JP6938509B2 - Ｃｆｔｒ制御因子及びこの使用方法 - Google Patents

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Description

本出願は、これらのそれぞれの内容の全体が、すべての目的のために本明細書に組み込まれている、２０１５年１２月２４日出願の米国仮特許出願第６２／３８７，５７９号、及び２０１６年８月１８日出願の米国仮特許出願第６２／３７６，８０８号の利益を主張する。
連邦政府により支援された研究開発の下で行われた発明に対する権利に関する記載
本発明は、助成金番号ＴＲ０００００４、ＥＹ０２３９８１、ＥＹ０１３５７４、ＥＢ０００４１５、ＤＫ０３５１２４、ＤＫ０７２５１７及びＤＫ１０１３７３の下、米国国立保健研究所により授与された連邦政府の支援により行われた。政府は、本発明におけるある特定の権利を有する。
便秘は、クオリティオブライフに負の影響を及ぼす、成人及び子供における、一般的な臨床的病訴である。慢性便秘の発生率は、米国集団において１５％と推定され、医療費が、年間、約７０億ドルと推定され、５億ドルを超える額が緩下剤に費やされている。便秘治療の頼みの綱は、緩下剤を含み、これらの多くは、店頭で入手可能である（可溶繊維、ポリエチレングリコール、プロバイオティクスなど）。便秘の治療のための、ＦＤＡにより承認されている２種の塩化物イオンチャネルアクチベーターである、ルビプロストン及びリナクロチドがあるが、臨床試験は、どちらの薬物も効力に変動があり、優れた効力を示さなかった。幅広い治療選択肢があるにも関わらず、便秘を治療するための安全かつ有効な薬物が継続的に必要とされている。
ドライアイは、眼の不快感、視覚障害及び眼表面の病変をもたらす、雑多な涙液膜障害であり、依然として眼の疾患におけるアンメットニーズとなっており、利用可能な有効な治療選択肢は制限されている。ドライアイは、加齢集団における主要な公衆衛生の懸念事項であり、５００万人の５０歳以上の米国人を含めて、世界集団の最大３分の１が罹患している。店頭の人工涙液及び埋め込み可能な涙点プラグは、症状軽減のために頻繁に使用されている。治療的手法には、眼表面の炎症の軽減、又は涙液／ムチン分泌の増加が含まれる。ドライアイに現在、承認されている唯一の薬品は、大部分のドライアイ患者において、すべての症状を解消するわけではない抗炎剤である、局所シクロスポリンである。したがって、中度から重度のドライアイ向けのさらなる治療が必要とされている。当分野におけるこれら及び他の問題に対する解決策が、とりわけ、本明細書に記載されている。
（発明の要旨）
式Ｉ：
Figure 0006938509
 を有する化合物が、本明細書において提供される。式Ｉの化合物において、Ｌ１は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１５）−（例えば、−ＮＨ−）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−、置換若しくは無置換アルキレン又は置換若しくは無置換ヘテロアルキレンであり、及び、Ｒ２０は、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであるか、又は−Ｌ１−Ｒ２０は、置換若しくは無置換のＣ２以上のアルキル（例えば、Ｃ２〜Ｃ１０、Ｃ２〜Ｃ６、Ｃ２〜Ｃ５又はＣ２〜Ｃ４アルキル）である。実施形態において、Ｌ１は、結合、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−又は置換若しくは無置換アルキレンである。実施形態（ｅｍｏｄｉｍｅｎｔ）において、Ｒ２０は、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｌ１−Ｒ２０は、無置換のＣ２以上のアルキル（例えば、Ｃ２〜Ｃ１０、Ｃ２〜Ｃ６、Ｃ２〜Ｃ５又はＣ２〜Ｃ４アルキル）である。Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ２．１ ３、−ＣＨＸ２．１ ２、−ＣＨ２Ｘ２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ２Ｒ２Ａ、−ＳＯｖ２ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ２、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ２Ａ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＯＲ２Ｄ、−ＯＣＸ２．１ ３、−ＯＣＨＸ２．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ３．１ ３、−ＣＨＸ３．１ ２、−ＣＨ２Ｘ３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ３Ｒ３Ａ、−ＳＯｖ３ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ３、−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＢＳＯ２Ｒ３Ａ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＯＲ３Ｄ、−ＯＣＸ３．１ ３、−ＯＣＨＸ３．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ４．１ ３、−ＣＨＸ４．１ ２、−ＣＨ２Ｘ４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ４Ｒ４Ａ、−ＳＯｖ４ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ４、−ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＢＳＯ２Ｒ４Ａ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＯＲ４Ｄ、−ＯＣＸ４．１ ３、−ＯＣＨＸ４．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＸ５．１ ３、−ＣＨＸ５．１ ２、−ＣＨ２Ｘ５．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ５Ｒ５Ａ、−ＳＯｖ５ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ５、−ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＢＳＯ２Ｒ５Ａ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＯＲ５Ｄ、−ＯＣＸ５．１ ３、−ＯＣＨＸ５．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４又はＲ１とＲ５は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成する。Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ６Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ６ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ６、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ７Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ７ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ８Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ８ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ８、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ
、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ９Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ９ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ９、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。Ｒ１５は、水素、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ及びＲ９Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、同一窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ及びＲ９Ｃ置換基は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよい。Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１及びＸ９．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆである。記号ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７、ｎ８及びｎ９は、独立して、０〜４の整数である。記号ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｍ９、ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５、ｖ６、ｖ７、ｖ８及びｖ９は、独立して、１又は２である。実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、置換又は無置換フェニルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が水素であり、Ｒ３がＮＯ２である場合、Ｒ５は−ＮＨ２ではない。実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、置換又は無置換フェニルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が水素であり、Ｒ１がＮＯ２である場合、Ｒ４はＮＨ２ではない。実施形態において、Ｌ１−Ｒ２０が無置換Ｃ２〜Ｃ４アルキルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つはＮＯ２である。実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つはＮＯ２である。実施形態（ｅｍｂｏｄｍｅｎｔ）において、Ｌ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２０は、無置換フェニルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つは、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＮ若しくは置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか、又はＲ２とＲ３は一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成する。
同様に、本明細書に記載されている化合物、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が、本明細書において提供される。実施形態において、本化合物は、式：
Figure 0006938509
 である。
式Ｉの化合物において、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１５及びＲ２０は、本明細書に記載されている通りである。実施形態において、Ｌ１は、結合、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−又は置換若しくは無置換アルキレンであり、Ｒ２０は、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであるか、又は−Ｌ１−Ｒ２０は、無置換のＣ２以上のアルキル（例えば、Ｃ２〜Ｃ１０、Ｃ２〜Ｃ６、Ｃ２〜Ｃ５又はＣ２〜Ｃ４アルキル）である。実施形態において、Ｌ１−Ｒ２０は、無置換Ｃ２〜Ｃ４アルキルである。
嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）を有効量の記載されている化合物に接触させることによる、ＣＦＴＲを活性化する方法が、本明細書においてさらに提供される。実施形態において、本化合物は、式：
Figure 0006938509
 のものである。
式Ｉの化合物において、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１５及びＲ２０は、本明細書に記載されている通りである。実施形態において、Ｌ１は、結合、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−又は置換若しくは無置換アルキレンであり、Ｒ２０は、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであるか、又は−Ｌ１−Ｒ２０は、無置換（例えば、Ｃ２〜Ｃ１０、Ｃ２〜Ｃ６、Ｃ２〜Ｃ５又はＣ２〜Ｃ４）アルキルである。実施形態において、Ｌ１−Ｒ２０は、置換若しくは無置換Ｃ２〜Ｃ４アルキルである。
有効量の本明細書に記載されている化合物を投与することによる、疾患又は障害の治療を必要とする対象において、疾患又は障害を治療する方法が、本明細書においてさらに提供される。一態様において、便秘の治療を必要とする対象において便秘を治療する方法であって、対象に有効量の本明細書に記載されている、記載されている化合物を投与することを含む方法である。別の態様において、ドライアイ障害の治療を必要とする対象においてドライアイ障害を治療する方法であって、対象に有効量の本明細書に記載されている化合物を投与することを含む方法である。さらに別の態様において、流涙の増加を必要とする対象において流涙を増加させる方法であって、対象に有効量の本明細書に記載されている化合物を投与することを含む方法である。
一態様において、胆汁うっ滞性肝疾患の治療を必要とする対象において胆汁うっ滞性肝疾患を治療する方法であって、対象に有効量の本明細書に記載されている化合物を投与することを含む方法が提供される。別の態様において、肺疾患又は障害の治療を必要とする対象における、肺疾患又は障害を治療する方法であって、対象に有効量の本明細書に記載されているもの（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ ｏｆ ａ ａｓ ｄｅｓｃｒｉｂｅｄ ｈｅｒｅｉｎ）を投与することを含む方法が提供される。実施形態において、肺疾患又は障害は、慢性閉塞性肺疾患（例えば、気管支炎、喘息、喫煙誘発性肺機能不全）である。
ドライアイの治療のためのＣＦＴＲアクチベーターの前臨床開発のための戦略を示す図である。ハイスループットスクリーニングによって特定されたヒトの野生型ＣＦＴＲアクチベーターは、電気生理学及び生化学アッセイを使用することによって確認及び特性が明らかされ、次いで、電位差及び涙液分泌の測定により眼表面での活性について、生存マウスにおいて試験される。次いで、最適な化合物は、ドライアイげっ歯類モデルにおいて、薬物動態学的特性及び効力について試験される。 ＣＦＴＲアクチベーターのインビトロ特性評価を示す図である。図２Ａ）（上）化学構造。（下）野生型ＣＦＴＲを発現するフィッシャーラット甲状腺（ＦＲＴ）細胞において測定された代表的な短絡電流（Ｉｓｃ）。ＣＦＴＲ電流は、試験化合物及びフォルスコリンによって刺激され、ＣＦＴＲｉｎｈ−１７２（１０μＭ）によって阻害された。 ＣＦＴＲアクチベーターのインビトロ特性評価を示す図である。図２Ｂ）ＣＦＴＲアクチベーターの濃度依存性（それぞれのデータセットは、Ａに示すような単一用量反応の実験から得られ、指数曲線を使用してフィットさせた。）。１００パーセントのＣＦＴＲ活性化は、２０μＭのフォルスコリンによってもたらされたものとして定義される。 ＣＦＴＲアクチベーターのインビトロ特性評価を示す図である。図２Ｃ）Ａに示すようにして行われたＶＸ−７７０についてのＩｓｃ測定。 ＣＦＴＲアクチベーターのインビトロ特性評価を示す図である。図２Ｄ）５μＭの試験化合物と、フォルスコリンなし又はフォルスコリンあり（ｆｓｋ、１００ｎＭ）との１０分間のインキュベーションに対する反応におけるＦＲＴ細胞中の細胞内ｃＡＭＰ濃度。陽性対照は、フォルスコリン（１００ｎＭ及び２０μＭ）及びフォルスコリンと３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ、１００μＭ）を含んでいた（平均±ＳＥＭ、ｎ＝４〜８）。 生存マウスにおける眼表面でのＣＦＴＲアクチベーターの電位差（ＰＤ）測定を示す図である。図３Ａ）（左）ＰＤ測定のための眼表面の灌流を実演する、麻酔下のマウスの写真。測定電極に取り付けられた灌流カテーテルは、眼表面に垂直に配向される。クロスクランプ鉗子で、灌流のために、角膜及び眼球結膜／眼瞼結膜を露出させるために上眼瞼を縮める。参照電極は、皮下の翼状針を介して接地される。（右）結果に記載されるように、ＣＦＴＲ活性を試験する典型的な実験についてのＰＤ出力波形の概要。 生存マウスにおける眼表面でのＣＦＴＲアクチベーターの電位差（ＰＤ）測定を示す図である。図３Ｂ）野生型マウスにおける代表的な眼表面のＰＤ測定。溶液の組成は、参照文献２２に詳述される。濃度：アミロライド、１００μＭ；フォルスコリン及びＣＦＴＲｉｎｈ−１７２、１０μＭ；試験化合物、表示されるように１〜１０μＭ。 生存マウスにおける眼表面でのＣＦＴＲアクチベーターの電位差（ＰＤ）測定を示す図である。図３Ｃ）表示されるように１〜１０μＭのＶＸ−７７０を用いるが、Ｃに示すような研究。 生存マウスにおける眼表面でのＣＦＴＲアクチベーターの電位差（ＰＤ）測定を示す図である。図３Ｄ）フォルスコリン（２０μＭ）又は試験化合物若しくはＶＸ−７７０（それぞれ１μＭ）によってもたらされた野生型マウスにおけるΔＰＤの概要。ＰＤは、１００μＭのアミロリドの存在中、及び外向きの頂端のＣｌ−勾配の存在中で、記録された（平均±ＳＥＭ、試験されたアゴニストあたり８〜２０の眼）。 生存マウスにおける眼表面でのＣＦＴＲアクチベーターの電位差（ＰＤ）測定を示す図である。図３Ｅ）ＣＦマウスにおける代表的な眼表面のＰＤ測定。表示されるように１〜１０μＭのＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０３２で、Ｂ及びＣに示すような研究。 生存マウスにおけるＣＦＴＲアクチベーターの涙液分泌の測定を示す図である。図４Ａ）涙液は、ビヒクル（ＰＢＳ、０．５％のポリソルベート、０．５％のＤＭＳＯ）、コレラ毒素（０．１μｇ／ｍＬ）、フォルスコリン（２０μＭ）又はフォルスコリン＋ＩＢＭＸ（２５０μＭ）の単一用量の局所適用の、直前及びその後の表示された時間で、測定された。コレラ毒素の効果は、刺激及び涙液分泌の反射を抑制するために、４％リドカインで眼表面をプレ麻酔した後に、測定された（平均±ＳＥＭ、条件あたり６〜１０の眼）。 生存マウスにおけるＣＦＴＲアクチベーターの涙液分泌の測定を示す図である。図４Ｂ）表示された化合物の局所送達後の涙液分泌の経時変化。濃度：ＣＦＴＲａｃｔ−Ｂ０７４、１００μＭ；ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７、５０μＭ；ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９、５０μＭ；ＶＸ−７７０、１０μＭ（平均±ＳＥＭ、６〜１８の眼）。 生存マウスにおけるＣＦＴＲアクチベーターの涙液分泌の測定を示す図である。図４Ｃ）反復投与の効果。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７（０．１ｎｍｏｌ）は、１日３回、２日間、局所適用された。涙液の測定は、１日目の投与１及び投与２、並びに２日目の投与５の後に行われた（平均±ＳＥＭ、ｎ＝６の眼）。 生存マウスにおけるＣＦＴＲアクチベーターの涙液分泌の測定を示す図である。図４Ｄ）Ｂに示すような同じ濃度で試験化合物を用いる、ＣＦマウスにおける涙液分泌に対するＣＦＴＲアクチベーターの効果の不足。 化合物の薬理学を示す図である。図５Ａ）単一用量（０．１ｎｍｏｌ）の投与後の表示された時間での、涙液中のＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９の量の液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）の決定。涙液の洗浄液から代表的なバックグラウンドを減算したピーク面積（左）及び回収された対応する量の平均（右）（平均±ＳＥＭ、時点あたり４個の眼）。破線は、ＥＣ５０濃度に達するのに必要なＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９の計算量の上限及び下限を表す。 化合物の薬理学を示す図である。図５Ｂ）ＣＦＴＲアクチベーター（０．１ｎｍｏｌ）又はビヒクルで毎日３回の処置の１４日後、１２ポイントスケール（方法を参照）で測定された、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける角膜のリサミングリーン染色（平均±ＳＥＭ、群あたり６個の眼）。陽性対照として示されるのは、０日目の涙腺切除（ＬＧＥ）後のビヒクル処置マウスのスコアである（ｎ＝１１の眼；他の群と比較して、＊Ｐ＜０．００１）。 化合物の薬理学を示す図である。図５Ｃ）１時間又は２４時間、試験化合物とともにインキュベートされたＦＲＴ細胞において、アラマーブルーアッセイによって測定された細胞毒性（陽性対照として１０％のＤＭＳＯ；無処理の細胞と比較して、＊Ｐ＜０．０５；１時間及び２４時間で、それぞれ、Ｐ＝０．０２及び０．０００６）（平均±ＳＥＭ、ｎ＝４）。 局所のＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９は、ＬＧＥ後の、涙液分泌を回復させ、角膜上皮破壊を防止することを示す図である。図６Ａ）ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９で処置された眼（平均±ＳＥＭ、１５個の眼）をビヒクル（ｎ＝１１の眼）と比較する、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける眼窩外ＬＧＥ後の涙液の基礎分泌。涙液量は、ＬＧＥの直前、その後、ＬＧＥ後の４日目、１０日目及び１４日目での最初の１日用量の１時間後に測定された。＊Ｐ＜０．００１。 局所のＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９は、ＬＧＥ後の、涙液分泌を回復させ、角膜上皮破壊を防止することを示す図である。図６Ｂ）ビヒクルで処置された眼（上）及びＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９で処置された眼（下）における、ＬＧＥ前（左）及びＬＧＥ後１４日目（右）の眼の代表的な写真。 局所のＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９は、ＬＧＥ後の、涙液分泌を回復させ、角膜上皮破壊を防止することを示す図である。図６Ｃ）Ａに示すように、同じ眼において１２ポイントスケールでＬＧをスコア化することによって測定されたＬＧＥ後の角膜上皮破壊（平均±ＳＥＭ）。＊Ｐ＜０．００１。 ＣＦＴＲに対してスクリーニングされた化合物についてのＥＣ５０及びＶｍａｘ値の概要を示す図である。１０μＭでの１２０，０００個の化合物の、細胞ベースの機能的ハイスループット選別は、ＣＦＴＲの最大活性化の＞９５％をもたらす野生型ＣＦＴＲの低分子アクチベーターの２０個の化学クラスを特定した。選別は、９６ウェルの形式で、ヒト野生型ＣＦＴＲ及び細胞質性ＹＦＰハロゲン化物センサーを共発現するＦＲＴ上皮細胞で行われた（２６、３１、３２）。一次選別の詳細は、別途報告される。二次スクリーニングは、最大下のフォルスコリン（５０ｎＭ）で前処置されたＣＦＴＲを発現するＦＲＴ細胞におけるＩｓｃ測定を含んでいた。８個の化学クラスからの２１個の化合物は、１μＭでＩｓｃの大幅な増加をもたらした（最大電流の＞７５％が２０μＭのフォルスコリンによってもたらされた。）。 ＣＦＴＲに対してスクリーニングされた化合物についてのＥＣ５０及びＶｍａｘ値の概要を示す図である。１０μＭでの１２０，０００個の化合物の、細胞ベースの機能的ハイスループット選別は、ＣＦＴＲの最大活性化の＞９５％をもたらす野生型ＣＦＴＲの低分子アクチベーターの２０個の化学クラスを特定した。選別は、９６ウェルの形式で、ヒト野生型ＣＦＴＲ及び細胞質性ＹＦＰハロゲン化物センサーを共発現するＦＲＴ上皮細胞で行われた（２６、３１、３２）。一次選別の詳細は、別途報告される。二次スクリーニングは、最大下のフォルスコリン（５０ｎＭ）で前処置されたＣＦＴＲを発現するＦＲＴ細胞におけるＩｓｃ測定を含んでいた。８個の化学クラスからの２１個の化合物は、１μＭでＩｓｃの大幅な増加をもたらした（最大電流の＞７５％が２０μＭのフォルスコリンによってもたらされた。）。 ＣＦＴＲに対してスクリーニングされた化合物についてのＥＣ５０及びＶｍａｘ値の概要を示す図である。１０μＭでの１２０，０００個の化合物の、細胞ベースの機能的ハイスループット選別は、ＣＦＴＲの最大活性化の＞９５％をもたらす野生型ＣＦＴＲの低分子アクチベーターの２０個の化学クラスを特定した。選別は、９６ウェルの形式で、ヒト野生型ＣＦＴＲ及び細胞質性ＹＦＰハロゲン化物センサーを共発現するＦＲＴ上皮細胞で行われた（２６、３１、３２）。一次選別の詳細は、別途報告される。二次スクリーニングは、最大下のフォルスコリン（５０ｎＭ）で前処置されたＣＦＴＲを発現するＦＲＴ細胞におけるＩｓｃ測定を含んでいた。８個の化学クラスからの２１個の化合物は、１μＭでＩｓｃの大幅な増加をもたらした（最大電流の＞７５％が２０μＭのフォルスコリンによってもたらされた。）。 ＣＦＴＲに対してスクリーニングされた化合物についてのＥＣ５０及びＶｍａｘ値の概要を示す図である。１０μＭでの１２０，０００個の化合物の、細胞ベースの機能的ハイスループット選別は、ＣＦＴＲの最大活性化の＞９５％をもたらす野生型ＣＦＴＲの低分子アクチベーターの２０個の化学クラスを特定した。選別は、９６ウェルの形式で、ヒト野生型ＣＦＴＲ及び細胞質性ＹＦＰハロゲン化物センサーを共発現するＦＲＴ上皮細胞で行われた（２６、３１、３２）。一次選別の詳細は、別途報告される。二次スクリーニングは、最大下のフォルスコリン（５０ｎＭ）で前処置されたＣＦＴＲを発現するＦＲＴ細胞におけるＩｓｃ測定を含んでいた。８個の化学クラスからの２１個の化合物は、１μＭでＩｓｃの大幅な増加をもたらした（最大電流の＞７５％が２０μＭのフォルスコリンによってもたらされた。）。 低分子ＣＦＴＲアクチベーターの特定を示す図である。図８Ａ。プロジェクトの概説。 低分子ＣＦＴＲアクチベーターの特定を示す図である。図８Ｂ。ヒト野生型ＣＦＴＲ及びＹＦＰヨウ化物感知タンパク質を共発現するＦＲＴ細胞を使用する、ＣＦＴＲアクチベーターの選別。１０μＭの試験化合物は、ヨウ化物の添加前に、フォルスコリン（１２５ｎＭ）の存在中、１０分間、室温で添加された。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７によるＣＦＴＲ活性化を示す、９６ウェルプレートの単一ウェルからのデータの例。 低分子ＣＦＴＲアクチベーターの特定を示す図である。図８Ｃ。選別から明らかになったＣＦＴＲアクチベーターの構造。 低分子ＣＦＴＲアクチベーターの特定を示す図である。図８Ｄ。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の合成。 ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７によるＣＦＴＲ活性化の特性評価を示す図である。表示された濃度の、フォルスコリン（ｆｓｋ）、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７及びＶＸ−７７０に対して反応を示す、ヒト野生型ＣＦＴＲ（図９Ａ）及びΔＦ５０８−ＣＦＴＲ（図９Ｃ）を発現するＦＲＴ細胞において測定された短絡電流。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現するＦＲＴ細胞は、測定前に、３７℃で２４時間、３μＭのＶＸ−８０９で調整された。ＣＦＴＲｉｎｈ−１７２（Ｉｎｈ−１７２、１０μＭ）は、表示された所で添加された。 ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７によるＣＦＴＲ活性化の特性評価を示す図である。表示された濃度の、フォルスコリン（ｆｓｋ）、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７及びＶＸ−７７０に対して反応を示す、ヒト野生型ＣＦＴＲ（図９Ａ）及びΔＦ５０８−ＣＦＴＲ（図９Ｃ）を発現するＦＲＴ細胞において測定された短絡電流。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現するＦＲＴ細胞は、測定前に、３７℃で２４時間、３μＭのＶＸ−８０９で調整された。ＣＦＴＲｉｎｈ−１７２（Ｉｎｈ−１７２、１０μＭ）は、表示された所で添加された。図９Ｂ。野生型ＣＦＴＲのＣｌ−電流のＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の濃度依存性の活性化（Ｓ．Ｅ．；ｎ＝３培養物）。 ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７によるＣＦＴＲ活性化の特性評価を示す図である。表示された濃度の、フォルスコリン（ｆｓｋ）、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７及びＶＸ−７７０に対して反応を示す、ヒト野生型ＣＦＴＲ（図９Ａ）及びΔＦ５０８−ＣＦＴＲ（図９Ｃ）を発現するＦＲＴ細胞において測定された短絡電流。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現するＦＲＴ細胞は、測定前に、３７℃で２４時間、３μＭのＶＸ−８０９で調整された。ＣＦＴＲｉｎｈ−１７２（Ｉｎｈ−１７２、１０μＭ）は、表示された所で添加された。 ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７によるＣＦＴＲ活性化の特性評価を示す図である。表示された濃度の、フォルスコリン（ｆｓｋ）、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７及びＶＸ−７７０に対して反応を示す、ヒト野生型ＣＦＴＲ（図９Ａ）及びΔＦ５０８−ＣＦＴＲ（図９Ｃ）を発現するＦＲＴ細胞において測定された短絡電流。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現するＦＲＴ細胞は、測定前に、３７℃で２４時間、３μＭのＶＸ−８０９で調整された。ＣＦＴＲｉｎｈ−１７２（Ｉｎｈ−１７２、１０μＭ）は、表示された所で添加された。図９Ｄ。表示された濃度のフォルスコリン（ｆｓｋ）、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７及びＣＦＴＲｉｎｈ−１７２に対して反応を示すマウス結腸における短絡電流。 ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７によるＣＦＴＲ活性化の特性評価を示す図である。表示された濃度の、フォルスコリン（ｆｓｋ）、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７及びＶＸ−７７０に対して反応を示す、ヒト野生型ＣＦＴＲ（図９Ａ）及びΔＦ５０８−ＣＦＴＲ（図９Ｃ）を発現するＦＲＴ細胞において測定された短絡電流。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現するＦＲＴ細胞は、測定前に、３７℃で２４時間、３μＭのＶＸ−８０９で調整された。ＣＦＴＲｉｎｈ−１７２（Ｉｎｈ−１７２、１０μＭ）は、表示された所で添加された。図９Ｅ。表示された濃度のフォルスコリン及び５μＭのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７と共に１０分間インキュベートした後に測定された、ＦＲＴ細胞中のｃＡＭＰ濃度のアッセイ。陽性対照は、フォルスコリン（１００ｎＭ及び２０μＭ）、及びフォルスコリンと３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ、１００μＭ）を含んでいた（平均±ＳＥ、ｎ＝４〜８）。 ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、ロペラミド処置マウスにおいて排便量及び水分含量を正常化することを示す図である。図１０Ａ。ロペラミドによる便秘のマウスモデル（左）。マウスにおける、３時間の便重量、ペレットの数、及び便の水分含量（平均±Ｓ．Ｅ．、群あたり６頭のマウス）。一元配置分散分析を、Ａ及びＢに対して使用し、スチューデントのｔ検定を、Ｃに対して使用した。＊ｐ＜０．０５、＊＊＊ｐ＜０．００１、ｎｓ：有意ではない。 ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、ロペラミド処置マウスにおいて排便量及び水分含量を正常化することを示す図である。図１０Ｂ。ＣＦＴＲの機能が欠損した嚢胞性線維症マウス（群あたり、３〜６頭のマウス）を用いるが、Ａに示すものと同じ研究。一元配置分散分析を、Ａ及びＢに対して使用し、スチューデントのｔ検定を、Ｃに対して使用した。＊ｐ＜０．０５、＊＊＊ｐ＜０．００１、ｎｓ：有意ではない。 ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、ロペラミド処置マウスにおいて排便量及び水分含量を正常化することを示す図である。図１０Ｃ。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の不活性な化学的アナログ（構造を示す。）を用いるが、Ａにおけるものと同じ研究。一元配置分散分析を、Ａ及びＢに対して使用し、スチューデントのｔ検定を、Ｃに対して使用した。＊ｐ＜０．０５、＊＊＊ｐ＜０．００１、ｎｓ：有意ではない。 ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、ロペラミド処置マウスにおいて排便量及び水分含量を正常化することを示す図である。図１０Ｄ。ロペラミド処置マウス（群あたり、４〜６頭のマウス）における、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の腹腔内投与に対する用量反応。一元配置分散分析を、Ａ及びＢに対して使用し、スチューデントのｔ検定を、Ｃに対して使用した。＊ｐ＜０．０５、＊＊＊ｐ＜０．００１、ｎｓ：有意ではない。 経口投与されたＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、ロペラミド処置マウスにおいて排便量及び水分含量を正常化することを示す図である。図１１Ａ。研究の手順（左）並びに図３で行われたような排便量、ペレットの数及び水分含量（平均±Ｓ．Ｅ．、群あたり６頭のマウス）。一元配置分散分析、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、ｎｓ：有意ではない。 経口投与されたＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、ロペラミド処置マウスにおいて排便量及び水分含量を正常化することを示す図である。図１１Ｂ。ロペラミド処置マウス（群あたり、４〜６頭のマウス）における、経口投与されたＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の用量反応の研究。一元配置分散分析、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、ｎｓ：有意ではない。 経口投与されたＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、ロペラミド処置マウスにおいて排便量及び水分含量を正常化することを示す図である。図１１Ｃ。経口でルビプロストン（０．５ｍｇ／ｋｇ）又はリナクロチド（０．５ｍｇ／ｋｇ）を用いるが、図１１Ａにおけるものと同じ研究（群あたり、５〜６頭のマウス）。一元配置分散分析、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、ｎｓ：有意ではない。 腸内の流体分泌、吸収及び運動性に対するＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の作用を示す図である。図１２Ａ。対照並びにロペラミドで処置された野生型マウス（左）及び嚢胞性線維症マウス（右）における全消化管通過時間（平均±Ｓ．Ｅ．、群あたり３〜５頭のマウス）。指示された所で、ロペラミド（０．３ｍｇ／ｋｇ）及びＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７（１０ｍｇ／ｋｇ）は、０時間に、腹腔内投与された（平均±Ｓ．Ｅ．、群あたり６頭のマウス）。一元配置分散分析、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、ｎｓ：有意ではない。 腸内の流体分泌、吸収及び運動性に対するＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の作用を示す図である。図１２Ｂ。摘出された腸条片の収縮。回腸及び結腸の条片（約２ｃｍ）を、それぞれ、０．５ｇ及び０．２ｇの張力のクレブスヘンゼライト緩衝液に懸濁させた。指示された所で、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７、ロペラミド及びカルバコールを、臓器チャンバーに添加した。 腸内の流体分泌、吸収及び運動性に対するＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の作用を示す図である。図１２Ｃ。野生型マウスにおける閉鎖された空腸中央部のループで測定された腸内の流体分泌（上側のパネル）。ループは、１００μＬのビヒクル又は１００μｇのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７を注入された。ループの重量／長さは９０分で測定された（平均±Ｓ．Ｅ．、群あたり４ループ）。嚢胞性線維症マウスにおいて行われた同様の実験（下側のパネル）。 腸内の流体分泌、吸収及び運動性に対するＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の作用を示す図である。図１２Ｄ。嚢胞性線維症マウスにおいて空腸中央部のループで測定された腸内の流体吸収。ループは、１００μＬのビヒクル又は０．１ｍｇのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７を注入された。ループの重量／長さは３０分で測定された。流体吸収の概要（平均±Ｓ．Ｅ．、群あたり４ループ）。スチューデントのｔ検定、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、ｎｓ：有意ではない。 ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の薬物動態、組織分布及び毒性を示す図である。図１３Ａ。規定の時間のインキュベーション後、マウス肝臓ミクロソームにおいてアッセイされたＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７のインビトロ代謝安定性。 ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の薬物動態、組織分布及び毒性を示す図である。図１３Ｂ。ＬＣ−ＭＳの標準的な血漿濃度曲線（左）、及びゼロ時間での１０ｍｇ／ｋｇのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７のボーラス腹腔内投与又は経口投与後に、ＬＣ／ＭＳによって決定された血漿中のＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７濃度の動態（右、平均±Ｓ．Ｅ．、群あたり３頭のマウス）。 ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の薬物動態、組織分布及び毒性を示す図である。図１３Ｃ。ＦＲＴ細胞におけるアラマーブルーアッセイによって測定されたインビトロ毒性。 ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の薬物動態、組織分布及び毒性を示す図である。図１３Ｄ。１０ｍｇ／ｋｇのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７を経口で７日間投与されたマウスにおける体重及び肺の湿重量／乾燥重量の比（平均±Ｓ．Ｅ．、群あたり５頭のマウス）。 ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の薬物動態、組織分布及び毒性を示す図である。図１３Ｅ。長期投与の手順（左）、及び経口でのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の７日間投与後の効力（平均±Ｓ．Ｅ．、群あたり５頭のマウス）。スチューデントのｔ検定、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、ｎｓ：有意ではない。 フェニルキノキサリノンＣＦＴＲアクチベーターの合成及び構造−活性解析を示す図である。図１４Ａ：一般的な合成スキーム。 フェニルキノキサリノンＣＦＴＲアクチベーターの合成及び構造−活性解析を示す図である。図１４Ｂ：野生型ＣＦＴＲを発現するＦＲＴ細胞における、選択されたフェニルキノキサリノンによるＣＦＴＲの濃度依存性の活性化（平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．、ｎ＝３）。破線は、１２５ｎＭのフォルスコリンに対する反応を表す。 フェニルキノキサリノンＣＦＴＲアクチベーターの合成及び構造−活性解析を示す図である。図１４Ｃ：野生型ＣＦＴＲのフェニルキノキサリノン活性化の構造決定。 フェニルキノキサリノンＣＦＴＲアクチベーターの合成及び構造−活性解析を示す図である。図１４Ｄ：表示された濃度のフォルスコリン（ｆｓｋ）、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ１３５及びＣＦＴＲｉｎｈ−１７２に対して反応を示す、野生型ＣＦＴＲを発現するＦＲＴ細胞における短絡電流の測定（代表的な３つの実験）。 ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７によるＣＦＴＲ活性化のパッチクランプ解析を示す図である。図１５Ａ：ヒト野生型ＣＦＴＲを発現するＦＲＴ細胞における代表的なホールセルパッチクランプ。それぞれのパネルは、−１００〜＋１００ｍＶの間（２０ｍＶのステップで）の電圧で引き起こされる、重ね合わされた膜電流を示す。細胞は、フォルスコリン（ｆｓｋ、１５０ｎＭ）、次いで、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７（１μＭ）、続いて、ＣＦＴＲｉｎｈ−１７２（１０μＭ）の最大下の濃度に曝露された。 ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７によるＣＦＴＲ活性化のパッチクランプ解析を示す図である。図１５Ｂ：Ａにおける実験からの電流−電圧の関係。 ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７によるＣＦＴＲ活性化のパッチクランプ解析を示す図である。図１５Ｃ：Ｂに示すような実験から推定された膜コンダクタンス（平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．、４回の実験）。 ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７によるＣＦＴＲ活性化のパッチクランプ解析を示す図である。図１５Ｄ：インサイドアウトのパッチクランプ実験において測定された電流。ＣＦＴＲは、最大下のＡＴＰ及びプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）の触媒サブユニット、続いて、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７（１μＭ）によって活性化された。電圧刺激の手順は、ホールセル実験について使用したものと同じであった。３セットの実験の代表的なデータ。 急性便秘のマウスモデルにおけるＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の効力を示す図である。図１６Ａ：実験手順（左）、並びにスコポラミン（０．５ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）の１時間前にＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７（１０ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ）又はビヒクルで処置されたマウスにおける、３時間の便重量、ペレットの数及び水分含量（平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．、群あたり４頭のマウス）。一元配置分散分析を、図１６Ａ及び図１６Ｂに対して使用し、スチューデントのｔ検定を、図１６Ｃに対して使用した；＊ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、ｎｓ：有意ではない。 急性便秘のマウスモデルにおけるＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の効力を示す図である。図１６Ｂ：実験手順（左）、並びにスコポラミン（０．５ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）又はロペラミド（０．３ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）の１時間後にＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）又はビヒクルで処置されたマウスにおける、３時間の便重量及びペレットの数（平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．、群あたり４頭のマウス）。一元配置分散分析を、図１６Ａ及び図１６Ｂに対して使用し、スチューデントのｔ検定を、図１６Ｃに対して使用した；＊ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、ｎｓ：有意ではない。 急性便秘のマウスモデルにおけるＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の効力を示す図である。図１６Ｃ：実験手順（左）、並びにスコポラミン（０．５ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）又はロペラミド（０．３ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）の１時間後にＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７（１０ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ）又はビヒクルで処置されたマウスにおける、３時間の便重量及びペレットの数（平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．、群あたり４頭のマウス）。一元配置分散分析を、図１６Ａ及び図１６Ｂに対して使用し、スチューデントのｔ検定を、図１６Ｃに対して使用した；＊ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、ｎｓ：有意ではない。 ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、慢性的な便秘のＣ３Ｈ／ＨｅＪマウスにおいて便秘を元に戻すことを示す図である。図１７Ａ：Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウス及びＣ３Ｈ／ＨｅＯｕＪマウスにおける、４時間の排便量、ペレットの数及び水分含量（左）、並びにＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７（１０ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ）又はビヒクルの処置後の、これらのパラメーターのパーセント変化（中央）（平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．、群あたり１０頭のマウス）。実験の手順は、右上である。すべての実験は、ペアの動物で行われた。 ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、慢性的な便秘のＣ３Ｈ／ＨｅＪマウスにおいて便秘を回復に向かわせることを示す図である。図１７Ｂ：ゼロ時間にＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）又はビヒクルで処置されたＣ３Ｈ／ＨｅＪマウス及びＣ３Ｈ／ＨｅＯｕＪマウスにおける全消化管通過時間（平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．、群あたり５頭のマウス）。スチューデントのｔ検定、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１、ｎｓ：有意ではない。すべての実験は、ペアの動物で行われた。 ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、ヒト肝臓ミクロソームによって迅速に代謝され、胃酸安定性であることを示す図である。図１８Ａ：規定の時間のインキュベーション後、ＮＡＤＰＨの存在中で、ヒト肝臓ミクロソームにおいてアッセイされたＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７のインビトロ代謝安定性と、左側に代表的なクロマトグラム。 ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、ヒト肝臓ミクロソームによって迅速に代謝され、胃酸安定性であることを示す図である。図１８Ｂ：模擬胃液（ｐＨ２）中で、３時間のインキュベーション後のＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の安定性と、左側に代表的なクロマトグラム（平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．、ｎ＝３）。 増加した腸内の流体分泌及び排便量における、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７とルビプロストン及びリナクロチドとの相対的効力ことを示す図である。図１９Ａ：腸内の流体分泌は、マウスにおいて閉鎖された空腸中央部のループで測定された。ループは、１００μＬのビヒクル又は１００μｇのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７、ルビプロストン若しくはリナクロチドを注入された。ループの重量／長さは９０分で測定された（平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ、群あたり４〜８ループ、右側に代表的な写真）。 増加した腸内の流体分泌及び排便量における、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７とルビプロストン及びリナクロチドとの相対的効力を示す図である。図１９Ｂ：図１６Ａにおいて行われたような、便秘のスコポラミンモデルにおいて、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７（１０ｍｇ／ｋｇ）、ルビプロストン（０．５ｍｇ／ｋｇ）、リナクロチド（０．５ｍｇ／ｋｇ）又はビヒクルで経口処置されたマウスにおける、３時間の排便量、ペレットの数及び水分含量（平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．、群あたり４頭のマウス）。一元配置分散分析、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。 ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、ヒト小腸から作製されたエンテロイドにおいて膨張をもたらすことを示す図である。初期の面積に対する、カルセイン染色されたエンテロイドの共焦点蛍光顕微鏡法によって推定される、エンテロイド領域の割合の増加。ヒトの空腸（左）及び十二指腸（右）からのエンテロイドについて示されたデータ。平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．、各条件について、ｎ≧１０のエンテロイド。 強力なフェニルキノキサリノンＣＦＴＲアクチベーターの構造を示す図である。 表示された濃度のフォルスコリン（ｆｓｋ）、ＣＦＴＲｉｎｈ−１７２及び１ｃ又は３ｊに対して反応を示す、ヒト野生型ＣＦＴＲを発現するＦＲＴ細胞における、短絡電流の測定（代表的な３つの実験）を示す図である。 化合物１ｃのインビトロ特性評価を示す図である。図２３Ａ。フォルスコリンなし又は９０ｎＭフォルスコリン（ｆｓｋ）と１０ｐＭの１ｃとの１０分間のインキュベーションに対する反応におけるＦＲＴ細胞中の細胞内ｃＡＭＰ。陽性対照は、ｆｓｋ（１００ｎＭ及び２０ｐＭ）及びｆｓｋ＋ＩＢＭＸ（２０ｐＭ＋１００ｐＭ）を含んでいた（平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．、ｎ＝４）。 化合物１ｃのインビトロ特性評価を示す図である。図２３Ｂ。Ｆｌｕｏ−４蛍光によって測定された細胞質カルシウム。ＦＲＴ細胞は、１０ｐＭの１ｃ（又は対照）で５分間前処理され、示したように、カルシウムアゴニストとして、１００ｐＭのＡＴＰを添加した。 化合物１ｃのインビトロ特性評価を示す図である。図２３Ｃ。１０ｐＭの１ｃによって、活性化（ヨウ化物添加）又は阻害（ヨウ化物＋ＡＴＰ添加）を示さない、ＹＦＰを発現するＨＴ−２９細胞において測定されたＣａＣＣの活性。 化合物１ｃのインビトロ特性評価を示す図である。図２３Ｄ。１０ｐＭの１ｃによって、活性化（ヨウ化物添加）又は阻害（ヨウ化物＋ＡＴＰ添加）を示さない、ＹＦＰを発現するＦＲＴ細胞において測定されたＴＭＥＭ１６Ａの活性。 急性便秘のマウスモデルにおける化合物１ｃの効力を示す図である。順序（左から右、上から下）：実験手順、ロペラミドの１時間前に１ｃ（経口）又はビヒクルで処置されたマウスにおける、３時間の便重量、ペレットの数及び水分含量（平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．、群あたり４頭のマウス）。 １ｃのインビトロ代謝安定性を示す図である。参照化合物４と比較する、ＮＡＤＰＨの存在中、マウス肝臓ミクロソームとのインキュベーション後に残存する１ｃ。
本明細書において使用される略称は、化学及び生物分野内のこれらの慣用的な意味を有する。本明細書において示されている化学構造及び式は、化学分野において公知の化学原子価の標準規則に従って構成される。
置換基が、左から右に向かって書かれたこの慣用的な化学式により指定される場合、これらは、右から左に向かって構造を記載することにより得られるものと化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば、−ＣＨ２Ｏ−は、−ＯＣＨ２−に等価である。
用語「アルキル」は、これ自体又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、直線状（すなわち、非分岐）又は分岐状の炭素鎖（又は炭素）又はこれらの組合せを意味し、炭素鎖は、完全に飽和、一不飽和又は多不飽和であってもよく、表示されている炭素原子数を有する、一価、二価及び多価の基を含むことができる（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は、１〜１０個の炭素を意味する。）。アルキルは、環化されていない鎖である。飽和炭化水素基の例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、（シクロヘキシル）メチル、ホモログ、及び例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの異性体のような基を含む。不飽和のアルキル基は、１つ以上の二重結合又は三重結合を有するアルキル基である。不飽和アルキル基の例は、以下に限定されないが、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、並びに高級ホモログ及び異性体を含む。アルコキシは、酸素リンカー（−Ｏ−）を介して、分子の残りに結合しているアルキルである。
用語「アルキレン」は、これ自体又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、これに限定されないが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−により例示される、アルキルに由来する二価の基を意味する。通常、アルキル（又はアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有しており、１０個以下の炭素原子を有するこのような基が本発明において好ましい。「低級アルキル」又は「低級アルキレン」は、一般に、８個以下の炭素原子を有する、より短鎖のアルキル基又はアルキレン基である。用語「アルケニレン」は、これ自体又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、アルケンに由来する二価の基を意味する。
用語「ヘテロアルキル」は、これ自体又は別の用語と組み合わされて、特に明記しない限り、少なくとも１個の炭素原子及び少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ及びＳからなる群から選択される。）を含めた、安定な直鎖若しくは分岐鎖、又はこれらの組合せを意味し、窒素及び硫黄原子は、任意選択的に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意選択的に四級化されていてもよい。ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、Ｂ、Ａ及びＳｉ）は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に、又はアルキル基が分子の残りに結合している位置に配置され得る。ヘテロアルキルは、環化されていない鎖である。例は、以下に限定されないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、及び−ＣＮを含む。最大２個又は３個のヘテロ原子が、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように連続していてもよい。
同様に、用語「ヘテロアルキレン」は、これ自体又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、これらに限定されないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−により例示される、ヘテロアルキルに由来する二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子は、鎖の末端のいずれか一方又は両方を占有することもできる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基の場合、該連結基の配向は、連結基の式が記載されている方向によって示されない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−と−Ｒ’Ｃ（Ｏ）２−のどちらも表す。上記の通り、ヘテロアルキル基は、本明細書において使用する場合、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＲ’、−ＳＲ’及び／又は−ＳＯ２Ｒ’のようなヘテロ原子を介して、分子の残りに結合しているこのような基を含む。「ヘテロアルキル」が列挙され、次いで−ＮＲ’Ｒ’’などのような具体的なヘテロアルキル基が列挙される場合、用語ヘテロアルキル及び−ＮＲ’Ｒ’’は、過多ではなく、又は互いに除外するものではないことが理解される。むしろ、具体的なヘテロアルキル基は、明瞭性を付与するために列挙される。したがって、用語「ヘテロアルキル」は、本明細書において、−ＮＲ’Ｒ’’などのような具体的なヘテロアルキル基を除外するものと解釈されるべきではない。
用語「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」は、これら自体又は他の用語と組み合わされて、特に明記しない限り、それぞれ、「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の環式型を意味する。シクロアルキル及びヘテロアルキルは、芳香族ではない。さらに、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りに結合している位置を占有することができる。シクロアルキルの例は、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどを含む。ヘテロシクロアルキルの例は、以下に限定されないが、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどを含む。「シクロアルキレン」及び「ヘテロシクロアルキレン」は、単独で又は別の置換基の一部として、それぞれ、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルに由来する二価の基を意味する。
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、これら自体又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」のような用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことが意図される。例えば、用語「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」は、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含む。
用語「アシル」は、特に明記しない限り、−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、Ｒは、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
用語「アリール」は、特に明記しない限り、多不飽和、芳香族、炭化水素置換基を意味し、これらの置換基は、一緒に縮合されている（すなわち、縮合環アリール）又は共有結合により連結されている単環又は多環（好ましくは、１〜３環）とすることができる。縮合環アリールとは、一緒に縮合した多環を指し、該縮合環の少なくとも１つはアリール環である。用語「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ又はＳのような少なくとも１個のヘテロ原子を含有するアリール基（又は環）を指し、窒素原子及び硫黄原子は、任意選択的に酸化されており、窒素原子は任意選択的に四級化されている。したがって、用語「ヘテロアリール」は、縮合環のヘテロアリール基を含む（すなわち、一緒に縮合した多環であり、縮合環の少なくとも１つは、複素芳香族環である。）。５，６−縮合環ヘテロアリーレンは、一緒に縮合した２つの環を指し、１つの環は５員を有しており、もう一方の環は６員を有し、少なくとも１つの環は、ヘテロアリール環である。同様に、６，６−縮合環ヘテロアリーレンは、一緒に縮合した２つの環を指し、１つの環は６員を有しており、もう一方の環は６員を有し、少なくとも１つの環は、ヘテロアリール環である。また、６，５−縮合環ヘテロアリーレンは、一緒に縮合した２つの環を指し、１つの環は６員を有しており、もう一方の環は５員を有し、少なくとも１つの環は、ヘテロアリール環である。ヘテロアリール基は、炭素原子又はヘテロ原子を介して、分子の残りに結合され得る。アリール及びヘテロアリール基の非限定例は、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、プリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾイル ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラン、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、イソキノリル、キノキサリニル、キノリル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、及び６−キノリルを含む。上記のアリール及びヘテロアリール環系の各々に対する置換基は、以下に記載されている許容可能な置換基の群から選択される。「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」は、単独で又は別の置換基の一部として、それぞれ、アリール及びヘテロアリールに由来する二価の基を意味する。ヘテロアリール基の置換基は、環ヘテロ原子である窒素に結合している−Ｏ−とすることができる。
「縮合環アリール−ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキルに縮合しているアリールである。「縮合環ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキルに縮合しているヘテロアリールである。「縮合環ヘテロシクロアルキル−シクロアルキル」は、シクロアルキルに縮合しているヘテロシクロアルキルである。「縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキル」は、別のヘテロシクロアルキルに縮合しているヘテロシクロアルキルである。縮合環アリール−ヘテロシクロアルキル、縮合環ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル、縮合環ヘテロシクロアルキル−シクロアルキル又は縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、無置換であってもよく、又は本明細書に記載されている置換基のうちの１つ以上により置換されていてもよい。縮合環アリール−ヘテロシクロアルキル、縮合環ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル、縮合環ヘテロシクロアルキル−シクロアルキル又は縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、縮合環のそれぞれのサイズに従って命名され得る。したがって、例えば、６，５アリール−ヘテロシクロアルキル縮合環は、５員のヘテロシクロアルキルに縮合している６員のアリール部分と記載する。スピロ環式環は２つ以上の環であり、この場合、隣接した環は、１個の原子を介して結合している。スピロ環式環内の個々の環は、同一であり又は異なり得る。スピロ環式環内の個々の環は、置換されていてもよく又は無置換であってもよく、一組のスピロ環式環内に別の個々の環とは異なる置換基を有していてもよい。スピロ環式環内の個々の環に関する可能な置換基は、スピロ環式環の一部でない場合と同じ環に対する可能な置換基である（例えば、シクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環に対する置換基）。スピロ環式（Ｓｐｉｒｏｃｙｌｉｃ）環は、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキレン、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキレンとすることができ、スピロ環式環の基内の個々の環は、１つのタイプの環のすべてを有することを含めた、直前に列挙したもののいずれかとすることができる（例えば、すべての環は、置換ヘテロシクロアルキレンであり、各環は、同一であり又は異なる置換ヘテロシクロアルキレンとすることができる。）。スピロ環式環系を言う場合、複素環式スピロ環式環は、少なくとも１つの環が複素環式環であり、各環が異なる環であってもよい、スピロ環式環を意味する。スピロ環式環系を言う場合、置換スピロ環式環は、少なくとも１つの環が置換されており、各置換基が、任意選択的に異なっていてもよいことを意味する。
用語「オキソ」は、本明細書において使用する場合、炭素原子に二重結合している酸素を意味する。
上記の用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」）の各々は、表示されている基の置換形態と無置換形態の両方を含む。基の各タイプに対する好ましい置換基は、以下に提示されている。
アルキル基及びヘテロアルキル基（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクロアルケニルと多くの場合、称されるこのような基を含む。）に対する置換基は、以下に限定されないが、０〜（２ｍ’＋１）の範囲の数（ｍ’は、このような基における全炭素原子数である。）の−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ＝（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ＝（Ｏ）Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’’、−ＮＲ’ＯＲ’’から選択される様々な基のうちの１つ以上とすることができる。Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’は、それぞれ、好ましくは、独立して、水素、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール（例えば、１〜３つのハロゲンにより置換されているアリール）、置換若しくは無置換ヘテロアリール、置換若しくは無置換アルキル、アルコキシ、又はチオアルコキシ基、又はアリールアルキル基を指す。本発明の化合物が、２つ以上のＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基はそれぞれ、これらの基の２つ以上が存在する場合にＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’基のそれぞれのように、独立して選択される。Ｒ’及びＲ’’が同一の窒素原子に結合している場合、これらは、窒素原子と一緒になって、４員、５員、６員又は７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、以下に限定されないが、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含む。置換基の上記の議論から、当業者は、用語「アルキル」が、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＦ３）及びアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）のような、水素基以外の基に結合している炭素原子を含めた基を含むことが意図されていることを理解している。
アルキル基に関して記載されている置換基と同様に、アリール基及びヘテロアリール基に関する置換基は、様々であり、例えば、芳香族環系上に、０から、開いている原子価の合計数までの範囲の数が、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ＝（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、及びフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ＝（Ｏ）Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’’、−ＮＲ’ＯＲ’’から選択され、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’は、水素、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール及び置換又は無置換ヘテロアリールから好ましくは独立して選択される。本発明の化合物が、２つ以上のＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基はそれぞれ、これらの基の２つ以上が存在する場合にＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’基のそれぞれの場合のように、独立して選択される。
環（例えば、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン又はヘテロアリーレン）に対する置換基は、環の特定の原子上というよりもむしろ、環上の置換基として図示され得る（一般に、変動置換基（ｆｌｏａｔｉｎｇ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）と称される。）。このような場合、置換基は、環原子のいずれかに結合していてもよく（化学原子価の規則に従う。）、縮合環又はスピロ環式環の場合、縮合環又はスピロ環式環の１つの員に結合して図示される置換基（１つの環上の変動置換基）は、これらの縮合環又はスピロ環式環のいずれか上の置換基（多環上の変動置換基）とすることができる。置換基が、環に結合しているが、特定の原子に結合しておらず（変動置換基）、置換基に対する下付数字が、１より大きい整数である場合、複数の置換基が、同一原子、同一環、異なる原子、異なる縮合環、異なるスピロ環式環上に存在していてもよく、各置換基は、任意選択的に異なっていてもよい。分子の残りへの環の結合点が、１個の原子に限定されていない場合（変動置換基）、この結合点は、環の任意の原子であってもよく、縮合環又はスピロ環式環の場合、化学原子価の規則に従いながら、縮合環又はスピロ環式環のいずれかの任意の原子であってもよい。環、縮合環又はスピロ環式環が、１個以上の環ヘテロ原子を含有し、環、縮合環又はスピロ環式環が、もう１つ（ｏｎｅ ｍｏｒｅ ｍｏｒｅ）の変動置換基と共に示される場合（以下に限定されないが、分子の残りへの結合点を含む。）、この変動置換基はヘテロ原子に結合していてもよい。環ヘテロ原子が、変動置換基を有する構造又は式中の、１個以上の水素に結合して示されている場合（例えば、環窒素の２つの結合が環原子に結合しており、第３の結合が水素に結合している。）、ヘテロ原子が変動置換基に結合していると、該置換基は、化学原子価の規則に従いながら、水素に置き換わることが理解される。
２つ以上の置換基は、任意選択的に一緒になって、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。このようないわゆる環成形置換基は、通常、必ずしもではないが、環式基本構造に結合して見出される。一実施形態において、環成形置換基は、基本構造の隣接員に結合している。例えば、環式基本構造の隣接員に結合している２つの環成形置換基は、縮合環構造を生成する。別の実施形態において、環成形置換基は、基本構造の１つの員に結合している。例えば、環式基本構造の１つの員に結合している２つの環成形置換基は、スピロ環式構造を生成する。さらに別の実施形態において、環成形置換基は、基本構造の非隣接員に結合している。
アリール環又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−である環を任意選択的に形成してもよく、Ｔ及びＵは、独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−又は単結合であり、ｑは、０〜３の整数である。代替として、アリール環又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−である置換基により任意選択的に置き換えられていてもよく、Ａ及びＢは、独立して、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−又は単結合であり、ｒは、１〜４の整数である。こうして形成された新しい環の単結合の１つは、二重結合により任意選択的に置き換えられていてもよい。代替として、アリール環又はヘテロアリール環上の隣接原子上の置換基の２つは、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ’−（Ｃ’’Ｒ’’Ｒ’’’）ｄ−である置換基により任意選択的に置き換えられていてもよく、ｓ及びｄは、独立して、０〜３の整数であり、Ｘ’は、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、水素、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール及び置換又は無置換ヘテロアリールから好ましくは独立して選択される。
本明細書において使用する場合、用語「ヘテロ原子」又は「環ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、ホウ素（Ｂ）、ヒ素（Ａｓ）及びケイ素（Ｓｉ）を含むことが意図される。
「置換基」は、本明細書において使用する場合、以下の部分から選択される基を意味する：
（Ａ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、無置換アルキル、無置換ヘテロアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロシクロアルキル、無置換アリール、無置換ヘテロアリール、及び
（Ｂ）以下：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、無置換アルキル、無置換ヘテロアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロシクロアルキル、無置換アリール、無置換ヘテロアリール、及び
（ｉｉ）以下：
（ａ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、無置換アルキル、無置換ヘテロアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロシクロアルキル、無置換アリール、無置換ヘテロアリール、及び
（ｂ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、無置換アルキル、無置換ヘテロアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロシクロアルキル、無置換アリール及び無置換ヘテロアリールから選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール
から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール
から選択される、少なくとも１つの置換基により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール。
「サイズ限定置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」又は「サイズ限定置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）」は、本明細書において使用する場合、「置換基」に関して上に記載されている置換基のすべてから選択される基を意味し、置換又は無置換アルキルはそれぞれ、置換又は無置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルであり、置換又は無置換ヘテロアルキルはそれぞれ、２〜２０員の置換又は無置換ヘテロアルキルであり、置換又は無置換シクロアルキルはそれぞれ、置換又は無置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、置換又は無置換ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、３〜８員の置換又は無置換ヘテロシクロアルキルであり、置換又は無置換アリールはそれぞれ、置換又は無置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールであり、置換又は無置換ヘテロアリールはそれぞれ、５〜１０員の置換又は無置換ヘテロアリールである。
「低級置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」又は「低級置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）」は、本明細書において使用する場合、「置換基」に関して上に記載されている置換基のすべてから選択される基を意味し、置換又は無置換アルキルはそれぞれ、置換又は無置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、置換又は無置換ヘテロアルキルはそれぞれ、２〜８員の置換又は無置換ヘテロアルキルであり、置換又は無置換シクロアルキルはそれぞれ、置換又は無置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、置換又は無置換ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、３〜７員の置換又は無置換ヘテロシクロアルキルであり、置換又は無置換アリールはそれぞれ、置換又は無置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールであり、置換又は無置換ヘテロアリールはそれぞれ、５〜９員の置換又は無置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態において、本明細書における化合物中に記載されている被置換基はそれぞれ、少なくとも１つの置換基により置換されている。より具体的に、一部の実施形態において、本明細書における化合物中に記載されている置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン及び／又は置換ヘテロアリーレンはそれぞれ、少なくとも１つの置換基により置換されている。別の実施形態において、これらの基の少なくとも１つ又はすべてが、少なくとも１つのサイズ限定置換基により置換されている。別の実施形態において、これらの基の少なくとも１つ又はすべてが、少なくとも１つの低級置換基により置換されている。
本明細書における化合物の別の実施形態において、置換若しくは無置換アルキルはそれぞれ、置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルであってもよく、置換若しくは無置換ヘテロアルキルはそれぞれ、２〜２０員の置換若しくは無置換ヘテロアルキルであり、置換若しくは無置換シクロアルキルはそれぞれ、置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、３〜８員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキルであり、置換若しくは無置換アリールはそれぞれ、置換若しくは無置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールであり、かつ／又は置換若しくは無置換ヘテロアリールはそれぞれ、５〜１０員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。本明細書における化合物の一部の実施形態において、置換若しくは無置換アルキレンはそれぞれ、置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキレンであり、置換若しくは無置換ヘテロアルキレンはそれぞれ、２〜２０員の置換若しくは無置換ヘテロアルキレンであり、置換若しくは無置換シクロアルキレンはそれぞれ、置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンであり、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキレンはそれぞれ、３〜８員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキレンであり、置換若しくは無置換アリーレンはそれぞれ、置換若しくは無置換Ｃ６〜Ｃ１０アリーレンであり、かつ／又は置換若しくは無置換ヘテロアリーレンはそれぞれ、５〜１０員の置換若しくは無置換ヘテロアリーレンである。
一部の実施形態において、置換若しくは無置換アルキルはそれぞれ、置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、置換若しくは無置換ヘテロアルキルはそれぞれ、２〜８員の置換若しくは無置換ヘテロアルキルであり、置換若しくは無置換シクロアルキルはそれぞれ、置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、３〜７員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキルであり、置換若しくは無置換アリールはそれぞれ、置換若しくは無置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールであり、かつ／又は置換若しくは無置換ヘテロアリールはそれぞれ、５〜９員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、置換若しくは無置換アルキレンはそれぞれ、置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ８アルキレンであり、置換若しくは無置換ヘテロアルキレンはそれぞれ、２〜８員の置換若しくは無置換ヘテロアルキレンであり、置換若しくは無置換シクロアルキレンはそれぞれ、置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレンであり、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキレンはそれぞれ、３〜７員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキレンであり、置換若しくは無置換アリーレンはそれぞれ、置換若しくは無置換Ｃ６〜Ｃ１０アリーレンであり、かつ／又は置換若しくは無置換ヘテロアリーレンはそれぞれ、５〜９員の置換若しくは無置換ヘテロアリーレンである。一部の実施形態において、本化合物は、以下の実施例の項目、図面又は表に示されている化学種である。
本明細書に記載されているある種の化合物は、非対称炭素原子（光学中心又はキラル中心）又は二重結合を有する。鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、アミノ酸に関して、（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−として、又は（Ｄ）−若しくは（Ｌ）−として絶対立体化学に関して定義され得る立体異性体形態、及び個々の異性体が、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物は、合成及び／又は単離が不可能な程、不安定な当分野において公知のものは含まない。本発明は、ラセミ及び光学的に純粋な形態の化合物を含むことが意図されている。光学活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−又は（Ｄ）−及び（Ｌ）−異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を使用して調製され得るか、又は従来の技法を使用して分割され得る。本明細書に記載されている化合物がオレフィン結合又は幾何学的不斉となる他の中心を含む場合、及び特に指定しない限り、この化合物は、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。
本明細書において使用する場合、用語「異性体」は、同数及び同種の原子を有しており、したがって同じ分子量を有するが、原子の構造的配列又は立体配置の点が異なる、化合物を指す。
用語「互変異性体」とは、本明細書において使用する場合、平衡で存在しており、かつ１つの異性体から別の異性体に容易に変換される、２つ以上の構造異性体のうちの１つを指す。
本発明のある種の化合物は、互変異性体形態で存在することがあり、化合物のこのような互変異性体形態のすべてが、本発明の範囲内にあることは、当業者に明白である。
本明細書において図示されている構造は、特に明記しない限り、これらの構造のすべての立体化学形態、すなわち各不斉中心に関して、（Ｒ）及び（Ｓ）の立体配置を含むことがやはり意図されている。したがって、当業者によって安定であると一般に認識されている、単一の立体化学異性体、並びに本化合物の鏡像異性体混合物及びジアステレオマー混合物は、本発明の範囲内にある。
本明細書において図示されている構造は、特に明記しない限り、１つ以上の同位体が豊富な原子の存在しか違いがない化合物を含むことがやはり意図されている。例えば、重水素又はトリチウムによる水素の置換、１８Ｆによるフッ素の置換、又は１３Ｃ若しくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置換を除いて、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
本発明の化合物はまた、このような化合物を構成する１個以上の原子において、同位体原子を非天然の割合で含んでもよい。例えば、本化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、フッ素（１８Ｆ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）又は炭素１４（１４Ｃ）のような放射活性同位体により放射標識されていてもよい。本発明の化合物のすべての同位体変形体は、放射活性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲内に包含される。
記号「
Figure 0006938509
 」は、分子又は化学式の残りへの化学部分の結合点を表す。
ある部分がＲ置換基により置換されている場合、この基は、「Ｒ置換されている」と称され得る。ある部分がＲ置換されている場合、この部分は、少なくとも１つのＲ置換基により置換されており、各Ｒ置換基は、任意選択的に異なっている。特定のＲ基が、化学の属（式（Ｉ）のような）の説明に存在する場合、ローマ数字の１０進記号が使用され、この特定のＲ基の各出現を区別することができる。例えば、複数のＲ１３置換基が存在する場合、Ｒ１３置換基はそれぞれ、Ｒ１３．１、Ｒ１３．２、Ｒ１３．３、Ｒ１３．４などとして区別され得、Ｒ１３．１、Ｒ１３．２、Ｒ１３．３、Ｒ１３．４などのそれぞれは、Ｒ１３の定義の範囲内に定義されており、任意選択的に異なる。本明細書において使用される用語「ａ」又は「ａｎ」は、１つ以上を意味する。さらに、「［ｎ］により置換されている」という言い回しは、本明細書において使用する場合、指定した基が、命名された置換基のいずれか１つ以上又はすべてにより置換されていてもよいことを意味する。例えば、アルキル基又はヘテロアリール基のような基が、「無置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル又は２〜２０員の無置換ヘテロアルキルにより置換されている」場合、これらの基は、１つ以上の無置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル及び／又は１つ以上の２〜２０員の無置換ヘテロアルキルを含んでもよい。
本発明の化合物の説明は、当業者に公知の化学結合の原理によって限定される。したがって、基がいくつかの置換基の１つ以上により置換され得る場合、このような置換は、化学結合の原理を満足するよう、並びに本質的に不安定ではない化合物、及び／又は水性、中性及びいくつかの既知の生理的条件のような周囲条件下において不安定となる可能性が高いと当業者に公知であると思われる化合物をもたらすよう選択される。例えば、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、当業者に公知の化学結合の原理に従い、環ヘテロ原子を介して分子の残りに結合しており、これにより、本質的に不安定な化合物を回避する。
「アナログ（ａｎａｌｏｇ）」又は「アナログ（ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、化学及び生物学の範囲内の一般的な普通の意味に従って使用され、別の化合物（すなわち、いわゆる「参照」化合物）と構造的に類似しているが、組成、例えば、異なる元素の原子による１個の原子の置換、又は特定の官能基の存在、又は別の官能基による１つの官能基の置換、又は参照化合物の１個以上のキラル中心の絶対立体化学が異なる、化学化合物を指す。したがって、アナログは、機能及び見かけが類似している、又は同等であるが、参照化合物と構造又は起源が異なる化合物である。
用語「嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子」及び「ＣＦＴＲ」は、本明細書では、互換的に、及びこれらの一般的な普通の意味に従い使用され、同一又は類似の名称のタンパク質、並びにこれらの機能的断片及びホモログを指す。この用語は、ＣＦＴＲ活性を維持する（例えば、ＣＦＴＲに比べて、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％又は１００％の活性）、任意の組換え体若しくは天然体、又はこれらのバリアントを含む。
用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書に記載されている化合物に見出される特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸又は塩基を用いて調製される、活性化合物の塩を含むことが意図される。本発明の化合物が、比較的酸性の官能性を含有している場合、このような化合物の中性形態を、十分な量の所望の塩基と、無溶媒又は好適な不活性溶媒中で接触させることにより塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ若しくはマグネシウム塩、又は類似の塩を含む。本発明の化合物が、比較的塩基の官能性を含有している場合、このような化合物の中性形態を、十分な量の所望の酸に、無溶媒又は好適な不活性溶媒中で接触させることにより酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素酸、リン酸、リン酸一水素酸、リン酸二水素酸、硫酸、硫酸一水素酸、ヨウ化水素酸又は亜リン酸のような無機酸から誘導されるもの、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸などのような比較的非毒性の有機酸から誘導される塩を含む。同様に、アルギニン酸塩のようなアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツノル酸（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ ａｃｉｄｓ）などのような有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９７７年、６６巻、１〜１９頁を参照されたい。）。本発明のある具体的な化合物は、該化合物を塩基付加塩又は酸付加塩のどちらかに変換することができる塩基性官能基及び酸性官能基の両方を含有する。
したがって、本発明の化合物は、薬学的に許容される酸とのような塩として存在することができる。本発明は、このような塩を含む。このような塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩、又はラセミ混合物を含むこれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、及びグルタミン酸のようなアミノ酸との塩を含む。これらの塩は、当業者に公知の方法によって調製され得る。
化合物の中性形態は、塩を塩基又は酸と接触させて、従来の方法で親化合物を単離することにより好ましく再生成される。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解度のようなある種の物理特性の点で、様々な塩形態とは異なる。
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態にある化合物を提供する。本明細書に記載されている化合物のプロドラッグは、生理的条件下で化学的変化又は酵素による変化を容易に受けて、本発明の化合物をもたらす化合物を含む。さらに、プロドラッグは、エクスビボの環境において、化学的又は生物化学的方法により、本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素又は化学試薬と一緒に経皮パッチリザーバーに入れられると、本発明の化合物にゆっくりと変換され得る。
本発明のある種の化合物は、非溶媒和物形態、及び水和物形態を含めた溶媒和物形態で存在することができる。一般に、溶媒和物形態は、非溶媒和物形態と等価であり、本発明の範囲内に包含される。本発明のある種の化合物は、複数の結晶形態又はアモルファス形態で存在することがある。一般に、物理形態のすべてが、本発明により企図されている使用に対して等価であり、本発明の範囲内にあることが意図されている。
本明細書において使用する場合、用語「塩」は、本発明の方法において使用される、化合物の酸塩又は塩基塩を指す。許容可能な塩の例示的な例は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）塩、四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）塩である。
用語「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、減退、寛解のような任意の客観的又は主観的なパラメーター、症状を減少させること又は損傷、病変若しくは状態を患者に耐容可能とすること、退行若しくは衰える速度を減速させること、退行の最終点をそれほど弱化させないこと、又は患者の身体的若しくは精神的健康を改善することを含めた、損傷、疾患、病変若しくは状態の治療又は改善が成功した任意の徴候を指す。症状の治療又は改善は、身体的検査、神経精神病学的な検査及び／又は精神鑑定の結果を含めた、客観的又は主観的パラメーターに基づくことができる。用語「治療すること」及びこの活用形は、損傷、病変、状態又は疾患の予防を含む。
「有効量」は、明記された目的（例えば、そのために投与される効果を実現するため、疾患を治療するため、酵素活性を低減するため、酵素活性を増加させるため、疾患又は状態の１つ以上の症状を軽減するため）を達成するのに十分な量である。「有効量」の一例は、疾患の１つ若しくは複数の症状の治療、予防又は軽減に寄与するのに十分な量であり、「有効量」は、「治療有効量」とも称することができる。１つ又は複数の症状の「軽減」（及び、この言い回しの文法的に等価なもの）は、症状の重症度若しくは頻度の低下、又は症状の解消を意味する。薬物の「予防有効量」は、対象に投与されると、所期の予防効果、例えば、損傷、疾患、病変若しくは状態の発症（又は再発）の予防又は遅延、又は損傷、疾患、病変若しくは状態、若しくはこれらの症状の発症（又は再発）の可能性の低減を有する薬物の量である。十分な予防効果は、単回用量の投与によって必ずしも起こるわけではなく、一連の用量の投与後にしか起こらないことがある。したがって、予防有効量は、１回以上の投与で投与されることがある。正確な量は、治療の目的に依存し、公知技法を使用して、当業者により確認可能である（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（１〜３巻、１９９２年）；Ｌｌｏｙｄ、Ｔｈｅ Ａｒｔ、Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９年）；Ｐｉｃｋａｒ、Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９年）；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、２００３年、Ｇｅｎｎａｒｏ（編）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓを参照されたい。）。
本明細書に記載されている任意の化合物に関して、治療有効量は、細胞培養物アッセイから最初に決定され得る。目標濃度は、本明細書に記載されている、又は当分野において公知の方法を使用して測定すると、本明細書に記載されている方法を達成することができる活性化合物の濃度である。
当分野において周知の通り、ヒトにおける使用の治療有効量はまた、動物モデルから決定され得る。例えば、ヒト向けの用量は、動物において有効であることが分かった濃度を達成するよう製剤化され得る。ヒトにおける投与量は、上記の通り、化合物の有効性をモニタリングして、投与量を増量又は減量して調節することにより調節され得る。上記の方法及び他の方法に基づいて、ヒトにおける最大効力を実現するために用量を調節することは、当業者の能力の範囲内に十分ある。
投与量は、患者の要件及び使用される化合物に応じて、様々になり得る。患者に投与される用量は、本発明の文脈において、経時的に患者における有益な治療的応答を達成するのに十分となるべきである。用量サイズはまた、任意の有害な副作用の存在、性質及び程度によっても決定される。具体的な状態に対する適切な投与量の決定は、医師の技量内にある。一般に、治療は、化合物の最適用量未満となる、より少ない投与量を用いて開始される。その後、状況下で、最適効果に到達されるまで、少量刻みで投与量が増量される。
投与量及び間隔は、個々に調節されて、治療される特定の臨床的適応症にとって有効な投与化合物のレベルを実現することができる。これは、個体の疾患状態の重症度に見合う治療レジメンを実現する。
本明細書において提示される教示を利用して、有効な予防的又は治療的治療レジメンであって、特定の患者により実証される、大きな毒性を引き起こさず、かつ臨床症状を治療するのに依然として有効な、レジメンが計画され得る。この計画は、化合物の効力、相対生体利用率、患者の体重、有害な副作用の存在及び重症度、好ましい投与形式、並びに選択した薬剤の毒性プロファイルのような要因を考慮することによる、活性化合物の慎重な選択を含むべきである。
「対照」又は「対照実験」は、この一般的な普通の意味に従って使用され、対象又は実験の試薬が、実験の手順、試薬又は変動因子（ｖａｒｉａｂｌｅ）を省略したことを除いて、平行実験のように処理される実験を指す。一部の例において、対照は、実験効果を評価する際に、比較標準品として使用される。実施形態において、対照は、本明細書に記載されている（実施形態及び実施例を含む。）化合物の非存在下においてタンパク質の活性を測定することである。
「接触させる」は、この一般的な普通の意味に従い使用され、少なくとも２種の個別の種（例えば、生体分子又は細胞を含めた、化学化合物）を、反応、相互作用又は物理的接触するのに十分に近くなるようにする過程を指す。しかし、得られた反応生成物は、添加された試薬間の反応から直接、又は反応混合物中に生成し得る添加された試薬の１つ以上に由来する中間体から生成し得ることが理解されるべきである。
用語「接触させる」は、２つの種が反応する、相互作用する又は物理的に接触することを可能にすることを含むことができ、２つの種は、本明細書に記載されている化合物及びタンパク質又は酵素とすることができる。接触させることは、本明細書に記載されている化合物を、シグナル伝達経路に関与するタンパク質又は酵素と相互作用することを可能にすることを含んでもよい。
本明細書において定義されている通り、用語「活性化」、「活性化する」、「活性化すること」などは、タンパク質−アクチベーター相互作用を参照すると、アクチベーターの非存在下におけるタンパク質の活性又は機能に対して、タンパク質の活性又は機能に正の影響を及ぼす（例えば、増加させる。）ことを意味する。活性化は、疾患、又は疾患の症状の軽減を指すことができる。活性化は、特定のタンパク質又は核酸標的の活性の増加を指すことがある。タンパク質は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子であってもよい。したがって、活性化は、少なくとも一部、部分的又は完全に、刺激を高める、活性化を増加させる、促進する若しくは早める、又はシグナル伝達又は酵素活性又はタンパク質量を活性化する、感作する若しくは上方調節させることを含む。
用語「モジュレーター」とは、標的分子のレベル、若しくは標的分子の機能、若しくは分子の標的の物理的状態を増加させる又は低下させる組成物を指す。
用語「モジュレートする」は、この一般的な普通の意味に従って使用され、１つ以上の特性を変化させる又は様々にする作用を指す。「モジュレート」は、１つ以上の特性を変化させる又は様々にする過程を指す。例えば、標的タンパク質のモジュレーターは、標的分子の特性若しくは機能、又は標的分子の量を増加又は低下させることにより変化する。疾患のモジュレーターは、標的とする疾患の症状、原因、又は特徴を低下させる。
「選択的」又は化合物の「選択性」などは、分子標的間を区別する化合物の能力を指す。「特異的な」、「特異的に」、化合物の「特異性」などは、細胞内の他のタンパク質に非常に僅かな作用を伴って、又は作用なしで、特定の分子標的に、阻害のような特定の作用を引き起こす化合物の能力を指す。
「薬学的に許容される賦形剤」及び「薬学的に許容される担体」とは、対象への活性剤の投与及び対象による吸収の手助けを行う物質を指し、患者に対して深刻な有害な毒性学的作用を引き起こすことなく、本発明の組成物中に含まれ得る。薬学的に許容される賦形剤の非限定例は、水、ＮａＣｌ、正常生理食塩溶液、乳酸リンゲル、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤、塩溶液（リンゲル液のような）、アルコール、オイル、ゼラチン、炭水化物（ラクトース、アミロース又はデンプンのような）、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ポリビニルピロリジン及び着色剤などを含む。このような調製物は、滅菌され得、所望の場合、滑沢剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝剤、着色剤、及び／又は本発明の化合物と有害的に反応しない芳香物質などのような補助剤と混合され得る。当業者は、他の医薬向け賦形剤が、本発明において有用であることを認識している。
用語「調製物」は、この中に活性構成成分が、他の担体と一緒に又はなしに、担体によって取り囲まれ、したがって、担体と一体になるカプセル剤をもたらす担体としてのカプセル形成物質による活性化合物の製剤を含むことが意図される。同様に、カシェ剤及びロセンジ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びロセンジ剤は、経口投与に好適な固形剤形として使用され得る。
本明細書において使用する場合、用語「投与すること」は、経口投与、坐剤としての投与、局所接触、静脈内、非経口、腹腔内、筋肉内、病巣内、鞘内、鼻内若しくは皮下投与、又は対象への遅延放出装置、例えばミニ浸透圧ポンプの埋め込みを意味する。投与は、非経口及び経粘膜（例えば、口内、舌下、口蓋、歯肉内、鼻内、膣内、直腸内又は経皮）を含めた任意の経路による。非経口投与は、例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、皮下、腹腔内、心室内及び頭蓋内を含む。送達の他の形式は、以下に限定されないが、リポソーム製剤、静脈内注入、経皮パッチ剤などの使用を含む。
本明細書において開示されている組成物は、経皮により、局所経路により送達され得、アプリケータスティックとして、溶液剤、懸濁液剤、エマルション剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、ペースト剤、ゼリー剤、ペイント剤（ｐａｉｎｔ）、粉末剤及びエアゾール剤として製剤化され得る。経口調製物は、患者による摂取には好適な、錠剤、丸剤、散剤、ドラジェ剤、カプセル剤、液体剤、ロセンジ剤、カシェ剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液剤などを含む。固体形態の調製物は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤を含む。液状形態の調製物は、溶液剤、懸濁液剤及びエマルション剤、例えば、水又は水／プロピレングリコール溶液剤を含む。本発明の組成物は、持続放出及び／又はコンフォート（ｃｏｍｆｏｒｔ）をもたらす構成成分をさらに含んでもよい。このような構成成分は、高分子量の陰イオン性擬似粘膜性（ｍｕｃｏｍｉｍｅｔｉｃ）ポリマー、ゲル形成性多糖類及び微粉砕薬物担体物質を含む。これらの構成成分は、米国特許第４，９１１，９２０号、同第５，４０３，８４１号、同第５，２１２，１６２号及び同第４，８６１，７６０号に、より詳細に議論されている。これらの特許の全内容の全体が、すべての目的のため、参照により本明細書に組み込まれている。本明細書において開示されている組成物はまた、身体における遅延放出用のマイクロスフィアとして送達され得る。例えば、マイクロスフィアは、皮下にゆっくりと放出する、薬物含有マイクロスフィアの皮内注射により（Ｒａｏ、Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ．ｐｏｌｙｍ．Ｅｄ．７巻：６２３〜６４５頁、１９９５年を参照されたい。）、生体分解性及び注射可能なゲル製剤として（例えば、Ｇａｏ Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２巻：８５７〜８６３頁、１９９５年を参照されたい。）、又は経口投与向けのマイクロスフィアとして（例えば、Ｅｙｌｅｓ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９巻：６６９〜６７４頁、１９９７年を参照されたい）投与され得る。別の実施形態において、本発明の組成物の製剤は、細胞膜と融合する、又は取り込まれるリポソームを使用することにより、すなわちエンドサイトーシスをもたらす細胞の表面膜タンパク質受容体に結合するリポソームに結合した受容体リガンドを使用することにより送達され得る。リポソームの使用によって、特に、リポソーム表面が標的細胞に特異的な受容体リガンドを有する、又はそうでなく特定の器官に優先的に向けられる場合、本発明の組成物の送達を標的細胞にインビボで集中させることができる。（例えば、Ａｌ−Ｍｕｈａｍｍｅｄ、Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３巻：２９３〜３０６頁、１９９６年；Ｃｈｏｎｎ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６巻：６９８〜７０８頁、１９９５年；Ｏｓｔｒｏ、Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６巻：１５７６〜１５８７頁、１９８９年を参照されたい。）。本組成物はまた、ナノ粒子として送達され得る。
医薬組成物は、活性成分（例えば、実施形態又は実施例を含めた、本明細書に記載されている化合物）が、治療有効量で、すなわちこの所期の目的を実現するのに有効な量で含まれている組成物を含むことができる。特定の用途に有効な実際の量は、とりわけ、治療される状態に依存する。疾患を治療するための方法において投与される場合、このような組成物は、所望の結果、例えば、標的分子の活性をモジュレートすること、及び／又は疾患症状の進行を低下させること、解消すること若しくは減速させることを実現するのに有効な活性成分の量を含有する。
哺乳動物に投与される投与量及び頻度（単回又は多回用量）は、様々な因子、例えば、哺乳動物が他の疾患に罹患しているかどうか、この投与経路、レシピエントのサイズ、年齢、性別、健康、体重、肥満度指数及び食事、治療される疾患の症状の性質及び程度、同時治療の種類、治療される疾患に起因する合併症、又は他の健康に関連する問題に応じて様々になり得る。他の治療のレジメン又は薬剤が、本出願人らの発明の方法及び化合物と併用して使用され得る。確立された投与量（例えば、頻度及び期間）の調節及び操作は、当業者の能力の範囲内に十分ある。
