RU2016116513A - Чувствительные к глюкозе конъюгаты инсулина - Google Patents

Чувствительные к глюкозе конъюгаты инсулина Download PDF

Info

Publication number
RU2016116513A
RU2016116513A RU2016116513A RU2016116513A RU2016116513A RU 2016116513 A RU2016116513 A RU 2016116513A RU 2016116513 A RU2016116513 A RU 2016116513A RU 2016116513 A RU2016116513 A RU 2016116513A RU 2016116513 A RU2016116513 A RU 2016116513A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ioc
insulin
saccharide
conjugate
molecule
Prior art date
Application number
RU2016116513A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2016116513A3 (ru
RU2676307C2 (ru
Inventor
Суннянь ЛИНЬ
Линь ЯНЬ
Ахмет КЕКЕДЖ
Юйпин Чжу
Дэвид Н. ХАНТЕР
Пэй ХО
Даньцин ФЭН
Рави П. НАРГУНД
Кристофер Р. МОЙЕС
Чжицян ЧЖАО
Бренда Пипик
Дмитрий Писсарницки
Джозеф Л. ДАФФИ
Эрин Н. ГАЙДРИ
Original Assignee
Мерк Шарп И Доум Корп.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Шарп И Доум Корп. filed Critical Мерк Шарп И Доум Корп.
Publication of RU2016116513A publication Critical patent/RU2016116513A/ru
Publication of RU2016116513A3 publication Critical patent/RU2016116513A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2676307C2 publication Critical patent/RU2676307C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/62—Insulins

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Claims (152)

1. Конъюгат, содержащий:
молекулу инсулина или аналога инсулина, ковалентно присоединенную по меньшей мере к одному разветвленному линкеру, имеющему первое и второе плечо,
где первое плечо связано с первым лигандом, который включает в себя первый сахарид, и второе плечо связано со вторым лигандом, который включает в себя второй сахарид, и где первый сахарид представляет собой фукозу.
2. Конъюгат по п. 1, где второй сахарид представляет собой фукозу, маннозу, глюкозамин, глюкозу, бисахарид, трисахарид, тетрасахарид, разветвленный трисахарид, биманнозу, триманнозу, тетраманнозу или разветвленную триманнозу.
3. Конъюгат по п. 1, где разветвленный линкер ковалентно связан с аминокислотой по положению A1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B29 инсулина или молекулы инсулина; по положению B28 молекулы аналога инсулина; или по положению B3 молекулы аналога инсулина.
4. Конъюгат по п. 1, где инсулин или аналог инсулина ковалентно связан со вторым разветвленным линкером, имеющим первое плечо и второе плечо, где первое плечо связано с третьим лигандом, который включает в себя третий сахарид, а второе плечо связано с четвертым лигандом, который включает в себя четвертый сахарид.
5. Конъюгат по п. 4, где второй разветвленный линкер ковалентно связан с аминокислотой по положению A1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B29 инсулина или молекулы инсулина; по положению B28 молекулы аналога инсулина; или по положению B3 молекулы аналога инсулина, и которое не занято первым разветвленным линкером.
6. Конъюгат по п. 4, где инсулин или аналог инсулина ковалентно связан с третьим разветвленным линкером, имеющим первое плечо и второе плечо, где первое плечо соединено с пятым лигандом, которой включает в себя пятый сахарид, а второе плечо соединено с шестым лигандом, который включает в себя шестой сахарид.
7. Конъюгат по п. 6, где третий разветвленный линкер ковалентно связан с аминокислотой по положению A1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B29 инсулина или молекулы инсулина; по положению B28 молекулы аналога инсулина; или по положению B3 молекулы аналога инсулина, которое не занято первым разветвленным линкером и вторым разветвленным линкером.
8. Конъюгат по п. 4 или 6, где каждый из третьего, четвертого, пятого и шестого сахаридов независимо представляют собой фукозу, маннозу, глюкозамин, глюкозу, бисахарид, трисахарид, тетрасахарид, разветвленный трисахарид, биманнозу, триманнозу, тетраманнозу или разветвленную триманнозу.
9. Конъюгат по пп. 1, 4 или 6, где молекула инсулина или аналога инсулина дополнительно ковалентно соединена с неразветвленным линкером, содержащим лиганд, который включает в себя сахарид.
10. Конъюгат по п. 9, где сахарид представляет собой фукозу, маннозу, глюкозамин, глюкозу, бисахарид, трисахарид, тетрасахарид, разветвленный трисахарид, биманнозу, триманнозу, тетраманнозу или разветвленную триманнозу.
11. Конъюгат по п. 1, где аналог инсулина представляет собой инсулин лизпро, инсулин гларгин, инсулин аспарт, инсулин детемир или инсулин глулизин.
12. Конъюгат по пп. 1, 4 или 6, где конъюгат характеризуется фармакодинамическим (PD) или фармакокинетическим (PK) профилем, который чувствителен к сывороточной концентрации сывороточного сахарида при введении нуждающемуся в этом субъекту в отсутствие экзогенной сахарид-связывающей молекулы.
13. Конъюгат по п. 12, где сывороточный сахарид представляет собой глюкозу или α-метилманнозу.
14. Конъюгат по пп. 1, 4 или 6, где конъюгат связывается с эндогенной сахарид-связывающей молекулой при сывороточной концентрации глюкозы, равной 60 мг/дл или меньше, при введении нуждающемуся в этом субъекту.
15. Конъюгат по п. 14, где эндогенная сахарид-связывающая молекула представляет собой рецептор маннозы 1 человека.
16. Конъюгат по п. 1, где конъюгат характеризуется общей формулой (I):
Figure 00000001
I
в которой
(i) каждый случай появления
Figure 00000002
представляет собой потенциальный повтор в пределах ветви конъюгата;
(ii) каждый случай появления
Figure 00000003
независимо представляет собой ковалентную связь, атом углерода, гетероатом или необязательно замещенную группу, выбранную из группы, состоящей из ацила, алифатической группы, гетероалифатической группы, арила, гетероарила и гетероциклической группы;
(iii) каждый случай появления T независимо представляет собой ковалентную связь или двухвалентную, неразветвленную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную C1-30-углеводородную цепь, где одна или несколько метиленовых единиц в T необязательно и независимо заменены на -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, C(O)O-, OC(O)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R)SO2-, SO2N(R)-, гетероциклическую группу, арильную группу или гетероарильную группу;
(iv) каждый случай появления R независимо представляет собой водород, подходящую защитную группу, ацильный фрагмент, арилалкильный фрагмент, алифатический фрагмент, арильный фрагмент, гетероарильный фрагмент или гетероалифатический фрагмент;
(v) -B представляет собой -T-LB-X, где каждый случай появления X независимо представляет собой лиганд, содержащий сахарид, и каждый случай появления LB независимо представляет собой ковалентную связь или группу, полученную в результате ковалентной конъюгации T с Х; и
(vi) n равно 1, 2 или 3,
при условии, что по меньшей мере один Х представляет собой фукозу.
17. Конъюгат по п. 1, где конъюгат характеризуется общей формулой (II):
Figure 00000004
II
в которой:
(i) каждый случай появления
Figure 00000002
представляет собой потенциальный повтор в пределах ветви конъюгата;
(ii) каждый случай появления
Figure 00000003
независимо представляет собой ковалентную связь, атом углерода, гетероатом или необязательно замещенную группу, выбранную из группы, состоящей из ацила, алифатической группы, гетероалифатической группы, арила, гетероарила и гетероциклической группы;
(iii) каждый случай появления T независимо представляет собой ковалентную связь или двухвалентную, неразветвленную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную C1-30-углеводородную цепь, где одна или несколько метиленовых единиц в T необязательно и независимо заменены на -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, C(O)O-, OC(O)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R)SO2-, SO2N(R)-, гетероциклическую группу, арильную группу или гетероарильную группу;
(iv) каждый случай появления R независимо представляет собой водород, подходящую защитную группу, ацильный фрагмент, арилалкильный фрагмент, алифатический фрагмент, арильный фрагмент, гетероарильный фрагмент или гетероалифатический фрагмент;
(v) -B1 представляет собой -T-LB 1-фукозу, где LB 1 представляет собой ковалентную связь или группу, полученную в результате ковалентной конъюгации T с X;
(vi) -B2 представляет собой -T-LB 2-X, где X представляет собой лиганд, содержащий сахарид, который может представлять собой фукозу, маннозу или глюкозу; и LB 2 представляет собой ковалентную связь или группу, полученную в результате ковалентной конъюгации T с Х; и
(vii) n равно 1, 2 или 3.
