RU2016116513A - Чувствительные к глюкозе конъюгаты инсулина - Google Patents

Чувствительные к глюкозе конъюгаты инсулина Download PDF

Info

Publication number
RU2016116513A
RU2016116513A RU2016116513A RU2016116513A RU2016116513A RU 2016116513 A RU2016116513 A RU 2016116513A RU 2016116513 A RU2016116513 A RU 2016116513A RU 2016116513 A RU2016116513 A RU 2016116513A RU 2016116513 A RU2016116513 A RU 2016116513A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ioc
insulin
saccharide
conjugate
molecule
Prior art date
Application number
RU2016116513A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2676307C2 (ru
RU2016116513A3 (ru
Inventor
Суннянь ЛИНЬ
Линь ЯНЬ
Ахмет КЕКЕДЖ
Юйпин Чжу
Дэвид Н. ХАНТЕР
Пэй ХО
Даньцин ФЭН
Рави П. НАРГУНД
Кристофер Р. МОЙЕС
Чжицян ЧЖАО
Бренда Пипик
Дмитрий Писсарницки
Джозеф Л. ДАФФИ
Эрин Н. ГАЙДРИ
Original Assignee
Мерк Шарп И Доум Корп.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Шарп И Доум Корп. filed Critical Мерк Шарп И Доум Корп.
Publication of RU2016116513A publication Critical patent/RU2016116513A/ru
Publication of RU2016116513A3 publication Critical patent/RU2016116513A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2676307C2 publication Critical patent/RU2676307C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/62—Insulins

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Claims (152)

1. Конъюгат, содержащий:
молекулу инсулина или аналога инсулина, ковалентно присоединенную по меньшей мере к одному разветвленному линкеру, имеющему первое и второе плечо,
где первое плечо связано с первым лигандом, который включает в себя первый сахарид, и второе плечо связано со вторым лигандом, который включает в себя второй сахарид, и где первый сахарид представляет собой фукозу.
2. Конъюгат по п. 1, где второй сахарид представляет собой фукозу, маннозу, глюкозамин, глюкозу, бисахарид, трисахарид, тетрасахарид, разветвленный трисахарид, биманнозу, триманнозу, тетраманнозу или разветвленную триманнозу.
3. Конъюгат по п. 1, где разветвленный линкер ковалентно связан с аминокислотой по положению A1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B29 инсулина или молекулы инсулина; по положению B28 молекулы аналога инсулина; или по положению B3 молекулы аналога инсулина.
4. Конъюгат по п. 1, где инсулин или аналог инсулина ковалентно связан со вторым разветвленным линкером, имеющим первое плечо и второе плечо, где первое плечо связано с третьим лигандом, который включает в себя третий сахарид, а второе плечо связано с четвертым лигандом, который включает в себя четвертый сахарид.
5. Конъюгат по п. 4, где второй разветвленный линкер ковалентно связан с аминокислотой по положению A1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B29 инсулина или молекулы инсулина; по положению B28 молекулы аналога инсулина; или по положению B3 молекулы аналога инсулина, и которое не занято первым разветвленным линкером.
6. Конъюгат по п. 4, где инсулин или аналог инсулина ковалентно связан с третьим разветвленным линкером, имеющим первое плечо и второе плечо, где первое плечо соединено с пятым лигандом, которой включает в себя пятый сахарид, а второе плечо соединено с шестым лигандом, который включает в себя шестой сахарид.
7. Конъюгат по п. 6, где третий разветвленный линкер ковалентно связан с аминокислотой по положению A1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B29 инсулина или молекулы инсулина; по положению B28 молекулы аналога инсулина; или по положению B3 молекулы аналога инсулина, которое не занято первым разветвленным линкером и вторым разветвленным линкером.
8. Конъюгат по п. 4 или 6, где каждый из третьего, четвертого, пятого и шестого сахаридов независимо представляют собой фукозу, маннозу, глюкозамин, глюкозу, бисахарид, трисахарид, тетрасахарид, разветвленный трисахарид, биманнозу, триманнозу, тетраманнозу или разветвленную триманнозу.
9. Конъюгат по пп. 1, 4 или 6, где молекула инсулина или аналога инсулина дополнительно ковалентно соединена с неразветвленным линкером, содержащим лиганд, который включает в себя сахарид.
10. Конъюгат по п. 9, где сахарид представляет собой фукозу, маннозу, глюкозамин, глюкозу, бисахарид, трисахарид, тетрасахарид, разветвленный трисахарид, биманнозу, триманнозу, тетраманнозу или разветвленную триманнозу.
11. Конъюгат по п. 1, где аналог инсулина представляет собой инсулин лизпро, инсулин гларгин, инсулин аспарт, инсулин детемир или инсулин глулизин.
