5NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m5、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.1 3、-OCHX5.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R1和R2、R2和R3、R3和R4或者R1和R5任选地与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R6是氢、卤素、-CX6.1 3、-CHX6.1 2、-CH2X6.1、-CN、-SOn6R6A、-SOv6NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m6、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.1 3、-OCHX6.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R7是氢、卤素、-CX7.1 3、-CHX7.1 2、-CH2X7.1、-CN、-SOn7R7A、-SOv7NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m7、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7AC(O)R7C、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.1 3、-OCHX7.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn8R8A、-SOv8NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m8、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn9R9A、-SOv9NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m9、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C和R9D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B和R9C取代基可任选地连接形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R15是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1独立地为-Cl、-Br、-I或-F，条件是当L1为-CH2-，R3为-NO2，且R6、R7、R8和R9为氢时，则R5不为-NH2，或当L1为-CH2-，R1为-NO2，且R6、R7、R8和R9为氢时，则R4不为NH2，条件是当L1-R20为未被取代的C2-C4烷基时，则R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个是NO2，条件是当L1是-CH2-且R20是被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基时，则R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个是NO2，条件是当L1是-CH2-且R20是未被取代的苯基时，则R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个是卤素、NO2、NH2、COOCH3、COOH、CN或被取代的C1-C3烷基，或R2和R3与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的杂芳基。
实施方案2.实施方案1的化合物，其中所述化合物是式IA：
其中：L1是-O-、-S-、-N(R15)-、-C(O)N(R15)-、-C(O)-、被取代的或未被取代的亚烷基；n10、n11、n12、n13和n14独立地为0至4的整数；m10、m11、m12、m13、m14、v10、v11、v12、v13和v14独立地为1或2；R10为氢、卤素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn10R10A、-SOv10NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m10、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基或者被取代的或未被取代的芳基；R11为氢、卤素、-CX11.1 3、-CHX11.1 2、-CH2X11.1、-CN、-SOn11R11A、-SOv11NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m11、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.1 3、-OCHX11.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基或者被取代的或未被取代的芳基；R12为氢、卤素、-CX12.1 3、-CHX12.1 2、-CH2X12.1、-CN、-SOn12R12A、-SOv12NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m12、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.1 3、-OCHX12.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基或者被取代的或未被取代的芳基；R13为氢、卤素、-CX13.1 3、-CHX13.1 2、-CH2X13.1、-CN、-SOn13R13A、-SOv13NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m13、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.1 3、-OCHX13.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基或者被取代的或未被取代的芳基；R14为氢、卤素、-CX14.1 3、-CHX14.1 2、-CH2X14.1、-CN、-SOn14R14A、-SOv14NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m14、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.1 3、-OCHX14.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基或者被取代的或未被取代的芳基；R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C和R14D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B和R14C取代基可任选地与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且X10.1、X11.1、X12.1、X13.1和X14.1独立地为-Cl、-Br、-I或-F。
实施方案3.实施方案2的化合物，其中L1是-CH2-。
实施方案4.实施方案2或3的化合物，其中R6、R7、R8和R9是氢。
实施方案5.实施方案2、3或4的化合物，其中R10、R11、R12、R13和R14是氢。
实施方案6.实施方案2、3、4或5的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5中的至少两个是氢。
实施方案7.实施方案6的化合物，其中：R1为氢、卤素、-CN、-NO2、-NR1BR1C、NR1BC(O)R1D、-C(O)OR1D或者被取代的或未被取代的烷基；R2为氢、卤素、-CN、-NO2、-NR2BR2C、NR2BC(O)R2D、-C(O)OR2D或者被取代的或未被取代的烷基；R3为氢、卤素、-CN、-NO2、-NR3BR3C、NR3BC(O)R3D、-C(O)OR3D或者被取代的或未被取代的烷基；R4为氢、卤素、-CN、-NO2、-NR4BR4C、NR4BC(O)R4D、-C(O)OR4D或者被取代的或未被取代的烷基；R5为氢、卤素、-CN、-NO2、-NR5BR5C、NR5BC(O)R5D、-C(O)OR5D或者被取代的或未被取代的烷基。
实施方案8.实施方案7的化合物，其中R1B、R2B、R3B、R4B、R5B、R1C、R2C、R3C、R4C、R5C、R1D、R2D、R3D、R4D和R5D独立地为氢或甲基。
实施方案9.实施方案7或8的化合物，其中：R1、R2、R4和R5中的至少两个是氢；且R3是-NO2。
实施方案10.实施方案2的化合物，其中R2和R3与它们所连接的原子一起连接形成5-6元被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基。
实施方案11.实施方案10的化合物，其中所述化合物为：
实施方案12.实施方案1的化合物，其中-L1-R20是未被取代的C2-C4烷基。
实施方案13.实施方案12的化合物，其中L1是-CH2-，且R20是甲基、乙基或乙烯基。
实施方案14.实施方案12或13的化合物，其中R6、R7、R8和R9是氢。
实施方案15.实施方案12、13或14的化合物，其中R10、R11、R12、R13和R14是氢。
实施方案16.实施方案15的化合物，其中：R1、R2、R4和R5中的至少两个为氢；且R3是-NO2。
实施方案17.实施方案1的化合物，其中：L1是被取代的或未被取代的C1-C3亚烷基；且R20是被取代的或未被取代的杂芳基。
实施方案18.实施方案17的化合物，其中：L1是-CH2-；且R20是被取代的或未被取代的吡啶基、呋喃基或噻吩基。
实施方案19.实施方案17或18的化合物，其中R6、R7、R8和R9是氢。
实施方案20.实施方案17、18或19的化合物，其中：R1、R2、R4和R5中的至少两个是氢；且R3是-NO2。
实施方案21.实施方案17的化合物，其中所述化合物是：
实施方案22.实施方案1的化合物，其中L1-R20是未被取代的C2-C4烷基并且R3是NO2。
实施方案23.实施方案1的化合物，其中所述化合物是：
实施方案24.式I的化合物：其中L1是-CH2-；R20是未被取代的吡啶基、未被取代的呋喃基或未被取代的噻吩基；或者L1-R20是R1和R4是氢；R2是氢或卤素；R3是-NO2、-CN或卤素；R5是氢、-NO2或-NH2；或R2和R3与它们所连接的原子一起连接形成R6是氢或卤素；R7是氢；R8是氢或卤素；R9是氢、-CH3或卤素；R10和R11是氢或卤素；且R12、R13和R14为氢，条件是当R3为-NO2且R6、R7、R8和R9为氢时，则R5不为-NH2，或者条件是当R3为-NO2且R5为-NH2时，则R6、R7、R8和R9中的至少一个不是氢，条件是当R5是-NH2且R3是-NO2时，则R9是-Cl。
实施方案25.实施方案24的化合物，其中：R20是R3是-NO2或卤素；R5是氢或-NH2；且R6、R7和R8是氢。
实施方案26.实施方案24的化合物，其中：R20是R5是氢或-NH2；R3是-NO2；R6、R7和R8是氢；R9是氢或卤素；R10、R11、R12、R13和R14是氢。
实施方案27.药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：L1是键、-S-、-N(R15)-、-C(O)N(R15)-或者被取代的或未被取代的亚烷基，且R20是被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；或-L1-R20是未被取代的C2-C4烷基；n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8和n9独立地为0至4的整数；m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9、v1、v2、v3、v4、v5、v6、v7、v8和v9独立地为1或2；R1是氢、卤素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-CN、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R2是氢、卤素、-CX2.1 3、-CHX2.1 2、-CH2X2.1、-CN、-SOn2R2A、-SOv2NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、-NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m2、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.1 3、-OCHX2.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R3是氢、卤素、-CX3.1 3、-CHX3.1 2、-CH2X3.1、-CN、-SOn3R3A、-SOv3NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m3、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.1 3、-OCHX3.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R4是氢、卤素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-SOn4R4A、-SOv4NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m4、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R5是氢、卤素、-CX5.1 3、-CHX5.1 2、-CH2X5.1、-CN、-SOn5R5A、-SOv5NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m5、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.1 3、-OCHX5.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R1和R2、R2和R3、R3和R4或者R1和R5任选地与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R6是氢、卤素、-CX6.1 3、-CHX6.1 2、-CH2X6.1、-CN、-SOn6R6A、-SOv6NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m6、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.1 3、-OCHX6.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R7是氢、卤素、-CX7.1 3、-CHX7.1 2、-CH2X7.1、-CN、-SOn7R7A、-SOv7NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m7、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7AC(O)R7C、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.1 3、-OCHX7.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn8R8A、-SOv8NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m8、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn9R9A、-SOv9NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m9、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C和R9D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B和R9C取代基可任选地连接形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R15是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1独立地为-Cl、-Br、-I或-F，条件是当L1-R20为未被取代的C2-C4烷基时，则R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个是NO2，条件是当L1是-CH2-且R20是被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基时，则R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个是NO2，条件是当L1是键或-CH2-且R20是未被取代的苯基时，则R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个是卤素、NO2、NH2、COOCH3、COOH、CN或被取代的C1-C3烷基，或R2和R3与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的杂芳基。
实施方案28.实施方案27的药物组合物，其中所述化合物是式IA：
其中：L1是-S-、-NR15-、-C(O)NR15-或者被取代的或未被取代的亚烷基；n10、n11、n12、n13和n14独立地为0至4的整数；m10、m11、m12、m13、m14、v10、v11、v12、v13和v14独立地为1或2；R10为氢、卤素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn10R10A、-SOv10NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m10、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基或者被取代的或未被取代的芳基；R11为氢、卤素、-CX11.1 3、-CHX11.1 2、-CH2X11.1、-CN、-SOn11R11A、-SOv11NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m11、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.1 3、-OCHX11.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基或者被取代的或未被取代的芳基；R12为氢、卤素、-CX12.1 3、-CHX12.1 2、-CH2X12.1、-CN、-SOn12R12A、-SOv12NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m12、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.1 3、-OCHX12.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基或者被取代的或未被取代的芳基；R13为氢、卤素、-CX13.1 3、-CHX13.1 2、-CH2X13.1、-CN、-SOn13R13A、-SOv13NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m13、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.1 3、-OCHX13.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基或者被取代的或未被取代的芳基；R14为氢、卤素、-CX14.1 3、-CHX14.1 2、-CH2X14.1、-CN、-SOn14R14A、-SOv14NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m14、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.1 3、-OCHX14.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基或者被取代的或未被取代的芳基；R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C和R14D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B和R14C取代基可任选地连接形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且X10.1、X11.1、X12.1、X13.1和X14.1独立地为-Cl、-Br、-I或-F。
实施方案29.实施方案28的药物组合物，其中L1是-CH2-。
实施方案30.实施方案28或29的药物组合物，其中R6、R7、R8和R9是氢。
实施方案31.实施方案28、29或30的药物组合物，其中R10、R11、R12、R13和R14是氢。
实施方案32.实施方案28、29、30或31的药物组合物，其中R1、R2、R3、R4、R5中的至少两个是氢。
实施方案33.实施方案32的药物组合物，其中：R1为氢、卤素、-CN、-NO2、-NR1BR1C、NR1BC(O)R1D、-C(O)OR1D或者被取代的或未被取代的烷基；R2是氢、卤素、-CN、-NO2、-NR2BR2C、NR2BC(O)R2D、-C(O)OR2D或者被取代的或未被取代的烷基；R3为氢、卤素、-CN、-NO2、-NR3BR3C、NR3BC(O)R3D、-C(O)OR3D或者被取代的或未被取代的烷基；R4是氢、卤素、-CN、-NO2、-NR4BR4C、NR4BC(O)R4D、-C(O)OR4D或者被取代的或未被取代的烷基；且R5是氢、卤素、-CN、-NO2、-NR5BR5C、NR5BC(O)R5D、-C(O)OR5D或者被取代的或未被取代的烷基。
实施方案34.实施方案33的药物组合物，其中R1B、R2B、R3B、R4B、R5B、R1C、R2C、R3C、R4C、R5C、R1D、R2D、R3D、R4D和R5D独立地为氢或甲基。
实施方案35.实施方案33或34的药物组合物，其中：R1、R2、R4和R5中的至少两个是氢；且R3是-NO2。
实施方案36.实施方案28的药物组合物，其中R2和R3与它们所连接的原子一起连接形成5-6元被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基。
实施方案37.实施方案36的药物组合物，其中所述化合物为：
实施方案38.实施方案27的药物组合物，其中-L1-R20是未被取代的C2-C4烷基。
实施方案39.实施方案38的药物组合物，其中L1是-CH2-，且R20是甲基、乙基或乙烯基。
实施方案40.实施方案38或39的药物组合物，其中R6、R7、R8和R9是氢。
实施方案41.实施方案38、39或40的药物组合物，其中R10、R11、R12、R13和R14是氢。
实施方案42.实施方案38、39、40或41的药物组合物，其中：R1、R2、R4和R5中的至少两个为氢；且R3是-NO2。
实施方案43.实施方案27的药物组合物，其中：L1是被取代的或未被取代的C1-C3亚烷基；且R20是被取代的或未被取代的杂芳基。
实施方案44.实施方案43的药物组合物，其中：L1是-CH2-；且R20是被取代的或未被取代的杂芳基。
实施方案45.实施方案43或44的药物组合物，其中R6、R7、R8和R9是氢。
实施方案46.实施方案43、44或45的药物组合物，其中：R1、R2、R4和R5中的至少两个是氢；且R3是-NO2。
实施方案47.实施方案46的药物组合物，其中所述化合物是：
、或者。
实施方案48.实施方案27的药物组合物，其中L1-R20是未被取代的C2-C4烷基且R3是NO2。
实施方案49.实施方案27的药物组合物，其中所述化合物是：
实施方案50.药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂，和式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：L1是-CH2-；R20是未被取代的吡啶基、未被取代的呋喃基或未被取代的噻吩基；或者L1-R20是R1和R4是氢；R2是氢或卤素；R3是-NO2、-CN或卤素；R5是氢、-NO2或-NH2；或R2和R3与它们所连接的原子一起连接形成R6是氢或卤素；R7是氢；R8是氢或卤素；R9是氢、-CH3或卤素；R10和R11是氢或卤素；且R12、R13和R14为氢，条件是当R3为-NO2且R6、R7、R8和R9为氢时，则R5不为-NH2，或者条件是当R3为-NO2且R5为-NH2时，则R6、R7、R8和R9中的至少一个不是氢，条件是当R5是-NH2且R3是-NO2时，则R9是-Cl。
实施方案51.实施方案53的药物组合物，其中：R20是R3是-NO2或卤素；R5是氢或-NH2；且R6、R7和R8是氢。
实施方案52.实施方案53的药物组合物，其中：R20是R5是氢或-NH2；R3是-NO2；R6、R7和R8是氢；R9是氢或卤素；R10、R11、R12、R13和R14是氢。
实施方案53.治疗有需要的个体的便秘的方法，其包括向所述个体给药有效量的式I的化合物：其中：L1是键、-O-、-S-、-N(R15)-、-C(O)N(R15)-、-C(O)-、被取代的或未被取代的亚烷基或者被取代的或未被取代的亚杂烷基，且R20是被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；或-L1-R20是被取代的或未被取代的烷基；n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8和n9独立地为0至4的整数；m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9、v1、v2、v3、v4、v5、v6、v7、v8和v9独立地为1或2；R1是氢、卤素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-CN、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R2是氢、卤素、-CX2.1 3、-CHX2.1 2、-CH2X2.1、-CN、-SOn1R2A、-SOv1NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、-NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m1、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.1 3、-OCHX2.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R3是氢、卤素、-CX3.1 3、-CHX3.1 2、-CH2X3.1、-CN、-SOn1R3A、-SOv1NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m1、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.1 3、-OCHX3.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R4是氢、卤素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-SOn1R4A、-SOv1NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m1、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R5是氢、卤素、-CX5.1 3、-CHX5.1 2、-CH2X5.1、-CN、-SOn1R5A、-SOv1NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m1、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.1 3、-OCHX5.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R1和R2、R2和R3、R3和R4或者R1和R5任选地连接形成被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R6是氢、卤素、-CX6.1 3、-CHX6.1 2、-CH2X6.1、-CN、-SOn1R6A、-SOv1NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m1、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.1 3、-OCHX6.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R7是氢、卤素、-CX7.1 3、-CHX7.1 2、-CH2X7.1、-CN、-SOn1R7A、-SOv1NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m1、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7AC(O)R7C、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.1 3、-OCHX7.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R15是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C和R9D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B和R9C取代基可任选地连接形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1和X9.1独立地为-Cl、-Br、-I或-F。
实施方案54.实施方案53的方法，其还包括向所述个体给药抗便秘剂。
实施方案55.实施方案53的方法，其中所述便秘是阿片样物质诱导的便秘、慢性特发性便秘或便秘型肠易激综合征。
实施方案56.治疗有需要的个体的干眼症障碍的方法，其包括向所述个体给药有效量的式I的化合物：其中：L1是键、-O-、-S-、-N(R15)-、-C(O)N(R15)-、-C(O)-、被取代的或未被取代的亚烷基或者被取代的或未被取代的亚杂烷基，且R20是被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；或-L1-R20是被取代的或未被取代的烷基；n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8和n9独立地为0至4的整数；m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9、v1、v2、v3、v4、v5、v6、v7、v8和v9独立地为1或2；R1是氢、卤素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-CN、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R2是氢、卤素、-CX2.1 3、-CHX2.1 2、-CH2X2.1、-CN、-SOn1R2A、-SOv1NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、-NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m1、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.1 3、-OCHX2.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R3是氢、卤素、-CX3.1 3、-CHX3.1 2、-CH2X3.1、-CN、-SOn1R3A、-SOv1NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m1、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.1 3、-OCHX3.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R4是氢、卤素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-SOn1R4A、-SOv1NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m1、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R5是氢、卤素、-CX5.1 3、-CHX5.1 2、-CH2X5.1、-CN、-SOn1R5A、-SOv1NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m1、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.1 3、-OCHX5.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R1和R2、R2和R3、R3和R4或者R1和R5任选地连接形成被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R6是氢、卤素、-CX6.1 3、-CHX6.1 2、-CH2X6.1、-CN、-SOn1R6A、-SOv1NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m1、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.1 3、-OCHX6.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R7是氢、卤素、-CX7.1 3、-CHX7.1 2、-CH2X7.1、-CN、-SOn1R7A、-SOv1NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m1、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7AC(O)R7C、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.1 3、-OCHX7.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R15是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C和R9D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B和R9C取代基可任选地连接形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1和X9.1独立地为-Cl、-Br、-I或-F。
实施方案57.增加有需要的个体的流泪的方法，其包括向所述个体给药有效量的式I的化合物：其中：L1是键、-O-、-S-、-N(R15)-、-C(O)N(R15)-、-C(O)-、被取代的或未被取代的亚烷基或者被取代的或未被取代的亚杂烷基，且R20是被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；或-L1-R20是被取代的或未被取代的烷基；n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8和n9独立地为0至4的整数；m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9、v1、v2、v3、v4、v5、v6、v7、v8和v9独立地为1或2；R1是氢、卤素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-CN、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R2是氢、卤素、-CX2.1 3、-CHX2.1 2、-CH2X2.1、-CN、-SOn1R2A、-SOv1NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、-NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m1、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.1 3、-OCHX2.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R3是氢、卤素、-CX3.1 3、-CHX3.1 2、-CH2X3.1、-CN、-SOn1R3A、-SOv1NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m1、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.1 3、-OCHX3.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R4是氢、卤素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-SOn1R4A、-SOv1NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m1、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R5是氢、卤素、-CX5.1 3、-CHX5.1 2、-CH2X5.1、-CN、-SOn1R5A、-SOv1NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m1、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.1 3、-OCHX5.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R1和R2、R2和R3、R3和R4或者R1和R5任选地连接形成被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R6是氢、卤素、-CX6.1 3、-CHX6.1 2、-CH2X6.1、-CN、-SOn1R6A、-SOv1NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m1、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.1 3、-OCHX6.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R7是氢、卤素、-CX7.1 3、-CHX7.1 2、-CH2X7.1、-CN、-SOn1R7A、-SOv1NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m1、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7AC(O)R7C、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.1 3、-OCHX7.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R15是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C和R9D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B和R9C取代基可任选地连接形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1和X9.1独立地为-Cl、-Br、-I或-F。
实施方案58.激活囊性纤维化穿膜传导调节蛋白(CFTR)的方法，其包括使所述CFTR与有效量的式I化合物接触：其中：L1是键、-O-、-S-、-N(R15)-、-C(O)N(R15)-、-C(O)-、被取代的或未被取代的亚烷基或者被取代的或未被取代的亚杂烷基，且R20是被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；或-L1-R20是被取代的或未被取代的烷基；n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8和n9独立地为0至4的整数；m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9、v1、v2、v3、v4、v5、v6、v7、v8和v9独立地为1或2；R1是氢、卤素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-CN、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R2是氢、卤素、-CX2.1 3、-CHX2.1 2、-CH2X2.1、-CN、-SOn1R2A、-SOv1NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、-NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m1、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.1 3、-OCHX2.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R3是氢、卤素、-CX3.1 3、-CHX3.1 2、-CH2X3.1、-CN、-SOn1R3A、-SOv1NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m1、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.1 3、-OCHX3.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R4是氢、卤素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-SOn1R4A、-SOv1NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m1、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R5是氢、卤素、-CX5.1 3、-CHX5.1 2、-CH2X5.1、-CN、-SOn1R5A、-SOv1NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m1、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.1 3、-OCHX5.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R1和R2、R2和R3、R3和R4或者R1和R5任选地连接形成被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R6是氢、卤素、-CX6.1 3、-CHX6.1 2、-CH2X6.1、-CN、-SOn1R6A、-SOv1NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m1、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.1 3、-OCHX6.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R7是氢、卤素、-CX7.1 3、-CHX7.1 2、-CH2X7.1、-CN、-SOn1R7A、-SOv1NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m1、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7AC(O)R7C、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.1 3、-OCHX7.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R15是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C和R9D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B和R9C取代基可任选地连接形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1和X9.1独立地为-Cl、-Br、-I或-F。