18. Конъюгат по п. 1, где линкер характеризуется формулой
Figure 00000005
Figure 00000006
 A B
Figure 00000007
Figure 00000006
 C D
Figure 00000008
Figure 00000009
 E F
Figure 00000010
Figure 00000011
 G H
Figure 00000012
Figure 00000013
 I J
Figure 00000014
Figure 00000015
 K L
Figure 00000016
Figure 00000017
 M N
Figure 00000018
Figure 00000019
 O P
Figure 00000020
Figure 00000021
 Q R
Figure 00000022
Figure 00000023
 S T
Figure 00000024
Figure 00000025
 U V
Figure 00000026
Figure 00000027
 W X
Figure 00000028
Figure 00000029
 Y Z
Figure 00000030
Figure 00000031
 AA AB
Figure 00000032
Figure 00000033
 AC AD
Figure 00000034
Figure 00000035
 AE AF
Figure 00000036
Figure 00000037
 AG AH
Figure 00000038
Figure 00000039
 AI AJ или
Figure 00000040
 AK
где волнистая линия указывает на связь, присоединенную к аминокислоте инсулина или аналога инсулина, и где каждый X независимо представляет собой лиганд, содержащий сахарид, при условии, что по меньшей мере один бидентатный линкер, конъюгированный с инсулином или аналогом инсулина, содержит фукозу по меньшей мере на одном плече бидентатного линкера.
19. Конъюгат по п. 18, где каждый X может независимо представлять собой
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
 EG EM EBM
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
 EGA EF EFβ
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
 EBM’ ETM EDG
Figure 00000050
 или
Figure 00000051
 EDF EDM
где волнистая линия указывает на связь, соединенную с атомом, содержащим бидентатный линкер.
20. Конъюгат, характеризующийся формулой, представленной для IOC-1, IOC-2, IOC-3, IOC-4, IOC-5, IOC-6, IOC-7, IOC-8, IOC-9, IOC-10, IOC-11, IOC-12, IOC-13, IOC-14, IOC-15, IOC-16, IOC-17, IOC-18, IOC-19, IOC-20, IOC-21, IOC-22, IOC-23, IOC-24, IOC-25, IOC-26, IOC-27, IOC-28, IOC-29, IOC-30, IOC-31, IOC-32, IOC-33, IOC-34, IOC-35, IOC-36, IOC-37, IOC-38, IOC-39, IOC-41, IOC-42, IOC-43, IOC-44, IOC-45, IOC-46, IOC-47, IOC-49, IOC-50, IOC-51, IOC-52, IOC-53, IOC-54, IOC-55, IOC-56, IOC-57, IOC-58, IOC-59, IOC-60, IOC-61, IOC-62, IOC-63, IOC-64, IOC-65, IOC-66, IOC-67, IOC-68, IOC-69, IOC-70, IOC-71, IOC-72, IOC-73, IOC-74, IOC-75, IOC-76, IOC-77, IOC-78, IOC-79, IOC-80, IOC-81, IOC-82, IOC-83, IOC-84, IOC-85, IOC-86, IOC-87, IOC-88, IOC-89, IOC-90, IOC-91, IOC-92, IOC-93, IOC-94, IOC-95, IOC-96, IOC-97, IOC-98, IOC-99 или IOC-100.
21. Конъюгат, характеризующийся формулой, представленной для IOC-101, IOC-102, IOC-103, IOC-104, IOC-105, IOC-106, IOC-107, IOC-108, IOC-109, IOC-110, IOC-111, IOC-112, IOC-113, IOC-114, IOC-115, IOC-116, IOC-117, IOC-118, IOC-119, IOC-120, IOC-121, IOC-122, IOC-123, IOC-124, IOC-125, IOC-126, IOC-127, IOC-128, IOC-129, IOC-130, IOC-131, IOC-132, IOC-133, IOC-134, IOC-135, IOC-136, IOC-137, IOC-138, IOC-139, IOC-140, IOC-141, IOC-142, IOC-143, IOC-144, IOC-145, IOC-146, IOC-147, IOC-149, IOC-150, IOC-151, IOC-152, IOC-153, IOC-154, IOC-155, IOC-156, IOC-157, IOC-158, IOC-159, IOC-160, IOC-161, IOC-162, IOC-163, IOC-164, IOC-165, IOC-166, IOC-167, IOC-168, IOC-169, IOC-170, IOC-171, IOC-172, IOC-173, IOC-174, IOC-175, IOC-176, IOC-177, IOC-178, IOC-179, IOC-180, IOC-181, IOC-182, IOC-183, IOC-184, IOC-185, IOC-186, IOC-187, IOC-188, IOC-189, IOC-190, IOC-191 или IOC-192.
22. Конъюгат, характеризующийся формулой, представленной для IOC-193, IOC-194, IOC-195, IOC-196, IOC-197, IOC-198, IOC-199, IOC-200, IOC-201, IOC-202, IOC-203, IOC-204, IOC-205, IOC-206, IOC-207, IOC-208, IOC-210, IOC-211, IOC-212, IOC-213, IOC-214, IOC-215, IOC-216, IOC-217, IOC-218, IOC-219, IOC-220, IOC-221, IOC-222, IOC-223, IOC-224, IOC-225, IOC-226, IOC-227, IOC-228, IOC-229, IOC-230, IOC-231, IOC-232, IOC-233, IOC-234, IOC-235, IOC-236, IOC-237, IOC-238, IOC-239, IOC-240, IOC-241, IOC-242, IOC-243, IOC-244, IOC-245, IOC-246, IOC-247, IOC-248, IOC-249, IOC-250, IOC-251, IOC-252, IOC-253, IOC-254, IOC-255, IOC-256, IOC-257, IOC-258, IOC-259, IOC-260, IOC-261, IOC-262, IOC-263, IOC-264, IOC-265, IOC-266, IOC-267, IOC-268, IOC-269, IOC-270, IOC-271 или IOC-272.
23. Использование конъюгатов по любому из пп. 1-22 для производства лекарственного средства для лечения сахарного диабета.
24. Использование конъюгатов по любому из пп. 1-22 для производства лекарственного средства для лечения сахарного диабета I типа, сахарного диабета II типа, гестационного сахарного диабета, нарушенной толерантности к глюкозе или преддиабета.
25. Композиция, содержащая:
конъюгат, содержащий молекулу инсулина или аналога инсулина, ковалентно присоединенную по меньшей мере к одному разветвленному линкеру, имеющему первое и второе плечо, где первое плечо связано с первым лигандом, который включает в себя первый сахарид, а второе плечо связано со вторым лигандом, который включает в себя второй сахарид, и где первый сахарид представляет собой фукозу, с получением конъюгата, и фармацевтически приемлемый носитель.
26. Композиция по п. 25, где второй сахарид представляет собой фукозу, маннозу, глюкозамин, глюкозу, бисахарид, трисахарид, тетрасахарид, разветвленный трисахарид, биманнозу, триманнозу, тетраманнозу или разветвленную триманнозу.
27. Композиция по п. 25, где разветвленный линкер ковалентно связан с аминокислотой по положению A1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B29 инсулина или молекулы инсулина; по положению B28 молекулы аналога инсулина; или по положению B3 молекулы аналога инсулина.
28. Композиция по п. 25, где инсулин или аналог инсулина ковалентно связан со вторым разветвленным линкером, имеющим первое плечо и второе плечо, где первое плечо соединено с третьим лигандом, которой включает в себя третий сахарид, а второе плечо соединено с четвертым лигандом, который включает в себя четвертый сахарид.
29. Композиция по п. 28, где второй разветвленный линкер ковалентно связан с аминокислотой по положению A1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B29 инсулина или молекулы инсулина; по положению B28 молекулы аналога инсулина; или по положению B3 молекулы аналога инсулина, которое не занято первым разветвленным линкером.
30. Композиция по п. 28, где инсулин или аналог инсулина ковалентно связан с третьим разветвленным линкером, имеющим первое плечо и второе плечо, где первое плечо соединено с пятым лигандом, которой включает в себя пятый сахарид, а второе плечо соединено с шестым лигандом, который включает в себя шестой сахарид.
31. Композиция по п. 30, где третий разветвленный линкер ковалентно связан с аминокислотой по положению A1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B29 инсулина или молекулы инсулина; по положению B28 молекулы аналога инсулина; или по положению B3 молекулы аналога инсулина, которое не занято первым разветвленным линкером и вторым разветвленным линкером.
32. Композиция по п. 28 или 30, где каждый из третьего, четвертого, пятого и шестого сахаридов независимо представляют собой фукозу, маннозу, глюкозамин, глюкозу, бисахарид, трисахарид, тетрасахарид, разветвленный трисахарид, биманнозу, триманнозу, тетраманнозу или разветвленную триманнозу.
33. Композиция по пп. 25, 28 или 30, где инсулин или аналог инсулина дополнительно ковалентно соединен с неразветвленным линкером, содержащим лиганд, который включает в себя сахарид.