本明細書に記載されている化合物は、疾患の治療に有用であることが知られている他の活性薬（例えば、抗便秘、抗ドライアイ、抗肺疾患若しくは障害、又は抗肝疾患）と、又は単独では有効となり得ないが、活性剤の効力に寄与することができる補助剤と互いに組み合わせて使用され得る。したがって、本明細書に記載されている化合物は、互いに、又は疾患を治療するのに有用であることが知られている他の活性薬と共に共投与されてもよい。
「共投与する」とは、本明細書に記載されている化合物が、１種以上の追加の治療法、例えば、本明細書に記載されている抗便秘剤又は抗ドライアイ剤の投与と同時に、これらの投与の直前又は直後に投与されることが意図される。本明細書に記載されている化合物は、単独で投与され得、又は患者に共投与され得る。共投与は、化合物を、個々に又は組み合わせて（１種超の化合物又は薬剤）同時投与又は逐次投与することを含むことが意図される。したがって、本調製物はまた、所望の場合、他の活性物質（例えば抗便秘剤又は抗ドライアイ剤）と共に組み合わされてもよい。
共投与は、１つの活性剤（例えば、本明細書に記載されている複合体）を、第２の活性剤（例えば、抗便秘剤又は抗ドライアイ剤）の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０又は２４時間以内に投与することを含む。同様に、共投与が、１つの活性剤を、第２の活性剤の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０又は２４時間以内に投与することを含む実施形態が本明細書において企図されている。共投与は、２つの活性剤を同時、ほぼ同時に（例えば、互いに約１、５、１０、１５、２０又は３０分以内）、又は任意の順序で逐次に投与することを含む。共投与は、共製剤により、すなわち両方の活性剤を含む１つの医薬組成物を調製することにより達成され得る。別の実施形態において、活性剤は、個別に製剤化され得る。活性剤及び／又は補助剤は、互いに連結又はコンジュゲートされていてもよい。本明細書に記載されている化合物は、便秘及びドライアイ障害に対する治療と組み合わされてもよい。
用語「関連した」又は「に関連する」は、物質若しくは物質活性、又は疾患に関連する機能の文脈において、疾患が、物質若しくは物質活性、若しくは機能により（全体又は一部が）引き起こされる、疾患の症状が、物質若しくは物質活性、若しくは機能により（全体又は一部が）引き起こされる、又は化合物の副作用（例えば、毒性）が、物質若しくは物質活性、又は機能により（全体又は一部が）引き起こされることを意味する。
「患者」、「対象」、「必要とする患者」及び「必要とする対象」は、本明細書において互換的に使用され、本明細書において提供される医薬組成物の投与によって治療され得る、疾患若しくは状態に罹患している又はこれらに罹患し易い、生きている生物を指す。非限定例は、ヒト、他の哺乳動物、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、ウシ、シカ、及び他の非哺乳動物を含む。一部の実施形態において、患者はヒトである。
「疾患」又は「状態」は、本明細書において提供されている化合物又は方法により治療されることが可能な、患者又は対象の存在状態又は健康状態を指す。本明細書において使用する場合、疾患は、便秘又はドライアイ障害を指すことができる。
抗便秘剤の例は、以下に限定されないが、ジフェニルメタン、ラクトバチルス・パラカセイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐａｒａｃａｓｅｉ）、リナクロチド及びルビプロストンを含む。抗ドライアイ剤の例は、以下に限定されないが、局所シクロスポリン、Ｐ３２１（ＥＮａＣ阻害剤）及びジクアホソルを含む。
Ｉ．組成物
式（Ｉ）を有する化合物：
Figure 0006938509
 又は薬学的に許容されるその塩が本明細書において提供される。Ｌ１は、結合、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１５）−（例えば、−ＮＨ−）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、又は置換若しくは無置換アルキレンである。Ｒ２０は、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであるか、又は−Ｌ１−Ｒ２０は、無置換のＣ２以上のアルキル（例えば、無置換Ｃ２〜Ｃ１０、無置換Ｃ２〜Ｃ６、無置換Ｃ２〜Ｃ５又は無置換Ｃ２〜Ｃ４アルキル）である。Ｌ１−Ｒ２０は、無置換Ｃ２〜Ｃ４アルキルである。Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ２．１ ３、−ＣＨＸ２．１ ２、−ＣＨ２Ｘ２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ２Ｒ２Ａ、−ＳＯｖ２ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ２、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ２Ａ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＯＲ２Ｄ、−ＯＣＸ２．１ ３、−ＯＣＨＸ２．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ３．１ ３、−ＣＨＸ３．１ ２、−ＣＨ２Ｘ３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ３Ｒ３Ａ、−ＳＯｖ３ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ３、−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＢＳＯ２Ｒ３Ａ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＯＲ３Ｄ、−ＯＣＸ３．１ ３、−ＯＣＨＸ３．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ４．１ ３、−ＣＨＸ４．１ ２、−ＣＨ２Ｘ４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ４Ｒ４Ａ、−ＳＯｖ４ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ４、−ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＢＳＯ２Ｒ４Ａ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＯＲ４Ｄ、−ＯＣＸ４．１ ３、−ＯＣＨＸ４．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＸ５．１ ３、−ＣＨＸ５．１ ２、−ＣＨ２Ｘ５．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ５Ｒ５Ａ、−ＳＯｖ５ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ５、−ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＢＳＯ２Ｒ５Ａ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＯＲ５Ｄ、−ＯＣＸ５．１ ３、−ＯＣＨＸ５．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４又はＲ１とＲ５は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成する。Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ６Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ６ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ６、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ７Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ７ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ８Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ８ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ８、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３
、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ９Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ９ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ９、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。Ｒ１５は、水素、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ及びＲ９Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、同一窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ及びＲ９Ｃ置換基は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよい。Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１及びＸ９．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆである。記号ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７、ｎ８及びｎ９は、独立して、０〜４の整数である。記号ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｍ９、ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５、ｖ６、ｖ７、ｖ８及びｖ９は、独立して、１又は２である。
実施形態において、ｎ１は０である。実施形態において、ｎ１は１である。実施形態において、ｎ１は２である。実施形態において、ｎ１は３である。実施形態において、ｎ１は４である。実施形態において、ｎ２は０である。実施形態において、ｎ２は１である。実施形態において、ｎ２は２である。実施形態において、ｎ２は３である。実施形態において、ｎ２は４である。実施形態において、ｎ３は０である。実施形態において、ｎ３は１である。実施形態において、ｎ３は２である。実施形態において、ｎ３は３である。実施形態において、ｎ３は４である。実施形態において、ｎ４は０である。実施形態において、ｎ４は１である。実施形態において、ｎ４は２である。実施形態において、ｎ４は３である。実施形態において、ｎ４は４である。実施形態において、ｎ５は０である。実施形態において、ｎ５は１である。実施形態において、ｎ５は２である。実施形態において、ｎ５は３である。実施形態において、ｎ５は４である。実施形態において、ｎ６は０である。実施形態において、ｎ６は１である。実施形態において、ｎ６は２である。実施形態において、ｎ６は３である。実施形態において、ｎ６は４である。実施形態において、ｎ７は０である。実施形態において、ｎ７は１である。実施形態において、ｎ７は２である。実施形態において、ｎ７は３である。実施形態において、ｎ７は４である。実施形態において、ｎ８は０である。実施形態において、ｎ８は１である。実施形態において、ｎ８は２である。実施形態において、ｎ８は３である。実施形態において、ｎ８は４である。実施形態において、ｎ９は０である。実施形態において、ｎ９は１である。実施形態において、ｎ９は２である。実施形態において、ｎ９は３である。実施形態において、ｎ９は４である。実施形態において、ｍ１は１である。実施形態において、ｍ１は２である。実施形態において、ｍ２は１である。実施形態において、ｍ２は２である。実施形態において、ｍ３は１である。実施形態において、ｍ３は２である。実施形態において、ｍ４は１である。実施形態において、ｍ４は２である。実施形態において、ｍ５は１である。実施形態において、ｍ５は２である。実施形態において、ｍ６は１である。実施形態において、ｍ６は２である。実施形態において、ｍ７は１である。実施形態において、ｍ７は２である。実施形態において、ｍ８は１である。実施形態において、ｍ８は２である。実施形態において、ｍ９は１である。実施形態において、ｍ９は２である。実施形態において、ｖ１は１である。実施形態において、ｖ１は２である。実施形態において、ｖ２は１である。実施形態において、ｖ２は２である。実施形態において、ｖ３は１である。実施形態において、ｖ３は２である。実施形態において、ｖ４は１である。実施形態において、ｖ４は２である。実施形態において、ｖ５は１である。実施形態において、ｖ５は２である。実施形態において、ｖ６は１である。実施形態において、ｖ６は２である。実施形態において、ｖ７は１である。実施形態において、ｖ７は２である。実施形態において、ｖ８は１である。実施形態において、ｖ８は２である。実施形態において、ｖ９は１である。実施形態において、ｖ９は２である。
実施形態において、Ｌ１が、無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであり、Ｒ２０が、置換又は無置換アリールであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が水素であり、Ｒ３が−Ｎ（Ｏ）ｍ３であり、ｍ３が、１又は２である場合、Ｒ５は−ＮＲ５ＢＲ５Ｃではない。実施形態において、Ｌ１が、無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであり、Ｒ２０が、置換又は無置換アリールであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、水素であり、Ｒ３が、−Ｎ（Ｏ）ｍ３であり、ｍ３が、２である場合、Ｒ５は−ＮＲ５ＢＲ５Ｃではない。実施形態において、Ｌ１が、無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであり、Ｒ２０が、置換又は無置換アリールであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、水素であり、Ｒ３が−ＮＯ２である場合、Ｒ５は、−ＮＲ５ＢＲ５Ｃではない。実施形態において、Ｌ１が、無置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒ２０が、置換又は無置換アリールであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が水素であり、Ｒ３が−ＮＯ２である場合、Ｒ５は−ＮＨＲ５Ｃではない。実施形態において、Ｌ１が、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、置換又は無置換フェニルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が水素であり、Ｒ３が−ＮＯ２である場合、Ｒ５は−ＮＲ５ＢＲ５Ｃではない。実施形態において、Ｌ１が、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、置換又は無置換フェニルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、水素であり、Ｒ３が−ＮＯ２である場合、Ｒ５は−ＮＨＲ５Ｃではない。実施形態において、Ｌ１が、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、置換又は無置換フェニルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が水素であり、Ｒ３が−ＮＯ２である場合、Ｒ５は−ＮＨ２ではない。実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、置換又は無置換フェニルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が水素である場合、Ｒ３は−ＮＯ２ではなく、Ｒ５は−ＮＲ５ＢＲ５Ｃではない。実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、置換又は無置換フェニルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が水素である場合、Ｒ３は−ＮＯ２ではなく、Ｒ５は−ＮＨ２ではない。実施形態において、Ｒ３が−ＮＯ２である場合、Ｒ５は−ＮＨ２ではない。実施形態において、Ｒ３が−ＮＯ２であり、Ｒ５が−ＮＨ２である場合、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうちの少なくとも１つは、水素ではない。実施形態において、Ｒ３が−ＮＯ２であり、Ｒ５が−ＮＨ２である場合、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素ではない。
実施形態において、Ｌ１が、無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであり、Ｒ２０が、置換又は無置換アリールであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が水素であり、Ｒ１が−Ｎ（Ｏ）ｍ１であり、ｍ１が、１又は２である場合、Ｒ４は−ＮＲ４ＢＲ４Ｃではない。実施形態において、Ｌ１が、無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであり、Ｒ２０が、置換又は無置換アリールであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が水素であり、Ｒ１が−Ｎ（Ｏ）ｍ１であり、ｍ１が、２である場合、Ｒ４は−ＮＲ４ＢＲ４Ｃではない。実施形態において、Ｌ１が、無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであり、Ｒ２０が、置換又は無置換アリールであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が水素であり、Ｒ１が−ＮＯ２である場合、Ｒ４は−ＮＲ４ＢＲ４Ｃではない。実施形態において、Ｌ１が、無置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒ２０が、置換又は無置換アリールであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が水素であり、Ｒ１が−ＮＯ２である場合、Ｒ４は−ＮＨＲ４Ｃではない。実施形態において、Ｌ１が、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、置換又は無置換フェニルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が水素であり、Ｒ１が−ＮＯ２である場合、Ｒ４は−ＮＲ４ＢＲ４Ｃではない。実施形態において、Ｌ１が、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、置換又は無置換フェニルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が水素であり、Ｒ１が−ＮＯ２である場合、Ｒ４は−ＮＨＲ４Ｃではない。実施形態において、Ｌ１が、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、置換又は無置換フェニルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が水素であり、Ｒ１が−ＮＯ２である場合、Ｒ４は−ＮＨ２ではない。実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、置換又は無置換フェニルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が水素である場合、Ｒ１はＮＯ２ではなく、Ｒ４は−ＮＲ４ＢＲ４Ｃではない。実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、置換又は無置換フェニルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が水素である場合、Ｒ１は−ＮＯ２ではなく、Ｒ４は−ＮＨ２ではない。実施形態において、Ｒ１が−ＮＯ２である場合、Ｒ４は−ＮＨ２ではない。
実施形態において、−Ｌ１−Ｒ２０が無置換Ｃ２〜Ｃ４アルキルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つはＮＯ２である。実施形態において、−Ｌ１−Ｒ２０が無置換Ｃ２〜Ｃ４アルキルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つはＮＯ２である。実施形態において、−Ｌ１−Ｒ２０が無置換Ｃ２〜Ｃ４アルキルである場合、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つはＮＯ２である。実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、メチル、エチル又はエテニルである場合、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つはＮＯ２である。実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、メチル、エチル又はエテニルである場合、Ｒ２又はＲ３のうちの少なくとも１つは、ＮＯ２である。実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、メチル、エチル又はエテニルである場合、Ｒ３はＮＯ２である。実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ２０がメチルである場合、Ｒ３はＮＯ２である。実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ２０がエチルである場合、Ｒ３はＮＯ２である。実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ２０がエテニルである場合、Ｒ３はＮＯ２である。
実施形態において、Ｌ１が、結合又は無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであり、Ｒ２０が、置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素ではない。実施形態において、Ｌ１が、結合又は−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つは、ＮＯ２である。実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つは、ＮＯ２である。実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、置換又は無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つは、ＮＯ２である。実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、置換又は無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つは、ＮＯ２である。実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、置換又は無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つは、ＮＯ２である。実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、置換又は無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールである場合、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つは、ＮＯ２である。実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールである場合、Ｒ１又はＲ３は、ＮＯ２である。実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールである場合、Ｒ１は、ＮＯ２である。実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールである場合、Ｒ３はＮＯ２である。
実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、置換又は無置換ピリジル、フラニル又はチオフェニルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素ではない。実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、置換又は無置換ピリジル、フラニル又はチオフェニルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つはＮＯ２である。実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、無置換ピリジル、フラニル又はチオフェニルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つはＮＯ２である。実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、無置換ピリジル、フラニル又はチオフェニルである場合、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つはＮＯ２である。実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、無置換ピリジル、フラニル又はチオフェニルである場合、Ｒ１又はＲ３は、ＮＯ２である。実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、無置換ピリジル、フラニル又はチオフェニルである場合、Ｒ１は、ＮＯ２である。実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、無置換ピリジル、フラニル又はチオフェニルである場合、Ｒ３は、ＮＯ２である。
実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、置換又は無置換Ｃ６〜Ｃ８アリールである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素ではない。実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、置換又は無置換Ｃ６〜Ｃ８アリールである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つは、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＮ若しくは置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか、又はＲ２とＲ３は一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、置換又は無置換Ｃ６〜Ｃ８アリールである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つは、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＮ又は置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、置換又は無置換Ｃ６〜Ｃ８アリールである場合、Ｒ２及びＲ３は一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換又は無置換ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、置換又は無置換Ｃ６〜Ｃ８アリールである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つは、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＮ又は置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、置換又は無置換フェニルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つは、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＮ又は置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、無置換フェニルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つは、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＮ又は置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、無置換フェニルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つは、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＮ又はＣＦ３である。実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、置換又は無置換Ｃ６〜Ｃ８アリールである場合、Ｒ２及びＲ３は一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換又は無置換ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、置換又は無置換フェニルである場合、Ｒ２及びＲ３は一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換又は無置換ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、無置換フェニルである場合、Ｒ２及びＲ３は一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換又は無置換ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、無置換フェニルである場合、Ｒ２及びＲ３は一緒になって、これらが結合している原子と共に、
Figure 0006938509
 を形成する。実施形態において、Ｒ２−Ｒ３は、＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝である。
実施形態において、Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−、置換若しくは無置換アルキレン又は置換若しくは無置換ヘテロアルキレンである。実施形態において、Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、又は置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレンである。実施形態において、Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−又は無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレンである。実施形態において、Ｌ１は、置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレン又は２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキレンである。実施形態において、Ｌ１は、置換又は無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレンである。実施形態において、Ｌ１は、無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレンである。実施形態において、Ｌ１は、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−である。実施形態において、Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨ２−である。
実施形態において、Ｒ２０は、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ２０は、置換又は無置換アリールである。実施形態において、Ｒ２０は、置換又は無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ２０は、置換又は無置換フェニルである。実施形態において、Ｒ２０は、
Figure 0006938509
 である。
式（ＩＡ）を有する化合物：
Figure 0006938509
 又は薬学的に許容されるその塩が本明細書においてさらに提供される。記号Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１５は、本明細書に記載されている通りである。記号ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７、ｎ８及びｎ９は、独立して、０〜４の整数であり、記号ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｍ９、ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５、ｖ６、ｖ７、ｖ８及びｖ９は、上及び本明細書において定義されている式（ＩＡ）中、独立して、１又は２である。実施形態において、Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−、置換若しくは無置換（例えば、Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン又は置換若しくは無置換（例えば、２〜６員又は２〜４員の）ヘテロアルキレンである。実施形態において、Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−、無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレンである。実施形態において、Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨ２−である。Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１０．１ ３、−ＣＨＸ１０．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１０Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１０ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１０、−ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１ ３、−ＯＣＨＸ１０．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１０．１ ３、−ＣＨＸ１０．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１０Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１０ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１ ３、−ＯＣＨＸ１０．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、又は置換若しくは無置換アリールである。Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１１．１ ３、−ＣＨＸ１１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１１Ｒ１１Ａ、−ＳＯｖ１１ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１１、−ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＲ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＳＯ２Ｒ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＯＲ１１Ｄ、−ＯＣＸ１１．１ ３、−ＯＣＨＸ１１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１１．１ ３、−ＣＨＸ１１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１１Ｒ１１Ａ、−ＳＯｖ１１ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＲ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＳＯ２Ｒ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＯＲ１１Ｄ、−ＯＣＸ１１．１ ３、−ＯＣＨＸ１１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、又は置換若しくは無置換アリールである。Ｒ１２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１２．１ ３、−ＣＨＸ１２．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１２Ｒ１２Ａ、−ＳＯｖ１２ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１２、−ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＲ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＳＯ２Ｒ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＯＲ１２Ｄ、−ＯＣＸ１２．１ ３、−ＯＣＨＸ１２．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１２．１ ３、−ＣＨＸ１２．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１２Ｒ１２Ａ、−ＳＯｖ１２ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＲ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＳＯ２Ｒ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＯＲ１２Ｄ、−ＯＣＸ１２．１ ３、−ＯＣＨＸ１２．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、又は置換若しくは無置換アリールである。Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１３．１ ３、−ＣＨＸ１３．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１３Ｒ１３Ａ、−ＳＯｖ１３ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１３、−ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＲ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＳＯ２Ｒ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＯＲ１３Ｄ、−ＯＣＸ１３．１ ３、−ＯＣＨＸ１３．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１３．１ ３、−ＣＨＸ１３．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１３Ｒ１３Ａ、−ＳＯｖ１３ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＲ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＳＯ２Ｒ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−ＮＲ１３Ｂ
ＯＲ１３Ｄ、−ＯＣＸ１３．１ ３、−ＯＣＨＸ１３．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、又は置換若しくは無置換アリールである。Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１４．１ ３、−ＣＨＸ１４．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１４Ｒ１４Ａ、−ＳＯｖ１４ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１４、−ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＲ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＳＯ２Ｒ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＯＲ１４Ｄ、−ＯＣＸ１４．１ ３、−ＯＣＨＸ１４．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１４．１ ３、−ＣＨＸ１４．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１４Ｒ１４Ａ、−ＳＯｖ１４ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＲ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＳＯ２Ｒ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＯＲ１４Ｄ、−ＯＣＸ１４．１ ３、−ＯＣＨＸ１４．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、又は置換若しくは無置換アリールである。Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１０Ｄ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１１Ｄ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１２Ｄ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１４Ｃ及びＲ１４Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。同一窒素原子に結合しているＲ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１４Ｂ及びＲ１４Ｃ置換基は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよい。Ｘ１０．１、Ｘ１１．１、Ｘ１２．１、Ｘ１３．１及びＸ１４．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆである。記号ｎ１０、ｎ１１、ｎ１２、ｎ１３及びｎ１４は、０〜４の整数である。記号ｍ１０、ｍ１１、ｍ１２、ｍ１３、ｍ１４、ｖ１０、ｖ１１、ｖ１２、ｖ１３及びｖ１４は、独立して、１又は２である。
実施形態において、Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１５）−（例えば、−ＮＨ−）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−、置換若しくは無置換アルキレン又は置換若しくは無置換ヘテロアルキレンである。実施形態において、Ｌ１は、置換又は無置換アルキレンである。実施形態において、Ｌ１は、無置換アルキレンである。実施形態において、Ｌ１は、置換又は無置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンである。実施形態において、Ｌ１は、置換又は無置換Ｃ１〜Ｃ５アルキレンである。実施形態において、Ｌ１は、置換又は無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレンである。実施形態において、Ｌ１は、無置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンである。実施形態において、Ｌ１は、無置換Ｃ１〜Ｃ５アルキレンである。実施形態において、Ｌ１は、無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレンである。実施形態において、Ｌ１は、−ＣＨ２−である。
実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素又は置換若しくは無置換アルキルである。実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素又は無置換アルキルである。実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素又は置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ１０（例えば、Ｃ１〜Ｃ５）アルキルである。実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素又は無置換Ｃ１〜Ｃ１０（例えば、Ｃ１〜Ｃ５）アルキルである。実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素である。
実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５のうちの少なくとも２つは、独立して、水素である。実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ又は置換若しくは無置換アルキルである。実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ又は置換若しくは無置換アルキルである。実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）Ｒ３Ｄ又は置換若しくは無置換アルキルである。実施形態において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ４Ｄ又は置換若しくは無置換アルキルである。実施形態において、Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）Ｒ５Ｄ又は置換若しくは無置換アルキルである。実施形態において、Ｒ１５は、独立して、水素又は置換若しくは無置換アルキルである。実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、水素である。実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、独立して、水素である。実施形態において、Ｒ３は、−ＮＯ２である。実施形態において、Ｒ５は、−ＮＨ２である。実施形態において、Ｒ１は、−ＮＯ２である。実施形態において、Ｒ４は、−ＮＨ２である。
実施形態において、Ｌ１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、水素であり、Ｒ３が、ＮＯ２である場合、Ｒ５は−ＮＲ５ＢＲ５Ｃではない。実施形態において、Ｌ１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、水素であり、Ｒ３が、ＮＯ２である場合、Ｒ５は−ＮＨＲ５Ｃではない。実施形態において、Ｌ１が、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、水素であり、Ｒ３が、ＮＯ２である場合、Ｒ５は−ＮＲ５ＢＲ５Ｃではない。実施形態において、Ｌ１が、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、水素であり、Ｒ３がＮＯ２である場合、Ｒ５は−ＮＨＲ５Ｃではない。実施形態において、Ｌ１が、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が水素であり、Ｒ３がＮＯ２である場合、Ｒ５は−ＮＨ２ではない。実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が水素である場合、Ｒ３はＮＯ２ではなく、Ｒ５は−ＮＲ５ＢＲ５Ｃではない。実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が水素である場合、Ｒ３はＮＯ２ではなく、Ｒ５は−ＮＨ２ではない。実施形態において、Ｒ３がＮＯ２である場合、Ｒ５は−ＮＨ２ではない。
実施形態において、Ｌ１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、水素であり、Ｒ１がＮＯ２である場合、Ｒ４は−ＮＲ４ＢＲ４Ｃではない。実施形態において、Ｌ１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が水素であり、Ｒ１がＮＯ２である場合、Ｒ４は−ＮＨＲ４Ｃではない。実施形態において、Ｌ１が、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、置換又は無置換フェニルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が水素であり、Ｒ１がＮＯ２である場合、Ｒ４は−ＮＲ５ＢＲ５Ｃではない。実施形態において、Ｌ１が、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、水素であり、Ｒ１がＮＯ２である場合、Ｒ４は−ＮＨＲ４Ｃではない。実施形態において、Ｌ１が、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が水素であり、Ｒ１がＮＯ２である場合、Ｒ４は、−ＮＨ２ではない。実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が水素である場合、Ｒ１は、ＮＯ２ではなく、Ｒ４は−ＮＲ５ＢＲ５Ｃではない。実施形態において、−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、置換又は無置換フェニルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、水素である場合、Ｒ１はＮＯ２ではなく、Ｒ４は−ＮＨ２ではない。実施形態において、Ｒ１がＮＯ２である場合、Ｒ４は−ＮＨ２ではない。
実施形態において、Ｌ１は、置換又は無置換Ｃ１〜Ｃ５アルキレンである。実施形態において、Ｌ１は、置換又は無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレンである。実施形態において、Ｌ１は、無置換Ｃ１〜Ｃ５アルキレンである。実施形態において、Ｌ１は、無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレンである。実施形態において、Ｌ１は、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−である。実施形態において、Ｌ１は、−ＣＨ２−である。実施形態において、本化合物は、式ＩＢ：
Figure 0006938509
 を有する。
式ＩＢにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、本明細書に記載されている通りである。
実施形態において、Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ１Ｅ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１Ｅ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ１Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１Ｅ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ１Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ１Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１Ｅ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ１Ｅ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１Ｅ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ１Ｅ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
Ｒ１Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１Ｆ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１Ｆ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ１Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１Ｆ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ１Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１Ｆ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ１Ｆ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１Ｆ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ１Ｆ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ２．１ ３、−ＣＨＸ２．１ ２、−ＣＨ２Ｘ２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ２Ｒ２Ａ、−ＳＯｖ２ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ２、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ２Ａ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＯＲ２Ｄ、−ＯＣＸ２．１ ３、−ＯＣＨＸ２．１ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ２Ｅ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ２Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ２Ｅ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ２Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２Ｅ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ２Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ２．１ ３、−ＣＨＸ２．１ ２、−ＣＨ２Ｘ２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ２Ｒ２Ａ、−ＳＯｖ２ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ２、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ２Ａ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＯＲ２Ｄ、−ＯＣＸ２．１ ３、−ＯＣＨＸ２．１ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ２Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ２Ｅ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ２Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ２Ｅ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２Ｅ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ２Ｅ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ２は、ハロアルキルである。実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
Ｒ２Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ２Ｆ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ２Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ２Ｆ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ２Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２Ｆ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ２Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ２Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ２Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ２Ｆ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ２Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ２Ｆ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２Ｆ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ２Ｆ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ３．１ ３、−ＣＨＸ３．１ ２、−ＣＨ２Ｘ３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ３Ｒ３Ａ、−ＳＯｖ３ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ３、−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＢＳＯ２Ｒ３Ａ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＯＲ３Ｄ、−ＯＣＸ３．１ ３、−ＯＣＨＸ３．１ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ３Ｅ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ３Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ３Ｅ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ３Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３Ｅ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ３Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ３．１ ３、−ＣＨＸ３．１ ２、−ＣＨ２Ｘ３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ３Ｒ３Ａ、−ＳＯｖ３ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ３、−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＢＳＯ２Ｒ３Ａ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＯＲ３Ｄ、−ＯＣＸ３．１ ３、−ＯＣＨＸ３．１ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ３Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ３Ｅ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ３Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ３Ｅ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３Ｅ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ３Ｅ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
Ｒ３Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ３Ｆ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ３Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ３Ｆ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ３Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３Ｆ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ３Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ３Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ３Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ３Ｆ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ３Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ３Ｆ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３Ｆ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ３Ｆ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ４．１ ３、−ＣＨＸ４．１ ２、−ＣＨ２Ｘ４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ４Ｒ４Ａ、−ＳＯｖ４ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ４、−ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＢＳＯ２Ｒ４Ａ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＯＲ４Ｄ、−ＯＣＸ４．１ ３、−ＯＣＨＸ４．１ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ４Ｅ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ４Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ４Ｅ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ４Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４Ｅ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ４Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ４．１ ３、−ＣＨＸ４．１ ２、−ＣＨ２Ｘ４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ４Ｒ４Ａ、−ＳＯｖ４ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ４、−ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＢＳＯ２Ｒ４Ａ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＯＲ４Ｄ、−ＯＣＸ４．１ ３、−ＯＣＨＸ４．１ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ４Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ４Ｅ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ４Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ４Ｅ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４Ｅ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ４Ｅ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。Ｒ３とＲ４は、任意選択的に一緒になって、Ｒ４Ｅ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又はＲ４Ｅ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよい。
Ｒ４Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ４Ｆ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ４Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ４Ｆ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ４Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４Ｆ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ４Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ４Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ４Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ４Ｆ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ４Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ４Ｆ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４Ｆ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ４Ｆ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ５．１ ３、−ＣＨＸ５．１ ２、−ＣＨ２Ｘ５．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ５Ｒ５Ａ、−ＳＯｖ５ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ５、−ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＢＳＯ２Ｒ５Ａ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＯＲ５Ｄ、−ＯＣＸ５．１ ３、−ＯＣＨＸ５．１ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ５Ｅ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ５Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ５Ｅ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ５Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ５Ｅ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ５Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ５．１ ３、−ＣＨＸ５．１ ２、−ＣＨ２Ｘ５．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ５Ｒ５Ａ、−ＳＯｖ５ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ５、−ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＢＳＯ２Ｒ５Ａ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＯＲ５Ｄ、−ＯＣＸ５．１ ３、−ＯＣＨＸ５．１ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ５Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ５Ｅ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ５Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ５Ｅ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ５Ｅ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ５Ｅ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
Ｒ５Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ５Ｆ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ５Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ５Ｆ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ５Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ５Ｆ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ５Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ５Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ５Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ５Ｆ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ５Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ５Ｆ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ５Ｆ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ５Ｆ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４又はＲ１とＲ５は一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換（例えば、Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、置換若しくは無置換（例えば、３〜６員の）ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換（例えば、フェニル）アリール、又は置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４又はＲ１とＲ５は一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換（例えば、Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、置換若しくは無置換（例えば、３〜６員の）ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換（例えば、フェニル）アリール、又は置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４又はＲ１とＲ５は一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換（例えば、Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換（例えば、フェニル）アリール、又は置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４又はＲ１とＲ５は一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換（例えば、フェニル）アリール、又は置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４又はＲ１とＲ５は一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換又は無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールを形成する。
実施形態において、Ｒ２とＲ３は、一緒になって、Ｒ２Ｅ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ２Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２Ｅ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ２Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｒ２とＲ３は、一緒になって、Ｒ２Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２Ｅ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ２Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｒ２とＲ３は、一緒になって、Ｒ２Ｅ−置換若しくは無置換アリール又はＲ２Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｒ２Ｅ−置換又は無置換ヘテロアリール。実施形態において、Ｒ２とＲ３は、一緒になって、Ｒ２Ｅ−５〜６員の置換又は無置換ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｒ２とＲ３は一緒になって、これらが結合している原子と共に、
Figure 0006938509
 を形成する。言い換えると、Ｒ２−Ｒ３は一緒になって、
Figure 0006938509
 を形成する。
実施形態において、化合物は、式ＩＣ：
Figure 0006938509
 である。式ＩＣにおいて、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、本明細書に記載されている通りである。実施形態において、本化合物は、
Figure 0006938509
 である。
実施形態において、Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ６Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ６ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ６、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ６Ｅ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ６Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ６Ｅ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ６Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ６Ｅ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ６Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ６Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ６ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ６、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ６Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ６Ｅ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ６Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ６Ｅ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ６Ｅ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ６Ｅ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
Ｒ６Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ６Ｆ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ６Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ６Ｆ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ６Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ６Ｆ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ６Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ６Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ６Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ６Ｆ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ６Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ６Ｆ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ６Ｆ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ６Ｆ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ７Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ７ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ７Ｅ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ７Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ７Ｅ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ７Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７Ｅ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ７Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ７Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ７ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ７Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７Ｅ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ７Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ７Ｅ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７Ｅ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ７Ｅ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
Ｒ７Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ７Ｆ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ７Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ７Ｆ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ７Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７Ｆ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ７Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ７Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ７Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７Ｆ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ７Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ７Ｆ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７Ｆ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ７Ｆ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ２０とＲ７は一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換（例えば、Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、置換若しくは無置換（例えば、３〜６員の）ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換（例えば、フェニル）アリール、又は置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｌ１は、結合であり、Ｒ２０とＲ７は一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換（例えば、Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、置換若しくは無置換（例えば、３〜６員の）ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換（例えば、フェニル）アリール、又は置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｒ２０とＲ７は一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換（例えば、Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、置換若しくは無置換（例えば、３〜６員の）ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは無置換（例えば、フェニル）アリールを形成する。実施形態において、Ｒ２０とＲ７は一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換（例えば、Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル又は置換若しくは無置換（例えば、３〜６員の）ヘテロシクロアルキルを形成する。実施形態において、Ｒ２０とＲ７は一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換（例えば、３〜６員の）ヘテロシクロアルキルを形成する。実施形態において、Ｒ２０とＲ７は一緒になって、これらが結合している原子と共に、６員の置換又は無置換（例えば、モルホリニル）ヘテロシクロアルキルを形成する。実施形態において、Ｒ２０とＲ７は一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換又は無置換モルホリニルを形成する。実施形態において、Ｒ２０とＲ７は一緒になって、Ｒ７Ｅ−及び／又はＲ１０Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、Ｒ７Ｅ−及び／又はＲ１０Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、３〜６員の）ヘテロシクロアルキル、Ｒ７Ｅ−及び／又はＲ１０Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、フェニル）アリール、又はＲ７Ｅ−及び／又はＲ１０Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｒ２０とＲ７は一緒になって、Ｒ７Ｅ−及び／又はＲ１０Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、Ｒ７Ｅ−及び／又はＲ１０Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、３〜６員の）ヘテロシクロアルキル、又はＲ７Ｅ−及び／又はＲ１０Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、フェニル）アリールを形成する。実施形態において、Ｒ２０とＲ７は一緒になって、Ｒ７Ｅ−及び／又はＲ１０Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、又はＲ７Ｅ−及び／又はＲ１０Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、３〜６員の）ヘテロシクロアルキルを形成する。実施形態において、Ｒ２０とＲ７は、一緒になって、Ｒ７Ｅ−及び／又はＲ１０Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキルを形成する。実施形態において、Ｒ２０とＲ７は、一緒になって、Ｒ７Ｅ−及び／又はＲ１０Ｅ−置換若しくは無置換モルホリニルを形成する。
実施形態において、本化合物は、
Figure 0006938509
 である。実施形態において、Ｒ７Ｅは水素である。実施形態において、Ｒ１０Ｅは水素である。実施形態において、Ｒ１０Ｅは、置換又は無置換アリールである。実施形態において、Ｒ１０Ｅは、置換又は無置換フェニルである。実施形態において、Ｒ１０Ｅは、フェニルである。実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、ＮＯ２、ＮＨ２又はＮＨＡｃである。実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、水素である。実施形態において、Ｒ３及びＲ５は、独立して、ＮＯ２、ＮＨ２又はＮＨＡｃである。実施形態において、Ｒ３は、ＮＯ２であり、Ｒ５は、ＮＨ２又はＮＨＡｃである。
実施形態において、Ｒ８は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ８Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ８ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ８、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ８Ｅ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ８Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ８Ｅ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ８Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ８Ｅ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ８Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ８は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ８Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ８ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ８、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ８Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｅ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ８Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ８Ｅ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ８Ｅ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ８Ｅ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
Ｒ８Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ８Ｆ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ８Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ８Ｆ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ８Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ８Ｆ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ８Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ８Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ８Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｆ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ８Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ８Ｆ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ８Ｆ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ８Ｆ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ９は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ９Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ９ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ９、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ９Ｅ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ９Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ９Ｅ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ９Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ９Ｅ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ９Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ９は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ９Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ９ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ９、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ９Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ９Ｅ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ９Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ９Ｅ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ９Ｅ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ９Ｅ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
Ｒ９Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ９Ｆ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ９Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ９Ｆ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ９Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ９Ｆ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ９Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ９Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ９Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ９Ｆ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ９Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ９Ｆ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ９Ｆ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ９Ｆ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ６とＲ９、Ｒ８とＲ９又はＲ７とＲ８は一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換（例えば、Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、置換若しくは無置換（例えば、３〜６員の）ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換（例えば、フェニル）アリール、又は置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｒ６とＲ９、Ｒ８とＲ９又はＲ７とＲ８は一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換（例えば、Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、置換若しくは無置換（例えば、３〜６員の）ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換（例えば、フェニル）アリール、又は置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｒ６とＲ９、Ｒ８とＲ９又はＲ７とＲ８は一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換（例えば、３〜６員の）ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換（例えば、フェニル）アリール、又は置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｒ６とＲ９、Ｒ８とＲ９、Ｒ７とＲ８は一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換（例えば、フェニル）アリール、又は置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４又はＲ１とＲ５は一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換又は無置換（例えば、フェニル）アリールを形成する。実施形態において、Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４又はＲ１とＲ５は一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換又は無置換フェニルを形成する。
実施形態において、Ｒ８とＲ９は一緒になって、Ｒ８Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、Ｒ８Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、３〜６員の）ヘテロシクロアルキル、Ｒ８Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、フェニル）アリール又はＲ８Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｒ８とＲ９は一緒になって、Ｒ８Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、３〜６員の）ヘテロシクロアルキル、Ｒ８Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、フェニル）アリール又はＲ８Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｒ８とＲ９は一緒になって、Ｒ８Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、フェニル）アリール又はＲ８Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｒ８とＲ９は、一緒になって、Ｒ８Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、フェニル）アリールを形成する。実施形態において、Ｒ８とＲ９は一緒になって、これらが結合している原子と共に、Ｒ８Ｅ−５〜６員の置換又は無置換アリール（例えば、フェニル）を形成する。実施形態において、Ｒ８とＲ９は一緒になって、これらが結合している原子と共に、Ｒ８Ｅ−置換又は無置換フェニルを形成する。実施形態において、Ｒ８とＲ９は一緒になって、これらが結合している原子と共に、ハロゲン、メチル又はエチルのうちの少なくとも１つにより置換されているフェニルを形成する。実施形態において、Ｒ８とＲ９は一緒になって、これらが結合している原子と共に、ハロゲン、メチル又はエチルのうちの少なくとも２つにより置換されているフェニルを形成する。実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、水素である。実施形態において、本化合物は、
Figure 0006938509
 であり、ｎ８は、０〜４の整数である。実施形態において、Ｒ８Ｅは、ハロゲン又はメチルである。実施形態において、Ｒ８Ｅは、ハロゲンである。
実施形態において、Ｒ６とＲ９は一緒になって、Ｒ６Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、Ｒ６Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、３〜６員の）ヘテロシクロアルキル、Ｒ６Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、フェニル）アリール又はＲ６Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｒ６とＲ９は一緒になって、Ｒ６Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、３〜６員の）ヘテロシクロアルキル、Ｒ６Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、フェニル）アリール又はＲ６Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｒ６とＲ９は一緒になって、Ｒ６Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、フェニル）アリール又はＲ６Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｒ６とＲ９は、一緒になって、Ｒ６Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、フェニル）アリールを形成する。実施形態において、Ｒ６とＲ９は一緒になって、Ｒ６Ｅ−５〜６員の置換又は無置換アリール（例えば、フェニル）を形成する。実施形態において、Ｒ６とＲ９は一緒になって、Ｒ６Ｅ−置換又は無置換フェニルを形成する。実施形態において、Ｒ６とＲ９は一緒になって、これらが結合している原子と共に、ハロゲン、メチル又はエチルのうちの少なくとも１つにより置換されているフェニルを形成する。実施形態において、Ｒ６とＲ９は一緒になって、これらが結合している原子と共に、ハロゲン、メチル又はエチルのうちの少なくとも２つにより置換されているフェニルを形成する。実施形態において、Ｒ７及びＲ８は、水素である。実施形態において、本化合物は、
Figure 0006938509
 であり、ｎ６は、０〜４の整数である。実施形態において、Ｒ６Ｅは、ハロゲン又はメチルである。実施形態において、Ｒ６Ｅは、ハロゲンである。
実施形態において、Ｒ７とＲ８は一緒になって、Ｒ７Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、Ｒ７Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、３〜６員の）ヘテロシクロアルキル、Ｒ７Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、フェニル）アリール又はＲ７Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｒ７とＲ８は一緒になって、Ｒ７Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、３〜６員の）ヘテロシクロアルキル、Ｒ７Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、フェニル）アリール又はＲ７Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｒ７とＲ８は一緒になって、Ｒ７Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、フェニル）アリール又はＲ７Ｅ−置換若しくは無置換（例えば、５〜６員の）ヘテロアリールを形成する。実施形態において、Ｒ７とＲ８は、一緒になって、Ｒ７Ｅ−５〜６員の置換又は無置換アリール（例えば、フェニル）を形成する。実施形態において、Ｒ７とＲ８は一緒になって、Ｒ７Ｅ−置換又は無置換フェニルを形成する。実施形態において、Ｒ７とＲ８は一緒になって、これらが結合している原子と共に、ハロゲン、メチル又はエチルのうちの少なくとも１つにより置換されているフェニルを形成する。実施形態において、Ｒ７とＲ８は一緒になって、これらが結合している原子と共に、ハロゲン、メチル又はエチルのうちの少なくとも２つにより置換されているフェニルを形成する。実施形態において、Ｒ６及びＲ９は、水素である。実施形態において、本化合物は、
Figure 0006938509
 であり、ｎ７は、０〜４の整数である。実施形態において、Ｒ７Ｅは、ハロゲン又はメチルである。実施形態において、Ｒ７Ｅは、ハロゲンである。
実施形態において、Ｒ１０は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ１０．１ ３、−ＣＨＸ１０．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１０Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１０ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１０、−ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１ ３、−ＯＣＨＸ１０．１ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ１０Ｅ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１０Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１０Ｅ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ１０Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０Ｅ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ１０Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１０は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ１０．１ ３、−ＣＨＸ１０．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１０Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１０ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１０、−ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１ ３、−ＯＣＨＸ１０．１ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ１０Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１０Ｅ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１０Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ１０Ｅ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０Ｅ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ１０Ｅ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ１０は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ１０．１ ３、−ＣＨＸ１０．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１０Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１０ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１ ３、−ＯＣＨＸ１０．１ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ１０Ｅ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１０Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１０Ｅ−置換若しくは無置換シクロアルキル、又はＲ１０Ｅ−置換若しくは無置換アリールである。実施形態において、Ｒ１０は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ１０．１ ３、−ＣＨＸ１０．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１０Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１０ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１ ３、−ＯＣＨＸ１０．１ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ１０Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１０Ｅ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１０Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、又はＲ１０Ｅ−置換若しくは無置換フェニルである。