实施方案59.治疗有需要的个体的淤胆型肝病的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的式I的化合物：其中：L1是键、-O-、-S-、-N(R15)-、-C(O)N(R15)-、-C(O)-、被取代的或未被取代的亚烷基或者被取代的或未被取代的亚杂烷基，且R20是被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；或-L1-R20是被取代的或未被取代的烷基；n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8和n9独立地为0至4的整数；m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9、v1、v2、v3、v4、v5、v6、v7、v8和v9独立地为1或2；R1是氢、卤素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-CN、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R2是氢、卤素、-CX2.1 3、-CHX2.1 2、-CH2X2.1、-CN、-SOn1R2A、-SOv1NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、-NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m1、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.1 3、-OCHX2.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R3是氢、卤素、-CX3.1 3、-CHX3.1 2、-CH2X3.1、-CN、-SOn1R3A、-SOv1NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m1、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.1 3、-OCHX3.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R4是氢、卤素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-SOn1R4A、-SOv1NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m1、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R5是氢、卤素、-CX5.1 3、-CHX5.1 2、-CH2X5.1、-CN、-SOn1R5A、-SOv1NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m1、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.1 3、-OCHX5.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R1和R2、R2和R3、R3和R4或者R1和R5任选地连接形成被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R6是氢、卤素、-CX6.1 3、-CHX6.1 2、-CH2X6.1、-CN、-SOn1R6A、-SOv1NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m1、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.1 3、-OCHX6.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R7是氢、卤素、-CX7.1 3、-CHX7.1 2、-CH2X7.1、-CN、-SOn1R7A、-SOv1NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m1、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7AC(O)R7C、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.1 3、-OCHX7.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R15是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C和R9D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B和R9C取代基可任选地连接形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1和X9.1独立地为-Cl、-Br、-I或-F。
实施方案60.治疗有需要的个体的肺部疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的式I的化合物：其中：L1是键、-O-、-S-、-N(R15)-、-C(O)N(R15)-、-C(O)-、被取代的或未被取代的亚烷基或者被取代的或未被取代的亚杂烷基，且R20是被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；或-L1-R20是被取代的或未被取代的烷基；n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8和n9独立地为0至4的整数；m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9、v1、v2、v3、v4、v5、v6、v7、v8和v9独立地为1或2；R1是氢、卤素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-CN、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R2是氢、卤素、-CX2.1 3、-CHX2.1 2、-CH2X2.1、-CN、-SOn1R2A、-SOv1NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、-NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m1、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.1 3、-OCHX2.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R3是氢、卤素、-CX3.1 3、-CHX3.1 2、-CH2X3.1、-CN、-SOn1R3A、-SOv1NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m1、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.1 3、-OCHX3.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R4是氢、卤素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-SOn1R4A、-SOv1NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m1、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R5是氢、卤素、-CX5.1 3、-CHX5.1 2、-CH2X5.1、-CN、-SOn1R5A、-SOv1NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m1、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.1 3、-OCHX5.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R1和R2、R2和R3、R3和R4或者R1和R5任选地连接形成被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R6是氢、卤素、-CX6.1 3、-CHX6.1 2、-CH2X6.1、-CN、-SOn1R6A、-SOv1NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m1、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.1 3、-OCHX6.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R7是氢、卤素、-CX7.1 3、-CHX7.1 2、-CH2X7.1、-CN、-SOn1R7A、-SOv1NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m1、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7AC(O)R7C、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.1 3、-OCHX7.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R15是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C和R9D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B和R9C取代基可任选地连接形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1和X9.1独立地为-Cl、-Br、-I或-F。
实施方案61.实施方案60的方法，其中所述肺部疾病或障碍是慢性阻塞性肺疾病、支气管炎、哮喘和香烟烟雾诱导的肺功能障碍。
实施方案62.治疗便秘的方法，其包括向有需要的个体给药治疗有效量的实施方案1至26中任一项的化合物。
实施方案63.实施方案62的方法，其还包括向所述个体给药抗便秘剂。
实施方案64.实施方案62或63的方法，其中所述化合物口服给药。
实施方案65.实施方案62、63或64的方法，其中所述便秘是阿片样物质诱导的便秘、慢性特发性便秘或便秘型肠易激综合征。
实施方案66.治疗干眼症障碍的方法，其包括向有需要的个体给药治疗有效量的实施方案1至26中任一项的化合物。
实施方案67.实施方案66的方法，其中所述干眼症障碍是泪腺障碍。
实施方案68.实施方案66或67的方法，其还包括向所述个体给药抗干眼症剂。
实施方案69.增加流泪的方法，其包括向有需要的个体给药实施方案1至26中任一项的化合物。
实施方案70.激活囊性纤维化穿膜传导调节蛋白(CFTR)的方法，其包括使所述CFTR与实施方案1至26中任一项的化合物接触。
实施方案71.治疗有需要的个体的淤胆型肝病的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的实施方案1至26中任一项的化合物。
实施方案72.治疗有需要的个体的肺部疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的实施方案1至26中任一项的化合物。
实施方案73.实施方案72的方法，其中所述肺部疾病或障碍是慢性阻塞性肺疾病、支气管炎、哮喘和香烟烟雾诱导的肺功能障碍。
VI.实施例
实施例1.便秘
对120,000种药物样合成小分子进行基于细胞的高通量筛选。对活性化合物的作用机制进行了表征，并在洛哌丁胺诱导的小鼠便秘模型中测试了一种先导化合物。
鉴定了几类新的CFTR激活剂，其中一种是苯基喹喔啉酮CFTRact-J027，以约200nM的EC50完全激活CFTR氯传导，而不引起细胞质cAMP的升高。口服给药CFTRact-J027以约0.5mg/kg的ED50使洛哌丁胺诱导的便秘小鼠模型中的排便和含水量标准化；CFTRact-J027对缺乏功能性CFTR的囊性纤维化小鼠无效。小鼠肠道中的短路电流、液体分泌和运动性测量表明CFTRact-J027的促分泌作用而没有直接刺激肠道运动。口服给药10mg/kg CFTRact-J027显示出最小的生物利用度，快速的肝代谢和<200nM的血液水平，并且在长期给药后没有明显的毒性。
CFTRact-J027或替代的小分子CFTR靶向的激活剂可有效治疗便秘。
使用从ChemDiv Inc.(圣地牙哥，加利福尼亚州，USA)和Asinex(温斯顿-塞勒姆，北卡罗来纳州，USA)获得的120,000种药物样合成化合物的各种集合进行高通量筛选。对于结构活性分析，测试了在初步筛选中鉴定的活性化合物的600种市售类似物(ChemDivInc.)。除非另有说明，否则其他化学品购自Sigma-Aldrich(圣路易斯，密苏里州，USA)。
CFTRact-J027合成.向邻苯二胺(1g，9.24mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入碳酸钾(2.5g，18.4mmol)和苄基溴(0.73mL，6.2mmol)，然后在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物用CH2Cl2稀释，用水洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速色谱法纯化以得到呈棕色液体的中间体N1-苄基苯-1,2-二胺。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.45-7.31(m,5H),6.86-6.69(m,4H),4.35(s,2H),3.50(br,3H)；MS:m/z 199(M+H)。然后，将中间体(400mg，2mmol)和5-硝基靛红(380mg，2mmol)在乙酸(5mL)中的溶液回流2小时。将反应混合物冷却至室温并减压除去溶剂。将残余物用甲醇溶解并加入乙酸以结晶呈黄色粉末的3-(2-氨基-5-硝基苯基)-1-苄基喹喔啉-2(1H)-酮(CFTRact-J027)，纯度>99％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.15(d,1H,J＝2.8Hz),8.07(dd,1H,J＝2.7,9.2Hz),7.97(dd,1H,J＝1.2,7.9Hz),7.82(brs,2H),7.60-7.27(m,7H),6.92(d,1H,J＝9.2Hz),5.59(brs,2H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ155.0,154.6,153.3,136.3,135.3,132.8,132.2,131.0,130.0,129.5,129.1,127.7,127.3,126.8,124.1,116.1,115.9,115.4,45.9；MS:m/z 373(M+H)。
细胞培养.如前所述[12]，产生稳定共表达人野生型CFTR和卤化物敏感性黄色荧光蛋白(YFP)-H148Q的Fischer大鼠甲状腺(FRT)细胞。将细胞在补充有10％胎牛血清、2mML-谷氨酰胺、100单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素的Coon氏-改性的Ham氏F12培养基中在塑料上培养。对于高通量筛选，将细胞以每孔20,000个细胞的密度铺板在黑色96孔微量培养板(Corning-Costar Corp.，康宁，纽约，USA)中。在铺板后24-48小时进行筛选。
高通量筛选.使用配备有液体处理系统和两个FLUOstar荧光板读取器(BMGLabtechnologies，达勒姆，北卡罗来纳州，USA)的Beckman Coulter集成系统进行筛选，每个读取器配备有双注射泵和500±10nm激发和535±15nm发射滤波器(详细见参考文献12)。将表达CFTR和YFP的FRT细胞在铺板后在37℃/5％CO2下生长24-48小时。在测定时，用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤细胞三次，然后用60μl含有测试化合物(10μM)和低浓度的福司可林(125nM)的PBS孵育10分钟。通过连续记录荧光(每点200ms)2秒(基线)，然后在快速(<1s)加入165μL PBS(其中137mM Cl-被I-代替)后记录12秒，在平板读取器中单独地测定每个孔的I-流入。通过使用指数回归测定来计算I-流入的起始速率。所有化合物板均含有阴性对照(DMSO载体)和阳性对照(20μM福司可林)。
短路电流测量.如[12]所述，在多孔过滤器上培养的稳定地表达野生型人CFTR的FRT细胞中测量短路电流。基底外侧溶液含有130mM NaCl、2.7mM KCl、1.5mM KH2PO4、1mMCaCl2、0.5mM MgCl2、10mM葡萄糖和10mM Na-HEPES(pH 7.3，37℃)。在顶端溶液中，65mMNaCl用葡糖酸钠代替，并将CaCl2增加至2mM，基底外侧膜用250μg/ml两性霉素B透化。短路电流在新鲜收获的成年小鼠结肠中在37℃下使用对称Krebs-碳酸氢盐缓冲液测量。
cAMP测定.使用GloSensor发光测定法(Promega Corp.，麦迪逊，威斯康星州，USA)测量细胞内cAMP活性。FRT裸细胞用pGloSensor cAMP质粒稳定地转染，并铺板在白色96孔微量培养板上并生长至汇合。细胞用PBS洗涤三次，并在不存在和存在100nM福司可林下用5μM CFTRact-J027孵育10分钟。根据制造商的说明测定cAMP。
药代动力学.所有动物实验均由UCSF机构动物护理和使用委员会批准。雌性CD1小鼠经腹膜内(ip)或口服用10mg/kg CFTRact-J027(含有5％DMSO和10％Kolliphor HS 15的盐水)治疗。在通过眼眶穿刺处理后15、30、60、150、240和360分钟收集血液，并以5000rpm离心15分钟以分离血浆。将血浆样品(60μL)与300μL乙腈混合，并以13000rpm离心20分钟，并将90μL上清液用于LC/MS。溶剂系统由在16分钟内(0.2ml/min流速)的5至95％乙腈的线性梯度组成。质谱在质谱仪(Waters 2695和Micromass ZQ)上使用电喷雾(+)电离获得，质量范围为100至1500Da，锥电压为40V。在来自未处理小鼠的血浆中制备校准标准品，其中添加已知量的CFTRact-J027。
体外代谢稳定性.如[13]所述，将CFTRact-J027(5μM)在37℃下与小鼠肝微粒体(1mg蛋白质/ml；Sigma-Aldrich)在含有1mM NADPH的磷酸钾缓冲液(100mM)中孵育特定时间。然后将混合物在冰上冷却，加入0.5ml冰冷的乙酸乙酯。将样品以3000rpm离心15分钟，将上清液蒸发至干，将残余物溶于100μL流动相(乙腈:水，3:1)中用于LC/MS，并如上所述进行测定。
小鼠便秘模型.向雌性CD1小鼠(8-10周龄)给药洛哌丁胺(0.3mg/kg，腹膜内，Sigma-Aldrich)以产生便秘。同时(对于腹膜内给药)或在洛哌丁胺前1小时(对于口服给药)给药各种量的CFTRact-J027(0.1、0.3、1、3和10mg/kg)。对照小鼠仅用载体治疗。一些小鼠用鲁比前列酮(0.5mg/kg，Sigma-Aldrich)或利那洛肽(0.5mg/kg，Toronto ResearchChemicals Inc.，多伦多，安大略，加拿大)口服治疗。注射洛哌丁胺后，将小鼠单独地置于代谢笼中，随意提供食物和水。收集粪便样品3小时，定量总粪便重量和粪便颗粒数。为了测量粪便含水量，将粪便样品在80℃下干燥24小时，并将含水量计算为[湿重-干重]/湿重。在缺乏功能性CFTR的囊性纤维化(CF)小鼠(ΔF508纯合)中进行了类似的研究。一些研究使用化学上相似但无活性的CFTRact-J027类似物3-(2-氨基-5-硝基苯基)-1-(甲基)-2(1H)-喹喔啉酮进行。
体内肠道通过和离体肠道收缩.使用口服给药的标记物(200μL，5％伊文思蓝，5％阿拉伯树胶)并测量其在粪便中出现的时间来测定整个肠的通过时间。小鼠在零时间腹膜内给药洛哌丁胺和CFTRact-J027(10mg/kg)或载体。对于离体收缩性测量，通过过量阿佛丁(200mg/kg，2,2,2-三溴乙醇，Sigma-Aldrich)使小鼠安乐死，分离约2cm长的回肠和结肠段并用Krebs-Henseleit缓冲液洗涤。将肠段的末端系在一起，连接到力传感器(BiopacSystems，戈利塔，CA，USA)上，并将组织转移到在37℃下的用95％O2，5％CO2充气的含有Krebs-Henseleit缓冲液的器官室(Biopac Systems)中。将回肠和结肠稳定60分钟，静止张力分别为0.5和0.2g，每15分钟更换一次溶液。记录CFTRact-J027对基线和洛哌丁胺抑制的等长肠收缩的影响。
体内肠道分泌和吸收.在实验前24小时，使小鼠(野生型或CF)获得5％葡萄糖水但不获得固体食物。小鼠用异氟烷麻醉，并使用加热垫使体温在手术期间保持在36-38℃。做出小的腹部切口以暴露小肠，并通过缝线分离闭合的中部空肠环(长2-3cm)。向环注射单独的100μL载体或含100μg CFTRact-J027的载体。用缝线闭合腹部切口，使小鼠从麻醉中恢复。在90分钟时除去肠环，测量环长度和重量以定量液体分泌。如上所述在CF小鼠中测量肠吸收(以防止分泌)，不同的是在0或30分钟时除去环。吸收计算为1-(在0分钟时的环重量-在30分钟时的环重量)/在0分钟时的环重量。
长期给药和毒性研究.每天一次向小鼠口服给药10mg/kg CFTRact-J027或载体，持续7天。最后一剂后1小时，用洛哌丁胺(0.3mg/kg，腹膜内)处理小鼠，收集粪便3小时。最后一剂CFTRact-J027后4小时，通过测量肺湿/干重比、全血细胞计数(HEMAVET 950FS,DrewScientific Inc.，佛罗里达州，USA)和血清化学(Idexx Laboratories Inc.，萨克拉门托，加利福尼亚州，USA)评估这些小鼠的体内毒性。在用25μM CFTRact-J027孵育8小时和24小时的FRT细胞中测量体外细胞毒性。根据制造商的说明书(Invitrogen，卡尔斯巴德，加利福尼亚州，USA)，通过Alamar Blue测定法测量细胞毒性。
统计分析.两组实验使用学生t-检验分析，当有3组或更多分析时，用单因素方差分析和事后Newman-Keuls多重比较检验进行。P<0.05被认为具有统计学显著性。
实施例2.小分子CFTR激活剂的鉴定和体外表征。
目标是鉴定在肠中具有促分泌活性的有效的CFTR靶向激活剂，以便在便秘的小鼠模型中测试其功效。图1A总结了方案策略。这里评估的化合物包括在先前的CFTR激活剂/增效剂筛选[14]中鉴定的小分子和来自先前未测试的合成小分子的新筛选的小分子。基于作用研究的最初机制(cAMP升高的测定)、体外毒性、小鼠肠中的促分泌作用和在便秘的小鼠模型中的功效优先排序筛选出来的最有活性的化合物以及市售的化学类似物。图1B显示了基于细胞的平板读取器筛选方法，其中在添加细胞外碘化物后，在稳定表达人野生型CFTR和YFP荧光卤化物传感器的FRT细胞中测量碘化物流入的初始速率。CFTR激活剂增加荧光猝灭曲线的初始斜率。
图1C显示了从筛选中鉴定的六类CFTR候选激活剂的化学结构。基于上面列出的标准，我们关注对CFTRact-J027(具有药物样特性的3-苯基喹喔啉酮)的进一步研究。CFTRact-J027以纯结晶形式分两步合成(图1D)。
表达CFTR的FRT细胞中的短路电流测量显示在EC50为约200nM下CFTRact-J027完全激活CFTR(图2A)，因为cAMP激动剂福司可林不产生电流的进一步增加(图2B)。有趣的是，CFTRact-J027仅是ΔF508-CFTR的弱增效剂，如过夜孵育后用校正器对表达ΔF508-CFTR的FRT细胞的研究(图2C)。新鲜分离的小鼠结肠中的Cl-分泌显示出在EC50为约300nM下短路电流的浓度依赖性增加(图2D)。福司可林进一步增加高CFTRact-J027下的电流增加，这可能是基底外侧膜cAMP-敏感性K+通道激活的结果，其增加了顶膜Cl-分泌的驱动力。CFTR选择性抑制剂完全抑制电流的增加。图2E显示CFTRact-J027在单独添加时不升高细胞cAMP，并且当与福司可林一起加入时不会进一步增加cAMP，这表明CFTR激活涉及直接相互作用机制而不是通过cAMP升高的间接作用。
CFTRact-J027使便秘小鼠模型中的排便正常化.在公认的洛哌丁胺诱导的便秘小鼠模型中研究CFTRact-J027，其中在腹膜内给药洛哌丁胺后经3小时测量粪便重量、颗粒数和含水量(图3A)。以10mg/kg腹膜内给药CFTRact-J027使每种粪便参数正常化。CFTRact-J027在对照(非洛哌丁胺处理的)小鼠中不影响排便或含水量。重要的是，CFTRact-J027在缺乏功能性CFTR的囊性纤维化小鼠中没有效果(图3B)，CFTRact-J027的无活性化学类似物在野生型小鼠中也没有效果(图3C)。这些结果支持CFTRact-J027的CFTR选择性作用。在小鼠中的剂量-响应研究中显示在通过腹膜内给药CFTRact-J027的洛哌丁胺模型中，ED50为2mg/kg(图3D)。
在洛哌丁胺给药前1小时口服给药10mg/kg CFTRact-J027对于洛哌丁胺处理的小鼠的排便和含水量正常化也是有效的，对于对照小鼠没有效果(图4A)。口服给药的ED50为0.5mg/kg，显著低于腹膜内给药的ED50(图4B)。在平行研究中，以比给予人类治疗便秘的mg/kg剂量高250-500倍口服给药获批准的药物鲁比前列酮或利那洛肽在排便正常化方面效果较差，分别产生50％和35％的最大CFTRact-J027响应(图4C)。
CFTRact-J027对肠道通过、运动性和液体运输的作用.分别在体内和分离的肠条中测量CFTRact-J027对肠道通过和运动性的作用。通过CFTRact-J027使整个肠的通过时间正常化，整个肠的通过时间通过在腹膜内给药洛哌丁胺和CFTRact-J027时快速经口管饲后，粪便中出现标记物来测量(图5A，左图)。CFTRact-J027在囊性纤维化小鼠中对整个肠的通过时间没有作用(右图)。肠收缩的体外测量显示，在分离的小鼠回肠和结肠条中单独或在10μM洛哌丁胺存在下加入CFTRact-J027没有效果(图5B)。因此，CFTRact-J027可以通过分泌诱导的肠壁拉伸来刺激运动，从而增加体内肠道通过，而不直接影响肠平滑肌。
为了直接研究CFTRact-J027对肠液分泌和吸收的作用，使用体内闭合的肠环模型。将CFTRact-J027注射到闭合的中部空肠环中，并在90分钟时测量液体积聚。CFTRact-J027使环重/长度比增加140％，这表明在野生型小鼠中液体分泌到肠腔中(图5C，上图)，但在囊性纤维化小鼠中没有效果(下图)，支持CFTR选择性作用机制。闭合的环模型也用于研究CFTRact-J027对肠液吸收的作用。将不含或含有CFTRact-J027的液体注射到囊性纤维化小鼠的闭合的中部空肠环中(以避免混淆液体分泌)，并在30分钟时测量液体吸收。CFTRact-J027不影响肠液吸收(图5D)。
CFTRact-J027在小鼠中的药理学和毒性.通过在NADPH存在下用小鼠肝微粒体孵育来测量CFTRact-J027的体外代谢稳定性。CFTRact-J027以约21分钟的消除半衰期快速代谢，在60分钟时仅有7％的原始化合物保留(图6A)。
在快速腹膜内或口服给药10mg/kg CFTRact-J027后，在小鼠中测量药代动力学。腹膜内给药后，血清CFTRact-J027浓度降低，消除半衰期为约16分钟，并且在150分钟时检测不到(图6B)。口服给药后，血清CFTRact-J027浓度在30分钟时达到180nM，并且在其他时间点检测不到(图6B)。
在细胞培养物和小鼠中进行CFTRact-J027的初步毒理学研究。在接近其溶解度极限的20μM浓度下，CFTRact-J027未显示出通过Alamar Blue测定法测量的细胞毒性(图6C)。在7天治疗的小鼠中，CFTRact-J027不影响主要血清化学和血液参数(表1)，也没有改变体重或产生气道/肺液积聚(图6D)。
最后，为了确定长期给药的CFTRact-J027是否保留功效，用10mg/kg CFTRact-J027或载体向小鼠口服治疗7天，并在最终剂量后1小时给予洛哌丁胺。图6E显示长期给药的CFTRact-J027在洛哌丁胺后使排便和含水量正常化方面仍然有效。
表1.每天口服一次10mg/kg CFTRact-J027或载体的治疗7天的小鼠的全血细胞计数和血清化学(平均值±S.E.，每组5只小鼠)。学生t-检验。
实施例3.干眼症
小鼠.将CD1遗传背景中的野生型(WT)和CF(纯合ΔF508-CFTR突变体)小鼠在加利福尼亚大学旧金山分校(UCSF)动物设施中繁殖。使用8至12周龄(25至35g)的小鼠。雌性BALB/c小鼠(7-8周龄)购自Harlan Laboratory(Livermore,CA,USA)。动物方案经UCSF机构动物护理和使用委员会批准，并符合ARVO眼科和视力研究中动物使用的声明。
短路电流.将稳定表达野生型人CFTR的Fischer大鼠甲状腺(FRT)细胞在Snapwell插入物(Corning Costar,Corning NY,USA)上培养，用于短路电流(Isc)测量。在培养6-9天后，当跨上皮电阻>1000Ω/cm2时，将插入物安装在Ussing室系统(World PrecisionInstruments，萨拉索塔，FL，USA)中。基底外侧溶液含有130mM NaCl、2.7mM KCl、1.5mMKH2PO4、1mM CaCl2、0.5mM MgCl2、10mM葡萄糖和10mM Na-HEPES(pH 7.3)。在顶端浴液中，用葡糖酸钠代替65mM NaCl，并将CaCl2增至2mM。两种溶液均用空气鼓泡并保持在37℃。用250μg/ml两性霉素B透化基底外侧膜(26，27)。经由Ag/AgCl电极和3M KCl琼脂桥将半室连接到DVC-1000电压钳，用于Isc记录。
cAMP和细胞毒性测定.使用GloSensor发光测定法(Promega Corp.，麦迪逊，WI，USA)测量细胞内cAMP活性。将用pGloSensor cAMP质粒(Promega Corp.)稳定转染的FRT细胞在白色96孔微量培养板(Corning Costar)中培养过夜。然后用PBS洗涤细胞三次，并在不存在和存在100nM福司可林的情况下用5μM测试化合物孵育10分钟。为了测定细胞毒性，将FRT细胞在黑色96孔Costar微量培养板孔中培养过夜，并用高达100μM(在PBS中的最大溶解度)的测试化合物孵育1或24小时。根据制造商的说明书(Invitrogen，卡尔斯巴德，CA，USA)，通过Alamar Blue测定法测量细胞毒性。
眼表电位差测量.如(21)所述，响应于不同溶液在眼表面上的连续灌注，在麻醉小鼠中连续测量开路跨上皮PD。用Avertin(2,2,2-三溴乙醇，125mg/kg腹膜内，Sigma-Aldrich，圣路易斯，MO，USA)麻醉小鼠，并使用加热垫将核心温度维持在37℃。将眼定向为角膜和结膜朝上并通过用交叉作用钳缩回眼睑来暴露。溶液是等渗的(320±10mOsM；参考文献21中提供的组合物)并含有10μM吲哚美辛以防止CFTR被前列腺素激活。使用多储存器重力夹阀系统(ALA Scientific，韦斯特伯里，NY，USA)和可变流量蠕动泵(中等流量模型；Fisher Scientific，费尔劳恩，NJ，USA)，通过塑料管以6mL/min灌注眼表面。使用微定位器将探针导管固定在角膜上方1mm处，并将抽吸套管定位在距离眼眶3mm处。将测量电极与灌注导管接触并连接到高阻抗电压表(IsoMilivolt Meter；WPI)上。参比电极经由填充有等渗盐水的翼状21号针接地，并经皮下插入腹部。测量和参比电极由Ag/AgCl和3M KCl琼脂桥组成。
泪液分泌.为了测量未受刺激的泪液产生，使用jewelers钳将酚红线(Zone-Quick，Oasis Medical，格伦多拉，CA，USA)置于异氟烷麻醉的小鼠的外眦中10秒。如在解剖显微镜下所观察的，泪液体积以线润湿的长度测量。与载体相比，在施用2-μL化合物制剂液滴(50-100μM化合物的含有0.5％聚山梨醇酯和0.5％DMSO的PBS)后，使用连续测量来评价化合物药效学。
丽丝胺绿染色.为了评估角膜上皮破坏，将5μL丽丝胺绿(LG)染料(1％)应用于异氟烷麻醉的小鼠的眼表面。使用适用于Olympus变焦立体显微镜(Olympus，森特瓦利，PA，USA)的Nikon数码照相机拍摄眼的照片。每个角膜象限由一名不知情的训练有素的观察者按3点等级评分，每个象限的染色程度分类为：0，无染色；1，散发(涉及总表面的<25％)染色；2级，弥漫性点状染色(25-75％)；以及3级，聚结点状染色(≥75％)。总等级报告为所有四个象限的分数总和，范围从0到12。
药代动力学和组织分布.为了确定CFTR激活剂在眼前小鼠泪膜中的停留时间，在单剂量眼递送后回收化合物用于液相色谱/质谱(LC/MS)。在手动眼睑眨眼后，用5-μL微毛细管(Drummond Scientific Co.,Broomhall,PA,USA)从外眦和内眦回收三次洗眼液(每次3μL PBS)(9)。合并的洗液用含有0.1％甲酸的乙腈/水(1：1)稀释，并使用连接至Waters2695 HPLC溶剂输送系统的Xterra MS C18柱(2.1mm x 100mm，3.5-μm粒径)和具有正电喷雾电离的Waters Micromass ZQ质谱仪通过LC/MS分析。
为了研究化合物在全身组织中的积聚，在每天三次局部给药(0.1nmol，2μL，50μM)14天后，分析小鼠血液、脑、肾和肝。将血液样品从左心室收集到K3EDTA微型管(Greiner，Kremsmunster，奥地利)中并离心(28)。用等体积的乙酸乙酯萃取上清液，用空气流干燥萃取物。在用肝素化PBS(10单位/mL)进行心室灌注后，取出来自治疗和对照小鼠的器官，称重，与乙酸和水(100μL/g组织)混合，并均质化(29)。加入乙酸乙酯(10mL/g组织)，涡旋样品并离心(3000rpm，15分钟)，蒸发含乙酸乙酯的上清液。然后如上所述，重构并通过LC/MS分析从血清和器官匀浆的有机萃取物获得的残留物。
通过泪腺切除产生的干眼症小鼠模型.水缺乏性干眼症的泪腺切除(LGE)模型由报道的方法(30)修改。通过3-mm线性皮肤切口将野生型雌性BALB/c小鼠(7-8周龄)的每侧的眶外泪腺暴露。将泪管烧灼，双侧去除整个腺体，避开面部血管和神经。每个切口用单根中断的6-0丝线闭合。眼眶泪腺组织保持功能性。在LGE的1天内由神经营养性角膜溃疡鉴定出角膜感觉减少的眼(<5％的研究小鼠)被排除在外。将小鼠随机化以接受CFTRact-K089(0.1nmol)或载体的治疗(在两只眼中)。在LGE后第1天开始，每天三次(上午8点，下午2点和下午8点)治疗小鼠，持续2周。在LGE后第4、10和14天，在初始剂量之前即刻，和之后1小时进行泪液分泌和LG染色。
统计学.数据表示为平均值±平均值的标准误差(SEM)。对于两个平均值之间的直接比较，使用双侧学生t检验。对于干眼症预防研究中泪液分泌和LG分数的纵向测量，使用线性混合效应回归，调整对同一只眼和同一动物的双眼进行的测量的非独立性。使用包lme4和robustlmm在Mac的R v.3.2(R Foundation for Statistical Computing，维也纳，奥地利)中进行分析。
小分子CFTR激活剂的表征.对120,000种化合物(10μM)的基于细胞的功能性高通量筛选鉴定了20个化学类别的野生型CFTR的小分子激活剂，其产生>95％的最大CFTR激活。筛选在96孔板中的共表达人野生型CFTR和细胞质YFP卤化物传感器的FRT上皮细胞中完成(26，31，32)。二级筛选涉及用次最大福司可林(50nM)预处理的表达CFTR的FRT细胞中的Isc测量。来自8个化学类别的21种化合物在1μM下产生Isc的大量增加(20μM福司可林产生>75％的最大电流)。图7中提供了每种化合物的EC50和Vmax值的总结。
来自四个最有活性的化学类别的激活剂的结构示于图2A中，以及来自Isc测量的相应的浓度依赖性数据。每种化合物完全激活CFTR，因为高浓度的福司可林几乎没有产生Isc的进一步增加，并且Isc的增加受到CFTR抑制剂CFTRinh-172完全抑制。EC50值范围为20-350nM(图2B)。VX-770对野生型CFTR显示出相对较弱的活性(图2C)。CFTRact-K032和CFTRact-K089显示出不完全的CFTR激活(约50％Vmax)。
寻求直接靶向CFTR而不引起细胞cAMP升高的化合物以使潜在的脱靶效应最小化(图2D)。可能通过磷酸二酯酶抑制产生细胞内cAMP升高的化合物(来自O类、Q类和R类)被排除在进一步考虑之外。选择不增加cAMP的来自B类、J类和K类的纳摩尔效力化合物用于在活小鼠中进一步表征。
CFTR激活剂增加眼表氯化物和体内液体分泌.在我们的实验室中开发的开路电位差(PD)方法用于评估化合物在眼表面的体内活性，如图3A所示(21)。通过在用一系列溶液连续灌注眼表面期间测量PD来量化Cl-通道功能，该一系列溶液施加跨上皮Cl-梯度并含有各种通道激动剂和/或抑制剂。眼表首先用等渗盐水灌注以记录基线PD。然后将阿米洛利加入灌注液中，然后与低Cl-溶液交换，其中Cl-与不渗透的阴离子葡糖酸根交换。这些操作允许直接观察响应于添加候选CFTR激活剂的CFTR激活。
图3B显示暴露于CFTRact-B074、CFTRact-J027和CFTRact-K089后的大超极化，其通过福司可林相对较少地增加并且被CFTRinh-172逆转。相比之下，VX-770产生眼表PD的最小变化(图3C)。图3D总结了指示的激活剂的PD数据，其中图7中报道了额外化合物的数据。在缺乏功能性CFTR的CF小鼠中进行的对照研究显示在加入每种测试化合物后，PD没有变化，显示了CFTRact-K032的代表性曲线(图3E)。
接下来测试CFTR激活剂在增加小鼠泪液产生方面的功效。初步实验确定了标准眼科制剂(0.5％聚山梨醇酯)，其增加了化合物的溶解度和作用持续时间。在单次局部剂量后，间接CFTR激活剂霍乱毒素、福司可林和3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)在30分钟时基本上增加基础泪液分泌，但这些效应是短暂的并且在2小时后检测不到(图4A)。然而，此处鉴定的直接CFTR激活剂、CFTRact-B074、CFTRact-J027和CFTRact-K089至少4小时使泪液分泌增加约两倍。VX-770产生很少的泪液分泌(图4B)。重复局部给药(每天三次，长达2周)产生持续的泪液分泌过多而没有快速耐受(图4C)。CFTR激活剂没有增加CF小鼠的泪液分泌，证明了选择性CFTR靶向(图4D)。
毒性和药代动力学.泪液收集方法通过证明滴注后直至6小时从眼表面可重复回收四甲基罗丹明葡聚糖(3kDa)来验证。通过回收的泪液洗液的LC/MS测定CFTRact-K089在眼表面的药代动力学。在向眼表面滴注0.1nmol CFTRact-K089(2μL，50μM)后，分别在5分钟和6小时回收7.9±2.4pmol和0.011±0.004pmol(图5A)。50％CFTR激活(EC50为约250nM)所需的CFTRact-K089的量位于虚线之间，反映了从小鼠的最高和最低报告的正常泪液体积计算的浓度(33，34)。从泪液中回收的CFTRact-K089的量预测至少6小时的治疗水平。无法测量CFTRact-J027的泪液药代动力学，因为该化合物的LC/MS灵敏度低。
在每天三次给药两周后，CFTRact-K089和CFTRact-J027的量低于小鼠血液、脑、肝和肾中的检测限(分别为约10和约700fmol)，表明最小的全身积聚。通过裂隙灯评估结膜充血、前房炎症和晶状体透明度，长期治疗的小鼠没有显示出眼部毒性的迹象。LG染色没有显示出角膜或结膜上皮破坏(图5B)。在高达100μM的浓度下，化合物在细胞培养物中也没有产生明显的体外细胞毒性(图5C)。
CFTR激活剂预防小鼠泪腺切除模型中的干眼症.基于其有利的泪膜药代动力学，选择CFTRact-K089用于在由LGE产生的水缺乏性干眼症的小鼠模型中进行测试。在BALB/c小鼠中的眶外LGE后，CFTRact-K089治疗的小鼠(0.1nmol，每天给药三次)维持基础泪液体积，而载体治疗的小鼠的泪液体积在随后的所有时间点显著降低(图6A)，并持续至少30天。类似于C57/bl6小鼠中的报道(30)，载体治疗的BALB/c小鼠中的流泪减少与第0天至第14天的进行性上皮破坏相关，如图所示(图6B顶图)和定量所述(图6C)。CFTRact-K089不仅恢复了LGE小鼠的泪液分泌，而且在所有时间点都显著地防止了眼表上皮破坏(图6B底图，图6C)。载体治疗的眼出现弥漫性，进行性角膜上皮病变(第14天LG分数增加7.3±0.6)，而用CFTRact-K089治疗的眼在所有时间点都具有最小的LG染色(LG分数变化，-0.6±0.6)。
应当理解，本文描述的实施例和实施方案仅用于说明目的，并且可据此提示本领域技术人员各种修改或改变，并且包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求的范围内。出于所有目的，本文引用的所有出版物、专利和专利申请均整体援引加入本文。
实施例4-便秘II
摘要.背景与目的：便秘是一种常见的临床问题，会对生活质量产生负面影响，并与大量的医疗保健成本相关。囊性纤维化穿膜调节蛋白(CFTR)氯通道的激活是驱动肠中液体分泌的主要途径，其维持管腔内容物的润滑。我们假设CFTR的直接激活会导致液体分泌并逆转便秘中所见的粪便过度脱水。方法：对120,000种药物样合成小分子进行基于细胞的高通量筛选。对活性化合物的作用机制进行了表征，并在洛哌丁胺诱导的小鼠便秘模型中测试了一种先导化合物。结果：鉴定了几类新的CFTR激活剂，其中一种是苯基喹喔啉酮CFTRact-J027，以约200nM的EC50完全激活CFTR氯传导，不引起细胞质cAMP升高。口服给药CFTRact-J027使洛哌丁胺诱导的便秘小鼠模型中的排便和含水量正常化，ED50为约0.5mg/kg；CFTRact-J027对缺乏功能性CFTR的囊性纤维化小鼠无效。小鼠肠道中的短路电流、液体分泌和运动性测量表明CFTRact-J027的促分泌作用而没有直接刺激肠道运动。口服给药10mg/kg CFTRact-J027显示出最小的生物利用度、快速的肝代谢和<200nM的血液水平，并且在长期给药后没有明显的毒性。结论：CFTRact-J027或替代的小分子CFTR靶向激活剂可能对治疗便秘是有效的。
引言.