34. Композиция по п. 33, где сахарид представляет собой фукозу, маннозу, глюкозамин, глюкозу, бисахарид, трисахарид, тетрасахарид, разветвленный трисахарид, биманнозу, триманнозу, тетраманнозу или разветвленную триманнозу.
35. Композиция по п. 25, где аналог инсулина представляет собой инсулин лизпро, инсулин гларгин, инсулин аспарт, инсулин детемир или инсулин глулизин.
36. Композиция по п. 25, 28 или 30, где конъюгат характеризуется фармакодинамическим (PD) или фармакокинетическим (PK) профилем, который чувствителен к сывороточной концентрации сывороточного сахарида при введении нуждающемуся в этом субъекту в отсутствие экзогенной сахарид-связывающей молекулы.
37. Композиция по п. 36, где сывороточный сахарид представляет собой глюкозу или α-метилманнозу.
38. Композиция по пп. 25, 28 или 30, где конъюгат связывается с эндогенной сахарид-связывающей молекулой при сывороточной концентрации глюкозы, равной 60 мг/дл или меньше, при введении нуждающемуся в этом субъекту.
39. Композиция по п. 38, где эндогенная сахарид-связывающая молекула представляет собой рецептор маннозы 1 человека.
40. Композиция по п. 25, где конъюгат характеризуется общей формулой (I):
Figure 00000001
I
в которой
(i) каждый случай появления
Figure 00000002
представляет собой потенциальный повтор в пределах ветви конъюгата;
(ii) каждый случай появления
Figure 00000003
независимо представляет собой ковалентную связь, атом углерода, гетероатом или необязательно замещенную группу, выбранную из группы, состоящей из ацила, алифатической группы, гетероалифатической группы, арила, гетероарила и гетероциклической группы;
(iii) каждый случай появления T независимо представляет собой ковалентную связь или двухвалентную, неразветвленную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную C1-30-углеводородную цепь, где одна или несколько метиленовых единиц в T необязательно и независимо заменены на -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, C(O)O-, OC(O)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R)SO2-, SO2N(R)-, гетероциклическую группу, арильную группу или гетероарильную группу;
(iv) каждый случай появления R независимо представляет собой водород, подходящую защитную группу, ацильный фрагмент, арилалкильный фрагмент, алифатический фрагмент, арильный фрагмент, гетероарильный фрагмент или гетероалифатический фрагмент;
(v) -B представляет собой -T-LB-X, где каждый случай появления X независимо представляет собой лиганд, содержащий сахарид, и каждый случай появления LB независимо представляет собой ковалентную связь или группу, полученную в результате ковалентной конъюгации T с Х; и
(vi) n равно 1, 2 или 3,
при условии, что по меньшей мере один Х представляет собой фукозу.
41. Композиция по п. 25, где конъюгат характеризуется общей формулой (II):
Figure 00000004
II
в которой:
(i) каждый случай появления
Figure 00000002
представляет собой потенциальный повтор в пределах ветви конъюгата;
(ii) каждый случай появления
Figure 00000003
независимо представляет собой ковалентную связь, атом углерода, гетероатом или необязательно замещенную группу, выбранную из группы, состоящей из ацила, алифатической группы, гетероалифатической группы, арила, гетероарила и гетероциклической группы;
(iii) каждый случай появления T независимо представляет собой ковалентную связь или двухвалентную, неразветвленную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную C1-30-углеводородную цепь, где одна или несколько метиленовых единиц в T необязательно и независимо заменены на -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, C(O)O-, OC(O)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R)SO2-, SO2N(R)-, гетероциклическую группу, арильную группу или гетероарильную группу;
(iv) каждый случай появления R независимо представляет собой водород, подходящую защитную группу, ацильный фрагмент, арилалкильный фрагмент, алифатический фрагмент, арильный фрагмент, гетероарильный фрагмент или гетероалифатический фрагмент;
(v) -B1 представляет собой -T-LB 1-фукозу, где LB 1 представляет собой ковалентную связь или группу, полученную в результате ковалентной конъюгации T с X;
(vi) -B2 представляет собой -T-LB 2-X, где X представляет собой лиганд, содержащий сахарид, который может представлять собой фукозу, маннозу или глюкозу; и LB 2 представляет собой ковалентную связь или группу, полученную в результате ковалентной конъюгации T с Х; и
(vii) n равно 1, 2 или 3.
42. Композиция по п. 25, где линкер характеризуется формулой
Figure 00000005
Figure 00000006
 A B
Figure 00000007
Figure 00000006
 C D
Figure 00000008
Figure 00000009
 E F
Figure 00000010
Figure 00000011
 G H
Figure 00000012
Figure 00000013
 I J
Figure 00000014
Figure 00000015
 K L
Figure 00000016
Figure 00000017
 M N
Figure 00000018
Figure 00000019
 O P
Figure 00000020
Figure 00000021
 Q R
Figure 00000022
Figure 00000023
 S T
Figure 00000024
Figure 00000025
 U V
Figure 00000026
Figure 00000027
 W X
Figure 00000028
Figure 00000029
 Y Z
Figure 00000030
Figure 00000031
 AA AB
Figure 00000032
Figure 00000033
 AC AD
Figure 00000034
Figure 00000035
 AE AF
Figure 00000036
Figure 00000037
 AG AH
Figure 00000038
Figure 00000039
 AI AJ или
Figure 00000040
 AK
где волнистая линия указывает на связь, присоединенную к аминокислоте инсулина или аналога инсулина, и где каждый X независимо представляет собой лиганд, содержащий сахарид, при условии, что по меньшей мере один бидентатный линкер, конъюгированный с инсулином или аналогом инсулина, содержит фукозу по меньшей мере на одном плече бидентатного линкера.
43. Композиция по п. 42, где каждый X может независимо представлять собой
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
 EG EM EBM
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
 EGA EF EFβ
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
 EBM’ ETM EDG
Figure 00000050
 или
Figure 00000051
 EDF EDM
где волнистая линия указывает на связь, соединенную с атомом, содержащим бидентатный линкер.
44. Композиция, содержащая конъюгат, характеризующийся формулой, представленной для IOC-1, IOC-2, IOC-3, IOC-4, IOC-5, IOC-6, IOC-7, IOC-8, IOC-9, IOC-10, IOC-11, IOC-12, IOC-13, IOC-14, IOC-15, IOC-16, IOC-17, IOC-18, IOC-19, IOC-20, IOC-21, IOC-22, IOC-23, IOC-24, IOC-25, IOC-26, IOC-27, IOC-28, IOC-29, IOC-30, IOC-31, IOC-32, IOC-33, IOC-34, IOC-35, IOC-36, IOC-37, IOC-38, IOC-39, IOC-41, IOC-42, IOC-43, IOC-44, IOC-45, IOC-46, IOC-47, IOC-49, IOC-50, IOC-51, IOC-52, IOC-53, IOC-54, IOC-55, IOC-56, IOC-57, IOC-58, IOC-59, IOC-60, IOC-61, IOC-62, IOC-63, IOC-64, IOC-65, IOC-66, IOC-67, IOC-68, IOC-69, IOC-70, IOC-71, IOC-72, IOC-73, IOC-74, IOC-75, IOC-76, IOC-77, IOC-78, IOC-79, IOC-80, IOC-81, IOC-82, IOC-83, IOC-84, IOC-85, IOC-86, IOC-87, IOC-88, IOC-89, IOC-90, IOC-91, IOC-92, IOC-93, IOC-94, IOC-95, IOC-96, IOC-97, IOC-98, IOC-99 или IOC-100, и фармацевтически приемлемый носитель.
45. Композиция, содержащая конъюгат, характеризующийся формулой, представленной для IOC-101, IOC-102, IOC-103, IOC-104, IOC-105, IOC-106, IOC-107, IOC-108, IOC-109, IOC-110, IOC-111, IOC-112, IOC-113, IOC-114, IOC-115, IOC-116, IOC-117, IOC-118, IOC-119, IOC-120, IOC-121, IOC-122, IOC-123, IOC-124, IOC-125, IOC-126, IOC-127, IOC-128, IOC-129, IOC-130, IOC-131, IOC-132, IOC-133, IOC-134, IOC-135, IOC-136, IOC-137, IOC-138, IOC-139, IOC-140, IOC-141, IOC-142, IOC-143, IOC-144, IOC-145, IOC-146, IOC-147, IOC-149, IOC-150, IOC-151, IOC-152, IOC-153, IOC-154, IOC-155, IOC-156, IOC-157, IOC-158, IOC-159, IOC-160, IOC-161, IOC-162, IOC-163, IOC-164, IOC-165, IOC-166, IOC-167, IOC-168, IOC-169, IOC-170, IOC-171, IOC-172, IOC-173, IOC-174, IOC-175, IOC-176, IOC-177, IOC-178, IOC-179, IOC-180, IOC-181, IOC-182, IOC-183, IOC-184, IOC-185, IOC-186, IOC-187, IOC-188, IOC-189, IOC-190, IOC-191 или IOC-192, и фармацевтически приемлемый носитель.