12. Конъюгат по пп. 1, 4 или 6, где конъюгат характеризуется фармакодинамическим (PD) или фармакокинетическим (PK) профилем, который чувствителен к сывороточной концентрации сывороточного сахарида при введении нуждающемуся в этом субъекту в отсутствие экзогенной сахарид-связывающей молекулы.
13. Конъюгат по п. 12, где сывороточный сахарид представляет собой глюкозу или α-метилманнозу.
14. Конъюгат по пп. 1, 4 или 6, где конъюгат связывается с эндогенной сахарид-связывающей молекулой при сывороточной концентрации глюкозы, равной 60 мг/дл или меньше, при введении нуждающемуся в этом субъекту.
15. Конъюгат по п. 14, где эндогенная сахарид-связывающая молекула представляет собой рецептор маннозы 1 человека.
16. Конъюгат по п. 1, где конъюгат характеризуется общей формулой (I):
Figure 00000001
I
в которой
(i) каждый случай появления
Figure 00000002
представляет собой потенциальный повтор в пределах ветви конъюгата;
(ii) каждый случай появления
Figure 00000003
независимо представляет собой ковалентную связь, атом углерода, гетероатом или необязательно замещенную группу, выбранную из группы, состоящей из ацила, алифатической группы, гетероалифатической группы, арила, гетероарила и гетероциклической группы;
(iii) каждый случай появления T независимо представляет собой ковалентную связь или двухвалентную, неразветвленную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную C1-30-углеводородную цепь, где одна или несколько метиленовых единиц в T необязательно и независимо заменены на -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, C(O)O-, OC(O)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R)SO2-, SO2N(R)-, гетероциклическую группу, арильную группу или гетероарильную группу;
(iv) каждый случай появления R независимо представляет собой водород, подходящую защитную группу, ацильный фрагмент, арилалкильный фрагмент, алифатический фрагмент, арильный фрагмент, гетероарильный фрагмент или гетероалифатический фрагмент;
(v) -B представляет собой -T-LB-X, где каждый случай появления X независимо представляет собой лиганд, содержащий сахарид, и каждый случай появления LB независимо представляет собой ковалентную связь или группу, полученную в результате ковалентной конъюгации T с Х; и
(vi) n равно 1, 2 или 3,
при условии, что по меньшей мере один Х представляет собой фукозу.
17. Конъюгат по п. 1, где конъюгат характеризуется общей формулой (II):
Figure 00000004
II
в которой:
(i) каждый случай появления
Figure 00000002
представляет собой потенциальный повтор в пределах ветви конъюгата;
(ii) каждый случай появления
Figure 00000003
независимо представляет собой ковалентную связь, атом углерода, гетероатом или необязательно замещенную группу, выбранную из группы, состоящей из ацила, алифатической группы, гетероалифатической группы, арила, гетероарила и гетероциклической группы;
(iii) каждый случай появления T независимо представляет собой ковалентную связь или двухвалентную, неразветвленную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную C1-30-углеводородную цепь, где одна или несколько метиленовых единиц в T необязательно и независимо заменены на -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, C(O)O-, OC(O)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R)SO2-, SO2N(R)-, гетероциклическую группу, арильную группу или гетероарильную группу;
(iv) каждый случай появления R независимо представляет собой водород, подходящую защитную группу, ацильный фрагмент, арилалкильный фрагмент, алифатический фрагмент, арильный фрагмент, гетероарильный фрагмент или гетероалифатический фрагмент;
(v) -B1 представляет собой -T-LB 1-фукозу, где LB 1 представляет собой ковалентную связь или группу, полученную в результате ковалентной конъюгации T с X;
(vi) -B2 представляет собой -T-LB 2-X, где X представляет собой лиганд, содержащий сахарид, который может представлять собой фукозу, маннозу или глюкозу; и LB 2 представляет собой ковалентную связь или группу, полученную в результате ковалентной конъюгации T с Х; и
(vii) n равно 1, 2 или 3.
18. Конъюгат по п. 1, где линкер характеризуется формулой
Figure 00000005
Figure 00000006
 A B
Figure 00000007
Figure 00000006
 C D
Figure 00000008
Figure 00000009
 E F
Figure 00000010
Figure 00000011
 G H
Figure 00000012
Figure 00000013
 I J
Figure 00000014
Figure 00000015
 K L
Figure 00000016
Figure 00000017
 M N
Figure 00000018
Figure 00000019
 O P
Figure 00000020
Figure 00000021
 Q R
Figure 00000022
Figure 00000023
 S T
Figure 00000024
Figure 00000025
 U V
Figure 00000026
Figure 00000027
 W X
Figure 00000028
Figure 00000029
 Y Z
Figure 00000030
Figure 00000031
 AA AB
Figure 00000032
Figure 00000033
 AC AD
Figure 00000034
Figure 00000035
 AE AF
Figure 00000036
Figure 00000037
 AG AH
Figure 00000038
Figure 00000039
 AI AJ или
Figure 00000040
 AK
где волнистая линия указывает на связь, присоединенную к аминокислоте инсулина или аналога инсулина, и где каждый X независимо представляет собой лиганд, содержащий сахарид, при условии, что по меньшей мере один бидентатный линкер, конъюгированный с инсулином или аналогом инсулина, содержит фукозу по меньшей мере на одном плече бидентатного линкера.