便秘是成人和儿童中常见的临床疾病，其对生活质量产生负面影响。据估计，美国人口中慢性便秘的患病率是15％，每年医疗费用估计约70亿美元，而泻药的花费超过8亿美元[1，2]。主要的便秘疗法包括增加粪便体积的泻药，如可溶性纤维；产生渗透负荷的泻药，如聚乙二醇；或刺激肠道收缩的泻药，如二苯基甲烷。也有软化粪便的表面泻药，如多库酯钠和益生菌，如副干酪乳杆菌[3]。FDA批准的药物利那洛肽是鸟苷酸环化酶C受体的肽激动剂，通过抑制内脏疼痛、刺激肠道运动和增加肠道分泌来起作用[4，5]。第二种批准的药物鲁比前列酮是前列腺素E类似物，被认为激活推定的肠细胞ClC-2通道[6]，但机制数据不太清楚。尽管有广泛的治疗选择，但仍然需要安全有效的药物来治疗便秘。
肠液分泌涉及通过基底外侧膜Na+/K+/2Cl-协同转运蛋白(NKCC1)和腔膜囊性纤维化穿膜调节蛋白(CFTR)Cl-通道和Ca2+激活的Cl-通道(CaCC)穿过肠上皮细胞的活性Cl-分泌。由Cl-分泌产生的电化学和渗透力驱动Na+和水分泌[7]。在霍乱和旅行者的腹泻中，CFTR通过细胞内环核苷酸的升高被细菌肠毒素强烈地激活[8，9]。CFTR是用以增加便秘中肠液分泌的有吸引力的靶标，因为它在整个肠中强烈表达并且其激活强烈地增加肠液分泌。直接靶向CFTR的激活剂不太可能产生霍乱中看到的大量的不受控制的肠液分泌，因为霍乱中的肠毒素不可逆地起作用以产生细胞质cAMP的持续升高，这不仅激活CFTR而且还激活基底外侧K+通道，这增加了用于Cl-分泌的电化学驱动力；霍乱肠毒素还抑制肠液吸收所涉及的腔NHE3Na+/H+交换剂[10，11]。
由于这些考虑因素以及对便秘的安全有效药物治疗的持续需求，本文报道了对纳摩尔效能的CFTR靶向小分子激活剂的鉴定和表征，以及提供了其在肠中的促分泌作用以及在便秘中的功效的概念证据。
方法.
材料.使用从ChemDiv Inc.(圣地牙哥，加利福尼亚州，USA)和Asinex(温斯顿-塞勒姆，北卡罗来纳州，USA)获得的120,000种药物样合成化合物的各种集合进行高通量筛选。对于结构活性分析，测试了在初步筛选中鉴定的活性化合物的600种市售类似物(ChemDiv Inc.)。除非另有说明，否则其他化学品购自Sigma-Aldrich(圣路易斯，密苏里州，USA)。
CFTRact-J027合成.向邻苯二胺(1g，9.24mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入碳酸钾(2.5g，18.4mmol)和苄基溴(0.73mL，6.2mmol)，然后在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物用CH2Cl2稀释，用水洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速色谱法纯化以得到呈棕色液体的中间体N1-苄基苯-1,2-二胺。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.45-7.31(m,5H),6.86-6.69(m,4H),4.35(s,2H),3.50(br,3H)；MS:m/z 199(M+H)。然后，将中间体(400mg，2mmol)和5-硝基靛红(380mg，2mmol)在乙酸(5mL)中的溶液回流2小时。将反应混合物冷却至室温并减压除去溶剂。将残余物用甲醇溶解并加入乙酸以结晶呈黄色粉末的3-(2-氨基-5-硝基苯基)-1-苄基喹喔啉-2(1H)-酮(CFTRact-J027)，纯度>99％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.15(d,1H,J＝2.8Hz),8.07(dd,1H,J＝2.7,9.2Hz),7.97(dd,1H,J＝1.2,7.9Hz),7.82(brs,2H),7.60-7.27(m,7H),6.92(d,1H,J＝9.2Hz),5.59(brs,2H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ155.0,154.6,153.3,136.3,135.3,132.8,132.2,131.0,130.0,129.5,129.1,127.7,127.3,126.8,124.1,116.1,115.9,115.4,45.9；MS:m/z 373(M+H)。
细胞培养.如前所述[12]，产生稳定共表达人野生型CFTR和卤化物敏感性黄色荧光蛋白(YFP)-H148Q的Fischer大鼠甲状腺(FRT)细胞。将细胞在补充有10％胎牛血清、2mML-谷氨酰胺、100单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素的Coon氏-改性的Ham氏F12培养基中在塑料上培养。对于高通量筛选，将细胞以每孔20,000个细胞的密度铺板在黑色96孔微量培养板(Corning-Costar Corp.，康宁，纽约，USA)中。在铺板后24-48小时进行筛选。
高通量筛选.使用配备有液体处理系统和两个FLUOstar荧光板读取器(BMGLabtechnologies，达勒姆，北卡罗来纳州，USA)的Beckman Coulter集成系统进行筛选，每个读取器配备有双注射泵和500±10nm激发和535±15nm发射滤波器(详细见参考文献12)。将表达CFTR和YFP的FRT细胞在铺板后在37℃/5％CO2下生长24-48小时。在测定时，用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤细胞三次，然后用60μl含有测试化合物(10μM)和低浓度的福司可林(125nM)的PBS孵育10分钟。通过连续记录荧光(每点200ms)2秒(基线)，然后在快速(<1s)加入165μL PBS(其中137mM Cl-被I-代替)后记录12秒，在平板读取器中单独地测定每个孔的I-流入。通过使用指数回归测定来计算I-流入的起始速率。所有化合物板均含有阴性对照(DMSO载体)和阳性对照(20μM福司可林)。
短路电流测量.如[12]所述，在多孔过滤器上培养的稳定地表达野生型人CFTR的FRT细胞中测量短路电流。基底外侧溶液含有130mM NaCl、2.7mM KCl、1.5mM KH2PO4、1mMCaCl2、0.5mM MgCl2、10mM葡萄糖和10mM Na-HEPES(pH 7.3，37℃)。在顶端溶液中，65mMNaCl用葡糖酸钠代替，并将CaCl2增加至2mM，基底外侧膜用250μg/ml两性霉素B透化。短路电流在新鲜收获的成年小鼠结肠中在37℃下使用对称Krebs-碳酸氢盐缓冲液测量。
cAMP测定.使用GloSensor发光测定法(Promega Corp.，麦迪逊，威斯康星州，USA)测量细胞内cAMP活性。FRT裸细胞用pGloSensor cAMP质粒稳定地转染，并铺板在白色96孔微量培养板上并生长至汇合。细胞用PBS洗涤三次，并在不存在和存在100nM福司可林下用5μM CFTRact-J027孵育10分钟。根据制造商的说明测定cAMP。
药代动力学.所有动物实验均由UCSF机构动物护理和使用委员会批准。雌性CD1小鼠经腹膜内(ip)或口服用10mg/kg CFTRact-J027(含有5％DMSO和10％Kolliphor HS 15的盐水)治疗。在通过眼眶穿刺处理后15、30、60、150、240和360分钟收集血液，并以5000rpm离心15分钟以分离血浆。将血浆样品(60μL)与300μL乙腈混合，并以13000rpm离心20分钟，并将90μL上清液用于LC/MS。溶剂系统由在16分钟内(0.2ml/min流速)的5至95％乙腈的线性梯度组成。质谱在质谱仪(Waters 2695和Micromass ZQ)上使用电喷雾(+)电离获得，质量范围为100至1500Da，锥电压为40V。在来自未处理小鼠的血浆中制备校准标准品，其中添加已知量的CFTRact-J027。
体外代谢稳定性.如[13]所述，将CFTRact-J027(5μM)在37℃下与小鼠肝微粒体(1mg蛋白质/ml；Sigma-Aldrich)在含有1mM NADPH的磷酸钾缓冲液(100mM)中孵育特定时间。然后将混合物在冰上冷却，加入0.5ml冰冷的乙酸乙酯。将样品以3000rpm离心15分钟，将上清液蒸发至干，将残余物溶于100μL流动相(乙腈:水，3:1)中用于LC/MS，并如上所述进行测定。
小鼠便秘模型.向雌性CD1小鼠(8-10周龄)给药洛哌丁胺(0.3mg/kg，腹膜内，Sigma-Aldrich)以产生便秘。同时(对于腹膜内给药)或在洛哌丁胺前1小时(对于口服给药)给药各种量的CFTRact-J027(0.1、0.3、1、3和10mg/kg)。对照小鼠仅用载体治疗。一些小鼠用鲁比前列酮(0.5mg/kg，Sigma-Aldrich)或利那洛肽(0.5mg/kg，Toronto ResearchChemicals Inc.，多伦多，安大略，加拿大)口服治疗。注射洛哌丁胺后，将小鼠单独地置于代谢笼中，随意提供食物和水。收集粪便样品3小时，定量总粪便重量和粪便颗粒数。为了测量粪便含水量，将粪便样品在80℃下干燥24小时，并将含水量计算为[湿重-干重]/湿重。在缺乏功能性CFTR的囊性纤维化(CF)小鼠(ΔF508纯合)中进行了类似的研究。一些研究使用化学上相似但无活性的CFTRact-J027类似物3-(2-氨基-5-硝基苯基)-1-(甲基)-2(1H)-喹喔啉酮进行。
体内肠道通过和离体肠道收缩.使用口服给药的标记物(200μL，5％伊文思蓝，5％阿拉伯树胶)并测量其在粪便中出现的时间来测定整个肠的通过时间。小鼠在零时间腹膜内给药洛哌丁胺和CFTRact-J027(10mg/kg)或载体。对于离体收缩性测量，通过过量阿佛丁(200mg/kg，2,2,2-三溴乙醇，Sigma-Aldrich)使小鼠安乐死，分离约2cm长的回肠和结肠段并用Krebs-Henseleit缓冲液洗涤。将肠段的末端系在一起，连接到力传感器(BiopacSystems，戈利塔，CA，USA)上，并将组织转移到在37℃下的用95％O2，5％CO2充气的含有Krebs-Henseleit缓冲液的器官室(Biopac Systems)中。将回肠和结肠稳定60分钟，静止张力分别为0.5和0.2g，每15分钟更换一次溶液。记录CFTRact-J027对基线和洛哌丁胺抑制的等长肠收缩的影响。
体内肠道分泌和吸收.在实验前24小时，使小鼠(野生型或CF)获得5％葡萄糖水但不获得固体食物。小鼠用异氟烷麻醉，并使用加热垫使体温在手术期间保持在36-38℃。做出小的腹部切口以暴露小肠，并通过缝线分离闭合的中部空肠环(长2-3cm)。向环注射单独的100μL载体或含100μg CFTRact-J027的载体。用缝线闭合腹部切口，使小鼠从麻醉中恢复。在90分钟时除去肠环，测量环长度和重量以定量液体分泌。如上所述在CF小鼠中测量肠吸收(以防止分泌)，不同的是在0或30分钟时除去环。吸收计算为1-(在0分钟时的环重量-在30分钟时的环重量)/在0分钟时的环重量。
长期给药和毒性研究.每天一次向小鼠口服给药10mg/kg CFTRact-J027或载体，持续7天。最后一剂后1小时，用洛哌丁胺(0.3mg/kg，腹膜内)处理小鼠，收集粪便3小时。最后一剂CFTRact-J027后4小时，通过测量肺湿/干重比、全血细胞计数(HEMAVET 950FS,DrewScientific Inc.，佛罗里达州，USA)和血清化学(Idexx Laboratories Inc.，萨克拉门托，加利福尼亚州，USA)评估这些小鼠的体内毒性。在用25μM CFTRact-J027孵育8小时和24小时的FRT细胞中测量体外细胞毒性。根据制造商的说明书(Invitrogen，卡尔斯巴德，加利福尼亚州，USA)，通过Alamar Blue测定法测量细胞毒性。
统计分析.两组实验使用学生t-检验分析，当有3组或更多分析时，用单因素方差分析和事后Newman-Keuls多重比较检验进行。P<0.05被认为具有统计学显著性。
结果.
小分子CFTR激活剂的鉴定和体外表征.目标是鉴定在肠中具有促分泌活性的有效的CFTR靶向激活剂，以便在便秘的小鼠模型中测试其功效。图8A总结了方案策略。这里评估的化合物包括在先前的CFTR激活剂/增效剂筛选[14]中鉴定的小分子和来自先前未测试的合成小分子的新筛选的小分子。基于作用研究的最初机制(cAMP升高的测定)、体外毒性、小鼠肠中的促分泌作用和在便秘的小鼠模型中的功效优先排序筛选出来的最有活性的化合物以及市售的化学类似物。图8B显示了基于细胞的平板读取器筛选方法，其中在添加细胞外碘化物后，在稳定表达人野生型CFTR和YFP荧光卤化物传感器的FRT细胞中测量碘化物流入的初始速率。CFTR激活剂增加荧光猝灭曲线的初始斜率。
图8C显示了从筛选中鉴定的六类CFTR候选激活剂的化学结构。基于上面列出的标准，我们关注对CFTRact-J027(具有药物样特性的3-苯基喹喔啉酮)的进一步研究。CFTRact-J027以纯结晶形式分两步合成(图8D)。
表达CFTR的FRT细胞中的短路电流测量显示在EC50为约200nM下CFTRact-J027完全激活CFTR(图9A)，因为cAMP激动剂福司可林不产生电流的进一步增加(图9B)。有趣的是，CFTRact-J027仅是ΔF508-CFTR的弱增效剂，如过夜孵育后用校正器对表达ΔF508-CFTR的FRT细胞的研究(图9C)。新鲜分离的小鼠结肠中的Cl-分泌显示出在EC50为约300nM下短路电流的浓度依赖性增加(图9D)。福司可林进一步增加高CFTRact-J027下的电流增加，这可能是基底外侧膜cAMP-敏感性K+通道激活的结果，其增加了顶膜Cl-分泌的驱动力。CFTR选择性抑制剂完全抑制电流的增加。图9E显示CFTRact-J027在单独添加时不升高细胞cAMP，并且当与福司可林一起加入时不会进一步增加cAMP，这表明CFTR激活涉及直接相互作用机制而不是通过cAMP升高的间接作用。
CFTRact-J027使便秘小鼠模型中的排便正常化.在公认的洛哌丁胺诱导的便秘小鼠模型中研究CFTRact-J027，其中在腹膜内给药洛哌丁胺后经3小时测量粪便重量、颗粒数和含水量(图10A)。以10mg/kg腹膜内给药CFTRact-J027使每种粪便参数正常化。CFTRact-J027在对照(非洛哌丁胺处理的)小鼠中不影响排便或含水量。重要的是，CFTRact-J027在缺乏功能性CFTR的囊性纤维化小鼠中没有效果(图10B)，CFTRact-J027的无活性化学类似物在野生型小鼠中也没有效果(图10C)。这些结果支持CFTRact-J027的CFTR选择性作用。在小鼠中的剂量-响应研究中显示在通过腹膜内给药CFTRact-J027的洛哌丁胺模型中，ED50为2mg/kg(图10D)。
在洛哌丁胺给药前1小时口服给药10mg/kg CFTRact-J027对于洛哌丁胺处理的小鼠的排便和含水量正常化也是有效的，对于对照小鼠没有效果(图11A)。口服给药的ED50为0.5mg/kg，显著低于腹膜内给药的ED50(图11B)。在平行研究中，以比给予人类治疗便秘的mg/kg剂量高250-500倍口服给药获批准的药物鲁比前列酮或利那洛肽在排便正常化方面效果较差，分别产生50％和35％的最大CFTRact-J027响应(图11C)。
CFTRact-J027对肠道通过、运动性和液体运输的作用.分别在体内和分离的肠条中测量CFTRact-J027对肠道通过和运动性的作用。通过CFTRact-J027使整个肠的通过时间正常化，整个肠的通过时间通过在腹膜内给药洛哌丁胺和CFTRact-J027时快速经口管饲后，粪便中出现标记物来测量(图12A，左图)。CFTRact-J027在囊性纤维化小鼠中对整个肠的通过时间没有作用(右图)。肠收缩的体外测量显示，在分离的小鼠回肠和结肠条中单独或在10μM洛哌丁胺存在下加入CFTRact-J027没有效果(图12B)。因此，CFTRact-J027可以通过分泌诱导的肠壁拉伸来刺激运动，从而增加体内肠道通过，而不直接影响肠平滑肌。
为了直接研究CFTRact-J027对肠液分泌和吸收的作用，使用体内闭合的肠环模型。将CFTRact-J027注射到闭合的中部空肠环中，并在90分钟时测量液体积聚。CFTRact-J027使环重/长度比增加140％，这表明在野生型小鼠中液体分泌到肠腔中(图12C，上图)，但在囊性纤维化小鼠中没有效果(下图)，支持CFTR选择性作用机制。闭合的环模型也用于研究CFTRact-J027对肠液吸收的作用。将不含或含有CFTRact-J027的液体注射到囊性纤维化小鼠的闭合的中部空肠环中(以避免混淆液体分泌)，并在30分钟时测量液体吸收。CFTRact-J027不影响肠液吸收(图12D)。
CFTRact-J027在小鼠中的药理学和毒性.通过在NADPH存在下用小鼠肝微粒体孵育来测量CFTRact-J027的体外代谢稳定性。CFTRact-J027以约21分钟的消除半衰期快速代谢，在60分钟时仅有7％的原始化合物保留(图13A)。
在快速腹膜内或口服给药10mg/kg CFTRact-J027后，在小鼠中测量药代动力学。腹膜内给药后，血清CFTRact-J027浓度降低，消除半衰期为约16分钟，并且在150分钟时检测不到(图13B)。口服给药后，血清CFTRact-J027浓度在30分钟时达到180nM，并且在其他时间点检测不到(图13B)。
在细胞培养物和小鼠中进行CFTRact-J027的初步毒理学研究。在接近其溶解度极限的20μM浓度下，CFTRact-J027未显示出通过Alamar Blue测定法测量的细胞毒性(图13C)。在7天治疗的小鼠中，CFTRact-J027不影响主要血清化学和血液参数(表1，实施例1)，也没有改变体重或产生气道/肺液积聚(图13D)。
最后，为了确定长期给药的CFTRact-J027是否保留功效，用10mg/kg CFTRact-J027或载体向小鼠口服治疗7天，并在最终剂量后1小时给予洛哌丁胺。图13E显示长期给药的CFTRact-J027在洛哌丁胺后使排便和含水量正常化方面仍然有效。
讨论.
我们通过高通量筛选纳摩尔亲和力的小分子CFTR激活剂CFTRact-J027鉴定并证明其在小鼠肠中的促分泌作用，和其在洛哌丁胺诱导的便秘小鼠模型中使排便正常化的功效。便秘仍然是门诊和住院环境中的重要临床问题。阿片样物质诱导的便秘是手术后、接受化疗和慢性疼痛的患者常见的不良反应。
CFTR靶向激活增加了抗便秘治疗的各种作用机制。值得注意的是，纯CFTR激活能够在肠中产生强烈的Cl-流和液体分泌反应，而不会导致环核苷酸浓度的全面升高、对肠收缩性的直接刺激或肠液吸收的改变。利那洛肽是鸟苷酸环化酶C受体的肽激动剂，其增加肠细胞cGMP浓度。利那洛肽抑制结肠感觉神经元的激活并激活运动神经元，从而减轻疼痛并增加肠平滑肌收缩；此外，肠细胞中cGMP浓度的升高可激活CFTR并具有促分泌作用[4，5]。第二种批准的药物是前列腺素E类似物鲁比前列酮，其被认为激活推定的肠细胞ClC-2通道[6]，但机制数据不太清楚。与这些药物相比，纯CFTR激活剂具有单一的，经过充分验证的作用机制，并且在多种细胞类型中不产生全面环核苷酸响应。值得注意的是，利那洛肽和鲁比前列酮在临床试验中显示出有限的功效。利那洛肽在约20％的慢性便秘患者中有效，其中约5％也对安慰剂有反应[15]，鲁比前列酮在约13％的IBS-C患者中有效，其中约7％对安慰剂有反应[16]。基于我们的小鼠数据显示与超大剂量的利那洛肽或鲁比前列酮相比，CFTRact-J027的功效显著更高，我们推测CFTR激活剂在临床试验中可能具有更高的功效。
CFTRact-J027比VX-770(依伐卡托)实质上更有效地激活野生型CFTR，VX-770是用于治疗由某些CFTR门控突变引起的囊性纤维化(CF)的FDA批准的药物。在表达野生型CFTR的FRT细胞中，短路电流测量显示CFTRact-J027在3μM下几乎完全激活CFTR，而VX-770最大仅激活15％CFTR。然而，CFTRact-J027的效力远低于依伐卡托，依伐卡托作为最常见的CF引起的突变ΔF508的缺陷氯通道门控的‘增效剂’，这并非出乎意料，因为CF中的增效剂功效是突变特异性的。除了其对便秘的潜在治疗效用外，野生型CFTR的小分子激活剂可用于治疗慢性阻塞性肺疾病和支气管炎、哮喘、香烟烟雾诱导的肺功能障碍、干眼症和淤胆型肝病[17-19]。
据报道，取代的喹喔啉酮是膜外排转运蛋白多药耐药蛋白1的选择性拮抗剂[20]。也据报道，喹喔啉酮通过刺激胰腺INS-1细胞中的胰岛素分泌显示出抗糖尿病活性[21]，以及对血栓形成性障碍的潜在治疗具有抑制丝氨酸蛋白酶的活性[22]。最近，据报道，喹喔啉酮可抑制醛糖还原酶[23]。这些报道表明喹喔啉酮支架具有类似药物的特性。合成上，喹喔啉酮可以由市售的起始原料以一步至四步制备[24]，这样可以便于合成靶向类似物。
除了化合物特异性脱靶作用之外，CFTR激活剂的潜在副作用特征可包括气道/肺和各种腺和其他上皮细胞中的促分泌活性。便秘治疗的脱靶效应可通过口服给药具有有限肠吸收和/或快速全身清除的CFTR激活剂以使全身暴露最小化来加以限制。CFTRact-J027当以高剂量(10mg/kg)口服给药时，显示出非常低的生物利用度，血液水平远低于用于CFTR激活的EC50，这可能是由于首过效应，如其在肝微粒体中的快速体外代谢所证实。CFTRact-J027在25μM的浓度下没有显示出显著的体外细胞毒性，25μM比其用于CFTR激活的EC50大100多倍，或在洛哌丁胺便秘模型的7天研究中以使排便正常化的最大有效剂量在小鼠中没有显示出体内毒性。在7天治疗的小鼠中，没有看到潜在最显著的脱靶作用，刺激肺/气道液分泌，如正常的肺含水量所证实。这些有限的毒性研究提供了CFTR激活剂在便秘中应用的概念证据。
总之，不希望受理论束缚，据信本文的数据提供了CFTR激活剂在小鼠肠道中的促分泌作用的证据和其用于治疗各种类型便秘的概念证据，其可以包括阿片样物质诱导的便秘、慢性特发性便秘或便秘型肠易激综合征。
参考文献(实施例4).