Ｒ１０Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１０Ｆ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１０Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１０Ｆ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ１０Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０Ｆ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ１０Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１０Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１０Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１０Ｆ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１０Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ１０Ｆ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０Ｆ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ１０Ｆ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ１１は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ１１．１ ３、−ＣＨＸ１１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１１Ｒ１１Ａ、−ＳＯｖ１１ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１１、−ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＲ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＳＯ２Ｒ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＯＲ１１Ｄ、−ＯＣＸ１１．１ ３、−ＯＣＨＸ１１．１ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ１１Ｅ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１１Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１１Ｅ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ１１Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１１Ｅ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ１１Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１１は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ１１．１ ３、−ＣＨＸ１１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１１Ｒ１１Ａ、−ＳＯｖ１１ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１１、−ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＲ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＳＯ２Ｒ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＯＲ１１Ｄ、−ＯＣＸ１１．１ ３、−ＯＣＨＸ１１．１ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ１１Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１１Ｅ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１１Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ１１Ｅ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１１Ｅ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ１１Ｅ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ１１は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ１１．１ ３、−ＣＨＸ１１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１１Ｒ１１Ａ、−ＳＯｖ１１ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＲ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＳＯ２Ｒ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＯＲ１１Ｄ、−ＯＣＸ１１．１ ３、−ＯＣＨＸ１１．１ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ１１Ｅ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１１Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１１Ｅ−置換若しくは無置換シクロアルキル、又はＲ１１Ｅ−置換若しくは無置換アリールである。実施形態において、Ｒ１１は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ１１．１ ３、−ＣＨＸ１１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１１Ｒ１１Ａ、−ＳＯｖ１１ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＲ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＳＯ２Ｒ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＯＲ１１Ｄ、−ＯＣＸ１１．１ ３、−ＯＣＨＸ１１．１ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ１１Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１１Ｅ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１１Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、又はＲ１１Ｅ−置換若しくは無置換フェニルである。
Ｒ１１Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１１Ｆ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１１Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１１Ｆ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ１１Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１１Ｆ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ１１Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１１Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１１Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１１Ｆ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１１Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ１１Ｆ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１１Ｆ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ１１Ｆ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ１２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ１２．１ ３、−ＣＨＸ１２．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１２Ｒ１２Ａ、−ＳＯｖ１２ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１２、−ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＲ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＳＯ２Ｒ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＯＲ１２Ｄ、−ＯＣＸ１２．１ ３、−ＯＣＨＸ１２．１ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ１２Ｅ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１２Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１２Ｅ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ１２Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１２Ｅ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ１２Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ１２．１ ３、−ＣＨＸ１２．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１２Ｒ１２Ａ、−ＳＯｖ１２ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１２、−ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＲ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＳＯ２Ｒ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＯＲ１２Ｄ、−ＯＣＸ１２．１ ３、−ＯＣＨＸ１２．１ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ１２Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１２Ｅ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１２Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ１２Ｅ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１２Ｅ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ１２Ｅ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ１２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ１２．１ ３、−ＣＨＸ１２．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１２Ｒ１２Ａ、−ＳＯｖ１２ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＲ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＳＯ２Ｒ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＯＲ１２Ｄ、−ＯＣＸ１２．１ ３、−ＯＣＨＸ１２．１ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ１２Ｅ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１２Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１２Ｅ−置換若しくは無置換シクロアルキル、又はＲ１２Ｅ−置換若しくは無置換アリールである。実施形態において、Ｒ１２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ１２．１ ３、−ＣＨＸ１２．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１２Ｒ１２Ａ、−ＳＯｖ１２ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＲ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＳＯ２Ｒ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＯＲ１２Ｄ、−ＯＣＸ１２．１ ３、−ＯＣＨＸ１２．１ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ１２Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１２Ｅ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１２Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、又はＲ１２Ｅ−置換若しくは無置換フェニルである。
Ｒ１２Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１２Ｆ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１２Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１２Ｆ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ１２Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１２Ｆ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ１２Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１２Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１２Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１２Ｆ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１２Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ１２Ｆ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１２Ｆ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ１２Ｆ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ１３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ１３．１ ３、−ＣＨＸ１３．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１３Ｒ１３Ａ、−ＳＯｖ１３ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１３、−ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＲ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＳＯ２Ｒ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＯＲ１３Ｄ、−ＯＣＸ１３．１ ３、−ＯＣＨＸ１３．１ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ１３Ｅ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１３Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１３Ｅ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ１３Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１３Ｅ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ１３Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ１３．１ ３、−ＣＨＸ１３．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１３Ｒ１３Ａ、−ＳＯｖ１３ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１３、−ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＲ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＳＯ２Ｒ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＯＲ１３Ｄ、−ＯＣＸ１３．１ ３、−ＯＣＨＸ１３．１ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ１３Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１３Ｅ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１３Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ１３Ｅ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１３Ｅ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ１３Ｅ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ１３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ１３．１ ３、−ＣＨＸ１３．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１３Ｒ１３Ａ、−ＳＯｖ１３ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＲ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＳＯ２Ｒ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＯＲ１３Ｄ、−ＯＣＸ１３．１ ３、−ＯＣＨＸ１３．１ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ１３Ｅ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１３Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１３Ｅ−置換若しくは無置換シクロアルキル、又はＲ１３Ｅ−置換若しくは無置換アリールである。実施形態において、Ｒ１３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ１３．１ ３、−ＣＨＸ１３．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１３Ｒ１３Ａ、−ＳＯｖ１３ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＲ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＳＯ２Ｒ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＯＲ１３Ｄ、−ＯＣＸ１３．１ ３、−ＯＣＨＸ１３．１ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ１３Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１３Ｅ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１３Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、又はＲ１３Ｅ−置換若しくは無置換フェニルである。
Ｒ１３Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１３Ｆ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１３Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１３Ｆ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ１３Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１３Ｆ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ１３Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１３Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１３Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１３Ｆ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１３Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ１３Ｆ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１３Ｆ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ１３Ｆ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ１４は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ１４．１ ３、−ＣＨＸ１４．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１４Ｒ１４Ａ、−ＳＯｖ１４ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１４、−ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＲ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＳＯ２Ｒ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＯＲ１４Ｄ、−ＯＣＸ１４．１ ３、−ＯＣＨＸ１４．１ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ１４Ｅ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１４Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１４Ｅ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ１４Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１４Ｅ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ１４Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１４は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ１４．１ ３、−ＣＨＸ１４．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１４Ｒ１４Ａ、−ＳＯｖ１４ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１４、−ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＲ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＳＯ２Ｒ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＯＲ１４Ｄ、−ＯＣＸ１４．１ ３、−ＯＣＨＸ１４．１ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ１４Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１４Ｅ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１４Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ１４Ｅ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１４Ｅ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ１４Ｅ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ１４は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ１４．１ ３、−ＣＨＸ１４．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１４Ｒ１４Ａ、−ＳＯｖ１４ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＲ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＳＯ２Ｒ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＯＲ１４Ｄ、−ＯＣＸ１４．１ ３、−ＯＣＨＸ１４．１ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ１４Ｅ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１４Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１４Ｅ−置換若しくは無置換シクロアルキル、又はＲ１４Ｅ−置換若しくは無置換アリールである。実施形態において、Ｒ１４は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ１４．１ ３、−ＣＨＸ１４．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１４Ｒ１４Ａ、−ＳＯｖ１４ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＲ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＳＯ２Ｒ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＯＲ１４Ｄ、−ＯＣＸ１４．１ ３、−ＯＣＨＸ１４．１ ２（例えば水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２）、Ｒ１４Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１４Ｅ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１４Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、又はＲ１４Ｅ−置換若しくは無置換フェニルである。
Ｒ１４Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１４Ｆ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１４Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１４Ｆ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ１４Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１４Ｆ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ１４Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１４Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１４Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１４Ｆ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１４Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ１４Ｆ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１４Ｆ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ１４Ｆ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ１５は、独立して、水素、Ｒ１５Ｅ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１５Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１５Ｅ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ１５Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１５Ｅ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ１５Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１５は、独立して、水素、Ｒ１５Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１５Ｅ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１５Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ１５Ｅ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１５Ｅ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ１５Ｅ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
Ｒ１５Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１５Ｆ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１５Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１５Ｆ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ１５Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１５Ｆ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ１５Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１５Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１５Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１５Ｆ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１５Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ１５Ｆ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１５Ｆ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ１５Ｆ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ１Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１ＡＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１ＡＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ１ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１ＡＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ１ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１ＡＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１ＡＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１ＡＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ１ＡＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１ＡＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ１ＡＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ１Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１ＢＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１ＢＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ１ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１ＢＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ１ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１ＢＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１ＢＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１ＢＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ１ＢＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１ＢＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ１ＢＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ１Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１ＣＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１ＣＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ１ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１ＣＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ１ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１ＣＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１ＣＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１ＣＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ１ＣＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１ＣＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ１ＣＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。同一窒素原子に結合しているＲ１ＢとＲ１Ｃは、任意選択的に一緒になって、Ｒ１ＣＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又はＲ１ＣＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよい。
実施形態において、Ｒ１Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１ＤＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１ＤＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ１ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１ＤＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ１ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１ＤＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１ＤＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１ＤＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ１ＤＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１ＤＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ１ＤＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ２Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ２ＡＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ２ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ２ＡＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ２ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２ＡＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ２ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ２Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ２ＡＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ２ＡＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ２ＡＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ２ＡＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２ＡＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ２ＡＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ２Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ２ＢＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ２ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ２ＢＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ２ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２ＢＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ２ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ２Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ２ＢＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ２ＢＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ２ＢＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ２ＢＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２ＢＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ２ＢＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ２Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ２ＣＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ２ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ２ＣＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ２ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２ＣＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ２ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ２Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ２ＣＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ２ＣＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ２ＣＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ２ＣＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２ＣＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ２ＣＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。同一窒素原子に結合しているＲ２ＢとＲ２Ｃは、任意選択的に一緒になって、Ｒ２ＣＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又はＲ２ＣＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよい。
実施形態において、Ｒ２Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ２ＤＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ２ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ２ＤＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ２ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２ＤＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ２ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ２Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ２ＤＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ２ＤＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ２ＤＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ２ＤＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２ＤＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ２ＤＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ３Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ３ＡＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ３ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ３ＡＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ３ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３ＡＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ３ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ３Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ３ＡＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ３ＡＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ３ＡＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ３ＡＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３ＡＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ３ＡＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ３Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ３ＢＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ３ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ３ＢＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ３ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３ＢＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ３ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ３Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ３ＢＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ３ＢＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ３ＢＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ３ＢＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３ＢＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ３ＢＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ３Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ３ＣＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ３ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ３ＣＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ３ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３ＣＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ３ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ３Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ３ＣＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ３ＣＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ３ＣＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ３ＣＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３ＣＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ３ＣＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。同一窒素原子に結合しているＲ３ＢとＲ３Ｃは、任意選択的に一緒になって、Ｒ３ＣＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又はＲ３ＣＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよい。
実施形態において、Ｒ３Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ３ＤＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ３ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ３ＤＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ３ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３ＤＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ３ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ３Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ３ＤＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ３ＤＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ３ＤＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ３ＤＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３ＤＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ３ＤＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ４Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ４ＡＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ４ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ４ＡＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ４ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４ＡＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ４ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ４Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ４ＡＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ４ＡＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ４ＡＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ４ＡＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４ＡＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ４ＡＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ４Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ４ＢＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ４ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ４ＢＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ４ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４ＢＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ４ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ４Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ４ＢＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ４ＢＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ４ＢＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ４ＢＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４ＢＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ４ＢＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ４Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ４ＣＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ４ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ４ＣＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ４ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４ＣＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ４ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ４Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ４ＣＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ４ＣＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ４ＣＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ４ＣＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４ＣＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ４ＣＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。同一窒素原子に結合しているＲ４ＢとＲ４Ｃは、任意選択的に一緒になって、Ｒ４ＣＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又はＲ４ＣＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよい。
実施形態において、Ｒ４Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ４ＤＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ４ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ４ＤＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ４ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４ＤＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ４ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ４Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ４ＤＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ４ＤＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ４ＤＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ４ＤＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４ＤＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ４ＤＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ５Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ５ＡＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ５ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ５ＡＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ５ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ５ＡＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ５ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ５Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ５ＡＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ５ＡＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ５ＡＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ５ＡＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ５ＡＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ５ＡＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ５Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ５ＢＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ５ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ５ＢＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ５ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ５ＢＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ５ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ５Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ５ＢＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ５ＢＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ５ＢＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ５ＢＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ５ＢＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ５ＢＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ５Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ５ＣＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ５ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ５ＣＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ５ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ５ＣＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ５ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ５Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ５ＣＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ５ＣＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ５ＣＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ５ＣＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ５ＣＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ５ＣＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。同一窒素原子に結合しているＲ５ＢとＲ５Ｃは、任意選択的に一緒になって、Ｒ５ＣＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又はＲ５ＣＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよい。
実施形態において、Ｒ５Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ５ＤＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ５ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ５ＤＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ５ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ５ＤＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ５ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ５Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ５ＤＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ５ＤＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ５ＤＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ５ＤＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ５ＤＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ５ＤＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ６Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ６ＡＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ６ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ６ＡＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ６ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ６ＡＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ６ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ６Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ６ＡＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ６ＡＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ６ＡＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ６ＡＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ６ＡＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ６ＡＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ６Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ６ＢＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ６ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ６ＢＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ６ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ６ＢＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ６ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ６Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ６ＢＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ６ＢＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ６ＢＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ６ＢＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ６ＢＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ６ＢＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ６Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ６ＣＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ６ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ６ＣＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ６ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ６ＣＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ６ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ６Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ６ＣＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ６ＣＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ６ＣＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ６ＣＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ６ＣＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ６ＣＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。同一窒素原子に結合しているＲ６ＢとＲ６Ｃは、任意選択的に一緒になって、Ｒ６ＣＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又はＲ６ＣＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよい。
実施形態において、Ｒ６Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ６ＤＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ６ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ６ＤＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ６ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ６ＤＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ６ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ６Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ６ＤＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ６ＤＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ６ＤＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ６ＤＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ６ＤＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ６ＤＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ７Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ７ＡＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ７ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ７ＡＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ７ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７ＡＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ７ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ７Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ７ＡＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７ＡＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ７ＡＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ７ＡＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７ＡＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ７ＡＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ７Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ７ＢＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ７ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ７ＢＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ７ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７ＢＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ７ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ７Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ７ＢＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７ＢＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ７ＢＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ７ＢＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７ＢＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ７ＢＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ７Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ７ＣＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ７ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ７ＣＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ７ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７ＣＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ７ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ７Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ７ＣＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７ＣＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ７ＣＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ７ＣＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７ＣＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ７ＣＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。同一窒素原子に結合しているＲ７ＢとＲ７Ｃは、任意選択的に一緒になって、Ｒ７ＣＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又はＲ７ＣＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよい。
実施形態において、Ｒ７Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ７ＤＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ７ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ７ＤＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ７ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７ＤＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ７ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ７Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ７ＤＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７ＤＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ７ＤＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ７ＤＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７ＤＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ７ＤＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ８Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ８ＡＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ８ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ８ＡＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ８ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ８ＡＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ８ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ８Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ８ＡＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ８ＡＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ８ＡＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ８ＡＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ８ＡＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ８ＡＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ８Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ８ＢＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ８ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ８ＢＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ８ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ８ＢＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ８ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ８Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ８ＢＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ８ＢＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ８ＢＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ８ＢＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ８ＢＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ８ＢＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ８Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ８ＣＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ８ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ８ＣＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ８ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ８ＣＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ８ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ８Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ８ＣＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ８ＣＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ８ＣＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ８ＣＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ８ＣＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ８ＣＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。同一窒素原子に結合しているＲ８ＢとＲ８Ｃは、任意選択的に一緒になって、Ｒ８ＣＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又はＲ８ＣＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよい。
実施形態において、Ｒ８Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ８ＤＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ８ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ８ＤＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ８ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ８ＤＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ８ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ８Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ８ＤＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ８ＤＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ８ＤＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ８ＤＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ８ＤＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ８ＤＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ９Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ９ＡＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ９ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ９ＡＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ９ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ９ＡＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ９ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ９Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ９ＡＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ９ＡＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ９ＡＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ９ＡＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ９ＡＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ９ＡＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ９Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ９ＢＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ９ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ９ＢＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ９ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ９ＢＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ９ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ９Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ９ＢＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ９ＢＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ９ＢＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ９ＢＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ９ＢＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ９ＢＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ９Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ９ＣＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ９ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ９ＣＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ９ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ９ＣＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ９ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ９Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ９ＣＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ９ＣＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ９ＣＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ９ＣＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ９ＣＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ９ＣＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。同一窒素原子に結合しているＲ９ＢとＲ９Ｃは、任意選択的に一緒になって、Ｒ９ＣＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又はＲ９ＣＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよい。
実施形態において、Ｒ９Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ９ＤＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ９ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ９ＤＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ９ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ９ＤＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ９ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ９Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ９ＤＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ９ＤＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ９ＤＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ９ＤＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ９ＤＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ９ＤＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ１０Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１０ＡＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１０ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１０ＡＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ１０ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０ＡＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ１０ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１０Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１０ＡＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１０ＡＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１０ＡＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ１０ＡＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０ＡＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ１０ＡＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ１０Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１０ＢＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１０ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１０ＢＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ１０ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０ＢＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ１０ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１０Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１０ＢＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１０ＢＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１０ＢＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ１０ＢＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０ＢＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ１０ＢＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ１０Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１０ＣＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１０ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１０ＣＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ１０ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０ＣＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ１０ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１０Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１０ＣＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１０ＣＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１０ＣＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ１０ＣＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０ＣＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ１０ＣＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。同一窒素原子に結合しているＲ１０ＢとＲ１０Ｃは、任意選択的に一緒になって、Ｒ１０ＣＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又はＲ１０ＣＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよい。
実施形態において、Ｒ１０Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１０ＤＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１０ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１０ＤＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ１０ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０ＤＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ１０ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１０Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１０ＤＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１０ＤＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１０ＤＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ１０ＤＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０ＤＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ１０ＤＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ１１Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１１ＡＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１１ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１１ＡＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ１１ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１１ＡＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ１１ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１１Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１１ＡＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１１ＡＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１１ＡＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ１１ＡＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１１ＡＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ１１ＡＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ１１Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１１ＢＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１１ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１１ＢＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ１１ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１１ＢＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ１１ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１１Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１１ＢＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１１ＢＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１１ＢＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ１１ＢＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１１ＢＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ１１ＢＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ１１Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１１ＣＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１１ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１１ＣＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ１１ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１１ＣＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ１１ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１１Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１１ＣＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１１ＣＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１１ＣＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ１１ＣＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１１ＣＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ１１ＣＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。同一窒素原子に結合しているＲ１１ＢとＲ１１Ｃは、任意選択的に一緒になって、Ｒ１１ＣＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又はＲ１１ＣＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよい。