19. Конъюгат по п. 18, где каждый X может независимо представлять собой
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
 EG EM EBM
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
 EGA EF EFβ
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
 EBM’ ETM EDG
Figure 00000050
 или
Figure 00000051
 EDF EDM
где волнистая линия указывает на связь, соединенную с атомом, содержащим бидентатный линкер.
20. Конъюгат, характеризующийся формулой, представленной для IOC-1, IOC-2, IOC-3, IOC-4, IOC-5, IOC-6, IOC-7, IOC-8, IOC-9, IOC-10, IOC-11, IOC-12, IOC-13, IOC-14, IOC-15, IOC-16, IOC-17, IOC-18, IOC-19, IOC-20, IOC-21, IOC-22, IOC-23, IOC-24, IOC-25, IOC-26, IOC-27, IOC-28, IOC-29, IOC-30, IOC-31, IOC-32, IOC-33, IOC-34, IOC-35, IOC-36, IOC-37, IOC-38, IOC-39, IOC-41, IOC-42, IOC-43, IOC-44, IOC-45, IOC-46, IOC-47, IOC-49, IOC-50, IOC-51, IOC-52, IOC-53, IOC-54, IOC-55, IOC-56, IOC-57, IOC-58, IOC-59, IOC-60, IOC-61, IOC-62, IOC-63, IOC-64, IOC-65, IOC-66, IOC-67, IOC-68, IOC-69, IOC-70, IOC-71, IOC-72, IOC-73, IOC-74, IOC-75, IOC-76, IOC-77, IOC-78, IOC-79, IOC-80, IOC-81, IOC-82, IOC-83, IOC-84, IOC-85, IOC-86, IOC-87, IOC-88, IOC-89, IOC-90, IOC-91, IOC-92, IOC-93, IOC-94, IOC-95, IOC-96, IOC-97, IOC-98, IOC-99 или IOC-100.
21. Конъюгат, характеризующийся формулой, представленной для IOC-101, IOC-102, IOC-103, IOC-104, IOC-105, IOC-106, IOC-107, IOC-108, IOC-109, IOC-110, IOC-111, IOC-112, IOC-113, IOC-114, IOC-115, IOC-116, IOC-117, IOC-118, IOC-119, IOC-120, IOC-121, IOC-122, IOC-123, IOC-124, IOC-125, IOC-126, IOC-127, IOC-128, IOC-129, IOC-130, IOC-131, IOC-132, IOC-133, IOC-134, IOC-135, IOC-136, IOC-137, IOC-138, IOC-139, IOC-140, IOC-141, IOC-142, IOC-143, IOC-144, IOC-145, IOC-146, IOC-147, IOC-149, IOC-150, IOC-151, IOC-152, IOC-153, IOC-154, IOC-155, IOC-156, IOC-157, IOC-158, IOC-159, IOC-160, IOC-161, IOC-162, IOC-163, IOC-164, IOC-165, IOC-166, IOC-167, IOC-168, IOC-169, IOC-170, IOC-171, IOC-172, IOC-173, IOC-174, IOC-175, IOC-176, IOC-177, IOC-178, IOC-179, IOC-180, IOC-181, IOC-182, IOC-183, IOC-184, IOC-185, IOC-186, IOC-187, IOC-188, IOC-189, IOC-190, IOC-191 или IOC-192.
22. Конъюгат, характеризующийся формулой, представленной для IOC-193, IOC-194, IOC-195, IOC-196, IOC-197, IOC-198, IOC-199, IOC-200, IOC-201, IOC-202, IOC-203, IOC-204, IOC-205, IOC-206, IOC-207, IOC-208, IOC-210, IOC-211, IOC-212, IOC-213, IOC-214, IOC-215, IOC-216, IOC-217, IOC-218, IOC-219, IOC-220, IOC-221, IOC-222, IOC-223, IOC-224, IOC-225, IOC-226, IOC-227, IOC-228, IOC-229, IOC-230, IOC-231, IOC-232, IOC-233, IOC-234, IOC-235, IOC-236, IOC-237, IOC-238, IOC-239, IOC-240, IOC-241, IOC-242, IOC-243, IOC-244, IOC-245, IOC-246, IOC-247, IOC-248, IOC-249, IOC-250, IOC-251, IOC-252, IOC-253, IOC-254, IOC-255, IOC-256, IOC-257, IOC-258, IOC-259, IOC-260, IOC-261, IOC-262, IOC-263, IOC-264, IOC-265, IOC-266, IOC-267, IOC-268, IOC-269, IOC-270, IOC-271 или IOC-272.