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实施例5-干眼症-II
缩写：CFTR，囊性纤维化穿膜传导调节蛋白；cAMP，环腺苷一磷酸；ENaC，上皮钠通道；YFP，黄色荧光蛋白；CF，囊性纤维化；FRT细胞，Fischer大鼠甲状腺细胞；ISC，短路电流；PD，电位差；IBMX，3-异丁基-1-甲基黄嘌呤；fsk，福司可林；LC/MS，液相色谱/质谱；LG，丽丝胺绿；LGE，泪腺切除术。
摘要.包括干燥综合征的干眼症障碍在老年人群中构成常见问题，可获得的有效治疗选择是有限的。cAMP激活的Cl-通道CFTR(囊性纤维化穿膜传导调节蛋白)是眼表面的主要促分泌氯通道。这里，我们研究了靶向CFTR的化合物是否可以纠正干眼症的异常泪膜。将通过高通量筛选鉴定的人野生型CFTR的小分子激活剂在细胞培养物和体内测定中进行评估以选择在小鼠的眼表面上刺激Cl--驱动的液体分泌的化合物。氨基苯基-1,3,5-三嗪CFTRact-K089以EC50为约250nM完全激活细胞培养物中的CFTR，并且在眼表电位差中产生约8.5mV的超极化。当局部递送时，CFTRact-K089使基础泪液分泌加倍4小时，并且对CF小鼠没有影响。CFTRact-K089显示出持续的泪膜生物利用度，没有可检测的全身吸收。在通过泪腺切除产生的水缺乏性干眼症的小鼠模型中，每天三次局部给药0.1nmol CFTRact-K089将泪液分泌恢复至基础水平并完全防止在载体治疗的对照中观察到的角膜上皮破坏。我们的结果支持CFTR靶向的激活剂作为干眼症的新型促分泌治疗的潜在效用。
引言.
干眼症是异质性疾病组，具有减少的泪液体积和泪液高渗透性的共同特征，其导致眼表面的炎症。包括眼不适和视力障碍的临床结果代表了老龄人口中的一个主要公共健康问题。干眼症影响全球人口的三分之一(1)，包括500万50岁及以上的美国人(2，3)。干眼症的经济负担是巨大的，美国每年直接医疗保健费用估计为38.4亿美元(4)。
94％的调查眼科医生认为中度至重度干眼症需要额外的治疗(7)。
眼表面是解剖学上连续的上皮和腺组织的集合，其在功能上连接以维持泪膜(8)。虽然流泪有助于大量反射性流泪，但角膜和结膜调节基础泪液的体积和组成。水在眼表面上移动成泪膜的主要决定因素包括通过cAMP-和钙(Ca2+)依赖性Cl-转运蛋白的顶膜氯离子(Cl-)分泌，以及主要通过上皮Na+通道(ENaC)的钠(Na+)吸收。
囊性纤维化穿膜传导调节蛋白(CFTR)是在一些分泌性上皮细胞中表达的cAMP激活的Cl-通道，包括角膜和结膜中的那些(14-16)。我们在小鼠的眼表面发现了活性CFTR促进的Cl-的实质容量(21，22)，如随后在大鼠结膜中显示(23)，为研究CFTR激活剂作为用于干眼症的促分泌策略提供了合理基础。唯一临床批准的CFTR激活剂VX-770(依伐卡托)适用于增强导致CF的某些CFTR突变体的通道门控，但仅微弱地激活野生型CFTR(24，25)。
在此，我们评估并优先考虑通过高通量筛选鉴定的野生型CFTR的新型小分子激活剂作为干眼症的潜在局部治疗，研究策略总结于图1中。目标是改进我们之前鉴定的CFTR激活剂(26)，这些激活剂缺乏合适的效力和化学特性以推进临床开发，并证明新鉴定的CFTR激活剂在干眼症小鼠模型中的功效。
材料和方法.
小鼠.将CD1遗传背景中的野生型(WT)和CF(纯合ΔF508-CFTR突变体)小鼠在加利福尼亚大学旧金山分校(UCSF)动物设施中繁殖。使用8至12周龄(25至35g)的小鼠。雌性BALB/c小鼠(7-8周龄)购自Harlan Laboratory(Livermore,CA,USA)。动物方案经UCSF机构动物护理和使用委员会批准，并符合ARVO眼科和视力研究中动物使用的声明。
短路电流.将稳定表达野生型人CFTR的Fischer大鼠甲状腺(FRT)细胞在Snapwell插入物(Corning Costar,Corning NY,USA)上培养，用于短路电流(Isc)测量。在培养6-9天后，当跨上皮电阻>1000Ω/cm2时，将插入物安装在Ussing室系统(World PrecisionInstruments，萨拉索塔，FL，USA)中。基底外侧溶液含有130mM NaCl、2.7mM KCl、1.5mMKH2PO4、1mM CaCl2、0.5mM MgCl 2、10mM葡萄糖和10mM Na-HEPES(pH 7.3)。在顶端浴液中，用葡糖酸钠代替65mM NaCl，并将CaCl2增至2mM。两种溶液均用空气鼓泡并保持在37℃。用250μg/ml两性霉素B透化基底外侧膜(26，27)。经由Ag/AgCl电极和3M KCl琼脂桥将半室连接到DVC-1000电压钳，用于Isc记录。
cAMP和细胞毒性测定.使用GloSensor发光测定法(Promega Corp.，麦迪逊，WI，USA)测量细胞内cAMP活性。将用pGloSensor cAMP质粒(Promega Corp.)稳定转染的FRT细胞在白色96孔微量培养板(Corning Costar)中培养过夜。然后用PBS洗涤细胞三次，并在不存在和存在100nM福司可林的情况下用5μM测试化合物孵育10分钟。为了测定细胞毒性，将FRT细胞在黑色96孔Costar微量培养板孔中培养过夜，并用高达100μM(在PBS中的最大溶解度)的测试化合物孵育1或24小时。根据制造商的说明书(Invitrogen，卡尔斯巴德，CA，USA)，通过Alamar Blue测定法测量细胞毒性。
眼表电位差测量.如(21)所述，响应于不同溶液在眼表面上的连续灌注，在麻醉小鼠中连续测量开路跨上皮PD。用Avertin(2,2,2-三溴乙醇，125mg/kg腹膜内，Sigma-Aldrich，圣路易斯，MO，USA)麻醉小鼠，并使用加热垫将核心温度维持在37℃。将眼定向为角膜和结膜朝上并通过用交叉作用钳缩回眼睑来暴露。溶液是等渗的(320±10mOsM；参考文献21中提供的组合物)并含有10μM吲哚美辛以防止CFTR被前列腺素激活。使用多储存器重力夹阀系统(ALA Scientific，韦斯特伯里，NY，USA)和可变流量蠕动泵(中等流量模型；Fisher Scientific，费尔劳恩，NJ，USA)，通过塑料管以6mL/min灌注眼表面。使用微定位器将探针导管固定在角膜上方1mm处，并将抽吸套管定位在距离眼眶3mm处。将测量电极与灌注导管接触并连接到高阻抗电压表(IsoMilivolt Meter；WPI)上。参比电极经由填充有等渗盐水的翼状21号针接地，并经皮下插入腹部。测量和参比电极由Ag/AgCl和3M KCl琼脂桥组成。
泪液分泌.为了测量未受刺激的泪液产生，使用jewelers钳将酚红线(Zone-Quick，Oasis Medical，格伦多拉，CA，USA)置于异氟烷麻醉的小鼠的外眦中10秒。如在解剖显微镜下所观察的，泪液体积以线润湿的长度测量。与载体相比，在施用2-μL化合物制剂液滴(50-100μM化合物的含有0.5％聚山梨醇酯和0.5％DMSO的PBS)后，使用连续测量来评价化合物药效学。
丽丝胺绿染色.为了评估角膜上皮破坏，将5μL丽丝胺绿(LG)染料(1％)应用于异氟烷麻醉的小鼠的眼表面。使用适用于Olympus变焦立体显微镜(Olympus，森特瓦利，PA，USA)的Nikon数码照相机拍摄眼的照片。每个角膜象限由一名不知情的训练有素的观察者按3点等级评分，每个象限的染色程度分类为：0，无染色；1，散发(涉及总表面的<25％)染色；2级，弥漫性点状染色(25-75％)；以及3级，聚结点状染色(≥75％)。总等级报告为所有四个象限的分数总和，范围从0到12。
药代动力学和组织分布.为了确定CFTR激活剂在眼前小鼠泪膜中的停留时间，在单剂量眼递送后回收化合物用于液相色谱/质谱(LC/MS)。在手动眼睑眨眼后，用5-μL微毛细管(Drummond Scientific Co.,Broomhall,PA,USA)从外眦和内眦回收三次洗眼液(每次3μL PBS)(9)。合并的洗液用含有0.1％甲酸的乙腈/水(1：1)稀释，并使用连接至Waters2695HPLC溶剂输送系统的Xterra MS C18柱(2.1mm x 100mm，3.5-μm粒径)和具有正电喷雾电离的Waters Micromass ZQ质谱仪通过LC/MS分析。
为了研究化合物在全身组织中的积聚，在每天三次局部给药(0.1nmol，2μL，50μM)14天后，分析小鼠血液、脑、肾和肝。将血液样品从左心室收集到K3EDTA微型管(Greiner，Kremsmunster，奥地利)中并离心(28)。用等体积的乙酸乙酯萃取上清液，用空气流干燥萃取物。在用肝素化PBS(10单位/mL)进行心室灌注后，取出来自治疗和对照小鼠的器官，称重，与乙酸和水(100μL/g组织)混合，并均质化(29)。加入乙酸乙酯(10mL/g组织)，涡旋样品并离心(3000rpm，15分钟)，蒸发含乙酸乙酯的上清液。然后如上所述，重构并通过LC/MS分析从血清和器官匀浆的有机萃取物获得的残留物。
通过泪腺切除产生的干眼症小鼠模型.水缺乏性干眼症的泪腺切除(LGE)模型由报道的方法(30)修改。通过3-mm线性皮肤切口将野生型雌性BALB/c小鼠(7-8周龄)的每侧的眶外泪腺暴露。将泪管烧灼，双侧去除整个腺体，避开面部血管和神经。每个切口用单根中断的6-0丝线闭合。眼眶泪腺组织保持功能性。在LGE的1天内由神经营养性角膜溃疡鉴定出角膜感觉减少的眼(<5％的研究小鼠)被排除在外。将小鼠随机化以接受CFTRact-K089(0.1nmol)或载体的治疗(在两只眼中)。在LGE后第1天开始，每天三次(上午8点，下午2点和下午8点)治疗小鼠，持续2周。在LGE后第4、10和14天，在初始剂量之前即刻，和之后1小时进行泪液分泌和LG染色。
统计学.数据表示为平均值±平均值的标准误差(SEM)。对于两个平均值之间的直接比较，使用双侧学生t检验。对于干眼症预防研究中泪液分泌和LG分数的纵向测量，使用线性混合效应回归，调整对同一只眼和同一动物的双眼进行的测量的非独立性。使用包lme4和robustlmm在Mac的R v.3.2(R Foundation for Statistical Computing，维也纳，奥地利)中进行分析。
结果.
小分子CFTR激活剂的表征.对120,000种化合物(10μM)的基于细胞的功能性高通量筛选鉴定了20个化学类别的野生型CFTR的小分子激活剂，其产生>95％的最大CFTR激活。筛选在96孔板中的共表达人野生型CFTR和细胞质YFP卤化物传感器的FRT上皮细胞中完成(26，31，32)。二级筛选涉及用次最大福司可林(50nM)预处理的表达CFTR的FRT细胞中的Isc测量。来自8个化学类别的21种化合物在1μM下产生Isc的大量增加(20μM福司可林产生>75％的最大电流)。图7中提供了每种化合物的EC50和Vmax值的总结。
来自四个最有活性的化学类别的激活剂的结构示于图2A中，以及来自Isc测量的相应的浓度依赖性数据。每种化合物完全激活CFTR，因为高浓度的福司可林几乎没有产生Isc的进一步增加，并且Isc的增加受到CFTR抑制剂CFTRinh-172完全抑制。EC50值范围为20-350nM(图2B)。VX-770对野生型CFTR显示出相对较弱的活性(图2C)。CFTRact-K032和CFTRact-K089具有较低的效力并且显示出较少的CFTR激活(约50％Vmax)。
寻求直接靶向CFTR而不引起细胞cAMP升高的化合物以使潜在的脱靶效应最小化(图2D)。可能通过磷酸二酯酶抑制产生细胞内cAMP升高的化合物(来自O类、Q类和R类)被排除在进一步考虑之外。选择不增加cAMP的来自B类、J类和K类的纳摩尔效力化合物用于在活小鼠中进一步表征。
CFTR激活剂增加眼表氯化物和体内液体分泌.在我们的实验室中开发的开路电位差(PD)方法用于评估化合物在眼表面的体内活性，如图3A所示(21)。通过在用一系列溶液连续灌注眼表面期间测量PD来量化Cl-通道功能，该一系列溶液施加跨上皮Cl-梯度并含有各种通道激动剂和/或抑制剂。眼表首先用等渗盐水灌注以记录基线PD。然后将阿米洛利加入灌注液中，然后与低Cl-溶液交换，其中Cl-与不渗透的阴离子葡糖酸根交换。这些操作允许直接观察响应于添加候选CFTR激活剂的CFTR激活。
图3B显示暴露于CFTRact-B074、CFTRact-J027和CFTRact-K089后的大超极化，其通过福司可林相对较少地增加并且被CFTRinh-172逆转。相比之下，VX-770产生眼表PD的最小变化(图3C)。图3D总结了指示的激活剂的PD数据，其中图7中报道了额外化合物的数据。在缺乏功能性CFTR的CF小鼠中进行的对照研究显示在加入每种测试化合物后，PD没有变化，显示了CFTRact-K032的代表性曲线(图3E)。
接下来测试CFTR激活剂在增加小鼠泪液产生方面的功效。初步实验确定了标准眼科制剂(0.5％聚山梨醇酯)，其增加了化合物的溶解度和作用持续时间。在单次局部剂量后，间接CFTR激活剂霍乱毒素、福司可林和3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)在30分钟时基本上增加基础泪液分泌，但这些效应是短暂的并且在2小时后检测不到(图4A)。然而，此处鉴定的直接CFTR激活剂、CFTRact-B074、CFTRact-J027和CFTRact-K089至少4小时使泪液分泌增加约两倍。VX-770产生很少的泪液分泌(图4B)。重复局部给药(每天三次，长达2周)产生持续的泪液分泌过多而没有快速耐受(图4C)。CFTR激活剂没有增加CF小鼠的泪液分泌，证明了选择性CFTR靶向(图4D)。
毒性和药代动力学.泪液收集方法通过证明滴注后直至6小时从眼表面可重复回收四甲基罗丹明葡聚糖(3kDa)来验证。通过回收的泪液洗液的LC/MS测定CFTRact-K089在眼表面的药代动力学。在向眼表面滴注0.1nmol CFTRact-K089(2μL，50μM)后，分别在5分钟和6小时回收7.9±2.4pmol和0.011±0.004pmol(图5A)。50％CFTR激活(EC50为约250nM)所需的CFTRact-K089的量位于虚线之间，反映了从小鼠的最高和最低报告的正常泪液体积计算的浓度(33，34)。从泪液中回收的CFTRact-K089的量预测至少6小时的治疗水平。无法测量CFTRact-J027的泪液药代动力学，因为该化合物的LC/MS灵敏度低。
在每天三次给药两周后，CFTRact-K089和CFTRact-J027的量低于小鼠血液、脑、肝和肾中的检测限(分别为约10和约700fmol)，表明最小的全身积聚。通过裂隙灯评估结膜充血、前房炎症和晶状体透明度，长期治疗的小鼠没有显示出眼部毒性的迹象。LG染色没有显示出角膜或结膜上皮破坏(图5B)。在高达100μM的浓度下，化合物在细胞培养物中也没有产生明显的体外细胞毒性(图5C)。
CFTR激活剂预防小鼠泪腺切除模型中的干眼症.基于其有利的泪膜药代动力学，选择CFTRact-K089用于在由LGE产生的水缺乏性干眼症的小鼠模型中进行测试。在BALB/c小鼠中的眶外LGE后，CFTRact-K089治疗的小鼠(0.1nmol，每天给药三次)维持基础泪液体积，而载体治疗的小鼠的泪液体积在随后的所有时间点显著降低(图6A)，并持续至少30天。类似于C57/bl6小鼠中的报道(30)，载体治疗的BALB/c小鼠中的流泪减少与第0天至第14天的进行性上皮破坏相关，如图所示(图6B顶图)和定量所述(图6C)。CFTRact-K089不仅恢复了LGE小鼠的泪液分泌，而且在所有时间点都显著地防止了眼表上皮破坏(图6B)。载体治疗的眼出现弥漫性，进行性角膜上皮病变(第14天LG分数增加7.3±0.6)，而用CFTRact-K089治疗的眼在所有时间点都具有最小的LG染色(LG分数变化，-0.6±0.6)。
讨论.
本研究的目的是研究CFTR的小分子激活剂用于干眼症疗法的潜在效用。在几次先前的发展失败之后，干眼症仍然是眼部疾病的未满足需求。在干眼症障碍中，泪膜高渗透压性刺激促炎信号传导、细胞因子和金属蛋白酶的分泌、以及角膜上皮细胞完整性的破坏(35-38)。通过最小化泪膜高渗透压性，预测CFTR激活以防止这些下游眼表面变化。
我们通过高通量筛选鉴定小分子CFTR激活剂，其通过涉及直接CFTR激活而非上游cAMP信号传导的机制，在眼表面上产生持续的Cl--驱动的含水液体分泌。选择直接激活CFTR的化合物的理由是最小化广义cAMP刺激的潜在脱靶效应，并降低对靶向信号传导受体的化合物的快速耐受的可能性。这些化合物具有用于体外激活人CFTR的低纳摩尔EC50，并在较高浓度下产生完全激活。在小鼠中证实了大的CFTR依赖性PD超极化和泪液分泌过多。小鼠和人类中的大量化合物活性会促进此数据在人体中的转换。
我们发现CFTRact-K089在泪腺功能不全的实验小鼠模型中恢复了泪液分泌并防止了上皮破坏。CFTR激活剂可通过刺激液体在完整角膜和结膜上皮上的转运而特别适用于泪腺障碍，例如原发性干燥综合症。CFTR激活剂可能在眼表面发挥其主要的促分泌作用，但在泪腺中存在间接的CFTR表达和功能(39-42)。在这里的研究中不可能直接刺激泪液分泌，因为在局部递送后化合物对泪腺组织的渗透最小，并且在泪腺功能不全的模型中显示出化合物功效。在眼表面，结膜可能有助于大量的液体分泌，因为它与角膜相比具有更大的表面积(43)。
已经考虑了靶向不同眼表离子通道的替代性促分泌疗法。唯一经FDA批准的CFTR激活剂VX-770是通过纠正某些CFTR突变的通道门控来治疗CF而开发的“增效剂”(44)。然而，VX-770在细胞培养物和小鼠体内中对野生型CFTR显示出相对较小的活性。慢性应用VX-770还可以减少CFTR功能表达(24)并引起白内障(参见幼年大鼠；参考文献42)，这可能是脱靶效应，因为CFTR不在晶状体中表达。
CFTRact-K089和CFTRact-J027在标准眼科制剂中显示出有利的药效学，并且可以方便地每天局部给药数次。
总之，不希望受理论束缚，据信CFTRact-K089在水缺乏性干眼症疾病的临床相关小鼠模型中的功效为用于局部的促分泌CFTR激活剂疗法以恢复基础泪液分泌并防止眼表面病理学提供原理证据。与免疫抑制方法相比，CFTR激活具有解决干眼症发病机理中的早期事件的优点。因此，我们的数据支持CFTR激活剂作为首创一类新药的干眼症疗法的开发潜力。
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实施例6.苯基喹喔啉酮CFTR激活剂作为便秘的潜在促分泌疗法。
摘要.便秘是目前治疗效果有限的常见病状。通过高通量筛选，我们最近鉴定了囊性纤维化穿膜传导调节蛋白(CFTR)氯通道的苯基喹喔啉酮激活剂，其在阿片样物质诱导的便秘的小鼠模型中刺激肠液分泌并使排便正常化(Cil等人Cell Mol GastroenterolHepatol 2:317-327,2016)。本文中，我们报告了苯基喹喔啉酮结构-活性分析、作用机制、便秘的急性和慢性模型中的动物功效数据、以及离体原代培养的人肠细胞中的功能数据。对175种苯基喹喔啉酮类似物进行结构-活性分析，包括15种合成化合物。最有效的化合物CFTRact-J027以约200nM的EC50激活CFTR，膜片钳分析显示线性CFTR电流-电压与直接CFTR激活的关系。CFTRact-J027在东莨菪碱产生的急性便秘小鼠模型中和慢性便秘小鼠品系(C3H/HeJ)中纠正减少的排便和水合。与获批准的促分泌药物鲁比前列酮和利那洛肽的直接比较显示使用CFTRact-J027的肠液分泌明显更大，以及在便秘模型中具有更高的功效。作为支持在人类便秘中的功效的证据，CFTRact-J027增加了在正常人类小肠产生的肠中的跨上皮液体运输。此外，CFTRact-J027在人肝微粒体中在体外快速代谢，表明口服给药时全身暴露最小。这些数据建立了苯基喹喔啉酮CFTR激活剂的结构活性和机理数据，并支持它们在人类便秘中的潜在功效。
引言.
便秘是影响15％的美国人口的常见临床问题，估计每年的医疗保健费用为约70亿美元，其中超过8亿美元花费于泻药(1)。最常见的便秘类型包括慢性特发性便秘(CIC)、阿片样物质诱导的便秘(OIC)和便秘型肠易激综合征(IBS-C)。目前的治疗选择包括饮食调整和非处方泻药，包括增加粪便体积、软化粪便、产生渗透负荷或刺激肠道收缩的剂(2)。有三种FDA批准的处方药用于治疗各种类型的便秘：利那洛肽，鸟苷酸环化酶C受体的肽激动剂，其通过抑制内脏疼痛、刺激肠道运动和增加肠道分泌起作用(3)；鲁比前列酮，前列腺素E类似物，其被认为激活肠细胞ClC-2通道，也可能是CFTR(4，5)；和纳洛昔醇(naloxegol)，外周作用的μ-阿片样物质受体拮抗剂(6)。这些FDA批准的药物通常在不同临床试验中的40-50％的患者中显示有效，但患者对安慰剂的反应基线为25-35％(7-9)。尽管有广泛的治疗选择，但仍然需要安全有效的药物来治疗便秘。
我们最近引入了通过直接激活囊性纤维化穿膜传导调节蛋白(CFTR)Cl-通道用于便秘的促分泌治疗的想法，其基于增加肠液分泌会增加粪便水合并由此加速肠道通过的想法。肠液分泌涉及活性Cl-穿过肠上皮细胞的分泌，其由顶膜Cl-通道控制，包括CFTR和可能Ca2+激活的Cl-通道。CFTR是用于便秘治疗的引人注目的靶标，因为在霍乱和旅行者的腹泻(产肠毒素大肠杆菌(E.coli))中其被细菌肠毒素过度激活产生明显的肠液分泌(10，11)。我们最近报道了苯基喹喔啉酮CFTRact-J027，一种通过高通量筛选鉴定的小分子CFTR激活剂，其在洛哌丁胺产生的急性便秘小鼠模型中增加了肠液分泌和使排便、粪便含水量和肠道通过正常化(12)。该化合物对CFTR缺陷型小鼠没有作用，没有毒性，并且由于肝脏代谢快速而在口服给药后具有最小的全身暴露。
在此，为了开发用于治疗便秘(除其他适应症)的苯基喹喔啉酮，我们研究了化合物结构-活性关系、通过膜片钳分析的作用机制、以及在便秘的急性和慢性啮齿动物模型中的动物功效。此外，在人肠细胞中进行功能研究以支持其用于治疗人类便秘的效用。
材料和方法.