実施形態において、Ｒ１１Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１１ＤＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１１ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１１ＤＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ１１ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１１ＤＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ１１ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１１Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１１ＤＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１１ＤＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１１ＤＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ１１ＤＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１１ＤＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ１１ＤＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ１２Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１２ＡＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１２ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１２ＡＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ１２ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１２ＡＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ１２ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１２Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１２ＡＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１２ＡＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１２ＡＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ１２ＡＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１２ＡＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ１２ＡＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ１２Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１２ＢＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１２ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１２ＢＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ１２ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１２ＢＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ１２ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１２Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１２ＢＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１２ＢＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１２ＢＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ１２ＢＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１２ＢＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ１２ＢＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ１２Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１２ＣＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１２ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１２ＣＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ１２ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１２ＣＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ１２ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１２Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１２ＣＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１２ＣＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１２ＣＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ１２ＣＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１２ＣＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ１２ＣＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。同一窒素原子に結合しているＲ１２ＢとＲ１２Ｃは、任意選択的に一緒になって、Ｒ１２ＣＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又はＲ１２ＣＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよい。
実施形態において、Ｒ１２Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１２ＤＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１２ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１２ＤＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ１２ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１２ＤＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ１２ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１２Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１２ＤＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１２ＤＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１２ＤＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ１２ＤＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１２ＤＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ１２ＤＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ１３Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１３ＡＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１３ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１３ＡＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ１３ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１３ＡＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ１３ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１３Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１３ＡＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１３ＡＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１３ＡＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ１３ＡＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１３ＡＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ１３ＡＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ１３Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１３ＢＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１３ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１３ＢＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ１３ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１３ＢＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ１３ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１３Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１３ＢＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１３ＢＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１３ＢＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ１３ＢＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１３ＢＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ１３ＢＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ１３Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１３ＣＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１３ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１３ＣＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ１３ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１３ＣＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ１３ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１３Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１３ＣＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１３ＣＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１３ＣＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ１３ＣＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１３ＣＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ１３ＣＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。同一窒素原子に結合しているＲ１３ＢとＲ１３Ｃは、任意選択的に一緒になって、Ｒ１３ＣＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又はＲ１３ＣＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよい。
実施形態において、Ｒ１３Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１３ＤＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１３ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１３ＤＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ１３ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１３ＤＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ１３ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１３Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１３ＤＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１３ＤＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１３ＤＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ１３ＤＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１３ＤＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ１３ＤＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ１４Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１４ＡＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１４ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１４ＡＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ１４ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１４ＡＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ１４ＡＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１４Ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１４ＡＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１４ＡＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１４ＡＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ１４ＡＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１４ＡＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ１４ＡＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ１４Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１４ＢＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１４ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１４ＢＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ１４ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１４ＢＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ１４ＢＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１４Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１４ＢＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１４ＢＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１４ＢＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ１４ＢＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１４ＢＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ１４ＢＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒ１４Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１４ＣＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１４ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１４ＣＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ１４ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１４ＣＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ１４ＣＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１４Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１４ＣＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１４ＣＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１４ＣＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ１４ＣＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１４ＣＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ１４ＣＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。同一窒素原子に結合しているＲ１４ＢとＲ１４Ｃは、任意選択的に一緒になって、Ｒ１４ＣＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又はＲ１４ＣＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよい。
実施形態において、Ｒ１４Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１４ＤＦ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１４ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１４ＤＦ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ１４ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１４ＤＦ−置換若しくは無置換アリール、又はＲ１４ＤＦ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１４Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１４ＤＦ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１４ＤＦ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１４ＤＦ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ１４ＤＦ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１４ＤＦ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ１４ＤＦ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｌ１は、独立して（ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙａ）、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１５−（例えば、−ＮＨ−）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１７Ｅ−置換若しくは無置換アルキレン、又はＲ１７Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアルキレンである。実施形態において、Ｌ１は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１７Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレン又はＲ１７Ｅ−２〜３員の置換若しくは無置換ヘテロアルキレンである。
Ｒ１７Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１７Ｆ−置換若しくは無置換アルキル、Ｒ１７Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１７Ｆ−置換若しくは無置換シクロアルキル、Ｒ１７Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１７Ｆ−置換若しくは無置換アリール又はＲ１７Ｆ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１７Ｅは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、Ｒ１７Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１７Ｆ−２〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアルキル、Ｒ１７Ｆ−置換若しくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ１７Ｆ−３〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１７Ｆ−置換若しくは無置換フェニル、又はＲ１７Ｆ−５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
Ｒ１Ｆ、Ｒ２Ｆ、Ｒ３Ｆ、Ｒ４Ｆ、Ｒ５Ｆ、Ｒ６Ｆ、Ｒ７Ｆ、Ｒ８Ｆ、Ｒ９Ｆ、Ｒ１０Ｆ、Ｒ１１Ｆ、Ｒ１２Ｆ、Ｒ１３Ｆ、Ｒ１４Ｆ、Ｒ１５Ｆ、Ｒ１７Ｆ、Ｒ１ＡＦ、Ｒ１ＢＦ、Ｒ１ＣＦ、Ｒ１ＤＦ、Ｒ２ＡＦ、Ｒ２ＢＦ、Ｒ２ＣＦ、Ｒ２ＤＦ、Ｒ３ＡＦ、Ｒ３ＢＦ、Ｒ３ＣＦ、Ｒ３ＤＦ、Ｒ４ＡＦ、Ｒ４ＢＦ、Ｒ４ＣＦ、Ｒ４ＤＦ、Ｒ５ＡＦ、Ｒ５ＢＦ、Ｒ５ＣＦ、Ｒ５ＤＦ、Ｒ６ＡＦ、Ｒ６ＢＦ、Ｒ６ＣＦ、Ｒ６ＤＦ、Ｒ７ＡＦ、Ｒ７ＢＦ、Ｒ７ＣＦ、Ｒ７ＤＦ、Ｒ８ＡＦ、Ｒ８ＢＦ、Ｒ８ＣＦ、Ｒ８ＤＦ、Ｒ９ＡＦ、Ｒ９ＢＦ、Ｒ９ＣＦ、Ｒ９ＤＦ、Ｒ１０ＡＦ、Ｒ１０ＢＦ、Ｒ１０ＣＦ、Ｒ１０ＤＦ、Ｒ１１ＡＦ、Ｒ１１ＢＦ、Ｒ１１ＣＦ、Ｒ１１ＤＦ、Ｒ１２ＡＦ、Ｒ１２ＢＦ、Ｒ１２ＣＦ、Ｒ１２ＤＦ、Ｒ１３ＡＦ、Ｒ１３ＢＦ、Ｒ１３ＣＦ、Ｒ１３ＤＦ、Ｒ１４ＡＦ、Ｒ１４ＢＦ、Ｒ１４ＣＦ及びＲ１４ＤＦは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、無置換アルキル、無置換ヘテロアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロシクロアルキル、無置換アリール又は無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１Ｆ、Ｒ２Ｆ、Ｒ３Ｆ、Ｒ４Ｆ、Ｒ５Ｆ、Ｒ６Ｆ、Ｒ７Ｆ、Ｒ８Ｆ、Ｒ９Ｆ、Ｒ１０Ｆ、Ｒ１１Ｆ、Ｒ１２Ｆ、Ｒ１３Ｆ、Ｒ１４Ｆ、Ｒ１５Ｆ、Ｒ１７Ｆ、Ｒ１ＡＦ、Ｒ１ＢＦ、Ｒ１ＣＦ、Ｒ１ＤＦ、Ｒ２ＡＦ、Ｒ２ＢＦ、Ｒ２ＣＦ、Ｒ２ＤＦ、Ｒ３ＡＦ、Ｒ３ＢＦ、Ｒ３ＣＦ、Ｒ３ＤＦ、Ｒ４ＡＦ、Ｒ４ＢＦ、Ｒ４ＣＦ、Ｒ４ＤＦ、Ｒ５ＡＦ、Ｒ５ＢＦ、Ｒ５ＣＦ、Ｒ５ＤＦ、Ｒ６ＡＦ、Ｒ６ＢＦ、Ｒ６ＣＦ、Ｒ６ＤＦ、Ｒ７ＡＦ、Ｒ７ＢＦ、Ｒ７ＣＦ、Ｒ７ＤＦ、Ｒ８ＡＦ、Ｒ８ＢＦ、Ｒ８ＣＦ、Ｒ８ＤＦ、Ｒ９ＡＦ、Ｒ９ＢＦ、Ｒ９ＣＦ、Ｒ９ＤＦ、Ｒ１０ＡＦ、Ｒ１０ＢＦ、Ｒ１０ＣＦ、Ｒ１０ＤＦ、Ｒ１１ＡＦ、Ｒ１１ＢＦ、Ｒ１１ＣＦ、Ｒ１１ＤＦ、Ｒ１２ＡＦ、Ｒ１２ＢＦ、Ｒ１２ＣＦ、Ｒ１２ＤＦ、Ｒ１３ＡＦ、Ｒ１３ＢＦ、Ｒ１３ＣＦ、Ｒ１３ＤＦ、Ｒ１４ＡＦ、Ｒ１４ＢＦ、Ｒ１４ＣＦ及びＲ１４ＤＦは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、２〜６員の無置換ヘテロアルキル、無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜６員の無置換ヘテロシクロアルキル、無置換フェニル又は５〜６員の無置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｍ９、ｍ１０、ｍ１１、ｍ１２、ｍ１３、ｍ１４、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７、ｎ８、ｎ９、ｎ１０、ｎ１１、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５、ｖ６、ｖ７、ｖ８、ｖ９、ｖ１０、ｖ１１、ｖ１２、ｖ１３、ｖ１４、及び／又は他の変動基の複数の例を含むことができる。このような実施形態において、各変動基は、任意選択的に、異なっていてもよく、より明確にするため、各基を区別するよう適切に標識が付けられてもよい。例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｍ９、ｍ１０、ｍ１１、ｍ１２、ｍ１３、ｍ１４、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７、ｎ８、ｎ９、ｎ１０、ｎ１１、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５、ｖ６、ｖ７、ｖ８、ｖ９、ｖ１０、ｖ１１、ｖ１２、ｖ１３及び／又はｖ１４がそれぞれ、異なる場合、これらは、例えば、Ｒ１．１、Ｒ１．２、Ｒ１．３、Ｒ１．４、Ｒ１．５、Ｒ１．６、Ｒ１．７、Ｒ２．１、Ｒ２．２、Ｒ２．３、Ｒ２．４、Ｒ２．５、Ｒ２．６、Ｒ２．７、Ｒ３．１、Ｒ３．２、Ｒ３．３、Ｒ３．４、Ｒ３．５、Ｒ３．６、Ｒ３．７、Ｒ４．１、Ｒ４．２、Ｒ４．３、Ｒ４．４、Ｒ４．５、Ｒ４．６、Ｒ４．７、Ｒ５．１、Ｒ５．２、Ｒ５．３、Ｒ５．４、Ｒ５．５、Ｒ５．６、Ｒ５．７、Ｒ６．１、Ｒ６．２、Ｒ６．３、Ｒ６．４、Ｒ６．５、Ｒ６．６、Ｒ７．１、Ｒ７．２、Ｒ７．３、Ｒ７．４、Ｒ７．５、Ｒ７．６、Ｒ８．１、Ｒ８．２、Ｒ８．３、Ｒ８．４、Ｒ８．５、Ｒ８．６、Ｒ９．１、Ｒ９．２、Ｒ９．３、Ｒ９．４、Ｒ９．５、Ｒ９．６、Ｒ１０．１、Ｒ１０．２、Ｒ１０．３、Ｒ１０．４、Ｒ１０．５、Ｒ１０．６、Ｒ１１．１、Ｒ１１．２、Ｒ１１．３、Ｒ１１．４、Ｒ１１．５、Ｒ１１．６、Ｒ１２．１、Ｒ１２．２、Ｒ１２．３、Ｒ１２．４、Ｒ１２．５、Ｒ１２．６、Ｒ１３．１、Ｒ１３．２、Ｒ１３．３、Ｒ１３．４、Ｒ１３．５、Ｒ１３．６、Ｒ１４．１、Ｒ１４．２、Ｒ１４．３、Ｒ１４．４、Ｒ１４．５、Ｒ１４．６、Ｒ１５Ｅ．１、Ｒ１５Ｅ．２、Ｒ１５Ｅ．３、Ｒ１５Ｅ．４、Ｒ１５Ｅ．５、Ｒ１５Ｅ．６、Ｒ１７Ｅ．１、Ｒ１７Ｅ．２、Ｒ１７Ｅ．３、Ｒ１７Ｅ．４、Ｒ１７Ｅ．５、Ｒ１７Ｅ．６、ｍ１１、ｍ１２、ｍ１３、ｍ１４、ｍ１５、ｍ１６、ｍ２１、ｍ２２、ｍ２３、ｍ２４、ｍ２５、ｍ２６、ｍ３１、ｍ３２、ｍ３３、ｍ３４、ｍ３５、ｍ３６、ｍ４１、ｍ４２、ｍ４３、ｍ４４、ｍ４５、ｍ４６、ｍ５１、ｍ５２、ｍ５３、ｍ５４、ｍ５５、ｍ５６、ｍ６１、ｍ６２、ｍ６３、ｍ６４、ｍ６５、ｍ６６、ｍ７１、ｍ７２、ｍ７３、ｍ７４、ｍ７５、ｍ７６、ｍ８１、ｍ８２、ｍ８３、ｍ８４、ｍ８５、ｍ８６、ｍ９１、ｍ９２、ｍ９３、ｍ９４、ｍ９５、ｍ９６、ｍ１０１、ｍ１０２、ｍ１０３、ｍ１０４、ｍ１０５、ｍ１０６、ｍ１１１、ｍ１１２、ｍ１１３、ｍ１１４、ｍ１１５、ｍ１１６、ｍ１２１、ｍ１２２、ｍ１２３、ｍ１２４、ｍ１２５、ｍ１２６、ｍ１３１、ｍ１３２、ｍ１３３、ｍ１３４、ｍ１３５、ｍ１３６、ｍ１４１、ｍ１４２、ｍ１４３、ｍ１４４、ｍ１４５、ｍ１４６、ｎ１１、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、ｎ１５、ｎ１６、ｎ２１、ｎ２２、ｎ２３、ｎ２４、ｎ２５、ｎ２６、ｎ３１、ｎ３２、ｎ３３、ｎ３４、ｎ３５、ｎ３６、ｎ４１、ｎ４２、ｎ４３、ｎ４４、ｎ４５、ｎ４６、ｎ５１、ｎ５２、ｎ５３、ｎ５４、ｎ５５、ｎ５６、ｎ６１、ｎ６２、ｎ６３、ｎ６４、ｎ６５、ｎ６６、ｎ７１、ｎ７２、ｎ７３、ｎ７４、ｎ７５、ｎ７６、ｎ８１、ｎ８２、ｎ８３、ｎ８４、ｎ８５、ｎ８６、ｎ９１、ｎ９２、ｎ９３、ｎ９４、ｎ９５、ｎ９６、ｎ１０１、ｎ１０２、ｎ１０３、ｎ１０４、ｎ１０５、ｎ１０６、ｎ１１１、ｎ１１２、ｎ１１３、ｎ１１４、ｎ１１５、ｎ１１６、ｎ１２１、ｎ１２２、ｎ１２３、ｎ１２４、ｎ１２５、ｎ１２６、ｎ１３１、ｎ１３２、ｎ１３３、ｎ１３４、ｎ１３５、ｎ１３６、ｎ１４１、ｎ１４２、ｎ１４３、ｎ１４４、ｎ１４５、ｎ１４６、ｖ１１、ｖ１２、ｖ１３、ｖ１４、ｖ１５、ｖ１６、ｖ２１、ｖ２２、ｖ２３、ｖ２４、ｖ２５、ｖ２６、ｖ３１、ｖ３２、ｖ３３、ｖ３４、ｖ３５、ｖ３６、ｖ４１、ｖ４２、ｖ４３、ｖ４４、ｖ４５、ｖ４６、ｖ５１、ｖ５２、ｖ５３、ｖ５４、ｖ５５、ｖ５６、ｖ６１、ｖ６２、ｖ６３、ｖ６４、ｖ６５、ｖ６６、ｖ７１、ｖ７２、ｖ７３、ｖ７４、ｖ７５、ｖ７６、ｖ８１、ｖ８２、ｖ８３、ｖ８４、ｖ８５、ｖ８６、ｖ９１、ｖ９２、ｖ９３、ｖ９４、ｖ９５、ｖ９６、ｖ１０１、ｖ１０２、ｖ１０３、ｖ１０４、ｖ１０５、ｖ１０６、ｖ１１１、ｖ１１２、ｖ１１３、ｖ１１４、ｖ１１５、ｖ１１６、ｖ１２１、ｖ１２２、ｖ１２３、ｖ１２４、ｖ１２５、ｖ１２６、ｖ１３１、ｖ１３２、ｖ１３３、ｖ１３４、ｖ１３５、ｖ１３６、ｖ１４１、ｖ１４２、ｖ１４３、ｖ１４４、ｖ１４５、ｖ１４６と呼ぶことができ、Ｒ１の定義は、Ｒ１．１、Ｒ１．２、Ｒ１．３、Ｒ１．４、Ｒ１．５、Ｒ１．６、Ｒ１．７によって決まり、Ｒ２の定義は、Ｒ２．１、Ｒ２．２、Ｒ２．３、Ｒ２．４、Ｒ２．５、Ｒ２．６、Ｒ２．７によって決まり、Ｒ３の定義は、Ｒ３．１、Ｒ３．２、Ｒ３．３、Ｒ３．４、Ｒ３．５、Ｒ３．６、Ｒ３．７によって決まり、Ｒ４の定義は、Ｒ４．１、Ｒ４．２、Ｒ４．３、Ｒ４．４、Ｒ４．５、Ｒ４．６、Ｒ４．７によって決まり、Ｒ５の定義は、Ｒ５．１、Ｒ５．２、Ｒ５．３、Ｒ５．４、Ｒ５．５、Ｒ５．６、Ｒ５．７によって決まり、Ｒ６の定義は、Ｒ６．１、Ｒ６．２、Ｒ６．３、Ｒ６．４、Ｒ６．５、Ｒ６．６によって決まり、Ｒ７の定義は、Ｒ７．１、Ｒ７．２、Ｒ７．３、Ｒ７．４、Ｒ７．５、Ｒ７．６によって決まり、Ｒ８の定義は、Ｒ８．１、Ｒ８．２、Ｒ８．３、Ｒ８．４、Ｒ８．５、Ｒ８．６によって決まり、Ｒ９の定義は、Ｒ９．１、Ｒ９．２、Ｒ９．３、Ｒ９．４、Ｒ９．５、Ｒ９．６によって決
まり、Ｒ１０の定義は、Ｒ１０．１、Ｒ１０．２、Ｒ１０．３、Ｒ１０．４、Ｒ１０．５、Ｒ１０．６によって決まり、Ｒ１１の定義は、Ｒ１１．１、Ｒ１１．２、Ｒ１１．３、Ｒ１１．４、Ｒ１１．５、Ｒ１１．６によって決まり、Ｒ１２の定義は、Ｒ１２．１、Ｒ１２．２、Ｒ１２．３、Ｒ１２．４、Ｒ１２．５、Ｒ１２．６によって決まり、Ｒ１３の定義は、Ｒ１３．１、Ｒ１３．２、Ｒ１３．３、Ｒ１３．４、Ｒ１３．５、Ｒ１３．６によって決まり、Ｒ１４の定義は、Ｒ１４．１、Ｒ１４．２、Ｒ１４．３、Ｒ１４．４、Ｒ１４．５、Ｒ１４．６によって決まり、Ｒ１５Ｅの定義は、Ｒ１５Ｅ．１、Ｒ１５Ｅ．２、Ｒ１５Ｅ．３、Ｒ１５Ｅ．４、Ｒ１５Ｅ．５、Ｒ１５Ｅ．６によって決まり、Ｒ１７Ｅの定義は、Ｒ１７Ｅ．１、Ｒ１７Ｅ．２、Ｒ１７Ｅ．３、Ｒ１７Ｅ．４、Ｒ１７Ｅ．５、Ｒ１７Ｅ．６によって決まり、ｍ１の定義は、ｍ１１、ｍ１２、ｍ１３、ｍ１４、ｍ１５、ｍ１６によって決まり、ｍ２の定義は、ｍ２１、ｍ２２、ｍ２３、ｍ２４、ｍ２５、ｍ２６によって決まり、ｍ３の定義は、ｍ３１、ｍ３２、ｍ３３、ｍ３４、ｍ３５、ｍ３６によって決まり、ｍ４の定義は、ｍ４１、ｍ４２、ｍ４３、ｍ４４、ｍ４５、ｍ４６によって決まり、ｍ５の定義は、ｍ５１、ｍ５２、ｍ５３、ｍ５４、ｍ５５、ｍ５６によって決まり、ｍ６の定義は、ｍ６１、ｍ６２、ｍ６３、ｍ６４、ｍ６５、ｍ６６によって決まり、ｍ７の定義は、ｍ７１、ｍ７２、ｍ７３、ｍ７４、ｍ７５、ｍ７６によって決まり、ｍ８の定義は、ｍ８１、ｍ８２、ｍ８３、ｍ８４、ｍ８５、ｍ８６によって決まり、ｍ９の定義は、ｍ９１、ｍ９２、ｍ９３、ｍ９４、ｍ９５、ｍ９６によって決まり、ｍ１０の定義は、ｍ１０１、ｍ１０２、ｍ１０３、ｍ１０４、ｍ１０５、ｍ１０６によって決まり、ｍ１１の定義は、ｍ１１１、ｍ１１２、ｍ１１３、ｍ１１４、ｍ１１５、ｍ１１６によって決まり、ｍ１２の定義は、ｍ１２１、ｍ１２２、ｍ１２３、ｍ１２４、ｍ１２５、ｍ１２６によって決まり、ｍ１３の定義は、ｍ１３１、ｍ１３２、ｍ１３３、ｍ１３４、ｍ１３５、ｍ１３６によって決まり、ｍ１４の定義は、ｍ１４１、ｍ１４２、ｍ１４３、ｍ１４４、ｍ１４５、ｍ１４６によって決まり、ｎ１の定義は、ｎ１１、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、ｎ１５、ｎ１６によって決まり、ｎ２の定義は、ｎ２１、ｎ２２、ｎ２３、ｎ２４、ｎ２５、ｎ２６によって決まり、ｎ３の定義は、ｎ３１、ｎ３２、ｎ３３、ｎ３４、ｎ３５、ｎ３６によって決まり、ｎ４の定義は、ｎ４１、ｎ４２、ｎ４３、ｎ４４、ｎ４５、ｎ４６によって決まり、ｎ５の定義は、ｎ５１、ｎ５２、ｎ５３、ｎ５４、ｎ５５、ｎ５６によって決まり、ｎ６の定義は、ｎ６１、ｎ６２、ｎ６３、ｎ６４、ｎ６５、ｎ６６によって決まり、ｎ７の定義は、ｎ７１、ｎ７２、ｎ７３、ｎ７４、ｎ７５、ｎ７６によって決まり、ｎ８の定義は、ｎ８１、ｎ８２、ｎ８３、ｎ８４、ｎ８５、ｎ８６によって決まり、ｎ９の定義は、ｎ９１、ｎ９２、ｎ９３、ｎ９４、ｎ９５、ｎ９６によって決まり、ｎ１０の定義は、ｎ１０１、ｎ１０２、ｎ１０３、ｎ１０４、ｎ１０５、ｎ１０６によって決まり、ｎ１１の定義は、ｎ１１１、ｎ１１２、ｎ１１３、ｎ１１４、ｎ１１５、ｎ１１６によって決まり、ｎ１２の定義は、ｎ１２１、ｎ１２２、ｎ１２３、ｎ１２４、ｎ１２５、ｎ１２６によって決まり、ｎ１３の定義は、ｎ１３１、ｎ１３２、ｎ１３３、ｎ１３４、ｎ１３５、ｎ１３６によって決まり、ｎ１４の定義は、ｎ１４１、ｎ１４２、ｎ１４３、ｎ１４４、ｎ１４５、ｎ１４６によって決まり、ｖ１の定義は、ｖ１１、ｖ１２、ｖ１３、ｖ１４、ｖ１５、ｖ１６によって決まり、ｖ２の定義は、ｖ２１、ｖ２２、ｖ２３、ｖ２４、ｖ２５、ｖ２６によって決まり、ｖ４の定義は、ｖ３１、ｖ３２、ｖ３３、ｖ３４、ｖ３５、ｖ３６によって決まり、ｖ４の定義は、ｖ４１、ｖ４２、ｖ４３、ｖ４４、ｖ４５、ｖ４６によって決まり、ｖ５の定義は、ｖ５１、ｖ５２、ｖ５３、ｖ５４、ｖ５５、ｖ５６によって決まり、ｖ６の定義は、ｖ６１、ｖ６２、ｖ６３、ｖ６４、ｖ６５、ｖ６６によって決まり、ｖ７の定義は、ｖ７１、ｖ７２、ｖ７３、ｖ７４、ｖ７５、ｖ７６によって決まり、ｖ８の定義は、ｖ８１、ｖ８２、ｖ８３、ｖ８４、ｖ８５、ｖ８６によって決まり、ｖ９の定義は、ｖ９１、ｖ９２、ｖ９３、ｖ９４、ｖ９５、ｖ９６によって決まり、ｖ１０の定義は、ｖ１０１、ｖ１０２、ｖ１０３、ｖ１０４、ｖ１０５、ｖ１０６によって決まり、ｖ１１の定義は、ｖ１１１、ｖ１１２、ｖ１１３、ｖ１１４、ｖ１１５、ｖ１１６によって決まり、ｖ１２の定義は、ｖ１２１、ｖ１２２、ｖ１２３、ｖ１２４、ｖ１２５、ｖ１２６によって決まり、ｖ１３の定義は、ｖ１３１、ｖ１３２、ｖ１３３、ｖ１３４、ｖ１３５、ｖ１３６によって決まり、ｖ１４の定義は、ｖ１４１、ｖ１４２、ｖ１４３、ｖ１４４、ｖ１４５、ｖ１４６によって決まる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｍ９、ｍ１０、ｍ１１、ｍ１２、ｍ１３、ｍ１４、ｍ１５、ｍ１６、ｍ１７、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７、ｎ８、ｎ９、ｎ１０、ｎ１１、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、ｎ１５、ｎ１６、ｎ１７、ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５、ｖ６、ｖ７、ｖ８、ｖ９、ｖ１０、ｖ１１、ｖ１２、ｖ１３、ｖ１４の定義の範囲内において使用される変動基、及び／又は複数の例に出現し、かつ異なる他の変動基も同様に、より明確にするため、各基を区別するよう適切に標識されていることがある。
実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素である。実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、水素である。実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５のうちの少なくとも２つは、独立して、水素である。実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ又は置換若しくは無置換アルキルである。実施形態において、Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ｄ及びＲ５Ｄは、独立して、水素又はメチルである。実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも２つは、水素であり、Ｒ３は−ＮＯ２である。
実施形態において、−Ｌ１−Ｒ２０は、置換若しくは無置換アルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアルキルである。実施形態において、−Ｌ１−Ｒ２０は、置換又は無置換アルキルである。実施形態において、−Ｌ１−Ｒ２０は、置換又は無置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキルである。実施形態において、−Ｌ１−Ｒ２０は、置換又は無置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキルである。実施形態において、−Ｌ１−Ｒ２０は、置換又は無置換Ｃ２〜Ｃ６アルキルである。実施形態において、−Ｌ１−Ｒ２０は、置換又は無置換Ｃ２〜Ｃ４アルキルである。実施形態において、−Ｌ１−Ｒ２０は、Ｒ１０Ｅ−置換若しくは無置換アルキル又はＲ１０Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアルキルである。実施形態において、−Ｌ１−Ｒ２０は、Ｒ１０Ｅ−置換又は無置換アルキルである。実施形態において、−Ｌ１−Ｒ２０は、Ｒ１０Ｅ−置換又は無置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキルである。実施形態において、−Ｌ１−Ｒ２０は、Ｒ１０Ｅ−置換又は無置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキルである。実施形態において、−Ｌ１−Ｒ２０は、Ｒ１０Ｅ−置換又は無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。実施形態において、−Ｌ１−Ｒ２０は、Ｒ１０Ｅ−置換又は無置換Ｃ２〜Ｃ５アルキルである。実施形態において、−Ｌ１−Ｒ２０は、Ｒ１０Ｅ−置換又は無置換Ｃ２〜Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｌ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２０は、Ｒ１０Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。実施形態において、−Ｌ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２０は、Ｒ１０Ｅ−置換若しくは無置換メチル、エチル又はエテニルである。実施形態において、−Ｌ１は−ＣＨ２であり、Ｒ２０は、メチル、エチル又はエテニルである。
実施形態において、−Ｌ１−Ｒ２０は、置換若しくは無置換アルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアルキルである。実施形態において、−Ｌ１−Ｒ２０は、無置換アルキルである。実施形態において、−Ｌ１−Ｒ２０は、無置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキルである。実施形態において、−Ｌ１−Ｒ２０は、無置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキルである。実施形態において、−Ｌ１−Ｒ２０は、無置換Ｃ２〜Ｃ６アルキルである。実施形態において、−Ｌ１−Ｒ２０は、無置換Ｃ２〜Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｌ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２０は、無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。実施形態において、Ｌ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２０は、メチル、エチル又はエテニルである。実施形態において、Ｌ１は−ＣＨ２であり、Ｒ２０は、メチル、エチル又はエテニルである。実施形態において、Ｌ１−Ｒ２０は、
Figure 0006938509
 である。
実施形態において、−Ｌ１が−ＣＨ２−である場合、Ｒ２０は、置換若しくは無置換メチル、エチル又はエテニルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素である。実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、水素である。実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも２つは、水素である。実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素又は置換若しくは無置換アルキルである。実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素又は無置換アルキルである。実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素又は置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ１０（例えば、Ｃ１〜Ｃ５）アルキルである。実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素又は無置換Ｃ１〜Ｃ１０（例えば、Ｃ１〜Ｃ５）アルキルである。実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素である。実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、水素又は置換若しくは無置換アルキルである。実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、水素又は無置換アルキルである。実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、水素又は置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ１０（例えば、Ｃ１〜Ｃ５）アルキルである。実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、水素又は無置換Ｃ１〜Ｃ１０（例えば、Ｃ１〜Ｃ５）アルキルである。実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、水素である。実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも２つは、水素であり、Ｒ３は−ＮＯ２である。
実施形態において、Ｌ１は、置換又は無置換アルキレンである。実施形態において、Ｌ１は、Ｒ１Ｅ−置換若しくは無置換アルキレンである。実施形態において、Ｌ１は、置換又は無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレンである。実施形態において、Ｌ１は、Ｒ１Ｅ−置換若しくは無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレンである。実施形態において、Ｌ１は、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−である。実施形態において、Ｒ２０は、置換又は無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ２０は、Ｒ１Ｅ−置換若しくは無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ２０は、置換又は無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ２０は、Ｒ１Ｅ−置換若しくは無置換ピリジル、チオフェニル又はフラニルである。実施形態において、Ｒ２０は、ピリジル、チオフェニル又はフラニルである。実施形態において、本化合物は、式ＩＨ：
Figure 0006938509
 である。実施形態において、本化合物は、式ＩＪ：
Figure 0006938509
 である。実施形態において、本化合物は、式ＩＫ：
Figure 0006938509
 である。式ＩＨ、ＩＪ及びＩＫにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及び／又はＲ１４は、本明細書に記載されている通りである。実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素である。実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及び／又はＲ１４は、水素である。
実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、置換若しくは無置換ヘテロアリールである場合、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素である。実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つは、−ＮＯ２である。実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４及びＲ５のうちの１つは、−ＮＯ２である。実施形態において、Ｒ２及びＲ３の１つは、−ＮＯ２である。実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも２つは、水素であり、Ｒ３は、−ＮＯ２である。実施形態において、Ｒ３は、−ＮＯ２である。実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも２つは、水素であり、Ｒ３は、−ＮＯ２である。実施形態において、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、水素であり、Ｒ２又はＲ３は、−ＮＯ２である。実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、水素であり、Ｒ３は、−ＮＯ２である。
実施形態において、本化合物は、
Figure 0006938509
Figure 0006938509
である。
式Ｉの化合物：
Figure 0006938509
 又は薬学的に許容されるその塩がさらに提供される。
実施形態において、Ｒ２０が、置換又は無置換フェニルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、水素であり、Ｒ３が、−Ｎ（Ｏ）ｍ３であり、ｍ３が、１又は２である場合、Ｒ５は−ＮＲ５ＢＲ５Ｃではない。実施形態において、Ｒ２０が、置換又は無置換フェニルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が水素であり、Ｒ３が−Ｎ（Ｏ）ｍ３であり、ｍ３が、２である場合、Ｒ５は−ＮＲ５ＢＲ５Ｃではない。実施形態において、Ｒ２０が、置換又は無置換フェニルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が水素であり、Ｒ３が−ＮＯ２である場合、Ｒ５は−ＮＲ５ＢＲ５Ｃではない。実施形態において、Ｒ２０が、置換又は無置換フェニルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が水素であり、Ｒ３が−ＮＯ２である場合、Ｒ５は−ＮＨ２ではない。実施形態において、Ｒ２０が、置換又は無置換フェニルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうちの少なくとも２つが、水素であり、Ｒ３が−ＮＯ２である場合、Ｒ５は−ＮＨ２ではない。実施形態において、Ｒ２０が、置換又は無置換フェニルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうちの少なくとも１つが、水素であり、Ｒ３が−ＮＯ２である場合、Ｒ５は−ＮＨ２ではない。実施形態において、Ｒ２０が、置換又は無置換フェニルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、水素であり、Ｒ３が−ＮＯ２である場合、Ｒ５は−ＮＨ２ではない。実施形態において、Ｒ３が−ＮＯ２であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が水素である場合、Ｒ５は−ＮＨ２ではない。
実施形態において、Ｒ２０が、置換又は無置換フェニルであり、Ｒ３が−ＮＯ２であり、Ｒ５が−ＮＨ２である場合、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうちの少なくとも１つは、水素ではない。実施形態において、Ｒ２０が、置換又は無置換フェニルであり、Ｒ３が−ＮＯ２であり、Ｒ５が−ＮＲ５ＢＲ５Ｃである場合、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうちの少なくとも１つは、水素ではない。実施形態において、Ｒ２０が、置換又は無置換フェニルであり、Ｒ３が−ＮＯ２であり、Ｒ５が−ＮＨ２である場合、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうちの少なくとも２つは、水素ではない。実施形態において、Ｒ２０が、置換又は無置換フェニルであり、Ｒ３が−ＮＯ２であり、Ｒ５が−ＮＲ５ＢＲ５Ｃである場合、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうちの少なくとも２つは、水素ではない。
実施形態において、Ｌ１は、−ＣＨ２−である。実施形態において、Ｒ２０は、
Figure 0006938509
 −無置換ピリジル、無置換フラニル又は無置換チオフェニルである。実施形態において、Ｌ１−Ｒ２０は、
Figure 0006938509
 である。実施形態において、Ｒ１及びＲ４は、水素である。実施形態において、Ｒ２は、水素又はハロゲンである。実施形態において、Ｒ３は、−ＮＯ２、−ＣＮ又はハロゲンである。実施形態において、Ｒ５は、水素、−ＮＯ２又は−ＮＨ２である。実施形態において、Ｒ２とＲ３は一緒になって、これらが結合している原子と共に、
Figure 0006938509
 を形成する。実施形態において、Ｒ２−Ｒ３は、＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝であり、Ｒ６は、水素又はハロゲンである。実施形態において、Ｒ７は水素である。実施形態において、Ｒ８は、水素又はハロゲンである。実施形態において、Ｒ９は、水素、−ＣＨ３又はハロゲンである。実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１は、水素又はハロゲンである。実施形態において、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、水素である。
実施形態において、Ｒ２０は、
Figure 0006938509
 であり、Ｒ５は、水素又は−ＮＨ２であり、Ｒ３は−ＮＯ２であり、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は水素であり、Ｒ９は、水素又はハロゲンであり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、水素である。
実施形態において、Ｒ３は−ＮＯ２であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は水素であり、Ｒ５は、その場合、−ＮＨ２ではない。実施形態において、Ｒ３が−ＮＯ２であり、Ｒ５が−ＮＨ２である場合、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうちの少なくとも１つは、水素ではない。実施形態において、Ｒ５が−ＮＨ２であり、Ｒ３が−ＮＯ２である場合、Ｒ９は、ハロゲンである。実施形態において、Ｒ５が−ＮＨ２であり、Ｒ３が−ＮＯ２である場合、Ｒ９は、−Ｆである。実施形態において、Ｒ５が−ＮＨ２であり、Ｒ３が−ＮＯ２である場合、Ｒ９は、−Ｂｒである。実施形態において、Ｒ５が−ＮＨ２であり、Ｒ３が−ＮＯ２である場合、Ｒ９は、−Ｃｌである。
実施形態において、本化合物は、本明細書（例えば、態様、実施形態、実施例、表、図面、スキーム、補足資料又は特許請求の範囲）に記載されている化合物である。
ＩＩ．医薬組成物
同様に、医薬製剤が本明細書において提供される。実施形態において、本医薬製剤（例えば、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＪ及びＩＫ）は、上記の化合物（これらのすべての実施形態を含む。）及び薬学的に許容される賦形剤を含む。一態様において、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物である：
Figure 0006938509
実施形態において、Ｌ１は、結合、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−又は置換若しくは無置換アルキレンであり、Ｒ２０は、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであるか、又は−Ｌ１−Ｒ２０は、無置換Ｃ２〜Ｃ４アルキルである。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ２０は、本明細書に記載されている通りである。
実施形態において、Ｌ１は、−ＣＨ２−である。実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素であり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、水素である。実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５のうちの少なくとも２つは、独立して、水素である。実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ又は置換若しくは無置換アルキルである。実施形態において、Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ｄ及びＲ５Ｄは、独立して、水素又はメチルである。実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも２つは、水素であり、Ｒ３は−ＮＯ２である。
実施形態において、Ｌ１は、置換又は無置換アルキレンである。実施形態において、Ｌ１は、Ｒ１Ｅ−置換若しくは無置換アルキレンである。実施形態において、Ｌ１は、置換又は無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレンである。実施形態において、Ｌ１は、Ｒ１Ｅ−置換又は無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレンである。実施形態において、Ｌ１は、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−である。実施形態において、Ｒ２０は、置換又は無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ２０は、Ｒ１Ｅ−置換又は無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ２０は、置換又は無置換ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ２０は、Ｒ１Ｅ−置換若しくは無置換ピリジル、チオフェニル又はフラニルである。実施形態において、Ｒ２０は、ピリジル、チオフェニル又はフラニルである。
実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、である。実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、置換又は無置換ヘテロアリールである場合、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素である。実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも２つは、水素であり、Ｒ３は−ＮＯ２である。
実施形態において、本化合物は、
Figure 0006938509
Figure 0006938509
である。
医薬組成物の実施形態において、本化合物又は薬学的に許容されるその塩は、治療有効量で含まれている。
１．製剤
本医薬組成物が調製されて、幅広い投与製剤で投与され得る。記載されている化合物は、経口、直腸、又は注射（例えば、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内又は腹腔内注射）によって投与され得る。
本明細書に記載されている化合物から医薬組成物を調製するため、薬学的に許容される担体は、固体又は液体のどちらか一方とすることができる。固体形態の調製物は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、着香剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又は封入物質として働くこともできる、１種以上の物質であってもよい。
散剤の場合、担体は、微粉砕活性構成成分との混合物中の、微粉砕された固体とすることができる。錠剤の場合、活性構成成分は、必要な結合特性を有する担体と好適な割合で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮され得る。
散剤及び錠剤は活性化合物を５％〜７０％、好ましくは、含有している。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などである。用語「調製物」は、活性構成成分が、他の担体と一緒に又はなしに、担体によって取り囲まれ、したがって、担体と一体になるカプセル剤をもたらす担体としてのカプセル形成物質による活性化合物の製剤を含むことが意図される。同様に、カシェ剤及びロセンジ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びロセンジ剤は、経口投与に好適な固形剤形として使用され得る。
坐剤を調製する場合、脂肪酸グリセリド又はカカオ脂の混合物のような低融点ワックスが、最初に融解され、撹拌などによって、活性構成成分をこの中に均質に分散させる。次いで、融解した均質混合物を都合のよいサイズの型に流し入れ、冷却させて、これにより固化させる。
液状形態の調製物は、溶液剤、懸濁液剤及びエマルション剤、例えば、水又は水／プロピレングリコール溶液剤を含む。非経口注射の場合、液体調製物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液中に製剤化され得る。
経口使用に好適な水溶液は、活性構成成分を水に溶解し、所望に応じて、好適な着色剤、風味剤、安定化剤及び増粘剤を加えることにより調製され得る。経口使用に好適な水性懸濁液剤は、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁化剤のような粘性物質を含む水中に、微粉砕活性構成成分を分散させることにより作製され得る。
同様に、使用直前に、経口投与向けの液状形態の調製物に変換することが意図されている、固体形態の調製物も含まれる。このような液状形態は、溶液、懸濁液及びエマルションを含む。これらの調製物は、活性構成成分に加えて、着色剤、風味剤、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでもよい。
本医薬調製物は、単位剤形にあることが好ましい。このような形態において、調製物は適量の活性構成成分を含有する単位用量に小分けされる。単位剤形は、パッケージされている調製物とすることができ、このパッケージは、個別包装の錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の散剤のような、個別量の調製物を含有している。同様に、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤若しくはロセンジ剤これ自体とすることができ、又はパッケージ形態にある、これらのいずれかの適切な数とすることができる。
単位用量調製物中の活性構成成分の量は、様々であってもよく、又は特定の用途及び活性構成成分の効力に応じて、０．１ｍｇ〜１００００ｍｇに調節され得る。本組成物は、所望の場合、他の適合性治療剤も含有することができる。
一部の化合物は、水への溶解度に制限があることがあり、したがって、組成物中に界面活性剤又は他の適切な共溶媒を必要とすることがある。このような共溶媒は、ポリソルベート２０、６０及び８０；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−６８、Ｆ−８４及びＰ−１０３；シクロデキストリン；並びにｐｏｌｙｏｘｙｌ３５ヒマシ油を含む。このような共溶媒は、約０．０１重量％〜約２重量％の間のレベルで通常、使用される。製剤を分散する際のばらつきを低減するため、製剤の懸濁液若しくはエマルションの構成成分の物理的な分離を低減するため、及び／又は他には、製剤を改善するために、単一水溶液の粘度よりも大きな粘度が望ましいことがある。このような粘度構成剤は、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸及びその塩、ヒアルロン酸及びその塩、並びに上述の組合せを含む。このような作用剤は、約０．０１重量％〜約２重量％の間のレベルで通常、使用される。
本医薬組成物は、持続放出及び／又はコンフォートをもたらす構成成分をさらに含んでもよい。このような構成成分は、高分子量の陰イオン性擬似粘膜性ポリマー、ゲル形成性多糖類及び微粉砕薬物担体物質を含む。これらの構成成分は、米国特許第４，９１１，９２０号、同第５，４０３，８４１号、同第５，２１２，１６２号及び同第４，８６１，７６０号に、より詳細に議論されている。これらの特許の全内容物の全体が、すべての目的のため、参照により本明細書に組み込まれている。
本医薬組成物は、静脈内使用が意図されてもよい。薬学的に許容される賦形剤は、ｐＨを静脈内使用のための望ましい範囲に調節するために緩衝剤を含むことができる。リン酸塩、ホウ酸塩及び硫酸塩のような無機酸の塩を含めた、多数の緩衝剤が公知である。
２．有効投与量
本医薬組成物は、活性成分が治療有効量で、すなわちこの所期の目的を実現するのに有効な量で含まれている組成物を含むことができる。特定の用途に有効な実際の量は、とりわけ、治療される状態に依存する。
投与される化合物の投与量及び頻度（単回又は多回用量）は、投与経路；レシピエントのサイズ、年齢、性別、健康、体重、肥満度指数及び食事；治療される疾患の症状の性質及び程度、他の疾患又は他の健康に関連する問題の存在、同時治療の種類、並びに任意の疾患又は治療レジメンに起因する合併症を含めた、様々な因子に応じて様々となり得る。他の治療レジメン又は薬剤が、本明細書において開示されている方法及び化合物と併用して使用され得る。
ヒトにおける使用向けの治療有効量は、動物モデルから決定され得る。例えば、ヒト向けの用量は、動物において有効であることが分かった濃度を達成するよう製剤化され得る。ヒトにおける投与量は、上記の通り、治療に対する便秘又はドライアイの応答をモニタリングして、投与量を増量又は減量して調節することにより調節され得る。
投与量は、患者の要件及び使用される化合物に応じて、様々になり得る。対象に投与される用量は、本明細書において提示されている医薬組成物の文脈において、経時的に対象における有益な治療的応答を達成するのに十分となるべきである。用量サイズはまた、任意の有害な副作用の存在、性質及び程度によっても決定される。一般に、治療は、化合物の最適用量未満となる、より少ない投与量を用いて開始される。その後、状況下で、最適効果に到達されるまで、少量刻みで投与量が増量される。
投与量及び間隔は、個々に調節されて、治療される特定の臨床的適応症にとって有効な投与化合物のレベルを実現することができる。これは、個体の疾患状態の重症度に見合う治療レジメンを実現する。
本明細書において提示される教示を利用して、有効な予防的又は治療的治療レジメンであって、特定の患者により実証される、大きな毒性を引き起こさず、かつ臨床症状を治療するのに依然として完全に有効な、治療レジメンが計画され得る。この計画は、化合物の効力、相対生体利用率、患者の体重、有害な副作用の存在及び重症度、好ましい投与形式、並びに選択した薬剤の毒性プロファイルのような要因を考慮することによる、活性化合物の慎重な選択を含むべきである。
３．毒性
特定の化合物に対する毒性と治療効果との間の比は、この治療（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）指数であり、ＬＤ５０（集団の５０％が死に至る化合物の量）とＥＤ５０（集団の５０％に有効な化合物の量）との間の比として表され得る。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養物アッセイ及び／又は動物研究から得られた治療指数データは、ヒトにおいて使用する投与量の範囲を決定する際に使用され得る。このような化合物の投与量は、毒性がほとんど又は全くない、ＥＤ５０を含む血漿中濃度の範囲内にあることが好ましい。投与量は、使用される剤形及び利用される投与経路に応じて、この範囲内で様々になり得る。例えば、ＦｉｎｇｌらのＴＨＥ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ ＢＡＳＩＳ ＯＦ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ、第１章、１頁、１９７５年を参照されたい。正確な製剤、投与経路及び投与量は、患者の状態及び化合物が使用される特定の方法を鑑みて個々の医師により選択され得る。
非経口適用が必要とされる又は望ましい場合、医薬組成物中に含まれる化合物にとって特に好適な混合物は、注射可能な滅菌溶液、油性溶液又は水溶液、及び懸濁液、エマルション、又は坐剤を含めたインプラントとすることができる。特に、非経口投与用の担体は、デキストロース、生理食塩水、純水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ピーナッツ油、ゴマ油、ポリオキシエチレン−ブロックポリマーなどの水溶液を含む。アンプルは、便利な単位投与量である。本明細書において提示されている医薬組成物中の使用に好適な医薬品混合物は、例えば、これらの両方の教示が、参照により本明細書に組み込まれている、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）及びＷＯ９６／０５３０９に記載されているものを含むことができる。
ＩＩＩ．活性化方法
嚢胞性線維症膜貫通制御因子（ＣＦＴＲ）を活性化する方法が、本明細書においてさらに提供されている。一態様において、本方法は、ＣＦＴＲに、ＣＦＴＲを活性化することができる、有効量の式Ｉの化合物：
Figure 0006938509
 又は薬学的に許容されるその塩を接触させることを含む。
式Ｉの化合物において、Ｌ１は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−、置換若しくは無置換アルキレン又は置換若しくは無置換ヘテロアルキレンであり、Ｒ２０は、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであるか、又は−Ｌ１−Ｒ２０は、置換又は無置換アルキルである。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１５は、本明細書に記載されている通りである。接触は、インビトロにおいて行われてもよい。接触は、インビボにおいて行われてもよい。
ＩＶ．治療方法
有効量の式Ｉの化合物：
Figure 0006938509
 又は薬学的に許容されるその塩を投与することによる、疾患又は障害の治療を必要とする対象において、疾患又は障害を治療する方法が、本明細書においてさらに提供される。
式Ｉの化合物において、Ｌ１は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１５−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−、−Ｃ（Ｏ）−、置換若しくは無置換アルキレン又は置換若しくは無置換ヘテロアルキレンであり、Ｒ２０は、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであるか、又は−Ｌ１−Ｒ２０は、置換又は無置換アルキルである。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１５は、本明細書に記載されている通りである。
一態様において、便秘の治療を必要とする対象において便秘を治療する方法であって、対象に有効量の本明細書に記載されている化合物を投与することを含む方法が提供される。別の態様において、ドライアイ障害の治療を必要とする対象においてドライアイ障害を治療する方法であって、対象に有効量の本明細書に記載されている化合物を投与することを含む方法が提供される。さらに別の態様において、流涙の増加を必要とする対象において流涙を増加させる方法であって、対象に有効量の本明細書に記載されている化合物を投与することを含む方法が提供される。便秘は、オピオイド誘発性便秘とすることができる。便秘は、慢性特発性便秘とすることができる。便秘は、便秘優位性を伴う過敏性腸症候群とすることができる。ドライアイ障害は、涙腺障害とすることができる。
一態様において、胆汁うっ滞性肝疾患の治療を必要とする対象において胆汁うっ滞性肝疾患を治療する方法であって、対象に有効量の本明細書に記載されている化合物を投与することを含む方法が提供される。別の態様において、肺疾患又は障害の治療を必要とする対象において肺疾患又は障害を治療する方法であって、対象に有効量の本明細書に記載されているものを投与することを含む方法が提供される。実施形態において、肺疾患又は障害は、慢性閉塞性肺疾患（例えば、気管支炎、喘息、喫煙誘発性肺機能不全）である。
Ｖ． 他の態様
この項目の目的に関して、用語「アルキル」とは、指定されている炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は、１〜１０個の炭素を意味する。）、完全に飽和、一不飽和又は多不飽和であってもよい、一価の線状又は分岐の炭化水素構造及びこの組合せを指す、及び含む。具体的なアルキル基は、１〜２０個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ２０アルキル」）を有するものである。さらに特定のアルキル基は、１〜８個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」）、３〜８個の炭素原子（「Ｃ３〜Ｃ８アルキル」）、１〜６個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）、１〜５個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ５アルキル」）、又は１〜４個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」）を有するものである。飽和炭化水素基の例は、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ホモログ、及び例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの異性体のような基を含む。不飽和のアルキル基は、１つ以上の二重結合又は三重結合を有するアルキル基である。不飽和アルキル基の例は、以下に限定されないが、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル及び高級ホモログ、並びに異性体を含む。飽和Ｃ１〜Ｃ４アルキルの例は、メチル（ＣＨ３）、エチル（Ｃ２Ｈ５）、プロピル（Ｃ３Ｈ７）及びブチル（Ｃ４Ｈ９）を含む。飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルの例は、メチル（ＣＨ３）、エチル（Ｃ２Ｈ５）、プロピル（Ｃ３Ｈ７）、ブチル（Ｃ４Ｈ９）、ペンチル（Ｃ５Ｈ１１）及びヘキシル（Ｃ６Ｈ１３）を含む。
アルキル基は、本明細書に記載されている基、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、アルコキシ、チオ、アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミド、カルボキシル、アシル、アルコキシカルボニル、スルホニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリール、並びに当分野において公知の他の官能基のような１つ以上（ｏｎｅ ｍｏｒｅ）の置換基により置換されていてもよい（すなわち、１個以上の水素原子が、一価又は二価の基により置き換えられている。）。「パーフルオロアルキル」とは、各水素原子がフッ素原子により置き換えられている、アルキル基を指す。飽和Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキルの例は、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ペンタフルオロエチル（Ｃ２Ｆ５）、ヘプタフルオロプロピル（Ｃ３Ｆ７）、ノナフルオロブチル（Ｃ４Ｆ９）、ウンデカフルオロペンチル（Ｃ５Ｆ１１）及びトリデカフルオロヘキシル（Ｃ６Ｆ１３）を含む。
この項目の目的に関して、用語「シクロアルキル」とは、指定されている炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は、１〜１０個の炭素を意味する。）、完全に飽和、一不飽和又は多不飽和であってもよい、一価の環式炭化水素構造を指す、及び含む。シクロアルキルは、シクロヘキシルのような１つの環又はアダマンチルのような多環からなっていてもよいが、アリール基を除外する。２つ以上の環を含むシクロアルキルは、縮合していてもよい、スピロであってもよい、若しくは架橋していてもよい、又はこれらの組合せであってもよい。好ましいシクロアルキルは、３〜１３個の環状炭素原子を有する環式炭化水素である。より好ましいシクロアルキルは、３〜８個の環状炭素原子を有する環式炭化水素（「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」）である。シクロアルキルの例は、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどを含む。
この項目の目的に関して、用語「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、１〜１０個の環状炭素原子、及び窒素、硫黄又は酸素などのような１〜４個の環状ヘテロ原子を有する飽和又は不飽和な非芳香族基を指し、窒素原子及び硫黄原子は、任意選択的に酸化されており、窒素原子は、任意選択的に四級化されている。ヘテロシクリル基は、１つの環又は複数の縮合環を有することができるが、ヘテロアリール基を除外する。２つ以上の環を含む複素環は、縮合していてもよい、スピロであってもよい、若しくは架橋していてもよい、又はこれらの任意の組合せであってもよい。縮合環系において、１つ以上の縮合環は、アリール又はヘテロアリールとすることができる。ヘテルシクリル（ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｙｌ）基の例は、以下に限定されないが、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イルなどを含む。
この項目の目的に関して、用語「アリール」とは、多不飽和芳香族炭化水素置換基を指す、及び含む。アリールは、縮合アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び／又はヘテロシクリル環をさらに含む、追加の縮合環（例えば、１〜３環）を含有してもよい。一変形形態において、アリール基は、６〜１４個の環状炭素原子を含有する。アリール基の例は、以下に限定されないが、フェニル、ナフチル、ビフェニルなどを含む。
この項目の目的に関して、用語「ヘテロアリール」は、１〜１０個の環状炭素原子、並びに以下に限定されないが、窒素、酸素及び硫黄のようなヘテロ原子を含めた少なくとも１個の環状ヘテロ原子を有する不飽和な芳香族環式基を指す、及び含み、窒素原子及び硫黄原子は、任意選択的に酸化されており、窒素原子は、任意選択的に四級化されている。ヘテロアリール基は、環状の炭素原子又は環状のヘテロ原子において、分子の残りに結合され得る。ヘテロアリールは、縮合アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び／又はヘテロシクリル環をさらに含む、追加の縮合環（例えば、１〜３環）を含有してもよい。ヘテロアリール基の例は、以下に限定されないが、ピリジル、ピリミジル、チオフェニル、フラニル、チアゾリルなどを含む。
この項目の範囲内に言及されているシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリール基はまた、本明細書において詳述されている基、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、アルコキシ、チオ、アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミド、カルボキシル、アシル、アルコキシカルボニル、スルホニル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテルシクリル及びヘルテロアリール（ｈｅｒｔｅｒｏａｒｙｌ）、並びに当分野において公知の他の官能基のような１つ以上の置換基により置換されていてもよい。
この項目の目的に関して、用語「薬学的に許容される担体」とは、医薬製剤中の、対象に対して非毒性となる、活性成分以外の成分を指す。薬学的に許容される担体は、以下に限定されないが、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 第１６版、Ｏｓｏｌ、Ａ．（編）（１９８０年）に記載されている、当分野において公知のもののような、緩衝剤、賦形剤、安定化剤又は保存剤を含む。
この項目において使用する場合、「治療」又は「治療すること」は、臨床結果を好ましくは含む、有益な又は所望の結果を得るための手法である。例えば、有益な又は所望の臨床結果は、以下に限定されないが、以下：疾患に起因する症状の低減、疾患に罹患しているもののクオリティオブライフの向上、疾患を治療するために必要な他の投薬の用量の減量、疾患の進行の遅延、及び／又は個体の生存の延長のうちの１つ以上を含む。
この項目において使用する場合、言い回し「疾患の発症を遅延させる」とは、疾患（便秘又はドライアイ、肺疾患（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）又は障害、肺疾患（ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ）又は肝疾患のようなもの）の発症を、延期させる、妨げる、減速させる、抑制する、安定化する及び／又は先延ばしさせることを意味する。この遅延は、疾患の病歴及び／又は治療される個体に応じて、様々な期間の長さとすることができる。当業者に明白なように、十分な又は大幅な遅延は、実際に、個体が疾患を発症しないという点において、予防を包含することができる。
この項目において使用する場合、薬物、化合物若しくは医薬組成物の「有効投与量」又は「有効量」は、有益な又は所望の結果をもたらすのに十分な量である。予防的使用の場合、有益な又は所望の結果は、疾患の生化学的症状、組織学的症状及び／若しくは行動に関する症状、この合併症、並びに疾患の発症中に示す中間の病変学的表現型を含めた、リスクの解消又は低減、重症度の軽減、又は疾患の発症の遅延のような結果を含む。治療的使用の場合、有益な又は所望の結果は、疾患に起因する１つ以上の症状の軽減、疾患に罹患しているもののクオリティオブライフの向上、疾患を治療するために必要な他の投薬の用量の減量、標的化を介するような別の投薬の効果の増強、疾患の進行の遅延、及び／又は生存の延長のような臨床結果を含む。有効投与量は、１回以上の投与において、投与され得る。この項目の目的に関して、薬物、化合物又は医薬組成物の有効投与量は、直接又は間接的のどちらかにおいて、予防的治療又は治療的治療を実現するのに十分な量である。臨床的文脈において理解されるように、薬物、化合物又は医薬組成物の有効投与量は、別の薬物、化合物又は医薬組成物と併用して実現されることがあり、又は実現されないことがある。したがって、「有効投与量」は、１種以上の治療剤を投与する文脈において考慮され得、１種の薬剤は、１種以上の他の薬剤が併用されると所望の結果が実現され得る又は実現する場合、有効量で投与されているとみなしてよい。
この項目において使用されている通り、「併用して」とは、別の治療モダリティに加えた、１つの治療モダリティの投与を指す。したがって、「併用して」とは、個体への他の治療モダリティの投与前、投与中又は投与後の１つの治療モダリティの投与を指す。
特に明確に示さない限り、この項目の目的に関すると、用語「個体」とは、本明細書において使用する場合、以下に限定されないが、ウシ、ウマ、ネコ、ウサギ、イヌ、げっ歯類又は霊長類（例えば、ヒト）を含む哺乳動物を指す。一部の実施形態において、個体はヒトである。一部の実施形態において、個体は、チンパンジー及び他の類人猿及びサル種のような非ヒト霊長類である。一部の実施形態において、個体は、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタのような農場動物、ウサギ、イヌ及びネコのようなペット、ラット、マウス及びモルモットのようなげっ歯類を含む実験動物である。この項目において記載される態様は、ヒト医学と獣医学的環境の両方における使用が見出され得る。
本明細書において使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が特に明白に示さない限り、複数の参照物を含む。
この項目において記載されている態様、及び態様の変形形態は、態様及び変形形態「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」及び／又はこれら「から実質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」ことを含むことが理解される。
便秘治療は、可溶性繊維のような大便かさを増大させる緩下剤、ポリエチレングリコールのような浸透圧負荷を生成する緩下剤、又はジフェニルメタンのような腸の収縮を刺激する緩下剤を含む。ドクサートナトリウムのような便を軟化する表面緩下剤、及びラクトバチルス・パラカセイのようなプロバイオティクスもある［３］。グアニル酸シクラーゼＣ受容体のペプチドアゴニストであるＦＤＡに承認済みの薬物リナクロチドは、内臓痛の阻害、腸運動の刺激、及び腸分泌物の増加により作用する［４、５］。プロスタグランジンＥアナログである、第２の承認済み薬物ルビプロストンは、推定上のエンテロサイトＣｌＣ−２チャネルを活性化すると考えられているが［６］、機構に関するデータはそれほど明確ではない。幅広い範囲の治療選択肢があるにも関わらず、便秘を治療するための安全かつ有効な薬物が継続的に必要とされている。
理論によって拘束されることを望むものではないが、この項目の実施形態において、嚢胞性線維症膜貫通制御因子（ＣＦＴＲ）塩化物イオンチャネルの活性は、腸における流体の分泌を推進し、これが、管腔内容物の平滑化を維持する。ＣＦＴＲの直接的な活性化は、流体分泌を引き起ことができ、便秘において見出される便の過度の脱水を元に戻すことができると仮定される。
腸の流体分泌は、側底膜のＮａ＋／Ｋ＋／２Ｃｌ−共輸送体（ＮＫＣＣ１）、並びに管腔膜の嚢胞性線維症膜貫通制御因子（ＣＦＴＲ）Ｃｌ−チャネル及びＣａ２＋活性化Ｃｌ−チャネル（ＣａＣＣ）により、エンテロサイトの上皮を通過する活性なＣｌ−分泌を含む。Ｃｌ−分泌によって生成する電気化学的な力及び浸透圧による力が、Ｎａ＋と水の分泌を推進する［７］。コレラ及び旅行者の下痢において、ＣＦＴＲは、細胞内環式ヌクレオチドの上昇による、細菌のエンテロトキシンによって強力に活性化される［８、９］。ＣＦＴＲは、腸全体において確実に発現し、この活性化は、腸内の流体分泌を強力に増大するので、便秘における、腸内の流体分泌を高める魅力的な標的である。コレラにおけるエンテロトキシンは非可逆的に作用し、ＣＦＴＲを活性化するだけではなく、Ｃｌ−分泌に対する電気化学的推進力を高める、側底膜のＫ＋チャネルも活性化する細胞質ｃＡＭＰの持続的な上昇をもたらすので、ＣＦＴＲを直接、標的とするアクチベーターが、コレラにおいて観察される多量の腸内流体の分泌の乱れを生じさせる可能性は低い。コレラエンテロトキシンはまた、腸内の流体吸収に関与する、管腔のＮＨＥ３ Ｎａ＋／Ｈ＋交換輸送体も阻害する［１０、１１］。
これらの考察、及び便秘の安全かつ有効な薬物治療が継続的な必要とされていることが動機になり、腸内における分泌促進作用及び便秘における有効性を有するナノモル効力のあるＣＦＴＲ標的化低分子アクチベーターの特定及び特徴が、本明細書において報告されている。
ナノモル親和性をスクリーニングするハイスループットによって、低分子ＣＦＴＲアクチベーターであるＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７が特定され、ロペラミド誘発性の便秘のマウスモデルにおける、マウスの腸内の分泌促進作用、及び排便量を正常化する効力を有することが実証された。便秘は、外来患者及び入院環境において、大きな臨床問題が相変わらず存在する。オピオイド誘発性便秘は、術後の患者、化学療法を受けた患者及び慢性疼痛を有する患者における一般的な副作用である。
ＣＦＴＲを標的とする活性化は、抗便秘治療の様々な作用機序に加わる。純粋なＣＦＴＲ活性化は、環式ヌクレオチド濃度の総合的な上昇を引き起こすことなく、腸における確実なＣｌ−の流れ及び流体分泌の応答、腸収縮の直接刺激、又は腸内の流体吸収の改変をもたらすことが可能であることに留意することができる。グアニル酸シクラーゼＣ受容体のペプチドアゴニストであるリナクロチドは、腸の細胞ｃＧＭＰ濃度を増加させる。リナクロチドは、結腸の感覚ニューロンの活性化を阻害して運動ニューロンを活性化し、これにより疼痛が軽減されて、腸の平滑筋の収縮を増加させる。さらに、エンテロサイトにおけるｃＧＭＰ濃度の上昇が、ＣＦＴＲを活性化し、分泌促進作用を有することができる［４、５］。プロスタグランジンＥアナログである、第２の承認済み薬物ルビプロストンは、推定上のエンテロサイトＣｌＣ−２チャネルを活性化すると考えられているが［６］、機構に関するデータはそれほど明確ではない。これらの薬物と比較すると、純粋なＣＦＴＲアクチベーターは、十分に妥当であると認められた１つの作用機序を有しており、複数の細胞タイプおいて、総合的な環式ヌクレオチド応答をもたらさない。留意すべきことに、リナクロチド及びルビプロストンは、臨床試験において限定的な効力を示した。リナクロチドは、慢性便秘患者の約２０％に有効であり、この患者の約５％は、プラセボにも応答し［１５］、ルビプロストンは、ＩＢＳ−Ｃ患者の約１３％に有効であり、この患者の約７％が、プラセボに応答した［１６］。過最大用量のリナクロチド又はルビプロストンと比べて、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７がかなり一層効力が高いことを示す本発明者らのマウスデータに基づいて、本発明者らは、ＣＦＴＲアクチベーターは、臨床試験においてより大きな効力を有し得ると仮説を立てる。
ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、ある種のＣＦＴＲゲーティング変異により引き起こされる嚢胞性線維症（ＣＦ）を治療するためのＦＤＡ承認薬物である、ＶＸ−７７０（イバカフトル）よりも野生型ＣＦＴＲの活性化に強力である。野生型ＣＦＴＲを発現するＦＲＴ細胞において、短絡電流の測定は、３μＭのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７によって、ＣＦＴＲがほぼ完全に活性化されることを示した一方、ＶＸ−７７０は、最大で、わずか１５％しか活性化しなかった。しかし、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、ＣＦが引き起こす最も一般的な変異であるΔ５０８の欠損している塩化物イオンチャネルゲーティングの「賦活剤」としてのイバカフトルよりも大幅に効力が低く、このことは、ＣＦにおける賦活剤の効力は変異特異的であるので、予測されないことではない。便秘に対する潜在的な治療的利用性に加え、野生型ＣＦＴＲの低分子アクチベーターは、慢性閉塞性肺疾患及び気管支炎、喘息、喫煙誘発性肺機能不全、ドライアイ及び胆汁うっ滞性肝疾患の治療に有用となり得る［１７〜１９］。
置換キノキサリノンは、膜流排出輸送体の多剤耐性タンパク質１の選択的アンタゴニストとして報告された［２０］。キノキサリノンは、膵臓のＩＮＳ−１細胞において、インスリン分泌を刺激することによる抗糖尿活性［２１］、及び血栓障害の潜在的治療のためのセリンプロテアーゼに対する阻害活性［２２］を示すことがやはり報告されている。最近、キノキサリノンは、アルドースレダクターゼを阻害することが報告されている［２３］。これらの報告は、キノキサリノン足場が、薬物様特性を有することを示唆するものである。合成によって、キノキサリノンは、市販の出発原料から１〜４つの工程で調製され得［２４］、これにより、標的化アナログの容易な合成が可能になる。
化合物特異的な標的外作用に加えて、ＣＦＴＲアクチベーターの潜在的な副作用プロファイルは、気道／肺、並びに様々な腺及び他の上皮における分泌促進活性を含むことができる。便秘治療の標的外作用は、限定的な腸吸収及び／又は急速な全身性クリアランスを伴って、ＣＦＴＲアクチベーターの経口投与により制限され、全身性曝露を最小限にすることができる。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、高い用量（１０ｍｇ／ｋｇ）で経口投与した場合、ＣＦＴＲ活性に対するＥＣ５０より十分に低い血液レベルになる非常に低い生体利用率を示し、このことは、肝臓ミクロソームにおける、この迅速なインビトロでの代謝により証拠づけられるように、初回通過作用によるものとすることができる。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、ＣＦＴＲ活性化に対するＥＣ５０よりも＞１００倍も高い２５μＭという濃度で著しいインビトロ細胞毒性を示さず、又は便秘のロペラミドモデルにおいて、排便量を正常化する最大有効用量での７日間の研究においてマウスにおけるインビボ毒性を示さなかった。潜在的に最も大きな標的外作用である、肺／気道の流体分泌の刺激は、７日間の治療マウスにおいて、肺の水分含量の正常化により証拠づけられるように、観察されなかった。これらの限定的毒性の研究は、便秘にＣＦＴＲアクチベーターを適用するという考えを証拠づける。
まとめると、本明細書に提示されているデータは、オピオイド誘発性便秘、慢性特発性便秘、及び便秘優位性を伴う過敏性腸症候群を含むことができる、様々なタイプの便秘の治療に使用するための、マウスの腸内のＣＦＴＲアクチベーターの分泌促進作用を実証する。
シェーグレン症候群を含めたドライアイ障害は、有効な治療選択肢の利用が限定される加齢集団において、一般的な問題を構成している。ｃＡＭＰ活性化Ｃｌ−チャネルＣＦＴＲ（嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子）は、眼表面の主要な分泌促進性塩化物イオンチャネルである。ＣＦＴＲを標的とする化合物がドライアイにおける涙液膜の異常を治すことができるかどうかが検討された。ハイスループットスクリーニングによって特定されたヒト野生型ＣＦＴＲの低分子アクチベーターが、細胞培養物及びインビボアッセイにおいて評価され、マウスにおいて、眼表面を通過する、Ｃｌ−推進性流体分泌を刺激する化合物を選択した。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９であるアミノフェニル−１，３，５−トリアジンは、ＥＣ５０が約２５０ｎＭで、細胞培養物においてＣＦＴＲを完全に活性化し、眼表面の電位差が約８．５ｍＶとなる過分極をもたらした。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９は、局所的に送達されると、４時間の間、基礎涙液分泌量が２倍になり、ＣＦマウスでは効果はなかった。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９は、検出可能な全身性吸収なしに、持続的な涙液膜への生体利用を示した。涙腺切除によって作製された水分欠如性ドライアイのマウスモデルにおいて、０．１ｎｍｏｌのＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９を毎日、３回、局所投与すると、涙液分泌量が基礎レベルまで回復し、ビヒクル治療対照において見られた角膜上皮の破壊を完全に防いだ。本明細書に提示されているデータは、ドライアイに対する新規な分泌促進治療としての、ＣＦＴＲ標的化アクチベーターの潜在的利用性を実証している。
調査された眼科医の９４％が、中度から重度のドライアイに、追加の治療が必要であると考えている（７）。
眼表面は、解剖学的に連続した上皮、及び涙液膜を維持するよう機能的にリンクしている腺組織の集まりである（８）。流涙が、多量の反射性流涙に寄与しており、角膜及び結膜が、基礎涙液量及び組成を調節している。水分が移動して眼表面を通過し涙液膜に向かう主要な決定因子は、ｃＡＭＰ依存性及びカルシウム（Ｃａ２＋）依存性Ｃｌー輸送体による頂端側塩化物イオン（Ｃｌ−）分泌、及び主に上皮のＮａ＋チャネル（ＥＮａＣ）による（ｔｈｏｕｇｈ）ナトリウム（Ｎａ＋）吸収を含む。
ドライアイ治療に対する分泌促進候補に関すると、ＥＮａＣ阻害剤であるＰ３２１は、最近、第１／２相試験に入った（９）。表面上皮Ｐ２Ｙ２受容体を標的とし、Ｃｌ−及びＣａ２＋シグナル伝達によるムチン分泌を刺激するＵＴＰアナログであるジクアホソル（１０）は、日本においてドライアイに対して承認されているが（１１、１２）、米国では第ＩＩＩ相試験に失敗した。
嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）は、角膜及び結膜中のものを含めた、一部の分泌上皮細胞において発現するｃＡＭＰ活性化Ｃｌ−チャネルである（１４〜１６）。本発明者らは、後にラットの結膜において示されたように（２３）、マウスの眼表面において活性ＣＦＴＲ促進性Ｃｌ−の能力がかなりあることを見出し（２１、２２）、このことは、ドライアイに対する分泌促進戦略として、ＣＦＴＲアクチベーターの検討を行う合理的な根拠を提供する。唯一臨床的に承認されたＣＦＴＲアクチベーターである、ＶＸ−７７０（イバカフトル）は、ＣＦを引き起こすある種のＣＦＴＲ変異体のチャネルゲーティングを賦活化することが示されているが、野生型ＣＦＴＲを弱くしか活性化しない（２４、２５）。
ドライアイ向けの潜在的な局所治療法としてのハイスループットスクリーニングによって特定された野生型ＣＦＴＲの新規低分子アクチベーターが評価され、ドライアイのマウスモデルにおいて、新しく特定されたＣＦＴＲアクチベーターの効力を実証した。
ドライアイ治療のためのＣＦＴＲの低分子アクチベーターの潜在的な有用性が検討された。いくつかの以前の開発が失敗した後、ドライアイは、依然として眼の疾患におけるアンメットニーズとなっている。ＣＦＴＲを標的とする分泌促進化合物は、ドライアイにおける、涙液膜量及び眼表面特性を正常化し得るという仮説が立てられた（２１、２２）。ドライアイ障害において、涙液膜の高浸透圧は、炎症誘発性シグナル伝達、サイトカイン及びメタロプロテイナーゼの分泌、並びに角膜上皮細胞の完全性の破壊を刺激する（３５〜３８）。涙液膜の高浸透圧を最小化することにより、ＣＦＴＲ活性化は、これらの下流の眼表面の変化を防止すると予測される。
上流のｃＡＭＰシグナル伝達よりも、直接的なＣＦＴＲ活性化を含む機構によって、眼表面を通過する持続的なＣｌ−が推進する水性流体分泌物をもたらす、低分子ＣＦＴＲアクチベーターがハイスループットスクリーニングにより特定された。ＣＦＴＲを直接、活性化する化合物を選択する理論的根拠は、発生するｃＡＭＰ刺激の潜在的な標的外作用を最小化すること、及びシグナル伝達受容体を標的とする化合物に対するタキフィラキシーの可能性を低減することであった。これらの化合物は、インビトロにおいて、ヒトＣＦＴＲの活性化に対して、低ナノモルＥＣ５０を有しており、より高い濃度において、十分な活性化をもたらした。大きなＣＦＴＲ依存性ＰＤ過分極及び涙液の過分泌がマウスにおいて実証された。マウス及びヒトにおいて化合物の活性が大きいため、ここでのデータをヒトへと移すことが容易になる。
ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９は、涙腺不全の実験マウスモデルにおいて、涙液分泌を回復し、上皮破壊を防止することが見出された。ＣＦＴＲアクチベーターは、無傷の角膜上皮及び結膜上皮を通過する流体の輸送を刺激することにより、一次シェーグレン症候群のような涙腺の障害に特に適し得る。ＣＦＴＲアクチベーターは、涙腺におけるＣＦＴＲの発現及び機能に対する間接的な効果も有するが、おそらく、眼表面で、主要な分泌促進効果を発揮する（３９〜４２）。局所送達後の涙腺組織への化合物の非常に僅かな浸透、及び涙腺の機能不全のモデルにおいて実証された化合物の効力から、ここでの研究においては、涙腺分泌が直接刺激される可能性は低い。眼表面は角膜と比較して表面積がより大きいので、眼表面では、結膜はおそらく多量の涙液分泌に寄与する（４３）。
異なる眼表面のイオンチャネルを標的とする、代替的な分泌促進治療が検討されている。唯一ＦＤＡにより承認されたＣＦＴＲアクチベーターであるＶＸ−７７０は、ある種のＣＦＴＲ変異のチャネルゲーティングを治すことによって、ＣＦを治療する「賦活剤」として開発された（４４）。しかし、ＶＸ−７７０は、細胞培養物及びインビボでのマウスにおいて、野生型ＣＦＴＲに対して示した活性は比較的小さかった。ＸＶ−７７０の長期適用はまた、ＣＦＴＲの機能的発現を低減し（２４）、ＣＦＴＲはレンズにおいて発現されないので、標的外作用である可能性がある、白内障（幼弱ラットをおいて見られる；参照文献４２）を引き起こす恐れがある。
Ｃａ２＋により活性化されたＣｌ−チャネルの間接的なアゴニストであるジクアホソルは、水分分泌とムチン分泌の両方を増大する。しかし、ジクアホソルは、恐らく、一過的に誘発されるＣａ２＋の上昇及びＣｌ−チャネルの活性化により、第ＩＩＩ相試験に失敗し、非常に僅かな正味の流体分泌をもたらした。持続的な涙液分泌をもたらすＣＦＴＲアクチベーターは、この制限を克服する。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９及びＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、好都合な薬力学を示し、標準的な眼科用製剤で毎日数回、局所的に都合よく投与され得る。
本明細書において提示されているデータは、ＣＦＴＲ活性化が単独で、持続的な外側へのＣｌ−の流れ及び流体分泌を促進することを示しており、基底Ｋ＋コンダクタンスは、環式ヌクレオチド又はＣａ２＋シグナル伝達の増大なしに、眼表面の流体の輸送を補助するのに十分であることを示唆している。さらに、ＣＦＴＲアゴニスト、及びＫ＋チャネルアクチベーター又はＥＮａＣ阻害剤の潜在的な相乗作用が探索され、ドライアイ治療に対する、涙液分泌をさらに高めることができた。
水分不足ドライアイ疾患の臨床的に関連性のあるマウスモデルにおける、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９の効力は、基底涙液分泌を回復し、眼表面の病変を予防することが、局所的な分泌促進ＣＦＴＲアクチベーター治療に対して実証された。免疫抑制的手法と比較して、ＣＦＴＲ活性化は、ドライアイの発病における、初期事象に対処するという利点を有する。こうして、本発明者らのデータは、ファーストインクラスのドライアイ治療法として、ＣＦＴＲアクチベーターの開発可能性を支持するものである。
本明細書における実施例が、この項目の態様及び実施形態に関してさらなる開示を提示する。
上述の項目は、理解の明確さのための例示及び実施例によって、一部が詳細に記載されているが、ある種の小さな改変及び修正は、上記の教示に照らし合わせて行われることは当業者に明白である。したがって、本記載及び実施例は、本明細書に記載されている任意の発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
特許出願及び刊行物を含めた、本明細書において引用されている参考文献はすべて、これらの全体が参照により本明細書に組み込まれている。
本明細書において企図されている実施形態は、以下の実施形態Ｐ１〜Ｐ２１を含む。
実施形態Ｐ１。薬学的に許容される賦形剤及び式Ｉの化合物：
Figure 0006938509
 又は薬学的に許容されるその塩（式中、Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＲ１５−（例えば、−ＮＨ−）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５、置換若しくは無置換アルキレン又は置換若しくは無置換ヘテロアルキレンであり、ｎ１は、０〜４の整数であり、ｍ１及びｖ１は、独立して、１又は２であり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ２．１ ３、−ＣＨＸ２．１ ２、−ＣＨ２Ｘ２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ２Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ２Ａ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＯＲ２Ｄ、−ＯＣＸ２．１ ３、−ＯＣＨＸ２．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ３．１ ３、−ＣＨＸ３．１ ２、−ＣＨ２Ｘ３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ３Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＢＳＯ２Ｒ３Ａ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＯＲ３Ｄ、−ＯＣＸ３．１ ３、−ＯＣＨＸ３．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ４．１ ３、−ＣＨＸ４．１ ２、−ＣＨ２Ｘ４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ４Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＢＳＯ２Ｒ４Ａ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＯＲ４Ｄ、−ＯＣＸ４．１ ３、−ＯＣＨＸ４．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＸ５．１ ３、−ＣＨＸ５．１ ２、−ＣＨ２Ｘ５．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ５Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＢＳＯ２Ｒ５Ａ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＯＲ５Ｄ、−ＯＣＸ５．１ ３、−ＯＣＨＸ５．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ
９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１０．１ ３、−ＣＨＸ１０．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１ ３、−ＯＣＨＸ１０．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１１．１ ３、−ＣＨＸ１１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＲ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＳＯ２Ｒ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＯＲ１１Ｄ、−ＯＣＸ１１．１ ３、−ＯＣＨＸ１１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１２．１ ３、−ＣＨＸ１２．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１２Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＲ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＳＯ２Ｒ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＯＲ１２Ｄ、−ＯＣＸ１２．１ ３、−ＯＣＨＸ１２．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１３．１ ３、−ＣＨＸ１３．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１３Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＲ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＳＯ２Ｒ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＯＲ１３Ｄ、−ＯＣＸ１３．１ ３、−ＯＣＨＸ１３．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１４．１ ３、−ＣＨＸ１４．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１４Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＲ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＳＯ２Ｒ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＯＲ１４Ｄ、−ＯＣＸ１４．１ ３、−ＯＣＨＸ１４．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１５は、水素、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ９Ｄ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１０Ｄ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１１Ｄ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１２Ｄ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１４Ｃ及びＲ１４Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、同一窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１４Ｂ及びＲ１４Ｃ置換基は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１、Ｘ９．１、Ｘ１０．１、Ｘ１１．１、Ｘ１２．１、Ｘ１３．１及びＸ１４．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆである。）
を含む医薬組成物。
実施形態Ｐ２。Ｌ１が−ＣＨ２−である、実施形態Ｐ１の医薬組成物。
実施形態Ｐ３。Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、独立して、水素である、実施形態１Ｐの医薬組成物。
実施形態Ｐ４。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５のうちの少なくとも２つが、独立して、水素である、実施形態Ｐ１の医薬組成物。