46. Композиция, содержащая конъюгат, характеризующийся формулой, представленной для IOC-193, IOC-194, IOC-195, IOC-196, IOC-197, IOC-198, IOC-199, IOC-200, IOC-201, IOC-202, IOC-203, IOC-204, IOC-205, IOC-206, IOC-207, IOC-208, IOC-210, IOC-211, IOC-212, IOC-213, IOC-214, IOC-215, IOC-216, IOC-217, IOC-218, IOC-219, IOC-220, IOC-221, IOC-222, IOC-223, IOC-224, IOC-225, IOC-226, IOC-227, IOC-228, IOC-229, IOC-230, IOC-231, IOC-232, IOC-233, IOC-234, IOC-235, IOC-236, IOC-237, IOC-238, IOC-239, IOC-240, IOC-241, IOC-242, IOC-243, IOC-244, IOC-245, IOC-246, IOC-247, IOC-248, IOC-249, IOC-250, IOC-251, IOC-252, IOC-253, IOC-254, IOC-255, IOC-256, IOC-257, IOC-258, IOC-259, IOC-260, IOC-261, IOC-262, IOC-263, IOC-264, IOC-265, IOC-266, IOC-267, IOC-268, IOC-269, IOC-270, IOC-271 или IOC-272, и фармацевтически приемлемый носитель.
47. Использование композиции по любому из пп. 25-46 для лечения сахарного диабета.
48. Использование по п. 47, где сахарный диабет представляет собой сахарный диабет I типа, сахарный диабет II типа или гестационный сахарный диабет.
49. Способ лечения субъекта, страдающего сахарным диабетом, включающий в себя:
введение субъекту некоторого количества композиции для лечения сахарного диабета, где указанная композиция содержит конъюгат молекулы инсулина или аналога инсулина, ковалентно присоединенный по меньшей мере к одному разветвленному линкеру, имеющему первое плечо и второе плечо, где первое плечо соединено с первым лигандом, включающим в себя первый сахарид, а второе плечо соединено со вторым лигандом, включающим в себя второй сахарид, и где первый сахарид представляет собой фукозу, и фармацевтически приемлемый носитель; где упомянутое введение лечит сахарный диабет.
50. Способ по п. 49, где второй сахарид представляет собой фукозу, маннозу, глюкозамин, глюкозу, бисахарид, трисахарид, тетрасахарид, разветвленный трисахарид, биманнозу, триманнозу, тетраманнозу или разветвленную триманнозу.
51. Способ по п. 49, где разветвленный линкер ковалентно связан с аминокислотой по положению A1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B29 инсулина или молекулы инсулина; по положению B28 молекулы аналога инсулина; или по положению B3 молекулы аналога инсулина.
52. Способ по п. 49, где инсулин или аналог инсулина ковалентно связан со вторым разветвленным линкером, имеющим первое плечо и второе плечо, где первое плечо соединено с третьим лигандом, которой включает в себя третий сахарид, а второе плечо соединено с четвертым лигандом, который включает в себя четвертый сахарид.
53. Способ по п. 52, где второй разветвленный линкер ковалентно связан с аминокислотой по положению A1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B29 инсулина или молекулы инсулина; по положению B28 молекулы аналога инсулина; или по положению B3 молекулы аналога инсулина, которое не занято первым разветвленным линкером.
54. Способ по п. 52, где инсулин или аналог инсулина ковалентно связан с третьим разветвленным линкером, имеющим первое плечо и второе плечо, где первое плечо соединено с пятым лигандом, которой включает в себя пятый сахарид, а второе плечо соединено с шестым лигандом, который включает в себя шестой сахарид.
55. Способ по п. 54, где третий разветвленный линкер ковалентно связан с аминокислотой по положению A1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B29 инсулина или молекулы инсулина; по положению B28 молекулы аналога инсулина; или по положению B3 молекулы аналога инсулина, которое не занято первым разветвленным линкером и вторым разветвленным линкером.
56. Способ по п. 52 или 54, где каждый из третьего, четвертого, пятого и шестого сахаридов независимо представляет собой фукозу, маннозу, глюкозамин, глюкозу, бисахарид, трисахарид, тетрасахарид, разветвленный трисахарид, биманнозу, триманнозу, тетраманнозу или разветвленную триманнозу.
57. Способ по пп. 49, 52 или 54, где инсулин или аналог инсулина также ковалентно соединен с линейным линкером, содержащим лиганд, который включает в себя сахарид.
58. Способ по п. 57, где сахарид представляет собой фукозу, маннозу, глюкозамин, глюкозу, бисахарид, трисахарид, тетрасахарид, разветвленный трисахарид, биманнозу, триманнозу, тетраманнозу или разветвленную триманнозу.
59. Способ по п. 49, где аналог инсулина представляет собой инсулин лизпро, инсулин гларгин, инсулин аспарт, инсулин детемир или инсулин глулизин.
60. Способ по пп. 49, 52 или 54, где конъюгат характеризуется фармакодинамическим (PD) или фармакокинетическим (PK) профилем, который чувствителен к сывороточной концентрации сывороточного сахарида при введении нуждающемуся в этом субъекту в отсутствие экзогенной сахарид-связывающей молекулы.
61. Способ по п. 60, где сывороточный сахарид представляет собой глюкозу или α-метилманнозу.
62. Способ по пп. 49, 52 или 54, где при введении нуждающемуся в этом субъекту конъюгат связывается с эндогенной сахарид-связывающей молекулой при сывороточной концентрации глюкозы, равной 60 мг/дл или меньше.
63. Способ по п. 62, где эндогенная сахарид-связывающая молекула представляет собой рецептор маннозы 1 человека.
64. Способ по п. 49, где конъюгат характеризуется общей формулой (I):
Figure 00000001
I
в которой:
(i) каждый случай появления
Figure 00000002
представляет собой потенциальный повтор в пределах ветви конъюгата;
(ii) каждый случай появления
Figure 00000003
независимо представляет собой ковалентную связь, атом углерода, гетероатом или необязательно замещенную группу, выбранную из группы, состоящей из ацила, алифатической группы, гетероалифатической группы, арила, гетероарила и гетероциклической группы;
(iii) каждый случай появления T независимо представляет собой ковалентную связь или двухвалентную, неразветвленную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную C1-30-углеводородную цепь, где одна или несколько метиленовых единиц в T необязательно и независимо заменены на -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, C(O)O-, OC(O)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R)SO2-, SO2N(R)-, гетероциклическую группу, арильную группу или гетероарильную группу;
(iv) каждый случай появления R независимо представляет собой водород, подходящую защитную группу, ацильный фрагмент, арилалкильный фрагмент, алифатический фрагмент, арильный фрагмент, гетероарильный фрагмент или гетероалифатический фрагмент;
(v) -B представляет собой -T-LB-X, где каждый случай появления X независимо представляет собой лиганд, содержащий сахарид, и каждый случай появления LB независимо представляет собой ковалентную связь или группу, полученную в результате ковалентной конъюгации T с Х; и
(vi) n равно 1, 2 или 3,
при условии, что по меньшей мере один Х представляет собой фукозу.
65. Способ по п. 49, где конъюгат характеризуется общей формулой (II):
Figure 00000004
II
в которой:
(i) каждый случай появления
Figure 00000002
представляет собой потенциальный повтор в пределах ветви конъюгата;
(ii) каждый случай появления
Figure 00000003
независимо представляет собой ковалентную связь, атом углерода, гетероатом или необязательно замещенную группу, выбранную из группы, состоящей из ацила, алифатической группы, гетероалифатической группы, арила, гетероарила и гетероциклической группы;
(iii) каждый случай появления T независимо представляет собой ковалентную связь или двухвалентную, неразветвленную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную C1-30-углеводородную цепь, где одна или несколько метиленовых единиц в T необязательно и независимо заменены на -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, C(O)O-, OC(O)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R)SO2-, SO2N(R)-, гетероциклическую группу, арильную группу или гетероарильную группу;
(iv) каждый случай появления R независимо представляет собой водород, подходящую защитную группу, ацильный фрагмент, арилалкильный фрагмент, алифатический фрагмент, арильный фрагмент, гетероарильный фрагмент или гетероалифатический фрагмент;
(v) -B1 представляет собой -T-LB 1-фукозу, где LB 1 представляет собой ковалентную связь или группу, полученную в результате ковалентной конъюгации T с X;
(vi) -B2 представляет собой -T-LB 2-X, где X представляет собой лиганд, содержащий сахарид, который может представлять собой фукозу, маннозу или глюкозу; и LB 2 представляет собой ковалентную связь или группу, полученную в результате ковалентной конъюгации T с Х; и
(vii) n равно 1, 2 или 3.