缩写.囊性纤维化穿膜传导调节蛋白(CFTR)，慢性特发性便秘(CIC)，阿片样物质诱导的便秘(OIC)，便秘型肠易激综合征(IBS-C)，百万分率(ppm)，磷酸盐缓冲盐水(PBS)，液相色谱质谱(LC/MS)，内皮素受体B(Ednrb)。
一般化学操作.所有化学品均购自商业供应商，无需进一步纯化即可使用。商业类似物购自ChemDiv(San Diego,CA)。除非另有说明，否则所有其他化学品均购自Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)。在预涂布的板(硅胶60F254，250μm厚度)上进行分析性薄层色谱，并用UV光可见。使用32-63μm硅胶(Fisher Scientific,Waltham,MA)进行快速色谱。真空浓缩是指减压下的旋转蒸发。在环境温度下在400、600或800MHz下记录1H NMR谱，丙酮-d6、DMSO-d6或CDCl3作为溶剂。在环境温度下在100、150或200MHz下记录13C NMR谱。相对于残留溶剂峰，以百万分率(ppm)报告化学位移。在以正离子模式操作的配备有电喷雾电离源(ThermoFisher,San Jose,CA)的LTQ Orbitrap XL质谱仪上获得高分辨率质谱。将样品在具有0.1％甲酸的1:1乙腈/水的溶剂系统中以200μL/min的流速经由环注射引入源中。使用Xcalibur，版本2.0.7SP1(ThermoFinnigan，圣何塞，CA)获得质谱。使用标准校准混合物对谱进行外部校准，然后使用锁定质量工具在内部校准至<2ppm。分析数据在补充数据中报告。
CFTRact-J102-J105、J109、J134-J141的合成(途径I)。
途径I/RXN 1：N-苄基-R2取代的-2-硝基苯胺(1)。将R2取代的-2-硝基苯胺(4mmol)和苄基溴(5mmol)在水(8mL)中的搅拌溶液密封在厚壁玻璃管(10mL)中并在110℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并加入固体碳酸氢钠(4mmol)。将所得混合物用水洗涤，并将有机层用MgSO4干燥。过滤后，将有机层真空浓缩，终产物用硅胶柱色谱纯化，得到亮色的硝基苯胺1。
途径I/RXN 2：N1-苄基-R2取代的-1,2-二氨基苯(2)。将硝基苯胺1(5mmol)溶于乙醇(约100mL；需要加热)中，冷却至室温后，向溶液中加入Zn(50mmol)和4M HCl(4mL)。搅拌混合物直至亮色的1被消耗，此时将溶液通过硅藻土垫过滤并真空除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中，并将混合物用1M NaOH中和。用水洗涤乙酸乙酯溶液，用MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。产物通过硅胶柱色谱纯化，得到呈深色粘性油状物的2。
途径I/RXN 3：N-(2-(4-苄基-R2取代的-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-2-基)-R3取代的-苯基)乙酰胺(3)。将2(0.5mmol)和1-乙酰基-(R3取代的)吲哚啉-2,3-二酮(0.5mmol)在冰醋酸(20mL)中的溶液在90℃加热过夜。经冷却至室温，真空除去溶剂，用乙醇洗涤产物，过滤，得到3，无需进一步纯化即可使用。
途径I/RXN 4：3-(2-氨基-R3取代的-苯基)-1-苄基-R2取代的-喹喔啉-2(1H)-酮(4)。向3(0.2mmol)在甲醇(125mL)中的溶液加入4M HCl(2.5mL)，将得到的混合物在80℃加热过夜。经冷却至室温，真空除去溶剂，用1M NaOH溶液中和反应混合物。产物4用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，并通过快速柱色谱纯化。
CFTRact-J133、J142-144的合成(途径II)
途径II/RXN 5：N-(R3取代的-2-(3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-2-基)苯基)乙酰胺(5)。将1-乙酰基-(R3取代的)吲哚啉-2,3-二酮(1mmol)和邻苯二胺(1mmol)在甲苯(10mL)中的溶液在120℃加热过夜。过滤收集得到的褐色沉淀5，依次用甲苯和己烷洗涤，然后不经进一步纯化用于下一步骤。
途径II/RXN 6：N-(2-(4-R1取代的-苄基-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-2-基)-R3取代的-苯基)乙酰胺(6)。将5(0.5mmol)、R1取代的苄基溴(0.6mmol)和K2CO3(1mmol)在DMF(20mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取。有机层依次用水和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。过滤并除去溶剂，得到棕褐色产物6，用乙醇洗涤，无需进一步纯化用于上述脱酰反应。
细胞培养.稳定共表达人野生型CFTR和卤化物敏感性黄色荧光蛋白(YFP)-H148Q的Fischer大鼠甲状腺(FRT)细胞如(13)所述。在补充有10％胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺、100单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素的Coon氏-改性的Ham氏F12培养基中在塑料上培养细胞。对于平板读取器测定，将细胞以每孔20,000个细胞的密度铺板在黑色96孔微量培养板(Corning-Costar Corp.，纽约，NY)中，并在铺板后24-48小时进行测定。
平板读取器测定CFTR活性.如(13)所述，测定CFTR活性。简而言之，细胞用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤三次，然后用60μl含有测试化合物(10μM)和低浓度福司可林(125nM)的PBS孵育10分钟。通过连续记录荧光(每点200ms)2秒(基线)，然后在快速(<1s)加入165μLPBS(其中137mM Cl-被I-代替)后记录12秒在平板读取器中测定I-流入。使用指数回归来计算I-流入的起始速率。
短路电流测量.如(14)所述，在多孔过滤器上培养的稳定地表达人野生型CFTR的FRT细胞中测量短路电流。基底外侧溶液含有(以mM计)：120NaCl、5KCl、1CaCl2、1MgCl2、10葡萄糖、25NaHCO3和5HEPES(pH 7.4，37℃)。在顶端溶液中，60mM NaCl用葡糖酸钠代替，并将CaCl2增加至2mM，基底外侧膜用250μg/ml两性霉素B透化。
膜片钳实验.在稳定表达人野生型CFTR的FRT细胞中记录全细胞和内向外膜电流。对于全细胞实验，细胞外(浴)溶液含有(以mM计)：150NaCl、1CaCl2、1MgCl2、10葡萄糖、10甘露醇、10Na-HEPES(pH 7.4)。移液管(细胞内)溶液含有(以mM计)：120CsCl、10TEA-Cl、0.5EGTA、1MgCl2、10Cs-HEPES、40甘露醇、1ATP(7.4)。对于内向外的膜片钳实验，移液管溶液含有(以mM计)：150N-甲基-D-葡糖胺氯(NMDG-Cl)、3CaCl2、2MgCl2、10Na-Hepes(pH 7.3)。浴溶液含有(以mM计)：150NMDG-Cl、2MgCl2、10EGTA、10Na-Hepes、1ATP(pH 7.3)和125nM蛋白激酶A的催化亚基(Promega，森尼韦尔，CA)。全细胞和内向外实验的移液管电阻是3-5MΩ。用于刺激的方案由-100至+100mV的600-ms电压步长，以20mV的增量，从-60mV的保持电位开始组成。步长之间的间隔是4秒。以1kHz过滤膜电流并以5kHz数字化。使用Igor软件(Wavemetrics，波特兰，OR)和Oscar Moran博士友情提供的定制软件分析数据。
体外胃酸和代谢稳定性.为了研究胃酸稳定性，将CFTRact-J027(10μM)溶于模拟胃液(0.2NaCl，0.7％HCl，pH 2)中并在37℃下孵育3小时。为了研究体外代谢稳定性，将CFTRact-J027(5μM)在含有1mM NADPH的磷酸钾缓冲液(100mM)中与人肝微粒体(1mg蛋白质/ml；Sigma-Aldrich)在37℃孵育特定时间。在指定的孵育期后，将混合物在冰上冷却，并加入0.5ml冰冷的乙酸乙酯。将样品以3000rpm离心15分钟，将上清液蒸发至干，将残余物溶于100μL流动相(乙腈:水，3:1)中，并通过液相色谱质谱(LC/MS)测定。溶剂系统由在16分钟内(0.2ml/min流速)的5至95％乙腈的线性梯度组成。质谱在质谱仪(Waters 2695和Micromass ZQ，米尔福德，MA)上使用电喷雾(+)电离获得，质量范围为100至1500Da，锥电压为40V。
动物.动物实验经UCSF机构动物护理和使用委员会批准。将动物圈养在温度和湿度受控的环境中的公共笼中，按12小时光照/黑暗循环，并随意提供标准啮齿动物食物和水。野生型雌性CD1小鼠在UCSF实验动物资源中心繁殖。在TLR4(Tlr4lps-d)中具有自发突变的雌性C3H/HeJ小鼠及其对照背景C3H/HeOuJ小鼠购自Jackson Laboratories(BarHarbor，ME)。
小鼠中的便秘模型.向CD1小鼠(8-10周龄)腹膜内(ip)给药洛哌丁胺(0.3mg/kg)或东莨菪碱(0.5mg/kg)以诱导便秘。在不同实验中，在洛哌丁胺/东莨菪碱之前1小时，同时或之后1小时，腹膜内或口服(po)给予CFTRact-J027(10mg/kg，在含有5％DMSO和10％Kolliphor HS 15的盐水中)。对照小鼠仅用载体治疗。一些小鼠用鲁比前列酮(0.5mg/kg)或利那洛肽(0.5mg/kg，Toronto Research Chemicals Inc.，多伦多，安大略，加拿大)口服治疗。在指定的时间点，将小鼠单独置于代谢笼中，随意提供食物和水。收集粪便样品3小时，测定总粪便重量和粪便颗粒数。将粪便样品在80℃下干燥24小时，并将粪便含水量计算为[湿重-干重]/湿重。
口服给药的CFTRact-J027(10mg/kg)的功效也在遗传性便秘小鼠品系(15)(C3H/HeJ，8-11周龄)及其野生型对应物(C3H/HeOuJ，8-11周龄)中进行测试。在零时间处给药CFTRact-J027或载体后，将小鼠置于代谢笼中，收集粪便4小时。如上所述测定粪便重量、颗粒数和含水量。测定整个肠的通过时间以评估肠运动性，其中向用CFTRact-J027(10mg/kg，ip)或载体在零时间处治疗的小鼠口服给予100μL蓝色标记物(5％伊文思蓝，5％阿拉伯树胶)。测定粪便中蓝色染料的出现时间。以成对动物在C3H/HeJ和C3H/HeOuJ小鼠中进行所有实验以最小化可变性。
肠液分泌的闭环模型.在实验前24小时，使小鼠获得5％葡萄糖水但不获得固体食物。小鼠用异氟烷麻醉，并使用加热垫使体温在手术期间保持在36-38℃。做出小的腹部切口以暴露小肠，并通过缝线分离闭合的中部空肠环(长2-3cm)。向环路注射单独的100μL载体或含100μg CFTRact-J027、鲁比前列酮或利那洛肽的载体。用缝线闭合腹部切口，使小鼠从麻醉中恢复。在90分钟时除去肠环，测量环长度和重量以定量液体分泌。
人肠内的肿胀测量.来自人个体的组织在约翰霍普金斯大学医学院机构审查委员会的批准下获得(协议NA_00038329)。在约翰霍普金斯医院的常规内窥镜检查中，从成人获得十二指肠和空肠活检样品。腺管分离，肠道繁殖和培养如(16)所述。对于肿胀测量，将肠接种在具有底盖玻片和1.5mL培养基的35-mm培养皿中。在实验当天，用3mL改进DMEM/F12替换培养基，并将肠与1mM钙黄绿素绿-乙酰氧基甲酯在37℃孵育1小时以标记细胞质。使用激光扫描共聚焦显微镜(Fluoview FV10i-LIV；Olympus)在37℃，5％CO2和95％相对湿度下测量加入指定浓度的福司可林后的相对肠体积。在一些研究中，在福司可林前10分钟加入CFTRact-J027。每10分钟获取图像并用MetaMorph版本7.7软件(Olympus)分析以量化肠区域。
统计分析.两组实验使用学生t-检验分析；当有3组或更多分析时，用单因素方差分析和事后Newman-Keuls多重比较检验进行。P<0.05被认为具有统计学显著性。
分析数据.
3-(2-氨基-5-硝基苯基)-1-(4-溴苄基)喹喔啉-2(1H)-酮(CFTRact-J102)。
1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ9.13(d,J＝2.8Hz,1H),8.05(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.97(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.80(s,2H),7.57(ddd,J＝8.6,7.2,1.5Hz,1H),7.54–7.48(m,2H),7.44(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H),7.40(ddd,J＝8.2,7.2,1.2Hz,1H),7.34(d,J＝8.5Hz,2H),6.91(d,J＝9.2Hz,1H),5.55(s,2H).13C NMR(201MHz,DMSO)δ154.99,154.61,153.42,135.85,135.34,132.70,132.27,131.97,131.12,130.03,129.76,129.53,126.87,124.20,120.88,116.16,115.95,115.33,45.47.HRMS[C21H15BrN4O3+H]+：计算值451.0406/测量值451.0417。
3-(2-氨基-5-硝基苯基)-1-(3-溴苄基)喹喔啉-2(1H)-酮(CFTRact-J103)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,J＝2.8Hz,1H),8.03(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.95(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.77(s,2H),7.62(s,1H),7.56(ddd,J＝8.6,7.2,1.6Hz,1H),7.48–7.40(m,2H),7.38(dd,J＝15.2,1.1Hz,1H),7.32(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.27(t,J＝7.8Hz,1H),6.88(d,J＝9.2Hz,1H),5.54(s,2H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ154.98,154.64,153.50,139.18,135.42,132.76,132.29,131.21,131.08,130.71,130.18,129.99,129.49,126.79,126.42,124.16,122.40,116.24,115.92,115.24,45.54.HRMS[C21H15BrN4O3+H]+：计算值451.0406/测量值451.0404。
3-(2-氨基-5-硝基苯基)-1-(2-溴苄基)喹喔啉-2(1H)-酮(CFTRact-J104)。
1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ9.11(d,J＝2.8Hz,1H),8.05(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),8.02(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.83(s,2H),7.79–7.69(m,1H),7.58(ddd,J＝8.6,7.2,1.5Hz,1H),7.43(ddd,J＝8.2,7.2,1.2Hz,1H),7.32–7.22(m,2H),7.19(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H),6.98–6.88(m,2H),5.48(s,2H).13C NMR(201MHz,DMSO)δ155.00,154.50,153.41,135.34,134.37,133.25,132.81,132.31,131.32,130.08,129.80,129.53,128.56,127.68,126.89,124.32,122.41,116.10,115.96,115.00,47.07.HRMS[C21H15BrN4O3+H]+：计算值451.0406/测量值451.0401。
3-(2-氨基-5-硝基苯基)-1-苄基-6-氟喹喔啉-2(1H)-酮(CFTRact-J105)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.24(d,J＝2.7Hz,1H),8.02(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.91(s,2H),7.86(d,J＝8.9Hz,1H),7.50–7.37(m,2H),7.32(s,4H),7.24(t,J＝6.8Hz,1H),6.90(d,J＝9.2Hz,1H),5.55(s,2H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ158.44(d,JC-F＝242Hz),157.64,155.15,154.42,154.34,136.13,132.77(br),129.74,129.63,129.11,127.77,127.33,126.95,118.53(d,JC-F＝22Hz),116.92(br),116.22,115.46,115.01(d,JC-F＝21Hz),46.25.HRMS[C21H15FN4O3+H]+：计算值391.1206/测量值391.1206。
N-(2-(4-苄基-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-2-基)-4-硝基苯基)-乙酰胺(CFTRact-J109)。
1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),8.57(d,J＝2.8Hz,1H),8.21(d,J＝9.2Hz,1H),7.94(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.61(ddd,J＝8.7,7.1,1.6Hz,1H),7.51–7.45(m,1H),7.45–7.39(m,3H),7.35(q,J＝7.7,7.0Hz,3H),7.28(t,J＝7.4Hz,1H),5.55(s,2H),2.01(s,3H).13C NMR(201MHz,DMSO)δ169.26,154.72,154.30,143.54,142.57,136.23,133.47,133.14,131.44,130.30,129.04,128.13,127.79,127.47,127.16,125.50,124.15,122.90,115.55,45.80,24.42.HRMS[C23H18N4O4+H]+：计算值415.1401/测量值415.1389。
3-(2-氨基-5-氟苯基)-1-苄基喹喔啉-2(1H)-酮(CFTRact-J133)。
1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ8.05(dd,J＝10.7,3.0Hz,1H),7.85(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.45(td,J＝8.6,7.9,1.6Hz,1H),7.38–7.25(m,7H),6.99(ddd,J＝8.7,7.5,3.0Hz,1H),6.73(dd,J＝8.9,4.8Hz,1H),5.57(s,2H),5.42(s,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ154.90(d,JC-F＝234Hz),154.60,143.97,135.22,132.48,132.37,130.30,129.73,128.92,127.71,126.95,123.84,119.61(br),118.57(d,JC-F＝23Hz),118.04,117.99,117.79(d,JC-F＝24Hz),114.39,46.41.HRMS[C21H16FN3O+H]+：计算值346.1356/测量值346.1371。
3-(2-氨基-5-溴苯基)-1-苄基喹喔啉-2(1H)-酮(CFTRact-J134)。
1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ8.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.87–7.79(m,1H),7.54–7.42(m,1H),7.36–7.26(m,7H),6.68(d,J＝8.6Hz,2H),5.60(s,2H),5.57(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.62,153.89,146.69,135.14,134.20,134.00,132.43,132.33,130.45,129.75,128.99,127.78,126.93,123.97,120.52,118.78,114.46,108.76,46.47.HRMS[C21H16BrN3O+H]+：计算值406.0555/测量值406.0548。
3-(2-氨基-5-硝基苯基)-1-苄基-6-氯喹喔啉-2(1H)-酮(CFTRact-J135)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.25(d,J＝2.7Hz,1H),8.09(d,J＝2.4Hz,1H),8.02(dd,J＝9.3,2.8Hz,1H),7.93(s,2H),7.56(dd,J＝9.1,2.4Hz,1H),7.42(d,J＝9.1Hz,1H),7.31(d,J＝4.4Hz,4H),7.25(td,J＝5.3,2.7Hz,1H),6.90(d,J＝9.3Hz,1H),5.54(s,2H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ155.18,154.39,154.32,136.01,135.37,132.85,131.71,130.47,129.77,129.11,128.83,128.01,127.79,127.30,126.98,117.05,116.27,115.26,46.21.HRMS[C21H15ClN4O3+H]+：计算值407.0911/测量值407.0908。
3-(2-氨基-5-硝基苯基)-1-苄基-6-溴喹喔啉-2(1H)-酮(CFTRact-J136)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.23(d,J＝2.8Hz,1H),8.25(d,J＝2.3Hz,1H),8.03(dd,J＝9.3,2.7Hz,1H),7.90(s,2H),7.68(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.37(d,J＝9.1Hz,2H),7.31(d,J＝4.4Hz,4H),6.91(d,J＝9.3Hz,1H),5.54(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ155.20,154.44,154.32,136.03,135.26,133.23,132.12,131.88,129.83,129.15,127.82,127.31,127.06,117.80,117.39,116.26,115.74,115.30,46.14.HRMS[C21H15BrN4O3+H]+：计算值451.0406/测量值451.0398。
3-(2-氨基-6-溴苯基)-1-苄基-6-甲基喹喔啉-2(1H)-酮(CFTRact-J139)。
1H NMR(800MHz，氯仿-d)δ8.24(d,J＝8.6Hz,1H),7.65(dd,J＝2.1,1.0Hz,1H),7.37–7.32(m,2H),7.32-7.28(m,4H),7.20(d,J＝8.5Hz,1H),6.98(d,J＝2.0Hz,1H),6.93(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),5.78(s,2H),5.57(s,2H),2.45(d,J＝0.7Hz,3H).13C NMR(201MHz,CDCl3)δ154.65,154.20,148.91,135.34,133.79,133.44,132.25,131.49,130.12,129.35,128.93,127.70,126.96,125.39,120.03,119.46,117.67,114.19,46.41,20.65.HRMS[C22H18BrN3O+H]+：计算值420.0711/测量值420.0704。
3-(2-氨基-5-氟苯基)-1-苄基-6-甲基喹喔啉-2(1H)-酮(CFTRact-J140)。
1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ8.04(dd,J＝10.7,3.0Hz,1H),7.67–7.63(m,1H),7.35–7.29(m,2H),7.31–7.23(m,4H),7.19(d,J＝8.6Hz,1H),6.98(ddd,J＝8.8,7.6,3.0Hz,1H),6.72(dd,J＝8.9,4.9Hz,1H),5.55(s,2H),5.41(s,2H),2.42(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.94(d,JC-F＝235Hz),154.55,154.08,143.91,135.32,133.82,132.33,131.69,130.26,129.55,128.94,127.71,126.98,119.85(d,JC-F＝7Hz),118.50(d,JC-F＝23Hz),118.05(d,JC-F＝7Hz),117.82(d,JC-F＝24Hz),114.20,46.39,20.64.HRMS[C22H18FN3O+H]+：计算值360.1512/测量值360.1505。
3-(2-氨基-5-碘苯基)-1-苄基-6-甲基喹喔啉-2(1H)-酮(CFTRact-J141)。
1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ8.20(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.65(s,1H),7.34–7.26(m,4H),7.28–7.24(m,3H),7.27–7.20(m,1H),7.18(dd,J＝8.6,1.2Hz,1H),6.85–6.77(m,1H),6.57(dd,J＝8.6,0.9Hz,1H),5.55(s,2H),2.42(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.52,140.03,139.54,135.48,135.25,133.84,133.63,131.97,131.27,129.50,128.93,128.90,127.68,127.01,126.90,119.25,117.29,114.18,46.36,20.64.HRMS[C22H18IN3O+H]+：计算值468.0573/测量值468.0567。
3-(2-氨基-6-溴苯基)-1-苄基喹喔啉-2(1H)-酮(CFTRact-J142)。
1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ8.21(d,J＝8.6Hz,1H),7.82(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.46–7.41(m,1H),7.36–7.21(m,7H),6.96–6.88(m,2H),5.77(s,2H),5.56(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.73,154.28,148.95,135.22,133.44,132.32,130.22,129.56,128.97,128.89,127.76,126.96,125.53,123.93,120.03,119.48,117.46,114.44,46.47.HRMS[C21H16BrN3O+H]+：计算值406.0555/测量值406.0550。
3-(2-氨基-5-碘苯基)-1-(2-硝基苄基)喹喔啉-2(1H)-酮(CFTRact-J143)。
1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ8.59(t,J＝1.9Hz,1H),8.27–8.19(m,1H),7.89(dq,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.52–7.39(m,4H),7.41–7.33(m,1H),7.04(dq,J＝8.4,1.5Hz,1H),6.95–6.87(m,1H),6.57(dd,J＝8.7,1.4Hz,1H),5.95(s,2H),5.75(s,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ154.47,153.57,147.50,140.08,139.82,134.17,132.26,132.11,130.64,130.61,129.84,129.75,128.53,127.10,125.78,124.32,119.23,117.09,113.89,113.79,44.61.HRMS[C21H15IN4O3+H]+：计算值499.0267/测量值499.0251。
3-(2-氨基-5-碘苯基)-1-(2-氰基苄基)喹喔啉-2(1H)-酮(CFTRact-J144)。
1H NMR(600MHz，氯仿-d)1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ8.59(s,1H),8.23(d,J＝6Hz,1H),7.87(ddd,J＝8.1,3.9,1.5Hz,1H),7.81(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.53–7.42(m,2H),7.37(dq,J＝23.7,8.3,7.8Hz,2H),7.28–7.19(m,1H),7.09(dq,J＝24.8,8.7,7.9Hz,2H),6.90–6.77(m,1H),6.57(d,J＝8.6Hz,1H),5.77(d,J＝2.2Hz,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ154.56,153.56,147.43,140.04,139.81,138.68,133.49,133.22,132.28,131.88,130.76,130.65,129.87,128.75,128.20,126.78,124.31,119.23,116.89,113.84,111.25,44.59.HRMS[C22H15IN4O+H]+：计算值479.0369/测量值479.0362。
结果.
苯基喹喔啉酮CFTR激活剂的合成和结构-活性分析。由160种市售苯基喹喔啉酮类似物的分析得出有限的结构-活性关系(SAR)信息，因为大多数与CFTRact-J027相比具有完全不同的结构或多个取代基修饰。表2报告了与CFTRact-J027最密切相关的所选商业类似物的CFTR活性(J051-J062)。苯基喹喔啉酮上的苄基(R1)取代基似乎是重要的，因为未被取代的(CFTRact-J051)、甲基(CFTRact-J052)和苯乙酰基(CFTRact-J058)大大降低了活性。喹喔啉酮环上的有限取代(R2位置)显示硝基(CFTRact-J054)是接受的。苯基环上的取代基变化也强烈地调节活性，例如将R3和R4取代基改变为N-苄基和溴(CFTRact-J056)或N-乙酰基和未被取代的(CFTRact-J057)大大降低了活性。由于来自商业化合物的有限信息，因此进行了靶向类似物的合成。
表2.苯基喹喔啉酮类似物的CFT激活。
商业类似物(CFTRact-J051-J062)的近似EC50从双浓度点分析推导出。从完全剂量-反应研究中测量合成化合物的EC50。
开发了两种路线来合成苯基喹喔啉酮类似物(图14A)。途径I路线开始于适当的2-硝基苯胺的N-苄基化(→1)和随后的硝基还原以得到1,2-二氨基类似物2。该二胺与适当N-酰基靛红在乙酸中的缩合产生喹喔啉-2(1H)-酮3；试图用非酰化的靛红来实现这种转化通常以低产率产生所需产物。最后，3的酸催化脱酰作用产生喹喔啉-2(1H)-酮4。途径II使得后期引入N-苄基部分，但需要使用对称的1,2-二胺(此处，1,2-二氨基苯)以避免喹喔啉-2(1H)-酮5的位置异构体形成。用适当的苄基溴进行N1-苄基化产生喹喔啉-2(1H)-酮6并且脱酰基得到喹喔啉-2(1H)-酮4。
在稳定表达人野生型CFTR和YFP荧光卤化物传感器的FRT细胞中细胞外加入碘化物后，使用碘化物流入的平板读取器测定法测量CFTR活性。图14B显示了所选化合物的浓度依赖性数据，表2中给出了化合物的EC50值。
图14C总结了表2中报道的合成化合物的结构-活性结果(具有J1##名称的化合物)。通常，在苄基上具有取代基团(R1)，特别是在对位或邻位上，降低活性(CFTRact-J102、-J103、-J104、-J143、-J144)。CFTRact-J027上氨基的乙酰化，得到CFTRact-J109，也降低了活性。在喹喔啉酮核心环的6位(R2)上具有卤取代的类似物(CFTRact-J105、-J135、-J136)产生与CFTRact-J027相比相似或略微降低的活性，并且将R2修饰为甲基取代基是可接受的(CFTRact-J141)。将苯基喹喔啉酮的苯基环上的5-硝基改变为5-氟、5-溴或5-碘略微降低活性(例如，比较CFTRact-J134与-J027)，同时偏移至6-位(比较CFTRact-J134与-J142)大大降低了活性。CFTRact-J135，最有效的合成类似物，以约300nM的EC50完全激活CFTR(图14D)，这与CFTRact-J027相当，因为cAMP激动剂福司可林产生最小的电流进一步增加。由于商业和合成的类似物中没有一种比CFTRact-J027明显更有效，CFTRact-J027已经显示出在小鼠中具有有利的药理学性质和功效(12)，因此随后的研究用CFTRact-J027进行。
膜片钳电生理学显示CFTRact-J027直接激活CFTR。进行膜片钳以研究CFTRact-J027激活CFTR的机制。在全细胞记录中，使用低浓度的福司可林(150nM)部分激活CFTR以产生约25％的最大刺激。在细胞外条件下添加1μM CFTRact-J027进一步使CFTR活性增加四倍以上(图15A-15C)。由福司可林和CFTRact-J027激活的电流随施加的电压线性变化，并被10μMCFTRinh-172阻断。还使用大的移液管尖端，使用内向外的膜片钳配置在无细胞条件下测量CFTR激活，以获得含有多个CFTR通道的巨膜片(macropatchs)。在用次最大ATP和蛋白激酶A的催化亚基诱导磷酸化后，CFTRact-J027强烈增加CFTR活性(图15D)。因此，CFTRact-J027通过直接结合机制激活CFTR，这与先前的数据一致，表明CFTRact-J027不会提高细胞cAMP浓度(12)。
CFTRact-J027在东莨菪碱诱导的急性便秘小鼠模型中的功效。我们之前显示了CFTRact-J027在洛哌丁胺诱导的便秘小鼠模型中的功效(12)。为了显示在急性便秘的替代性非阿片样物质小鼠模型中的功效，在东莨菪碱之前1小时口服给药CFTRact-J027。图16A显示在东莨菪碱处理的小鼠中CFTRact-J027使粪便参数正常化。当在洛哌丁胺和东莨菪碱模型中发生便秘后腹膜内给药时，CFTRact-J027也是有效的(图16B)。然而，CFTRact-J027在发生便秘后口服给药时是无效的(图16C)，这并非出乎意料，因为东莨菪碱和洛哌丁胺均延迟胃排空和肠道通过，可能阻止CFTRact-J027递送至其作用部位。
CFTRact-J027在慢性便秘的遗传小鼠模型中的功效。还在慢性便秘的遗传小鼠模型(C3H/HeJ)中测试CFTRact-J027。C3H/HeJ小鼠在Toll样受体4基因(Tlr4lps-d)中具有自发突变，其导致肠道微生物群与肠神经元之间的相互作用减弱，导致肠道神经元存活减少，肠道通过延迟和排便减少(15)。我们发现C3H/HeJ小鼠与匹配背景中的对照小鼠(C3H/HeOuJ)相比，排便减少约30％，粪便含水量显著降低，整个肠的通过时间延长。口服给药10mg/kgCFTRact-J027将C3H/HeJ小鼠中的4小时粪便重量、颗粒数和含水量增加至野生型对照的水平(图17A)。CFTRact-J027使C3H/HeJ小鼠的增加的整个肠的通过时间正常化(图17B)，但不影响野生型对照小鼠中的粪便参数或整个肠的通过时间。
CFTRact-J027在胃酸中是稳定的并且被人肝微粒体快速代谢。将10μM CFTRact-J027在模拟胃液(pH 2)中37℃下孵育3小时，显示没有化合物降解(图18A)。在人肝微粒体中的体外代谢稳定性测量中揭示了快速的化合物代谢(消除半衰期为约35分钟)，在60分钟时仅34％的化合物残留(图18B)。
与鲁比前列酮和利那洛肽相比，CFTRact-J027在增加肠道分泌和使便秘中的粪便参数正常化方面具有更大的功效。将CFTRact-J027在增加肠道分泌中的功效与批准的促分泌药物鲁比前列酮和利那洛肽进行比较。在第一组研究中，在闭合肠环模型中测量肠液积聚。向闭合的中部空肠环注射CFTRact-J027或测试药物，并在90分钟后定量液体积聚。与等剂量的鲁比前列酮或利那洛肽相比，CFTRact-J027产生显著更大的肠液积聚(图19A)。在第二组研究中，在东莨菪碱诱导的便秘的小鼠模型中比较药物功效。与超大剂量(比人mg/kg剂量大250-500倍)的鲁比前列酮和利那洛肽相比，CFTRact-J027在增加排便、颗粒数和含水量方面更有效(图19B)。
CFTRact-J027增加由正常人十二指肠和空肠产生的肠内的液体分泌。为了在与人肠直接相关的模型系统中研究CFTRact-J027功效，在由正常人十二指肠和空肠产生的肠内测量肿胀反应。肠包括CFTR在内腔膜表达的肠细胞的密封上皮层，其中CFTR激活在数十分钟内产生肿胀反应(16，17)。由人十二指肠和空肠产生的肠显示出对0.1或0.2μM福司可林的缓慢肿胀反应(图20)，其通过用CFTRact-J027预处理10分钟而增加，对于来自空肠的肠观察到具有最大效果。CFTRact-J027产生的反应为最大(5μM)福司可林产生的反应的约50％。
讨论.