実施形態Ｐ５。Ｒ１が、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ２が、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ３が、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）Ｒ３Ｄ又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ４が、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ４Ｄ又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ５が、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）Ｒ５Ｄ又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ１５が、水素又は置換若しくは無置換アルキルである、実施形態Ｐ４の医薬組成物。
実施形態Ｐ６。Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４が、独立して、水素である、実施形態Ｐ１の医薬組成物。
実施形態Ｐ７。薬学的に許容される賦形剤及び式ＩＡの化合物：
Figure 0006938509
 又は薬学的に許容されるその塩（式中、ｎ１は、０〜４の整数であり、ｍ１及びｖ１は、独立して、１又は２であり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ２．１ ３、−ＣＨＸ２．１ ２、−ＣＨ２Ｘ２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ２Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ２Ａ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＯＲ２Ｄ、−ＯＣＸ２．１ ３、−ＯＣＨＸ２．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ３．１ ３、−ＣＨＸ３．１ ２、−ＣＨ２Ｘ３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ３Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＢＳＯ２Ｒ３Ａ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＯＲ３Ｄ、−ＯＣＸ３．１ ３、−ＯＣＨＸ３．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ４．１ ３、−ＣＨＸ４．１ ２、−ＣＨ２Ｘ４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ４Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＢＳＯ２Ｒ４Ａ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＯＲ４Ｄ、−ＯＣＸ４．１ ３、−ＯＣＨＸ４．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＸ５．１ ３、−ＣＨＸ５．１ ２、−ＣＨ２Ｘ５．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ５Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＢＳＯ２Ｒ５Ａ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＯＲ５Ｄ、−ＯＣＸ５．１ ３、−ＯＣＨＸ５．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキ
ル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１０．１ ３、−ＣＨＸ１０．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１ ３、−ＯＣＨＸ１０．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１１．１ ３、−ＣＨＸ１１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＲ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＳＯ２Ｒ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＯＲ１１Ｄ、−ＯＣＸ１１．１ ３、−ＯＣＨＸ１１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１２．１ ３、−ＣＨＸ１２．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１２Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＲ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＳＯ２Ｒ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＯＲ１２Ｄ、−ＯＣＸ１２．１ ３、−ＯＣＨＸ１２．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１３．１ ３、−ＣＨＸ１３．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１３Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＲ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＳＯ２Ｒ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＯＲ１３Ｄ、−ＯＣＸ１３．１ ３、−ＯＣＨＸ１３．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１４．１ ３、−ＣＨＸ１４．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１４Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＲ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＳＯ２Ｒ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＯＲ１４Ｄ、−ＯＣＸ１４．１ ３、−ＯＣＨＸ１４．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１５は、水素、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ９Ｄ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１０Ｄ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１１Ｄ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１２Ｄ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１４Ｃ及びＲ１４Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、同一窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１４Ｂ及びＲ１４Ｃ置換基は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１、Ｘ９．１、Ｘ１０．１、Ｘ１１．１、Ｘ１２．１、Ｘ１３．１及びＸ１４．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆである。）
を含む医薬組成物。
実施形態Ｐ８。Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、独立して、水素である、実施形態Ｐ７の医薬組成物。
実施形態Ｐ９。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５のうちの少なくとも２つが、独立して、水素である、実施形態Ｐ１の医薬組成物。
実施形態Ｐ１０。Ｒ１が、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ２が、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ３が、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）Ｒ３Ｄ又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ４が、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ４Ｄ又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ５が、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）Ｒ５Ｄ又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ１５が、独立して、水素又は置換若しくは無置換アルキルである、実施形態Ｐ９の医薬組成物。
実施形態Ｐ１１。Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４が、独立して、水素である、実施形態Ｐ１０の医薬組成物。
実施形態Ｐ１２。Ｒ１、Ｒ２及びＲ４が、独立して、水素であり、Ｒ３が−ＮＯ２であり、Ｒ５が−ＮＨ２である、実施形態Ｐ１１の医薬組成物。
実施形態Ｐ１３。便秘の治療を必要とする対象に、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物：
Figure 0006938509
 又は薬学的に許容されるその塩（式中、Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１５−（例えば、−ＮＨ−）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−、置換若しくは無置換アルキレン又は置換若しくは無置換ヘテロアルキレンであり、ｎ１は、０〜４の整数であり、ｍ１及びｖ１は、独立して、１又は２であり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ２．１ ３、−ＣＨＸ２．１ ２、−ＣＨ２Ｘ２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ２Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ２Ａ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＯＲ２Ｄ、−ＯＣＸ２．１ ３、−ＯＣＨＸ２．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ３．１ ３、−ＣＨＸ３．１ ２、−ＣＨ２Ｘ３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ３Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＢＳＯ２Ｒ３Ａ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＯＲ３Ｄ、−ＯＣＸ３．１ ３、−ＯＣＨＸ３．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ４．１ ３、−ＣＨＸ４．１ ２、−ＣＨ２Ｘ４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ４Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＢＳＯ２Ｒ４Ａ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＯＲ４Ｄ、−ＯＣＸ４．１ ３、−ＯＣＨＸ４．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＸ５．１ ３、−ＣＨＸ５．１ ２、−ＣＨ２Ｘ５．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ５Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＢＳＯ２Ｒ５Ａ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＯＲ５Ｄ、−ＯＣＸ５．１ ３、−ＯＣＨＸ５．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９
Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１０．１ ３、−ＣＨＸ１０．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１ ３、−ＯＣＨＸ１０．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１１．１ ３、−ＣＨＸ１１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＲ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＳＯ２Ｒ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＯＲ１１Ｄ、−ＯＣＸ１１．１ ３、−ＯＣＨＸ１１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１２．１ ３、−ＣＨＸ１２．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１２Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＲ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＳＯ２Ｒ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＯＲ１２Ｄ、−ＯＣＸ１２．１ ３、−ＯＣＨＸ１２．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１３．１ ３、−ＣＨＸ１３．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１３Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＲ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＳＯ２Ｒ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＯＲ１３Ｄ、−ＯＣＸ１３．１ ３、−ＯＣＨＸ１３．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１４．１ ３、−ＣＨＸ１４．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１４Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＲ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＳＯ２Ｒ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＯＲ１４Ｄ、−ＯＣＸ１４．１ ３、−ＯＣＨＸ１４．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１５は、水素、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ９Ｄ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１０Ｄ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１１Ｄ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１２Ｄ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１４Ｃ及びＲ１４Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、同一窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１４Ｂ及びＲ１４Ｃ置換基は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１、Ｘ９．１、Ｘ１０．１、Ｘ１１．１、Ｘ１２．１、Ｘ１３．１及びＸ１４．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆである。）
を投与することを含む、便秘を治療する方法。
実施形態Ｐ１４。対象に抗便秘剤を投与することをさらに含む、実施形態Ｐ１３の方法。
実施形態Ｐ１５。化合物が経口投与される、実施形態Ｐ１３の方法。
実施形態Ｐ１６。便秘が、オピオイド誘発性便秘、慢性特発性便秘又は便秘優位性を伴う過敏性腸症候群である、実施形態Ｐ１３の方法。
実施形態Ｐ１７。ドライアイ障害の治療を必要とする対象に、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物：
Figure 0006938509
 又は薬学的に許容されるその塩（式中、Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１５−（例えば、−ＮＨ−）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−、置換若しくは無置換アルキレン又は置換若しくは無置換ヘテロアルキレンであり、ｎ１は、０〜４の整数であり、ｍ１及びｖ１は、独立して、１又は２であり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ２．１ ３、−ＣＨＸ２．１ ２、−ＣＨ２Ｘ２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ２Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ２Ａ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＯＲ２Ｄ、−ＯＣＸ２．１ ３、−ＯＣＨＸ２．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ３．１ ３、−ＣＨＸ３．１ ２、−ＣＨ２Ｘ３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ３Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＢＳＯ２Ｒ３Ａ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＯＲ３Ｄ、−ＯＣＸ３．１ ３、−ＯＣＨＸ３．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ４．１ ３、−ＣＨＸ４．１ ２、−ＣＨ２Ｘ４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ４Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＢＳＯ２Ｒ４Ａ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＯＲ４Ｄ、−ＯＣＸ４．１ ３、−ＯＣＨＸ４．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＸ５．１ ３、−ＣＨＸ５．１ ２、−ＣＨ２Ｘ５．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ５Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＢＳＯ２Ｒ５Ａ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＯＲ５Ｄ、−ＯＣＸ５．１ ３、−ＯＣＨＸ５．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ
９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１０．１ ３、−ＣＨＸ１０．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１ ３、−ＯＣＨＸ１０．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１１．１ ３、−ＣＨＸ１１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＲ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＳＯ２Ｒ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＯＲ１１Ｄ、−ＯＣＸ１１．１ ３、−ＯＣＨＸ１１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１２．１ ３、−ＣＨＸ１２．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１２Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＲ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＳＯ２Ｒ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＯＲ１２Ｄ、−ＯＣＸ１２．１ ３、−ＯＣＨＸ１２．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１３．１ ３、−ＣＨＸ１３．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１３Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＲ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＳＯ２Ｒ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＯＲ１３Ｄ、−ＯＣＸ１３．１ ３、−ＯＣＨＸ１３．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１４．１ ３、−ＣＨＸ１４．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１４Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＲ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＳＯ２Ｒ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＯＲ１４Ｄ、−ＯＣＸ１４．１ ３、−ＯＣＨＸ１４．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１５は、水素、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ９Ｄ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１０Ｄ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１１Ｄ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１２Ｄ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１４Ｃ及びＲ１４Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、同一窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１４Ｂ及びＲ１４Ｃ置換基は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１、Ｘ９．１、Ｘ１０．１、Ｘ１１．１、Ｘ１２．１、Ｘ１３．１及びＸ１４．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆである。）を投与することを含む、ドライアイ障害を治療する方法。
実施形態Ｐ１８。ドライアイ障害が涙腺障害である、実施形態Ｐ１７の方法。
実施形態Ｐ１９。対象に抗ドライアイ剤を投与することをさらに含む、実施形態Ｐ１７の方法。
実施形態Ｐ２０。流涙の増加を必要とする対象に、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物：
Figure 0006938509
 又は薬学的に許容されるその塩（式中、Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１５−（例えば、−ＮＨ−）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−、置換若しくは無置換アルキレン又は置換若しくは無置換ヘテロアルキレンであり、ｎ１は、０〜４の整数であり、ｍ１及びｖ１は、独立して、１又は２であり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ２．１ ３、−ＣＨＸ２．１ ２、−ＣＨ２Ｘ２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ２Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ２Ａ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＯＲ２Ｄ、−ＯＣＸ２．１ ３、−ＯＣＨＸ２．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ３．１ ３、−ＣＨＸ３．１ ２、−ＣＨ２Ｘ３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ３Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＢＳＯ２Ｒ３Ａ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＯＲ３Ｄ、−ＯＣＸ３．１ ３、−ＯＣＨＸ３．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ４．１ ３、−ＣＨＸ４．１ ２、−ＣＨ２Ｘ４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ４Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＢＳＯ２Ｒ４Ａ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＯＲ４Ｄ、−ＯＣＸ４．１ ３、−ＯＣＨＸ４．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＸ５．１ ３、−ＣＨＸ５．１ ２、−ＣＨ２Ｘ５．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ５Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＢＳＯ２Ｒ５Ａ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＯＲ５Ｄ、−ＯＣＸ５．１ ３、−ＯＣＨＸ５．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ
９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１０．１ ３、−ＣＨＸ１０．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１ ３、−ＯＣＨＸ１０．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１１．１ ３、−ＣＨＸ１１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＲ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＳＯ２Ｒ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＯＲ１１Ｄ、−ＯＣＸ１１．１ ３、−ＯＣＨＸ１１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１２．１ ３、−ＣＨＸ１２．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１２Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＲ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＳＯ２Ｒ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＯＲ１２Ｄ、−ＯＣＸ１２．１ ３、−ＯＣＨＸ１２．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１３．１ ３、−ＣＨＸ１３．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１３Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＲ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＳＯ２Ｒ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＯＲ１３Ｄ、−ＯＣＸ１３．１ ３、−ＯＣＨＸ１３．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１４．１ ３、−ＣＨＸ１４．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１４Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＲ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＳＯ２Ｒ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＯＲ１４Ｄ、−ＯＣＸ１４．１ ３、−ＯＣＨＸ１４．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１５は、水素、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ９Ｄ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１０Ｄ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１１Ｄ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１２Ｄ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１４Ｃ及びＲ１４Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、同一窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１４Ｂ及びＲ１４Ｃ置換基は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１、Ｘ９．１、Ｘ１０．１、Ｘ１１．１、Ｘ１２．１、Ｘ１３．１及びＸ１４．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆである。）を投与することを含む、流涙を増加させる方法。
実施形態Ｐ２１。嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）に、構造式（Ｉ）の化合物：
Figure 0006938509
 又は薬学的に許容されるその塩（式中、Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１５−（例えば、−ＮＨ−）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−、置換若しくは無置換アルキレン又は置換若しくは無置換ヘテロアルキレンであり、ｎ１は、０〜４の整数であり、ｍ１及びｖ１は、独立して、１又は２であり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ２．１ ３、−ＣＨＸ２．１ ２、−ＣＨ２Ｘ２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ２Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ２Ａ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＯＲ２Ｄ、−ＯＣＸ２．１ ３、−ＯＣＨＸ２．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ３．１ ３、−ＣＨＸ３．１ ２、−ＣＨ２Ｘ３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ３Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＢＳＯ２Ｒ３Ａ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＯＲ３Ｄ、−ＯＣＸ３．１ ３、−ＯＣＨＸ３．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ４．１ ３、−ＣＨＸ４．１ ２、−ＣＨ２Ｘ４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ４Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＢＳＯ２Ｒ４Ａ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＯＲ４Ｄ、−ＯＣＸ４．１ ３、−ＯＣＨＸ４．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＸ５．１ ３、−ＣＨＸ５．１ ２、−ＣＨ２Ｘ５．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ５Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＢＳＯ２Ｒ５Ａ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＯＲ５Ｄ、−ＯＣＸ５．１ ３、−ＯＣＨＸ５．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ
９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１０．１ ３、−ＣＨＸ１０．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１ ３、−ＯＣＨＸ１０．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１１．１ ３、−ＣＨＸ１１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＲ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＳＯ２Ｒ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＯＲ１１Ｄ、−ＯＣＸ１１．１ ３、−ＯＣＨＸ１１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１２．１ ３、−ＣＨＸ１２．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１２Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＲ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＳＯ２Ｒ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＯＲ１２Ｄ、−ＯＣＸ１２．１ ３、−ＯＣＨＸ１２．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１３．１ ３、−ＣＨＸ１３．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１３Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＲ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＳＯ２Ｒ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＯＲ１３Ｄ、−ＯＣＸ１３．１ ３、−ＯＣＨＸ１３．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１４．１ ３、−ＣＨＸ１４．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１４Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＲ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＳＯ２Ｒ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＯＲ１４Ｄ、−ＯＣＸ１４．１ ３、−ＯＣＨＸ１４．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１５は、水素、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ９Ｄ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１０Ｄ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１１Ｄ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１２Ｄ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１４Ｃ及びＲ１４Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、同一窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１４Ｂ及びＲ１４Ｃは、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１、Ｘ９．１、Ｘ１０．１、Ｘ１１．１、Ｘ１２．１、Ｘ１３．１及びＸ１４．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆである。）を接触させることを含む、ＣＦＴＲを活性化する方法。
本明細書において企図されているさらなる実施形態は、以下の実施形態Ｑ１〜Ｑ２１を含む。
実施形態Ｑ１。薬学的に許容される賦形剤及び式Ｉの化合物：
Figure 0006938509
 又は薬学的に許容されるその塩（式中、Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１５−（例えば、−ＮＨ−）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５、−Ｃ（Ｏ）−、置換若しくは無置換アルキレン又は置換若しくは無置換ヘテロアルキレンであり、ｎ１は、０〜４の整数であり、ｍ１及びｖ１は、独立して、１又は２であり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ２．１ ３、−ＣＨＸ２．１ ２、−ＣＨ２Ｘ２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ２Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ２Ａ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＯＲ２Ｄ、−ＯＣＸ２．１ ３、−ＯＣＨＸ２．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ３．１ ３、−ＣＨＸ３．１ ２、−ＣＨ２Ｘ３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ３Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＢＳＯ２Ｒ３Ａ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＯＲ３Ｄ、−ＯＣＸ３．１ ３、−ＯＣＨＸ３．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ４．１ ３、−ＣＨＸ４．１ ２、−ＣＨ２Ｘ４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ４Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＢＳＯ２Ｒ４Ａ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＯＲ４Ｄ、−ＯＣＸ４．１ ３、−ＯＣＨＸ４．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＸ５．１ ３、−ＣＨＸ５．１ ２、−ＣＨ２Ｘ５．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ５Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＢＳＯ２Ｒ５Ａ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＯＲ５Ｄ、−ＯＣＸ５．１ ３、−ＯＣＨＸ５．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９Ｂ
ＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１０．１ ３、−ＣＨＸ１０．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１ ３、−ＯＣＨＸ１０．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１１．１ ３、−ＣＨＸ１１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＲ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＳＯ２Ｒ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＯＲ１１Ｄ、−ＯＣＸ１１．１ ３、−ＯＣＨＸ１１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１２．１ ３、−ＣＨＸ１２．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１２Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＲ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＳＯ２Ｒ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＯＲ１２Ｄ、−ＯＣＸ１２．１ ３、−ＯＣＨＸ１２．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１３．１ ３、−ＣＨＸ１３．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１３Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＲ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＳＯ２Ｒ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＯＲ１３Ｄ、−ＯＣＸ１３．１ ３、−ＯＣＨＸ１３．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１４．１ ３、−ＣＨＸ１４．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１４Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＲ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＳＯ２Ｒ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＯＲ１４Ｄ、−ＯＣＸ１４．１ ３、−ＯＣＨＸ１４．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１５は、水素、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ９Ｄ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１０Ｄ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１１Ｄ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１２Ｄ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１４Ｃ及びＲ１４Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、同一窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１４Ｂ及びＲ１４Ｃ置換基は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１、Ｘ９．１、Ｘ１０．１、Ｘ１１．１、Ｘ１２．１、Ｘ１３．１及びＸ１４．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆである。）
を含む医薬組成物。
実施形態Ｑ２。Ｌ１が−ＣＨ２−である、実施形態Ｑ１の医薬組成物。
実施形態Ｑ３。Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、独立して、水素である、実施形態Ｑ１の医薬組成物。
実施形態Ｑ４。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５のうちの少なくとも２つが、独立して、水素である、実施形態Ｑ１の医薬組成物。
実施形態Ｑ５。Ｒ１が、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ２が、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ３が、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）Ｒ３Ｄ又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ４が、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ４Ｄ又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ５が、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）Ｒ５Ｄ又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ１５が、水素又は置換若しくは無置換アルキルである、実施形態Ｑ４の医薬組成物。
実施形態Ｑ６。Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４が、独立して、水素である、実施形態Ｑ１の医薬組成物。
実施形態Ｑ７。薬学的に許容される賦形剤及び式ＩＡの化合物：
Figure 0006938509
 又は薬学的に許容されるその塩（式中、ｎ１は、０〜４の整数であり、ｍ１及びｖ１は、独立して、１又は２であり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ２．１ ３、−ＣＨＸ２．１ ２、−ＣＨ２Ｘ２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ２Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ２Ａ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＯＲ２Ｄ、−ＯＣＸ２．１ ３、−ＯＣＨＸ２．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ３．１ ３、−ＣＨＸ３．１ ２、−ＣＨ２Ｘ３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ３Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＢＳＯ２Ｒ３Ａ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＯＲ３Ｄ、−ＯＣＸ３．１ ３、−ＯＣＨＸ３．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ４．１ ３、−ＣＨＸ４．１ ２、−ＣＨ２Ｘ４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ４Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＢＳＯ２Ｒ４Ａ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＯＲ４Ｄ、−ＯＣＸ４．１ ３、−ＯＣＨＸ４．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＸ５．１ ３、−ＣＨＸ５．１ ２、−ＣＨ２Ｘ５．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ５Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＢＳＯ２Ｒ５Ａ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＯＲ５Ｄ、−ＯＣＸ５．１ ３、−ＯＣＨＸ５．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキ
ル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１０．１ ３、−ＣＨＸ１０．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１ ３、−ＯＣＨＸ１０．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１１．１ ３、−ＣＨＸ１１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＲ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＳＯ２Ｒ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＯＲ１１Ｄ、−ＯＣＸ１１．１ ３、−ＯＣＨＸ１１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１２．１ ３、−ＣＨＸ１２．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１２Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＲ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＳＯ２Ｒ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＯＲ１２Ｄ、−ＯＣＸ１２．１ ３、−ＯＣＨＸ１２．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１３．１ ３、−ＣＨＸ１３．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１３Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＲ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＳＯ２Ｒ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＯＲ１３Ｄ、−ＯＣＸ１３．１ ３、−ＯＣＨＸ１３．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１４．１ ３、−ＣＨＸ１４．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１４Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＲ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＳＯ２Ｒ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＯＲ１４Ｄ、−ＯＣＸ１４．１ ３、−ＯＣＨＸ１４．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１５は、水素、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ９Ｄ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１０Ｄ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１１Ｄ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１２Ｄ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１４Ｃ及びＲ１４Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、同一窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１４Ｂ及びＲ１４Ｃ置換基は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１、Ｘ９．１、Ｘ１０．１、Ｘ１１．１、Ｘ１２．１、Ｘ１３．１及びＸ１４．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆである。）
を含む医薬組成物。
実施形態Ｑ８。Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、独立して、水素である、実施形態Ｑ７の医薬組成物。
実施形態Ｑ９。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５のうちの少なくとも２つが、独立して、水素である、実施形態Ｑ１の医薬組成物。
実施形態Ｑ１０。Ｒ１が、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ２が、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ３が、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）Ｒ３Ｄ又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ４が、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ４Ｄ又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ５が、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）Ｒ５Ｄ又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ１５が、水素又は置換若しくは無置換アルキルである、実施形態Ｑ９の医薬組成物。
実施形態Ｑ１１。Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４が、独立して、水素である、実施形態Ｑ１０の医薬組成物。
実施形態Ｑ１２。Ｒ１、Ｒ２及びＲ４が、独立して、水素であり、Ｒ３が−ＮＯ２であり、Ｒ５が、Ｈ又は−ＮＨ２である、実施形態Ｑ１１の医薬組成物。
実施形態Ｑ１３。便秘の治療を必要とする対象に、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物：
Figure 0006938509
 又は薬学的に許容されるその塩（式中、Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５、−Ｃ（Ｏ）−、置換若しくは無置換アルキレン又は置換若しくは無置換ヘテロアルキレンであり、ｎ１は、０〜４の整数であり、ｍ１及びｖ１は、独立して、１又は２であり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ２．１ ３、−ＣＨＸ２．１ ２、−ＣＨ２Ｘ２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ２Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ２Ａ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＯＲ２Ｄ、−ＯＣＸ２．１ ３、−ＯＣＨＸ２．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ３．１ ３、−ＣＨＸ３．１ ２、−ＣＨ２Ｘ３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ３Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＢＳＯ２Ｒ３Ａ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＯＲ３Ｄ、−ＯＣＸ３．１ ３、−ＯＣＨＸ３．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ４．１ ３、−ＣＨＸ４．１ ２、−ＣＨ２Ｘ４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ４Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＢＳＯ２Ｒ４Ａ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＯＲ４Ｄ、−ＯＣＸ４．１ ３、−ＯＣＨＸ４．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＸ５．１ ３、−ＣＨＸ５．１ ２、−ＣＨ２Ｘ５．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ５Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＢＳＯ２Ｒ５Ａ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＯＲ５Ｄ、−ＯＣＸ５．１ ３、−ＯＣＨＸ５．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．
１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１０．１ ３、−ＣＨＸ１０．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１ ３、−ＯＣＨＸ１０．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１１．１ ３、−ＣＨＸ１１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＲ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＳＯ２Ｒ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＯＲ１１Ｄ、−ＯＣＸ１１．１ ３、−ＯＣＨＸ１１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１２．１ ３、−ＣＨＸ１２．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１２Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＲ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＳＯ２Ｒ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＯＲ１２Ｄ、−ＯＣＸ１２．１ ３、−ＯＣＨＸ１２．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１３．１ ３、−ＣＨＸ１３．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１３Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＲ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＳＯ２Ｒ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＯＲ１３Ｄ、−ＯＣＸ１３．１ ３、−ＯＣＨＸ１３．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１４．１ ３、−ＣＨＸ１４．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１４Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＲ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＳＯ２Ｒ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＯＲ１４Ｄ、−ＯＣＸ１４．１ ３、−ＯＣＨＸ１４．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１５は、水素、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ９Ｄ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１０Ｄ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１１Ｄ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１２Ｄ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１４Ｃ及びＲ１４Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、同一窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１４Ｂ及びＲ１４Ｃ置換基は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１、Ｘ９．１、Ｘ１０．１、Ｘ１１．１、Ｘ１２．１、Ｘ１３．１及びＸ１４．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆである。）
を投与することを含む、便秘を治療する方法。
実施形態Ｑ１４。対象に抗便秘剤を投与することをさらに含む、実施形態Ｑ１３の方法。
実施形態Ｑ１５。化合物が経口投与される、実施形態Ｑ１３の方法。
実施形態Ｑ１６。便秘が、オピオイド誘発性便秘、慢性特発性便秘又は便秘優位の過敏性腸症候群である、実施形態Ｑ１３の方法。
実施形態Ｑ１７。ドライアイ障害の治療を必要とする対象に、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物：
Figure 0006938509
 又は薬学的に許容されるその塩（式中、Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１５−（例えば、−ＮＨ−）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５、−Ｃ（Ｏ）−、置換若しくは無置換アルキレン又は置換若しくは無置換ヘテロアルキレンであり、ｎ１は、０〜４の整数であり、ｍ１及びｖ１は、独立して、１又は２であり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ２．１ ３、−ＣＨＸ２．１ ２、−ＣＨ２Ｘ２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ２Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ２Ａ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＯＲ２Ｄ、−ＯＣＸ２．１ ３、−ＯＣＨＸ２．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ３．１ ３、−ＣＨＸ３．１ ２、−ＣＨ２Ｘ３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ３Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＢＳＯ２Ｒ３Ａ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＯＲ３Ｄ、−ＯＣＸ３．１ ３、−ＯＣＨＸ３．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ４．１ ３、−ＣＨＸ４．１ ２、−ＣＨ２Ｘ４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ４Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＢＳＯ２Ｒ４Ａ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＯＲ４Ｄ、−ＯＣＸ４．１ ３、−ＯＣＨＸ４．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＸ５．１ ３、−ＣＨＸ５．１ ２、−ＣＨ２Ｘ５．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ５Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＢＳＯ２Ｒ５Ａ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＯＲ５Ｄ、−ＯＣＸ５．１ ３、−ＯＣＨＸ５．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９Ｂ
ＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１０．１ ３、−ＣＨＸ１０．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１ ３、−ＯＣＨＸ１０．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１１．１ ３、−ＣＨＸ１１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＲ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＳＯ２Ｒ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＯＲ１１Ｄ、−ＯＣＸ１１．１ ３、−ＯＣＨＸ１１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１２．１ ３、−ＣＨＸ１２．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１２Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＲ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＳＯ２Ｒ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＯＲ１２Ｄ、−ＯＣＸ１２．１ ３、−ＯＣＨＸ１２．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１３．１ ３、−ＣＨＸ１３．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１３Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＲ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＳＯ２Ｒ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＯＲ１３Ｄ、−ＯＣＸ１３．１ ３、−ＯＣＨＸ１３．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１４．１ ３、−ＣＨＸ１４．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１４Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＲ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＳＯ２Ｒ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＯＲ１４Ｄ、−ＯＣＸ１４．１ ３、−ＯＣＨＸ１４．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１５は、水素、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ９Ｄ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１０Ｄ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１１Ｄ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１２Ｄ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１４Ｃ及びＲ１４Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、同一窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１４Ｂ及びＲ１４Ｃ置換基は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１、Ｘ９．１、Ｘ１０．１、Ｘ１１．１、Ｘ１２．１、Ｘ１３．１及びＸ１４．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆである。）を投与することを含む、ドライアイ障害を治療する方法。
実施形態Ｑ１８。ドライアイ障害が涙腺障害である、実施形態Ｑ１７の方法。
実施形態Ｑ１９。対象に抗ドライアイ剤を投与することをさらに含む、実施形態Ｑ１７の方法。
実施形態Ｑ２０。流涙の増加を必要とする対象に、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物：
Figure 0006938509
 又は薬学的に許容されるその塩（式中、Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１５−（例えば、−ＮＨ−）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５、−Ｃ（Ｏ）−、置換若しくは無置換アルキレン又は置換若しくは無置換ヘテロアルキレンであり、ｎ１は、０〜４の整数であり、ｍ１及びｖ１は、独立して、１又は２であり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ２．１ ３、−ＣＨＸ２．１ ２、−ＣＨ２Ｘ２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ２Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ２Ａ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＯＲ２Ｄ、−ＯＣＸ２．１ ３、−ＯＣＨＸ２．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ３．１ ３、−ＣＨＸ３．１ ２、−ＣＨ２Ｘ３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ３Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＢＳＯ２Ｒ３Ａ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＯＲ３Ｄ、−ＯＣＸ３．１ ３、−ＯＣＨＸ３．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ４．１ ３、−ＣＨＸ４．１ ２、−ＣＨ２Ｘ４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ４Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＢＳＯ２Ｒ４Ａ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＯＲ４Ｄ、−ＯＣＸ４．１ ３、−ＯＣＨＸ４．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＸ５．１ ３、−ＣＨＸ５．１ ２、−ＣＨ２Ｘ５．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ５Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＢＳＯ２Ｒ５Ａ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＯＲ５Ｄ、−ＯＣＸ５．１ ３、−ＯＣＨＸ５．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９Ｂ
ＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１０．１ ３、−ＣＨＸ１０．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１ ３、−ＯＣＨＸ１０．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１１．１ ３、−ＣＨＸ１１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＲ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＳＯ２Ｒ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＯＲ１１Ｄ、−ＯＣＸ１１．１ ３、−ＯＣＨＸ１１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１２．１ ３、−ＣＨＸ１２．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１２Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＲ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＳＯ２Ｒ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＯＲ１２Ｄ、−ＯＣＸ１２．１ ３、−ＯＣＨＸ１２．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１３．１ ３、−ＣＨＸ１３．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１３Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＲ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＳＯ２Ｒ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＯＲ１３Ｄ、−ＯＣＸ１３．１ ３、−ＯＣＨＸ１３．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１４．１ ３、−ＣＨＸ１４．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１４Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＲ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＳＯ２Ｒ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＯＲ１４Ｄ、−ＯＣＸ１４．１ ３、−ＯＣＨＸ１４．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１５は、水素、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ９Ｄ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１０Ｄ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１１Ｄ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１２Ｄ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１４Ｃ及びＲ１４Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、同一窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１４Ｂ及びＲ１４Ｃ置換基は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１、Ｘ９．１、Ｘ１０．１、Ｘ１１．１、Ｘ１２．１、Ｘ１３．１及びＸ１４．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆである。）を投与することを含む、流涙を増加させる方法。
実施形態Ｑ２１。嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）に、構造式（Ｉ）の化合物：
Figure 0006938509
 又は薬学的に許容されるその塩（式中、Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１５−（例えば、−ＮＨ−）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５、−Ｃ（Ｏ）−、置換若しくは無置換アルキレン又は置換若しくは無置換ヘテロアルキレンであり、ｎ１は、０〜４の整数であり、ｍ１及びｖ１は、独立して、１又は２であり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ２．１ ３、−ＣＨＸ２．１ ２、−ＣＨ２Ｘ２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ２Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ２Ａ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＯＲ２Ｄ、−ＯＣＸ２．１ ３、−ＯＣＨＸ２．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ３．１ ３、−ＣＨＸ３．１ ２、−ＣＨ２Ｘ３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ３Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＢＳＯ２Ｒ３Ａ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＯＲ３Ｄ、−ＯＣＸ３．１ ３、−ＯＣＨＸ３．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ４．１ ３、−ＣＨＸ４．１ ２、−ＣＨ２Ｘ４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ４Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＢＳＯ２Ｒ４Ａ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＯＲ４Ｄ、−ＯＣＸ４．１ ３、−ＯＣＨＸ４．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＸ５．１ ３、−ＣＨＸ５．１ ２、−ＣＨ２Ｘ５．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ５Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＢＳＯ２Ｒ５Ａ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＯＲ５Ｄ、−ＯＣＸ５．１ ３、−ＯＣＨＸ５．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９Ｂ
ＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１０．１ ３、−ＣＨＸ１０．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１ ３、−ＯＣＨＸ１０．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１１．１ ３、−ＣＨＸ１１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＲ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＳＯ２Ｒ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＯＲ１１Ｄ、−ＯＣＸ１１．１ ３、−ＯＣＨＸ１１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１２．１ ３、−ＣＨＸ１２．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１２Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＲ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＳＯ２Ｒ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＯＲ１２Ｄ、−ＯＣＸ１２．１ ３、−ＯＣＨＸ１２．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１３．１ ３、−ＣＨＸ１３．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１３Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＲ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＳＯ２Ｒ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＯＲ１３Ｄ、−ＯＣＸ１３．１ ３、−ＯＣＨＸ１３．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１４．１ ３、−ＣＨＸ１４．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１４Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＲ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＳＯ２Ｒ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＯＲ１４Ｄ、−ＯＣＸ１４．１ ３、−ＯＣＨＸ１４．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１５は、水素、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ９Ｄ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１０Ｄ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１１Ｄ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１２Ｄ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１４Ｃ及びＲ１４Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、同一窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１４Ｂ及びＲ１４Ｃは、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１、Ｘ９．１、Ｘ１０．１、Ｘ１１．１、Ｘ１２．１、Ｘ１３．１及びＸ１４．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆである。）を接触させることを含む、ＣＦＴＲを活性化する方法。
本明細書において企図されているさらなる実施形態は、以下の実施形態１〜７３を含む。
実施形態１。式Ｉの化合物：
Figure 0006938509
 又は薬学的に許容されるその塩（式中、Ｌ１は、結合、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−又は置換若しくは無置換アルキレンであり、及び、Ｒ２０は、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであるか、又は−Ｌ１−Ｒ２０は、無置換Ｃ２〜Ｃ４アルキルであり、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７、ｎ８及びｎ９は、独立して、０〜４の整数であり、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｍ９、ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５、ｖ６、ｖ７、ｖ８及びｖ９は、独立して、１又は２であり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ２．１ ３、−ＣＨＸ２．１ ２、−ＣＨ２Ｘ２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ２Ｒ２Ａ、−ＳＯｖ２ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ２、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ２Ａ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＯＲ２Ｄ、−ＯＣＸ２．１ ３、−ＯＣＨＸ２．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ３．１ ３、−ＣＨＸ３．１ ２、−ＣＨ２Ｘ３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ３Ｒ３Ａ、−ＳＯｖ３ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ３、−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＢＳＯ２Ｒ３Ａ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＯＲ３Ｄ、−ＯＣＸ３．１ ３、−ＯＣＨＸ３．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ２とＲ３は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換又は無置換ヘテロアリールを形成し、Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ４．１ ３、−ＣＨＸ４．１ ２、−ＣＨ２Ｘ４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ４Ｒ４Ａ、−ＳＯｖ４ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ４、−ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＢＳＯ２Ｒ４Ａ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＯＲ４Ｄ、−ＯＣＸ４．１ ３、−ＯＣＨＸ４．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＸ５．１ ３、−ＣＨＸ５．１ ２、−ＣＨ２Ｘ５．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ５Ｒ５Ａ、−ＳＯｖ５ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ５、−ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＢＳＯ２Ｒ５Ａ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＯＲ５Ｄ、−ＯＣＸ５．１ ３、−ＯＣＨＸ５．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４又はＲ１とＲ５は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成し、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ６Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ６ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ６、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ７Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ７ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ８Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ８ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ８、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ９
は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ９Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ９ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ９、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ及びＲ９Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、同一窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ及びＲ９Ｃ置換基は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｒ１５は、水素、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１、Ｘ９．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆであるが、ただし、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ３が−ＮＯ２であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が水素である場合、Ｒ５は−ＮＨ２ではないか、又はＬ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ１が−ＮＯ２であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が水素である場合、Ｒ４はＮＨ２ではなく、Ｌ１−Ｒ２０が無置換Ｃ２〜Ｃ４アルキルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つはＮＯ２であり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つはＮＯ２であり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、無置換フェニルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つは、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＮ若しくは置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか、又はＲ２とＲ３は一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成することを条件とする。）。
実施形態２。式ＩＡ：
Figure 0006938509
 である、実施形態１に記載の化合物（式中、Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−、置換又は無置換アルキレンであり、ｎ１０、ｎ１１、ｎ１２、ｎ１３及びｎ１４は、独立して、０〜４の整数であり、ｍ１０、ｍ１１、ｍ１２、ｍ１３、ｍ１４、ｖ１０、ｖ１１、ｖ１２、ｖ１３及びｖ１４は、独立して、１又は２であり、Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１０．１ ３、−ＣＨＸ１０．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１０Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１０ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１ ３、−ＯＣＨＸ１０．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、又は置換若しくは無置換アリールであり、Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１１．１ ３、−ＣＨＸ１１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１１Ｒ１１Ａ、−ＳＯｖ１１ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１１、−ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＲ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＳＯ２Ｒ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＯＲ１１Ｄ、−ＯＣＸ１１．１ ３、−ＯＣＨＸ１１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、又は置換若しくは無置換アリールであり、Ｒ１２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１２．１ ３、−ＣＨＸ１２．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１２Ｒ１２Ａ、−ＳＯｖ１２ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＲ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＳＯ２Ｒ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＯＲ１２Ｄ、−ＯＣＸ１２．１ ３、−ＯＣＨＸ１２．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、又は置換若しくは無置換アリールであり、Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１３．１ ３、−ＣＨＸ１３．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１３Ｒ１３Ａ、−ＳＯｖ１３ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＲ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＳＯ２Ｒ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＯＲ１３Ｄ、−ＯＣＸ１３．１ ３、−ＯＣＨＸ１３．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、又は置換若しくは無置換アリールであり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１４．１ ３、−ＣＨＸ１４．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１４Ｒ１４Ａ、−ＳＯｖ１４ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＲ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＳＯ２Ｒ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＯＲ１４Ｄ、−ＯＣＸ１４．１ ３、−ＯＣＨＸ１４．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、又は置換若しくは無置換アリールであり、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１０Ｄ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１１Ｄ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１２Ｄ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１４Ｃ及びＲ１４Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、同一窒素原子に結合しているＲ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１４Ｂ及びＲ１４Ｃ置換基は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｘ１０．１、Ｘ１１．１、Ｘ１２．１、Ｘ１３．１及びＸ１４．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆである。）。
実施形態３。Ｌ１が−ＣＨ２−である、実施形態２に記載の化合物。
実施形態４。Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が水素である、実施形態２又は３に記載の化合物。
実施形態５。Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４が水素である、実施形態２、３又は４に記載の化合物。
実施形態６。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも２つが水素である、実施形態２、３、４又は５に記載の化合物。
実施形態７。Ｒ１が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ２が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ３が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ４が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ５が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ又は置換若しくは無置換アルキルである、実施形態６に記載の化合物。
実施形態８。Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ｄ及びＲ５Ｄが、独立して、水素又はメチルである、実施形態７に記載の化合物。
実施形態９。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも２つが、水素であり、Ｒ３が−ＮＯ２である、実施形態７又は８に記載の化合物。
実施形態１０。Ｒ２とＲ３が、一緒になって、これらが結合している原子と共に、５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成する、実施形態２に記載の化合物。
実施形態１１。
化合物が、
Figure 0006938509
 である、実施形態１０に記載の化合物。
実施形態１２。−Ｌ１−Ｒ２０が、無置換Ｃ２〜Ｃ４アルキルである、実施形態１に記載の化合物。
実施形態１３。Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、メチル、エチル又はエテニルである、実施形態１２に記載の化合物。
実施形態１４。Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が水素である、実施形態１２又は１３に記載の化合物。
実施形態１５。Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４が水素である、実施形態１２、１３又は１４に記載の化合物。
実施形態１６。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも２つが水素であり、Ｒ３が−ＮＯ２である、実施形態１５に記載の化合物。
実施形態１７。Ｌ１が、置換又は無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであり、Ｒ２０が、置換又は無置換ヘテロアリールである、実施形態１に記載の化合物。
実施形態１８。Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、置換若しくは無置換ピリジル、フラニル又はチオフェニルである、実施形態１７に記載の化合物。
実施形態１９。Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が水素である、実施形態１７又は１８に記載の化合物。
実施形態２０。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも２つが水素であり、Ｒ３が−ＮＯ２である、実施形態１７、１８又は１９に記載の化合物。
実施形態２１。
化合物が、
Figure 0006938509
 である、実施形態１７に記載の化合物。
実施形態２２。Ｌ１−Ｒ２０が、無置換Ｃ２〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ３が、ＮＯ２である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態２３。
化合物が、
Figure 0006938509
Figure 0006938509
である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態２４。式Ｉの化合物：
Figure 0006938509
 （式中、Ｌ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２０は、
Figure 0006938509
 −無置換ピリジル、無置換フラニル又は無置換チオフェニルであるか、又はＬ１−Ｒ２０は、
Figure 0006938509
 であり、Ｒ１及びＲ４は水素であり、Ｒ２は、水素又はハロゲンであり、Ｒ３は、−ＮＯ２、−ＣＮ又はハロゲンであり、Ｒ５は、水素、−ＮＯ２又は−ＮＨ２であるか、又は、Ｒ２とＲ３は一緒になって、これらが結合している原子と共に、
Figure 0006938509
 を形成し、Ｒ６は、水素又はハロゲンであり、Ｒ７は、水素であり、Ｒ８は、水素又はハロゲンであり、Ｒ９は、水素、−ＣＨ３又はハロゲンであり、Ｒ１０及びＲ１１は、水素又はハロゲンであり、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は水素であるが、ただし、Ｒ３が−ＮＯ２であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が水素である場合、Ｒ５は−ＮＨ２ではなく、又はＲ３が−ＮＯ２であり、Ｒ５が−ＮＨ２である場合、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうちの少なくとも１つは、水素ではなく、Ｒ５が−ＮＨ２であり、Ｒ３が−ＮＯ２である場合、Ｒ９は−Ｃｌであることを条件とする。）。
実施形態２５。Ｒ２０が、
Figure 0006938509
 であり、Ｒ３が−ＮＯ２又はハロゲンであり、Ｒ５が、水素又は−ＮＨ２であり、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が水素である、実施形態２４に記載の化合物。
実施形態２６。Ｒ２０が、
Figure 0006938509
 であり、Ｒ５が、水素又は−ＮＨ２であり、Ｒ３が−ＮＯ２であり、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が水素であり、Ｒ９が、水素又はハロゲンであり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４が水素である、実施形態２４に記載の化合物。
実施形態２７。薬学的に許容される賦形剤及び式Ｉの化合物：
Figure 0006938509
 又は薬学的に許容されるその塩（式中、Ｌ１は、結合、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−又は置換若しくは無置換アルキレンであり、及び、Ｒ２０は、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであるか、又は−Ｌ１−Ｒ２０は、無置換Ｃ２〜Ｃ４アルキルであり、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７、ｎ８及びｎ９は、独立して、０〜４の整数であり、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｍ９、ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５、ｖ６、ｖ７、ｖ８及びｖ９は、独立して、１又は２であり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ２．１ ３、−ＣＨＸ２．１ ２、−ＣＨ２Ｘ２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ２Ｒ２Ａ、−ＳＯｖ２ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ２、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ２Ａ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＯＲ２Ｄ、−ＯＣＸ２．１ ３、−ＯＣＨＸ２．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ３．１ ３、−ＣＨＸ３．１ ２、−ＣＨ２Ｘ３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ３Ｒ３Ａ、−ＳＯｖ３ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ３、−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＢＳＯ２Ｒ３Ａ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＯＲ３Ｄ、−ＯＣＸ３．１ ３、−ＯＣＨＸ３．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ４．１ ３、−ＣＨＸ４．１ ２、−ＣＨ２Ｘ４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ４Ｒ４Ａ、−ＳＯｖ４ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ４、−ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＢＳＯ２Ｒ４Ａ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＯＲ４Ｄ、−ＯＣＸ４．１ ３、−ＯＣＨＸ４．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＸ５．１ ３、−ＣＨＸ５．１ ２、−ＣＨ２Ｘ５．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ５Ｒ５Ａ、−ＳＯｖ５ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ５、−ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＢＳＯ２Ｒ５Ａ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＯＲ５Ｄ、−ＯＣＸ５．１ ３、−ＯＣＨＸ５．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４又はＲ１とＲ５は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成し、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ６Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ６ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ６、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ７Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ７ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ８Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ８ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ８、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１