66. Способ по п. 49, где линкер характеризуется формулой
Figure 00000005
Figure 00000006
 A B
Figure 00000007
Figure 00000006
 C D
Figure 00000008
Figure 00000009
 E F
Figure 00000010
Figure 00000011
 G H
Figure 00000012
Figure 00000013
 I J
Figure 00000014
Figure 00000015
 K L
Figure 00000016
Figure 00000017
 M N
Figure 00000018
Figure 00000019
 O P
Figure 00000020
Figure 00000021
 Q R
Figure 00000022
Figure 00000023
 S T
Figure 00000024
Figure 00000025
 U V
Figure 00000026
Figure 00000027
 W X
Figure 00000028
Figure 00000029
 Y Z
Figure 00000030
Figure 00000031
 AA AB
Figure 00000032
Figure 00000033
 AC AD
Figure 00000034
Figure 00000035
 AE AF
Figure 00000036
Figure 00000037
 AG AH
Figure 00000038
Figure 00000039
 AI AJ или
Figure 00000040
 AK
где волнистая линия указывает на связь, присоединенную к аминокислоте инсулина или аналога инсулина, и где каждый X независимо представляет собой лиганд, содержащий сахарид, при условии, что по меньшей мере один бидентатный линкер, конъюгированный с инсулином или аналогом инсулина, содержит фукозу по меньшей мере на одном плече бидентатного линкера.
67. Способ по п. 66, где каждый X может независимо представлять собой
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
 EG EM EBM
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
 EGA EF EFβ
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
 EBM’ ETM EDG
Figure 00000050
 или
Figure 00000051
 EDF EDM
где волнистая линия указывает на связь, соединенную с атомом, содержащим бидентатный линкер.
68. Способ лечения субъекта, страдающего сахарным диабетом, включающий в себя:
введение субъекту композиции, содержащей конъюгат, характеризующийся формулой, представленной для IOC-1, IOC-2, IOC-3, IOC-4, IOC-5, IOC-6, IOC-7, IOC-8, IOC-9, IOC-10, IOC-11, IOC-12, IOC-13, IOC-14, IOC-15, IOC-16, IOC-17, IOC-18, IOC-19, IOC-20, IOC-21, IOC-22, IOC-23, IOC-24, IOC-25, IOC-26, IOC-27, IOC-28, IOC-29, IOC-30, IOC-31, IOC-32, IOC-33, IOC-34, IOC-35, IOC-36, IOC-37, IOC-38, IOC-39, IOC-41, IOC-42, IOC-43, IOC-44, IOC-45, IOC-46, IOC-47, IOC-49, IOC-50, IOC-51, IOC-52, IOC-53, IOC-54, IOC-55, IOC-56, IOC-57, IOC-58, IOC-59, IOC-60, IOC-61, IOC-62, IOC-63, IOC-64, IOC-65, IOC-66, IOC-67, IOC-68, IOC-69, IOC-70, IOC-71, IOC-72, IOC-73, IOC-74, IOC-75, IOC-76, IOC-77, IOC-78, IOC-79, IOC-80, IOC-81, IOC-82, IOC-83, IOC-84, IOC-85, IOC-86, IOC-87, IOC-88, IOC-89, IOC-90, IOC-91, IOC-92, IOC-93, IOC-94, IOC-95, IOC-96, IOC-97, IOC-98, IOC-99 или IOC-100, и фармацевтически приемлемый носитель, для лечения у субъекта сахарного диабета.
69. Способ лечения субъекта, страдающего сахарным диабетом, включающий в себя:
введение субъекту композиции, содержащей конъюгат, характеризующийся формулой, представленной для IOC-101, IOC-102, IOC-103, IOC-104, IOC-105, IOC-106, IOC-107, IOC-108, IOC-109, IOC-110, IOC-111, IOC-112, IOC-113, IOC-114, IOC-115, IOC-116, IOC-117, IOC-118, IOC-119, IOC-120, IOC-121, IOC-122, IOC-123, IOC-124, IOC-125, IOC-126, IOC-127, IOC-128, IOC-129, IOC-130, IOC-131, IOC-132, IOC-133, IOC-134, IOC-135, IOC-136, IOC-137, IOC-138, IOC-139, IOC-140, IOC-141, IOC-142, IOC-143, IOC-144, IOC-145, IOC-146, IOC-147, IOC-149, IOC-150, IOC-151, IOC-152, IOC-153, IOC-154, IOC-155, IOC-156, IOC-157, IOC-158, IOC-159, IOC-160, IOC-161, IOC-162, IOC-163, IOC-164, IOC-165, IOC-166, IOC-167, IOC-168, IOC-169, IOC-170, IOC-171, IOC-172, IOC-173, IOC-174, IOC-175, IOC-176, IOC-177, IOC-178, IOC-179, IOC-180, IOC-181, IOC-182, IOC-183, IOC-184, IOC-185, IOC-186, IOC-187, IOC-188, IOC-189, IOC-190, IOC-191 или IOC-192, и фармацевтически приемлемый носитель, для лечения у субъекта сахарного диабета.
70. Способ лечения субъекта, страдающего сахарным диабетом, включающий в себя:
введение субъекту композиции, содержащей конъюгат, характеризующийся формулой, представленной для IOC-193, IOC-194, IOC-195, IOC-196, IOC-197, IOC-198, IOC-199, IOC-200, IOC-201, IOC-202, IOC-203, IOC-204, IOC-205, IOC-206, IOC-207, IOC-208, IOC-210, IOC-211, IOC-212, IOC-213, IOC-214, IOC-215, IOC-216, IOC-217, IOC-218, IOC-219, IOC-220, IOC-221, IOC-222, IOC-223, IOC-224, IOC-225, IOC-226, IOC-227, IOC-228, IOC-229, IOC-230, IOC-231, IOC-232, IOC-233, IOC-234, IOC-235, IOC-236, IOC-237, IOC-238, IOC-239, IOC-240, IOC-241, IOC-242, IOC-243, IOC-244, IOC-245, IOC-246, IOC-247, IOC-248, IOC-249, IOC-250, IOC-251, IOC-252, IOC-253, IOC-254, IOC-255, IOC-256, IOC-257, IOC-258, IOC-259, IOC-260, IOC-261, IOC-262, IOC-263, IOC-264, IOC-265, IOC-266, IOC-267, IOC-268, IOC-269, IOC-270, IOC-271 или IOC-272, и фармацевтически приемлемый носитель, для лечения у субъекта сахарного диабета.
71. Способ по п. 49, 68, 69 или 70, где сахарный диабет представляет собой сахарный диабет I типа, сахарный диабет II типа или гестационный сахарный диабет.
72. Композиция, содержащая конъюгат инсулина или аналога инсулина, где указанный конъюгат содержит по меньшей мере одну молекулу фукозы, и указанный конъюгат характеризуется соотношением значений EC50 или IP, определенных посредством анализа фосфорилирования функционального инсулинового рецептора, к значениям IC50 или IP, определенным посредством анализа конкурентного связывания на макрофагальном рецепторе маннозы, составляющим приблизительно от 0,5:1 приблизительно до 1:100; приблизительно от 1:1 приблизительно до 1:50; приблизительно от 1:1 приблизительно до 1:20; или приблизительно от 1:1 приблизительно до 1:10; и фармацевтически приемлемый носитель.
73. Композиция по п. 72, где конъюгат содержит молекулу инсулина или аналога инсулина, ковалентно присоединенную по меньшей мере к одному разветвленному линкеру, имеющему первое плечо и второе плечо, где первое плечо соединено с первым лигандом, который включает в себя первый сахарид, а второе плечо соединено со вторым лигандом, который включает в себя второй сахарид, и где первый сахарид представляет собой фукозу.
74. Конъюгат по п. 73, где второй сахарид представляет собой фукозу, маннозу, глюкозамин, глюкозу, бисахарид, трисахарид, тетрасахарид, разветвленный трисахарид, биманнозу, триманнозу, тетраманнозу или разветвленную триманнозу.
75. Способ лечения субъекта, страдающего сахарным диабетом, включающий в себя:
введение субъекту композиции, содержащей конъюгат, содержащий фукозу, и характеризующейся соотношением значений EC50 или IP, определенным посредством анализа фосфорилирования функционального инсулинового рецептора, к значениям IC50 или IP, определенным посредством анализа конкурентного связывания на макрофагальном рецепторе маннозы, составляющим приблизительно от 0,5:1 приблизительно до 1:100; приблизительно от 1:1 приблизительно до 1:50; приблизительно от 1:1 приблизительно до 1:20; или приблизительно от 1:1 приблизительно до 1:10; и фармацевтически приемлемый носитель.
