RU2018125748A - Пролекарство на основе уридинфосфорамида, способ его получения и его применения в медицине - Google Patents

Claims (30)

1. Противовирусное пролекарство на основе уридинфосфорамида, которое представляет собой химическое соединение, представленное формулой I, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемую соль

,

формула I

где R независимо выбран из замещенных или незамещенных бензильных групп, замещенных или незамещенных линейных или циклических C₅-C₅₀-фрагментов природного продукта или выбран из полусинтетических или полностью синтетических сахаридов, витаминов, спиртов и аналогичных им фрагментов после структурной трансформации и модификации;

каждый из R₁, R₂ и R₃ независимо выбран из H, замещенного или незамещенного линейного C₁-C₁₀углеводородного радикала, разветвленного C₃-C₁₀углеводородного радикала, циклического C₃-C₁₀углеводородного радикала, C₆-C₁₀арила или C₆-C₁₀гетероарила, где заместители представляют собой от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из O, S, N и Se, или замещенных или незамещенных 3-8-членных колец, образованных R₁ и R₂, R₁ и R₃, и R₂ и R₃ вместе со структурными частями, к которым они присоединены; и

Z независимо выбран из O, S, Se, -NH- или -CH₂-;

при этом пролекарство дополнительно содержит сольват химического соединения, представленного формулой I, или его фармацевтически приемлемую соль и его оптический изомер.

2. Пролекарство по п. 1, где в формуле R выбран из линейных или циклических фрагментов природных продуктов с исходным ядром из C₃-C₈.

3. Пролекарство по п. 2, где в формуле природные продукты выбраны из различных моносахаридов или аналогичных им фрагментов, или выбраны из различных полисахаридов или аналогичных им фрагментов, или выбраны из жирорастворимых витаминов, или выбраны из природных спиртов или их аналогов.

4. Пролекарство по любому из пп. 1-3, где в формуле Z представляет собой O или S.

5. Пролекарство по п. 1, где в формуле R независимо выбран из замещенных или незамещенных бензильных групп, при этом заместители независимо выбраны из орто- или паразамещенного линейного C₁-C₁₀углеводородного радикала, OC₁-C₁₀алкоксиуглеводородного радикала, разветвленного C₃-C₁₀углеводородного радикала, циклического C₃-C₁₀углеводородного радикала, C₆-C₁₀арила или гетероарила; и

Z представляет собой O или S.

6. Пролекарство по п. 5, где в формуле

R независимо выбран из замещенных бензильных групп с замещенным бензольным кольцом, или бензильных групп с замещенным метиленом, или бензильных групп, содержащих заместители в бензольном кольце, независимо выбранные из метила или/и метокси, или бензильных групп, содержащих метилен с заместителями, независимо выбранными из линейного C₁-C₁₀углеводородного радикала, OC₁-C₁₀алкоксиуглеводородного радикала, разветвленного C₃-C₁₀углеводородного радикала, циклического C₃-C₁₀углеводородного радикала, C₆-C₁₀арила или гетероарила, при этом, если присутствует только один заместитель в бензольном кольце бензильной группы и он находится в орто-положении, то заместитель является отличным от метила;

R₁ представляет собой изопропил;

R₂ представляет собой метил, и конфигурация атомов углерода, присоединенных к нему, представляет собой R- или S-конфигурацию;

R₃ представляет собой H; и

Z представляет собой O.

7. Пролекарство по любому из пп. 1-6, где соединения выбраны из соединений, характеризующихся следующими структурами, их оптических изомеров, их фармацевтически приемлемых солей, или растворителей химических соединений, их оптических изомеров или их фармацевтически приемлемых солей

.

8. Способ получения пролекарства по п. 1, где первое уравнение реакции в способе является следующим

,

при этом способ включает следующие стадии:

стадия 1: проведение реакции оксихлорида фосфора с гидроксилсодержащим спиртом, или сахаридом, или бензилсодержащим соединением в присутствии основания, а затем со сложным эфиром аминокислоты и активным ароматическим реагентом, содержащим бензольное кольцо, с получением активного промежуточного соединения, представляющего собой сложный эфир фосфорной кислоты, где Y представляет собой атом O, атом S или атом Se; R4 представляет собой атом водорода или любую кремнийсодержащую или фторсодержащую активную уходящую группу; W представляет собой любой атом галогена или нитрогруппу; и n равняется 0 или представляет собой произвольно выбранное целое число от 1 до 5; и

стадия 2: проведение реакции промежуточного соединения, представляющего собой сложный эфир фосфорной кислоты, с аналогом 33 уридина в присутствии основания с получением пролекарства на основе уридинфосфорамида, представленного формулой I.

9. Способ получения пролекарства по п. 1, где первое уравнение реакции в способе является следующим

при этом способ включает следующие стадии:

стадия 1: проведение реакции соединения 34, представляющего собой уридинмонофосфат, с гидроксилсодержащим спиртом, или сахаридом, или соединением с бензильной группой в присутствии основания с получением промежуточного соединения, представляющего собой уридинмонофосфат; и

стадия 2: проведение реакции промежуточного соединения, представляющего собой уридинмонофосфат, с циклическим соединением, содержащим группу -NH- в молекуле соединения с концевой группой NH-, в присутствии конденсирующего средства с получением пролекарства на основе уридинфосфорамида, представленного формулой I.

10. Фармацевтическая композиция, содержащая пролекарство по любому из пп. 1-7 и фармацевтически приемлемый носитель.