23. Использование конъюгатов по любому из пп. 1-22 для производства лекарственного средства для лечения сахарного диабета.
24. Использование конъюгатов по любому из пп. 1-22 для производства лекарственного средства для лечения сахарного диабета I типа, сахарного диабета II типа, гестационного сахарного диабета, нарушенной толерантности к глюкозе или преддиабета.
25. Композиция, содержащая:
конъюгат, содержащий молекулу инсулина или аналога инсулина, ковалентно присоединенную по меньшей мере к одному разветвленному линкеру, имеющему первое и второе плечо, где первое плечо связано с первым лигандом, который включает в себя первый сахарид, а второе плечо связано со вторым лигандом, который включает в себя второй сахарид, и где первый сахарид представляет собой фукозу, с получением конъюгата, и фармацевтически приемлемый носитель.
26. Композиция по п. 25, где второй сахарид представляет собой фукозу, маннозу, глюкозамин, глюкозу, бисахарид, трисахарид, тетрасахарид, разветвленный трисахарид, биманнозу, триманнозу, тетраманнозу или разветвленную триманнозу.
27. Композиция по п. 25, где разветвленный линкер ковалентно связан с аминокислотой по положению A1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B29 инсулина или молекулы инсулина; по положению B28 молекулы аналога инсулина; или по положению B3 молекулы аналога инсулина.
28. Композиция по п. 25, где инсулин или аналог инсулина ковалентно связан со вторым разветвленным линкером, имеющим первое плечо и второе плечо, где первое плечо соединено с третьим лигандом, которой включает в себя третий сахарид, а второе плечо соединено с четвертым лигандом, который включает в себя четвертый сахарид.
29. Композиция по п. 28, где второй разветвленный линкер ковалентно связан с аминокислотой по положению A1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B29 инсулина или молекулы инсулина; по положению B28 молекулы аналога инсулина; или по положению B3 молекулы аналога инсулина, которое не занято первым разветвленным линкером.
30. Композиция по п. 28, где инсулин или аналог инсулина ковалентно связан с третьим разветвленным линкером, имеющим первое плечо и второе плечо, где первое плечо соединено с пятым лигандом, которой включает в себя пятый сахарид, а второе плечо соединено с шестым лигандом, который включает в себя шестой сахарид.
31. Композиция по п. 30, где третий разветвленный линкер ковалентно связан с аминокислотой по положению A1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B29 инсулина или молекулы инсулина; по положению B28 молекулы аналога инсулина; или по положению B3 молекулы аналога инсулина, которое не занято первым разветвленным линкером и вторым разветвленным линкером.
32. Композиция по п. 28 или 30, где каждый из третьего, четвертого, пятого и шестого сахаридов независимо представляют собой фукозу, маннозу, глюкозамин, глюкозу, бисахарид, трисахарид, тетрасахарид, разветвленный трисахарид, биманнозу, триманнозу, тетраманнозу или разветвленную триманнозу.
33. Композиция по пп. 25, 28 или 30, где инсулин или аналог инсулина дополнительно ковалентно соединен с неразветвленным линкером, содержащим лиганд, который включает в себя сахарид.
34. Композиция по п. 33, где сахарид представляет собой фукозу, маннозу, глюкозамин, глюкозу, бисахарид, трисахарид, тетрасахарид, разветвленный трисахарид, биманнозу, триманнозу, тетраманнозу или разветвленную триманнозу.
35. Композиция по п. 25, где аналог инсулина представляет собой инсулин лизпро, инсулин гларгин, инсулин аспарт, инсулин детемир или инсулин глулизин.
36. Композиция по п. 25, 28 или 30, где конъюгат характеризуется фармакодинамическим (PD) или фармакокинетическим (PK) профилем, который чувствителен к сывороточной концентрации сывороточного сахарида при введении нуждающемуся в этом субъекту в отсутствие экзогенной сахарид-связывающей молекулы.
37. Композиция по п. 36, где сывороточный сахарид представляет собой глюкозу или α-метилманнозу.
38. Композиция по пп. 25, 28 или 30, где конъюгат связывается с эндогенной сахарид-связывающей молекулой при сывороточной концентрации глюкозы, равной 60 мг/дл или меньше, при введении нуждающемуся в этом субъекту.