CFTRact-J027在由阿片样物质和非阿片样物质抗运动剂诱导的便秘的啮齿动物模型中，以及在慢性便秘的C3H/HeJ小鼠中显示出功效。阿片样物质和非阿片样物质抗运动剂已被广泛用于在啮齿动物中测试泻药，因为这些模型在短期研究中技术简单且信息丰富，并且阿片样物质模型与人类中的OIC具有高度相关性。然而，它们与人CIC和IBS-C的相关性可能有限，这些都是慢性病状。慢性便秘的遗传模型由于其慢性表型而与人CIC和IBS-C更相关，并且不需要针对肠运动的药理学干预。尽管存在表现出无神经节结肠的遗传性便秘的Hirschprung病模型，其在内皮素受体B(Ednrb)中具有自发突变和在Ednrb配体内皮素3中具有靶向突变(18-20)，但我们在这里使用C3H/HeJ小鼠，因为它们表现出慢性便秘但具有较温和的表型和正常的存活率(15)，这使它们与非危及生命的CIC和IBS-C更相关。我们发现CFTRact-J027在便秘的药理学和遗传模型中均有效，这支持其在人类的急性和各种形式的慢性便秘中的潜在用途，包括CIC、IBS-C和OIC。
开发了一种模块化方法用于使用被取代的硝基-苯胺、苄基溴和靛红有效合成苯基喹喔啉酮类似物。最有效的苯基喹喔啉酮具有有利的药物样性质，包括存在多个氢键受体，平均分子量为约400Da，aLogP为约4.0以及拓扑极性表面积为约(21，22)。
膜片钳研究表明CFTRact-J027直接激活CFTR。CFTRact-J027激活CFTR需要低水平的磷酸化，如通过全细胞记录中的次最大福司可林和内向外膜片中的蛋白激酶A的ATP/催化亚基以及通过肠肿胀测量中的低浓度福司可林所产生的。其他CFTR激活剂也需要基础CFTR磷酸化，包括临床上批准的化合物VX-770，一种引起囊性纤维化的一些突变体CFTR的增效剂(23)。用CFTRact-J027刺激的细胞中的电流-电压关系是线性的，如对CFTR介导的功能所预期的那样。在内向外膜片中CFTRact-J027激活CFTR表明可能在CFTR的细胞质结构域上的位点的直接激活机制。定义CFTRact-J027在CFTR上的精确结合位点需要进一步的研究，由于CFTR的大尺寸及其复杂的门控机制，这可能是非常具有挑战性的。实际上，引起囊性纤维化的突变体CFTR的临床上批准的增效剂和校正物的作用位点尚不清楚。
我们发现与鲁比前列酮或利那洛肽相比，CFTRact-J027在刺激小鼠肠中的液体分泌方面具有更大的作用，这在东莨菪碱便秘模型中在增加排便和水合中转化为更大功效。CFTRact-J027的更大功效可能是由于肠道分泌更大。鲁比前列酮和利那洛肽被认为主要通过诱导肠液分泌起作用，但机制不同。这些化合物通过分别对前列腺素类激素和鸟苷酸环化酶C受体作用增加细胞环核苷酸水平来间接激活肠道分泌途径(3，5)。环核苷酸途径的非选择性激活可能部分地导致这些药物的副作用。与鲁比前列酮和利那洛肽相比，直接作用的CFTR激活剂具有靶向单个促分泌离子转运蛋白的确定作用机制，由于缺乏整体环核苷酸升高而具有副作用的可能性较小(24)。此外，直接靶向CFTR而不是上游受体或信号传导途径不太可能诱导快速耐受。与小鼠中观察到的鲁比前列酮或利那洛肽相比CFTRact-J027的较大治疗作用是否会转化到人类中必须等待临床试验数据。
这里的临床前结果支持CFTRact-J027或替代的CFTR靶向激活剂在人类便秘中的测试。我们之前报道了口服给药的CFTRact-J027在小鼠的洛哌丁胺模型中的ED50为0.5mg/kg，对于70kg的人，其转化为35mg的剂量。CFTRact-J027的作用持续时间在小鼠中为至少3-4小时，这表明每天给药一次可能足以治疗人类便秘。小鼠的药理学研究(12)和人肝微粒体发现的快速代谢(t1/2 35分钟)预示口服给药CFTRact-J027后因可能通过首过机制的快速肝脏代谢而全身暴露最小，但需要对人体进行正式药代动力学测量。预计最小的全身暴露会限制CFTRact-J027的肠外脱靶效应，如之前对小鼠的毒性研究证实，该研究表明长期口服高剂量CFTRact-J027对血细胞计数、血清化学和肺含水量没有影响(12)。任何泻药的潜在副作用是腹泻，其可能通过CFTRact-J027以剂量依赖性方式发生并且需要适当的剂量调整。
总之，我们的结果显示CFTR靶向的小分子在急性和慢性便秘的小鼠模型中增加肠液分泌并且口服有效。CFTRact-J027在人肠道中诱导肠细胞液体分泌，并在人肝微粒体中显示出快速代谢，这支持其对人便秘的效用。
参考文献(实施例6).
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实施例7-高效苯基喹喔啉酮CFTR激活剂
缩写：CFTR，囊性纤维化穿膜传导调节蛋白；DMF，二甲基甲酰胺；DMSO，二甲基亚砜；FTR，Fischer大鼠甲状腺；YFP，黄色荧光蛋白；PBS，磷酸盐缓冲盐水；RT，室温；TLC，薄层色谱。
摘要.我们之前鉴定苯基喹喔啉酮CFTRact-J027(4)作为CFTR激活剂，EC50为-200nM，并证明其在便秘小鼠模型中的治疗功效。本文中，对36种合成的苯基喹喔啉酮类似物进行结构-活性研究，以鉴定具有改善的效力和改变的代谢稳定性的化合物。苯基喹喔啉酮核心的合成通常通过1,2-苯二胺与被取代的苯基氧代乙酸酯的缩合来完成。除了其他特征之外，结构活性研究建立了3-芳基上适当定位的硝基部分的特有性质。与4相比，合成的类似物显示出改善的CFTR激活效力，EC50低至21nM并具有更高的代谢稳定性。CFTR激活剂在便秘、干眼症、淤胆型肝病和炎性肺病中具有潜在的治疗适应症。
引言.
囊性纤维化穿膜传导调节蛋白(CFTR)是在哺乳动物呼吸、胃肠和生殖系统的上皮细胞中以及在外分泌腺和其他组织中表达的cAMP调节的氯通道[1]。CFTR中的功能丧失突变导致囊性纤维化，并且CFTR过度激活导致某些分泌性腹泻，包括霍乱和旅行者的腹泻[2]。CFTR被认为是重要的药物靶标，CFTR激活剂对便秘[3，4]、干眼症[5]、炎性肺病[6]和淤胆型肝病具有潜在益处；野生型CFTR的抑制剂可用于治疗某些分泌性腹泻和多囊肾病[7，8]；和突变体CFTR的校正剂和增效剂用于治疗囊性纤维化[9]。
我们之前通过高通量筛选鉴定苯基喹喔啉酮CFTRact-J027(化合物4；图21)作为CFTR激活剂并且证明其在阿片样物质诱导的便秘的小鼠模型中使排便、水合和肠道通过正常化的功效[3]。苯基喹喔啉酮4激活CFTR氯传导，EC50为-200nM，并且在小鼠中长期给药后未显示明显的脱靶作用或毒性。在后续研究中[4]，通过膜片钳和生化研究显示化合物4直接靶向CFTR，并证明其激活人肠细胞中的CFTR并使急性和慢性便秘的小鼠模型中的粪便参数正常化。对便秘模型中肠液分泌和排便的并排比较显示，与超大剂量的FDA批准的药物鲁比前列酮和利那洛肽相比，4效力更高。
本文中，由于基于苯基喹喔啉酮的CFTR激活剂在便秘和其他疾病中的潜在治疗效用，因此我们合成了36种苯基喹喔啉酮4的类似物，以建立结构-活性关系并鉴定具有更大效力的化合物。此外，尽管4的快速肝脏代谢导致小鼠口服给药后的全身暴露最小，这对于治疗便秘是期望的，但我们还寻求具有更高代谢稳定性的苯基喹喔啉酮CFTR激活剂以治疗需要全身暴露的肺病和肝病。
化学
苯基喹喔啉酮的一般合成。本研究中的大多数苯基喹喔啉酮从苯乙酮开始分四个步骤方便地合成(下面的路线1)。我们通过将邻苯二胺与被取代的苯基氧代乙酸酯(6)缩合来生成苯基喹喔啉酮核心，这根据文献方法而合成[10]。简而言之，被取代的苯乙酮用溴在1,4-二噁烷中双溴化得到5，然后在DMSO中加热，然后加入甲醇，得到6。苯基喹喔啉酮7在DMF中使用K2CO3和R-X进行N1-烷基化[11]，纯产物(1-3)通过柱色谱获得。
路线1.苯基喹喔啉酮1-3的合成。
(a)Br2,1,4-二噁烷；(b)DMSO,Δ；MeOH；(c)甲苯；d)R-Br,K2CO3,DMF。
苯基喹喔啉酮1a如路线2中所述制备。在碱性条件下用2-氰基乙酸甲酯处理3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(8)，得到中间体9[12]。随后的碘化亚铜(I)催化的有氧氧化[12]得到2-氧代-2-苯基乙酸甲酯10，并且由此，与路线1中使用的化学平行地制备靶1a。借助1a，皂化和硝基还原如路线3中所述完成以产生类似物1b、1j和1k。
路线2.苯基喹喔啉酮1a的合成。
路线3.苯基喹喔啉酮1a的多样化。
约束环苯基喹喔啉酮类似物16和20如路线4中所述制备。2-氨基-3-硝基苯酚用1,2-二溴乙烷进行N-和O-烷基化以得到中间体14并随后进行硝基还原和所得二胺与1-乙酰基-5-硝基吲哚啉-2,3-二酮的缩合以平稳地得到类似物16[13]。使用2-溴-1-苯基乙-1-酮代替1,2-二溴乙烷和5-硝基吲哚啉-2,3-二酮代替1-乙酰基-5-硝基吲哚啉-2,3-二酮，得到类似物20[14]。有趣的是，N-苄基-1,2-二氨基苯与5-氟吲哚满二酮的反应(类似于用于制备化合物16、20和4的方案)得到22并且试图使21去酰基化(X＝NO2)得到23。
路线4.约束环苯基喹喔啉酮类似物的合成。
结果与讨论。
3-芳基环的修饰。化合物4在喹喔啉酮核心的3-位含有2-氨基-5-硝基苯基环(图21)，我们的首先的努力是修饰该环。合理地合成了几种化合物(表3)，并使用平板读取器测定法测定了它们的活性。最有活性的化合物是CFTRact-J125(1c)，其与4相比，仅在3-芳基环的C2处缺少2-氨基，并且与4相比，它显示出效力增加约10倍。然后我们合成一系列保留这种氨基缺失的类似物。与lc的高活性相反，不具有3-硝基的化合物具有明显更低的活性(1h)，这表明在1c中3-硝基的特有性质。
表3.在3-芳基环中具有变化的CFTR激活(EC50以μM报告)。
在3-芳基中-NO2部分被-COOR替代的生物电子等排化合物根据路线2和3合成。发现羧酸类似物1k是无活性的，而甲酯类似物lj效力是中等的。将2-NO2与5-COOMe或5-COOH(分别为1a和1b)组合导致非常低的活性。硝基的位置偏差也导致活性降低，分别如2-硝基或4-硝基类似物1d和1e。引入其他官能团，如4-CF3或3-Br，代替1c的3-NO2，也显示出低活性(分别为1f和1g)。在lc的C4加入氟(即1i)降低活性。用生物电子等排腈(1l)代替硝基极大地降低了活性，但有趣的是，生物电子等排苯并噁二唑(1m)显示出与硝基类似物(1c)相当的效力。
喹喔啉酮核心的修饰。以lc为先导，进行喹喔啉酮骨架修饰(表4)。6位卤素取代，如6-Cl(2b)或6-Br(2f)，显示出良好的活性，但小于1c的活性。在5-、7-或8-位的取代通常导致较低的活性。在6-和7-位的二取代(二氯；2d/二氟；2g/二甲基；2i)降低了活性。
表4.在喹喔啉酮核心中具有变化的CFTR激活(EC50以μM报告)。
N1-取代基的修饰。我们接下来修饰N1-苄基(表5)。我们之前曾报道过，在苄基环上放置取代基是不可接受的[4]。然而，杂环类似物如噻吩基(3j)、呋喃基(3i)和吡啶基(3h)显示出相当的活性。在短链中，烯丙基和乙基显示出中等的活性，但甲基和丙基的活性较差(3a-e)。用较大的芳基如萘基替代苯基显著降低了活性(3f和3g)。
表5.在N1-取代基中具有变化的CFTR激活(EC50以μM报告)。
具有约束环的化合物。由于我们先前发现约束环可以增强CFTR校正剂活性[15]，因此我们接下来检测了两种不同类型的N1-烷基(16和20)或苯环(22和23)受阻旋转的约束类似物(路线4)。如前所示，4的N-乙酰化形式具有非常低的活性[4]；因此，我们尝试合成不具有N-酰基的16，但是尝试的对16的脱酰作用和与5-硝基靛红的缩合都失败了。16(EC50＝>10pM)和20(EC50＝0.82pM)的活性均不大于4(参见表6)。苯环约束的化合物22和23是脱酰反应的意外副产物(参见路线4和表6)。这些化合物分别是紫色和红色(这是它们扩展的芳香系统的结果)，并且那些颜色与4的大多数衍生物的亮黄色不同。该系统中的分子内杂环形成可能通过在这些酸性脱酰条件下喹喔啉酮骨架中的吸电子CF3基团的存在而得到促进。对于喹喔啉酮骨架中的其他取代基，在脱酰步骤期间仅形成少量未表征的微红副产物，这表明形成最少量的副产物。
表6.使用约束环类似物的CFTR激活(EC50以μM报告)。
生物学.
苯基喹喔啉酮的体外表征。对通过平板读取器测定法测定的具有最高效力的苯基喹喔啉酮CFTR激活剂1c和CFTRact-J170(3j；表5)进一步表征。使用表达CFTR的FRT细胞，在跨上皮氯梯度存在下并在使细胞基底外侧膜透化下进行短路电流测量；因此，电流是CFTR氯传导的直接线性测量。对于1c和3j的图22中的代表性数据显示在加入低浓度的福司可林后电流的小幅增加，随后是添加激活剂后电流的浓度依赖性增加。对于1c和3j，EC50值分别确定为21和70nM。
进一步研究了最有效化合物1c的CFTR特异性。在10μM下，1c不影响细胞cAMP水平(图23A)，也没有提升细胞质钙或抑制ATP刺激的细胞质钙的升高(图23B)。另外，在10μM下的lc既不抑制也不激活HT-29细胞(图23C)或表达TMEM16A的FRT细胞(图23D)中的钙激活的氯通道。
1c在洛哌丁胺诱导的急性便秘小鼠模型中的功效。我们之前在洛哌丁胺诱导的便秘小鼠模型中证实了4的功效[3，4]。在此，测试了lc的功效。在洛哌丁胺前1小时，将苯基喹喔啉酮1c口服给药于小鼠，在洛哌丁胺后收集3小时粪便样品。图24显示口服给药lc完全使粪便重量、颗粒数和水合正常化，半最大有效剂量(ED50)<1mg/kg。
之前显示苯基喹喔啉酮4具有最小的口服生物利用度和快速代谢[3，4]。尽管这些性质有利于在不需要全身暴露的治疗便秘和干眼症中“局部”应用，但它们不利于治疗需要全身暴露和器官积聚的肝病和肺病。图25显示与4相比1c的体外肝微粒体代谢明显更慢，其中在60分钟时相比，近100％的4代谢，而<40％的1c代谢。
总之，36种苯基喹喔啉酮的合成建立了结构-活性关系，并且鉴定出具有比参考化合物4效力提高-10倍和代谢稳定性更高的化合物。最有效的类似物lc在急性阿片样物质诱导的便秘的小鼠模型中显示出CFTR选择性和功效。苯基喹喔啉酮激活CFTR可用于便秘和干眼症，如先前的实验动物数据所支持，以及可用于炎性肺病和肝胆汁淤积。
实验细节和数据.