、−ＣＮ、−ＳＯｎ９Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ９ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ９、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ及びＲ９Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、同一窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ及びＲ９Ｃ置換基は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｒ１５は、水素、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１、Ｘ９．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆであるが、ただし、Ｌ１−Ｒ２０が無置換Ｃ２〜Ｃ４アルキルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つはＮＯ２であり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つはＮＯ２であり、Ｌ１が、結合又は−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、無置換フェニルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つは、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＮ若しくは置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか、又はＲ２とＲ３は一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成することを条件とする。）
を含む医薬組成物。
実施形態２８。化合物が式ＩＡ：
Figure 0006938509
 （式中、Ｌ１は、−Ｓ−、−ＮＲ１５−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−、又は置換若しくは無置換アルキレンであり、ｎ１０、ｎ１１、ｎ１２、ｎ１３及びｎ１４は、独立して、０〜４の整数であり、ｍ１０、ｍ１１、ｍ１２、ｍ１３、ｍ１４、ｖ１０、ｖ１１、ｖ１２、ｖ１３及びｖ１４は、独立して、１又は２であり、Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１０．１ ３、−ＣＨＸ１０．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１０Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１０ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１０、−−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１ ３、−ＯＣＨＸ１０．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、又は置換若しくは無置換アリールであり、Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１１．１ ３、−ＣＨＸ１１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１１Ｒ１１Ａ、−ＳＯｖ１１ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＲ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＳＯ２Ｒ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＯＲ１１Ｄ、−ＯＣＸ１１．１ ３、−ＯＣＨＸ１１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、又は置換若しくは無置換アリールであり、Ｒ１２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１２．１ ３、−ＣＨＸ１２．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１２Ｒ１２Ａ、−ＳＯｖ１２ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＲ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＳＯ２Ｒ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＯＲ１２Ｄ、−ＯＣＸ１２．１ ３、−ＯＣＨＸ１２．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、又は置換若しくは無置換アリールであり、Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１３．１ ３、−ＣＨＸ１３．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１３Ｒ１３Ａ、−ＳＯｖ１３ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＲ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＳＯ２Ｒ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＯＲ１３Ｄ、−ＯＣＸ１３．１ ３、−ＯＣＨＸ１３．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、又は置換若しくは無置換アリールであり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１４．１ ３、−ＣＨＸ１４．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１４Ｒ１４Ａ、−ＳＯｖ１４ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＲ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＳＯ２Ｒ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＯＲ１４Ｄ、−ＯＣＸ１４．１ ３、−ＯＣＨＸ１４．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、又は置換若しくは無置換アリールであり、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１０Ｄ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１１Ｄ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１２Ｄ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１４Ｃ及びＲ１４Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、同一窒素原子に結合しているＲ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１４Ｂ及びＲ１４Ｃ置換基は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｘ１０．１、Ｘ１１．１、Ｘ１２．１、Ｘ１３．１及びＸ１４．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆである。）である、実施形態２７に記載の医薬組成物。
実施形態２９。Ｌ１が−ＣＨ２−である、実施形態２８に記載の医薬組成物。
実施形態３０。Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が水素である、実施形態２８又は２９に記載の医薬組成物。
実施形態３１。Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４が水素である、実施形態２８、２９又は３０に記載の医薬組成物。
実施形態３２。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５のうちの少なくとも２つが水素である、実施形態２８、２９、３０又は３１に記載の医薬組成物。
実施形態３３。Ｒ１が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ２が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ３が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ４が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ又は置換若しくは無置換アルキルであり、Ｒ５が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ又は置換若しくは無置換アルキルである、実施形態３２に記載の医薬組成物。
実施形態３４。Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ｄ及びＲ５Ｄが、独立して、水素又はメチルである、実施形態３３に記載の医薬組成物。
実施形態３５。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも２つが水素であり、Ｒ３が−ＮＯ２である、実施形態３３又は３４に記載の医薬組成物。
実施形態３６。Ｒ２とＲ３が、一緒になって、これらが結合している原子と共に、５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成する、実施形態２８に記載の医薬組成物。
実施形態３７。化合物が
Figure 0006938509
 である、実施形態３６に記載の医薬組成物。
実施形態３８。−Ｌ１−Ｒ２０が、無置換Ｃ２〜Ｃ４アルキルである、実施形態２７に記載の医薬組成物。
実施形態３９。Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、メチル、エチル又はエテニルである、実施形態３８に記載の医薬組成物。
実施形態４０。Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が水素である、実施形態３８又は３９に記載の医薬組成物。
実施形態４１。Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４が水素である、実施形態３８、３９又は４０に記載の医薬組成物。
実施形態４２。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも２つが水素であり、Ｒ３が−ＮＯ２である、実施形態３８、３９、４０又は４１に記載の医薬組成物。
実施形態４３。Ｌ１が、置換又は無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであり、Ｒ２０が、置換又は無置換ヘテロアリールである、実施形態２７に記載の医薬組成物。
実施形態４４。Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ２０が、置換又は無置換ヘテロアリールである、実施形態４３に記載の医薬組成物。
実施形態４５。Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が水素である、実施形態４３又は４４に記載の医薬組成物。
実施形態４６。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも２つが水素であり、Ｒ３が−ＮＯ２である、実施形態４３、４４又は４５に記載の医薬組成物。
実施形態４７。化合物が
Figure 0006938509
 である、実施形態４６に記載の医薬組成物。
実施形態４８。Ｌ１−Ｒ２０が、無置換Ｃ２〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ３が、ＮＯ２である、実施形態２７に記載の医薬組成物。
実施形態４９。化合物が
Figure 0006938509
Figure 0006938509
である、実施形態２７に記載の医薬組成物。
実施形態５０。薬学的に許容される賦形剤及び式Ｉの化合物：
Figure 0006938509
 又は薬学的に許容されるその塩（式中、Ｌ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２０は、
Figure 0006938509
 −無置換ピリジル、無置換フラニル若しくは無置換チオフェニルであるか、又はＬ１−Ｒ２０は、
Figure 0006938509
 であり、Ｒ１及びＲ４は、水素であり、Ｒ２は、水素又はハロゲンであり、Ｒ３は、−ＮＯ２、−ＣＮ又はハロゲンであり、Ｒ５は、水素、−ＮＯ２又は−ＮＨ２であるか、又は、Ｒ２とＲ３は一緒になって、これらが結合している原子と共に、
Figure 0006938509
 を形成し、Ｒ６は、水素又はハロゲンであり、Ｒ７は、水素であり、Ｒ８は、水素又はハロゲンであり、Ｒ９は、水素、−ＣＨ３又はハロゲンであり、Ｒ１０及びＲ１１は、水素又はハロゲンであり、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、水素であるが、ただし、Ｒ３が−ＮＯ２であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が水素である場合、Ｒ５は−ＮＨ２ではなく、又はＲ３が−ＮＯ２であり、Ｒ５が−ＮＨ２である場合、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうちの少なくとも１つは、水素ではなく、Ｒ５が−ＮＨ２であり、Ｒ３が−ＮＯ２である場合、Ｒ９は−Ｃｌであることを条件とする。）を含む医薬組成物。
実施形態５１。Ｒ２０が、
Figure 0006938509
 であり、Ｒ３が−ＮＯ２又はハロゲンであり、Ｒ５が、水素又は−ＮＨ２であり、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、水素である、実施形態５３に記載の医薬組成物。
実施形態５２。Ｒ２０が、
Figure 0006938509
 であり、Ｒ５が、水素又は−ＮＨ２であり、Ｒ３が−ＮＯ２であり、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が水素であり、Ｒ９が、水素又はハロゲンであり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４が、水素である、実施形態５３に記載の医薬組成物。
実施形態５３。便秘の治療を必要とする対象における、便秘を治療する方法であって、対象に有効量の式Ｉの化合物：
Figure 0006938509
 （式中、Ｌ１は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−、置換若しくは無置換アルキレン又は置換若しくは無置換ヘテロアルキレンであり、及び、Ｒ２０は、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであるか、又は−Ｌ１−Ｒ２０は、置換又は無置換アルキルであり、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７、ｎ８及びｎ９は、独立して、０〜４の整数であり、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｍ９、ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５、ｖ６、ｖ７、ｖ８及びｖ９は、独立して、１又は２であり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ２．１ ３、−ＣＨＸ２．１ ２、−ＣＨ２Ｘ２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ２Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ２Ａ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＯＲ２Ｄ、−ＯＣＸ２．１ ３、−ＯＣＨＸ２．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ３．１ ３、−ＣＨＸ３．１ ２、−ＣＨ２Ｘ３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ３Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＢＳＯ２Ｒ３Ａ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＯＲ３Ｄ、−ＯＣＸ３．１ ３、−ＯＣＨＸ３．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ４．１ ３、−ＣＨＸ４．１ ２、−ＣＨ２Ｘ４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ４Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＢＳＯ２Ｒ４Ａ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＯＲ４Ｄ、−ＯＣＸ４．１ ３、−ＯＣＨＸ４．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＸ５．１ ３、−ＣＨＸ５．１ ２、−ＣＨ２Ｘ５．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ５Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＢＳＯ２Ｒ５Ａ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＯＲ５Ｄ、−ＯＣＸ５．１ ３、−ＯＣＨＸ５．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４又はＲ１とＲ５は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成し、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ
９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１５は、水素、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ及びＲ９Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、同一窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ及びＲ９Ｃ置換基は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１及びＸ９．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆである。）
を投与することを含む、方法。
実施形態５４。対象に抗便秘剤を投与することをさらに含む、実施形態５３に記載の方法。
実施形態５５。便秘が、オピオイド誘発性便秘、慢性特発性便秘、又は便秘優位の過敏性腸症候群である、実施形態５３に記載の方法。
実施形態５６。ドライアイ障害の治療を必要とする対象における、ドライアイ障害を治療する方法であって、対象に有効量の式Ｉの化合物：
Figure 0006938509
 （式中、Ｌ１は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−、置換若しくは無置換アルキレン又は置換若しくは無置換ヘテロアルキレンであり、及び、Ｒ２０は、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであるか、又は−Ｌ１−Ｒ２０は、置換又は無置換アルキルであり、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７、ｎ８及びｎ９は、独立して、０〜４の整数であり、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｍ９、ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５、ｖ６、ｖ７、ｖ８及びｖ９は、独立して、１又は２であり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ２．１ ３、−ＣＨＸ２．１ ２、−ＣＨ２Ｘ２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ２Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ２Ａ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＯＲ２Ｄ、−ＯＣＸ２．１ ３、−ＯＣＨＸ２．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ３．１ ３、−ＣＨＸ３．１ ２、−ＣＨ２Ｘ３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ３Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＢＳＯ２Ｒ３Ａ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＯＲ３Ｄ、−ＯＣＸ３．１ ３、−ＯＣＨＸ３．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ４．１ ３、−ＣＨＸ４．１ ２、−ＣＨ２Ｘ４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ４Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＢＳＯ２Ｒ４Ａ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＯＲ４Ｄ、−ＯＣＸ４．１ ３、−ＯＣＨＸ４．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＸ５．１ ３、−ＣＨＸ５．１ ２、−ＣＨ２Ｘ５．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ５Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＢＳＯ２Ｒ５Ａ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＯＲ５Ｄ、−ＯＣＸ５．１ ３、−ＯＣＨＸ５．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４又はＲ１とＲ５は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成し、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ
９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１５は、水素、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ及びＲ９Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、同一窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ及びＲ９Ｃ置換基は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１及びＸ９．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆである。）
を投与することを含む、方法。
実施形態５７。流涙の増加を必要とする対象における、流涙を増加させる方法であって、対象に有効量の式Ｉの化合物：
Figure 0006938509
 （式中、Ｌ１は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−、置換若しくは無置換アルキレン又は置換若しくは無置換ヘテロアルキレンであり、及び、Ｒ２０は、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであるか、又は−Ｌ１−Ｒ２０は、置換又は無置換アルキルであり、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７、ｎ８及びｎ９は、独立して、０〜４の整数であり、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｍ９、ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５、ｖ６、ｖ７、ｖ８及びｖ９は、独立して、１又は２であり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ２．１ ３、−ＣＨＸ２．１ ２、−ＣＨ２Ｘ２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ２Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ２Ａ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＯＲ２Ｄ、−ＯＣＸ２．１ ３、−ＯＣＨＸ２．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ３．１ ３、−ＣＨＸ３．１ ２、−ＣＨ２Ｘ３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ３Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＢＳＯ２Ｒ３Ａ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＯＲ３Ｄ、−ＯＣＸ３．１ ３、−ＯＣＨＸ３．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ４．１ ３、−ＣＨＸ４．１ ２、−ＣＨ２Ｘ４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ４Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＢＳＯ２Ｒ４Ａ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＯＲ４Ｄ、−ＯＣＸ４．１ ３、−ＯＣＨＸ４．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＸ５．１ ３、−ＣＨＸ５．１ ２、−ＣＨ２Ｘ５．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ５Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＢＳＯ２Ｒ５Ａ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＯＲ５Ｄ、−ＯＣＸ５．１ ３、−ＯＣＨＸ５．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４又はＲ１とＲ５は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成し、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ
９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１５は、水素、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ及びＲ９Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、同一窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ及びＲ９Ｃ置換基は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１及びＸ９．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆである。）
を投与することを含む、方法。
実施形態５８。嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）を活性化する方法であって、ＣＦＴＲに、有効量の式Ｉの化合物：
Figure 0006938509
 （式中、Ｌ１は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−、置換若しくは無置換アルキレン又は置換若しくは無置換ヘテロアルキレンであり、及び、Ｒ２０は、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであるか、又は−Ｌ１−Ｒ２０は、置換又は無置換アルキルであり、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７、ｎ８及びｎ９は、独立して、０〜４の整数であり、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｍ９、ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５、ｖ６、ｖ７、ｖ８及びｖ９は、独立して、１又は２であり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ２．１ ３、−ＣＨＸ２．１ ２、−ＣＨ２Ｘ２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ２Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ２Ａ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＯＲ２Ｄ、−ＯＣＸ２．１ ３、−ＯＣＨＸ２．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ３．１ ３、−ＣＨＸ３．１ ２、−ＣＨ２Ｘ３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ３Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＢＳＯ２Ｒ３Ａ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＯＲ３Ｄ、−ＯＣＸ３．１ ３、−ＯＣＨＸ３．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ４．１ ３、−ＣＨＸ４．１ ２、−ＣＨ２Ｘ４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ４Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＢＳＯ２Ｒ４Ａ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＯＲ４Ｄ、−ＯＣＸ４．１ ３、−ＯＣＨＸ４．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＸ５．１ ３、−ＣＨＸ５．１ ２、−ＣＨ２Ｘ５．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ５Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＢＳＯ２Ｒ５Ａ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＯＲ５Ｄ、−ＯＣＸ５．１ ３、−ＯＣＨＸ５．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４又はＲ１とＲ５は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成し、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ
９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１５は、水素、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ及びＲ９Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、同一窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ及びＲ９Ｃ置換基は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１及びＸ９．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆである。）を接触させることを含む、方法。
実施形態５９。胆汁うっ滞性肝疾患の治療を必要とする対象における、胆汁うっ滞性肝疾患を治療する方法であって、対象に有効量の式Ｉの化合物：
Figure 0006938509
 （式中、Ｌ１は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−、置換若しくは無置換アルキレン又は置換若しくは無置換ヘテロアルキレンであり、及び、Ｒ２０は、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであるか、又は−Ｌ１−Ｒ２０は、置換又は無置換アルキルであり、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７、ｎ８及びｎ９は、独立して、０〜４の整数であり、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｍ９、ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５、ｖ６、ｖ７、ｖ８及びｖ９は、独立して、１又は２であり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ２．１ ３、−ＣＨＸ２．１ ２、−ＣＨ２Ｘ２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ２Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ２Ａ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＯＲ２Ｄ、−ＯＣＸ２．１ ３、−ＯＣＨＸ２．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ３．１ ３、−ＣＨＸ３．１ ２、−ＣＨ２Ｘ３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ３Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＢＳＯ２Ｒ３Ａ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＯＲ３Ｄ、−ＯＣＸ３．１ ３、−ＯＣＨＸ３．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ４．１ ３、−ＣＨＸ４．１ ２、−ＣＨ２Ｘ４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ４Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＢＳＯ２Ｒ４Ａ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＯＲ４Ｄ、−ＯＣＸ４．１ ３、−ＯＣＨＸ４．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＸ５．１ ３、−ＣＨＸ５．１ ２、−ＣＨ２Ｘ５．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ５Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＢＳＯ２Ｒ５Ａ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＯＲ５Ｄ、−ＯＣＸ５．１ ３、−ＯＣＨＸ５．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４又はＲ１とＲ５は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成し、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ
９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１５は、水素、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ及びＲ９Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、同一窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ及びＲ９Ｃ置換基は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１及びＸ９．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆである。）
を投与することを含む、方法。
実施形態６０。肺疾患又は障害の治療を必要とする対象における、肺疾患又は障害を治療する方法であって、対象に有効量の式Ｉの化合物：
Figure 0006938509
 （式中、Ｌ１は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−、置換若しくは無置換アルキレン又は置換若しくは無置換ヘテロアルキレンであり、及び、Ｒ２０は、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであるか、又は−Ｌ１−Ｒ２０は、置換又は無置換アルキルであり、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７、ｎ８及びｎ９は、独立して、０〜４の整数であり、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｍ９、ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５、ｖ６、ｖ７、ｖ８及びｖ９は、独立して、１又は２であり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ２．１ ３、−ＣＨＸ２．１ ２、−ＣＨ２Ｘ２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ２Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ２Ａ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＯＲ２Ｄ、−ＯＣＸ２．１ ３、−ＯＣＨＸ２．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ３．１ ３、−ＣＨＸ３．１ ２、−ＣＨ２Ｘ３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ３Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＢＳＯ２Ｒ３Ａ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＯＲ３Ｄ、−ＯＣＸ３．１ ３、−ＯＣＨＸ３．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ４．１ ３、−ＣＨＸ４．１ ２、−ＣＨ２Ｘ４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ４Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＢＳＯ２Ｒ４Ａ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＯＲ４Ｄ、−ＯＣＸ４．１ ３、−ＯＣＨＸ４．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＸ５．１ ３、−ＣＨＸ５．１ ２、−ＣＨ２Ｘ５．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ５Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＢＳＯ２Ｒ５Ａ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＯＲ５Ｄ、−ＯＣＸ５．１ ３、−ＯＣＨＸ５．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４又はＲ１とＲ５は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成し、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ
９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１５は、水素、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ及びＲ９Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、同一窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ及びＲ９Ｃ置換基は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１及びＸ９．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆである。）
を投与することを含む、方法。
実施形態６１。肺疾患又は障害が、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、喘息及び喫煙誘発性肺機能不全である、実施形態６０に記載の方法。
実施形態６２。便秘の治療を必要とする対象に、治療有効量の実施形態１〜２６のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、便秘を治療する方法。
実施形態６３。対象に抗便秘剤を投与することをさらに含む、実施形態６２に記載の方法。
実施形態６４。化合物が経口投与される、実施形態６２又は６３に記載の方法。
実施形態６５。便秘が、オピオイド誘発性便秘、慢性特発性便秘又は便秘優位の過敏性腸症候群である、実施形態６２、６３又は６４に記載の方法。
実施形態６６。ドライアイ障害の治療を必要とする対象に、治療有効量の実施形態１〜２６のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、ドライアイ障害を治療する方法。
実施形態６７。ドライアイ障害が涙腺障害である、実施形態６６に記載の方法。
実施形態６８。対象に抗ドライアイ剤を投与することをさらに含む、実施形態６６又は６７に記載の方法。
実施形態６９。流涙の増加を必要とする対象に、実施形態１〜２６のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、流涙を増加させる方法。
実施形態７０。嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）に、実施形態１〜２６のいずれか記載の化合物を接触させることを含む、ＣＦＴＲを活性化する方法。
実施形態７１。胆汁うっ滞性肝疾患の治療を必要とする対象における、胆汁うっ滞性肝疾患を治療する方法であって、対象に有効量の実施形態１〜２６のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
実施形態７２。肺疾患又は障害の治療を必要とする対象における、肺疾患又は障害を治療する方法であって、対象に有効量の実施形態１〜２６のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
実施形態７３。肺疾患又は障害が、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、喘息及び喫煙誘発性肺機能不全である、実施形態７２に記載の方法。
ＶＩ．実施例
［実施例１］
便秘
細胞ベースのハイスループット選別を、１２０，０００個の薬物様の合成低分子について行った。活性化合物は、作用機序について特性が明らかにされ、１個のリード化合物が、マウスのロペラミド誘発性の便秘モデルで試験された。
いくつかのクラスの新規なＣＦＴＲアクチベーターが特定され、その１つであるフェニルキノキサリノンＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、細胞質ｃＡＭＰの上昇を引き起こすことなく、約２００ｎＭのＥＣ５０で、ＣＦＴＲ塩化物コンダクタンスを完全に活性化した。経口投与されたＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、ロペラミド誘発性の便秘のマウスモデルにおいて、約０．５ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０で、排便量及び水分含量を正常化し；ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、機能的ＣＦＴＲが欠損している嚢胞性線維症マウスには効果がなかった。マウスの腸における短絡電流、流体分泌及び運動性の測定は、腸の運動性の直接刺激がない、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の分泌促進作用を示した。１０ｍｇ／ｋｇのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の経口投与は、長期投与後に明らかな毒性がなく、非常に僅かな生物学的利用率、迅速な肝代謝及び＜２００ｎＭの血中濃度を示した。
ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７又は代替の低分子ＣＦＴＲ標的化アクチベーターは、便秘の治療に対して有効であり得る。
ハイスループットスクリーニングは、ＣｈｅｍＤｉｖ Ｉｎｃ．（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、米国）及びＡｓｉｎｅｘ（Ｗｉｎｓｔｏｎ−Ｓａｌｅｍ、Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ、米国）から入手した１２０，０００個の薬物様合成化合物の様々なコレクションを使用して行われた。構造−活性解析のために、一次選別において特定された活性化合物の６００個の市販のアナログ（ＣｈｅｍＤｉｖ Ｉｎｃ．）が試験された。他の化学物質は、他に指示がない限り、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、米国）から購入された。
ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の合成。ｏ−フェニレンジアミン（１ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（２．５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（０．７３ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、中間体のＮ１−ベンジルベンゼン−１，２−ジアミンを茶色液体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４５−７．３１（ｍ，５Ｈ），６．８６−６．６９（ｍ，４Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｂｒ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ１９９（Ｍ＋Ｈ）．次いで、中間体（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び５−ニトロイサチン（３８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）中溶液を、２時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をメタノールに溶解し、酢酸を添加して、３−（２−アミノ−５−ニトロフェニル）−１−ベンジルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７）を、＞９９％の純度の黄色粉末として、結晶化させた。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７，９．２Ｈｚ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，７．９Ｈｚ），７．８２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．６０−７．２７（ｍ，７Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．５９（ｂｒｓ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１５５．０，１５４．６，１５３．３，１３６．３，１３５．３，１３２．８，１３２．２，１３１．０，１３０．０，１２９．５，１２９．１，１２７．７，１２７．３，１２６．８，１２４．１，１１６．１，１１５．９，１１５．４，４５．９；ＭＳ：ｍ／ｚ３７３（Ｍ＋Ｈ）．
細胞培養。ヒト野生型ＣＦＴＲ及びハロゲン化物感受性黄色蛍光タンパク質（ＹＦＰ）−Ｈ１４８Ｑを安定的に共発現する、フィッシャーラット甲状腺（ＦＲＴ）細胞を、以前に記載された［１２］のようにして、作製した。細胞を、１０％のウシ胎仔血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、１００単位／ｍｌのペニシリン及び１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを補充したＣｏｏｎ’ｓ−ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｈａｍ’ｓ Ｆ１２培地中、プラスチック上で、培養した。ハイスループットスクリーニングのために、細胞を、黒色の９６ウェルマイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ−Ｃｏｓｔａｒ Ｃｏｒｐ．，Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、米国）に、ウェルあたり２０，０００細胞の密度で蒔いた。スクリーニングを、プレーティング後２４〜４８時間に行った。
ハイスループットスクリーニング。スクリーニングは、複式シリンジポンプ並びに５００±１０ｎｍの励起フィルター及び５３５±１５ｎｍの吸収フィルターをそれぞれ備えた、液体のハンドリングシステム及び２つのＦＬＵＯｓｔａｒ蛍光プレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｄｕｒｈａｍ、Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ、米国）を備えたＢｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ統合システムを使用して行われた（詳細は、参照文献１２）。ＣＦＴＲ及びＹＦＰを発現するＦＲＴ細胞を、プレーティング後、３７℃／５％ＣＯ２で、２４〜４８時間、増殖させた。アッセイの時点で、細胞を、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄し、次いで、試験化合物（１０μＭにおいて）及び低濃度のフォルスコリン（１２５ｎＭ）を含有する６０μｌのＰＢＳと共に１０分間インキュベートした。それぞれのウェルは、プレートリーダーで、２秒間（ベースライン）、次いで、１３７ｍＭのＣｌ−をＩ−によって置き換えた１６５μＬのＰＢＳの添加後迅速に（＜１秒）１２秒間、連続的に（ポイントあたり２００ミリ秒）、蛍光を記録することによって、Ｉ−の流入について個々にアッセイされた。Ｉ−の流入の初期速度は、指数回帰を使用する決定によってコンピューターで計算された。すべての化合物のプレートは、陰性対照（ＤＭＳＯビヒクル）及び陽性対照（２０μＭのフォルスコリン）を含有していた。
短絡電流の測定。短絡電流は、［１２］に記載されるようにして、多孔質フィルター上で培養された、野生型ヒトＣＦＴＲを安定的に発現するＦＲＴ細胞において測定された。側底溶液は、１３０ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、１．５ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、１ｍＭのＣａＣｌ２，０．５ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのグルコース及び１０ｍＭのＮａ−ＨＥＰＥＳを含有していた（ｐＨ７．３、３７℃）。頂端浴液において、６５ｍＭのＮａＣｌは、グルコン酸Ｎａによって置き換えられ、ＣａＣｌ２は、２ｍＭに増加され、側底膜は、２５０μｇ／ｍｌのアンフォテリシンＢで透過処理された。短絡電流は、新たに採取された成体マウスの結腸において、３７℃で、釣り合ったＫｒｅｂｓ炭酸水素塩緩衝液を使用して、測定された。
ｃＡＭＰアッセイ。細胞内ｃＡＭＰ活性は、ＧｌｏＳｅｎｓｏｒ発光アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓｃｏｎｓｏｎ、米国）を使用して測定された。ＦＲＴヌル細胞を、ｐＧｌｏＳｅｎｓｏｒ ｃＡＭＰプラスミドで安定的にトランスフェクトし、白色の９６ウェルマイクロプレートに蒔いて、コンフルエンスまで増殖させた。細胞を、ＰＢＳで３回洗浄し、１００ｎＭのフォルスコリンの不存在及び存在中で、５μＭのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７と共に１０分間インキュベートした。ｃＡＭＰは、製造者の使用説明書に従ってアッセイされた。
薬物動態。すべての動物実験は、ＵＣＳＦ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって承認された。雌のＣＤ１マウスは、１０ｍｇ／ｋｇのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７（５％のＤＭＳＯ及び１０％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＨＳ １５を含有する食塩水）で、腹腔内（ｉｐ）又は経口のいずれかで、処置された。血液を、処置の１５分、３０分、６０分、１５０分、２４０分及び３６０分後に、眼窩の穿刺により収集し、５０００ｒｐｍで１５分間遠心分離して、血漿を分離した。血漿試料（６０μＬ）を、３００μＬのアセトニトリルと混合し、１３０００ｒｐｍで２０分間遠心分離し、９０μＬの上清を、ＬＣ／ＭＳのために使用した。溶媒系は、５〜９５％のアセトニトリルの、１６分にわたる直線的な勾配で構成された（０．２ｍｌ／分の流量）。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（＋）イオン化、１００〜１５００Ｄａの質量範囲、コーン電圧４０Ｖを使用する質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ ２６９５及びＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ）で取得された。較正標準は、既知量のＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７が添加された未処置のマウスからの血漿において調製された。
インビトロ代謝安定性。［１３］に記載されるようにして、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７（５μＭ）を、１ｍＭのＮＡＤＰＨを含有するリン酸カリウム緩衝液（１００ｍＭ）中のマウス肝臓ミクロソーム（１ｍｇタンパク質／ｍｌ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）と共に、規定の時間、３７℃でインキュベートした。次いで、混合物を氷上で冷却し、０．５ｍｌの氷冷した酢酸エチルを添加した。試料を、１５分間３０００ｒｐｍで遠心分離し、上清を蒸発乾固させ、残渣を、ＬＣ／ＭＳのために、１００μＬの移動相（アセトニトリル：水、３：１）に溶解し、上記に記載のようにしてアッセイした。
便秘のネズミ科モデル。雌のＣＤ１マウス（８〜１０週齢）に、ロペラミド（０．３ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を投与して、便秘を引き起こした。様々な量のＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７（０．１、０．３、１、３及び１０ｍｇ／ｋｇ）は、ロペラミドと同時（ｉｐ投与の場合）又は１時間前（経口投与の場合）に投与された。対照マウスは、ビヒクルのみで処置された。数頭のマウスは、ルビプロストン（０．５ｍｇ／ｋｇ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）又はリナクロチド（０．５ｍｇ／ｋｇ、Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｏｎｔａｒｉｏ、カナダ）で、経口処置された。ロペラミドの注射後、マウスは、食餌及び水が自由摂取で与えられる代謝ケージに、個々に入れられた。便試料を、３時間収集し、便の総重量及び便のペレットの数を定量化した。便の水分含量を測定するために、便試料を８０℃で２４時間乾燥し、水分含量を、［湿重量−乾燥重量］／湿重量として計算した。同様の研究が、機能性ＣＦＴＲが欠損した嚢胞性線維症（ＣＦ）マウス（ΔＦ５０８ホモ接合性）で行われた。いくつかの研究は、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７である３−（２−アミノ−５−ニトロフェニル）−１−（メチル）−２（１Ｈ）−キノキサリノンの、化学的に類似するが、不活性なアナログを使用して行われた。
インビボの腸通過及びエクスビボの腸の収縮性。全消化管通過時間は、経口投与されたマーカー（２００μＬ、５％のエバンスブルー、５％のアラビアガム）を使用して、便中にそれが現れた時間を測定して、決定された。マウスは、ロペラミド及びＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７（１０ｍｇ／ｋｇ）又はビヒクルを、ゼロ時間に、腹腔内投与された。エクスビボの収縮性の測定のために、マウスを、アバチンの過剰投与（２００ｍｇ／ｋｇ、２，２，２−トリブロモエタノール、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）によって安楽死させ、約２ｃｍの長さの回腸及び結腸部位を摘出し、クレブスヘンゼライト緩衝液で洗浄した。腸の部位の末端を縛り、力変換器（Ｂｉｏｐａｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｇｏｌｅｔａ、ＣＡ、米国）と接続し、組織を、９５％のＯ２、５％のＣＯ２で通気した３７℃でクレブスヘンゼライト緩衝液を含有する臓器チャンバー（Ｂｉｏｐａｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ）に移した。回腸及び結腸を、それぞれ０．５ｇ及び０．２ｇの張力を維持しながら、６０分間安定化させ、溶液を、１５分毎に交換した。ベースライン及びロペラミドで抑制された同じ寸法の腸の収縮に対するＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の効果を記録した。
インビボの腸の分泌及び吸収。マウス（野生型又はＣＦ）は、実験の２４時間前に、固形の食餌ではないが、５％のブドウ糖水へのアクセスが与えられた。マウスは、イソフルレンで麻酔され、体温は、手術中、加温パッドを使用して、３６〜３８℃に維持された。小さな腹部切開を行って、小腸を露出させ、閉鎖された空腸中央部のループ（長さ２〜３ｃｍ）を、縫合術によって摘出した。ループは、１００μＬのビヒクルのみ又はビヒクル中の１００μｇのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７を注入された。腹部切開を、縫合して閉じ、マウスを麻酔から回復させた。腸のループを９０分で取り出し、ループの長さ及び重量を測定して、流体分泌を定量化した。腸の吸収を、ループが、０分又は３０分に取り出された以外は、上記に記載のようにして、（分泌が妨げられた。）ＣＦマウスにおいて測定した。吸収を、１−（０分のループの重量−３０分のループの重量）／０分のループの重量として計算した。
長期投与及び毒性の研究。マウスは、１０ｍｇ／ｋｇのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７又はビヒクルを、経口で、１日１回、７日間投与された。最終投与後１時間に、マウスは、ロペラミド（０．３ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）で処置され、便を３時間収集した。インビボ毒性は、最後のＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の投与後４時間に、肺の湿重量／乾燥重量比、全血球計算（ＨＥＭＡＶＥＴ ９５０ＦＳ、Ｄｒｅｗ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．、Ｆｌｏｒｉｄａ、米国）及び血液生化学検査（Ｉｄｅｘｘ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．、Ｓａｃｒａｍｅｎｔｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、米国）を測定することによって、これらのマウスにおいてアッセイされた。インビトロ細胞毒性は、２５μＭのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７と共に８時間及び２４時間インキュベートされたＦＲＴ細胞において測定された。細胞毒性は、製造者の使用説明書に従って（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、米国）、アラマーブルーアッセイによって測定された。
統計解析。２群での実験は、スチューデントのｔ検定で解析し、３群以上が存在する場合には、解析は、一元配置分散分析及び事後ニューマンコイルス多重比較検定で行った。Ｐ＜０．０５は、統計学的に有意であるとした。
［実施例２］
低分子ＣＦＴＲアクチベーターの特定及びインビトロ特性評価
目的は、便秘のマウスモデルにおける効力を試験するために、腸内で分泌促進活性を有する、強力なＣＦＴＲ標的化アクチベーターを特定することであった。図１は、プロジェクトの戦略をまとめたものである。ここで評価された化合物は、以前のＣＦＴＲアクチベーター／賦活剤の選別において特定された低分子［１４］、及び以前に試験されていない合成低分子の新たな選別から特定された低分子を含んでいた。市販の化学的アナログと併せて、選別から明らかになった最も活性な化合物は、作用機序の初期の研究（ｃＡＭＰ上昇アッセイ）、インビトロ毒性、マウスの腸における分泌促進作用、及び便秘のマウスモデルにおける効力に基づいて、優先順位がつけられた。図１Ｂは、細胞外のヨウ化物の添加後に、ヨウ化物の流出の初期速度を、ヒト野生型ＣＦＴＲ及びＹＦＰ蛍光ハロゲン化物センサーを安定的に発現するＦＲＴ細胞において測定する、細胞ベースのプレートリーダースクリーニング方法を示す。ＣＦＴＲアクチベーターは、蛍光消光曲線の初期傾斜を増加させる。
図１Ｃは、選別から特定されたＣＦＴＲの候補のアクチベーターの６つのクラスの化学構造を示す。上記に列挙した基準に基づいて、本発明者らは、薬物様特性を有する、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７という３−フェニル−キノキサリノンに対するさらなる研究に重点的に取り組んだ。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、２ステップで、純粋結晶形で合成された（図１Ｄ）。
ＣＦＴＲを発現するＦＲＴ細胞における短絡電流の測定は、ｃＡＭＰアゴニストであるフォルスコリンが、約２００ｎＭのＥＣ５０で、電流のさらなる増加をもたらさなかったので（図２Ｂ）、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７が、ＣＦＴＲを完全に活性化した（図２Ａ）ことを示した。興味深いことに、中和剤と共に終夜インキュベートした後のΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現するＦＲＴ細胞における研究のように、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、唯一のΔＦ５０８−ＣＦＴＲの弱い賦活剤であった（図２Ｃ）。新たに摘出されたマウス結腸におけるＣｌ−の分泌は、約３００ｎＭのＥＣ５０で、短絡電流の濃度依存性の増加を示した（図２Ｄ）。高ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７での電流の増加は、フォルスコリンによってさらに増加され、これは、頂端膜のＣｌ−の分泌のための推進力を増加させる、側底膜のｃＡＭＰ感受性Ｋ＋チャネルの活性化の結果であり得る。電流の増加は、ＣＦＴＲ選択的阻害剤によって完全に阻害された。図２Ｅは、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７が、単独で添加された場合には細胞内ｃＡＭＰを上昇させず、フォルスコリンと一緒に添加された場合にはｃＡＭＰをさらに増加させないことを示し、ＣＦＴＲ活性化が、ｃＡＭＰの上昇による間接的な作用よりはむしろ直接的な相互作用機構と関わっていることを示唆している。
便秘のマウスモデルにおける排便量を正常化するＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、十分に確立されたロペラミド誘発性の便秘のマウスモデルで研究され、便重量、ペレットの数及び水分含量が、ロペラミドの腹腔内投与後３時間にわたって測定された（図３Ａ）。１０ｍｇ／ｋｇでのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の腹腔内投与は、それぞれの便のパラメーターを正常化した。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、対照（非ロペラミド処置）のマウスの排便量又は水分含量に影響を及ぼさなかった。重要なことは、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、機能性ＣＦＴＲが欠損した嚢胞性線維症マウスにおいて効果がなく（図３Ｂ）、野生型マウスにおいて有効なＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の不活性な化学的アナログでも効果がなかった（図３Ｃ）。これらの結果は、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７のＣＦＴＲ選択的作用を支持する。マウスにおける用量反応の研究は、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７のｉｐ投与によって、ロペラミドモデルにおいて２ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０を示した（図３Ｄ）。
ロペラミド投与の１時間前の１０ｍｇ／ｋｇのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の経口投与も、対照マウスにおいて効果がなかったが、ロペラミド処置マウスにおいて排便量及び水分含量を正常化するのに有効であった（図４Ａ）。経口投与についてのＥＤ５０は、ｉｐ投与についてのＥＤ５０よりも大幅に低い、０．５ｍｇ／ｋｇであった（図４Ｂ）。平行した研究において、便秘の治療のためにヒトに投与されるよりも２５０〜５００倍高いｍｇ／ｋｇ用量での、承認された薬物であるルビプロストン又はリナクロチドの経口投与は、排便量を正常化するには効果が劣っており、それぞれ、最大のＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の反応の５０％及び３５％をもたらした（図４Ｃ）。
腸通過、運動性及び流体の輸送に対するＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の作用。腸通過及び運動性に対するＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の作用は、インビボ及び摘出された腸条片において、それぞれ測定された。ｉｐでのロペラミド及びＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の投与の時点で、ボーラス強制経口投与後に、便中のマーカーの出現によって測定される、全消化管通過時間は、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７によって正常化された（図５Ａ、左パネル）。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、嚢胞性線維症マウスにおける全消化管通過時間に対する効果を有していなかった（右パネル）。腸の収縮のインビトロ測定は、摘出されたマウスの回腸及び結腸条片において、単独で添加又は１０μＭのロペラミドの存在中で添加された、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の効果がないことを示した（図５Ｂ）。このように、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、腸の平滑筋に対して直接的な効果がなく、分泌誘発性の腸壁の伸長による運動性の刺激によって、インビボの腸通過を増加させ得る。
腸内の流体分泌及び吸収に対するＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の効果を直接的に検討するために、インビボの閉鎖された腸のループモデルが使用された。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、閉鎖された空腸中央部のループに注入され、流体の蓄積を９０分で測定した。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、野生型マウスにおいて、腸管腔への流体分泌を示す、ループの重量／長さの比の１４０％の増加をもたらしたが（図５Ｃ、上側パネル）、嚢胞性線維症マウスにおいて効果がなく（下側パネル）、ＣＦＴＲ選択的な作用機序を支持する。閉鎖されたループモデルも、腸内の流体吸収に対するＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の作用を研究するために使用された。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７なし又は共に流体を、（交絡の流体分泌を避けるために）嚢胞性線維症マウスの閉鎖された空腸中央部のループに注入し、流体吸収を３０分で測定した。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、腸内の流体吸収に影響を及ぼさなかった（図５Ｄ）。
マウスにおけるＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の薬理学及び毒性。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７のインビトロ代謝安定性は、ＮＡＤＰＨの存在中、マウス肝臓ミクロソームと共にインキュベートすることによって測定された。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、約２１分の排出半減期で、６０分で最初の化合物の７％のみが残存し、迅速に代謝された（図６Ａ）。
薬物動態は、１０ｍｇ／ｋｇのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７のボーラス腹腔内投与又は経口投与後に、マウスにおいて測定された。ｉｐ投与後、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の血清中濃度は、約１６分の排出半減期で減少し、１５０分で検出不能であった（図６Ｂ）。経口投与後、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の血清中濃度は、３０分で１８０ｎＭに達し、他の時点で検出不能であった（図６Ｂ）。
ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の予備的な毒性学的研究を、細胞培養及びマウスにおいて行った。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、溶解度の限度に近い２０μＭの濃度で、アラマーブルーアッセイによって測定されたような毒性は示さなかった（図６Ｃ）。７日間処置されたマウスにおいて、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、主要な血液生化学検査及び血液のパラメーターに影響を及ぼさず（表１）、体重の変化はなく又は気道／肺の流体の蓄積をもたらさなかった（図６Ｄ）。
最後に、長期投与されたＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７が効力を維持していたかを決定するために、マウスを、１０ｍｇ／ｋｇのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７又はビヒクルで７日間経口処置し、ロペラミドを、最後の投与の１時間後に投与した。図６Ｅは、長期投与されたＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７が、ロペラミド後に、排便量及び水分含量を正常化する効果を維持していたことを示す。
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［実施例３］
ドライアイ
マウス。ＣＤ１の遺伝的背景の野生型（ＷＴ）マウス及びＣＦ（ホモ接合性のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ変異）マウスを、カリフォルニア大学サンフランシスコ校（ＵＣＳＦ）の動物施設で飼育した。８〜１２週齢のマウス（２５〜３５ｇ）が使用された。雌のＢＡＬＢ／ｃマウス（７〜８週齢）を、Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ、ＣＡ、米国）から購入した。動物の手順は、ＵＣＳＦ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって承認され、ＡＲＶＯ Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ Ａｎｉｍａｌｓ ｉｎ Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ａｎｄ Ｖｉｓｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈを順守するものであった。
短絡電流。野生型ヒトＣＦＴＲを安定的に発現するフィッシャーラット甲状腺（ＦＲＴ）細胞を、短絡電流（Ｉｓｃ）の測定のために、Ｓｎａｐｗｅｌｌインサート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ、米国）上で培養した。培養の６〜９日後、経上皮の抵抗が、＞１０００Ω／ｃｍ２になった時に、インサートを、Ｕｓｓｉｎｇチャンバーシステム（Ｗｏｒｌｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｓａｒａｓｏｔａ、ＦＬ、米国）に取り付けた。側底溶液は、１３０ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、１．５ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、１ｍＭのＣａＣｌ２、０．５ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのグルコース及び１０ｍＭのＮａ−ＨＥＰＥＳを含有していた（ｐＨ７．３）。頂端浴液において、６５ｍＭのＮａＣｌは、グルコン酸Ｎａによって置き換えられ、ＣａＣｌ２は、２ｍＭに増加された。両方の溶液を、空気で通気し、３７℃で維持した。側底膜を、２５０μｇ／ｍｌのアンフォテリシンＢで透過処理した（２６、２７）。ヘミチャンバーは、Ｉｓｃを記録するために、Ａｇ／ＡｇＣｌ電極及び３ＭのＫＣｌ寒天橋を介してＤＶＣ−１０００ボルテージのクランプに接続された。
ｃＡＭＰ及び細胞毒性のアッセイ。細胞内ｃＡＭＰ活性は、ＧｌｏＳｅｎｓｏｒ発光アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、米国）を使用して、測定された。ｐＧｌｏＳｅｎｓｏｒ ｃＡＭＰプラスミド（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．）で安定的にトランスフェクトされたＦＲＴ細胞を、白色の９６ウェルマイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ）において、終夜培養した。次いで、細胞を、ＰＢＳで３回洗浄し、１００ｎＭのフォルスコリンの不存在及び存在中で、５μＭの試験化合物と共に１０分間インキュベートした。細胞毒性のアッセイのために、ＦＲＴ細胞を、黒色の９６ウェルのＣｏｓｔａｒマイクロプレートウェルにおいて、終夜培養し、１００μＭまで（ＰＢＳへの最大溶解度）の試験化合物と共に、１時間又は２４時間インキュベートした。細胞毒性は、製造者の使用説明書に従って（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、米国）、アラマーブルーアッセイによって測定された。
眼表面の電位差の測定。（２１）に記載されたように、開回路の経上皮ＰＤは、麻酔されたマウスにおいて、眼表面上での異なる溶液の一連の灌流に対する反応について、連続的に測定された。マウスは、アバチン（２，２，２−トリブロモエタノール、１２５ｍｇ／ｋｇで腹腔内、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、 ＭＯ、ＵＳＡ）で麻酔され、深部体温は、加温パッドを使用して、３７℃に維持された。眼を、角膜及び結膜とともに上側に向け、クロスアクション鉗子で、眼瞼を縮めることによって露出させた。溶液は、等浸透（３２０±１０ｍＯｓＭ；参照文献２１に提供された組成）であり、プロスタグランジンによるＣＦＴＲ活性化を防止するために、１０μＭのインドメタシンを含有していた。眼表面は、マルチリザーバー重力ピンチバルブシステム（ＡＬＡ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗｅｓｔｂｕｒｙ、ＮＹ、米国）及び可変流量蠕動ポンプ（中流量モデル；Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｆａｉｒ Ｌａｗｎ、ＮＪ、米国）を使用して、プラスチックチューブを通して６ｍＬ／分で灌流された。プローブカテーテルを、マイクロポジショナーを使用して、角膜の１ｍｍ上に固定し、吸引カニューレを、眼窩から３ｍｍの適切な位置に置いた。測定電極は、灌流カテーテルと接触させて、高インピーダンス電圧計（ＩｓｏＭｉｌｉｖｏｌｔ Ｍｅｔｅｒ；ＷＰＩ）に接続された。参照電極は、等浸透食塩水で満たされた翼状の２１ゲージ針を介して接地され、腹部に皮下挿入された。測定電極及び参照電極は、３ＭのＫＣｌ寒天橋を有するＡｇ／ＡｇＣｌで構成されていた。
涙液分泌。無刺激の涙液の生成を測定するために、フェノールレッド糸（Ｚｏｎｅ−Ｑｕｉｃｋ、Ｏａｓｉｓ Ｍｅｄｉｃａｌ、Ｇｌｅｎｄｏｒａ、ＣＡ、米国）を、ｊｅｗｅｌｅｒｓ鉗子を使用して、イソフルオランで麻酔されたマウスの外眼角に、１０秒間置いた。涙液量は、解剖顕微鏡下で可視化されるように、湿った糸の長さとして、測定された。連続的な測定を使用して、２μＬ滴の化合物の製剤（０．５％のポリソルベート及び０．５％のＤＭＳＯを含有するＰＢＳ中に、５０〜１００μＭの化合物）の適用後、ビヒクルと比較して、化合物の薬力学を評価した。
リサミングリーン染色。角膜上皮破壊を評価するために、５μＬのリサミングリーン（ＬＧ）色素（１％）を、イソフルオランで麻酔されたマウスの眼表面に適用した。眼の写真を、Ｏｌｙｍｐｕｓ Ｚｏｏｍ Ｓｔｅｒｅｏ顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ、Ｃｅｎｔｅｒ Ｖａｌｌｅｙ、ＰＡ、米国）に適合するＮｉｋｏｎデジタルカメラを使用して撮影した。それぞれの角膜の四半部は、盲検の訓練された観察者１名によって、３ポイントのスケールでスコア化され、それぞれの四半部における染色の程度を、０、染色なし；１、散発性（全表面の＜２５％を含む。）の染色；グレード２、散在性の点状染色（２５〜７５％）；及びグレード３、合体した点状染色（７５％以上）に分類した。総合グレードは、４つの四半部のすべてからのスコアの合計として、０〜１２の範囲で、報告された。
薬物動態及び組織分布。眼前方のマウスの涙液膜におけるＣＦＴＲアクチベーターの滞留時間を決定するために、化合物は、単一用量の眼の送達後に、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）のために回収された。３回の眼の洗浄液（それぞれ３μＬのＰＢＳ）は、手での眼瞼のまばたき後に、５μＬのミクロキャピラリーチューブ（Ｄｒｕｍｍｏｎｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．、Ｂｒｏｏｍｈａｌｌ、ＰＡ、米国）で、側面及び内側の眼角から、回収された（９）。プールされた洗浄液は、０．１％のギ酸を含有するアセトニトリル／水（１：１）で希釈し、Ｗａｔｅｒｓ ２６９５ ＨＰＬＣ溶媒送達システム及び正のエレクトロスプレーイオン化を有するＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計に接続されたＸｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ×１００ｍＭ、粒子径３．５μｍ）を使用して、ＬＣ／ＭＳによって、分析された。
全身の組織への化合物の蓄積を研究するために、マウスの血液、脳、腎臓及び肝臓を、毎日３回の１４日間の局所投与（０．１ｎｍｏｌ、２μＬ、５０μＭ）の後に分析した。血液試料を、左心室から、Ｋ３ ＥＤＴＡミニチューブ（Ｇｒｅｉｎｅｒ、Ｋｒｅｍｓｍｕｎｓｔｅｒ、オーストリア）に収集し、遠心分離した（２８）。上清を、同体積の酢酸エチルで抽出し、抽出物を、空気流で乾燥した。処置マウス及び対照マウスから臓器を取り出し、続いて、ヘパリン化ＰＢＳ（１０単位／ｍＬ）で心室灌流し、重量を測定し、酢酸及び水（１００μＬ／ｇ組織）と混合し、ホモジナイズした（２９）。酢酸エチル（１０ｍＬ／ｇ組織）を添加し、試料をボルテックスし、遠心分離し（３０００ｒｐｍで１５分間）、酢酸エチルを含有する上清を蒸発させた。次いで、血清の有機抽出物から得られた残渣及び臓器のホモジネートを、復元し、上記に記載のようにして、ＬＣ／ＭＳによって分析した。
涙腺切除によってもたらされたドライアイのマウスモデル。水分欠如性ドライアイの涙腺切除（ＬＧＥ）モデルは、報告された方法（３０）を適合させた。眼窩外の涙腺を、野生型の雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（７〜８週齢）のそれぞれの側で、３ｍｍの直線の皮膚切開によって、露出させた。涙管を焼灼し、腺全体を、顔面の血管及び神経を避けて、両側で除去した。切開部は、それぞれ、６−０のシルクの縫合糸で、一方を中断して、閉じた。眼窩の涙腺組織は、機能を維持していた。ＬＧＥの１日以内に、神経栄養性角膜潰瘍から特定された、角膜の感覚が減少した眼（研究されたマウスの＜５％）は、除かれた。マウスは、ランダム化されて、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９（０．１ｎｍｏｌ）又はビヒクルのいずれかの処置（両眼）を受けた。マウスは、毎日３回（８ＡＭ、２ＰＭ及び８ＰＭ）、ＬＧＥ後の１日目から開始して２週間、処置された。涙液分泌及びＬＧ染色を、ＬＧＥの４日後、１０日後及び１４日後の初回投与の直前、及び１時間後に行った。
統計学。データは、平均±平均の標準誤差（ＳＥＭ）として表される。２つの平均の間を直接比較するために、両側スチューデントのｔ検定が使用された。ドライアイの予防研究における涙液分泌及びＬＧスコアの長期的測定のために、線形混合効果回帰が使用され、同じ動物の同じ眼及び両方の眼に対して得られた測定の非独立性を調整する。解析は、パッケージｌｍｅ４及びｒｏｂｕｓｔｌｍｍを使用して、Ｍａｃ用Ｒ ｖ．３．２（Ｒ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ、Ｖｉｅｎｎａ、オーストリア）で行った。
低分子ＣＦＴＲアクチベーターの特性評価。１０μＭでの１２０，０００個の化合物の細胞ベースの機能的ハイスループット選別は、ＣＦＴＲの最大活性化の＞９５％をもたらした野生型ＣＦＴＲの低分子アクチベーターの２０個の化学クラスを特定した。選別は、９６ウェルの形式で、ヒト野生型ＣＦＴＲ及び細胞質性ＹＦＰハロゲン化物センサーを共発現するＦＲＴ上皮細胞で行われた（２６、３１、３２）。二次スクリーニングは、最大下のフォルスコリン（５０ｎＭ）で前処置されたＣＦＴＲを発現するＦＲＴ細胞におけるＩｓｃ測定を含んでいた。８個の化合物クラスからの２１個の化合物は、１μＭでＩｓｃの大幅な増加をもたらした（最大電流の＞７５％が２０μＭのフォルスコリンによってもたらされた。）。それぞれの化合物についてのＥＣ５０及びＶｍａｘ値の概要は、図７に提示される。
４個の最も活性な化合物のクラスからのアクチベーターの構造を、Ｉｓｃの測定からの対応する濃度依存性データと併せて、図２Ａに示す。それぞれの化合物は、高濃度のフォルスコリンがＩｓｃをほとんど増加させなかったので、完全にＣＦＴＲを活性化し、Ｉｓｃの増加は、ＣＦＴＲ阻害剤であるＣＦＴＲｉｎｈ−１７２によって、完全に阻害された。ＥＣ５０値は、２０〜３５０ｎＭの範囲であった（図２Ｂ）。ＶＸ−７７０は、野生型ＣＦＴＲに対して、比較的弱い活性を示した（図２Ｃ）。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０３２及びＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９は、不十分なＣＦＴＲ活性化を示した（約５０％のＶｍａｘ）。
細胞内ｃＡＭＰの上昇を引き起こさずに、ＣＦＴＲを直接標的とする化合物が、潜在的なオフターゲット効果を最小化するために、探索された（図２Ｄ）。おそらく、ホスホジエステラーゼの阻害によって、細胞内ｃＡＭＰの上昇をもたらす化合物（クラスＯ、Ｑ及びＲ）は、さらなる検討から除外された。ｃＡＭＰを増加させない、クラスＢ、Ｊ及びＫからのナノモル効力のある化合物は、生存マウスにおけるさらなる特性評価のために選択された。
ＣＦＴＲアクチベーターは、眼表面の塩化物及びインビボの流体分泌を増加させる。図３Ａに表されるように、本発明者らの研究室で開発された開回路の電位差（ＰＤ）法を使用して、インビボで、眼表面での化合物の活性を評価した（２１）。Ｃｌ−チャネルの機能は、経上皮のＣｌ−勾配が課されて、様々なチャネルのアゴニスト及び／又は阻害剤を含有する一連の溶液で、眼表面を連続的に灌流する間にＰＤを測定することによって、定量化された。眼表面を、最初に、等浸透圧食塩水で灌流して、ベースラインＰＤを記録した。次いで、アミロリドを灌流液に添加し、続いて、Ｃｌ−と非透過性アニオンであるグルコン酸塩の低いＣｌ−溶液に交換した。これらの手技は、ＣＦＴＲアクチベーターの候補の添加に対して反応するＣＦＴＲ活性化の直接可視化を可能にする。
図３Ｂは、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｂ０７４、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７及びＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９への曝露後の大きな過分極を示し、過分極は、フォルスコリンによって比較的小さく増加され、ＣＦＴＲｉｎｈ−１７２によって元に戻った。比較すると、ＶＸ−７７０は、眼表面のＰＤの非常に僅かな変化をもたらした（図３Ｃ）。図３Ｄは、図７において報告された追加の化合物についてのデータと共に、表示されたアクチベーターについてのＰＤデータをまとめたものである。機能性ＣＦＴＲが欠損したＣＦマウスにおいて行われた対照の研究は、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０３２について示された代表的な曲線とともに、それぞれの試験化合物の添加後に、ＰＤの変化がないことを示した（図３Ｅ）。
ＣＦＴＲアクチベーターは、次に、マウスにおいて増大した涙液の生成におけるそれらの効力について試験された。一次実験は、化合物の溶解性及び作用の持続時間を増加させた標準的な眼科製剤（０．５％ポリソルベート）を特定した。単回の局所投与の後、間接的なＣＦＴＲアクチベーターである、コレラ毒素、フォルスコリン及び３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）は、３０分で、涙液の基礎分泌を実質的に増加させたが、これらの効果は、一過性で、２時間後に検出不能であった（図４Ａ）。しかしながら、ここで特定された直接的なＣＦＴＲアクチベーターである、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｂ０７４、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７及びＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９は、少なくとも４時間、約２倍まで涙液分泌を増加させた。ＶＸ−７７０は、わずかな涙液分泌をもたらした（図４Ｂ）。反復局所投与（毎日３回、２週間まで）は、タキフィラキシーなしに、持続的な涙液の過分泌をもたらした（図４Ｃ）。ＣＦＴＲアクチベーターは、ＣＦマウスにおいて涙液分泌を増加させず、選択的なＣＦＴＲ標的化を実証した（図４Ｄ）。
毒性及び薬物動態。涙液の収集方法を、滴下後６時間まで、眼表面からテトラメチルローダミン デキストラン（３ｋＤａ）の再現可能な回収を実証することによって検証した。眼表面でのＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９の薬物動態は、回収された涙液の洗浄液のＬＣ／ＭＳによって決定された。０．１ｎｍｏｌのＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９（２μＬ、５０μＭ）の眼表面への滴下後、７．９±２．４ｐｍｏｌ及び０．０１１±０．００４ｐｍｏｌが、それぞれ、５分及び６時間で回収された（図５Ａ）。５０％のＣＦＴＲ活性化に必要なＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９の量（Ｅｃ５０約２５０ｎＭ）は、破線の間に位置し、マウスにおいて報告された正常な涙液量の最高及び最低から計算された濃度を反映している（３３、３４）。涙液から回収されたＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９の量は、少なくとも６時間の治療レベルを予測する。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の涙液の薬物動態は、ＬＣ／ＭＳの感度が、この化合物については低かったので、測定することができなかった。
１日あたり３回の２週間の投与後、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９及びＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の量は、マウスの、血液、脳、肝臓及び腎臓における検出限界（それぞれ、約１０ｆｍｏｌ及び約７００ｆｍｏｌ）を下回り、非常に僅かな全身の蓄積を示した。長期処置されたマウスは、結膜充血、前房炎症及び水晶体の透明性についての細隙灯の評価によって評価されたように、眼の毒性の兆候を示さなかった。ＬＧ染色は、角膜又は結膜の上皮破壊を示さなかった（図５Ｂ）。化合物はまた、１００μＭまでの濃度で、細胞培養において、感知できるインビトロ細胞毒性をもたらさなかった。
ＣＦＴＲアクチベーターは、マウスの涙腺切除におけるドライアイを防止する。その好適な涙液膜の薬物動態に基づいて、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９は、ＬＧＥによってもたらされる水分欠如性ドライアイのマウスモデルにおける試験のために選択された。ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける眼窩外のＬＧＥ後、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９処置マウス（０．１ｎｍｏｌ、毎日３回投与）は、基礎涙液量を維持したのに対して、ビヒクル処置マウスの涙液量は、すべての後に続く時点（図６Ａ）、及び少なくとも３０日間、著しく減少した。Ｃ５７／ｂｌ６マウスにおいて報告されたものと同様に（３０）、ビヒクル処置ＢＡＬＢ／ｃマウスの流涙の減少は、図を用いて（図６Ｂ上）、定量的に（図６Ｃ）示された、０日目から１４日目までの進行性の上皮破壊と関連していた。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９は、ＬＧＥマウスにおいて涙液分泌を回復させただけでなく、すべての時点で、眼表面の上皮破壊を顕著に防止した（図６Ｂ下、図６Ｃ）。ビヒクルで処置された眼は、散在性の進行性の角膜上皮症が発生したのに対して（１４日目までに７．３±０．６のＬＧスコアの増加）、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９で処置された眼は、すべての時点で、非常に僅かなＬＧ染色を有していた（ＬＧスコアの変化は−０．６±０．６）。
本明細書に記載された実施例及び実施形態は、説明を目的とするものであって、これらを踏まえた様々な修正又は変更が、当業者に示唆されること、並びに本出願及び添付の特許請求の範囲の精神及び範囲内に含まれるべきであることが理解される。本明細書で引用されたすべての刊行物、特許及び特許出願は、すべての目的のために、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
［実施例４］
便秘ＩＩ
要約。背景及び目的：便秘は、クオリティオブライフに負の影響を及ぼし、相当な医療費に関連する、一般的な臨床的問題である。嚢胞性線維症膜貫通制御因子（ＣＦＴＲ）塩化物チャネルの活性化は、管腔内容物の平滑化を維持する、腸の流体分泌を推進する主要な経路である。本発明者らは、ＣＦＴＲの直接的な活性化が、流体分泌を引き起こし、便秘において見られる便の過度の脱水を元に戻すと仮定した。方法：細胞ベースのハイスループット選別を、１２０，０００個の薬物様の合成低分子について行った。活性化合物は、作用機序について特性が明らかにされ、１個のリード化合物が、マウスのロペラミド誘発性の便秘モデルで試験された。結果：いくつかのクラスの新規なＣＦＴＲアクチベーターが特定され、その１つであるフェニルキノキサリノンＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、細胞質ｃＡＭＰの上昇を引き起こすことなく、約２００ｎＭのＥＣ５０で、ＣＦＴＲ塩化物コンダクタンスを完全に活性化した。経口投与されたＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、ロペラミド誘発性の便秘のマウスモデルにおいて、約０．５ｍｇ／ｋｇのＥＣ５０で、排便量及び水分含量を正常化し；ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、機能的ＣＦＴＲが欠損している嚢胞性線維症マウスには効果がなかった。マウスの腸における短絡電流、流体分泌及び運動性の測定は、腸の運動性の直接刺激がない、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の分泌促進作用を示した。１０ｍｇ／ｋｇのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の経口投与は、長期投与後に明らかな毒性がなく、非常に僅かな生物学的利用率、迅速な肝代謝及び＜２００ｎＭの血中濃度を示した。結論：ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７又は代替の低分子ＣＦＴＲ標的化アクチベーターは、便秘の治療に対して有効であり得る。
序論。
便秘は、クオリティオブライフに負の影響を及ぼす、成人及び子供における、一般的な臨床的病訴である。慢性便秘の患者数は、米国の人口の１５％と推定され、約７０億ドルと見積もられる年間医療費で、緩下剤に対して＞８億ドルが費やされている［１、２］。便秘治療の中心としては、可溶性繊維のような大便かさを増大させる緩下剤；ポリエチレングリコールのような浸透圧負荷を生成する緩下剤；又はジフェニルメタンのような腸の収縮を刺激する緩下剤が挙げられる。ドクサートナトリウムのような便を軟化させる表面緩下剤及びラクトバチルス・パラカセイのようなプロバイオティクスもある［３］。グアニル酸シクラーゼＣ受容体のペプチドアゴニストであるＦＤＡに承認された薬物のリナクロチドは、内臓痛の阻害、腸運動の刺激、及び腸分泌物の増加により作用する［４、５］。プロスタグランジンＥアナログである第２の承認された薬物のルビプロストンは、推定上のエンテロサイトＣｌＣ−２チャネルを活性化すると考えられているが［６］、機構に関するデータはそれほど明確ではない。幅広い範囲の治療選択肢があるにも関わらず、便秘を治療するための安全かつ有効な薬物が継続的に必要とされている。
腸の流体分泌は、側底膜のＮａ＋／Ｋ＋／２Ｃｌ−共輸送体（ＮＫＣＣ１）並びに管腔膜の嚢胞性線維症膜貫通制御因子（ＣＦＴＲ）のＣｌ−チャネル及びＣａ２＋活性化Ｃｌ−チャネル（ＣａＣＣ）を通って、エンテロサイトの上皮を通過する活性なＣｌ−の分泌を含む。Ｃｌ−の分泌によって生み出された電気化学的な力及び浸透圧の力は、Ｎａ＋及び水の分泌を推進する［７］。コレラ及び旅行者下痢症において、ＣＦＴＲは、細胞内環状ヌクレオチドの上昇を通じて、細菌のエンテロトキシンによって強く活性化される［８、９］。ＣＦＴＲが、腸全体にわたって確実に発現され、その活性化が腸の流体分泌を強く増加させるので、ＣＦＴＲは、便秘における腸の流体分泌を増加させる魅力的な標的である。コレラのエンテロトキシンは、不可逆的に作用して、ＣＦＴＲを活性化させるだけでなく、Ｃｌ−分泌のための電気化学的推進力を増加させる、基底外側のＫ＋チャネルも活性化する、細胞質ｃＡＭＰの持続的な上昇をもたらすので、ＣＦＴＲを直接、標的とするアクチベーターは、コレラにおいて見られる多量の腸内流体の分泌の乱れをもたらす可能性は低く；コレラのエンテロトキシンは、腸内の流体吸収に関わる管腔のＮＨＥ３ Ｎａ＋／Ｈ＋交換輸送体も阻害する［１０、１１］。
これらの考察及び便秘の安全で有効な薬物治療の継続的な必要性によって動機付けられて、ここで、本発明者らは、ナノモル効力のあるＣＦＴＲ標的化低分子アクチベーターの特定及び特徴を報告し、腸内におけるその分泌促進作用及び便秘に対する効力に対する概念の証拠を提供する。
方法。
材料。ハイスループットスクリーニングは、ＣｈｅｍＤｉｖ Ｉｎｃ．（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、米国）及びＡｓｉｎｅｘ（Ｗｉｎｓｔｏｎ−Ｓａｌｅｍ、Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ、米国）から入手した１２０，０００個の薬物様合成化合物の様々なコレクションを使用して行われた。構造−活性解析のために、一次選別において特定された活性化合物の６００個の市販のアナログ（ＣｈｅｍＤｉｖ Ｉｎｃ．）が試験された。他の化学物質は、他に指示がない限り、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、米国）から購入された。
ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の合成。ｏ−フェニレンジアミン（１ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（２．５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（０．７３ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、中間体のＮ１−ベンジルベンゼン−１，２−ジアミンを茶色液体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４５−７．３１（ｍ，５Ｈ），６．８６−６．６９（ｍ，４Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｂｒ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ１９９（Ｍ＋Ｈ）．次いで、中間体（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び５−ニトロイサチン（３８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）中溶液を、２時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下除去した。残渣をメタノールに溶解し、酢酸を添加して、３−（２−アミノ−５−ニトロフェニル）−１−ベンジルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７）を、＞９９％の純度の黄色粉末として、結晶化させた。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７，９．２Ｈｚ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，７．９Ｈｚ），７．８２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．６０−７．２７（ｍ，７Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．５９（ｂｒｓ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１５５．０，１５４．６，１５３．３，１３６．３，１３５．３，１３２．８，１３２．２，１３１．０，１３０．０，１２９．５，１２９．１，１２７．７，１２７．３，１２６．８，１２４．１，１１６．１，１１５．９，１１５．４，４５．９；ＭＳ：ｍ／ｚ３７３（Ｍ＋Ｈ）．
細胞培養。ヒト野生型ＣＦＴＲ及びハロゲン化物感受性黄色蛍光タンパク質（ＹＦＰ）−Ｈ１４８Ｑを安定的に共発現する、フィッシャーラット甲状腺（ＦＲＴ）細胞を、以前に記載された［１２］のようにして、作製した。細胞を、１０％のウシ胎仔血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、１００単位／ｍｌのペニシリン及び１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを補充したＣｏｏｎ’ｓ−ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｈａｍ’ｓ Ｆ１２培地中、プラスチック上で、培養した。ハイスループットスクリーニングのために、細胞を、黒色の９６ウェルマイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ−Ｃｏｓｔａｒ Ｃｏｒｐ．，Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、米国）に、ウェルあたり２０，０００細胞の密度で蒔いた。スクリーニングを、プレーティング後２４〜４８時間に行った。
ハイスループットスクリーニング。スクリーニングは、複式シリンジポンプ並びに５００±１０ｎｍの励起フィルター及び５３５±１５ｎｍの吸収フィルターをそれぞれ備える、流体のハンドリングシステム及び２つのＦＬＵＯｓｔａｒ蛍光プレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｄｕｒｈａｍ、Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ、米国）を備えたＢｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ統合システムを使用して行われた（詳細は、参照文献１２）。ＣＦＴＲ及びＹＦＰを発現するＦＲＴ細胞を、プレーティング後、３７℃／５％ＣＯ２で、２４〜４８時間、増殖させた。アッセイの時点で、細胞を、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄し、次いで、試験化合物（１０μＭにおいて）及び低濃度のフォルスコリン（１２５ｎＭ）を含有する６０μｌのＰＢＳと共に１０分間インキュベートした。それぞれのウェルは、プレートリーダーで、２秒間（ベースライン）、次いで、１３７ｍＭのＣｌ−をＩ−によって置き換えた１６５μＬのＰＢＳの添加後迅速に（＜１秒）１２秒間、連続的に（ポイントあたり２００ミリ秒）、蛍光を記録することによって、Ｉ−の流入について個々にアッセイされた。Ｉ−の流入の初期速度は、指数回帰を使用する決定によってコンピューターで計算された。すべての化合物のプレートは、陰性対照（ＤＭＳＯビヒクル）及び陽性対照（２０μＭのフォルスコリン）を含有していた。
短絡電流の測定。短絡電流は、［１２］に記載されるようにして、多孔質フィルター上で培養された、野生型ヒトＣＦＴＲを安定的に発現するＦＲＴ細胞において測定された。側底溶液は、１３０ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、１．５ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、１ｍＭのＣａＣｌ２、０．５ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのグルコース及び１０ｍＭのＮａ−ＨＥＰＥＳを含有していた（ｐＨ７．３、３７℃）。頂端浴液において、６５ｍＭのＮａＣｌは、グルコン酸Ｎａによって置き換えられ、ＣａＣｌ２は、２ｍＭに増加され、側底膜は、２５０μｇ／ｍｌのアンフォテリシンＢで透過処理された。短絡電流は、新たに採取された成体マウスの結腸において、３７℃で、釣り合ったＫｒｅｂｓ炭酸水素塩緩衝液を使用して、測定された。
ｃＡＭＰアッセイ。細胞内ｃＡＭＰ活性は、ＧｌｏＳｅｎｓｏｒ発光アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓｃｏｎｓｏｎ、米国）を使用して測定された。ＦＲＴヌル細胞を、ｐＧｌｏＳｅｎｓｏｒ ｃＡＭＰプラスミドで安定的にトランスフェクトし、白色の９６ウェルマイクロプレートに蒔いて、コンフルエンスまで増殖させた。細胞を、ＰＢＳで３回洗浄し、１００ｎＭのフォルスコリンの不存在及び存在中で、５μＭのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７と共に１０分間インキュベートした。ｃＡＭＰは、製造者の使用説明書に従ってアッセイされた。
薬物動態。すべての動物実験は、ＵＣＳＦ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって承認された。雌のＣＤ１マウスは、１０ｍｇ／ｋｇのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７（５％のＤＭＳＯ及び１０％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＨＳ １５を含有する食塩水）で、腹腔内（ｉｐ）又は経口のいずれかで、処置された。血液を、処置の１５分、３０分、６０分、１５０分、２４０分及び３６０分後に、眼窩の穿刺により収集し、５０００ｒｐｍで１５分間遠心分離して、血漿を分離した。血漿試料（６０μＬ）を、３００μＬのアセトニトリルと混合し、１３０００ｒｐｍで２０分間遠心分離し、９０μＬの上清を、ＬＣ／ＭＳのために使用した。溶媒系は、５〜９５％のアセトニトリルの、１６分にわたる直線的な勾配で構成された（０．２ｍｌ／分の流量）。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（＋）イオン化、１００〜１５００Ｄａの質量範囲、コーン電圧４０Ｖを使用する質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ ２６９５及びＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ）で取得された。較正標準は、既知量のＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７が添加された未処置のマウスからの血漿において調製された。
インビトロ代謝安定性。［１３］に記載されるようにして、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７（５μＭ）を、１ｍＭのＮＡＤＰＨを含有するリン酸カリウム緩衝液（１００ｍＭ）中のマウス肝臓ミクロソーム（１ｍｇタンパク質／ｍｌ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）と共に、規定の時間、３７℃でインキュベートした。次いで、混合物を氷上で冷却し、０．５ｍｌの氷冷した酢酸エチルを添加した。試料を、１５分間３０００ｒｐｍで遠心分離し、上清を蒸発乾固させ、残渣を、ＬＣ／ＭＳのために、１００μＬの移動相（アセトニトリル：水、３：１）に溶解し、上記に記載のようにしてアッセイした。