76. Способ по п. 75, где конъюгат содержит молекулу инсулина или аналога инсулина, ковалентно присоединенную по меньшей мере к одному разветвленному линкеру, имеющему первое плечо и второе плечо, где первое плечо соединено с первым лигандом, который включает в себя первый сахарид, а второе плечо соединено со вторым лигандом, который включает в себя второй сахарид, и где первый сахарид представляет собой фукозу.
77. Способ по п. 76, где второй сахарид представляет собой фукозу, маннозу, глюкозамин, глюкозу, бисахарид, трисахарид, тетрасахарид, разветвленный трисахарид, биманнозу, триманнозу, тетраманнозу или разветвленную триманнозу.
78. Способ по пп. 75, 76 или 77, где сахарный диабет представляет собой сахарный диабет I типа, сахарный диабет II типа или гестационный сахарный диабет.
RU2016116513A 2013-10-04 2014-10-02 Чувствительные к глюкозе конъюгаты инсулина RU2676307C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361886717P 2013-10-04 2013-10-04
US61/886,717 2013-10-04
PCT/US2014/058714 WO2015051052A2 (en) 2013-10-04 2014-10-02 Glucose-responsive insulin conjugates

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2016116513A true RU2016116513A (ru) 2017-11-09
RU2016116513A3 RU2016116513A3 (ru) 2018-06-28
RU2676307C2 RU2676307C2 (ru) 2018-12-27

Family

ID=51794958

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016116513A RU2676307C2 (ru) 2013-10-04 2014-10-02 Чувствительные к глюкозе конъюгаты инсулина

Country Status (13)

Country Link
US (3) US9427475B2 (ru)
EP (1) EP3052134B1 (ru)
JP (1) JP6491649B2 (ru)
KR (1) KR20160065930A (ru)
CN (1) CN105792852B (ru)
AR (1) AR097893A1 (ru)
AU (1) AU2014329567B2 (ru)
BR (1) BR112016007176A2 (ru)
CA (1) CA2924743A1 (ru)
MX (1) MX366852B (ru)
RU (1) RU2676307C2 (ru)
TW (1) TW201605470A (ru)
WO (1) WO2015051052A2 (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010088294A1 (en) * 2009-01-28 2010-08-05 Smartcells, Inc. Conjugate based systems for controlled drug delivery
AU2014329567B2 (en) 2013-10-04 2019-07-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucose-responsive insulin conjugates
DK3628334T5 (da) 2014-03-21 2024-09-02 Genzyme Corp Genterapi til behandling af retinitis pigmentosa
AU2015349890B2 (en) * 2014-11-21 2018-08-30 Merck Sharp & Dohme Llc Insulin receptor partial agonists
WO2016164288A1 (en) * 2015-04-08 2016-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucose-responsive insulin conjugates
EP3291828A4 (en) * 2015-05-06 2018-10-03 Alborz Mahdavi Glucose responsive insulins
EP3341403B1 (en) 2015-08-25 2022-01-05 Novo Nordisk A/S Novel insulin derivatives and the medical uses hereof
CN108778318B (zh) 2016-01-14 2022-05-03 北卡罗莱纳州立大学 葡萄糖响应性胰岛素递送组合物和方法
WO2017205191A1 (en) * 2016-05-24 2017-11-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Insulin receptor partial agonists and glp-1 analogues
CN109562185A (zh) * 2016-06-02 2019-04-02 赛诺菲 药剂与能够结合葡萄糖感应蛋白的部分的新颖缀合物
DK3570874T3 (da) * 2017-01-17 2023-04-11 Univ Wayne State Zwitterionisk polymer-insulin-sammensætninger og dertil relaterede fremgangsmåder
WO2018175272A1 (en) 2017-03-23 2018-09-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucose responsive insulin comprising a tri-valent sugar cluster for treatment of diabetes
US20180318426A1 (en) * 2017-05-05 2018-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical formulations comprising insulin or insulin analogs conjugated to fucose for providing a basal pharmacodynamic profile
BR112020002364A2 (pt) 2017-08-17 2020-09-01 Novo Nordisk A/S derivado de insulina, produto intermediário, uso de um derivado de insulina, e, métodos para o tratamento ou prevenção de diabetes, diabetes do tipo 1, diabetes do tipo 2, tolerância à glicose comprometida, hiperglicemia, dislipidemia, obesidade, síndrome metabólica, hipertensão, distúrbios cognitivos, aterosclerose, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, distúrbios cardiovasculares, doença cardíaca coronariana, síndrome intestinal inflamatória, dispepsia, hipotensão ou úlceras gástricas, e para determinar a seletividade de um composto de insulina
JP6874266B2 (ja) * 2017-09-22 2021-05-19 国立研究開発法人日本原子力研究開発機構 テトラアルキルニトリロ酢酸ジアセトアミド化合物の合成方法
EP3694539A4 (en) * 2017-10-10 2021-07-14 North Carolina State University GLUCOSE CARRIER INHIBITOR MODIFIED INSULIN FOR THE DELIVERY OF GLUCOSE SENSITIVE INSULIN
CN111433193A (zh) 2017-12-01 2020-07-17 赛诺菲 药剂和能够结合至葡萄糖传感蛋白的部分的新型缀合物
US11413352B2 (en) 2017-12-18 2022-08-16 Merck, Sharp & Dohme LLC Conjugate based systems for controlled insulin delivery
EP3727424A4 (en) * 2017-12-18 2021-10-27 Merck Sharp & Dohme Corp. CONJUGATE-BASED SYSTEMS FOR CONTROLLED INSULIN RELEASE
WO2019182942A1 (en) * 2018-03-22 2019-09-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Tyrosine-specific functionalized insulin and insulin analogs
US20220233647A1 (en) * 2019-06-06 2022-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucose-responsive insulin conjugates
EP4003405A4 (en) * 2019-07-30 2023-08-23 Merck Sharp & Dohme LLC GLUCOSE-RESPONDING INSULIN CONJUGATES
RS65822B1 (sr) 2019-12-11 2024-09-30 Novo Nordisk As Novi insulinski analozi i njihova upotreba
WO2021209007A1 (en) * 2020-04-15 2021-10-21 Shenzhen Enduring Biotech, Ltd. Antibody-drug conjugate
AU2022237459A1 (en) * 2021-03-19 2023-09-21 Shenzhen Enduring Biotech, Ltd. Pegylated t cell engager with dual specificities to cd3 and cd19
EP4436610A1 (en) * 2021-11-22 2024-10-02 Merck Sharp & Dohme LLC Glucose-responsive insulin conjugates comprising a tetra-valent sugar cluster for treatment of diabetes

Family Cites Families (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3591574A (en) 1968-05-29 1971-07-06 American Home Prod Tri-n-phenylglycyl derivatives of insulin
DE1793517C3 (de) 1968-09-28 1974-12-05 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt N(Al),N(B29>Bis-(tert.-butyloxycarbonyl)-insulin und Verfahren zu seiner Herstellung
US3847890A (en) 1971-11-01 1974-11-12 A Green Acidic monosaccharide-substituted proteins
US4086257A (en) 1976-10-12 1978-04-25 Sears Barry D Phosphatidyl quaternary ammonium compounds
US4377567A (en) 1978-10-02 1983-03-22 The Procter & Gamble Company Lipid membrane drug delivery
EP0009842B1 (en) 1978-10-02 1982-11-10 THE PROCTER & GAMBLE COMPANY Liposomes for drug delivery and composition containing a liposome drug system
US4348387A (en) 1979-07-31 1982-09-07 The Rockefeller University Method and system for the controlled release of biologically active substances to a body fluid
JPS608000B2 (ja) 1980-04-11 1985-02-28 呉羽化学工業株式会社 アミノフエニル誘導体及び該誘導体を含有する生理活性剤
US4444683A (en) 1982-11-17 1984-04-24 University Of Utah Glycosylated insulin derivatives
US4603044A (en) 1983-01-06 1986-07-29 Technology Unlimited, Inc. Hepatocyte Directed Vesicle delivery system
EP0119650A3 (en) 1983-03-21 1987-09-30 THE PROCTER & GAMBLE COMPANY Galactosyl-insulin conjugates useful in treating diabetics
US4863896A (en) 1984-05-03 1989-09-05 Technology Unlimited, Inc. Diabetic control by combined insulin forms
US5239062A (en) 1986-03-20 1993-08-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Blocked lectins, methods and affinity support for making same using affinity ligands, and method of killing selected cell populations having reduced nonselective cytotoxicity