39. Композиция по п. 38, где эндогенная сахарид-связывающая молекула представляет собой рецептор маннозы 1 человека.
40. Композиция по п. 25, где конъюгат характеризуется общей формулой (I):
Figure 00000001
I
в которой
(i) каждый случай появления
Figure 00000002
представляет собой потенциальный повтор в пределах ветви конъюгата;
(ii) каждый случай появления
Figure 00000003
независимо представляет собой ковалентную связь, атом углерода, гетероатом или необязательно замещенную группу, выбранную из группы, состоящей из ацила, алифатической группы, гетероалифатической группы, арила, гетероарила и гетероциклической группы;
(iii) каждый случай появления T независимо представляет собой ковалентную связь или двухвалентную, неразветвленную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную C1-30-углеводородную цепь, где одна или несколько метиленовых единиц в T необязательно и независимо заменены на -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, C(O)O-, OC(O)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R)SO2-, SO2N(R)-, гетероциклическую группу, арильную группу или гетероарильную группу;
(iv) каждый случай появления R независимо представляет собой водород, подходящую защитную группу, ацильный фрагмент, арилалкильный фрагмент, алифатический фрагмент, арильный фрагмент, гетероарильный фрагмент или гетероалифатический фрагмент;
(v) -B представляет собой -T-LB-X, где каждый случай появления X независимо представляет собой лиганд, содержащий сахарид, и каждый случай появления LB независимо представляет собой ковалентную связь или группу, полученную в результате ковалентной конъюгации T с Х; и
(vi) n равно 1, 2 или 3,
при условии, что по меньшей мере один Х представляет собой фукозу.
41. Композиция по п. 25, где конъюгат характеризуется общей формулой (II):
Figure 00000004
II
в которой:
(i) каждый случай появления
Figure 00000002
представляет собой потенциальный повтор в пределах ветви конъюгата;
(ii) каждый случай появления
Figure 00000003
независимо представляет собой ковалентную связь, атом углерода, гетероатом или необязательно замещенную группу, выбранную из группы, состоящей из ацила, алифатической группы, гетероалифатической группы, арила, гетероарила и гетероциклической группы;
(iii) каждый случай появления T независимо представляет собой ковалентную связь или двухвалентную, неразветвленную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную C1-30-углеводородную цепь, где одна или несколько метиленовых единиц в T необязательно и независимо заменены на -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, C(O)O-, OC(O)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R)SO2-, SO2N(R)-, гетероциклическую группу, арильную группу или гетероарильную группу;
(iv) каждый случай появления R независимо представляет собой водород, подходящую защитную группу, ацильный фрагмент, арилалкильный фрагмент, алифатический фрагмент, арильный фрагмент, гетероарильный фрагмент или гетероалифатический фрагмент;
(v) -B1 представляет собой -T-LB 1-фукозу, где LB 1 представляет собой ковалентную связь или группу, полученную в результате ковалентной конъюгации T с X;
(vi) -B2 представляет собой -T-LB 2-X, где X представляет собой лиганд, содержащий сахарид, который может представлять собой фукозу, маннозу или глюкозу; и LB 2 представляет собой ковалентную связь или группу, полученную в результате ковалентной конъюгации T с Х; и
(vii) n равно 1, 2 или 3.
42. Композиция по п. 25, где линкер характеризуется формулой
Figure 00000005
Figure 00000006
 A B
Figure 00000007
Figure 00000006
 C D
Figure 00000008
Figure 00000009
 E F
Figure 00000010
Figure 00000011
 G H
Figure 00000012
Figure 00000013
 I J
Figure 00000014
Figure 00000015
 K L
Figure 00000016
Figure 00000017
 M N
Figure 00000018
Figure 00000019
 O P
Figure 00000020
Figure 00000021
 Q R
Figure 00000022
Figure 00000023
 S T
Figure 00000024
Figure 00000025
 U V
Figure 00000026
Figure 00000027
 W X
Figure 00000028
Figure 00000029
 Y Z
Figure 00000030
Figure 00000031
 AA AB
Figure 00000032
Figure 00000033
 AC AD
Figure 00000034
Figure 00000035
 AE AF
Figure 00000036
Figure 00000037
 AG AH
Figure 00000038
Figure 00000039
 AI AJ или
Figure 00000040
 AK
где волнистая линия указывает на связь, присоединенную к аминокислоте инсулина или аналога инсулина, и где каждый X независимо представляет собой лиганд, содержащий сахарид, при условии, что по меньшей мере один бидентатный линкер, конъюгированный с инсулином или аналогом инсулина, содержит фукозу по меньшей мере на одном плече бидентатного линкера.