便秘のネズミ科モデル。雌のＣＤ１マウス（８〜１０週齢）に、ロペラミド（０．３ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を投与して、便秘を引き起こした。様々な量のＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７（０．１、０．３、１、３及び１０ｍｇ／ｋｇ）は、ロペラミドと同時（ｉｐ投与の場合）又は１時間前（経口投与の場合）に投与された。対照マウスは、ビヒクルのみで処置された。数頭のマウスは、ルビプロストン（０．５ｍｇ／ｋｇ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）又はリナクロチド（０．５ｍｇ／ｋｇ、Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｏｎｔａｒｉｏ、カナダ）で、経口処置された。ロペラミドの注射後、マウスは、食餌及び水が自由摂取で与えられる代謝ケージに、個々に入れられた。便試料を、３時間収集し、便の総重量及び便のペレットの数を定量化した。便の水分含量を測定するために、便試料を８０℃で２４時間乾燥し、水分含量を、［湿重量−乾燥重量］／湿重量として計算した。同様の研究が、機能性ＣＦＴＲが欠損した嚢胞性線維症（ＣＦ）マウス（ΔＦ５０８ホモ接合性）で行われた。いくつかの研究は、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７である３−（２−アミノ−５−ニトロフェニル）−１−（メチル）−２（１Ｈ）−キノキサリノンの、化学的に類似するが、不活性なアナログを使用して行われた。
インビボの腸通過及びエクスビボの腸の収縮性。全消化管通過時間は、経口投与されたマーカー（２００μＬ、５％のエバンスブルー、５％のアラビアガム）を使用して、便中にそれが現れた時間を測定して、決定された。マウスは、ロペラミド及びＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７（１０ｍｇ／ｋｇ）又はビヒクルを、ゼロ時間に、腹腔内投与された。エクスビボの収縮性の測定のために、マウスを、アバチンの過剰投与（２００ｍｇ／ｋｇ、２，２，２−トリブロモエタノール、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）によって安楽死させ、約２ｃｍの長さの回腸及び結腸部位を摘出し、クレブスヘンゼライト緩衝液で洗浄した。腸の部位の末端を縛り、力変換器（Ｂｉｏｐａｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｇｏｌｅｔａ、ＣＡ、米国）と接続し、組織を、９５％のＯ２、５％のＣＯ２で通気した３７℃でクレブスヘンゼライト緩衝液を含有する臓器チャンバー（Ｂｉｏｐａｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ）に移した。回腸及び結腸を、それぞれ０．５ｇ及び０．２ｇの張力を維持しながら、６０分間安定化させ、溶液を、１５分毎に交換した。ベースライン及びロペラミドで抑制された同じ寸法の腸の収縮に対するＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の効果を記録した。
インビボの腸の分泌及び吸収。マウス（野生型又はＣＦ）は、実験の２４時間前に、固形の食餌ではないが、５％のブドウ糖水へのアクセスが与えられた。マウスは、イソフルレンで麻酔され、体温は、手術中、加温パッドを使用して、３６〜３８℃に維持された。小さな腹部切開を行って、小腸を露出させ、閉鎖された空腸中央部のループ（長さ２〜３ｃｍ）を、縫合術によって摘出した。ループは、１００μＬのビヒクルのみ又はビヒクル中の１００μｇのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７を注入された。腹部切開を、縫合して閉じ、マウスを麻酔から回復させた。腸のループを９０分で取り出し、ループの長さ及び重量を測定して、流体分泌を定量化した。腸の吸収を、ループが、０分又は３０分に取り出された以外は、上記に記載のようにして、（分泌が妨げられた。）ＣＦマウスにおいて測定した。吸収を、１−（０分のループの重量−３０分のループの重量）／０分のループの重量として計算した。
長期投与及び毒性の研究。マウスは、１０ｍｇ／ｋｇのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７又はビヒクルを、経口で、１日１回、７日間投与された。最終投与後１時間に、マウスは、ロペラミド（０．３ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）で処置され、便を３時間収集した。インビボ毒性は、最後のＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の投与後４時間に、肺の湿重量／乾燥重量比、全血球計算（ＨＥＭＡＶＥＴ ９５０ＦＳ、Ｄｒｅｗ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．、Ｆｌｏｒｉｄａ、米国）及び血液生化学検査（Ｉｄｅｘｘ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．、Ｓａｃｒａｍｅｎｔｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、米国）を測定することによって、これらのマウスにおいてアッセイされた。インビトロ細胞毒性は、２５μＭのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７と共に８時間及び２４時間インキュベートされたＦＲＴ細胞において測定された。細胞毒性は、製造者の使用説明書に従って（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、米国）、アラマーブルーアッセイによって測定された。
統計解析。２群での実験は、スチューデントのｔ検定で解析し、３群以上が存在する場合には、解析は、一元配置分散分析及び事後ニューマンコイルス多重比較検定で行った。Ｐ＜０．０５は、統計学的に有意であるとした。
結果。
低分子ＣＦＴＲアクチベーターの特定及びインビトロ特性評価。目的は、便秘のマウスモデルにおける効力を試験するために、腸内で分泌促進活性を有する、強力なＣＦＴＲ標的化アクチベーターを特定することであった。図８Ａは、プロジェクトの戦略をまとめたものである。ここで評価された化合物は、以前のＣＦＴＲアクチベーター／賦活剤の選別において特定された低分子［１４］、及び以前に試験されていない合成低分子の新たな選別から特定された低分子を含んでいた。市販の化学的アナログと併せて、選別から明らかになった最も活性な化合物は、作用機序の初期の研究（ｃＡＭＰ上昇アッセイ）、インビトロ毒性、マウスの腸における分泌促進作用、及び便秘のマウスモデルにおける効力に基づいて、優先順位がつけられた。図８Ｂは、細胞外のヨウ化物の添加後に、ヨウ化物の流出の初期速度を、ヒト野生型ＣＦＴＲ及びＹＦＰ蛍光ハロゲン化物センサーを安定的に発現するＦＲＴ細胞において測定する、細胞ベースのプレートリーダースクリーニング方法を示す。ＣＦＴＲアクチベーターは、蛍光消光曲線の初期傾斜を増加させる。
図８Ｃは、選別から特定されたＣＦＴＲの候補のアクチベーターの６つのクラスの化学構造を示す。上記に列挙した基準に基づいて、本発明者らは、薬物様特性を有する、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７という３−フェニル−キノキサリノンに対するさらなる研究に重点的に取り組んだ。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、２ステップで、純粋結晶形で合成された（図８Ｄ）。
ＣＦＴＲを発現するＦＲＴ細胞における短絡電流の測定は、ｃＡＭＰアゴニストであるフォルスコリンが、約２００ｎＭのＥＣ５０で、電流のさらなる増加をもたらさなかったので（図９Ｂ）、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７が、ＣＦＴＲを完全に活性化した（図９Ａ）ことを示した。興味深いことに、中和剤と共に終夜インキュベートした後のΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現するＦＲＴ細胞における研究のように、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、唯一のΔＦ５０８−ＣＦＴＲの弱い賦活剤であった（図９Ｃ）。新たに摘出されたマウス結腸におけるＣｌ−の分泌は、約３００ｎＭのＥＣ５０で、短絡電流の濃度依存性の増加を示した（図９Ｄ）。高ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７での電流の増加は、フォルスコリンによってさらに増加され、これは、頂端膜のＣｌ−の分泌のための推進力を増加させる、側底膜のｃＡＭＰ感受性Ｋ＋チャネルの活性化の結果であり得る。電流の増加は、ＣＦＴＲ選択的阻害剤によって完全に阻害された。図９Ｅは、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７が、単独で添加された場合には細胞内ｃＡＭＰを上昇させず、フォルスコリンと一緒に添加された場合にはｃＡＭＰをさらに増加させないことを示し、ＣＦＴＲ活性化が、ｃＡＭＰの上昇による間接的な作用よりはむしろ直接的な相互作用機構と関わっていることを示唆している。
ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、便秘のマウスモデルにおける排便量を正常化する。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、十分に確立されたロペラミド誘発性の便秘のマウスモデルで研究され、便重量、ペレットの数及び水分含量が、ロペラミドの腹腔内投与後３時間にわたって測定された（図１０Ａ）。１０ｍｇ／ｋｇでのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の腹腔内投与は、それぞれの便のパラメーターを正常化した。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、対照（非ロペラミド処置）のマウスの排便量又は水分含量に影響を及ぼさなかった。重要なことは、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、機能性ＣＦＴＲが欠損した嚢胞性線維症マウスにおいて効果がなく（図１０Ｂ）、野生型マウスにおいて有効なＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の不活性な化学的アナログでも効果がなかった（図１０Ｃ）。これらの結果は、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７のＣＦＴＲ選択的作用を支持する。マウスにおける用量反応の研究は、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７のｉｐ投与によって、ロペラミドモデルにおいて２ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０を示した（図１０Ｄ）。
ロペラミド投与の１時間前の１０ｍｇ／ｋｇのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の経口投与も、対照マウスにおいて効果がなかったが、ロペラミド処置マウスにおいて排便量及び水分含量を正常化するのに有効であった（図１１Ａ）。経口投与についてのＥＤ５０は、ｉｐ投与についてのＥＤ５０よりも大幅に低い、０．５ｍｇ／ｋｇであった（図１１Ｂ）。平行した研究において、便秘の治療のためにヒトに投与されるよりも２５０〜５００倍高いｍｇ／ｋｇ用量での、承認された薬物であるルビプロストン又はリナクロチドの経口投与は、排便量を正常化するには効果が劣っており、それぞれ、最大のＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の反応の５０％及び３５％をもたらした（図１１Ｃ）。
腸通過、運動性及び流体の輸送に対するＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の作用。腸通過及び運動性に対するＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の作用は、インビボ及び摘出された腸条片において、それぞれ測定された。ｉｐでのロペラミド及びＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の投与の時点で、ボーラス強制経口投与後に、便中のマーカーの出現によって測定される、全消化管通過時間は、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７によって正常化された（図１２Ａ、左パネル）。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、嚢胞性線維症マウスにおける全消化管通過時間に対する効果を有していなかった（右パネル）。腸の収縮のインビトロ測定は、摘出されたマウスの回腸及び結腸条片において、単独で添加又は１０μＭのロペラミドの存在中で添加された、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の効果がないことを示した（図１２Ｂ）。このように、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、腸の平滑筋に対して直接的な効果がなく、分泌誘発性の腸壁の伸長による運動性の刺激によって、インビボの腸通過を増加させ得る。
腸内の流体分泌及び吸収に対するＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の効果を直接的に検討するために、インビボの閉鎖された腸のループモデルが使用された。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、閉鎖された空腸中央部のループに注入され、流体の蓄積を９０分で測定した。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、野生型マウスにおいて、腸管腔への流体分泌を示す、ループの重量／長さの比の１４０％の増加をもたらしたが（図１２Ｃ、上側パネル）、嚢胞性線維症マウスにおいて効果がなく（下側パネル）、ＣＦＴＲ選択的な作用機序を支持する。閉鎖されたループモデルも、腸内の流体吸収に対するＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の作用を研究するために使用された。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７なし又は共に流体を、（交絡の流体分泌を避けるために）嚢胞性線維症マウスの閉鎖された空腸中央部のループに注入し、流体吸収を３０分で測定した。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、腸内の流体吸収に影響を及ぼさなかった（図１２Ｄ）。
マウスにおけるＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の薬理学及び毒性。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７のインビトロ代謝安定性は、ＮＡＤＰＨの存在中、マウス肝臓ミクロソームと共にインキュベートすることによって測定された。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、約２１分の排出半減期で、６０分で最初の化合物の７％のみが残存し、迅速に代謝された（図１３Ａ）。
薬物動態は、１０ｍｇ／ｋｇのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７のボーラス腹腔内投与又は経口投与後に、マウスにおいて測定された。ｉｐ投与後、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の血清中濃度は、約１６分の排出半減期で減少し、１５０分で検出不能であった（図１３Ｂ）。経口投与後、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の血清中濃度は、３０分で１８０ｎＭに達し、他の時点で検出不能であった（図１３Ｂ）。
ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の予備的な毒性学的研究を、細胞培養及びマウスにおいて行った。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、溶解度の限度に近い２０μＭの濃度で、アラマーブルーアッセイによって測定されたような毒性は示さなかった（図１３Ｃ）。７日間処置されたマウスにおいて、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、主要な血液生化学検査及び血液のパラメーターに影響を及ぼさず（表１、実施例１）、体重の変化はなく又は気道／肺の流体の蓄積をもたらさなかった（図１３Ｄ）。
最後に、長期投与されたＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７が効力を維持していたかを決定するために、マウスを、１０ｍｇ／ｋｇのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７又はビヒクルで７日間経口処置し、ロペラミドを、最後の投与の１時間後に投与した。図１３Ｅは、長期投与されたＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７が、ロペラミド後に、排便量及び水分含量を正常化する効果を維持していたことを示す。
考察。
本発明者らは、ナノモルで親和性の低分子ＣＦＴＲアクチベーターであるＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７をハイスループットスクリーニングによって特定し、マウスの腸におけるその分泌促進作用及びロペラミド誘発性の便秘のマウスモデルにおける排便量を正常化するその効力を実証した。便秘は、依然として、外来患者及び入院環境における重要な臨床的問題である。オピオイド誘発性便秘は、手術後の患者、化学療法を受けている患者及び慢性痛を有する患者における一般的な副作用である。
ＣＦＴＲを標的とする活性化は、抗便秘治療学の様々な作用機序に加わる。純粋なＣＦＴＲ活性化が、環状ヌクレオチド濃度の全体的な上昇、腸の収縮の直接刺激、又は腸内の流体吸収の改変を引き起こすことなく、腸内で、確実なＣｌ−電流及び流体分泌の反応をもたらし得ることは注目に値する。グアニル酸シクラーゼＣ受容体のペプチドアゴニストであるリナクロチドは、腸細胞のｃＧＭＰ濃度を増加させる。リナクロチドは、結腸の感覚ニューロンの活性化を阻害し、運動ニューロンを活性化し、これは、痛みを減少させ、腸の平滑筋の収縮を増加させ；加えて、エンテロサイトにおけるｃＧＭＰ濃度の上昇は、ＣＦＴＲを活性化することができ、分泌促進作用を有し得る［４、５］。プロスタグランジンＥアナログである第２の承認された薬物のルビプロストンは、推定上のエンテロサイトＣｌＣ−２チャネルを活性化すると考えられているが［６］、機構に関するデータはそれほど明確ではない。これらの薬物と比較すると、純粋なＣＦＴＲアクチベーターは、単一の十分に検証された作用機序を有し、複数の細胞タイプにおいて、全体的な環状ヌクレオチドの反応をもたらさない。注目すべきことに、リナクロチド及びルビプロストンは、臨床試験において限定的な効力を示した。リナクロチドは、約５％もプラセボに反応した慢性便秘患者の約２０％に有効であり［１５］、ルビプロストンは、約７％がプラセボに反応したＩＢＳ−Ｃ患者の約１３％において有効であった［１６］。過最大用量のリナクロチド又はルビプロストンと比較して、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７が実質的により高い効力を示す本発明者らのマウスのデータに基づいて、本発明者らは、ＣＦＴＲアクチベーターが、臨床試験においてより高い効力を有し得ると推測する。
ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、ある種のＣＦＴＲゲーティング変異によって引き起こされる嚢胞性線維症（ＣＦ）の治療のためにＦＤＡに承認された薬物である、ＶＸ−７７０（アイバカフトール）よりも、野生型ＣＦＴＲの活性化に対して、実質的により強力である。野生型ＣＦＴＲを発現するＦＲＴ細胞において、短絡電流の測定は、３μＭのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７によって、ＣＦＴＲのほぼ完全な活性化を示した一方、ＶＸ−７７０は、ＣＦＴＲを最大で１５％までしか活性化しなかった。しかしながら、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、最も一般的なＣＦを引き起こす変異であるΔＦ５０８が欠損している塩化物チャネルゲーティングの「賦活剤」としてのアイバカフトールよりも大幅に効力が劣り、このことは、ＣＦにおける賦活剤の効力が変異特異的であるので、予想外ではない。便秘に対する潜在的な治療的有用性に加えて、野生型ＣＦＴＲの低分子アクチベーターは、慢性閉塞性肺疾患及び気管支炎、喘息、喫煙誘発性肺機能不全、ドライアイ並びに胆汁うっ滞性肝疾患の治療のために有用であり得る［１７〜１９］。
置換キノキサリノンは、膜流出輸送体多剤耐性タンパク質１の選択的アンタゴニストとして報告された［２０］。キノキサリノンは、膵臓のＩＮＳ−１細胞において、インスリン分泌を刺激することによる抗糖尿病活性［２１］、及び血栓障害の潜在的な治療のためのセリンプロテアーゼに対する阻害活性［２２］を示すことも報告されている。最近、キノキサリノンは、アルドースレダクターゼを阻害することが報告された［２３］。これらの報告は、キノキサリノンの足場が、薬物様特性を有することを示唆する。合成によって、キノキサリノンは、市販の出発原料から、１〜４ステップで調製することができ［２４］、標的化アナログの容易な合成を可能にする。
化合物特異的なオフターゲット作用に加えて、ＣＦＴＲアクチベーターの潜在的な副作用プロファイルは、気道／肺及び様々な分泌腺並びに他の上皮組織の分泌促進活性を含むことができる。便秘治療についてのオフターゲット効果は、限定的な腸内吸収及び／又は迅速な全身クリアランスを伴う形でＣＦＴＲアクチベーターを経口投与して、全身曝露を最小限にすることによって制限できる。高用量（１０ｍｇ／ｋｇ）で経口投与されると、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、ＣＦＴＲ活性化のためのＥＣ５０をはるかに下回る血中濃度を伴う非常に低い生物学的利用率を示し、これは、肝臓ミクロソームにおける迅速なインビトロ代謝を証明する初回通過効果に起因し得る。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、ＣＦＴＲ活性化のためのＥＣ５０より＞１００倍高い２５μＭの濃度で著しいインビトロ細胞毒性を示さず、又は便秘のロペラミドモデルにおいて排便量を正常化する最大有効用量での７日間の研究においてマウスにおけるインビボ毒性を示さなかった。７日間処置されたマウスにおける正常な肺の水分含量によって証明されるように、潜在的な最も重大なオフターゲット作用である、肺／気道の流体分泌の刺激は見られなかった。これらの限定的な毒性研究は、便秘におけるＣＦＴＲ活性化の適用のための概念の証拠を提示する。
要約すると、理論に縛られることを望まないが、本明細書におけるデータは、マウスの腸におけるＣＦＴＲアクチベーターの分泌促進作用についての証拠、並びにオピオイド誘発性便秘、慢性特発性便秘及び便秘優位の過敏性腸症候群を含み得る、様々なタイプの便秘の治療におけるその使用のための概念の証拠を提供すると考えられる。
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［実施例５］
ドライアイ−ＩＩ
略称：ＣＦＴＲ、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子；ｃＡＭＰ、環状アデノシン一リン酸；ＥＮａＣ、上皮性ナトリウムチャネル；ＹＦＰ、黄色蛍光タンパク質；ＣＦ、嚢胞性線維症；ＦＲＴ細胞、フィッシャーラット甲状腺細胞；ＩＳＣ、短絡電流；ＰＤ、電位差；ＩＢＭＸ、３−イソブチル−１−メチルキサンチン；ｆｓｋ、フォルスコリン；ＬＣ／ＭＳ、液体クロマトグラフィー／質量分析；ＬＧ、リサミングリーン；ＬＧＥ、涙腺切除。
要約。シェーグレン症候群を含むドライアイ障害は、利用可能な有効な治療選択肢が限られている高齢者の一般的な問題を構成する。ｃＡＭＰ活性化Ｃｌ−チャネルＣＦＴＲ（嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子）は、眼表面の主要な分泌促進性塩化物チャネルである。ここで、本発明者らは、ＣＦＴＲを標的とする化合物が、ドライアイにおける異常な涙液膜を治すことができるか否かを検討した。ハイスループットスクリーニングによって特定されたヒト野生型ＣＦＴＲの低分子アクチベーターは、細胞培養及びインビボアッセイにおいて評価され、マウスの眼表面の全域で流体分泌を推進するＣｌ−を刺激する化合物を選択した。アミノフェニル−１，３，５−トリアジンであるＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９は、約２５０ｎＭのＥＣ５０で、細胞培養においてＣＦＴＲを完全に活性化し、眼表面の電位差において、約８．５ｍＶの過分極をもたらした。局所的に送達されると、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９は、４時間の間、基礎涙液分泌を２倍にし、ＣＦマウスにおいては、効果を有していなかった。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９は、検出可能な全身性吸収がなく、持続的な涙液膜の生物学的利用率を示した。涙腺切除によって作製された水分欠如性ドライアイのマウスモデルにおいて、毎日３回の０．１ｎｍｏｌのＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９の局所投与は、涙液分泌を基礎レベルに回復させ、ビヒクル処置対照において見られた角膜上皮破壊を完全に防止した。本発明者らの結果は、ドライアイに対する新規な分泌促進治療としてのＣＦＴＲ標的化アクチベーターの潜在的な有用性を支持する。
序論。
ドライアイは、涙液量の減少及び涙液の高浸透圧という共通の特徴を有する障害の雑多なグループであり、眼表面での炎症をもたらす。眼の不快感及び視覚障害を含む臨床的帰結は、高齢者における主要な公衆衛生の懸案事項をとなっている。ドライアイは、５００万人の５０歳以上の米国人を含む（２、３）、最大で、世界の人口の３分の１に発症している（１）。ドライアイの経済的負担は大きく、米国における直接の年間の医療費は３８億６０００万ドルと推定される（４）。
調査対象の眼科医の９４パーセントは、中度から重度のドライアイのためのさらなる治療が必要であると考えている（７）。
眼表面は、涙液膜を維持するよう機能的にリンクしている、解剖学的に連続した上皮及び分泌腺組織の集まりである（８）。流涙は多量の反射性流涙に寄与すると同時に、角膜及び結膜は、基礎涙液量及び組成を制御する。涙液膜への眼表面を通過する水分移動の主要な決定要因は、ｃＡＭＰ及びカルシウム（Ｃａ２＋）依存性Ｃｌ−輸送体による頂端の塩化物（Ｃｌ−）の分泌、並びに主に上皮Ｎａ＋チャネル（ＥＮａＣ）によるナトリウム（Ｎａ＋）の吸収を含む。
嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）は、角膜及び結膜中のものを含む、一部の分泌性上皮細胞において発現するｃＡＭＰ活性化Ｃｌ−チャネルである（１４〜１６）。本発明者らは、ラット結膜において後で示されるように（２３）、マウスの眼表面で活性なＣＦＴＲ促進性Ｃｌ−の実質的な能力を見出し（２１、２２）、ドライアイに対する分泌促進戦略としてのＣＦＴＲアクチベーターの検討のための合理的根拠を提供する。唯一の臨床的に承認されたＣＦＴＲアクチベーターであるＶＸ−７７０（アイバカフトール）は、ＣＦを引き起こすある種のＣＦＴＲ変異のチャネルゲーティングを賦活化すると示されているが、野生型ＣＦＴＲを弱く活性化させるのみである（２４、２５）。
ここで、本発明者らは、図１にまとめられた研究戦略で、ドライアイのための潜在的な局所治療として、ハイスループットスクリーニングによって特定された野生型ＣＦＴＲの新規な低分子アクチベーターを評価し、優先順位を付けた。目標は、臨床開発に進むための適切な効力及び化学的特性を欠く、本発明者らの以前に特定されたＣＦＴＲアクチベーター（２６）を改善すること、並びにドライアイのマウスモデルにおいて新たに特定されたＣＦＴＲアクチベーターの効力を実証することであった。
材料及び方法。
マウス。ＣＤ１の遺伝的背景の野生型（ＷＴ）マウス及びＣＦ（ホモ接合性のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ変異）マウスを、カリフォルニア大学サンフランシスコ校（ＵＣＳＦ）の動物施設で飼育した。８〜１２週齢のマウス（２５〜３５ｇ）が使用された。雌のＢＡＬＢ／ｃマウス（７〜８週齢）を、Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ、ＣＡ、米国）から購入した。動物の手順は、ＵＣＳＦ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって承認され、ＡＲＶＯ Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ Ａｎｉｍａｌｓ ｉｎ Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ａｎｄ Ｖｉｓｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈを順守するものであった。
短絡電流。野生型ヒトＣＦＴＲを安定的に発現するフィッシャーラット甲状腺（ＦＲＴ）細胞を、短絡電流（Ｉｓｃ）の測定のために、Ｓｎａｐｗｅｌｌインサート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ、米国）上で培養した。培養の６〜９日後、経上皮の抵抗が、＞１０００Ω／ｃｍ２になった時に、インサートを、Ｕｓｓｉｎｇチャンバーシステム（Ｗｏｒｌｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｓａｒａｓｏｔａ、ＦＬ、米国）に取り付けた。側底溶液は、１３０ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、１．５ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、１ｍＭのＣａＣｌ２、０．５ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのグルコース及び１０ｍＭのＮａ−ＨＥＰＥＳを含有していた（ｐＨ７．３）。頂端浴液において、６５ｍＭのＮａＣｌは、グルコン酸Ｎａによって置き換えられ、ＣａＣｌ２は、２ｍＭに増加された。両方の溶液を、空気で通気し、３７℃に維持した。側底膜を、２５０μｇ／ｍｌのアンフォテリシンＢで透過処理した（２６、２７）。ヘミチャンバーは、Ｉｓｃを記録するために、Ａｇ／ＡｇＣｌ電極及び３ＭのＫＣｌ寒天橋を介してＤＶＣ−１０００ボルテージのクランプに接続された。
ｃＡＭＰ及び細胞毒性のアッセイ。細胞内ｃＡＭＰ活性は、ＧｌｏＳｅｎｓｏｒ発光アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、米国）を使用して、測定された。ｐＧｌｏＳｅｎｓｏｒ ｃＡＭＰプラスミド（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．）で安定的にトランスフェクトされたＦＲＴ細胞を、白色の９６ウェルマイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ）において、終夜培養した。次いで、細胞を、ＰＢＳで３回洗浄し、１００ｎＭのフォルスコリンの不存在及び存在中で、５μＭの試験化合物と共に１０分間インキュベートした。細胞毒性のアッセイのために、ＦＲＴ細胞を、黒色の９６ウェルのＣｏｓｔａｒマイクロプレートウェルにおいて、終夜培養し、１００μＭまで（ＰＢＳへの最大溶解度）の試験化合物と共に、１時間又は２４時間インキュベートした。細胞毒性は、製造者の使用説明書に従って（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、米国）、アラマーブルーアッセイによって測定された。
眼表面の電位差の測定。（２１）に記載されたように、開回路の経上皮ＰＤは、麻酔されたマウスにおいて、眼表面上での異なる溶液の一連の灌流に対する反応について、連続的に測定された。マウスは、アバチン（２，２，２−トリブロモエタノール、１２５ｍｇ／ｋｇで腹腔内、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）で麻酔され、深部体温は、加温パッドを使用して、３７℃に維持された。眼を、角膜及び結膜とともに上側に向け、クロスアクション鉗子で、眼瞼を縮めることによって露出させた。溶液は、等浸透（３２０±１０ｍＯｓＭ；参照文献２１に提供された組成）であり、プロスタグランジンによるＣＦＴＲ活性化を防止するために、１０μＭのインドメタシンを含有していた。眼表面は、マルチリザーバー重力ピンチバルブシステム（ＡＬＡ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗｅｓｔｂｕｒｙ、ＮＹ、米国）及び可変流量蠕動ポンプ（中流量モデル；Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｆａｉｒ Ｌａｗｎ、ＮＪ、米国）を使用して、プラスチックチューブを通して６ｍＬ／分で灌流された。プローブカテーテルを、マイクロポジショナーを使用して、角膜の１ｍｍ上に固定し、吸引カニューレを、眼窩から３ｍｍの適切な位置に置いた。測定電極は、灌流カテーテルと接触させて、高インピーダンス電圧計（ＩｓｏＭｉｌｉｖｏｌｔ Ｍｅｔｅｒ；ＷＰＩ）に接続された。参照電極は、等浸透食塩水で満たされた翼状の２１ゲージ針を介して接地され、腹部に皮下挿入された。測定電極及び参照電極は、３ＭのＫＣｌ寒天橋を有するＡｇ／ＡｇＣｌで構成されていた。
涙液分泌。無刺激の涙液の生成を測定するために、フェノールレッド糸（Ｚｏｎｅ−Ｑｕｉｃｋ、Ｏａｓｉｓ Ｍｅｄｉｃａｌ、Ｇｌｅｎｄｏｒａ、ＣＡ、米国）を、ｊｅｗｅｌｅｒｓ鉗子を使用して、イソフルオランで麻酔されたマウスの外眼角に、１０秒間置いた。涙液量は、解剖顕微鏡下で可視化されるように、湿った糸の長さとして、測定された。連続的な測定を使用して、２μＬ滴の化合物の製剤（０．５％のポリソルベート及び０．５％のＤＭＳＯを含有するＰＢＳ中に、５０〜１００μＭの化合物）の適用後、ビヒクルと比較して、化合物の薬力学を評価した。
リサミングリーン染色。角膜上皮破壊を評価するために、５μＬのリサミングリーン（ＬＧ）色素（１％）を、イソフルオランで麻酔されたマウスの眼表面に適用した。眼の写真を、Ｏｌｙｍｐｕｓ Ｚｏｏｍ Ｓｔｅｒｅｏ顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ、Ｃｅｎｔｅｒ Ｖａｌｌｅｙ、ＰＡ、米国）に適合するＮｉｋｏｎデジタルカメラを使用して撮影した。それぞれの角膜の四半部は、盲検の訓練された観察者１名によって、３ポイントのスケールでスコア化され、それぞれの四半部における染色の程度を、０、染色なし；１、散発性（全表面の＜２５％を含む。）の染色；グレード２、散在性の点状染色（２５〜７５％）；及びグレード３、合体した点状染色（７５％以上）に分類した。総合グレードは、４つの四半部のすべてからのスコアの合計として、０〜１２の範囲で、報告された。
薬物動態及び組織分布。眼前方のマウスの涙液膜におけるＣＦＴＲアクチベーターの滞留時間を決定するために、化合物は、単一用量の眼の送達後に、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）のために回収された。３回の眼の洗浄液（それぞれ３μＬのＰＢＳ）は、手での眼瞼のまばたき後に、５μＬのミクロキャピラリーチューブ（Ｄｒｕｍｍｏｎｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．、Ｂｒｏｏｍｈａｌｌ、ＰＡ、米国）で、側面及び内側の眼角から、回収された（９）。プールされた洗浄液は、０．１％のギ酸を含有するアセトニトリル／水（１：１）で希釈し、Ｗａｔｅｒｓ ２６９５ ＨＰＬＣ溶媒送達システム及び正のエレクトロスプレーイオン化を有するＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計に接続されたＸｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ×１００ｍＭ、粒子径３．５μｍ）を使用して、ＬＣ／ＭＳによって、分析された。
全身の組織への化合物の蓄積を研究するために、マウスの血液、脳、腎臓及び肝臓を、毎日３回の１４日間の局所投与（０．１ｎｍｏｌ、２μＬ、５０μＭ）の後に分析した。血液試料を、左心室から、Ｋ３ ＥＤＴＡミニチューブ（Ｇｒｅｉｎｅｒ、Ｋｒｅｍｓｍｕｎｓｔｅｒ、オーストリア）に収集し、遠心分離した（２８）。上清を、同体積の酢酸エチルで抽出し、抽出物を、空気流で乾燥した。処置マウス及び対照マウスから臓器を取り出し、続いて、ヘパリン化ＰＢＳ（１０単位／ｍＬ）で心室灌流し、重量を測定し、酢酸及び水（１００μＬ／ｇ組織）と混合し、ホモジナイズした（２９）。酢酸エチル（１０ｍＬ／ｇ組織）を添加し、試料をボルテックスし、遠心分離し（３０００ｒｐｍで１５分間）、酢酸エチルを含有する上清を蒸発させた。次いで、血清の有機抽出物から得られた残渣及び臓器のホモジネートを、復元し、上記に記載のようにして、ＬＣ／ＭＳによって分析した。
涙腺切除によってもたらされたドライアイのマウスモデル。水分欠如性ドライアイの涙腺切除（ＬＧＥ）モデルは、報告された方法（３０）を適合させた。眼窩外の涙腺を、野生型の雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（７〜８週齢）のそれぞれの側で、３ｍｍの直線の皮膚切開によって、露出させた。涙管を焼灼し、腺全体を、顔面の血管及び神経を避けて、両側で除去した。切開部は、それぞれ、６−０のシルクの縫合糸で、一方を中断して、閉じた。眼窩の涙腺組織は、機能を維持していた。ＬＧＥの１日以内に、神経栄養性角膜潰瘍から特定された、角膜の感覚が減少した眼（研究されたマウスの＜５％）は、除かれた。マウスは、ランダム化されて、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９（０．１ｎｍｏｌ）又はビヒクルのいずれかの処置（両眼）を受けた。マウスは、毎日３回（８ＡＭ、２ＰＭ及び８ＰＭ）、ＬＧＥ後の１日目から開始して２週間、処置された。涙液分泌及びＬＧ染色を、ＬＧＥの４日後、１０日後及び１４日後の初回投与の直前、及び１時間後に行った。
統計学。データは、平均±平均の標準誤差（ＳＥＭ）として表される。２つの平均の間を直接比較するために、両側スチューデントのｔ検定が使用された。ドライアイの予防研究における涙液分泌及びＬＧスコアの長期的測定のために、線形混合効果回帰が使用され、同じ動物の同じ眼及び両方の眼に対して得られた測定の非独立性を調整する。解析は、パッケージｌｍｅ４及びｒｏｂｕｓｔｌｍｍを使用して、Ｍａｃ用Ｒ ｖ．３．２（Ｒ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ、Ｖｉｅｎｎａ、オーストリア）で行った。
結果。
低分子ＣＦＴＲアクチベーターの特性評価。１０μＭでの１２０，０００個の化合物の細胞ベースの機能的ハイスループット選別は、ＣＦＴＲの最大活性化の＞９５％をもたらした野生型ＣＦＴＲの低分子アクチベーターの２０個の化学クラスを特定した。選別は、９６ウェルの形式で、ヒト野生型ＣＦＴＲ及び細胞質性ＹＦＰハロゲン化物センサーを共発現するＦＲＴ上皮細胞で行われた（２６、３１、３２）。二次スクリーニングは、最大下のフォルスコリン（５０ｎＭ）で前処置されたＣＦＴＲを発現するＦＲＴ細胞におけるＩｓｃ測定を含んでいた。８個の化合物クラスからの２１個の化合物は、１μＭでＩｓｃの大幅な増加をもたらした（最大電流の＞７５％が２０μＭのフォルスコリンによってもたらされた。）。それぞれの化合物についてのＥＣ５０及びＶｍａｘ値の概要は、図７に提示される。
４個の最も活性な化合物のクラスからのアクチベーターの構造を、Ｉｓｃの測定からの対応する濃度依存性データと併せて、図２Ａに示す。それぞれの化合物は、高濃度のフォルスコリンがＩｓｃをほとんど増加させなかったので、完全にＣＦＴＲを活性化し、Ｉｓｃの増加は、ＣＦＴＲ阻害剤であるＣＦＴＲｉｎｈ−１７２によって、完全に阻害された。ＥＣ５０値は、２０〜３５０ｎＭの範囲であった（図２Ｂ）。ＶＸ−７７０は、野生型ＣＦＴＲに対して、比較的弱い活性を示した（図２Ｃ）。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０３２及びＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９は、低い効力を有し、劣ったＣＦＴＲ活性化を示した（約５０％のＶｍａｘ）。
細胞内ｃＡＭＰの上昇を引き起こさずに、ＣＦＴＲを直接標的とする化合物が、潜在的なオフターゲット効果を最小化するために、探索された（図２Ｄ）。おそらく、ホスホジエステラーゼの阻害によって、細胞内ｃＡＭＰの上昇をもたらす化合物（クラスＯ、Ｑ及びＲ）は、さらなる検討から除外された。ｃＡＭＰを増加させない、クラスＢ、Ｊ及びＫからのナノモル効力のある化合物は、生存マウスにおけるさらなる特性評価のために選択された。
ＣＦＴＲアクチベーターは、眼表面の塩化物及びインビボの流体分泌を増加させる。図３Ａに表されるように、本発明者らの研究室で開発された開回路の電位差（ＰＤ）法を使用して、インビボで、眼表面での化合物の活性を評価した（２１）。Ｃｌ−チャネルの機能は、経上皮のＣｌ−勾配が課されて、様々なチャネルのアゴニスト及び／又は阻害剤を含有する一連の溶液で、眼表面を連続的に灌流する間にＰＤを測定することによって、定量化された。眼表面を、最初に、等浸透圧食塩水で灌流して、ベースラインＰＤを記録した。次いで、アミロリドを灌流液に添加し、続いて、Ｃｌ−と非透過性アニオンであるグルコン酸塩の低いＣｌ−溶液に交換した。これらの手技は、ＣＦＴＲアクチベーターの候補の添加に対して反応するＣＦＴＲ活性化の直接可視化を可能にする。
図３Ｂは、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｂ０７４、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７及びＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９への曝露後の大きな過分極を示し、過分極は、フォルスコリンによって比較的小さく増加され、ＣＦＴＲｉｎｈ−１７２によって元に戻った。比較すると、ＶＸ−７７０は、眼表面のＰＤの非常に僅かな変化をもたらした（図３Ｃ）。図３Ｄは、図７において報告された追加の化合物についてのデータと共に、表示されたアクチベーターについてのＰＤデータをまとめたものである。機能性ＣＦＴＲが欠損したＣＦマウスにおいて行われた対照の研究は、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０３２について示された代表的な曲線とともに、それぞれの試験化合物の添加後に、ＰＤの変化がないことを示した（図３Ｅ）。
ＣＦＴＲアクチベーターは、次に、マウスにおいて増大した涙液の生成におけるそれらの効力について試験された。一次実験は、化合物の溶解性及び作用の持続時間を増加させた標準的な眼科製剤（０．５％ポリソルベート）を特定した。単回の局所投与の後、間接的なＣＦＴＲアクチベーターである、コレラ毒素、フォルスコリン及び３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）は、３０分で、涙液の基礎分泌を実質的に増加させたが、これらの効果は、一過性で、２時間後に検出不能であった（図４Ａ）。しかしながら、ここで特定された直接的なＣＦＴＲアクチベーターである、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｂ０７４、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７及びＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９は、少なくとも４時間、約２倍まで涙液分泌を増加させた。ＶＸ−７７０は、わずかな涙液分泌をもたらした（図４Ｂ）。反復局所投与（毎日３回、２週間まで）は、タキフィラキシーなしに、持続的な涙液の過分泌をもたらした（図４Ｃ）。ＣＦＴＲアクチベーターは、ＣＦマウスにおいて涙液分泌を増加させず、選択的なＣＦＴＲ標的化を実証した（図４Ｄ）。
毒性及び薬物動態。涙液の収集方法を、滴下後６時間まで、眼表面からテトラメチルローダミン デキストラン（３ｋＤａ）の再現可能な回収を実証することによって検証した。眼表面でのＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９の薬物動態は、回収された涙液の洗浄液のＬＣ／ＭＳによって決定された。０．１ｎｍｏｌのＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９（２μＬ、５０μＭ）の眼表面への滴下後、７．９±２．４ｐｍｏｌ及び０．０１１±０．００４ｐｍｏｌが、それぞれ、５分及び６時間で回収された（図５Ａ）。５０％のＣＦＴＲ活性化に必要なＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９の量（Ｅｃ５０約２５０ｎＭ）は、破線の間に位置し、マウスにおいて報告された正常な涙液量の最高及び最低から計算された濃度を反映している（３３、３４）。涙液から回収されたＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９の量は、少なくとも６時間の治療レベルを予測する。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の涙液の薬物動態は、ＬＣ／ＭＳの感度が、この化合物については低かったので、測定することができなかった。
１日あたり３回の２週間の投与後、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９及びＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の量は、マウスの、血液、脳、肝臓及び腎臓における検出限界（それぞれ、約１０ｆｍｏｌ及び約７００ｆｍｏｌ）を下回り、非常に僅かな全身の蓄積を示した。長期処置されたマウスは、結膜充血、前房炎症及び水晶体の透明性についての細隙灯の評価によって評価されたように、眼の毒性の兆候を示さなかった。ＬＧ染色は、角膜又は結膜の上皮破壊を示さなかった（図５Ｂ）。化合物はまた、１００μＭまでの濃度で、細胞培養において、感知できるインビトロ細胞毒性をもたらさなかった。
ＣＦＴＲアクチベーターは、マウスの涙腺切除におけるドライアイを防止する。その好適な涙液膜の薬物動態に基づいて、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９は、ＬＧＥによってもたらされる水分欠如性ドライアイのマウスモデルにおける試験のために選択された。ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける眼窩外のＬＧＥ後、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９処置マウス（０．１ｎｍｏｌ、毎日３回投与）は、基礎涙液量を維持したのに対して、ビヒクル処置マウスの涙液量は、すべての後に続く時点（図６Ａ）、及び少なくとも３０日間、著しく減少した。Ｃ５７／ｂｌ６マウスにおいて報告されたものと同様に（３０）、ビヒクル処置ＢＡＬＢ／ｃマウスの流涙の減少は、図を用いて（図６Ｂ上）、定量的に（図６Ｃ）示された、０日目から１４日目までの進行性の上皮破壊と関連していた。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９は、ＬＧＥマウスにおいて涙液分泌を回復させただけでなく、すべての時点で、眼表面の上皮破壊を顕著に防止した（図６Ｂ）。ビヒクルで処置された眼は、散在性の進行性の角膜上皮症が発生したのに対して（１４日目までに７．３±０．６のＬＧスコアの増加）、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９で処置された眼は、すべての時点で、非常に僅かなＬＧ染色を有していた（ＬＧスコアの変化は−０．６±０．６）。
考察。
この研究の目標は、ドライアイの治療のためのＣＦＴＲ低分子アクチベーターの潜在的な有用性を検討することであった。いくつかの以前の開発が失敗した後、ドライアイは、依然として眼の疾患におけるアンメットニーズとなっている。ドライアイ障害において、涙液膜の高浸透圧は、炎症誘発性シグナル伝達、サイトカイン及びメタロプロテイナーゼの分泌並びに角膜上皮細胞の完全性の破壊を刺激する（３５〜３８）。涙液膜の高浸透圧を最小化することによって、ＣＦＴＲ活性化は、これらの下流の眼表面の変化を防止すると予測される。
本発明者らは、上流のｃＡＭＰシグナル伝達よりはむしろ直接的なＣＦＴＲ活性化が関わる機構によって、眼表面を通過する持続的なＣｌ−が推進する水性流体分泌物をもたらす低分子ＣＦＴＲアクチベーターを、ハイスループットスクリーニングによって特定した。ＣＦＴＲを直接的に活性化する化合物を選択するための論理的根拠は、潜在的なオフターゲット効果である全身性のｃＡＭＰ刺激を最小化すること、及びシグナル伝達受容体を標的とする化合物に対するタキフィラキシーの可能性を低減することであった。これらの化合物は、インビトロで、ヒトＣＦＴＲの活性化に対する低ナノモルのＥＣ５０を有し、より高濃度で完全な活性化をもたらした。大きなＣＦＴＲ依存性のＰＤの過分極及び涙液の過分泌が、マウスにおいて実証された。マウス及びヒトにおいて化合物の活性が大きいため、ここでのデータをヒトへと移すことが容易になる。
本発明者らは、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９が、涙腺の機能不全の実験マウスモデルにおいて、涙液分泌を回復させ、上皮破壊を防止することを見出した。ＣＦＴＲアクチベーターは、無傷の角膜上皮及び結膜上皮を通過する流体の輸送を刺激することによって、原発性シェーグレン症候群のような涙腺の障害のために特に適切であり得る。ＣＦＴＲアクチベーターは、涙腺におけるＣＦＴＲの発現及び機能に対する間接的な効果も有するが、おそらく、眼表面で、主要な分泌促進効果を発揮する（３９〜４２）。局所送達後の涙腺組織への化合物の非常に僅かな浸透、及び涙腺の機能不全のモデルにおいて実証された化合物の効力から、ここでの研究においては、涙腺分泌が直接刺激される可能性は低い。眼表面は角膜と比較して表面積がより大きいので、眼表面では、結膜はおそらく多量の涙液分泌に寄与する（４３）。
異なる眼表面のイオンチャネルを標的とする代替の分泌促進治療が検討されている。ＦＤＡによって承認された唯一のＣＦＴＲアクチベーターであるＶＸ−７７０は、ある種のＣＦＴＲ変異のチャネルゲーティングを治すことによって、ＣＦを治療するための「賦活剤」として開発された（４４）。しかしながら、ＶＸ−７７０は、細胞培養及びインビボのマウスにおいて、野生型ＣＦＴＲに対して示した活性は比較的小さかった。ＶＸ−７７０の長期適用はまた、ＣＦＴＲの機能発現を減少させ得（２４）、白内障を引き起こし得（幼若ラットにおいて見られた；参照文献４２）、これは、ＣＦＴＲが水晶体で発現していないので、オフターゲット効果の可能性がある。
ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９及びＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、好適な薬力学を示し、標準的な眼科用製剤で、毎日数回、局所的に、好都合に投与することができる。
結論として、理論に縛られることを望まないが、水欠乏性ドライアイ疾患の臨床的に関連するマウスモデルにおけるＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９の効力は、涙液の基礎分泌を回復させ、眼表面の症状を防止するための局所的な分泌促進ＣＦＴＲアクチベーター治療のための原理の証明を提供する。免疫抑制的手法と比較して、ＣＦＴＲ活性化は、ドライアイの発病における初期現象に対処するという利点を有する。したがって、本発明者らのデータは、ファーストインクラスのドライアイ治療として、ＣＦＴＲアクチベーターの開発の可能性を支持する。
Figure 0006938509
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［実施例６］
便秘のための潜在的な分泌促進治療としてのフェニルキノキサリノンＣＦＴＲアクチベーター
要約。便秘は、現在の治療が限定的な効力を有し得る、一般的な状態である。ハイスループットスクリーニングによって、本発明者らは、最近、オピオイド誘発性便秘のマウスモデルにおいて、腸の流体分泌を刺激し、排便量を正常化する、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）塩化物チャネルのフェニルキノキサリノンアクチベーターを特定した（Ｃｉｌら、Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ ２：３１７〜３２７頁、２０１６年）。ここで、本発明者らは、フェニルキノキサリノンの構造−活性解析、作用機序、便秘の急性及び慢性モデルにおける動物の効力データ、並びにエクスビボの初代培養ヒトエンテロサイトにおける機能性データを報告する。構造−活性解析を、１５個の合成化合物を含む、１７５個のフェニルキノキサリノンアナログに対して行った。最も強力な化合物であるＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、直接的なＣＦＴＲ活性化を伴う、直線状のＣＦＴＲ電流−電圧の関係を示すパッチクランプ解析で、約２００ｎＭのＥＣ５０でＣＦＴＲを活性化した。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、スコポラミンによってもたらされた急性便秘のマウスモデル及び慢性的に便秘のマウス株（Ｃ３Ｈ／ＨｅＪ）において、減少した排便量及び水和作用を治した。承認された分泌促進薬物のルビプロストン及びリナクロチドと直接比較して、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７による実質的に多量の腸の流体分泌、及び便秘モデルにおける高い効力を示した。ヒトの便秘における効力を支持するための証拠として、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、正常なヒト小腸から作製されたエンテロイドにおける経上皮の流体の輸送を増加させた。また、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、インビトロで、ヒト肝臓ミクロソームにおいて迅速に代謝され、経口投与の際の最小限の全身曝露を示唆している。これらのデータは、フェニルキノキサリノンＣＦＴＲアクチベーターについての構造−活性データ及び機構に関するデータを確立し、ヒトの便秘におけるこれらの潜在的な効力を支持する。
序論。
便秘は、年間の医療費が約７０億ドルと見積もられ、緩下剤に対してその＞８億ドルが費やされている、米国の人口の１５％に影響を及ぼす一般的な臨床問題である（１）。最も高頻度の便秘のタイプとしては、慢性特発性便秘（ＣＩＣ）、オピオイド誘発性便秘（ＯＩＣ）及び便秘優位の過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｃ）が挙げられる。現在の治療の選択肢としては、食生活の改善、及び大便かさを増加させ、便を軟化させ、浸透圧負荷を生じさせ、又は腸の収縮を刺激する薬剤を含む、市販の緩下剤が挙げられる（２）。様々なタイプの便秘の治療のために、３つのＦＤＡによって承認された処方薬がある：内臓痛の阻害、腸運動の刺激、及び腸分泌物の増加により作用する、グアニル酸シクラーゼＣ受容体のペプチドアゴニストであるリナクロチド（３）；エンテロサイトのＣｌＣ−２チャネル及びおそらくＣＦＴＲを活性化すると思われる、プロスタグランジンＥアナログであるルビプロストン（４、５）；並びに末梢で作用するμ−オピオイド受容体アンタゴニストであるナロキセゴール（６）。これらのＦＤＡによって承認された薬物は、一般に、２５〜３５％の患者がプラセボに反応するベースラインにもかかわらず、異なる臨床試験において、４０〜５０％の患者で効力を示した。幅広い範囲の治療選択肢があるにも関わらず、便秘を治療するための安全かつ有効な薬物が継続的に必要とされている。
本発明者らは、最近、腸の流体分泌の増加が、便の水和作用を増加させ、それによって腸通過を促進するという着想に基づいて、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）Ｃｌ−チャネルの直接的な活性化による、便秘のための分泌促進治療の着想を導入した。腸の流体分泌は、エンテロサイトの上皮を通過する活性なＣｌ−分泌を含み、これは、ＣＦＴＲ及びおそらくＣａ２＋活性化Ｃｌ−チャネルを含む頂端膜のＣｌ−チャネルによって制御される。ＣＦＴＲは、著しい腸の流体分泌をもたらすコレラ及び旅行者下痢症（腸内毒素原性のＥ．コリ）における、細菌のエンテロトキシンによる過剰活性化のような便秘治療のための説得力のある標的である（１０、１１）。本発明者らは、最近、ハイスループットスクリーニングによって特定された低分子ＣＦＴＲアクチベーターである、フェニルキノキサリノンＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７が、ロペラミドによってもたらされた急性便秘のマウスモデルにおいて、腸の流体分泌を増加させ、排便量、便の水分含量及び腸通過を正常化したことを報告した（１２）。この化合物は、ＣＦＴＲが欠損したマウスにおいて効果を有さず、毒性を示さず、迅速な肝代謝のために、経口投与後の全身曝露は最小限であった。
ここで、他の適応症のうち、便秘の治療に対するフェニルキノキサリノンの開発のために、本発明者らは、化合物の構造−活性相関、パッチクランプ解析による作用機序、並びに便秘の急性及び慢性のげっ歯類モデルにおける動物の効力を研究した。加えて、機能性の研究を、ヒトにおける便秘の治療のためのそれらの有用性を支持するために、ヒトエンテロサイトにおいて行った。
材料及び方法。
略称：嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）、慢性特発性便秘（ＣＩＣ）、オピオイド誘発性便秘（ＯＩＣ）、便秘優位の過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｃ）、百万分率（ｐｐｍ）、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＬＣ／ＭＳ）、エンドセリン受容体Ｂ（Ｅｄｎｒｂ）。
一般的な化学手順。すべての化学物質は、商業的供給業者から購入し、さらに精製することなく使用した。市販のアナログは、ＣｈｅｍＤｉｖ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）から購入した。すべての他の化学物質は、他に指示がない限り、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から購入された。分析の薄層クロマトグラフィーは、予め被覆されたプレート（シリカゲル６０ Ｆ２５４、厚さ２５０μｍ）上で行い、紫外線で可視化した。フラッシュクロマトグラフィーは、６０Å、３２〜６３μｍのシリカゲル（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を使用して行った。真空中での濃縮は、減圧下のロータリーエバポレーションを指す。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、周囲温度で、溶媒として、アセトン−ｄ６、ＤＭＳＯ−ｄ６又はＣＤＣｌ３を用いて、４００、６００又は８００ＭＨｚで記録した。１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、周囲温度で、１００、１５０又は２００ＭＨｚで記録した。化学シフトは、残留溶媒のピークに対する百万分率（ｐｐｍ）で記録される。高分解能質量スペクトルは、陽イオンモードで作動するエレクトロスプレーイオン源（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）を備えた、ＬＴＱ Ｏｒｂｉｔｒａｐ ＸＬ質量分析計で取得された。試料は、２００μＬ／分の流速で、０．１％ギ酸を有するアセトニトリル／水が１：１の溶媒系で、ループ注入を経由してエレクトロスプレーイオン源に導入された。質量スペクトルは、Ｘｃａｌｉｂｕｒ、バージョン２．０．７ ＳＰ１（ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）を使用して、取得された。スペクトルは、標準較正混合物を使用して外部較正され、次いで、ロックマスツールで＜２ｐｐｍに内部較正された。分析データは、補充データにおいて報告される。
ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ１０２−Ｊ１０５、Ｊ１０９、Ｊ１３４〜Ｊ１４１の合成（経路Ｉ）。
経路Ｉ／ＲＸＮ １：Ｎ−ベンジル−Ｒ２−置換−２−ニトロアニリン（１）。撹拌されたＲ２−置換−２−ニトロアニリン（４ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（５ｍｍｏｌ）の水（８ｍＬ）中溶液を、厚壁のガラス管（１０ｍＬ）中に密封し、１１０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、固体の重炭酸ナトリウム（４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を水で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過後、有機層を真空中で濃縮し、最終生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、明るい色のニトロアニリン１を得た。
経路Ｉ／ＲＸＮ ２：Ｎ１−ベンジル−Ｒ２−置換−１，２−ジアミノベンゼン（２）。ニトロアニリン１（５ｍｍｏｌ）をエタノール（約１００ｍＬ；加温が必要）に溶解し、室温に冷却後、Ｚｎ（５０ｍｍｏｌ）及び４ＭのＨＣｌ（４ｍＬ）を、溶液に添加した。混合物を明るい色の１が消費されるまで撹拌し、その時点で、溶液をセライトのパッドを通してろ過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、混合物を１ＭのＮａＯＨで中和した。酢酸エチル溶液を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、暗い色の粘性油状物として２を得た。
経路Ｉ／ＲＸＮ ３：Ｎ−（２−（４−ベンジル−Ｒ２−置換−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−Ｒ３−置換−フェニル）アセトアミド（３）。２（０．５ｍｍｏｌ）及び１−アセチル−（Ｒ３−置換）インドリン−２，３−ジオン（０．５ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２０ｍＬ）中溶液を９０℃で終夜加熱した。室温に冷却したら、溶媒を真空中で除去し、生成物を、エタノールで洗浄し、ろ過して、３を得て、これは、さらに精製をすることなく、使用した。
経路Ｉ／ＲＸＮ ４：３−（２−アミノ−Ｒ３−置換−フェニル）−１−ベンジル−Ｒ２−置換−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（４）。３（０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１２５ｍＬ）中溶液に、４ＭのＨＣｌ（２．５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を８０℃で終夜加熱した。室温に冷却したら、溶媒を真空中で除去し、反応混合物を、１ＭのＮａＯＨ溶液で中和した。生成物４を、酢酸エチル又はジクロロメタンで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ１３３、Ｊ１４２〜１４４の合成（経路ＩＩ）。
経路ＩＩ／ＲＸＮ ５：Ｎ−（Ｒ３−置換−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）フェニル）アセトアミド（５）。１−アセチル−（Ｒ３−置換）インドリン−２，３−ジオン（１ｍｍｏｌ）及びｏ−フェニレンジアミン（１ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液を１２０℃で終夜加熱した。得られた５の褐色沈殿物を、ろ過によって集め、トルエン及びヘキサンで連続して洗浄し、次いで、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
経路ＩＩ／ＲＸＮ ６：Ｎ−（２−（４−Ｒ１−置換−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−Ｒ３−置換−フェニル）アセトアミド（６）。５（０．５ｍｍｏｌ）、Ｒ１−置換臭化ベンジル（０．６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチル又はジクロロメタンで抽出した。有機層を、水及びブラインで連続して洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過及び溶媒の除去により、６が褐色の生成物として得られ、これをエタノールで洗浄し、さらに精製することなく、上記に記載の脱アシル化反応で使用した。
細胞培養。ヒト野生型ＣＦＴＲ及びハロゲン化物感受性黄色蛍光タンパク質（ＹＦＰ）−Ｈ１４８Ｑを安定的に共発現する、フィッシャーラット甲状腺（ＦＲＴ）細胞は、（１３）に記載された通りであった。細胞を、１０％のウシ胎仔血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、１００単位／ｍｌのペニシリン及び１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを補充したＣｏｏｎ’ｓ−ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｈａｍ’ｓ Ｆ１２培地中、プラスチック上で、培養した。プレートリーダーアッセイのために、細胞を黒色の９６ウェルマイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ−Ｃｏｓｔａｒ Ｃｏｒｐ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ）に、ウェルあたり２０，０００細胞の密度で蒔き、プレーティング後２４〜４８時間にアッセイした。
ＣＦＴＲ活性のプレートリーダーアッセイ。ＣＦＴＲ活性は、（１３）に記載のようにして、アッセイした。簡潔には、細胞を、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄し、次いで、試験化合物（１０μＭにおいて）及び低濃度のフォルスコリン（１２５ｎＭ）を含有する６０μｌのＰＢＳと共に１０分間インキュベートした。Ｉ−の流入は、プレートリーダーで、２秒間（ベースライン）、次いで、１３７ｍＭのＣｌ−をＩ−によって置き換えた１６５μＬのＰＢＳの添加後迅速に（＜１秒）に１２秒間、連続的に（ポイントあたり２００ミリ秒）、蛍光を記録することによって、測定された。Ｉ−の流入の初期速度は、指数回帰を使用して、コンピューターで計算された。
短絡電流の測定。短絡電流は、（１４）に記載されるようにして、多孔質フィルター上で培養された、ヒト野生型ＣＦＴＲを安定的に発現するＦＲＴ細胞において測定された。側底溶液は、１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのグルコース、２５ｍＭのＮａＨＣＯ３及び５ｍＭのＨＥＰＥＳを含有していた（ｐＨ７．４、３７℃）。頂端溶液において、６０ｍＭのＮａＣｌは、グルコン酸Ｎａによって置き換えられ、ＣａＣｌ２は、２ｍＭに増加され、側底膜は、２５０μｇ／ｍｌのアンフォテリシンＢで透過処理された。
パッチクランプ実験。ホールセル及びインサイドアウト膜電流は、ヒト野生型ＣＦＴＲを安定的に発現するＦＲＴ細胞において記録された。ホールセル実験のために、細胞外（浴）溶液は、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのグルコース、１０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのＮａ−ＨＥＰＥＳを含有していた（ｐＨ７．４）。ピペット（細胞内）溶液は、１２０ｍＭのＣｓＣｌ、１０ｍＭのＴＥＡ−Ｃｌ、０．５ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＣｓ−ＨＥＰＥＳ、４０ｍＭのマンニトール，１ｍＭのＡＴＰを含有していた（７．４）。インサイドアウトのパッチクランプ実験のために、ピペット溶液は、１５０ｍＭのＮ−メチル−Ｄ−グルカミンクロリド（ＮＭＤＧ−Ｃｌ）、３ｍＭのＣａＣｌ２、２ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＮａ−Ｈｅｐｅｓを含有していた（ｐＨ７．３）。浴溶液は、１５０ｍＭのＮＭＤＧ−Ｃｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＮａ−Ｈｅｐｅｓ、１ｍＭのＡＴＰ（ｐＨ７．３）及び１２５ｎＭのプロテインキナーゼＡの触媒サブユニット（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を含有していた。ホールセル及びインサイドアウト実験の両方についてのピペットの電気抵抗は、３〜５ＭΩであった。刺激の手順は、−６０ｍＶの保持電位から開始して、２０ｍＶの増分で、−１００〜＋１００ｍＶの６００−ｍｓ電圧ステップから構成された。ステップの間の間隔は、４秒であった。膜電流は、１ｋＨｚでフィルター処理され、５ｋＨｚでデジタル化された。データは、Ｏｓｃａｒ Ｍｏｒａｎ博士によって快く提供されたカスタムソフトウェアを用いるＩｇｏｒソフトウェア（Ｗａｖｅｍｅｔｒｉｃｓ、Ｐｏｒｔｌａｎｄ、ＯＲ）を使用して、解析された。
インビトロの胃酸安定性及び代謝安定性。胃酸安定性を研究するために、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７（１０μＭ）を、模擬胃液（０．２のＮａＣｌ、０．７％のＨＣｌ、ｐＨ２）に溶解し、３時間、３７℃でインキュベートした。インビトロ代謝安定性を研究するために、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７（５μＭ）を、１ｍＭのＮＡＤＰＨを含有するリン酸カリウム緩衝液（１００ｍＭ）中のヒト肝臓ミクロソーム（１ｍｇタンパク質／ｍｌ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）と共に、規定の時間、３７℃でインキュベートした。規定のインキュベーション時間の後、混合物を氷上で冷却し、０．５ｍｌの氷冷した酢酸エチルを添加した。試料を、１５分間３０００ｒｐｍで遠心分離し、上清を蒸発乾固させ、残渣を、１００μＬの移動相（アセトニトリル：水、３：１）に溶解し、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）によって、アッセイした。溶媒系は、５〜９５％のアセトニトリルの、１６分にわたる直線的な勾配で構成された（０．２ｍｌ／分の流量）。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（＋）イオン化、１００〜１５００Ｄａの質量範囲、コーン電圧４０Ｖを使用する質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ ２６９５及びＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）で取得された。
動物。動物実験は、ＵＣＳＦ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって承認された。動物は、１２時間の明／暗サイクルを有する、温度及び湿度が制御された環境中の共通ケージ内に収容され、標準的なげっ歯類の食餌及び水を、自由摂取で与えられた。野生型の雌のＣＤ１マウスを、ＵＣＳＦ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｃｅｎｔｅｒで飼育した。ＴＬＲ４（Ｔｌｒ４ｌｐｓ−ｄ）における自然突然変異を有する雌のＣ３Ｈ／ＨｅＪマウス、及びこれらの制御された背景のＣ３Ｈ／ＨｅＯｕＪマウスを、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）から購入した。
マウスの便秘モデル。ＣＤ１マウス（８〜１０週齢）は、便秘を誘発するために、ロペラミド（０．３ｍｇ／ｋｇ）又はスコポラミン（０．５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内（ｉｐ）に投与された。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７（１０ｍｇ／ｋｇ、５％のＤＭＳＯ及び１０％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＨＳ １５を含有する生理食塩水中）は、異なる実験において、ロペラミド／スコポラミンの１時間前、同時又は１時間後のいずれかに、ｉｐ又は経口（ｐｏ）で投与された。対照マウスは、ビヒクルのみで処置された。数頭のマウスは、ルビプロストン（０．５ｍｇ／ｋｇ）又はリナクロチド（０．５ｍｇ／ｋｇ、Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｏｎｔａｒｉｏ、カナダ）で、経口処置された。指定された時点で、マウスは、食餌及び水が自由摂取で与えられる代謝ケージに、個々に入れられた。便試料を、３時間収集し、便の総重量及び便のペレットの数を決定した。便試料を８０℃で２４時間乾燥し、便の水分含量を、［湿重量−乾燥重量］／湿重量として計算した。
経口投与されたＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７（１０ｍｇ／ｋｇ）の効力はまた、遺伝的に便秘のマウス株（１５）（Ｃ３Ｈ／ＨｅＪ、８〜１１週齢）及びこれらの野生型の対応マウス株（Ｃ３Ｈ／ＨｅＯｕＪ、８〜１１週齢）で試験された。マウスは、ゼロ時間でＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７又はビヒクルの投与後、代謝ケージに入れられ、便を、４時間収集した。便重量、ペレットの数及び水分含量を、上記に記載のようにして決定した。ゼロ時間にＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）又はビヒクルで処置されたマウスに、１００μＬの青色マーカー（５％のエバンスブルー、５％のアラビアガム）を経口で投与して、全消化管通過時間を測定して、消化管の運動性を評価した。便中に青色の色素が現れた時間を決定した。Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウス及びＣ３Ｈ／ＨｅＯｕＪマウスにおけるすべての実験は、変動を最小限にするために、ペアの動物で行われた。
腸の流体分泌の閉鎖されたループモデル。マウスは、実験の２４時間前に、固形の食餌ではないが、５％のブドウ糖水へのアクセスが与えられた。マウスは、イソフルレンで麻酔され、体温は、手術中、加温パッドを使用して、３６〜３８℃に維持された。小さな腹部切開を行って、小腸を露出させ、閉鎖された空腸中央部のループ（長さ２〜３ｃｍ）を、縫合術によって摘出した。ループは、１００μＬのビヒクルのみ又はビヒクル中の１００μｇのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７、ルビプロストン若しくはリナクロチドを注入された。腹部切開を、縫合して閉じ、マウスを麻酔から回復させた。腸のループを９０分で取り出し、ループの長さ及び重量を測定して、流体分泌を定量化した。
ヒトエンテロイドにおける膨張の測定。ヒト対象からの組織を、Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ｒｅｖｉｅｗ Ｂｏａｒｄ（プロトコールＮＡ＿０００３８３２９）の承認の下で入手した。十二指腸及び空腸の組織診検体を、Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌでの所定の内視鏡検査中に、成人から入手した。陰窩の分離、エンテロイドの増殖及び培養は、（１６）に記載の通りであった。膨張の測定のために、エンテロイドを、１．５ｍＬ培地を含む底部カバーガラスを有する３５ｍｍ皿に播種した。実験当日に、培地を、３ｍＬのＡｄｖａｎｃｅｄ ＤＭＥＭ／Ｆ１２で置き換え、エンテロイドを、１ｍＭのカルセイングリーン−アセトキシメチルエステルと共に、３７℃で１時間インキュベートして、細胞質をラベルした。規定の濃度のフォルスコリンの添加後の相対的なエンテロイドの体積は、レーザースキャニング共焦点顕微鏡（Ｆｌｕｏｖｉｅｗ ＦＶ１０ｉ−ＬＩＶ；Ｏｌｙｍｐｕｓ）を使用して、３７℃、５％のＣＯ２及び９５％の相対湿度で測定された。いくつかの研究において、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、フォルスコリンの１０分前に添加された。画像は、１０分毎に取得され、ＭｅｔａＭｏｒｐｈバージョン７．７ソフトウェア（Ｏｌｙｍｐｕｓ）で解析して、エンテロイド領域を定量化した。
統計解析。２群での実験は、スチューデントのｔ検定で解析し、３以上の群が存在する場合には、解析は、一元配置分散分析及び事後ニューマンコイルス多重比較検定で行った。Ｐ＜０．０５は、統計学的に有意であるとした。
分析データ。
３−（２−アミノ−５−ニトロフェニル）−１−（４−ブロモベンジル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ１０２）。
Figure 0006938509
１ＨＮＭＲ（８００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（２０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１５４．９９，１５４．６１，１５３．４２，１３５．８５，１３５．３４，１３２．７０，１３２．２７，１３１．９７，１３１．１２，１３０．０３，１２９．７６，１２９．５３，１２６．８７，１２４．２０，１２０．８８，１１６．１６，１１５．９５，１１５．３３，４５．４７．ＨＲＭＳ［Ｃ２１Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ３＋Ｈ］＋：計算値４５１．０４０６／実測値４５１．０４１７．
３−（２−アミノ−５−ニトロフェニル）−１−（３−ブロモベンジル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ１０３）。
Figure 0006938509
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１５４．９８，１５４．６４，１５３．５０，１３９．１８，１３５．４２，１３２．７６，１３２．２９，１３１．２１，１３１．０８，１３０．７１，１３０．１８，１２９．９９，１２９．４９，１２６．７９，１２６．４２，１２４．１６，１２２．４０，１１６．２４，１１５．９２，１１５．２４，４５．５４．ＨＲＭＳ［Ｃ２１Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ３＋Ｈ］＋：計算値４５１．０４０６／実測値４５１．０４０４．
３−（２−アミノ−５−ニトロフェニル）−１−（２−ブロモベンジル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ１０４）。
Figure 0006938509
１ＨＮＭＲ（８００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ），７．７９−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．８８（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（２０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１５５．００，１５４．５０，１５３．４１，１３５．３４，１３４．３７，１３３．２５，１３２．８１，１３２．３１，１３１．３２，１３０．０８，１２９．８０，１２９．５３，１２８．５６，１２７．６８，１２６．８９，１２４．３２，１２２．４１，１１６．１０，１１５．９６，１１５．００，４７．０７．ＨＲＭＳ［Ｃ２１Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ３＋Ｈ］＋：計算値４５１．０４０６／実測値４５１．０４０１．
３−（２−アミノ−５−ニトロフェニル）−１−ベンジル−６−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ１０５）。
Figure 0006938509
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｓ，４Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１５８．４４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４２Ｈｚ），１５７．６４，１５５．１５，１５４．４２，１５４．３４，１３６．１３，１３２．７７（ｂｒ），１２９．７４，１２９．６３，１２９．１１，１２７．７７，１２７．３３，１２６．９５，１１８．５３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２２Ｈｚ），１１６．９２（ｂｒ），１１６．２２，１１５．４６，１１５．０１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２１Ｈｚ），４６．２５．ＨＲＭＳ［Ｃ２１Ｈ１５ＦＮ４Ｏ３＋Ｈ］＋：計算値３９１．１２０６／実測値３９１．１２０６．
Ｎ−（２−（４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−４−ニトロフェニル）−アセトアミド（ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ１０９）。
Figure 0006938509
１ＨＮＭＲ（８００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２７（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，７．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｑ，Ｊ＝７．７，７．０Ｈｚ，３Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（２０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１６９．２６，１５４．７２，１５４．３０，１４３．５４，１４２．５７，１３６．２３，１３３．４７，１３３．１４，１３１．４４，１３０．３０，１２９．０４，１２８．１３，１２７．７９，１２７．４７，１２７．１６，１２５．５０，１２４．１５，１２２．９０，１１５．５５，４５．８０，２４．４２．ＨＲＭＳ［Ｃ２３Ｈ１８Ｎ４Ｏ４＋Ｈ］＋：計算値４１５．１４０１／実測値４１５．１３８９．
３−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−１−ベンジルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ１３３）。
Figure 0006938509
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔｄ，Ｊ＝８．６，７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２５（ｍ，７Ｈ），６．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，７．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５４．９０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３４Ｈｚ），１５４．６０，１４３．９７，１３５．２２，１３２．４８，１３２．３７，１３０．３０，１２９．７３，１２８．９２，１２７．７１，１２６．９５，１２３．８４，１１９．６１（ｂｒ），１１８．５７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３Ｈｚ），１１８．０４，１１７．９９，１１７．７９（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４Ｈｚ），１１４．３９，４６．４１．ＨＲＭＳ［Ｃ２１Ｈ１６ＦＮ３Ｏ＋Ｈ］＋：計算値３４６．１３５６／実測値３４６．１３７１．
３−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）−１−ベンジルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ１３４）。
Figure 0006938509
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２６（ｍ，７Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５４．６２，１５３．８９，１４６．６９，１３５．１４，１３４．２０，１３４．００，１３２．４３，１３２．３３，１３０．４５，１２９．７５，１２８．９９，１２７．７８，１２６．９３，１２３．９７，１２０．５２，１１８．７８，１１４．４６，１０８．７６，４６．４７．ＨＲＭＳ［Ｃ２１Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ＋Ｈ］＋：計算値４０６．０５５５／実測値４０６．０５４８．
３−（２−アミノ−５−ニトロフェニル）−１−ベンジル−６−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ１３５）。
Figure 0006938509
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），７．２５（ｔｄ，Ｊ＝５．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１５５．１８，１５４．３９，１５４．３２，１３６．０１，１３５．３７，１３２．８５，１３１．７１，１３０．４７，１２９．７７，１２９．１１，１２８．８３，１２８．０１，１２７．７９，１２７．３０，１２６．９８，１１７．０５，１１６．２７，１１５．２６，４６．２１．ＨＲＭＳ［Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ３＋Ｈ］＋：計算値４０７．０９１１／実測値４０７．０９０８．
３−（２−アミノ−５−ニトロフェニル）−１−ベンジル−６−ブロモキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ１３６）。
Figure 0006938509
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１５５．２０，１５４．４４，１５４．３２，１３６．０３，１３５．２６，１３３．２３，１３２．１２，１３１．８８，１２９．８３，１２９．１５，１２７．８２，１２７．３１，１２７．０６，１１７．８０，１１７．３９，１１６．２６，１１５．７４，１１５．３０，４６．１４．ＨＲＭＳ［Ｃ２１Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ３＋Ｈ］＋：計算値４５１．０４０６／実測値４５１．０３９８．
３−（２−アミノ−６−ブロモフェニル）−１−ベンジル−６−メチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ１３９）。
Figure 0006938509
１ＨＮＭＲ（８００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（２０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５４．６５，１５４．２０，１４８．９１，１３５．３４，１３３．７９，１３３．４４，１３２．２５，１３１．４９，１３０．１２，１２９．３５，１２８．９３，１２７．７０，１２６．９６，１２５．３９，１２０．０３，１１９．４６，１１７．６７，１１４．１９，４６．４１，２０．６５．ＨＲＭＳ［Ｃ２２Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ＋Ｈ］＋：計算値４２０．０７１１／実測値４２０．０７０４．
３−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−１−ベンジル−６−メチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ１４０）。
Figure 0006938509
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，７．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５４．９４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３５Ｈｚ），１５４．５５，１５４．０８，１４３．９１，１３５．３２，１３３．８２，１３２．３３，１３１．６９，１３０．２６，１２９．５５，１２８．９４，１２７．７１，１２６．９８，１１９．８５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７Ｈｚ），１１８．５０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３Ｈｚ），１１８．０５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７Ｈｚ），１１７．８２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４Ｈｚ），１１４．２０，４６．３９，２０．６４．ＨＲＭＳ［Ｃ２２Ｈ１８ＦＮ３Ｏ＋Ｈ］＋：計算値３６０．１５１２／実測値３６０．１５０５．
３−（２−アミノ−５−ヨードフェニル）−１−ベンジル−６−メチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ１４１）。
Figure 0006938509
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５４．５２，１４０．０３，１３９．５４，１３５．４８，１３５．２５，１３３．８４，１３３．６３，１３１．９７，１３１．２７，１２９．５０，１２８．９３，１２８．９０，１２７．６８，１２７．０１，１２６．９０，１１９．２５，１１７．２９，１１４．１８，４６．３６，２０．６４．ＨＲＭＳ［Ｃ２２Ｈ１８ＩＮ３Ｏ＋Ｈ］＋：計算値４６８．０５７３／実測値４６８．０５６７．
３−（２−アミノ−６−ブロモフェニル）−１−ベンジルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ１４２）。
Figure 0006938509
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２１（ｍ，７Ｈ），６．９６−６．８８（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５４．７３，１５４．２８，１４８．９５，１３５．２２，１３３．４４，１３２．３２，１３０．２２，１２９．５６，１２８．９７，１２８．８９，１２７．７６，１２６．９６，１２５．５３，１２３．９３，１２０．０３，１１９．４８，１１７．４６，１１４．４４，４６．４７．ＨＲＭＳ［Ｃ２１Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ＋Ｈ］＋：計算値４０６．０５５５／実測値４０６．０５５０．
３−（２−アミノ−５−ヨードフェニル）−１−（２−ニトロベンジル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ１４３）。
Figure 0006938509
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．５９（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２７−８．１９（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄｑ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄｑ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５４．４７，１５３．５７，１４７．５０，１４０．０８，１３９．８２，１３４．１７，１３２．２６，１３２．１１，１３０．６４，１３０．６１，１２９．８４，１２９．７５，１２８．５３，１２７．１０，１２５．７８，１２４．３２，１１９．２３，１１７．０９，１１３．８９，１１３．７９，４４．６１．ＨＲＭＳ［Ｃ２１Ｈ１５ＩＮ４Ｏ３＋Ｈ］＋：計算値４９９．０２６７／実測値４９９．０２５１．
３−（２−アミノ−５−ヨードフェニル）−１−（２−シアノベンジル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ１４４）。
Figure 0006938509
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，３．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄｑ，Ｊ＝２３．７，８．３，７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄｑ，Ｊ＝２４．８，８．７，７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９０−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５４．５６，１５３．５６，１４７．４３，１４０．０４，１３９．８１，１３８．６８，１３３．４９，１３３．２２，１３２．２８，１３１．８８，１３０．７６，１３０．６５，１２９．８７，１２８．７５，１２８．２０，１２６．７８，１２４．３１，１１９．２３，１１６．８９，１１３．８４，１１１．２５，４４．５９．ＨＲＭＳ［Ｃ２２Ｈ１５ＩＮ４Ｏ＋Ｈ］＋：計算値４７９．０３６９／実測値４７９．０３６２．
結果。
フェニルキノキサリノンＣＦＴＲアクチベーターの合成及び構造−活性解析。限定的な構造−活性相関（ＳＡＲ）情報は、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７との関係において完全に異なる構造又は複数の置換基の修飾をほとんどが有しているような、１６０個の市販のフェニルキノキサリノンアナログの解析から浮かび上がった。表２は、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７（Ｊ０５１〜Ｊ０６２）に関して最も近接する選択された市販のアナログのＣＦＴＲ活性を報告する。無置換（ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０５１）、メチル（ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０５２）及びフェニルアセチル（ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０５８）は、大きく活性を減させたので、フェニルキノキサリノン上のベンジル（Ｒ１）置換基が重要であると思われた。キノキサリノン環上の限定的な置換（Ｒ２位）は、ニトロ基（ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０５４）が許容されることを示した。フェニル環上の置換基の変更も、活性を強く調節し、例えば、Ｒ３及びＲ４の置換基のＮ−ベンジル及びブロモ（ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０５６）又はＮ−アセチル及び無置換（ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０５７）への変更は、活性を大きく減少させた。市販化合物からの限定的な情報のために、標的化アナログの合成を開始した。
Figure 0006938509
市販のアナログ（ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０５１〜Ｊ０６２）のおおよそのＥＣ５０を、２点の濃度の解析から推定した。合成された化合物のＥＣ５０を、完全な用量反応研究から測定した。
フェニルキノキサリノンアナログを合成するために、２つの経路を開発した（図１４Ａ）。経路Ｉは、適切な２−ニトリアニリン（→１）のＮ−ベンジル化で開始し、続いて、ニトロ基の還元で、１，２−ジアミノアナログ２を与える。このジアミンと適切なＮ−アシルイサチンの酢酸中での縮合は、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン３をもたらし；非アシル化イサチンを用いるこの変換を達成する試みは、通常、所望の生成物が低収率で生成した。最後に、３の酸触媒脱アシル化は、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン４をもたらした。経路ＩＩは、Ｎ−ベンジル部分の最終段階での導入を可能にするが、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン５の位置異性体の形成を回避するために、対称の１，２−ジアミン（ここでは、１，２−ジアミノベンゼン）の使用が必要である。適切な臭化ベンジルによるＮ１−ベンジル化は、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン６をもたらし、脱アシル化は、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン４を与えた。
ＣＦＴＲ活性は、ヒト野生型ＣＦＴＲ及びＹＦＰ蛍光ハロゲン化物センサーを安定的に発現するＦＲＴ細胞において、細胞外のヨウ化物の添加後に、ヨウ化物の流入のプレートリーダーアッセイを使用して、測定された。図１４Ｂは、表２に示された化合物についてのＥＣ５０値を用いる、選択された化合物の濃度依存性データを示す。
図１４Ｃは、表２に報告された、合成化合物（Ｊ１＃＃の名前の化合物）についての構造−活性の結果をまとめたものである。一般に、ベンジル基上に、特に、パラ位又はオルト位に、置換基（Ｒ１）を有すると、活性が減少した（ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ１０２、−Ｊ１０３、−Ｊ１０４、−Ｊ１４３、−Ｊ１４４）。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ１０９を与える、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７のアミノ基のアセチル化も、活性を減少させた。キノキサリノンコアの環の６位（Ｒ２）にハライド置換を有するアナログは、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７と比較して、同様の活性を与え又はわずかに活性を減少させ、Ｒ２のメチル置換への修飾は、許容された（ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ１４１）。フェニルキノキサリノンのフェニル環上の５−ニトロの５−フルオロ、５−ブロモ又は５−ヨードへの変換は、活性をわずかに減少させたが（例えば、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ１３４とＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７を比較）、６位への移動（ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ１３４とＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ１４２を比較）は、活性を大きく減少させた。ｃＡＭＰアゴニストであるフォルスコリンが、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７と同等の、約３００ｎＭのＥＣ５０で、電流の非常に僅かなさらなる上昇をもたらすが、最も強力な合成アナログであるＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ１３５は、ＣＦＴＲを完全に活性化した（図１４Ｄ）。マウスにおいて好適な薬理学的特性及び効力を有することが既に示されている（１２）、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７よりも著しく強力な市販アナログ及び合成アナログはなく、その後の研究はＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７で行った。
パッチクランプ電気生理学は、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７による直接的なＣＦＴＲ活性化を示す。パッチクランプは、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７によるＣＦＴＲ活性化の機構を検討するために行われた。ホールセル記録において、ＣＦＴＲは、低濃度のフォルスコリン（１５０ｎＭ）を使用して、部分的に活性化され、約２５％の最大刺激を与えた。細胞外条件における１μＭのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の添加は、４倍超まで、ＣＦＴＲ活性をさらに増加させた（図１５Ａ〜１５Ｃ）。フォルスコリン及びＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７によって活性化された電流は、印加電圧とともに直線的に変化し、１０μＭのＣＦＴＲｉｎｈ−１７２によってブロックされた。ＣＦＴＲ活性化はまた、複数のＣＦＴＲチャネルを含有するマクロパッチを得るために、無細胞条件下、インサイドアウトのパッチクランプ配置を使用し、大きなピペットチップを使用して、測定された。最大下のＡＴＰ及びプロテインキナーゼＡの触媒サブユニットでリン酸化を誘導した後、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、ＣＦＴＲ活性を強く増加させた（図１５Ｄ）。このように、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、直接的な結合機構によってＣＦＴＲを活性化し、これは、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７が、細胞内ｃＡＭＰ濃度を上昇させないことを示す以前のデータ（１２）と一致する。
スコポラミン誘発性の急性便秘のマウスモデルにおけるＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の効力。本発明者らは、ロペラミド誘発性の便秘のマウスモデルにおけるＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の効力を以前に示した（１２）。代替手段の非オピオイドの急性便秘のマウスモデルで効力を示すために、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、スコポラミンの１時間前に、経口投与された。図１６Ａは、スコポラミン処置マウスにおけるＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７による便のパラメーターの正常化を示す。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７はまた、ロペラミド及びスコポラミンの両方のモデルにおいて、便秘の発生後、腹腔内投与された場合に有効であった（図１６Ｂ）。しかしながら、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、便秘の発生後、経口投与された場合、効果がなく（図１６Ｃ）、これは、スコポラミン及びロペラミドの両方が、胃内容排出及び腸通過を遅らせ、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の作用部位への送達を妨げる可能性があるので、予想外ではなかった。
慢性便秘の遺伝的マウスモデルにおけるＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の効力。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７はまた、慢性便秘の遺伝的マウスモデル（Ｃ３Ｈ／ＨｅＪ）において試験された。Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウスは、腸通過の遅延及び排便量の減少を伴う腸ニューロンの生存の減少をもたらす、腸内微生物叢及び腸ニューロンの間の相互作用の障害を引き起こす、トール様受容体４遺伝子（Ｔｌｒ４ｌｐｓ−ｄ）に自然突然変異を有する。本発明者らは、Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウスが、背景が一致する対照マウス（Ｃ３Ｈ／ＨｅＯｕＪ）と比較して、便の水分含量の著しい減少及び全消化管通過時間の延長を伴って、排便量が約３０％減少することを見出した。１０ｍｇ／ｋｇのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の経口投与は、野生型の対照のレベルに対して、Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウスにおいて、４時間の便重量、ペレットの数及び水分含量を増加させた（図１７Ａ）。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウスにおける増加した全消化管通過時間を正常化したが（図１７Ｂ）、野生型の対照マウスにおいて、便のパラメーター又は全消化管通過時間に影響を及ぼさなかった。
ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、胃酸中で安定であり、ヒト肝臓ミクロソームによって迅速に代謝される。模擬胃液（ｐＨ２）中、３７℃で３時間の１０μＭのＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７のインキュベーションは、化合物の分解を示さなかった（図１８Ａ）。ヒト肝臓ミクロソームにおけるインビトロの代謝安定性の測定は、６０分で、３４％のみしか化合物が残存しない、迅速な化合物の代謝（約３５分の排出半減期）を明らかにした（図１８Ｂ）。
便秘における腸分泌物の増加及び便のパラメーターの正常化において、ルビプロストン及びリナクロチドと比較したＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７のより高い効力。腸分泌物を増加させるＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の効力を、承認された分泌促進薬物であるルビプロストン及びリナクロチドの効力と比較した。研究の最初のセットにおいて、腸内流体の蓄積は、閉鎖された腸のループモデルにおいて測定された。閉鎖された空腸中央部のループは、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７又は試験薬物が注入され、流体の蓄積を、９０分後に定量化した。等用量のルビプロストン又はリナクロチドと比較して、著しく多量の腸内流体の蓄積は、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７によってもたらされた（図１９Ａ）。研究の第２のセットにおいて、薬物の効力を、スコポラミン誘発性便秘のマウスモデルにおいて比較した。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、過最大の（ヒトのｍｇ／ｋｇ用量より２５０〜５００倍高い）用量のルビプロストン及びリナクロチドと比較して、排便量、ペレットの数及び水分含量の増加において、より効果的であった（図１９Ｂ）。
ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、正常なヒトの十二指腸及び空腸から作製されたエンテロイドにおいて、流体分泌を増加させる。ヒトの腸と直接関連するモデル系において、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の効力を研究するために、膨張反応が、正常なヒトの十二指腸及び空腸から作製されたエンテロイドにおいて測定された。エンテロイドは、内部の管腔膜で発現するＣＦＴＲを有する、エンテロサイトの密封された上皮層を含み、ＣＦＴＲ活性化は、数十分にわたる膨張反応をもたらす（１６、１７）。ヒトの十二指腸及び空腸から作製されたエンテロイドは、０．１μＭ又は０．２μＭのフォルスコリンに対してゆっくりとした膨張反応を示し（図２０）、これは、空腸からのエンテロイドについて最大の効果を有するＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７での１０分間の前処置によって増加した。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７によってもたらされた反応は、最大（５μＭ）のフォルスコリンによってもたらされた反応の約５０％であった。
考察。
ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、オピオイド及び非オピオイドの腸運動抑制剤によって誘発された便秘のげっ歯類モデル、並びに慢性的な便秘のＣ３Ｈ／ＨｅＪマウスにおいて、効力を示した。オピオイド及び非オピオイドの腸運動抑制剤は、これらのモデルが、技術的に単純で、短時間の研究で情報を与え、オピオイドモデルは、ヒトにおけるＯＩＣと高い関連性を有するので、げっ歯類における緩下剤の試験のために広く使用されている。しかしながら、これらは、慢性の状態である、ヒトのＣＩＣ及びＩＢＳ−Ｃとは限定的な関連性を有し得る。慢性便秘の遺伝的モデルは、これらの慢性的な表現型に起因して、ヒトのＣＩＣ及びＩＢＳ−Ｃとより高い関連性を有し、腸運動を標的とする薬理学的介入を必要としない。エンドセリン受容体Ｂ（Ｅｄｎｒｂ）における自然突然変異及び無神経節結腸が現れるＥｄｎｒｂリガンドエンドセリン３における標的化変異を有するヒルシュスプルング病の遺伝的便秘モデルがあるが（１８〜２０）、本発明者らは、ここで、Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウスを使用した。Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウスでは慢性便秘が現れるが、表現型が軽度で生存が正常なために（１５）、命に関わらないＣＩＣ及びＩＢＳ−Ｃとの関連性がより高いからである。本発明者らは、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７が、便秘の薬理学的モデル及び遺伝的モデルの両方において有効であることを見出し、これは、急性便秘並びにＣＩＣ、ＩＢＳ−Ｃ及びＯＩＣを含む、様々な形態のヒトの慢性便秘における潜在的な使用を支持する。
モジュール式の手法が、置換ニトロアニリン、臭化ベンジル及びイサチンを使用するフェニルキノキサリノンアナログの効率的な合成のために開発された。最も強力なフェニルキノキサリノンは、複数の水素結合アクセプターの存在、約４００Ｄａの平均分子量、約４．０のａＬｏｇＰ、及び約８０Å２の形態的な極性表面積を含む、好適な薬物様特性を有する（２１、２２）。
ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７によるＣＦＴＲの直接的な活性化を示すパッチクランプ研究。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７によるＣＦＴＲ活性化は、ホールセル記録における最大下のフォルスコリン及びインサイドアウトパッチにおけるＡＴＰ／プロテインキナーゼＡの触媒サブユニットによって、並びにエンテロイドの膨潤測定における低濃度のフォルスコリンによってもたらされるような、低レベルのリン酸化が必要であった。基礎的なＣＦＴＲのリン酸化は、嚢胞性線維症を引き起こすいくつかの変異ＣＦＴＲの賦活剤である、臨床的に承認された化合物であるＶＸ−７７０を含む他のＣＦＴＲアクチベーターについても同様に必要である（２３）。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７で刺激された細胞における電流−電圧の関係は、ＣＦＴＲが媒介する機能について予想されたように、直線状であった。インサイドアウトパッチにおけるＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７によるＣＦＴＲ活性化は、おそらく、ＣＦＴＲの細胞質ドメイン上の部位で、直接的な活性化機構を示す。ＣＦＴＲ上のＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の正確な結合部位を定めることによるさらなる研究が必要であり、これは、ＣＦＴＲの大きなサイズ及びその複雑なゲーティング機構のために、非常に難易度が高いと思われる。実際に、臨床的に承認された賦活剤、及び嚢胞性線維症を引き起こす変異ＣＦＴＲの中和剤の作用部位は知られていない。
本発明者らは、マウスの腸における流体分泌の刺激において、ルビプロストン又はリナクロチドと比較して、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７のより高い効果を見出し、これは、便秘のスコポラミンモデルにおいて、排便量及び水和作用の増加におけるより高い効力として現れた。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７のより高い効力は、より多くの腸分泌物に起因し得る。ルビプロストン及びリナクロチドは、異なる機構によると考えられるが、腸の流体分泌を誘発することによって、主に作用すると考えられる。これらの化合物は、それぞれ、プロスタノイド及びグアニル酸シクラーゼＣ受容体に対するこれらの作用によって、細胞性環状ヌクレオチドのレベルを増加させることによって、間接的に腸の分泌経路を活性化する（３、５）。環状ヌクレオチド経路の非選択的な活性化は、これらの薬物の副作用に対して、部分的に原因となり得る。ルビプロストン及びリナクロチドと比較して、直接作用するＣＦＴＲアクチベーターは、単一の分泌促進性のイオン輸送体を標的とする所定の作用機序を有し、全体的な環状ヌクレオチドの上昇がないことに起因して、副作用の可能性は低い（２４）。また、上流の受容体又はシグナル伝達経路よりはむしろ直接的にＣＦＴＲを標的とすると、タキフィラキシーを誘導する可能性は低い。ここで、マウスにおいて見られるルビプロストン又はリナクロチドと比較してより高いＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の治療作用が、ヒトでも認められるか否かは、臨床試験データを待たなければならない。
ここで、前臨床の結果は、ヒトにおける便秘のＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７又は代替のＣＦＴＲ標的化アクチベーターの試験を支持する。本発明者らは、マウスのロペラミドモデルにおいて経口投与されたＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７についての０．５ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０を以前に報告しており、これは、７０ｋｇのヒトでの３５ｍｇの用量に相当する。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の効果の持続時間は、マウスにおいて少なくとも３〜４時間であり、１日１回の投与が、ヒトの便秘の処置に対して適切であり得ることを示唆している。マウスにおける薬理学的研究（１２）、及びヒト肝臓ミクロソームを用いて、ここで見いだされた迅速な代謝（ｔ１／２ ３５分）は、型通りの薬物動態測定が、ヒトにおいて必要であるとはいえ、おそらく初回通過機構による迅速な肝代謝のために、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の経口投与後の最小限の全身曝露を予測する。最小限の全身曝露は、血球数、血液生化学検査及び肺の水分含量に対する、長期の経口での高用量のＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の効果がないことを示す、マウスにおける本発明者らの以前の毒性研究によって証拠づけられるように、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７の腸外のオフターゲット効果を制限すると予測される（１２）。任意の緩下剤の潜在的な副作用は、下痢であり、用量依存的な様式で、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７によって生じ、適切な用量の調節が必要である可能性がある。
結論として、本発明者らの結果は、ＣＦＴＲ標的化低分子が、腸の流体分泌を増加させ、急性及び慢性便秘のマウスモデルにおいて経口的に有効であることを示す。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７は、ヒトエンテロイドにおいて、エンテロサイトの流体分泌を誘発し、ヒト肝臓ミクロソームにおいて迅速な代謝を示し、ヒトの便秘に対する有用性を支持する。
Figure 0006938509
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［実施例７］
非常に強力なフェニルキノキサリノンＣＦＴＲアクチベーター
略称：ＣＦＴＲ、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子；ＤＭＦ、ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；ＦＴＲ、フィッシャーラット甲状腺；ＹＦＰ、黄色蛍光タンパク質；ＰＢＳ、リン酸緩衝食塩水；ＲＴ、室温；ＴＬＣ、薄層クロマトグラフィー。
要約。本発明者らは、以前に、フェニルキノキサリノンＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７（４）を、約２００ｎＭのＥＣ５０を有するＣＦＴＲアクチベーターとして特定し、便秘のマウスモデルにおいて、その治療効力を実証した。ここで、構造−活性研究を、３６個の合成フェニルキノキサリノンアナログに対して行い、改善された効力及び変更された代謝安定性を有する化合物を特定した。フェニルキノキサリノンコアの合成は、通常、１，２−フェニレンジアミンと置換フェニルオキソアセテートの縮合によって達成された。構造−活性研究は、他にも特徴はあるが、３−アリール基上の適切な位置のニトロ部分の特別な性質を確立した。合成アナログは、２１ｎＭに低下したＥＣ５０で、より高い代謝安定性を有する、４と比較して、改善されたＣＦＴＲ活性化の効力を示した。ＣＦＴＲアクチベーターは、便秘、ドライアイ、胆汁うっ滞性肝疾患及び炎症性肺障害において潜在的な治療上の指標を有する。
序論。
嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）は、呼吸器系、胃腸系及び生殖器系、並びに外分泌腺及び他の組織において、哺乳動物の上皮に発現するｃＡＭＰが制御する塩化物チャネルである［１］。ＣＦＴＲにおける機能欠失変異は、嚢胞性線維症を引き起こし、ＣＦＴＲの過剰活性化は、コレラ及び旅行者下痢症を含むある種の分泌性下痢を引き起こす［２］。ＣＦＴＲは、便秘［３、４］、ドライアイ［５］、炎症性肺障害［６］及び胆汁うっ滞性肝疾患のためのＣＦＴＲのアクチベーターの潜在的利益を有する重要な薬物標的であると考えられ；野生型ＣＦＴＲの阻害剤は、ある種の分泌性下痢及び多発性嚢胞腎の治療のために有用であり得［７、８］；並びに嚢胞性線維症の治療のための変異ＣＦＴＲの中和剤及び賦活剤であり得る［９］。
本発明者らは、以前に、ハイスループットスクリーニングによって、フェニルキノキサリノンＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ０２７（化合物４；図２１）を、ＣＦＴＲアクチベーターとして特定し、オピオイド誘発性便秘のマウスモデルにおいて、排便量、水和作用及び腸通過の正常化における効力を実証した［３］。フェニルキノキサリノン４は、約２００ｎＭのＥＣ５０で、ＣＦＴＲ塩化物コンダクタンスを活性化し、マウスにおける長期投与後の明らかなオフターゲット作用又は毒性は示さなかった。フォローアップ研究において［４］、化合物４は、パッチクランプ及び生化学的研究によって、直接的にＣＦＴＲを標的とすることを示し、ヒトのエンテロサイトにおいてＣＦＴＲを活性化し、急性及び慢性便秘のマウスモデルにおける便のパラメーターを正常化することを実証した。便秘モデルにおける腸の流体分泌及び排便量の対称比較は、ＦＤＡによって承認された薬物であるルビプロストン及びリナクロチドの過最大用量より４の効力が高いことを示した。
ここで、便秘及び他の疾患における、フェニルキノキサリノン系ＣＦＴＲアクチベーターの潜在的な治療有用性によって動機付けられて、本発明者らは、構造−活性相関を確立し、より効力が高い化合物を特定するために、フェニルキノキサリノン４の３６個のアナログを合成した。また、４の迅速な肝代謝が、便秘の治療のためには望ましい、マウスにおける経口投与後の全身曝露の最小化をもたらす一方で、本発明者らは、全身曝露が必要な肺及び肝臓の障害の治療のために、代謝安定性がより高いフェニルキノキサリノンＣＦＴＲアクチベーターも探索した。
化学
フェニルキノキサリノンの一般的な合成。本研究における大部分のフェニルキノキサリノンは、アセトフェノンから出発して４ステップで好都合に合成された（以下のスキーム１）。本発明者らは、ｏ−フェニレンジアミンと、文献の方法［１０］に従って合成された置換フェニルオキソアセテート（６）との縮合によってフェニルキノキサリノンコアを生成した。簡潔には、置換アセトフェノンは、１，４−ジオキサン中、臭素で２つ臭素化されて、５を与え、次いで、ＤＭＳＯ中で加熱し、続いて、メタノールを添加して、６を与えた。フェニルキノキサリノン７は、ＤＭＦ中、Ｋ２ＣＯ３及びＲ−Ｘを使用して、Ｎ１−アルキル化され［１１］、純粋な生成物（１〜３）が、カラムクロマトグラフィーを経て得られた。
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フェニルキノキサリノン１ａは、スキーム２に概説されるようにして調製された。塩基性条件下でのメチル３−フルオロ−４−ニトロベンゾエート（８）のメチル２−シアノアセテートでの処理は、中間体９をもたらした［１２］。続いてヨウ化銅（Ｉ）触媒による有酸素性の酸化［１２］により、メチル２−オキソ−２−フェニルアセテート１０をもたらし、これから、目的の１ａが、スキーム１において用いられた化学反応と並行して調製された。手持ちの１ａを用いて、けん化及びニトロ還元が、スキーム３に概説されるようにして達成され、アナログｌｂ、１ｊ及びｌｋがもたらされた。
Figure 0006938509
Figure 0006938509
拘束環のフェニルキノキサリノンアナログ１６及び２０は、スキーム４に概説されるようにして調製された。２−アミノ−３−ニトロフェノールは、１，２−ジブロモエタンによりＮ−及びＯ−アルキル化されて、中間体１４をもたらし、続いて、ニトロ還元及び得られたジアミンと１−アセチル−５−ニトロインドリン−２，３−ジオンとの縮合は、円滑に、アナログ１６をもたらした［１３］。１，２−ジブロモエタンの代わりに２−ブロモ−１−フェニルエタン−１−オン、及び１−アセチル−５−ニトロインドリン−２，３−ジオンの代わりに５−ニトロインドリン−２，３−ジオンを使用して、アナログ２０がもたらされた［１４］。興味深いことに、Ｎ−ベンジル−１，２−ジアミノベンゼンと５−フルオロイサチンとの反応（化合物１６、２０及び４を調製するために使用された手順と同様）は、２２をもたらし、２１（Ｘ＝ＮＯ２）の脱アシル化の試みは、２３をもたらした。
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結果及び考察。
３−アリール環の修飾。化合物４は、キノキサリノンコアの３位に２−アミノ−５−ニトロフェニル環を含有し（図２１）、本発明者らの最初の試みは、この環を修飾することであった。いくつかの化合物（表３）が、合理的に合成され、これらの活性は、プレートリーダーアッセイを使用して決定された。最も活性な化合物は、４と比較して、３−アリール環のＣ２に２−アミノ基のみを欠く、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ１２５（１ｃ）であり、これは、４と比較すると、約１０倍増加した効力を示した。次いで、本発明者らは、このアミノ基の欠如を維持した、一連のアナログを合成した。１ｃの高い活性とは対照的に、３−ニトロ基のない化合物は、著しく活性が低く（１ｈ）、１ｃにおける３−ニトロ基の特別な性質を示した。
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３−アリール基中の−ＮＯ２部分の−ＣＯＯＲの置き換えを含有する生物学的等価性の化合物は、スキーム２及び３に従って合成された。カルボン酸アナログ１Ｋは不活性であるが、メチルエステルアナログ１ｊは中程度の強さであることを見出した。２−ＮＯ２と、５−ＣＯＯＭｅ又は５−ＣＯＯＨのいずれかの組み合わせ（それぞれ、１ａ及び１ｂ）は、非常に低い活性をもたらした。ニトロ基の位置の変更はまた、それぞれ、２−ニトロ又は４−ニトロのアナログ１ｄ及び１ｅのように、活性の減少をもたらした。１ｃの３−ＮＯ２の代わりに、４−ＣＦ３又は３−Ｂｒのような他の官能基の導入も、低い活性を示した（それぞれ、１ｆ及び１ｇ）。１ｃのＣ４でのフッ素の追加（すなわち、１ｉ）は、活性を減少させた。生物学的等価性のニトリル（１ｌ）によるニトロ基の置き換えは、大きく活性を減少させたが、興味深いことに、生物学的等価性のベンゾオキサジアゾール（１ｍ）は、ニトロアナログ（１ｃ）と同等の効力を示した。
キノキサリノンコアの修飾。１ｃをリードとして進めて、キノキサリノン骨格の修飾を行った（表４）。６−ＣＩ（２ｂ）又は６−Ｂｒ（２ｆ）のような６位でのハロゲン置換は、１ｃの活性よりも低いが、良好な活性を示した。５位、７位又は８位での置換は、通常、より低い活性をもたらした。６位及び７位での２置換（ジクロロ；２ｄ／ジフルオロ；２ｇ／ジメチル；２ｉ）は、活性を減少させた。
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Ｎ１−置換基の修飾。本発明者らは、次に、Ｎ１−ベンジル基を修飾した（表５）。本発明者らは、以前に、ベンジル環上の置換基の置き換えが許容されなかったことを報告した［４］。しかしながら、チオフェニル（３ｊ）、フラニル（３ｉ）及びピリジル（３ｈ）のような複素環アナログは、同等の活性を示した。短鎖のうち、アリル基及びエチル基は、中程度の活性を示したが、メチル基及びプロピル基は、活性が劣った（３ａ〜ｅ）。ナフチルのような大きな芳香環によるフェニルの置き換えは、著しく活性を減少させた（３ｆ及び３ｇ）。
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拘束環を有する化合物。拘束環がＣＦＴＲ中和剤の活性を増強することができるという本発明者らの以前の知見によって動機付けられて［１５］、本発明者らは、次に、Ｎ１−アルキル基（１６及び２０）又はフェニル環（２２及び２３）の回転の阻害を伴う、２つの異なるタイプの拘束アナログ（スキーム４）を検討した。以前に示されたように、４のＮ−アセチル化されたバージョンは、活性が非常に低く［４］；したがって、本発明者らは、Ｎ−アシル基のない１６の合成を試みたが、１６の脱アシル化及び５−ニトロイサチンとの縮合の両方の試みは不成功に終わった。１６（ＥＣ５０≧１０ｐＭ）又は２０（ＥＣ５０＝０．８２ｐＭ）の活性のどちらも、４の活性よりも高くなかった（表６を参照）。フェニル環が拘束された化合物２２及び２３は、脱アシル化反応の予想外の副生成物であった（スキーム４及び表６を参照）。これらの化合物は、これらの芳香族系の拡張の結果、それぞれ、紫色及び赤色であり、これらの色は、４のほとんどの誘導体の明るい黄色とは異なる。この系における分子内複素環形成は、これらの酸性脱アシル化条件下、キノキサリノン骨格中の電子吸引性のＣＦ３基の存在によって促進される可能性がある。キノキサリン骨格中の他の置換基により、少量の未同定の赤色の副生成物のみが、脱アシル化ステップ中に形成され、非常に僅かな量の副生成物の形成を示唆している。
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生物学。
フェニルキノキサリノンのインビトロ特性評価（ｃｈａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ）。プレートリーダーアッセイによって決定された最も高い効力を有するフェニルキノキサリノンＣＦＴＲアクチベーターである１ｃ及びＣＦＴＲａｃｔ−Ｊ１７０（３ｊ；表５）は、さらに特性が明らかにされた。短絡電流の測定は、経上皮の塩化物勾配の存在中、細胞の側底膜の透過処理を用いて、ＣＦＴＲ発現ＦＲＴ細胞を使用して行われ；その結果として、電流は、ＣＦＴＲ塩化物コンダクタンスの直接的で、直線的な基準である。１ｃ及び３ｊについての図２２中の代表的なデータは、低濃度のフォルスコリンの添加後の、電流の小さな増加、続いて、アクチベーターの添加後の、電流の濃度依存性の増加を示す。ＥＣ５０値は、１ｃ及び３ｊについて、それぞれ、２１ｎＭ及び７０ｎＭであると決定された。
最も強力な化合物である１ｃのＣＦＴＲ特異性が、さらに研究された。１０μＭで、１ｃは、細胞内ｃＡＭＰのレベルに影響を及ぼさず（図２３Ａ）、細胞質カルシウムを上昇させず、又は細胞質カルシウムにおけるＡＴＰ刺激性の上昇を阻害しなかった（図２３Ｂ）。加えて、１０μＭでの１ｃは、ＨＴ−２９細胞（図２３Ｃ）又はＴＭＥＭ１６Ａを発現するＦＲＴ細胞（図２３Ｄ）におけるカルシウム活性化塩化物チャネルを、阻害又は活性化のどちらもしなかった。
ロペラミド誘発性の急性便秘のマウスモデルにおける１ｃの効力。本発明者らは、以前に、ロペラミド誘発性の便秘のマウスモデルにおける４の効力を実証した［３、４］。ここで、１ｃの効力が試験された。フェニルキノキサリノン１ｃは、ロペラミドの１時間前に、マウスに経口投与され、ロペラミドの後、３時間、便試料を収集した。図２４Ｃは、経口投与された１ｃが、便重量、ペレットの数及び水和作用を、半数最大有効量（ＥＤ５０）が＜１ｍｇ／ｋｇで、完全に正常化したことを示す。
フェニルキノキサリノン４は、以前に、非常に僅かな経口生物学的利用率及び迅速な代謝を有することが示された［３、４］。これらの性質は、全身曝露が必要ではない、便秘及びドライアイの治療における「局所」適用のためには好適であるが、全身曝露及び器官への蓄積が望まれる、肝臓及び肺疾患の治療のためには好適ではない。図２５は、＜４０％の１ｃの代謝と比較して、ほぼ１００％の４が６０分で代謝されることにより、４と比較して、１ｃのインビトロの肝臓ミクロソーム代謝が、大幅に遅いことを示す。
結論として、３６個のフェニルキノキサリノンの合成により、構造−活性相関が確立され、参照化合物４よりも、約１０倍改善された効力及びより高い代謝安定性を有する化合物が特定された。最も強力なアナログである１ｃは、急性のオピオイド誘発性便秘のマウスモデルにおいて、ＣＦＴＲ選択性及び効力を示した。フェニルキノキサリノンによるＣＦＴＲ活性化は、前の実験での動物データによって支持されるように、便秘及びドライアイにおいて、並びに、炎症性肺障害及び肝臓の胆汁うっ血において、有用であり得る。
実験の詳細及びデータ。
１Ｈ−ＮＭＲは、純度を確立するために使用され、これらのスペクトルに基づけば、すべての評価された化合物は、≧９５％純度を有していた。
ＣＦＴＲ機能性アッセイ。ヒト野生型ＣＦＴＲ及びハロゲン化物感受性黄色蛍光タンパク質（ＹＦＰ）−Ｈ１４８Ｑを安定的に共発現する、フィッシャーラット甲状腺（ＦＲＴ）細胞は、［１６］に記載のようにして、培養された。ＣＦＴＲ機能の蛍光プレートリーダーアッセイは、［１６］に記載のようにして、コンフルエントに近い細胞培養物を含有する９６ウェルプレートを、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、試験化合物及び１２５ｎＭのフォルスコリンを含有するＰＢＳと共に、１０分間、インキュベートして、行われた。細胞内へのヨウ化物の流入のアッセイは、単一のウェル中、ヨウ化物を含有する溶液（最終で、１４０ｍＭのヨウ化物）の添加のちょうど２秒前（ベースライン）及び１２秒後、ＹＦＰ（黄色蛍光タンパク質）蛍光の連続的な測定によって、行われた。ＴＭＥＭ１６Ａ活性のアッセイは、［１７］に記載のようにして、ＹＦＰ及びＴＭＥＭ１６Ａを共発現するＦＲＴ細胞を使用して、同様に行われた。非ＴＭＥＭＩ６ＡのＣａＣＣの活性は、ＹＦＰを発現するＨＴ−２９細胞において、［１８］に記載のようにして、アッセイされた。それぞれのアッセイにおいて、ヨウ化物の流入速度及び濃度依存性曲線は、［１６〜１８］に記載のようにして、コンピューターで計算された。短絡電流の測定のために、細胞を、［１９］に記載のようにして、多孔質フィルター上で培養し、電流は、経上皮塩化物勾配の存在中、側底膜の透過処理後に、測定された。環状ＡＭＰ及び細胞質カルシウムの測定は、［１７、２０］に記載のようにして、行われた。
マウスの急性便秘のロペラミドモデル。マウスの実験は、ＵＣＳＦ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって承認された。［３］に記載のようにして、ＣＤ１マウス（８〜１０週齢）は、０．３ｍｇ／ｋｇのロペラミドを、腹腔内（ｉｐ）に投与され、餌及び水への自由なアクセスを有する代謝ケージ内に入れられた。便試料を、便の総重量、便のペレットの数及び便の水分含量（湿重量及び乾燥重量の測定による）を決定するために、３時間収集した。化合物１ｃ（又はビヒクル対照）は、ロペラミドの１時間前に、経口投与された。
インビトロ代謝安定性。［３］に記載されるようにして、試験化合物（５μＭ）を、１ｍＭのＮＡＤＰＨを含有するリン酸カリウム緩衝液中のマウス肝臓ミクロソーム（１ｍｇタンパク質／ｍｌ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）と共に、規定の時間、３７℃でインキュベートした。酢酸エチル抽出の後、代謝されていない親化合物を、ＬＣ／ＭＳによってアッセイした。
ジブロモフェニルプロパンジオン誘導体（５）の合成のための一般的な手順。１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）を、撹拌しながら、１０分間、Ｎ２で通気した。Ｂｒ２（２ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、ゆっくりとＮ２を通気しながら、３０分間撹拌した。置換アセトフェノン（１２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、添加した。混合溶液を、３時間撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水（３×）及びブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を、真空中で除去して、赤みがかった油状物の５を得て、これは、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
オキソフェニルアセテート誘導体（６）の合成のための一般的な手順。脱水ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）を、油状生成物の５に添加し、７５℃で終夜加熱した。溶液を室温に冷却し、メタノール（１０ｍＬ）を添加し、終夜撹拌した。溶液を、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水（３×）及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。茶色の油状生成物は、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
Ｎ−Ｈフェニルキノキサリノン誘導体（７）の合成のための一般的な手順。置換フェニルオキソアセテート（６、１ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）中のｏ−フェニレンジアミン（１ｍｍｏｌ）と混合し、７０℃で終夜加熱した。形成された沈殿物を、ろ過によって集め、トルエン及びヘキサンで粉砕し、精製することなく、次のステップで使用した。
フェニルキナキソリノンのＮ−アルキル化（１〜３）のための一般的な手順。化合物７（０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、臭化ベンジル（０．６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、終夜撹拌した。溶液を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水で３回洗浄した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒蒸発後に得られた最終生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
メチル３−（４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−４−ニトロベンゾエート（１ａ）。メチル３−フルオロ−４−ニトロベンゾエート（８、１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）と混合した。メチルシアノアセテート（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、１３０℃で４時間加熱し、次いで、９０℃で終夜維持した。冷却したら、反応混合物を、酢酸エチルで抽出し、有機層を、１ＮのＨＣｌ、水（３×）及びブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥及びろ過後、溶媒を、真空中で除去して、９を紫色油状物として得て、これは、精製することなく、次のステップで使用した。
粗中間体９（１．８ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、ＣｕＩ（１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）及び１，１０−フェナントロリン（０．２３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｏ２風船を終夜用いて、５０℃で終夜反応させた。冷却後、溶液を、セライト（登録商標）を通じてろ過し、真空中で濃縮した。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、溶媒蒸発後、無色の１０を得た。収率＝０．６６ｇ（３８％）。
中間体１０（１６３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、トルエン（３０ｍＬ）中のｏ−フェニレンジアミン（７８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と混合し、７０℃で終夜加熱した。得られた１１の褐色沈殿物を、ろ過によって集め、トルエン及びヘキサンで粉砕し、風乾し；これは、精製することなく、次のステップで使用した。収率＝１８５ｍｇ（９３％）。
中間体１１（１８５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の臭化ベンジル（１５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と混合し、室温で終夜撹拌した。水で希釈後、溶液を、酢酸エチルで抽出し、水（３×）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒の除去及びカラムクロマトグラフィーによる精製により、１ａを得た。収率＝１４９ｍｇ（６３％）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．０６（ｍ，７Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６４．８３，１５４．６５，１５４．１９，１５１．５７，１３４．８２，１３４．７３，１３３．３０，１３３．１７，１３２．９８，１３１．８０，１３１．６１，１３１．２８，１３０．７９，１２９．０５，１２７．８３，１２６．８９，１２４．２２，１２４．２０，１１４．８２，５２．９１，４６．２５．ＨＲＭＳ［Ｃ２３Ｈ１７Ｎ３０６＋Ｈ］＋：計算値４１６．１２４７／実測値４１６．１２５３．
３−（４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−４−ニトロ安息香酸（１ｂ）。化合物１ａ（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を、熱エタノール（３０ｍＬ）に溶解した。水（５ｍＬ）に溶解した水酸化ナトリウム（０．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、添加し、混合物を、１時間撹拌した。冷却した溶液を、１ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水及びブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。収率＝９ｍｇ（９３％）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．０９（ｍ，５Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６５．８９，１５４．７５，１５４．１６，１５１．４８，１３５．９０，１３３．４３，１３３．１４，１３２．９５，１３２．２３，１３１．８２，１３１．４９，１３０．５３，１２９．１９，１２７．９３，１２７．１９，１２４．８８，１２４．６５，１１５．８８，４５．５２．ＨＲＭＳ［Ｃ２２Ｈ１５Ｎ３０６＋Ｈ］＋：計算値４０２．１０９０／実測値４０２．１０８５．
１−ベンジル−３−（３−ニトロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１ｃ）。収率＝１５０ｍｇ（７０％）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３０（ｍ，７Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５４．５１，１５１．０７，１４８．２５，１３７．４４，１３５．４８，１３５．０２，１３３．０８，１３２．９７，１３１．２７，１３０．９２，１２９．００，１２８．９３，１２７．８２，１２６．９２，１２４．７０，１２４．１３，１１４．５０，１０９．９９，４６．２３．ＨＲＭＳ［Ｃ２１Ｆｌ１６Ｎ３０３＋Ｈ］＋：計算値３５８．１１９２／実測値３５８．１１８８．
１−ベンジル−３−（２−ニトロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１ｄ）。収率＝１０８ｍｇ（６９％）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．２４（ｍ，７Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５５．７６，１５４．３５，１４９．１６，１３５．０１，１３３．８２，１３３．３０，１３２．９４，１３１．７２，１３１．６６，１３１．００，１３０．５８，１２９．０４，１２７．７８，１２６．９６，１２６．９２，１２４．０９，１２４．０８，１１４．８３，４６．１９．ＨＲＭＳ［Ｃ２１Ｈ１５Ｎ３０３＋Ｈ］＋：計算値３５８．１１９２／実測値３５８．１１８７．
１−ベンジル−３−（４−ニトロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１ｅ）。収率＝９４ｍｇ（４９％）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７６−８．５６（ｍ，２Ｈ），８．４２−８．２３（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．２９（ｍ，７Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５４．５５，１５１．５０，１４８．６７，１４１．７６，１３４．９７，１３３．２０，１３３．０２，１３１．５８，１３１．０８，１３０．６７，１２９．０５，１２７．９０，１２６．９３，１２４．２５，１２３．１４，１１４．５８，４６．２９．ＨＲＭＳ［Ｃ２１Ｈ１５Ｎ３０３＋Ｈ］＋：計算値３５８．１１９２／実測値３５８．１１８７．
１−ベンジル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１ｆ）。収率＝１２０ｍｇ（８３％）．１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．２６（ｍ，７Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５４．６１，１５２．５５，１３９．２３，１３５．１６，１３３．２５，１３２．９６，１３１．９１（ｑ，ＪＣ−Ｆ＝３３Ｈｚ），１３０．９０，１３０．８５，１２９．９７，１２８．９３，１２７．７４，１２６．９２，１２４．８８（ｂｒ），１２４．２３（ｑ，ＪＣ−Ｆ＝３２５Ｈｚ），１２３．９２，１１４．４０，４６．１８．ＨＲＭＳ［Ｃ２２Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ＋Ｈ］＋：計算値３８１．１２１５／実測値３８１．１２０６．
１−ベンジル−３−（３−ブロモフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１ｇ）。収率＝２９５ｍｇ（７５％）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．２９（ｍ，８Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５４．５８，１５２．３３，１３７．８５，１３５．１８，１３３．３２，１３３．２０，１３２．８３，１３２．４９，１３０．８２，１３０．７６，１２９．６０，１２９．００，１２８．３５，１２７．７８，１２６．９３，１２３．９９，１２２．２９，１１４．４２，４６．２０．ＨＲＭＳ［Ｃ２１Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ＋Ｈ］＋：計算値３９１．０４４６／実測値３９１．０４４２．
１−ベンジル−３−フェニルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１ｈ）。収率＝６２ｍｇ（４４％）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝６．３，２．９，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔｔ，Ｊ＝３．９，２．４Ｈｚ，３Ｈ），７．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．１８（ｍ，７Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５４．８０，１５４．２３，１３６．０１，１３５．３７，１３３．３８，１３２．７６，１３０．６０，１３０．４５，１３０．３２，１２９．６６，１２８．９５，１２８．１３，１２７．７１，１２６．９９，１２３．８１，１１４．３６，４６．１５．ＨＲＭＳ［Ｃ２１Ｈ１６Ｎ２Ｏ＋Ｈ］＋：計算値３１３．１３４１／実測値３１３．１３４１．
１−ベンジル−３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１ｉ）。収率＝１２７ｍｇ（７１％）．１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄｔ，Ｊ＝９．７，３．１Ｈｚ，３Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５８．１９，１５４．５４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１２Ｈｚ），１４９．６５，１３６．７５，１３６．６３，１３４．８９，１３２．９２（ｂｒ），１３２．７９（ｂｒ），１３１．４１，１３０．８６，１２９．０３，１２７．８８，１２７．６７（ｂｒ），１２６．８７，１２４．２８，１１８．０６，１１７．７９，１１４．５６．４６．２５．ＨＲＭＳ［Ｃ２１Ｈ１４ＦＮ３０３＋Ｈ］＋：計算値３７６．１０９８／実測値３７６．１０９２．
メチル４−アミノ−３−（４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）ベンゾエート（１ｊ）。化合物１ａ（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、熱エタノール（５０ｍＬ）に溶解した。冷却後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）及びＺｎ粉末（１ｇ）を添加し、混合物を３時間撹拌した。溶液を、セライト（登録商標）を通じてろ過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。収率＝１００ｍｇ（９０％）．１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２６−８．９７（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄｔ，Ｊ＝８．５，７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．１１（ｍ，７Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，２Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５４．６８，１５４．２３，１５１．６９，１３５．２４，１３４．６７，１３２．６８，１３２．４４，１３２．１７，１３０．２０，１２９．５１，１２８．９０，１２７．６７，１２６．９４，１２３．７９，１１８．４９，１１７．２６，１１６．４７，１１４．４４，５１．６１，４６．４４．ＨＲＭＳ［Ｃ２３Ｈ１９Ｎ３０３＋Ｈ］＋：計算値３８６．１５０５／実測値３８６．１５０９．
４−アミノ−３−（４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）安息香酸（１ｋ）。化合物１ｊ（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）に、８５℃で溶解した。ＫＯＨ（０．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及び水（３０ｍＬ）を添加し、溶液を終夜還流した。溶媒を、真空中で除去し、１ＮのＨＣｌで酸性化した。生成物をジクロロメタンで抽出した。収率＝１３ｍｇ（６７％）．１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ９．２０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．３０−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ１６６．８９，１５４．５５，１５４．３４，１５２．９９，１３６．２３，１３５．２７，１３２．５７，１３２．２８，１３２．１１，１３０．０２，１２９．３１，１２８．７０，１２７．３２，１２６．９８，１２３．５２，１１６．８１，１１６．５６，１１５．８５，１１４．８４，４５．７３．ＨＲＭＳ［Ｃ２２Ｈ１７Ｎ３０３＋Ｈ］＋：計算値３７２．１３４８／実測値３７２．１３５１．
３−（４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）ベンゾニトリル（１ｌ）。収率＝２７ｍｇ（６２％）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）δ８．８１（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｑ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．２６（ｍ，７Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）δ１５４．５４，１５１．３５，１３７．００，１３５．０２，１３３．８５，１３３．４５，１３３．１３，１３２．９３，１３１．２７，１３０．９０，１２９．０４，１２８．９２，１２７．８８，１２６．９４，１２４．２０，１１８．７３，１１４．５３，１１２．４６，４６．２６．ＨＲＭＳ［Ｃ２２Ｈ１６Ｎ３Ｏ＋Ｈ］＋：計算値３３８．１２９３／実測値３３８．１２９０．
３−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル）−１−ベンジルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１ｍ）。収率＝３０ｍｇ（７５％）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３７−９．２５（ｍ，１Ｈ），８．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄｔ，Ｊ＝３．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５４．０４，１５１．１８，１４８．２５，１３７．３３，１３６．８８，１３５．５２，１３３．１５，１３２．４９，１３１．３５，１３１．１８，１２９．０４，１２７．５８，１２６．８５，１２６．０１，１２４．８４，１２４．７０，１２４．３１，１１３．９６，４１．２４．ＨＲＭＳ［Ｃ２１Ｈ１４Ｎ４０２＋Ｈ］＋：計算値３５５．１１９５／実測値３５５．１２０７．
１−ベンジル−７−クロロ−３−（３−ニトロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（２ａ）。収率＝３１ｍｇ（１５％）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３０（ｍ，７Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５４．２７，１５１．０３，１４８．２４，１３７．４４，１３７．０７，１３５．５２，１３４．４４，１３３．７７，１３１．９７，１３１．５８，１２９．１９，１２９．０９，１２８．１２，１２６．９５，１２５．０２，１２４．７９，１２４．７１，１１４．４７，４６．４２．ＨＲＭＳ［Ｃ２１Ｈ１４ＣｌＮ３０３＋Ｈ］＋：計算値３９２．０８０２／実測値３９２．０８１０．
１−ベンジル−６−クロロ−３−（３−ニトロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（２ｂ）。収率＝５６ｍｇ（３１％）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．２０（ｍ，６Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５４．２２，１５２．３０，１４８．２４，１３７．００，１３５．５９，１３４．６１，１３３．５７，１３１．５９，１３１．３１，１３０．０９，１２９．６０，１２９．１５，１２９．１１，１２８．０６，１２６．８５，１２５．１９，１２４．８６，１１５．７１，４６．４４．ＨＲＭＳ［Ｃ２１Ｈ１４ＣｌＮ３０３＋Ｈ］＋：計算値３９２．０８０２／実測値３９２．０８１９．
１−ベンジル−５−クロロ−３−（３−ニトロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（２ｃ）。収率＝８ｍｇ（８％）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．１８（ｍ，６Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５４．２５，１５０．９２，１４８．２９，１３７．１４，１３５．８４，１３５．７３，１３４．６６，１３４．４５，１３１．２３，１２９．７３，１２９．１６，１２９．１２，１２８．０１，１２６．８０，１２５．２６，１２５．１０，１２５．０３，１１３．４１，４６．６７．ＨＲＭＳ［Ｃ２１Ｈ１４ＣｌＮ３０３＋Ｈ］＋：計算値３９２．０８０２／実測値３９２．０８１３．
１−ベンジル−６，７−ジクロロ−３−（３−ニトロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（２ｄ）。収率＝１３ｍｇ（３１％）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄｄｔ，Ｊ＝７．９，２．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４６−８．２８（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔｄ，Ｊ＝８．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．２８（ｍ，５Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）δ１５４．００，１５２．２３，１４８．２５，１３６．７３，１３５．５７，１３４．１６，１３２．２１，１３２．０８，１３１．９８，１３１．５３，１２９．２８，１２９．１８，１２８．２７，１２６．９０，１２５．３５，１２４．８５，１２４．７３，１１５．９４，４６．５６．ＨＲＭＳ［Ｃ２１Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３０３＋Ｈ］＋：計算値４２６．０４１２／実測値４２６．０４０５．
１−ベンジル−７−ブロモ−３−（３−ニトロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（２ｅ）。収率＝４７ｍｇ（１５％）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．２９（ｍ，５Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５４．２２，１５１．２８，１４８．２５，１３７．０８，１３５．５２，１３４．４４，１３３．８９，１３２．０７，１３１．８９，１２９．２０，１２９．１１，１２８．１３，１２７．６５，１２６．９７，１２５．６９，１２５．０５，１２４．７３，１１７．４６，４６．４０．ＨＲＭＳ［Ｃ２１Ｈ１４ＢｒＮ３０３＋Ｈ］＋：計算値４３６．０２９７／実測値４３６．０２９１．
１−ベンジル−６，７−ジフルオロ−３−（３−ニトロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（２ｇ）。収率＝１３ｍｇ（１０％）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５４．１６，１５２．２０（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２５７，１５Ｈｚ），１５１．４７，１４８．２５，１４７．１５（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２５０，１５Ｈｚ），１３６．８７，１３５．４９，１３４．１７，１３０．２７（ｂｒ），１２９．４１（ｂｒ），１２９．２８，１２９．１５，１２８．２６，１２６．８５，１２５．１７，１２４．７３，１１８．２６（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝１８，２Ｈｚ），１０３．２２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３Ｈｚ），４６．８７．ＨＲＭＳ［Ｃ２１Ｈ１３Ｆ２Ｎ３０３＋Ｈ］＋：計算値３９４．１００３／実測値３９４．０９９６．
１−ベンジル−８−メチル−３−（３−ニトロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（２ｈ）。収率＝３６ｍｇ（２８％）．１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４３−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．２０（ｍ，８Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５４．４４，１４８．９６，１４８．３３，１３９．８４，１３７．８８，１３５．４１，１３５．２０，１３３．１９，１３１．６５，１３１．１０，１２８．９２，１２８．８７，１２７．７０，１２６．８４，１２５．３０，１２４．６９，１２４．５４，１１２．４２，４６．３１，１７．５９．ＨＲＭＳ［Ｃ２２Ｈ１７Ｎ３０３＋Ｈ］＋：計算値３７２．１３４８実測値３７２．１３４３．
１−ベンジル−６，７−ジメチル−３−（３−ニトロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（２ｉ）。収率＝１３ｍｇ（３１％）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，６Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５４．５９，１４９．８３，１４８．２１，１４１．６７，１３７．７８，１３５．４４，１３５．２３，１３３．３９，１３１．６６，１３１．１２，１３０．８８，１２９．００，１２８．９３，１２７．７６，１２６．９１，１２４．５９，１２４．４７，１１４．９１，４６．１１，２０．８４，１９．２１．ＨＲＭＳ［Ｃ２３Ｈ１９Ｎ３０３＋Ｈ］＋：計算値３８６．１５０５／実測値３８６．１４９９．
１−ベンジル−６−ブロモ−３−（３−ニトロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（２ｊ）。収率＝１０６ｍｇ（３４％）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４４−９．２２（ｍ，１Ｈ），８．８７（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５４．２２，１５２．２２，１４８．２４，１３６．９８，１３５．５９，１３４．５８，１３４．０２，１３３．８６，１３３．１８，１３２．０２，１２９．１４，１２８．０７，１２６．９７，１２６．８５，１２５．２０，１２４．８６，１１６．８２，１１５．９８，４６．４１．ＨＲＭＳ［Ｃ２１Ｈ１４ＢｒＮ３０３＋Ｈ］＋：計算値４３６．０２９７／実測値４３６．０２９０．
３−（３−ニトロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（３ａ）。収率＝２２０ｍｇ（７５％）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７６（ｓ，１Ｈ），９．３１−９．１２（ｍ，１Ｈ），８．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．２５（ｍ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５５．０２，１５２．１２，１４７．９９，１３７．４３，１３５．８１，１３２．８５，１３２．３４，１３１．５８，１３０．０８，１２９．５２，１２５．１９，１２４．２２，１２４．１５，１１５．７７．ＨＲＭＳ［Ｃ１４Ｈ９Ｎ３０３＋Ｈ］＋：計算値２６８．０７２２／実測値２６８．０７１３．
１−メチル−３−（３−ニトロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（３ｂ）。収率＝３９ｍｇ（７４％）．１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．３２（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５４．４３，１５１．１０，１４８．２７，１３７．５１，１３５．３６，１３３．５９，１３２．８６，１３１．２５，１３０．８３，１２８．８９，１２４．６５，１２４．６４，１２４．０５，１１３．６８，２９．３４．ＨＲＭＳ［Ｃ１５Ｈ１１Ｎ３０３＋Ｈ］＋：計算値２８２．０８７９／実測値２８２．０８７０．
１−エチル−３−（３−ニトロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（３ｃ）。収率＝５４ｍｇ（７０％）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４４−９．１４（ｍ，１Ｈ），８．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．３６（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５３．９６，１５１．０５，１４８．１９，１３７．５０，１３５．４９，１３３．１６，１３２．５３，１３１．３２，１３１．１０，１２８．９７，１２４．７１，１２３．９６，１１３．６１，３７．８０，１２．４４．ＨＲＭＳ［Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３０３＋Ｈ］＋：計算値２９６．１０３５／実測値２９６．１０３７．
１−プロピル−３−（３−ニトロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（３ｄ）。収率＝１３ｍｇ（２３％）．１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３０（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．３２（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．１７（ｍ，２Ｈ），１．８７（七重線，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５４．１８，１５１．０４，１４８．２５，１３７．５５，１３５．４０，１３３．１１，１３２．８２，１３１．１４，１３１．０４，１２８．８６，１２４．６７，１２４．６１，１２３．８５，１１３．７２，４４．１９，２０．６７，１１．３４．ＨＲＭＳ［Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３０３＋Ｈ］＋：計算値３１０．１１９２／実測値３１０．１１８２．
１−アリル−３−（３−ニトロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（３ｅ）。収率＝９１ｍｇ（７９％）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９２−８．７３（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．３，１０．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４２−５．１５（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１．８Ｈｚ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５４．０２，１５１．０５，１４８．２０，１３７．４１，１３５．５１，１３３．０１，１３２．８１，１３１．２８，１３０．９２，１３０．３６，１２８．９９，１２４．７７，１２４．７１，１２４．１５，１１８．４４，１１４．３０，４４．８８．ＨＲＭＳ［Ｃ１７Ｈ１３Ｎ３０３＋Ｈ］＋：計算値３０８．１０３５／実測値３０８．１０３６．
１−（ナフタレン−１−イルメチル）−３−（３−ニトロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（３ｆ）。収率＝５４ｍｇ（３５％）．１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，６．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５４．５０，１５０．９２，１４８．３３，１３７．４３，１３５．４８，１３３．９２，１３３．１５，１３３．１２，１３１．３３，１３０．８５，１３０．５２，１２９．２４，１２９．１７，１２８．９１，１２８．１９，１２８．１７，１２６．７１，１２６．１２，１２５．３８，１２４．７３，１２４．２０，１２２．３０，１２２．０７，１１４．７７，４４．０４．ＨＲＭＳ［Ｃ２５Ｈ１７Ｎ３０３＋Ｈ］＋：計算値４０８．１３４８／実測値４０８．１３４２．
１−（ナフタレン−２−イルメチル）−３−（３−ニトロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（３ｇ）。収率＝８０ｍｇ（７５％）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．６，１．２Ｈｚ，２Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５４．６４，１５１．２２，１４８．２６，１３７．４７，１３５．５９，１３３．３３，１３３．１６，１３２．９９，１３２．８５，１３２．４７，１３１．３９，１３０．９８，１２９．０６，１２７．７５，１２６．５３，１２６．２４，１２５．７２，１２４．８６，１２４．７９，１２４．７２，１２４．２７，１１４．６３，４６．５２．ＨＲＭＳ［Ｃ２５Ｈ１７Ｎ３０３＋Ｈ］＋：計算値４０８．１３４８実測値４０８．１３３９．
３−（３−ニトロフェニル）−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（３ｈ）。収率＝８２ｍｇ（９０％）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄｔ，Ｊ＝４．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，６．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５５．１１，１５４．５３，１５１．１０，１４９．４９，１４８．２３，１３７．４３，１３７．２７，１３５．５２，１３３．１０，１３１．４３，１３０．７９，１２９．０３，１２４．８２，１２４．７４，１２４．３１，１２２．９８，１２２．２３，１１５．０６，４８．２５．ＨＲＭＳ［Ｃ２０Ｈ１４Ｎ４０３＋Ｈ］＋：計算値３５９．１１４４／実測値３５９．１１３８．
１−（フラン−２−イルメチル）−３−（３−ニトロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（３ｉ）。収率＝２３８ｍｇ（６７％）１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５４．０３，１５１．０７，１４８．５７，１４８．１９，１４２．６２，１３７．３４，１３５．５１，１３３．０１，１３２．８２，１３１．３３，１３０．９２，１２９．００，１２４．７９，１２４．６９，１２４．２６，１１４．３８，１１０．７４，１０９．８５，３９．１８．ＨＲＭＳ［Ｃ１９Ｈ１３Ｎ３０４＋Ｈ］＋：計算値３４８．０９８５／実測値３４８．０９８４．
３−（３−ニトロフェニル）−１−（チオフェン−２−イルメチル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（３ｊ）。収率＝４８ｍｇ（３５％）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３６−９．２８（ｍ，１Ｈ），８．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄｑ，Ｊ＝３．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５４．０５，１５１．１８，１４８．２５，１３７．３３，１３６．８８，１３５．５３，１３３．１５，１３２．４９，１３１．３５，１３１．１８，１２９．０５，１２７．５８，１２６．８６，１２６．０２，１２４．８５，１２４．７０，１２４．３２，１１３．９６，４１．２４．ＨＲＭＳ［Ｃ１９Ｈ１３Ｎ３０３Ｓ＋Ｈ］＋：計算値３６４．０７５６／実測値３６４．０７４９．
Ｎ−（４−ニトロ−２−（５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３，２−ｄｅ］キノキサリン−６−イル）フェニル）アセトアミド（１６）。２−アミノ−３−ニトロフェノール（１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解した。１，２−ジブロモエタン（０．７ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（０．３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６０℃で３日間還流した。冷却後、溶液を、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を、水及びブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過及び真空中での濃縮後、生成物を、酢酸エチル／ヘキサンの３０：７０の混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体１４を赤色の結晶性生成物として得た。この赤色の生成物をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を添加した。溶液が、ほぼ無色になるまで、Ｈ２を２時間通気した。溶液を、セライト（登録商標）を通じてろ過し、溶媒を真空中で除去して、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−５−アミン（中間体１５）を淡茶色油状物（０．１０２ｇ、１０％）として得て、これは、直接次のステップで使用した。この３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−５−アミン（１５：０．１０２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの酢酸及び２０ｍＬのトルエンの混合物に溶解した。Ｎ−アシル−５−ニトロイサチン（０．２２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で終夜還流した。冷却したら、溶媒を真空中で除去し、残渣をエタノールで洗浄して、１６を暗褐色油状物として得た。収率＝０．２４６ｇ（９９％）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６９．４１，１５４．３８，１５２．１３，１４３．５０，１４３．２２，１４２．３１，１３２．８５，１２７．０２，１２６．９３，１２５．６５，１２３．９８，１２２．４７，１２２．０７，１２１．２３，１１７．０２，６３．９２，２４．６３．ＨＲＭＳ［Ｃ２２Ｈ１６Ｎ４０４＋Ｈ］＋：計算値４０１．１２５０／実測値４０１．１２３７．
６−（２−アミノ−５−ニトロフェニル）−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３，２−ｄｅ］キノキサリン−５−オン（２０）。２−アミノ−３−ニトロフェノール０．８３ｇ（５．４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１．１３ｇ、８．２ｍｍｏｌ）と混合した。２−ブロモアセトフェノン（１．３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を、一部分ずつ添加し、終夜撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、溶液を、ろ過し、水、１ＮのＨＣｌ及びブラインで洗浄した。溶液を、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を真空中で除去した。得られた粗生成物（１８）を、熱メタノール（１００ｍＬ）に一部溶解させた。冷却後、Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を添加し、出発原料がＴＬＣによる追跡で消費されるまで、Ｈ２を通気した。溶液を、セライト（登録商標）を通じてろ過し、溶媒を真空中で除去した。得られたジアミンを、酢酸エチル／ヘキサンの３０：７０の混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。オレンジ〜茶色の油状物である中間体１９が得られた。収率＝０．６ｇ（５０％）。この３−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−５−アミン（１９：０．２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、酢酸（２０ｍＬ）及びトルエン（４０ｍＬ）の混合物に溶解した。５−ニトロイサチン（０．１７ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２時間還流した。冷却したら、溶媒を真空中で除去し、生成物を、酢酸エチル／ヘキサンの３０：７０の混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、２０を得た。収率＝１６ｍｇ（５％）．１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−７．８７（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５５．０９，１５３．３９，１５１．７９，１４２．９９，１３８．０１，１３５．３９，１３１．９１，１２９．４６，１２９．０４，１２８．０８，１２６．９３，１２６．７２，１２４．０９，１２２．１２，１２０．４５，１１６．５７，１１６．２５，１１５．２０，１０９．９９，６９．４８，５３．３１．ＨＲＭＳ［Ｃ１８Ｈ１４Ｎ４０５＋Ｈ］＋：計算値３６７．１０４３／実測値３６７．１０３８．
５−ベンジル−９−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−５ａ，１０ａ−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−１３］キノキサリン（２２）。収率＝９８ｍｇ（１５％）．１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５８．７１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４０Ｈｚ），１５４．９５，１４７．０４，１３４．０９，１３３．９３，１３１．３３，１２９．１９，１２８．７６（ｂｒ），１２８．２７，１２６．８０，１２６．３２（ｂｒ），１２５．８０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３３Ｈｚ），１２３．７７，１２３．７３（ｑ，ＪＣ−Ｆ＝２７２Ｈｚ），１２０．５８（ｑ，Ｊｃ＿Ｆ＝２４Ｈｚ），１１９．８０，１１９．７５，１１５．３５，１０９．４３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４Ｈｚ），４９．３５．ＨＲＭＳ［Ｃ２２Ｈ１３Ｆ４Ｎ３＋Ｈ］＋：計算値３９６．１１２４／実測値３９６．１１０５．
５−ベンジル−９−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−５ａ，１０ａ−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノキサリン（２３）。収率＝１７ｍｇ（２２％）．１ＨＮＭＲ（８００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（２０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６３．９５，１５４．０４，１５０．１７，１４１．９８，１３５．０７，１３４．９６，１３２．０５，１２９．３０，１２８．９１，１２８．５０（ｂｒ），１２８．３３，１２７．４８，１２７．４４（ｂｒ），１２５．４８（ｑ，ＪＣ−Ｆ＝２６Ｈｚ），１２４．２９（ｑ，ＪＣ−Ｆ＝２０４Ｈｚ），１２３．３４，１１９．３５，１１８．９１，１１８．２１，４９．６７．ＨＲＭＳ［Ｃ２２Ｈ１３Ｆ３Ｎ４０２＋Ｈ］＋：計算値４２３．１０６９／実測値４２３．１０６２．
Figure 0006938509
Figure 0006938509

Claims (15)

  1. 式ＩＡ：
    Figure 0006938509
     である、化合物
    （式中、
    Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−、置換又は無置換アルキレンであり、
    ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７、ｎ８、ｎ９、ｎ１０、ｎ１１、ｎ１２、ｎ１３及びｎ１４は、独立して、０〜４の整数であり、
    ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｍ９、ｍ１０、ｍ１１、ｍ１２、ｍ１３、ｍ１４、ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５、ｖ６、ｖ７、ｖ８、ｖ９、ｖ１０、ｖ１１、ｖ１２、ｖ１３及びｖ１４は、独立して、１又は２であり、
    Ｒ １ は、水素、−ＣＸ １．１ ３ 、−ＣＨＸ １．１ ２ 、−ＣＨ ２ Ｘ １．１ 、−ＣＮ、−ＳＯ ｎ１ Ｒ １Ａ 、−ＳＯ ｖ１ ＮＲ １Ｂ Ｒ １Ｃ 、−ＮＨＮＲ １Ｂ Ｒ １Ｃ 、−ＯＮＲ １Ｂ Ｒ １Ｃ 、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ １Ｂ Ｒ １Ｃ 、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ １Ｂ Ｒ １Ｃ 、−Ｎ（Ｏ） ｍ１ 、−ＮＲ １Ｂ Ｒ １Ｃ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １Ｄ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ １Ｄ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １Ｂ Ｒ １Ｃ 、−ＯＲ １Ａ 、−ＮＲ １Ｂ ＳＯ ２ Ｒ １Ａ 、−ＮＲ １Ｂ Ｃ（Ｏ）Ｒ １Ｄ 、−ＮＲ １Ｂ Ｃ（Ｏ）ＯＲ １Ｄ 、−ＮＲ １Ｂ ＯＲ １Ｄ 、−ＯＣＸ １．１ ３ 、−ＯＣＨＸ １．１ ２ 、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ ２ は、水素、ハロゲン、−ＣＸ ２．１ ３ 、−ＣＨＸ ２．１ ２ 、−ＣＨ ２ Ｘ ２．１ 、−ＣＮ、−ＳＯ ｎ２ Ｒ ２Ａ 、−ＳＯ ｖ２ ＮＲ ２Ｂ Ｒ ２Ｃ 、−ＮＨＮＲ ２Ｂ Ｒ ２Ｃ 、−ＯＮＲ ２Ｂ Ｒ ２Ｃ 、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ ２Ｂ Ｒ ２Ｃ 、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ ２Ｂ Ｒ ２Ｃ 、−Ｎ（Ｏ） ｍ２ 、−ＮＲ ２Ｂ Ｒ ２Ｃ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ２Ｄ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ２Ｄ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２Ｂ Ｒ ２Ｃ 、−ＯＲ ２Ａ 、−ＮＲ ２Ｂ ＳＯ ２ Ｒ ２Ａ 、−ＮＲ ２Ｂ Ｃ（Ｏ）Ｒ ２Ｄ 、−ＮＲ ２Ｂ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ２Ｄ 、−ＮＲ ２Ｂ ＯＲ ２Ｄ 、−ＯＣＸ ２．１ ３ 、−ＯＣＨＸ ２．１ ２ 、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ ３ は、水素、−ＣＸ ３．１ ３ 、−ＣＨＸ ３．１ ２ 、−ＣＨ ２ Ｘ ３．１ 、−ＣＮ、−ＳＯ ｎ３ Ｒ ３Ａ 、−ＳＯ ｖ３ ＮＲ ３Ｂ Ｒ ３Ｃ 、−ＮＨＮＲ ３Ｂ Ｒ ３Ｃ 、−ＯＮＲ ３Ｂ Ｒ ３Ｃ 、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ ３Ｂ Ｒ ３Ｃ 、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ ３Ｂ Ｒ ３Ｃ 、−Ｎ（Ｏ） ｍ３ 、−ＮＲ ３Ｂ Ｒ ３Ｃ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ３Ｄ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ３Ｄ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ３Ｂ Ｒ ３Ｃ 、−ＯＲ ３Ａ 、−ＮＲ ３Ｂ ＳＯ ２ Ｒ ３Ａ 、−ＮＲ ３Ｂ Ｃ（Ｏ）Ｒ ３Ｄ 、−ＮＲ ３Ｂ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ３Ｄ 、−ＮＲ ３Ｂ ＯＲ ３Ｄ 、−ＯＣＸ ３．１ ３ 、−ＯＣＨＸ ３．１ ２ 、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ ４ は、水素、ハロゲン、−ＣＸ ４．１ ３ 、−ＣＨＸ ４．１ ２ 、−ＣＨ ２ Ｘ ４．１ 、−ＣＮ、−ＳＯ ｎ４ Ｒ ４Ａ 、−ＳＯ ｖ４ ＮＲ ４Ｂ Ｒ ４Ｃ 、−ＮＨＮＲ ４Ｂ Ｒ ４Ｃ 、−ＯＮＲ ４Ｂ Ｒ ４Ｃ 、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ ４Ｂ Ｒ ４Ｃ 、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ ４Ｂ Ｒ ４Ｃ 、−Ｎ（Ｏ） ｍ４ 、−ＮＲ ４Ｂ Ｒ ４Ｃ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ４Ｄ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ４Ｄ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ４Ｂ Ｒ ４Ｃ 、−ＯＲ ４Ａ 、−ＮＲ ４Ｂ ＳＯ ２ Ｒ ４Ａ 、−ＮＲ ４Ｂ Ｃ（Ｏ）Ｒ ４Ｄ 、−ＮＲ ４Ｂ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ４Ｄ 、−ＮＲ ４Ｂ ＯＲ ４Ｄ 、−ＯＣＸ ４．１ ３ 、−ＯＣＨＸ ４．１ ２ 、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ ５ は、水素、ハロゲン、−ＣＸ ５．１ ３ 、−ＣＨＸ ５．１ ２ 、−ＣＨ ２ Ｘ ５．１ 、−ＣＮ、−ＳＯ ｎ５ Ｒ ５Ａ 、−ＳＯ ｖ５ ＮＲ ５Ｂ Ｒ ５Ｃ 、−ＮＨＮＲ ５Ｂ Ｒ ５Ｃ 、−ＯＮＲ ５Ｂ Ｒ ５Ｃ 、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ ５Ｂ Ｒ ５Ｃ 、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ ５Ｂ Ｒ ５Ｃ 、−Ｎ（Ｏ） ｍ５ 、−ＮＲ ５Ｂ Ｒ ５Ｃ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ５Ｄ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ５Ｄ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ５Ｂ Ｒ ５Ｃ 、−ＯＲ ５Ａ 、−ＮＲ ５Ｂ ＳＯ ２ Ｒ ５Ａ 、−ＮＲ ５Ｂ Ｃ（Ｏ）Ｒ ５Ｄ 、−ＮＲ ５Ｂ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ５Ｄ 、−ＮＲ ５Ｂ ＯＲ ５Ｄ 、−ＯＣＸ ５．１ ３ 、−ＯＣＨＸ ５．１ ２ 、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ １ とＲ ２ 、Ｒ ２ とＲ ３ 、Ｒ ３ とＲ ４ 又はＲ １ とＲ ５ は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成し、
    Ｒ ６ は、水素、ハロゲン、−ＣＸ ６．１ ３ 、−ＣＨＸ ６．１ ２ 、−ＣＨ ２ Ｘ ６．１ 、−ＣＮ、−ＳＯ ｎ６ Ｒ ６Ａ 、−ＳＯ ｖ６ ＮＲ ６Ｂ Ｒ ６Ｃ 、−ＮＨＮＲ ６Ｂ Ｒ ６Ｃ 、−ＯＮＲ ６Ｂ Ｒ ６Ｃ 、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ ６Ｂ Ｒ ６Ｃ 、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ ６Ｂ Ｒ ６Ｃ 、−Ｎ（Ｏ） ｍ６ 、−ＮＲ ６Ｂ Ｒ ６Ｃ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ６Ｄ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ６Ｄ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ６Ｂ Ｒ ６Ｃ 、−ＯＲ ６Ａ 、−ＮＲ ６Ｂ ＳＯ ２ Ｒ ６Ａ 、−ＮＲ ６Ｂ Ｃ（Ｏ）Ｒ ６Ｄ 、−ＮＲ ６Ｂ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ６Ｄ 、−ＮＲ ６Ｂ ＯＲ ６Ｄ 、−ＯＣＸ ６．１ ３ 、−ＯＣＨＸ ６．１ ２ 、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ ７ は、水素、ハロゲン、−ＣＸ ７．１ ３ 、−ＣＨＸ ７．１ ２ 、−ＣＨ ２ Ｘ ７．１ 、−ＣＮ、−ＳＯ ｎ７ Ｒ ７Ａ 、−ＳＯ ｖ７ ＮＲ ７Ｂ Ｒ ７Ｃ 、−ＮＨＮＲ ７Ｂ Ｒ ７Ｃ 、−ＯＮＲ ７Ｂ Ｒ ７Ｃ 、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ ７Ｂ Ｒ ７Ｃ 、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ ７Ｂ Ｒ ７Ｃ 、−Ｎ（Ｏ） ｍ７ 、−ＮＲ ７Ｂ Ｒ ７Ｃ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ７Ｄ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ７Ｄ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ７Ｂ Ｒ ７Ｃ 、−ＯＲ ７Ａ 、−ＮＲ ７Ｂ ＳＯ ２ Ｒ ７Ａ 、−ＮＲ ７Ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ ７Ｃ 、−ＮＲ ７Ｂ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ７Ｄ 、−ＮＲ ７Ｂ ＯＲ ７Ｄ 、−ＯＣＸ ７．１ ３ 、−ＯＣＨＸ ７．１ ２ 、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ ８ は、水素、ハロゲン、−ＣＸ ８．１ ３ 、−ＣＨＸ ８．１ ２ 、−ＣＨ ２ Ｘ ８．１ 、−ＣＮ、−ＳＯ ｎ８ Ｒ ８Ａ 、−ＳＯ ｖ８ ＮＲ ８Ｂ Ｒ ８Ｃ 、−ＮＨＮＲ ８Ｂ Ｒ ８Ｃ 、−ＯＮＲ ８Ｂ Ｒ ８Ｃ 、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ ８Ｂ Ｒ ８Ｃ 、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ ８Ｂ Ｒ ８Ｃ 、−Ｎ（Ｏ） ｍ８ 、−ＮＲ ８Ｂ Ｒ ８Ｃ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ８Ｄ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ８Ｄ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ８Ｂ Ｒ ８Ｃ 、−ＯＲ ８Ａ 、−ＮＲ ８Ｂ ＳＯ ２ Ｒ ８Ａ 、−ＮＲ ８Ｂ Ｃ（Ｏ）Ｒ ８Ｄ 、−ＮＲ ８Ｂ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ８Ｄ 、−ＮＲ ８Ｂ ＯＲ ８Ｄ 、−ＯＣＸ ８．１ ３ 、−ＯＣＨＸ ８．１ ２ 、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ ９ は、水素、ハロゲン、−ＣＸ ９．１ ３ 、−ＣＨＸ ９．１ ２ 、−ＣＨ ２ Ｘ ９．１ 、−ＣＮ、−ＳＯ ｎ９ Ｒ ９Ａ 、−ＳＯ ｖ９ ＮＲ ９Ｂ Ｒ ９Ｃ 、−ＮＨＮＲ ９Ｂ Ｒ ９Ｃ 、−ＯＮＲ ９Ｂ Ｒ ９Ｃ 、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ ９Ｂ Ｒ ９Ｃ 、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ ９Ｂ Ｒ ９Ｃ 、−Ｎ（Ｏ） ｍ９ 、−ＮＲ ９Ｂ Ｒ ９Ｃ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ９Ｄ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ９Ｄ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ９Ｂ Ｒ ９Ｃ 、−ＯＲ ９Ａ 、−ＮＲ ９Ｂ ＳＯ ２ Ｒ ９Ａ 、−ＮＲ ９Ｂ Ｃ（Ｏ）Ｒ ９Ｄ 、−ＮＲ ９Ｂ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ９Ｄ 、−ＮＲ ９Ｂ ＯＲ ９Ｄ 、−ＯＣＸ ９．１ ３ 、−ＯＣＨＸ ９．１ ２ 、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ １Ａ 、Ｒ １Ｂ 、Ｒ １Ｃ 、Ｒ １Ｄ 、Ｒ ２Ａ 、Ｒ ２Ｂ 、Ｒ ２Ｃ 、Ｒ ２Ｄ 、Ｒ ３Ａ 、Ｒ ３Ｂ 、Ｒ ３Ｃ 、Ｒ ３Ｄ 、Ｒ ４Ａ 、Ｒ ４Ｂ 、Ｒ ４Ｃ 、Ｒ ４Ｄ 、Ｒ ５Ａ 、Ｒ ５Ｂ 、Ｒ ５Ｃ 、Ｒ ５Ｄ 、Ｒ ６Ａ 、Ｒ ６Ｂ 、Ｒ ６Ｃ 、Ｒ ６Ｄ 、Ｒ ７Ａ 、Ｒ ７Ｂ 、Ｒ ７Ｃ 、Ｒ ７Ｄ 、Ｒ ８Ａ 、Ｒ ８Ｂ 、Ｒ ８Ｃ 、Ｒ ８Ｄ 、Ｒ ９Ａ 、Ｒ ９Ｂ 、Ｒ ９Ｃ 及びＲ ９Ｄ は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ ３ 、−ＣＣｌ ３ 、−ＣＢｒ ３ 、−ＣＩ ３ 、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ ２ 、−ＮＯ ２ 、−ＳＨ、−ＳＯ ３ Ｈ、−ＳＯ ２ ＮＨ ２ 、−ＮＨＮＨ ２ 、−ＯＮＨ ２ 、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ ２ 、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ ２ 、−ＮＨＳＯ ２ Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ ３ 、−ＯＣＣｌ ３ 、−ＯＣＢｒ ３ 、−ＯＣＩ ３ 、−ＯＣＨＦ ２ 、−ＯＣＨＣｌ ２ 、−ＯＣＨＢｒ ２ 、−ＯＣＨＩ ２ 、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
    同一窒素原子に結合しているＲ １Ｂ 、Ｒ １Ｃ 、Ｒ ２Ｂ 、Ｒ ２Ｃ 、Ｒ ３Ｂ 、Ｒ ３Ｃ 、Ｒ ４Ｂ 、Ｒ ４Ｃ 、Ｒ ５Ｂ 、Ｒ ５Ｃ 、Ｒ ６Ｂ 、Ｒ ６Ｃ 、Ｒ ７Ｂ 、Ｒ ７Ｃ 、Ｒ ８Ｂ 、Ｒ ８Ｃ 、Ｒ ９Ｂ 及びＲ ９Ｃ 置換基は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、
    Ｒ １５ は、水素、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１０．１ ３、−ＣＨＸ１０．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１０Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１０ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１ ３、−ＯＣＨＸ１０．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、又は置換若しくは無置換アリールであり、
    Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１１．１ ３、−ＣＨＸ１１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１１Ｒ１１Ａ、−ＳＯｖ１１ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１１、−ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＲ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＳＯ２Ｒ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＯＲ１１Ｄ、−ＯＣＸ１１．１ ３、−ＯＣＨＸ１１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、又は置換若しくは無置換アリールであり、
    Ｒ１２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１２．１ ３、−ＣＨＸ１２．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１２Ｒ１２Ａ、−ＳＯｖ１２ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＲ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＳＯ２Ｒ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＯＲ１２Ｄ、−ＯＣＸ１２．１ ３、−ＯＣＨＸ１２．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、又は置換若しくは無置換アリールであり、
    Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１３．１ ３、−ＣＨＸ１３．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１３Ｒ１３Ａ、−ＳＯｖ１３ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＲ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＳＯ２Ｒ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＯＲ１３Ｄ、−ＯＣＸ１３．１ ３、−ＯＣＨＸ１３．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、又は置換若しくは無置換アリールであり、
    Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１４．１ ３、−ＣＨＸ１４．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１４Ｒ１４Ａ、−ＳＯｖ１４ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＲ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＳＯ２Ｒ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＯＲ１４Ｄ、−ＯＣＸ１４．１ ３、−ＯＣＨＸ１４．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、又は置換若しくは無置換アリールであり、
    Ｒ １０Ａ 、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１０Ｄ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１１Ｄ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１２Ｄ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１４Ｃ及びＲ１４Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
    同一窒素原子に結合しているＲ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１４Ｂ及びＲ１４Ｃ置換基は、任意選択的に一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、
    Ｘ １．１ 、Ｘ ２．１ 、Ｘ ３．１ 、Ｘ ４．１ 、Ｘ ５．１ 、Ｘ ６．１ 、Ｘ ７．１ 、Ｘ ８．１ 、Ｘ ９．１ 、Ｘ１０．１、Ｘ１１．１、Ｘ１２．１、Ｘ１３．１及びＸ１４．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆであるが、
    ただし、
    Ｌ １ が−ＣＨ ２ −であり、Ｒ ３ が−ＮＯ ２ であり、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 及びＲ ９ が水素である場合、Ｒ ５ は−ＮＨ ２ ではないか、又はＬ １ が−ＣＨ ２ −であり、Ｒ １ が−ＮＯ ２ であり、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 及びＲ ９ が水素である場合、Ｒ ４ はＮＨ ２ ではなく、
    Ｌ １ が−ＣＨ ２ −であり、Ｒ １０ 〜Ｒ １４ が水素である場合、Ｒ ２ 、Ｒ ４ 及びＲ ５ のうちの少なくとも１つは、ハロゲン、ＮＯ ２ 、ＮＨ ２ 、ＣＯＯＣＨ ３ 、ＣＯＯＨ、ＣＮ若しくは置換Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキルであるか、又はＲ ２ とＲ ３ は一緒になって、これらが結合している原子と共に、置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成することを条件とする。）。
  2. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも２つが水素である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、水素、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ又は置換若しくは無置換アルキルであり、
    Ｒ２が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ又は置換若しくは無置換アルキルであり、
    Ｒ３が、水素、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ又は置換若しくは無置換アルキルであり、
    Ｒ４が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ又は置換若しくは無置換アルキルであり、
    Ｒ５が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ又は置換若しくは無置換アルキルである、
    請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ １Ｂ 、Ｒ ２Ｂ 、Ｒ ３Ｂ 、Ｒ ４Ｂ 、Ｒ ５Ｂ 、Ｒ １Ｃ 、Ｒ ２Ｃ 、Ｒ ３Ｃ 、Ｒ ４Ｃ 、Ｒ ５Ｃ 、Ｒ １Ｄ 、Ｒ ２Ｄ 、Ｒ ３Ｄ 、Ｒ ４Ｄ 及びＲ ５Ｄ が、独立して、水素又はメチルであり；及び
    Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ４ 及びＲ ５ のうちの少なくとも２つが水素であり、及びＲ ３ が−ＮＯ ２ である、
    請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ２とＲ３が、一緒になって、これらが結合している原子と共に、５〜６員の置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成する、請求項１に記載の化合物。
  6. 式：
    Figure 0006938509
    の化合物である、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｌ１が、置換又は無置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレンである、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｌ １ が−ＣＨ ２ −であり、
    Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 及びＲ ９ が水素であり、
    Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ４ 及びＲ ５ のうちの少なくとも２つが水素であり、及びＲ ３ が−ＮＯ ２ である
    請求項７に記載の化合物。
  9. 化合物が、
    Figure 0006938509
    Figure 0006938509
    である、化合物。
  10. 式Ｉの化合物：
    Figure 0006938509
     （式中、
    Ｌ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２０は、
    Figure 0006938509
     、−無置換ピリジル、無置換フラニル又は無置換チオフェニルであるか、又は
    Ｌ１−Ｒ２０は、
    Figure 0006938509
     であり、
    Ｒ１及びＲ４は水素であり、
    Ｒ２は、水素又はハロゲンであり、
    Ｒ３は、−ＮＯ２ 又は−ＣＮであり、
    Ｒ５は、水素、−ＮＯ２又は−ＮＨ２であるか、
    又は、Ｒ２とＲ３は一緒になって、これらが結合している原子と共に、
    Figure 0006938509
     を形成し、
    Ｒ６は、水素又はハロゲンであり、
    Ｒ７は、水素であり、
    Ｒ８は、水素又はハロゲンであり、
    Ｒ９は、水素、−ＣＨ３又はハロゲンであり、
    Ｒ１０及びＲ１１は、水素又はハロゲンであり、及び
    Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は水素であるが、
    ただし、
    Ｒ３が−ＮＯ２であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が水素である場合、Ｒ５は−ＮＨ２ではなく、
    Ｒ３が−ＮＯ２であり、Ｒ５が−ＮＨ２である場合、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうちの少なくとも１つは、水素ではなく、
    Ｒ５が−ＮＨ２であり、Ｒ３が−ＮＯ２である場合、Ｒ９は−Ｃｌであることを条件とする。）。
  11. Ｒ２０が、
    Figure 0006938509
     であり、
    Ｒ３が、−ＮＯ２ であり、
    Ｒ５が、水素又は−ＮＨ２であり、
    Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が水素である、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、Ｒ １０ 、Ｒ １１ 、Ｒ １２ 、Ｒ １３ 及びＲ １４ が水素であり、並びにＲ ９ が、水素又はハロゲンである、
    請求項１１に記載の化合物。
  13. 薬学的に許容される賦形剤及び化合物を含む医薬組成物であって、該化合物が
    Figure 0006938509
    Figure 0006938509
    である、医薬組成物。
  14. （ｉ）便秘の治療を必要とする対象において、便秘を治療するための、
    （ｉｉ）ドライアイ障害の治療を必要とする対象において、ドライアイ障害を治療するための、
    （ｉｉｉ）流涙を増加させる必要がある対象において、流涙を増加させるための、
    （ｉｖ）嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）を活性化させる必要のある対象において、ＣＦＴＲを活性化するための、
    （ｖ）胆汁うっ滞性肝疾患の治療を必要とする対象において、胆汁うっ滞性肝疾患を治療するための、又は
    （ｖｉ）肺疾患若しくは障害の治療を必要とする対象において、肺疾患若しくは障害を治療するための、
    医薬組成物であって、該医薬組成物が、式Ｉの化合物：
    Figure 0006938509
     （式中、
    Ｌ１は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−、置換若しくは無置換アルキレン又は置換若しくは無置換ヘテロアルキレンであり、及び、Ｒ２０は、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであるか、又は
    −Ｌ１−Ｒ２０は、置換又は無置換アルキルであり、
    ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７、ｎ８及びｎ９は、独立して、０〜４の整数であり、
    ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｍ９、ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５、ｖ６、ｖ７、ｖ８及びｖ９は、独立して、１又は２であり、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１．１ ３、−ＣＨＸ１．１ ２、−ＣＨ２Ｘ１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＢＲ１Ｃ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＢＳＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＢＯＲ１Ｄ、−ＯＣＸ１．１ ３、−ＯＣＨＸ１．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ２．１ ３、−ＣＨＸ２．１ ２、−ＣＨ２Ｘ２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ２Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ｃ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ２Ａ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）Ｒ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｄ、−ＮＲ２ＢＯＲ２Ｄ、−ＯＣＸ２．１ ３、−ＯＣＨＸ２．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ３．１ ３、−ＣＨＸ３．１ ２、−ＣＨ２Ｘ３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ３Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３Ｃ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＢＳＯ２Ｒ３Ａ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＢＯＲ３Ｄ、−ＯＣＸ３．１ ３、−ＯＣＨＸ３．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ４．１ ３、−ＣＨＸ４．１ ２、−ＣＨ２Ｘ４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ４Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＢＲ４Ｃ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＢＳＯ２Ｒ４Ａ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ、−ＮＲ４ＢＯＲ４Ｄ、−ＯＣＸ４．１ ３、−ＯＣＨＸ４．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＸ５．１ ３、−ＣＨＸ５．１ ２、−ＣＨ２Ｘ５．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ５Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ５Ｃ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＢＳＯ２Ｒ５Ａ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）Ｒ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｄ、−ＮＲ５ＢＯＲ５Ｄ、−ＯＣＸ５．１ ３、−ＯＣＨＸ５．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４又はＲ１とＲ５は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成し、
    Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６．１ ３、−ＣＨＸ６．１ ２、−ＣＨ２Ｘ６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ６Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＢＯＲ６Ｄ、−ＯＣＸ６．１ ３、−ＯＣＨＸ６．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７．１ ３、−ＣＨＸ７．１ ２、−ＣＨ２Ｘ７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ７Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＢＲ７Ｃ、−ＯＲ７Ａ、−ＮＲ７ＢＳＯ２Ｒ７Ａ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＢＯＲ７Ｄ、−ＯＣＸ７．１ ３、−ＯＣＨＸ７．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１ ３、−ＣＨＸ８．１ ２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１ ３、−ＯＣＨＸ８．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１ ３、−ＣＨＸ９．１ ２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１ ３、−ＯＣＨＸ９．１ ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ１５は、水素、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ及びＲ９Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、
    同一窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ及びＲ９Ｃ置換基は、任意選択的に一緒になって、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロアリールを形成してもよく、
    Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１及びＸ９．１は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆである。）
    を含む、医薬組成物。
  15. 便秘が、オピオイド誘発性便秘、慢性特発性便秘、又は便秘優位の過敏性腸症候群であるか、又は
    肺疾患又は障害が、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、喘息及び喫煙誘発性肺機能不全である、
    請求項１４に記載の医薬組成物。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021185186A (ja) * 2015-12-24 2021-12-09 ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア Ｃｆｔｒ制御因子及びこの使用方法
US11839616B2 (en) 2017-08-24 2023-12-12 The Regents Of The University Of California Ocular pharmaceutical compositions

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180102590A (ko) 2015-12-24 2018-09-17 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 Cftr 조절제 및 이의 사용방법

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA794209B (en) * 1978-08-15 1980-07-30 Fisons Ltd Pharmaceutically active heterocyclic compounds
EP0008864A1 (en) * 1978-08-15 1980-03-19 FISONS plc Pyridopyrazine and quinoxaline derivatives, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US4181724A (en) 1978-09-11 1980-01-01 The Upjohn Company Quinoxalinone compounds useful for expanding the lumina or air passages in mammals
US4911920A (en) 1986-07-30 1990-03-27 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy
FR2588189B1 (fr) 1985-10-03 1988-12-02 Merck Sharp & Dohme Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel
US5236952A (en) * 1986-03-11 1993-08-17 Hoffmann-La Roche Inc. Catechol derivatives
DK175069B1 (da) 1986-03-11 2004-05-24 Hoffmann La Roche Pyrocatecholderivater
FR2653430B1 (fr) 1989-10-23 1991-12-20 Pf Medicament Nouveaux derives de dihydro-1,2 oxo-2 quinoxalines, leur preparation et leur application en therapeutique.
JP2594486B2 (ja) 1991-01-15 1997-03-26 アルコン ラボラトリーズ インコーポレイテッド 局所的眼薬組成物
US5212162A (en) 1991-03-27 1993-05-18 Alcon Laboratories, Inc. Use of combinations gelling polysaccharides and finely divided drug carrier substrates in topical ophthalmic compositions
AU5433594A (en) * 1992-11-19 1994-06-08 Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. 3,4-dihydro-1-(2-hydroxyphenyl)-2(1h)-quinoxalinone derivative and related compound
US6309853B1 (en) 1994-08-17 2001-10-30 The Rockfeller University Modulators of body weight, corresponding nucleic acids and proteins, and diagnostic and therapeutic uses thereof
PL343321A1 (en) * 1998-03-31 2001-08-13 Warner Lambert Co Quinoxalinones as serine protease inhibitors such as factor xa and thrombin
DE102004023332A1 (de) * 2004-05-12 2006-01-19 Bayer Cropscience Gmbh Chinoxalin-2-on-derivate, diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
PT2149560E (pt) * 2007-05-22 2015-07-13 Astellas Pharma Inc Composto de tetra-hidroisoquinolina substituído na posição 1
EP2247580B1 (en) 2008-03-05 2015-07-08 Merck Patent GmbH Quinoxalinone derivatives as insulin secretion stimulators, methods for obtaining them and use thereof for the treatment of diabetes
NZ592687A (en) 2008-10-23 2013-04-26 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
ES2650372T3 (es) 2012-12-19 2018-01-18 Novartis Ag Compuestos tricíclicos como inhibidores de CFTR
WO2015168079A1 (en) * 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
CN108699040B (zh) * 2015-12-24 2021-08-10 加利福尼亚大学董事会 Cftr调节剂及其使用方法

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021185186A (ja) * 2015-12-24 2021-12-09 ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア Ｃｆｔｒ制御因子及びこの使用方法
JP7297828B2 (ja) 2015-12-24 2023-06-26 ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア Ｃｆｔｒ制御因子及びこの使用方法
US11839616B2 (en) 2017-08-24 2023-12-12 The Regents Of The University Of California Ocular pharmaceutical compositions

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