US5395924A (en) 1986-03-20 1995-03-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Blocked lectins; methods and affinity support for making the same using affinity ligands; and method of killing selected cell populations having reduced non-selective cytotoxicity
US5527524A (en) 1986-08-18 1996-06-18 The Dow Chemical Company Dense star polymer conjugates
DK111489D0 (da) 1989-03-08 1989-03-08 Novo Nordisk As Peptider
KR930001305B1 (ko) 1989-10-19 1993-02-25 니뽕 유우시 가부시끼가이샤 당 응답형 고분자 복합체(Polymer Complexes of Sugar Response Type)
IL99699A (en) 1990-10-10 2002-04-21 Autoimmune Inc Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes
US5304473A (en) 1991-06-11 1994-04-19 Eli Lilly And Company A-C-B proinsulin, method of manufacturing and using same, and intermediates in insulin production
GB9200638D0 (en) 1992-01-10 1992-03-11 Leicester Polytechnic Drug system
JP3455217B2 (ja) 1992-02-13 2003-10-14 バイオ−メトリック システムズ インコーポレイテッド 架橋マトリックス中の化学種の固定
GB9316895D0 (en) 1993-08-13 1993-09-29 Guy S And St Thomas Hospitals Hepatoselective insulin analogues
GB9313484D0 (en) 1993-06-30 1993-08-11 Univ Montfort Drug system ii
US6342225B1 (en) 1993-08-13 2002-01-29 Deutshces Wollforschungsinstitut Pharmaceutical active conjugates
US6869930B1 (en) 1993-09-17 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Acylated insulin
WO1995016708A1 (en) 1993-12-17 1995-06-22 Novo Nordisk A/S Proinsulin-like compounds
US5461031A (en) 1994-06-16 1995-10-24 Eli Lilly And Company Monomeric insulin analog formulations
US6500645B1 (en) 1994-06-17 2002-12-31 Novo Nordisk A/S N-terminally extended proteins expressed in yeast
US5693609A (en) 1994-11-17 1997-12-02 Eli Lilly And Company Acylated insulin analogs
CA2223272A1 (en) 1995-05-05 1996-11-07 Ronald Eugene Chance Single chain insulin with high bioactivity
US5902603A (en) 1995-09-14 1999-05-11 Cygnus, Inc. Polyurethane hydrogel drug reservoirs for use in transdermal drug delivery systems, and associated methods of manufacture and use
JP2000501414A (ja) 1995-11-22 2000-02-08 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 生体分子の細胞取り込みを高めるリガンド
US5723589A (en) 1995-12-21 1998-03-03 Icn Pharmaceuticals Carbohydrate conjugated bio-active compounds
US5866538A (en) 1996-06-20 1999-02-02 Novo Nordisk A/S Insulin preparations containing NaCl
US5948751A (en) 1996-06-20 1999-09-07 Novo Nordisk A/S X14-mannitol
US5905140A (en) 1996-07-11 1999-05-18 Novo Nordisk A/S, Novo Alle Selective acylation method
AU5549998A (en) 1997-01-24 1998-08-18 Novo Nordisk A/S Synthetic leader peptide sequences
PE79099A1 (es) 1997-06-13 1999-08-24 Lilly Co Eli Formulaciones de insulina estables
ES2245824T3 (es) 1998-04-15 2006-01-16 Novo Nordisk A/S Nuevo proceso de separacion de proteinas utilizando un eluyente que contiene ca++.
US6844166B1 (en) 1998-09-11 2005-01-18 Sensor Technologies Inc. Recombinant reduced valency carbohydrate binding ligands
US6323311B1 (en) 1999-09-22 2001-11-27 University Of Utah Research Foundation Synthesis of insulin derivatives
US6777207B2 (en) 1999-12-29 2004-08-17 Novo Nordisk A/S Method for making insulin precursors and insulin precursor analogues having improved fermentation yield in yeast
US6521738B2 (en) 1999-12-29 2003-02-18 Novo Nordisk A/S Method for making insulin precursors and insulin precursor analogs
AU2001263775A1 (en) 2000-06-02 2001-12-11 Novo-Nordisk A/S Glucose dependent release of insulin from glucose sensing insulin derivatives
US7316999B2 (en) 2000-06-02 2008-01-08 Novo Nordisk A/S Glucose dependent release of insulin from glucose sensing insulin derivatives
US20020068295A1 (en) 2000-07-13 2002-06-06 Marc Madou Multimeric biopolymers as structural elements and sensors and actuators in microsystems
KR100449454B1 (ko) 2000-10-02 2004-09-21 이현철 단일사슬 인슐린 유도체의 유전자를 포함하는 당뇨병치료용 벡터
US7060675B2 (en) 2001-02-15 2006-06-13 Nobex Corporation Methods of treating diabetes mellitus
AU2002258490A1 (en) 2001-03-12 2003-06-17 Clemson University Polysaccharide-based polmerizable hydrogels
US7105314B2 (en) 2001-04-02 2006-09-12 Novo Nordisk A/S Method for making human insulin precursors
CN102180944A (zh) 2001-10-10 2011-09-14 诺和诺德公司 肽的重构和糖缀合
CA2478543A1 (en) 2001-10-26 2003-04-26 The Uab Research Foundation Multidrug multiligand conjugates for targeted drug delivery
US7473680B2 (en) 2001-11-28 2009-01-06 Neose Technologies, Inc. Remodeling and glycoconjugation of peptides
US7317000B2 (en) 2001-12-02 2008-01-08 Novo Nordisk A/S Glucose-dependent insulins
EP1452950A4 (en) 2001-12-07 2009-07-08 Ntt Docomo Inc MOBILE COMMUNICATION SENDING DEVICE, METHOD FOR CONTROLLING THE PERFORMANCE OF AN APPLICATION PROGRAM, APPLICATION PROGRAM AND RECORDING MEDIA RECORDED FOR AN APPLICATION PROGRAM
DE10209821A1 (de) 2002-03-06 2003-09-25 Biotechnologie Ges Mittelhesse Kopplung von Proteinen an ein modifiziertes Polysaccharid
WO2004009666A2 (en) 2002-07-19 2004-01-29 The Regents Of The University Of California Dendrimers as molecular translocators
CA2509382A1 (en) 2002-12-17 2004-07-08 Todd C. Zion Stimuli-responsive systems for controlled drug delivery
US7781197B2 (en) 2002-12-20 2010-08-24 Greenovation Biotech Gmbh Transformed bryophyte cell having disrupted endogenous alpha 1,3-fucosyl and beta 1,2-xylosyl transferase encoding nucleotide sequences for the production of heterologous glycosylated proteins
WO2004101619A1 (ja) 2003-05-15 2004-11-25 Shionogi Co., Ltd. 機能的糖ペプチドの合理的設計および合成
JP5697831B2 (ja) 2003-12-03 2015-04-08 ノヴォ ノルディスク アー／エス 単鎖インシュリン
WO2006088473A2 (en) 2004-04-23 2006-08-24 Panduranga Rao Koritala Microcapsules and nanocapsules for the transmucosal delivery of therapeutic and diagnostic agents
WO2006008238A1 (en) 2004-07-16 2006-01-26 Novo Nordisk A/S Method for selective acylation
CN105801686B (zh) 2004-07-19 2020-04-07 比奥孔有限公司 胰岛素-低聚物共轭物、制剂及其用途
WO2006062685A2 (en) 2004-11-11 2006-06-15 Affymax, Inc. Novel peptides that bind to the erythropoietin receptor
TWI376234B (en) 2005-02-01 2012-11-11 Msd Oss Bv Conjugates of a polypeptide and an oligosaccharide
US20060247154A1 (en) 2005-02-24 2006-11-02 Lifescan, Inc. Concanavalin a, methods of expressing, purifying and characterizing concanavalina, and sensors including the same
US20070207498A1 (en) 2005-02-24 2007-09-06 Lifescan, Inc. Design and construction of dimeric concanavalin a mutants
EP1863840A1 (en) 2005-03-18 2007-12-12 Novo Nordisk A/S Pegylated single-chain insulin
US7517856B2 (en) 2005-10-11 2009-04-14 Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Bioconjugates comprising sulfated polysaccharides and their uses
US20070099820A1 (en) 2005-10-19 2007-05-03 Smartcells, Inc. Polymer-drug conjugates
JP2009527526A (ja) 2006-02-21 2009-07-30 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 単鎖インスリンのアナログとその製薬的製剤
DE602007009496D1 (de) 2006-02-27 2010-11-11 Novo Nordisk As Insulinderivate
JP2009530243A (ja) 2006-03-13 2009-08-27 ノボ・ノルデイスク・エー／エス アシル化単鎖インスリン
WO2007104734A1 (en) 2006-03-13 2007-09-20 Novo Nordisk A/S Acylated single chain insulin
EP1996223A1 (en) 2006-03-13 2008-12-03 Novo Nordisk A/S Acylated single chain insulin
WO2007104736A2 (en) 2006-03-13 2007-09-20 Novo Nordisk A/S Acylated single chain insulin
EP2043689A4 (en) 2006-07-24 2013-08-07 Univ Duke ACTIVE ADMINISTRATION WITH STIMULUS-REPONSIVE BIOPOLYMERS