43. Композиция по п. 42, где каждый X может независимо представлять собой
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
 EG EM EBM
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
 EGA EF EFβ
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
 EBM’ ETM EDG
Figure 00000050
 или
Figure 00000051
 EDF EDM
где волнистая линия указывает на связь, соединенную с атомом, содержащим бидентатный линкер.
44. Композиция, содержащая конъюгат, характеризующийся формулой, представленной для IOC-1, IOC-2, IOC-3, IOC-4, IOC-5, IOC-6, IOC-7, IOC-8, IOC-9, IOC-10, IOC-11, IOC-12, IOC-13, IOC-14, IOC-15, IOC-16, IOC-17, IOC-18, IOC-19, IOC-20, IOC-21, IOC-22, IOC-23, IOC-24, IOC-25, IOC-26, IOC-27, IOC-28, IOC-29, IOC-30, IOC-31, IOC-32, IOC-33, IOC-34, IOC-35, IOC-36, IOC-37, IOC-38, IOC-39, IOC-41, IOC-42, IOC-43, IOC-44, IOC-45, IOC-46, IOC-47, IOC-49, IOC-50, IOC-51, IOC-52, IOC-53, IOC-54, IOC-55, IOC-56, IOC-57, IOC-58, IOC-59, IOC-60, IOC-61, IOC-62, IOC-63, IOC-64, IOC-65, IOC-66, IOC-67, IOC-68, IOC-69, IOC-70, IOC-71, IOC-72, IOC-73, IOC-74, IOC-75, IOC-76, IOC-77, IOC-78, IOC-79, IOC-80, IOC-81, IOC-82, IOC-83, IOC-84, IOC-85, IOC-86, IOC-87, IOC-88, IOC-89, IOC-90, IOC-91, IOC-92, IOC-93, IOC-94, IOC-95, IOC-96, IOC-97, IOC-98, IOC-99 или IOC-100, и фармацевтически приемлемый носитель.
45. Композиция, содержащая конъюгат, характеризующийся формулой, представленной для IOC-101, IOC-102, IOC-103, IOC-104, IOC-105, IOC-106, IOC-107, IOC-108, IOC-109, IOC-110, IOC-111, IOC-112, IOC-113, IOC-114, IOC-115, IOC-116, IOC-117, IOC-118, IOC-119, IOC-120, IOC-121, IOC-122, IOC-123, IOC-124, IOC-125, IOC-126, IOC-127, IOC-128, IOC-129, IOC-130, IOC-131, IOC-132, IOC-133, IOC-134, IOC-135, IOC-136, IOC-137, IOC-138, IOC-139, IOC-140, IOC-141, IOC-142, IOC-143, IOC-144, IOC-145, IOC-146, IOC-147, IOC-149, IOC-150, IOC-151, IOC-152, IOC-153, IOC-154, IOC-155, IOC-156, IOC-157, IOC-158, IOC-159, IOC-160, IOC-161, IOC-162, IOC-163, IOC-164, IOC-165, IOC-166, IOC-167, IOC-168, IOC-169, IOC-170, IOC-171, IOC-172, IOC-173, IOC-174, IOC-175, IOC-176, IOC-177, IOC-178, IOC-179, IOC-180, IOC-181, IOC-182, IOC-183, IOC-184, IOC-185, IOC-186, IOC-187, IOC-188, IOC-189, IOC-190, IOC-191 или IOC-192, и фармацевтически приемлемый носитель.
46. Композиция, содержащая конъюгат, характеризующийся формулой, представленной для IOC-193, IOC-194, IOC-195, IOC-196, IOC-197, IOC-198, IOC-199, IOC-200, IOC-201, IOC-202, IOC-203, IOC-204, IOC-205, IOC-206, IOC-207, IOC-208, IOC-210, IOC-211, IOC-212, IOC-213, IOC-214, IOC-215, IOC-216, IOC-217, IOC-218, IOC-219, IOC-220, IOC-221, IOC-222, IOC-223, IOC-224, IOC-225, IOC-226, IOC-227, IOC-228, IOC-229, IOC-230, IOC-231, IOC-232, IOC-233, IOC-234, IOC-235, IOC-236, IOC-237, IOC-238, IOC-239, IOC-240, IOC-241, IOC-242, IOC-243, IOC-244, IOC-245, IOC-246, IOC-247, IOC-248, IOC-249, IOC-250, IOC-251, IOC-252, IOC-253, IOC-254, IOC-255, IOC-256, IOC-257, IOC-258, IOC-259, IOC-260, IOC-261, IOC-262, IOC-263, IOC-264, IOC-265, IOC-266, IOC-267, IOC-268, IOC-269, IOC-270, IOC-271 или IOC-272, и фармацевтически приемлемый носитель.
47. Использование композиции по любому из пп. 25-46 для лечения сахарного диабета.