使用1H-NMR确定纯度，并且基于这些光谱，所有测定的化合物具有≥95％的纯度。
CFTR功能测定。稳定共表达人野生型CFTR和卤化物敏感性黄色荧光蛋白(YFP)-H148Q的Fischer大鼠甲状腺(FRT)细胞如[16]所述进行培养。CFTR功能的荧光平板读取器测定如[16]所述进行，其中含有接近汇合细胞培养物的96孔板用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤，并用含有测试化合物和125nM福司可林的PBS孵育10分钟。通过在添加含碘化物溶液(最终140mM碘化物)之前连续测量YFP(黄色荧光蛋白)荧光仅2秒(用于基线)和之后连续测量12秒，在单孔中进行碘化物流入细胞的测定。使用共表达YFP和TMEM16A的FRT细胞，如[17]所述，类似地进行TMEM16A活性测定。如[18]所述，在表达YFP的HT-29细胞中测定非TMEMI6ACaCC活性的活性。在每个测定中，如[16-18]所述，计算碘化物流入速率和浓度依赖性曲线。如[19]所述，对于短路电流测量，将细胞在多孔过滤器上培养，并在跨上皮氯梯度存在下和在基底外侧膜的透化之后测量电流。如[17，20]所述，进行环AMP和细胞质钙测量。
小鼠急性便秘的洛哌丁胺模型。小鼠实验由UCSF机构动物护理和使用委员会批准。如[3]所述，向CD1小鼠(8-10周龄)腹膜内(ip)给药0.3mg/kg洛哌丁胺并置于代谢笼中，随意提供食物和水。收集粪便样品3小时，用于测定总粪便重量、粪便颗粒数和粪便含水量(通过湿重和干重测量)。在洛哌丁胺前1小时口服给药化合物1c(或载体对照)。
体外代谢稳定性。如[3]所述，将测试化合物(5μM)在37℃下与小鼠肝微粒体(1mg蛋白质/ml；Sigma-Aldrich，圣路易斯，MO)在含有1mM NADPH的磷酸钾缓冲液中孵育特定时间。乙酸乙酯萃取后，通过LC/MS测定未代谢的母体化合物。
合成二溴苯基丙二酮衍生物的一般步骤(5)。在搅拌下，将1,4-二噁烷(15mL)用N2鼓泡10分钟。加入Br2(2mL，39mmol)并将溶液在缓慢的N2鼓泡下搅拌30分钟。将被取代的苯乙酮(12mmol)溶于1,4-二噁烷(20mL)中并加入。将混合溶液搅拌3小时，倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用水(3x)和盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥。真空去除溶剂，得到微红色油状物5，将其用于下一步骤而不经进一步纯化。
合成氧代苯基乙酸酯衍生物的一般步骤(6)。将无水DMSO(15mL)加入油状产物5中，并在75℃下加热过夜。将溶液冷却至室温，加入甲醇(10mL)并搅拌过夜。将溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用水(3x)和盐水洗涤有机层，并用硫酸镁干燥。将棕色油状产物用于下一步骤而不经进一步纯化。
合成N-H苯基喹喔啉酮衍生物的一般步骤(7)。将被取代的苯基氧代乙酸酯(6，1mmol)与邻苯二胺(1mmol)在甲苯(20mL)中混合，并在70℃下加热过夜。通过过滤收集形成的沉淀，用甲苯和己烷研磨，并用于下一步骤而不经进一步纯化。
苯基喹喔啉酮的N-烷基化的一般步骤(1-3)。将化合物7(0.5mmol)溶于DMF(20mL)中，加入苄基溴(0.6mmol)和K2CO3(1mmol)，并将混合物搅拌过夜。将溶液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤三次。将有机层用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。溶剂蒸发后得到的最终产物通过快速柱色谱纯化。
3-(4-苄基-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-2-基)-4-硝基苯甲酸甲酯(1a)。将3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(8，1.0g，5mmol)与Cs2CO3(3.3g，10mmol)在DMSO(20mL)中混合。加入氰基乙酸甲酯(1.0g，10mmol)，将溶液在130℃加热4小时，然后在90℃下保持过夜。经冷却，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用1N HCl、水(3x)和盐水洗涤。用硫酸镁干燥并过滤后，真空除去溶剂，得到紫色油状物9，将其用于下一步骤而不经进一步纯化。
将粗制中间体9(1.8g，6.5mmol)溶于乙腈(20mL)中，并加入Cul(1g，5.3mmol)和1,10-菲咯啉(0.23g，1.3mmol)。将混合物在50℃下用O2气球反应过夜。冷却后，将溶液通过过滤并真空浓缩。产物通过快速柱色谱纯化，在溶剂蒸发后得到无色10。产量＝0.66g(38％)。
将中间体10(163mg，0.61mmol)与邻苯二胺(78mg，0.72mmol)在甲苯(30mL)中混合，并在70℃下加热过夜。过滤收集得到的褐色沉淀物11，用甲苯和己烷研磨，空气干燥；将其用于下一步骤而不经纯化。产量＝185mg(93％)。
将中间体11(185mg，0.57mmol)与苄基溴(150mg，0.88mmol)和K2CO3(170mg，1.2mmol)在DMF(10mL)中混合，并在室温下搅拌过夜。用水稀释后，溶液用乙酸乙酯萃取，用水(3x)和盐水洗涤，用MgSO4干燥。除去溶剂并通过柱色谱纯化，得到1a。产量＝149mg(63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝1.8Hz,1H),8.22(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.50-7.37(m,1H),7.36-7.06(m,7H),5.44(s,2H),3.92(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.83,154.65,154.19,151.57,134.82,134.73,133.30,133.17,132.98,131.80,131.61,131.28,130.79,129.05,127.83,126.89,124.22,124.20,114.82,52.91,46.25.HRMS[C23H17N306+H]+：计算值416.1247/测量值416.1253。
3-(4-苄基-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-2-基)-4-硝基苯甲酸(1b)。将化合物1a(10mg，0.024mmol)溶于热乙醇(30mL)中。加入溶于水(5mL)中的氢氧化钠(0.1g，2.5mmol)，将混合物搅拌1小时。将冷却的溶液用1N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。真空除去溶剂，产物通过快速柱色谱纯化。产量＝9mg(93％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),8.30(d,J＝1.4Hz,2H),7.98(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.62(ddd,J＝8.6,7.2,1.5Hz,1H),7.56-7.39(m,2H),7.39-7.09(m,5H),5.53(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.89,154.75,154.16,151.48,135.90,133.43,133.14,132.95,132.23,131.82,131.49,130.53,129.19,127.93,127.19,124.88,124.65,115.88,45.52.HRMS[C22H15N306+H]+：计算值402.1090/测量值402.1085。
1-苄基-3-(3-硝基苯基)喹喔啉-2(1H)-酮(1c)。产量＝150mg(70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.37(t,J＝2.0Hz,1H),8.88(ddd,J＝7.9,1.7,1.1Hz,1H),8.37(ddd,J＝8.3,2.3,1.1Hz,1H),8.03(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.55(ddd,J＝8.6,7.3,1.6Hz,1H),7.47-7.30(m,7H),5.63(s,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ154.51,151.07,148.25,137.44,135.48,135.02,133.08,132.97,131.27,130.92,129.00,128.93,127.82,126.92,124.70,124.13,114.50,109.99,46.23.HRMS[C21Fl16N303+H]+：计算值358.1192/测量值358.1188。
1-苄基-3-(2-硝基苯基)喹喔啉-2(1H)-酮(1d)。产量＝108mg(69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.97(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.87-7.73(m,2H),7.65(ddd,J＝8.7,7.0,2.0Hz,1H),7.48(ddd,J＝8.6,7.3,1.6Hz,1H),7.42-7.24(m,7H),5.52(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.76,154.35,149.16,135.01,133.82,133.30,132.94,131.72,131.66,131.00,130.58,129.04,127.78,126.96,126.92,124.09,124.08,114.83,46.19.HRMS[C21H15N303+H]+：计算值358.1192/测量值358.1187。
1-苄基-3-(4-硝基苯基)喹喔啉-2(1H)-酮(1e)。产量＝94mg(49％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76-8.56(m,2H),8.42-8.23(m,2H),8.01(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.56(ddd,J＝8.6,7.3,1.6Hz,1H),7.47-7.29(m,7H),5.62(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.55,151.50,148.67,141.76,134.97,133.20,133.02,131.58,131.08,130.67,129.05,127.90,126.93,124.25,123.14,114.58,46.29.HRMS[C21H15N303+H]+：计算值358.1192/测量值358.1187。
1-苄基-3-(4-(三氟甲基)苯基)喹喔啉-2(1H)-酮(1f)。产量＝120mg(83％)。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝8.2Hz,2H),7.98(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.50(ddd,J＝8.6,7.2,1.6Hz,1H),7.42-7.26(m,7H),5.59(s,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ154.61,152.55,139.23,135.16,133.25,132.96,131.91(q,JC-F＝33Hz),130.90,130.85,129.97,128.93,127.74,126.92,124.88(br),124.23(q,JC-F＝325Hz),123.92,114.40,46.18.HRMS[C22H15F3N2O+H]+：计算值381.1215/测量值381.1206。
1-苄基-3-(3-溴苯基)喹喔啉-2(1H)-酮(1g)。产量＝295mg(75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(t,J＝1.8Hz,1H),8.42(dt,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.99(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.65(ddd,J＝8.0,2.1,1.0Hz,1H),7.50(ddd,J＝8.6,7.3,1.6Hz,1H),7.44-7.29(m,8H),5.60(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.58,152.33,137.85,135.18,133.32,133.20,132.83,132.49,130.82,130.76,129.60,129.00,128.35,127.78,126.93,123.99,122.29,114.42,46.20.HRMS[C21H15BrN2O+H]+：计算值391.0446/测量值391.0442。
1-苄基-3-苯基喹喔啉-2(1H)-酮(1h)。产量＝62mg(44％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(ddd,J＝6.3,2.9,1.5Hz,2H),7.99(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.53(tt,J＝3.9,2.4Hz,3H),7.48(ddd,J＝8.6,7.3,1.6Hz,1H),7.40-7.18(m,7H),5.61(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.80,154.23,136.01,135.37,133.38,132.76,130.60,130.45,130.32,129.66,128.95,128.13,127.71,126.99,123.81,114.36,46.15.HRMS[C21H16N2O+H]+：计算值313.1341/测量值313.1341。
1-苄基-3-(4-氟-3-硝基苯基)喹喔啉-2(1H)-酮(1i)。产量＝127mg(71％)。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ9.31(dd,J＝7.5,2.3Hz,1H),8.87(ddd,J＝8.8,4.3,2.3Hz,1H),7.98(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.52(ddd,J＝8.6,7.2,1.5Hz,1H),7.45-7.36(m,2H),7.36-7.31(m,3H),7.28(dt,J＝9.7,3.1Hz,3H),5.59(s,2H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ158.19,154.54(d,JC-F＝12Hz),149.65,136.75,136.63,134.89,132.92(br),132.79(br),131.41,130.86,129.03,127.88,127.67(br),126.87,124.28,118.06,117.79,114.56.46.25.HRMS[C21H14FN303+H]+：计算值376.1098/测量值376.1092。
4-氨基-3-(4-苄基-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-2-基)苯甲酸甲酯(1j)。将化合物1a(120mg，0.29mmol)溶于热乙醇(50mL)中。冷却后，加入饱和NH4Cl溶液(30mL)和Zn粉(1g)，将混合物搅拌3小时。将溶液通过过滤，浓缩，并通过快速柱色谱纯化。产量＝100mg(90％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.26-8.97(m,1H),7.91(ddd,J＝8.6,2.1,0.9Hz,1H),7.83(dt,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.45(ddt,J＝8.5,7.2,1.2Hz,1H),7.38-7.11(m,7H),6.77(dd,J＝8.6,0.8Hz,1H),6.18(s,2H),5.59(s,2H),3.87(d,J＝0.9Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ154.68,154.23,151.69,135.24,134.67,132.68,132.44,132.17,130.20,129.51,128.90,127.67,126.94,123.79,118.49,117.26,116.47,114.44,51.61,46.44.HRMS[C23H19N303+H]+：计算值386.1505/测量值386.1509。
4-氨基-3-(4-苄基-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-2-基)苯甲酸(1k)。在85℃下，将化合物1j(20mg，0.052mmol)溶于甲醇(100mL)中。加入KOH(0.2g，3.6mmol)和水(30mL)，将溶液回流过夜。真空除去溶剂，并用1N HCl酸化。产物用二氯甲烷萃取。产量＝13mg(67％)。1HNMR(600MHz，丙酮-d6)δ9.20(d,J＝2.1Hz,1H),7.89(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.84(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.51(ddd,J＝8.5,7.1,1.5Hz,1H),7.47(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),7.43-7.30(m,5H),7.30-7.19(m,1H),7.08(s,2H),6.93(d,J＝8.7Hz,1H),5.67(s,2H).13C NMR(101MHz，丙酮-d6)δ166.89,154.55,154.34,152.99,136.23,135.27,132.57,132.28,132.11,130.02,129.31,128.70,127.32,126.98,123.52,116.81,116.56,115.85,114.84,45.73.HRMS[C22H17N303+H]+：计算值372.1348/测量值372.1351。
3-(4-苄基-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-2-基)苄腈(11)。产量＝27mg(62％)。1H NMR(400MHz,CDCI3)δ8.81(t,J＝1.7Hz,1H),8.72(dt,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.97(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.76(dq,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.60(td,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.51(ddd,J＝8.6,7.3,1.6Hz,1H),7.41-7.26(m,7H),5.58(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCI3)δ154.54,151.35,137.00,135.02,133.85,133.45,133.13,132.93,131.27,130.90,129.04,128.92,127.88,126.94,124.20,118.73,114.53,112.46,46.26.HRMS[C22H16N3O+H]+：计算值338.1293/测量值338.1290。
3-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基)-1-苄基喹喔啉-2(1H)-酮(1m)。产量＝30mg(75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.37-9.25(m,1H),8.83(ddd,J＝7.8,1.7,1.1Hz,1H),8.34(ddd,J＝8.2,2.4,1.1Hz,1H),8.00(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.71-7.55(m,3H),7.42(ddd,J＝8.3,7.0,1.4Hz,1H),7.25(dd,J＝5.2,1.3Hz,2H),7.20(dt,J＝3.5,1.0Hz,1H),6.97(dd,J＝5.1,3.5Hz,1H),5.70(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.04,151.18,148.25,137.33,136.88,135.52,133.15,132.49,131.35,131.18,129.04,127.58,126.85,126.01,124.84,124.70,124.31,113.96,41.24.HRMS[C21H14N402+H]+：计算值355.1195/测量值355.1207。
1-苄基-7-氯-3-(3-硝基苯基)喹喔啉-2(1H)-酮(2a)。产量＝31mg(15％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.35(t,J＝2.0Hz,1H),8.86(dt,J＝7.9,1.3Hz,1H),8.36(ddd,J＝8.2,2.4,1.1Hz,1H),7.99-7.85(m,1H),7.68(t,J＝8.0Hz,1H),7.44-7.30(m,7H),5.56(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.27,151.03,148.24,137.44,137.07,135.52,134.44,133.77,131.97,131.58,129.19,129.09,128.12,126.95,125.02,124.79,124.71,114.47,46.42.HRMS[C21H14ClN303+H]+：计算值392.0802/测量值392.0810。
1-苄基-6-氯-3-(3-硝基苯基)喹喔啉-2(1H)-酮(2b)。产量＝56mg(31％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.37(t,J＝2.0Hz,1H),8.87(dt,J＝7.9,1.3Hz,1H),8.39(ddd,J＝8.2,2.4,1.1Hz,1H),8.02(d,J＝2.4Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.49(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.42-7.20(m,6H),5.60(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.22,152.30,148.24,137.00,135.59,134.61,133.57,131.59,131.31,130.09,129.60,129.15,129.11,128.06,126.85,125.19,124.86,115.71,46.44.HRMS[C21H14ClN303+H]+：计算值392.0802/测量值392.0819。
1-苄基-5-氯-3-(3-硝基苯基)喹喔啉-2(1H)-酮(2c)。产量＝8mg(8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.51(t,J＝2.0Hz,1H),8.96(dt,J＝7.9,1.4Hz,1H),8.39(ddd,J＝8.2,2.4,1.1Hz,1H),7.71(t,J＝8.1Hz,1H),7.57-7.40(m,2H),7.40-7.18(m,6H),5.63(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.25,150.92,148.29,137.14,135.84,135.73,134.66,134.45,131.23,129.73,129.16,129.12,128.01,126.80,125.26,125.10,125.03,113.41,46.67.HRMS[C21H14ClN303+H]+：计算值392.0802/测量值392.0813。
1-苄基-6,7-二氯-3-(3-硝基苯基)喹喔啉-2(1H)-酮(2d)。产量＝13mg(31％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.35(t,J＝2.0Hz,1H),8.86(ddt,J＝7.9,2.8,1.3Hz,1H),8.46-8.28(m,1H),8.11(s,1H),7.70(td,J＝8.1,3.8Hz,1H),7.46(s,1H),7.43-7.28(m,5H),5.56(d,J＝6.8Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCI3)δ154.00,152.23,148.25,136.73,135.57,134.16,132.21,132.08,131.98,131.53,129.28,129.18,128.27,126.90,125.35,124.85,124.73,115.94,46.56.HRMS[C21H13Cl2N303+H]+：计算值426.0412/测量值426.0405。
1-苄基-7-溴-3-(3-硝基苯基)喹喔啉-2(1H)-酮(2e)。产量＝47mg(15％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.35(t,J＝2.0Hz,1H),8.86(dt,J＝7.9,1.3Hz,1H),8.37(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.86(d,J＝8.3Hz,1H),7.69(t,J＝8.1Hz,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,2H),7.46-7.29(m,5H),5.56(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.22,151.28,148.25,137.08,135.52,134.44,133.89,132.07,131.89,129.20,129.11,128.13,127.65,126.97,125.69,125.05,124.73,117.46,46.40.HRMS[C21H14BrN303+H]+：计算值436.0297/测量值436.0291。
1-苄基-6,7-二氟-3-(3-硝基苯基)喹喔啉-2(1H)-酮(2g)。产量＝13mg(10％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.35(t,J＝2.0Hz,1H),8.85(dt,J＝7.9,1.4Hz,1H),8.38(ddd,J＝8.2,2.4,1.1Hz,1H),7.82(dd,J＝10.0,8.2Hz,1H),7.70(t,J＝8.1Hz,1H),7.47-7.22(m,5H),7.15(dd,J＝11.3,7.0Hz,1H),5.55(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.16,152.20(dd,JC-F＝257,15Hz),151.47,148.25,147.15(dd,JC-F＝250,15Hz),136.87,135.49,134.17,130.27(br),129.41(br),129.28,129.15,128.26,126.85,125.17,124.73,118.26(dd,JC-F＝18,2Hz),103.22(d,JC-F＝23Hz),46.87.HRMS[C21H13F2N303+H]+：计算值394.1003/测量值394.0996。
1-苄基-8-甲基-3-(3-硝基苯基)喹喔啉-2(1H)-酮(2h)。产量＝36mg(28％)。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ9.41(s,1H),8.91(dt,J＝7.9,1.3Hz,1H),8.43-8.10(m,1H),7.66(t,J＝8.0Hz,1H),7.50-7.20(m,8H),5.60(s,2H),2.79(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ154.44,148.96,148.33,139.84,137.88,135.41,135.20,133.19,131.65,131.10,128.92,128.87,127.70,126.84,125.30,124.69,124.54,112.42,46.31,17.59.HRMS[C22H17N303+H]+：计算值372.1348测量值372.1343。
1-苄基-6,7-二甲基-3-(3-硝基苯基)喹喔啉-2(1H)-酮(2i)。产量＝13mg(31％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.35(t,J＝2.0Hz,1H),8.86(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),8.33(ddd,J＝8.2,2.4,1.1Hz,1H),7.77(s,1H),7.66(t,J＝8.0Hz,1H),7.43-7.22(m,5H),7.13(s,1H),5.59(s,2H),2.38(d,J＝1.2Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.59,149.83,148.21,141.67,137.78,135.44,135.23,133.39,131.66,131.12,130.88,129.00,128.93,127.76,126.91,124.59,124.47,114.91,46.11,20.84,19.21.HRMS[C23H19N303+H]+：计算值386.1505/测量值386.1499。
1-苄基-6-溴-3-(3-硝基苯基)喹喔啉-2(1H)-酮(2j)。产量＝106mg(34％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.44-9.22(m,1H),8.87(dt,J＝7.9,1.4Hz,1H),8.38(ddd,J＝8.2,2.4,1.2Hz,1H),8.18(d,J＝2.3Hz,1H),7.70(t,J＝8.1Hz,1H),7.61(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.44-7.26(m,5H),7.23(d,J＝9.0Hz,1H),5.59(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.22,152.22,148.24,136.98,135.59,134.58,134.02,133.86,133.18,132.02,129.14,128.07,126.97,126.85,125.20,124.86,116.82,115.98,46.41.HRMS[C21H14BrN303+H]+：计算值436.0297/测量值436.0290。
3-(3-硝基苯基)喹喔啉-2(1H)-酮(3a)。产量＝220mg(75％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H),9.31-9.12(m,1H),8.78(ddd,J＝7.9,1.7,1.1Hz,1H),8.38(ddd,J＝8.2,2.4,1.1Hz,1H),7.96-7.88(m,1H),7.82(t,J＝8.0Hz,1H),7.71-7.48(m,1H),7.47-7.25(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ155.02,152.12,147.99,137.43,135.81,132.85,132.34,131.58,130.08,129.52,125.19,124.22,124.15,115.77.HRMS[C14H9N303+H]+：计算值268.0722/测量值268.0713。
1-甲基-3-(3-硝基苯基)喹喔啉-2(1H)-酮(3b)。产量＝39mg(74％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.29(s,1H),8.79(dt,J＝7.9,1.4Hz,1H),8.33(ddd,J＝8.2,2.3,1.1Hz,1H),7.99(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.74-7.54(m,2H),7.54-7.32(m,2H),3.81(s,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ154.43,151.10,148.27,137.51,135.36,133.59,132.86,131.25,130.83,128.89,124.65,124.64,124.05,113.68,29.34.HRMS[C15H11N303+H]+：计算值282.0879/测量值282.0870。
1-乙基-3-(3-硝基苯基)喹喔啉-2(1H)-酮(3c)。产量＝54mg(70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.44-9.14(m,1H),8.83(ddd,J＝7.9,1.7,1.1Hz,1H),8.34(ddd,J＝8.2,2.4,1.1Hz,1H),8.09-7.88(m,1H),7.77-7.58(m,2H),7.53-7.36(m,2H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.96,151.05,148.19,137.50,135.49,133.16,132.53,131.32,131.10,128.97,124.71,123.96,113.61,37.80,12.44.HRMS[C16H13N303+H]+：计算值296.1035/测量值296.1037。
1-丙基-3-(3-硝基苯基)喹喔啉-2(1H)-酮(3d)。产量＝13mg(23％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.30(t,J＝1.9Hz,1H),8.80(dt,J＝7.9,1.3Hz,1H),8.32(ddd,J＝8.1,2.3,1.1Hz,1H),7.99(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.73-7.55(m,2H),7.52-7.32(m,2H),4.38-4.17(m,2H),1.87(hept,J＝7.5Hz,2H),1.10(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ154.18,151.04,148.25,137.55,135.40,133.11,132.82,131.14,131.04,128.86,124.67,124.61,123.85,113.72,44.19,20.67,11.34.HRMS[C17H15N303+H]+：计算值310.1192/测量值310.1182。
1-烯丙基-3-(3-硝基苯基)喹喔啉-2(1H)-酮(3e)。产量＝91mg(79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.34(t,J＝2.0Hz,1H),8.92-8.73(m,1H),8.35(ddd,J＝8.2,2.4,1.1Hz,1H),8.02(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.77-7.54(m,2H),7.51-7.32(m,2H),6.02(ddt,J＝17.3,10.4,5.2Hz,1H),5.42-5.15(m,2H),5.03(dt,J＝5.2,1.8Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.02,151.05,148.20,137.41,135.51,133.01,132.81,131.28,130.92,130.36,128.99,124.77,124.71,124.15,118.44,114.30,44.88.HRMS[C17H13N303+H]+：计算值308.1035/测量值308.1036。
1-(萘-1-基甲基)-3-(3-硝基苯基)喹喔啉-2(1H)-酮(3f)。产量＝54mg(35％)。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ9.39(t,J＝2.0Hz,1H),8.89(dt,J＝7.9,1.4Hz,1H),8.32(ddd,J＝8.3,2.4,1.1Hz,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),8.08-8.01(m,1H),7.94(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),7.78(d,J＝8.1Hz,1H),7.71-7.62(m,2H),7.59(ddd,J＝8.1,6.9,1.1Hz,1H),7.46-7.33(m,2H),7.32-7.22(m,1H),7.08(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.83(dd,J＝7.3,1.2Hz,1H),6.04(s,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ154.50,150.92,148.33,137.43,135.48,133.92,133.15,133.12,131.33,130.85,130.52,129.24,129.17,128.91,128.19,128.17,126.71,126.12,125.38,124.73,124.20,122.30,122.07,114.77,44.04.HRMS[C25H17N303+H]+：计算值408.1348/测量值408.1342。
1-(萘-2-基甲基)-3-(3-硝基苯基)喹喔啉-2(1H)-酮(3g)。产量＝80mg(75％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.40(t,J＝2.0Hz,1H),8.91(ddd,J＝7.9,1.7,1.1Hz,1H),8.38(ddd,J＝8.2,2.4,1.1Hz,1H),8.09-7.98(m,1H),7.91-7.80(m,2H),7.78(dd,J＝6.2,3.4Hz,1H),7.74-7.65(m,2H),7.57-7.44(m,4H),7.41(ddd,J＝8.3,7.6,1.2Hz,2H),5.79(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.64,151.22,148.26,137.47,135.59,133.33,133.16,132.99,132.85,132.47,131.39,130.98,129.06,127.75,126.53,126.24,125.72,124.86,124.79,124.72,124.27,114.63,46.52.HRMS[C25H17N303+H]+：计算值408.1348测量值408.1339。
3-(3-硝基苯基)-1-(吡啶-2-基甲基)喹喔啉-2(1H)-酮(3h)。产量＝82mg(90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.37(t,J＝2.0Hz,1H),8.86(dt,J＝7.9,1.4Hz,1H),8.61(dt,J＝4.8,1.4Hz,1H),8.36(ddd,J＝8.2,2.3,1.1Hz,1H),8.01(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.75-7.62(m,2H),7.62-7.51(m,2H),7.41(ddd,J＝8.2,6.5,2.0Hz,1H),7.34(d,J＝7.9Hz,1H),7.24(ddd,J＝7.5,4.9,1.1Hz,1H),5.73(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.11,154.53,151.10,149.49,148.23,137.43,137.27,135.52,133.10,131.43,130.79,129.03,124.82,124.74,124.31,122.98,122.23,115.06,48.25.HRMS[C20H14N403+H]+：计算值359.1144/测量值359.1138。
1-(呋喃-2-基甲基)-3-(3-硝基苯基)喹喔啉-2(1H)-酮(3i)。产量＝238mg(67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(t,J＝2.0Hz,1H),8.83(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),8.34(ddd,J＝8.2,2.3,1.1Hz,1H),8.00(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.78-7.51(m,3H),7.44(ddd,J＝8.3,7.0,1.5Hz,1H),7.39(s,1H),6.49(d,J＝3.2Hz,1H),6.36(dd,J＝3.3,1.9Hz,1H),5.56(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.03,151.07,148.57,148.19,142.62,137.34,135.51,133.01,132.82,131.33,130.92,129.00,124.79,124.69,124.26,114.38,110.74,109.85,39.18.HRMS[C19H13N304+H]+：计算值348.0985/测量值348.0984。
3-(3-硝基苯基)-1-(噻吩-2-基甲基)喹喔啉-2(1H)-酮(3j)。产量＝48mg(35％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.36-9.28(m,1H),8.83(ddd,J＝7.8,1.7,1.1Hz,1H),8.34(ddd,J＝8.2,2.4,1.1Hz,1H),8.06-7.95(m,1H),7.72-7.55(m,3H),7.42(ddd,J＝8.3,7.0,1.4Hz,1H),7.25-7.23(m,1H),7.20(dq,J＝3.5,0.9Hz,1H),6.97(dd,J＝5.1,3.5Hz,1H),5.70(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.05,151.18,148.25,137.33,136.88,135.53,133.15,132.49,131.35,131.18,129.05,127.58,126.86,126.02,124.85,124.70,124.32,113.96,41.24.HRMS[C19H13N303S+H]+：计算值364.0756/测量值364.0749。
N-(4-硝基-2-(5-氧代-2,3-二氢-5H-[1,4]噁嗪并[4,3,2-de]喹喔啉-6-基)苯基)乙酰胺(16)。将2-氨基-3-硝基苯酚(1g，6.5mmol)溶于DMF(15mL)中。加入1,2-二溴乙烷(0.7mL，8.1mmol)和KOH(0.3g，5.3mmol)，并将混合物在160℃下回流3天。冷却后，将溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯溶液用水和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。过滤并真空浓缩后，产物通过柱色谱用乙酸乙酯/己烷的30:70混合物纯化，得到中间体14，呈红色结晶产物。将该红色产物溶于甲醇(20mL)中，加入Pd/C(0.1g)。H2鼓泡2小时直至溶液几乎变为无色。将溶液通过过滤，真空除去溶剂，得到3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-5-胺(中间体15)，呈浅棕色油状物(0.102g，10％)，将其直接用于下一步骤。将该3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-5-胺(15:0.102g，0.68mmol)溶于20mL乙酸和20mL甲苯的混合物中。加入N-酰基-5-硝基靛红(0.22g，0.94mmol)，将混合物在90℃下回流过夜。经冷却，真空除去溶剂，残余物用乙醇洗涤，得到16，呈深褐色油状物。产量＝0.246g(99％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),8.55(s,1H),8.34(s,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),4.46(t,J＝4.9Hz,2H),4.19(t,J＝4.8Hz,2H),2.04(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.41,154.38,152.13,143.50,143.22,142.31,132.85,127.02,126.93,125.65,123.98,122.47,122.07,121.23,117.02,63.92,24.63.HRMS[C22H16N404+H]+：计算值401.1250/测量值401.1237。
6-(2-氨基-5-硝基苯基)-3-苯基-2,3-二氢-5H-[1,4]噁嗪并[4,3,2-de]喹喔啉-5-酮(20)。将2-氨基-3-硝基苯酚0.83g(5.4mmol)与K2CO3(1.13g，8.2mmol)在乙腈(100mL)中混合。分批加入2-溴苯乙酮(1.3g，6.5mmol)并搅拌过夜。加入乙酸乙酯(100mL)，过滤溶液，用水、1N HCl和盐水洗涤。将溶液用硫酸镁干燥，过滤，并真空除去溶剂。将得到的粗产物(18)部分溶于热甲醇(100mL)中。冷却后，加入Pd/C(0.2g)，鼓入H2，直至原料消耗，如通过TLC检测。将溶液通过过滤，并真空除去溶剂。所得二胺通过柱色谱用乙酸乙酯/己烷的30:70混合物纯化。得到中间体19的橙棕色油状物。产量＝0.6g(50％)。将该3-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-5-胺(19:0.2g，0.9mmol)溶于乙酸(20mL)和甲苯(40mL)的混合物中。加入5-硝基靛红(0.17g，0.88mmol)，并将混合物在100℃下回流2小时。经冷却，真空除去溶剂，产物通过柱色谱用乙酸乙酯/己烷的30:70混合物纯化，得到20。产量＝16mg(5％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.21(d,J＝2.8Hz,1H),8.08-7.87(m,3H),7.64(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.39-7.21(m,4H),7.21-7.09(m,3H),6.90(d,J＝9.2Hz,1H),5.98(t,J＝1.6Hz,1H),4.74(dd,J＝11.8,1.3Hz,1H),4.45(dd,J＝11.7,2.8Hz,1H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ155.09,153.39,151.79,142.99,138.01,135.39,131.91,129.46,129.04,128.08,126.93,126.72,124.09,122.12,120.45,116.57,116.25,115.20,109.99,69.48,53.31.HRMS[C18H14N405+H]+：计算值367.1043/测量值367.1038。
5-苄基-9-氟-2-(三氟甲基)-5a,10a-二氢-5H-吲哚并[2,3-13]喹喔啉(22)。产量＝98mg(15％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),7.96(dd,J＝7.6,2.6Hz,1H),7.83(d,J＝8.9Hz,1H),7.72(d,J＝8.9Hz,1H),7.63(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),7.41(td,J＝9.0,2.7Hz,1H),7.35-7.26(m,5H),6.06(s,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ158.71(d,JC-F＝240Hz),154.95,147.04,134.09,133.93,131.33,129.19,128.76(br),128.27,126.80,126.32(br),125.80(d,JC-F＝33Hz),123.77,123.73(q,JC-F＝272Hz),120.58(q,Jc_F＝24Hz),119.80,119.75,115.35,109.43(d,JC-F＝24Hz),49.35.HRMS[C22H13F4N3+H]+：计算值396.1124/测量值396.1105。
5-苄基-9-硝基-2-(三氟甲基)-5a,10a-二氢-5H-吲哚并[2,3-b]喹喔啉(23)。产量＝17mg(22％)。1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝2.4Hz,1H),8.71(d,J＝2.0Hz,1H),8.59(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),8.22(d,J＝8.9Hz,1H),8.17(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.45-7.37(m,2H),7.35-7.31(m,2H),7.31-7.23(m,1H),6.25(s,2H).13CNMR(201MHz,DMSO-d6)δ163.95,154.04,150.17,141.98,135.07,134.96,132.05,129.30,128.91,128.50(br),128.33,127.48,127.44(br),125.48(q,JC-F＝26Hz),124.29(q,JC-F＝204Hz),123.34,119.35,118.91,118.21,49.67.HRMS[C22H13F3N402+H]+：计算值423.1069/测量值423.1062。
参考文献(实施例7)
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Claims (73)

1.式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
L1是键、-S-、-N(R15)-、-C(O)N(R15)-或者被取代的或未被取代的亚烷基，且R20是被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；或
-L1-R20是未被取代的C2-C4烷基；
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8和n9独立地为0至4的整数；
m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9、v1、v2、v3、v4、v5、v6、v7、v8和v9独立地为1或2；
R1是氢、卤素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-CN、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R2是氢、卤素、-CX2.1 3、-CHX2.1 2、-CH2X2.1、-CN、-SOn2R2A、-SOv2NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、-NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m2、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.1 3、-OCHX2.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R3是氢、卤素、-CX3.1 3、-CHX3.1 2、-CH2X3.1、-CN、-SOn3R3A、-SOv3NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m3、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.1 3、-OCHX3.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基，R2和R3任选地与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的杂芳基；
R4是氢、卤素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-SOn4R4A、-SOv4NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m4、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R5是氢、卤素、-CX5.1 3、-CHX5.1 2、-CH2X5.1、-CN、-SOn5R5A、-SOv5NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m5、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.1 3、-OCHX5.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R1和R2、R2和R3、R3和R4或者R1和R5任选地与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R6是氢、卤素、-CX6.1 3、-CHX6.1 2、-CH2X6.1、-CN、-SOn6R6A、-SOv6NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m6、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.1 3、-OCHX6.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R7是氢、卤素、-CX7.1 3、-CHX7.1 2、-CH2X7.1、-CN、-SOn7R7A、-SOv7NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m7、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7AC(O)R7C、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.1 3、-OCHX7.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn8R8A、-SOv8NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m8、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn9R9A、-SOv9NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m9、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C和R9D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B和R9C取代基可任选地连接形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R15是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且