ES2569066T3 (es) 2006-07-25 2016-05-06 Lipoxen Technologies Limited Conjugación N-terminal de ácido polisiálico a proteínas
FR2904315B1 (fr) 2006-07-26 2012-12-14 Centre Nat Rech Scient Composes pyridaziniques et pyrroliques, procedes d'obtention et applications
WO2008019368A2 (en) 2006-08-07 2008-02-14 Teva Biopharmaceuticals Usa, Inc. Albumin-insulin fusion proteins
CN101273961A (zh) 2007-03-30 2008-10-01 中国人民解放军总医院 葡萄糖敏感水凝胶
US20090053167A1 (en) 2007-05-14 2009-02-26 Neose Technologies, Inc. C-, S- and N-glycosylation of peptides
WO2009033588A2 (en) 2007-09-11 2009-03-19 F. Hoffmann-La-Roche Ag Self-controlled insulin delivery system
WO2009059450A1 (en) 2007-11-05 2009-05-14 Shanghai Jiaotong University Peptide ligand directed drug delivery
CA2711503A1 (en) 2008-01-08 2009-07-16 Biogenerix Ag Glycoconjugation of polypeptides using oligosaccharyltransferases
WO2009099763A1 (en) 2008-01-30 2009-08-13 Indiana University Research And Technology Corporation Ester-based peptide prodrugs
RU2381238C2 (ru) 2008-01-31 2010-02-10 Ордена Трудового Красного Знамени Институт нефтехимического синтеза им. А.В. Топчиева Российской академии наук (статус государственного учреждения) Способ получения глюкозочувствительных полимерных гидрогелей
MY161892A (en) 2008-02-19 2017-05-15 Biocon Ltd A method of obtaining a purified, biologically active heterologous protein
NZ588857A (en) 2008-04-22 2012-07-27 Univ Case Western Reserve Isoform-specific insulin analogue for control blood sugar levels
US8398116B2 (en) 2008-07-17 2013-03-19 Honda Motor Co., Ltd. Vehicle airbag and method of manufacturing the same
US8697632B2 (en) 2008-12-19 2014-04-15 Indiana University Research And Technology Corporation Amide based insulin prodrugs
AU2009335713A1 (en) 2008-12-19 2010-07-15 Indiana University Research And Technology Corporation YL-based insulin-like growth factors exhibiting high activity at the insulin receptor
US8846103B2 (en) 2009-01-28 2014-09-30 Smartcells, Inc. Exogenously triggered controlled release materials and uses thereof
WO2010088276A2 (en) 2009-01-28 2010-08-05 Smartcells, Inc. Polynucleotide aptamer-based cross -linked materials and uses thereof
CA2750252A1 (en) * 2009-01-28 2010-08-05 Smartcells, Inc. Synthetic conjugates and uses thereof
CA2750115A1 (en) 2009-01-28 2010-08-05 Smartcells, Inc. Binding-site modified lectins and uses thereof
CA2750269A1 (en) * 2009-01-28 2010-08-05 Smartcells, Inc. Crystalline insulin-conjugates
WO2010088294A1 (en) 2009-01-28 2010-08-05 Smartcells, Inc. Conjugate based systems for controlled drug delivery
AU2010226243A1 (en) 2009-03-20 2011-09-22 Smartcells, Inc. Terminally-functionalized conjugates and uses thereof
US8569231B2 (en) 2009-03-20 2013-10-29 Smartcells, Inc. Soluble non-depot insulin conjugates and uses thereof
WO2011000823A1 (en) 2009-06-30 2011-01-06 Novo Nordisk A/S Insulin derivatives
EP2598170A4 (en) 2010-07-28 2016-07-06 Smartcells Inc MEDICAMENT-LIGAND CONJUGATES, THEIR SYNTHESIS AND CORRESPONDING INTERMEDIATES
JP2013541500A (ja) 2010-07-28 2013-11-14 スマートセルズ・インコーポレイテツド 組換えレクチン、結合部位修飾レクチンおよびそれらの用途
AU2011282983A1 (en) 2010-07-28 2013-02-21 Smartcells, Inc. Drug-ligand conjugates, synthesis thereof, and intermediates thereto
US20130302825A1 (en) * 2010-10-14 2013-11-14 Merck Uses of macrophage mannose receptor to screen compounds and uses of these compounds
US8745838B2 (en) 2011-06-23 2014-06-10 Deere & Company Ball joint assembly for attaching cutting unit to yoke
AR087433A1 (es) 2011-08-08 2014-03-26 Merck Sharp & Dohme Analogos de insulina n-glicosilados
AU2014329567B2 (en) 2013-10-04 2019-07-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucose-responsive insulin conjugates

Also Published As

Publication number Publication date
WO2015051052A3 (en) 2015-07-02
EP3052134A2 (en) 2016-08-10
MX2016004259A (es) 2016-07-08
JP6491649B2 (ja) 2019-03-27
WO2015051052A2 (en) 2015-04-09
RU2016116513A3 (ru) 2018-06-28
CN105792852B (zh) 2019-12-10
AU2014329567B2 (en) 2019-07-25
CA2924743A1 (en) 2015-04-09
US20160303244A1 (en) 2016-10-20
EP3052134B1 (en) 2021-05-05
AR097893A1 (es) 2016-04-20
MX366852B (es) 2019-07-25
BR112016007176A2 (pt) 2018-01-23
KR20160065930A (ko) 2016-06-09
US9889205B2 (en) 2018-02-13
TW201605470A (zh) 2016-02-16
US9427475B2 (en) 2016-08-30
RU2676307C2 (ru) 2018-12-27
JP2016533348A (ja) 2016-10-27
US9884125B2 (en) 2018-02-06
US20150105317A1 (en) 2015-04-16
CN105792852A (zh) 2016-07-20
AU2014329567A1 (en) 2016-04-07
US20160251407A1 (en) 2016-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2016116513A (ru) Чувствительные к глюкозе конъюгаты инсулина
JP2016533348A5 (ru)
Gu et al. Molecularly imprinted polymer‐based smart prodrug delivery system for specific targeting, prolonged retention, and tumor microenvironment‐triggered release
US20210128516A1 (en) Cyclodextrin-based polymers for delivering the therapeutic agents covalently bound thereto
Francis et al. Exploiting the vitamin B12 pathway to enhance oral drug delivery via polymeric micelles
Duncan Polymer therapeutics at a crossroads? Finding the path for improved translation in the twenty-first century
Nolting et al. Synthesis of gold glyconanoparticles and biological evaluation of recombinant Gp120 interactions
Pathare et al. Synthesis of cobalamin− biotin conjugates that vary in the position of cobalamin coupling. Evaluation of cobalamin derivative binding to transcobalamin II
Dai et al. Novel multiarm polyethylene glycol-dihydroartemisinin conjugates enhancing therapeutic efficacy in non-small-cell lung cancer
RU2011135730A (ru) Кристаллические инсулин-коньюгаты
ES2665033T3 (es) Liposoma que tiene una fase acuosa interna que contiene sal de sulfobutil éter ciclodextrina
Palanisamy et al. Systematic review of efficacy and safety of newer antidiabetic drugs approved from 2013 to 2017 in controlling HbA1c in diabetes patients
Gupta et al. Vitamin B 12-mediated transport: a potential tool for tumor targeting of antineoplastic drugs and imaging agents
CN103492420A (zh) 透明质酸-蛋白质结合物及其制备方法
Elgart et al. Polysaccharide Pharmacokinetics: Amphotericin B Arabinogalactan Conjugate A Drug Delivery System or a New Pharmaceutical Entity?
Conover et al. Utility of poly (ethylene glycol) conjugation to create prodrugs of amphotericin B
Kou et al. Transporter-targeted nano-sized vehicles for enhanced and site-specific drug delivery
Home et al. Insulin therapy development beyond 100 years
Bai et al. Octreotide-conjugated core-cross-linked micelles with pH/redox responsivity loaded with etoposide for neuroendocrine neoplasms therapy and bioimaging with photoquenching resistance
Tjuljandin et al. Pharmacokinetics and toxicity of two schedules of high dose epirubicin
Cho et al. Preparation of sodium deoxycholate (DOC) conjugated heparin derivatives for inhibition of angiogenesis and cancer cell growth
Ahmed et al. Repurposing of metformin for cancer therapy: Updated patent and literature review
Péraudeau et al. Combination of targeted therapies for colorectal cancer treatment
Sapra et al. Marked therapeutic efficacy of a novel polyethylene glycol-SN38 conjugate, EZN-2208, in xenograft models of B-cell non-Hodgkin’s lymphoma
Jin et al. Self‐assembled nanoprodrugs from reducible dextran‐diethyldithiocarbamate conjugates for robust tumor‐targeted chemotherapy