48. Использование по п. 47, где сахарный диабет представляет собой сахарный диабет I типа, сахарный диабет II типа или гестационный сахарный диабет.
49. Способ лечения субъекта, страдающего сахарным диабетом, включающий в себя:
введение субъекту некоторого количества композиции для лечения сахарного диабета, где указанная композиция содержит конъюгат молекулы инсулина или аналога инсулина, ковалентно присоединенный по меньшей мере к одному разветвленному линкеру, имеющему первое плечо и второе плечо, где первое плечо соединено с первым лигандом, включающим в себя первый сахарид, а второе плечо соединено со вторым лигандом, включающим в себя второй сахарид, и где первый сахарид представляет собой фукозу, и фармацевтически приемлемый носитель; где упомянутое введение лечит сахарный диабет.
50. Способ по п. 49, где второй сахарид представляет собой фукозу, маннозу, глюкозамин, глюкозу, бисахарид, трисахарид, тетрасахарид, разветвленный трисахарид, биманнозу, триманнозу, тетраманнозу или разветвленную триманнозу.
51. Способ по п. 49, где разветвленный линкер ковалентно связан с аминокислотой по положению A1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B29 инсулина или молекулы инсулина; по положению B28 молекулы аналога инсулина; или по положению B3 молекулы аналога инсулина.
52. Способ по п. 49, где инсулин или аналог инсулина ковалентно связан со вторым разветвленным линкером, имеющим первое плечо и второе плечо, где первое плечо соединено с третьим лигандом, которой включает в себя третий сахарид, а второе плечо соединено с четвертым лигандом, который включает в себя четвертый сахарид.
53. Способ по п. 52, где второй разветвленный линкер ковалентно связан с аминокислотой по положению A1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B29 инсулина или молекулы инсулина; по положению B28 молекулы аналога инсулина; или по положению B3 молекулы аналога инсулина, которое не занято первым разветвленным линкером.
54. Способ по п. 52, где инсулин или аналог инсулина ковалентно связан с третьим разветвленным линкером, имеющим первое плечо и второе плечо, где первое плечо соединено с пятым лигандом, которой включает в себя пятый сахарид, а второе плечо соединено с шестым лигандом, который включает в себя шестой сахарид.
55. Способ по п. 54, где третий разветвленный линкер ковалентно связан с аминокислотой по положению A1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B1 молекулы инсулина или аналога инсулина; по положению B29 инсулина или молекулы инсулина; по положению B28 молекулы аналога инсулина; или по положению B3 молекулы аналога инсулина, которое не занято первым разветвленным линкером и вторым разветвленным линкером.
56. Способ по п. 52 или 54, где каждый из третьего, четвертого, пятого и шестого сахаридов независимо представляет собой фукозу, маннозу, глюкозамин, глюкозу, бисахарид, трисахарид, тетрасахарид, разветвленный трисахарид, биманнозу, триманнозу, тетраманнозу или разветвленную триманнозу.
57. Способ по пп. 49, 52 или 54, где инсулин или аналог инсулина также ковалентно соединен с линейным линкером, содержащим лиганд, который включает в себя сахарид.
58. Способ по п. 57, где сахарид представляет собой фукозу, маннозу, глюкозамин, глюкозу, бисахарид, трисахарид, тетрасахарид, разветвленный трисахарид, биманнозу, триманнозу, тетраманнозу или разветвленную триманнозу.
59. Способ по п. 49, где аналог инсулина представляет собой инсулин лизпро, инсулин гларгин, инсулин аспарт, инсулин детемир или инсулин глулизин.
60. Способ по пп. 49, 52 или 54, где конъюгат характеризуется фармакодинамическим (PD) или фармакокинетическим (PK) профилем, который чувствителен к сывороточной концентрации сывороточного сахарида при введении нуждающемуся в этом субъекту в отсутствие экзогенной сахарид-связывающей молекулы.
61. Способ по п. 60, где сывороточный сахарид представляет собой глюкозу или α-метилманнозу.
62. Способ по пп. 49, 52 или 54, где при введении нуждающемуся в этом субъекту конъюгат связывается с эндогенной сахарид-связывающей молекулой при сывороточной концентрации глюкозы, равной 60 мг/дл или меньше.
63. Способ по п. 62, где эндогенная сахарид-связывающая молекула представляет собой рецептор маннозы 1 человека.