X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1独立地为-Cl、-Br、-I或-F，
条件是当L1为-CH2-，R3为-NO2，且R6、R7、R8和R9为氢时，则R5不为-NH2，或当L1为-CH2-，R1为-NO2，且R6、R7、R8和R9为氢时，则R4不为NH2，
条件是当L1-R20为未被取代的C2-C4烷基时，则R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个是NO2，
条件是当L1是-CH2-且R20是被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基时，则R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个是NO2，
条件是当L1是-CH2-且R20是未被取代的苯基时，则R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个是卤素、NO2、NH2、COOCH3、COOH、CN或被取代的C1-C3烷基，或R2和R3与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的杂芳基。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式IA：
其中：
L1是-O-、-S-、-N(R15)-、-C(O)N(R15)-、-C(O)-、被取代的或未被取代的亚烷基；
n10、n11、n12、n13和n14独立地为0至4的整数；
m10、m11、m12、m13、m14、v10、v11、v12、v13和v14独立地为1或2；
R10为氢、卤素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn10R10A、-SOv10NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m10、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基或者被取代的或未被取代的芳基；
R11为氢、卤素、-CX11.1 3、-CHX11.1 2、-CH2X11.1、-CN、-SOn11R11A、-SOv11NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m11、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.1 3、-OCHX11.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基或者被取代的或未被取代的芳基；
R12为氢、卤素、-CX12.1 3、-CHX12.1 2、-CH2X12.1、-CN、-SOn12R12A、-SOv12NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m12、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.1 3、-OCHX12.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基或者被取代的或未被取代的芳基；
R13为氢、卤素、-CX13.1 3、-CHX13.1 2、-CH2X13.1、-CN、-SOn13R13A、-SOv13NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m13、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.1 3、-OCHX13.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基或者被取代的或未被取代的芳基；
R14为氢、卤素、-CX14.1 3、-CHX14.1 2、-CH2X14.1、-CN、-SOn14R14A、-SOv14NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m14、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.1 3、-OCHX14.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基或者被取代的或未被取代的芳基；
R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C和R14D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B和R14C取代基可任选地与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且
X10.1、X11.1、X12.1、X13.1和X14.1独立地为-Cl、-Br、-I或-F。
3.权利要求2的化合物，其中L1是-CH2-。
4.权利要求2或3的化合物，其中R6、R7、R8和R9是氢。
5.权利要求2、3或4的化合物，其中R10、R11、R12、R13和R14是氢。
6.权利要求2、3、4或5的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5中的至少两个是氢。
7.权利要求6的化合物，其中：
R1为氢、卤素、-CN、-NO2、-NR1BR1C、NR1BC(O)R1D、-C(O)OR1D或者被取代的或未被取代的烷基；
R2为氢、卤素、-CN、-NO2、-NR2BR2C、NR2BC(O)R2D、-C(O)OR2D或者被取代的或未被取代的烷基；
R3为氢、卤素、-CN、-NO2、-NR3BR3C、NR3BC(O)R3D、-C(O)OR3D或者被取代的或未被取代的烷基；
R4为氢、卤素、-CN、-NO2、-NR4BR4C、NR4BC(O)R4D、-C(O)OR4D或者被取代的或未被取代的烷基；
R5为氢、卤素、-CN、-NO2、-NR5BR5C、NR5BC(O)R5D、-C(O)OR5D或者被取代的或未被取代的烷基。
8.权利要求7的化合物，其中R1B、R2B、R3B、R4B、R5B、R1C、R2C、R3C、R4C、R5C、R1D、R2D、R3D、R4D和R5D独立地为氢或甲基。
9.权利要求7或8的化合物，其中：
R1、R2、R4和R5中的至少两个是氢；
R3是-NO2。
10.权利要求2的化合物，其中R2和R3与它们所连接的原子一起连接形成5-6元被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基。
11.权利要求10的化合物，其中所述化合物为：
12.权利要求1的化合物，其中-L1-R20是未被取代的C2-C4烷基。
13.权利要求12的化合物，其中L1是-CH2-，且R20是甲基、乙基或乙烯基。
14.权利要求12或13的化合物，其中R6、R7、R8和R9是氢。
15.权利要求12、13或14的化合物，其中R10、R11、R12、R13和R14是氢。
16.权利要求15的化合物，其中：
R1、R2、R4和R5中的至少两个为氢；且
R3是-NO2。
17.权利要求1的化合物，其中：
L1是被取代的或未被取代的C1-C3亚烷基；且
R20是被取代的或未被取代的杂芳基。
18.权利要求17的化合物，其中：
L1是-CH2-；且
R20是被取代的或未被取代的吡啶基、呋喃基或噻吩基。
19.权利要求17或18的化合物，其中R6、R7、R8和R9是氢。
20.权利要求17、18或19的化合物，其中：
R1、R2、R4和R5中的至少两个是氢；且
R3是-NO2。
21.权利要求17的化合物，其中所述化合物是：
22.权利要求1的化合物，其中L1-R20是未被取代的C2-C4烷基并且R3是NO2。
23.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：
24.式I的化合物：
其中
L1是-CH2-；
R20是未被取代的吡啶基、未被取代的呋喃基或未被取代的噻吩基；或者L1-R20是
R1和R4是氢；
R2是氢或卤素；
R3是-NO2、-CN或卤素；
R5是氢、-NO2或-NH2；
或R2和R3与它们所连接的原子一起连接形成
R6是氢或卤素；
R7是氢；
R8是氢或卤素；
R9是氢、-CH3或卤素；
R10和R11是氢或卤素；且
R12、R13和R14为氢，
条件是当R3为-NO2且R6、R7、R8和R9为氢时，则R5不为-NH2，或者
条件是当R3为-NO2且R5为-NH2时，则R6、R7、R8和R9中的至少一个不是氢，条件是当R5是-NH2且R3是-NO2时，则R9是-Cl。
25.权利要求24的化合物，其中：
R20是
R3是-NO2或卤素；
R5是氢或-NH2；且
R6、R7和R8是氢。
26.权利要求24的化合物，其中：
R20是
R5是氢或-NH2；
R3是-NO2；
R6、R7和R8是氢；
R9是氢或卤素；
R10、R11、R12、R13和R14是氢。
27.药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
L1是键、-S-、-N(R15)-、-C(O)N(R15)-或者被取代的或未被取代的亚烷基，且R20是被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；或
-L1-R20是未被取代的C2-C4烷基；
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8和n9独立地为0至4的整数；
m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9、v1、v2、v3、v4、v5、v6、v7、v8和v9独立地为1或2；
R1是氢、卤素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-CN、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R2是氢、卤素、-CX2.1 3、-CHX2.1 2、-CH2X2.1、-CN、-SOn2R2A、-SOv2NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、-NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m2、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.1 3、-OCHX2.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R3是氢、卤素、-CX3.1 3、-CHX3.1 2、-CH2X3.1、-CN、-SOn3R3A、-SOv3NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m3、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.1 3、-OCHX3.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R4是氢、卤素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-SOn4R4A、-SOv4NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m4、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R5是氢、卤素、-CX5.1 3、-CHX5.1 2、-CH2X5.1、-CN、-SOn5R5A、-SOv5NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m5、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.1 3、-OCHX5.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R1和R2、R2和R3、R3和R4或者R1和R5任选地与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R6是氢、卤素、-CX6.1 3、-CHX6.1 2、-CH2X6.1、-CN、-SOn6R6A、-SOv6NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m6、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.1 3、-OCHX6.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R7是氢、卤素、-CX7.1 3、-CHX7.1 2、-CH2X7.1、-CN、-SOn7R7A、-SOv7NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m7、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7AC(O)R7C、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.1 3、-OCHX7.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn8R8A、-SOv8NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m8、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn9R9A、-SOv9NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m9、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C和R9D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B和R9C取代基可任选地连接形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R15是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且
X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1独立地为-Cl、-Br、-I或-F，
条件是当L1-R20为未被取代的C2-C4烷基时，则R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个是NO2，
条件是当L1是-CH2-且R20是被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基时，则R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个是NO2，
条件是当L1是键或-CH2-且R20是未被取代的苯基时，则R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个是卤素、NO2、NH2、COOCH3、COOH、CN或被取代的C1-C3烷基，或R2和R3与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的杂芳基。
28.权利要求27的药物组合物，其中所述化合物是式IA：
其中：
L1是-S-、-NR15-、-C(O)NR15-或者被取代的或未被取代的亚烷基；
n10、n11、n12、n13和n14独立地为0至4的整数；
m10、m11、m12、m13、m14、v10、v11、v12、v13和v14独立地为1或2；
R10为氢、卤素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn10R10A、-SOv10NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m10、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基或者被取代的或未被取代的芳基；
R11为氢、卤素、-CX11.1 3、-CHX11.1 2、-CH2X11.1、-CN、-SOn11R11A、-SOv11NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m11、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.1 3、-OCHX11.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基或者被取代的或未被取代的芳基；
R12为氢、卤素、-CX12.1 3、-CHX12.1 2、-CH2X12.1、-CN、-SOn12R12A、-SOv12NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m12、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.1 3、-OCHX12.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基或者被取代的或未被取代的芳基；
R13为氢、卤素、-CX13.1 3、-CHX13.1 2、-CH2X13.1、-CN、-SOn13R13A、-SOv13NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m13、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.1 3、-OCHX13.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基或者被取代的或未被取代的芳基；
R14为氢、卤素、-CX14.1 3、-CHX14.1 2、-CH2X14.1、-CN、-SOn14R14A、-SOv14NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m14、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.1 3、-OCHX14.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基或者被取代的或未被取代的芳基；
R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C和R14D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B和R14C取代基可任选地连接形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且
X10.1、X11.1、X12.1、X13.1和X14.1独立地为-Cl、-Br、-I或-F。
29.权利要求28的药物组合物，其中L1是-CH2-。
30.权利要求28或29的药物组合物，其中R6、R7、R8和R9是氢。
31.权利要求28、29或30的药物组合物，其中R10、R11、R12、R13和R14是氢。
32.权利要求28、29、30或31的药物组合物，其中R1、R2、R3、R4、R5中的至少两个是氢。
33.权利要求32的药物组合物，其中：
R1为氢、卤素、-CN、-NO2、-NR1BR1C、NR1BC(O)R1D、-C(O)OR1D或者被取代的或未被取代的烷基；
R2是氢、卤素、-CN、-NO2、-NR2BR2C、NR2BC(O)R2D、-C(O)OR2D或者被取代的或未被取代的烷基；
R3为氢、卤素、-CN、-NO2、-NR3BR3C、NR3BC(O)R3D、-C(O)OR3D或者被取代的或未被取代的烷基；
R4是氢、卤素、-CN、-NO2、-NR4BR4C、NR4BC(O)R4D、-C(O)OR4D或者被取代的或未被取代的烷基；且
R5是氢、卤素、-CN、-NO2、-NR5BR5C、NR5BC(O)R5D、-C(O)OR5D或者被取代的或未被取代的烷基。
34.权利要求33的药物组合物，其中R1B、R2B、R3B、R4B、R5B、R1C、R2C、R3C、R4C、R5C、R1D、R2D、R3D、R4D和R5D独立地为氢或甲基。
35.权利要求33或34的药物组合物，其中：
R1、R2、R4和R5中的至少两个是氢；且
R3是-NO2。
36.权利要求28的药物组合物，其中R2和R3与它们所连接的原子一起连接形成5-6元被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基。
37.权利要求36的药物组合物，其中所述化合物为：
38.权利要求27的药物组合物，其中-L1-R20是未被取代的C2-C4烷基。
39.权利要求38的药物组合物，其中L1是-CH2-，且R20是甲基、乙基或乙烯基。
40.权利要求38或39的药物组合物，其中R6、R7、R8和R9是氢。
41.权利要求38、39或40的药物组合物，其中R10、R11、R12、R13和R14是氢。
42.权利要求38、39、40或41的药物组合物，其中：
R1、R2、R4和R5中的至少两个为氢；且
R3是-NO2。
43.权利要求27的药物组合物，其中：
L1是被取代的或未被取代的C1-C3亚烷基；
R20是被取代的或未被取代的杂芳基。
44.权利要求43的药物组合物，其中：
L1是-CH2-；且
R20是被取代的或未被取代的杂芳基。
45.权利要求43或44的药物组合物，其中R6、R7、R8和R9是氢。
46.权利要求43、44或45的药物组合物，其中：
R1、R2、R4和R5中的至少两个是氢；且
R3是-NO2。
47.权利要求46的药物组合物，其中所述化合物是：
、或者。
48.权利要求27的药物组合物，其中L1-R20是未被取代的C2-C4烷基且R3是NO2。
49.权利要求27的药物组合物，其中所述化合物是：
50.药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂，和式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
L1是-CH2-；
R20是未被取代的吡啶基、未被取代的呋喃基或未被取代的噻吩基；或者L1-R20是
R1和R4是氢；
R2是氢或卤素；
R3是-NO2、-CN或卤素；
R5是氢、-NO2或-NH2；
或R2和R3与它们所连接的原子一起连接形成
R6是氢或卤素；
R7是氢；
R8是氢或卤素；
R9是氢、-CH3或卤素；
R10和R11是氢或卤素；且
R12、R13和R14为氢，
条件是当R3为-NO2且R6、R7、R8和R9为氢时，则R5不为-NH2，或者
条件是当R3为-NO2且R5为-NH2时，则R6、R7、R8和R9中的至少一个不是氢，
条件是当R5是-NH2且R3是-NO2时，则R9是-Cl。
51.权利要求53的药物组合物，其中：
R20是
R3是-NO2或卤素；
R5是氢或-NH2；且
R6、R7和R8是氢。
52.权利要求53的药物组合物，其中：
R20是
R5是氢或-NH2；
R3是-NO2；
R6、R7和R8是氢；
R9是氢或卤素；
R10、R11、R12、R13和R14是氢。
53.治疗有需要的个体的便秘的方法，其包括向所述个体给药有效量的式I的化合物：
其中：
L1是键、-O-、-S-、-N(R15)-、-C(O)N(R15)-、-C(O)-、被取代的或未被取代的亚烷基或者被取代的或未被取代的亚杂烷基，且R20是被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；或
-L1-R20是被取代的或未被取代的烷基；
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8和n9独立地为0至4的整数；
m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9、v1、v2、v3、v4、v5、v6、v7、v8和v9独立地为1或2；
R1是氢、卤素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-CN、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R2是氢、卤素、-CX2.1 3、-CHX2.1 2、-CH2X2.1、-CN、-SOn1R2A、-SOv1NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、-NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m1、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.1 3、-OCHX2.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R3是氢、卤素、-CX3.1 3、-CHX3.1 2、-CH2X3.1、-CN、-SOn1R3A、-SOv1NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m1、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.1 3、-OCHX3.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R4是氢、卤素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-SOn1R4A、-SOv1NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m1、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R5是氢、卤素、-CX5.1 3、-CHX5.1 2、-CH2X5.1、-CN、-SOn1R5A、-SOv1NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m1、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.1 3、-OCHX5.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R1和R2、R2和R3、R3和R4或者R1和R5任选地连接形成被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R6是氢、卤素、-CX6.1 3、-CHX6.1 2、-CH2X6.1、-CN、-SOn1R6A、-SOv1NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m1、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.1 3、-OCHX6.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R7是氢、卤素、-CX7.1 3、-CHX7.1 2、-CH2X7.1、-CN、-SOn1R7A、-SOv1NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m1、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7AC(O)R7C、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.1 3、-OCHX7.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R15是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C和R9D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B和R9C取代基可任选地连接形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且
X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1和X9.1独立地为-Cl、-Br、-I或-F。
54.权利要求53的方法，其还包括向所述个体给药抗便秘剂。
55.权利要求53的方法，其中所述便秘是阿片样物质诱导的便秘、慢性特发性便秘或便秘型肠易激综合征。
56.治疗有需要的个体的干眼症障碍的方法，其包括向所述个体给药有效量的式I的化合物：
其中：
L1是键、-O-、-S-、-N(R15)-、-C(O)N(R15)-、-C(O)-、被取代的或未被取代的亚烷基或者被取代的或未被取代的亚杂烷基，且R20是被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；或
-L1-R20是被取代的或未被取代的烷基；
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8和n9独立地为0至4的整数；
m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9、v1、v2、v3、v4、v5、v6、v7、v8和v9独立地为1或2；
R1是氢、卤素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-CN、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R2是氢、卤素、-CX2.1 3、-CHX2.1 2、-CH2X2.1、-CN、-SOn1R2A、-SOv1NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、-NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m1、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.1 3、-OCHX2.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R3是氢、卤素、-CX3.1 3、-CHX3.1 2、-CH2X3.1、-CN、-SOn1R3A、-SOv1NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m1、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.1 3、-OCHX3.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R4是氢、卤素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-SOn1R4A、-SOv1NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m1、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R5是氢、卤素、-CX5.1 3、-CHX5.1 2、-CH2X5.1、-CN、-SOn1R5A、-SOv1NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m1、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.1 3、-OCHX5.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R1和R2、R2和R3、R3和R4或者R1和R5任选地连接形成被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R6是氢、卤素、-CX6.1 3、-CHX6.1 2、-CH2X6.1、-CN、-SOn1R6A、-SOv1NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m1、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.1 3、-OCHX6.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R7是氢、卤素、-CX7.1 3、-CHX7.1 2、-CH2X7.1、-CN、-SOn1R7A、-SOv1NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m1、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7AC(O)R7C、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.1 3、-OCHX7.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R15是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C和R9D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B和R9C取代基可任选地连接形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且
X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1和X9.1独立地为-Cl、-Br、-I或-F。
57.增加有需要的个体的流泪的方法，其包括向所述个体给药有效量的式I的化合物：
其中：
L1是键、-O-、-S-、-N(R15)-、-C(O)N(R15)-、-C(O)-、被取代的或未被取代的亚烷基或者被取代的或未被取代的亚杂烷基，且R20是被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；或
-L1-R20是被取代的或未被取代的烷基；
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8和n9独立地为0至4的整数；
m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9、v1、v2、v3、v4、v5、v6、v7、v8和v9独立地为1或2；
R1是氢、卤素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-CN、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R2是氢、卤素、-CX2.1 3、-CHX2.1 2、-CH2X2.1、-CN、-SOn1R2A、-SOv1NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、-NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m1、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.1 3、-OCHX2.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R3是氢、卤素、-CX3.1 3、-CHX3.1 2、-CH2X3.1、-CN、-SOn1R3A、-SOv1NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m1、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.1 3、-OCHX3.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R4是氢、卤素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-SOn1R4A、-SOv1NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m1、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R5是氢、卤素、-CX5.1 3、-CHX5.1 2、-CH2X5.1、-CN、-SOn1R5A、-SOv1NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m1、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.1 3、-OCHX5.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R1和R2、R2和R3、R3和R4或者R1和R5任选地连接形成被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R6是氢、卤素、-CX6.1 3、-CHX6.1 2、-CH2X6.1、-CN、-SOn1R6A、-SOv1NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m1、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.1 3、-OCHX6.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R7是氢、卤素、-CX7.1 3、-CHX7.1 2、-CH2X7.1、-CN、-SOn1R7A、-SOv1NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m1、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7AC(O)R7C、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.1 3、-OCHX7.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R15是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C和R9D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B和R9C取代基可任选地连接形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且
X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1和X9.1独立地为-Cl、-Br、-I或-F。
58.激活囊性纤维化穿膜传导调节蛋白(CFTR)的方法，其包括使所述CFTR与有效量的式I的化合物接触：
其中：
L1是键、-O-、-S-、-N(R15)-、-C(O)N(R15)-、-C(O)-、被取代的或未被取代的亚烷基或者被取代的或未被取代的亚杂烷基，且R20是被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；或
-L1-R20是被取代的或未被取代的烷基；
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8和n9独立地为0至4的整数；
m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9、v1、v2、v3、v4、v5、v6、v7、v8和v9独立地为1或2；
R1是氢、卤素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-CN、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R2是氢、卤素、-CX2.1 3、-CHX2.1 2、-CH2X2.1、-CN、-SOn1R2A、-SOv1NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、-NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m1、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.1 3、-OCHX2.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R3是氢、卤素、-CX3.1 3、-CHX3.1 2、-CH2X3.1、-CN、-SOn1R3A、-SOv1NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m1、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.1 3、-OCHX3.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R4是氢、卤素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-SOn1R4A、-SOv1NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m1、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R5是氢、卤素、-CX5.1 3、-CHX5.1 2、-CH2X5.1、-CN、-SOn1R5A、-SOv1NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m1、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.1 3、-OCHX5.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R1和R2、R2和R3、R3和R4或者R1和R5任选地连接形成被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R6是氢、卤素、-CX6.1 3、-CHX6.1 2、-CH2X6.1、-CN、-SOn1R6A、-SOv1NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m1、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.1 3、-OCHX6.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R7是氢、卤素、-CX7.1 3、-CHX7.1 2、-CH2X7.1、-CN、-SOn1R7A、-SOv1NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m1、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7AC(O)R7C、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.1 3、-OCHX7.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R15是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C和R9D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B和R9C取代基可任选地连接形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且
X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1和X9.1独立地为-Cl、-Br、-I或-F。
59.治疗有需要的个体的淤胆型肝病的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的式I的化合物：
其中：
L1是键、-O-、-S-、-N(R15)-、-C(O)N(R15)-、-C(O)-、被取代的或未被取代的亚烷基或者被取代的或未被取代的亚杂烷基，且R20是被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；或
-L1-R20是被取代的或未被取代的烷基；
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8和n9独立地为0至4的整数；
m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9、v1、v2、v3、v4、v5、v6、v7、v8和v9独立地为1或2；
R1是氢、卤素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-CN、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R2是氢、卤素、-CX2.1 3、-CHX2.1 2、-CH2X2.1、-CN、-SOn1R2A、-SOv1NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、-NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m1、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.1 3、-OCHX2.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R3是氢、卤素、-CX3.1 3、-CHX3.1 2、-CH2X3.1、-CN、-SOn1R3A、-SOv1NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m1、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.1 3、-OCHX3.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R4是氢、卤素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-SOn1R4A、-SOv1NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m1、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R5是氢、卤素、-CX5.1 3、-CHX5.1 2、-CH2X5.1、-CN、-SOn1R5A、-SOv1NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m1、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.1 3、-OCHX5.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R1和R2、R2和R3、R3和R4或者R1和R5任选地连接形成被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R6是氢、卤素、-CX6.1 3、-CHX6.1 2、-CH2X6.1、-CN、-SOn1R6A、-SOv1NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m1、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.1 3、-OCHX6.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R7是氢、卤素、-CX7.1 3、-CHX7.1 2、-CH2X7.1、-CN、-SOn1R7A、-SOv1NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m1、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7AC(O)R7C、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.1 3、-OCHX7.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R15是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C和R9D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B和R9C取代基可任选地连接形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且
X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1和X9.1独立地为-Cl、-Br、-I或-F。
60.治疗有需要的个体的肺部疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的式I的化合物：
其中：
L1是键、-O-、-S-、-N(R15)-、-C(O)N(R15)-、-C(O)-、被取代的或未被取代的亚烷基或者被取代的或未被取代的亚杂烷基，且R20是被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；或
-L1-R20是被取代的或未被取代的烷基；
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8和n9独立地为0至4的整数；
m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9、v1、v2、v3、v4、v5、v6、v7、v8和v9独立地为1或2；
R1是氢、卤素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-CN、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R2是氢、卤素、-CX2.1 3、-CHX2.1 2、-CH2X2.1、-CN、-SOn1R2A、-SOv1NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、-NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m1、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.1 3、-OCHX2.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R3是氢、卤素、-CX3.1 3、-CHX3.1 2、-CH2X3.1、-CN、-SOn1R3A、-SOv1NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m1、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.1 3、-OCHX3.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R4是氢、卤素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-SOn1R4A、-SOv1NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m1、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R5是氢、卤素、-CX5.1 3、-CHX5.1 2、-CH2X5.1、-CN、-SOn1R5A、-SOv1NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m1、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.1 3、-OCHX5.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R1和R2、R2和R3、R3和R4或者R1和R5任选地连接形成被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R6是氢、卤素、-CX6.1 3、-CHX6.1 2、-CH2X6.1、-CN、-SOn1R6A、-SOv1NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m1、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.1 3、-OCHX6.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R7是氢、卤素、-CX7.1 3、-CHX7.1 2、-CH2X7.1、-CN、-SOn1R7A、-SOv1NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m1、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7AC(O)R7C、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.1 3、-OCHX7.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R15是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C和R9D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B和R9C取代基可任选地连接形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且
X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1和X9.1独立地为-Cl、-Br、-I或-F。
61.权利要求60的方法，其中所述肺部疾病或障碍是慢性阻塞性肺疾病、支气管炎、哮喘和香烟烟雾诱导的肺功能障碍。
62.治疗便秘的方法，其包括向有需要的个体给药治疗有效量的权利要求1至26中任一项的化合物。
63.权利要求62的方法，其还包括向所述个体给药抗便秘剂。
64.权利要求62或63的方法，其中所述化合物口服给药。
65.权利要求62、63或64的方法，其中所述便秘是阿片样物质诱导的便秘、慢性特发性便秘或便秘型肠易激综合征。
66.治疗干眼症障碍的方法，其包括向有需要的个体给药治疗有效量的权利要求1至26中任一项的化合物。
67.权利要求66的方法，其中所述干眼症障碍是泪腺障碍。
68.权利要求66或67的方法，其还包括向所述个体给药抗干眼症剂。
69.增加流泪的方法，其包括向有需要的个体给药权利要求1至26中任一项的化合物。
70.激活囊性纤维化穿膜传导调节蛋白(CFTR)的方法，其包括使所述CFTR与权利要求1至26中任一项的化合物接触。
71.治疗有需要的个体的淤胆型肝病的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的权利要求1至26中任一项的化合物。
72.治疗有需要的个体的肺部疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的权利要求1至26中任一项的化合物。
73.权利要求72的方法，其中所述肺部疾病或障碍是慢性阻塞性肺疾病、支气管炎、哮喘和香烟烟雾诱导的肺功能障碍。
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