64. Способ по п. 49, где конъюгат характеризуется общей формулой (I):
Figure 00000001
I
в которой:
(i) каждый случай появления
Figure 00000002
представляет собой потенциальный повтор в пределах ветви конъюгата;
(ii) каждый случай появления
Figure 00000003
независимо представляет собой ковалентную связь, атом углерода, гетероатом или необязательно замещенную группу, выбранную из группы, состоящей из ацила, алифатической группы, гетероалифатической группы, арила, гетероарила и гетероциклической группы;
(iii) каждый случай появления T независимо представляет собой ковалентную связь или двухвалентную, неразветвленную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную C1-30-углеводородную цепь, где одна или несколько метиленовых единиц в T необязательно и независимо заменены на -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, C(O)O-, OC(O)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R)SO2-, SO2N(R)-, гетероциклическую группу, арильную группу или гетероарильную группу;
(iv) каждый случай появления R независимо представляет собой водород, подходящую защитную группу, ацильный фрагмент, арилалкильный фрагмент, алифатический фрагмент, арильный фрагмент, гетероарильный фрагмент или гетероалифатический фрагмент;
(v) -B представляет собой -T-LB-X, где каждый случай появления X независимо представляет собой лиганд, содержащий сахарид, и каждый случай появления LB независимо представляет собой ковалентную связь или группу, полученную в результате ковалентной конъюгации T с Х; и
(vi) n равно 1, 2 или 3,
при условии, что по меньшей мере один Х представляет собой фукозу.
65. Способ по п. 49, где конъюгат характеризуется общей формулой (II):
Figure 00000004
II
в которой:
(i) каждый случай появления
Figure 00000002
представляет собой потенциальный повтор в пределах ветви конъюгата;
(ii) каждый случай появления
Figure 00000003
независимо представляет собой ковалентную связь, атом углерода, гетероатом или необязательно замещенную группу, выбранную из группы, состоящей из ацила, алифатической группы, гетероалифатической группы, арила, гетероарила и гетероциклической группы;
(iii) каждый случай появления T независимо представляет собой ковалентную связь или двухвалентную, неразветвленную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную C1-30-углеводородную цепь, где одна или несколько метиленовых единиц в T необязательно и независимо заменены на -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, C(O)O-, OC(O)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R)SO2-, SO2N(R)-, гетероциклическую группу, арильную группу или гетероарильную группу;
(iv) каждый случай появления R независимо представляет собой водород, подходящую защитную группу, ацильный фрагмент, арилалкильный фрагмент, алифатический фрагмент, арильный фрагмент, гетероарильный фрагмент или гетероалифатический фрагмент;
(v) -B1 представляет собой -T-LB 1-фукозу, где LB 1 представляет собой ковалентную связь или группу, полученную в результате ковалентной конъюгации T с X;
(vi) -B2 представляет собой -T-LB 2-X, где X представляет собой лиганд, содержащий сахарид, который может представлять собой фукозу, маннозу или глюкозу; и LB 2 представляет собой ковалентную связь или группу, полученную в результате ковалентной конъюгации T с Х; и
(vii) n равно 1, 2 или 3.
66. Способ по п. 49, где линкер характеризуется формулой
Figure 00000005
Figure 00000006
 A B
Figure 00000007
Figure 00000006
 C D
Figure 00000008
Figure 00000009
 E F
Figure 00000010
Figure 00000011
 G H
Figure 00000012
Figure 00000013
 I J
Figure 00000014
Figure 00000015
 K L
Figure 00000016
Figure 00000017
 M N
Figure 00000018
Figure 00000019
 O P
Figure 00000020
Figure 00000021
 Q R
Figure 00000022
Figure 00000023
 S T
Figure 00000024
Figure 00000025
 U V
Figure 00000026
Figure 00000027
 W X
Figure 00000028
Figure 00000029
 Y Z
Figure 00000030
Figure 00000031
 AA AB
Figure 00000032
Figure 00000033
 AC AD
Figure 00000034
Figure 00000035
 AE AF
Figure 00000036
Figure 00000037
 AG AH
Figure 00000038
Figure 00000039
 AI AJ или
Figure 00000040
 AK
где волнистая линия указывает на связь, присоединенную к аминокислоте инсулина или аналога инсулина, и где каждый X независимо представляет собой лиганд, содержащий сахарид, при условии, что по меньшей мере один бидентатный линкер, конъюгированный с инсулином или аналогом инсулина, содержит фукозу по меньшей мере на одном плече бидентатного линкера.
67. Способ по п. 66, где каждый X может независимо представлять собой
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
 EG EM EBM
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
 EGA EF EFβ
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
 EBM’ ETM EDG
Figure 00000050
 или
Figure 00000051
 EDF EDM
где волнистая линия указывает на связь, соединенную с атомом, содержащим бидентатный линкер.
68. Способ лечения субъекта, страдающего сахарным диабетом, включающий в себя:
введение субъекту композиции, содержащей конъюгат, характеризующийся формулой, представленной для IOC-1, IOC-2, IOC-3, IOC-4, IOC-5, IOC-6, IOC-7, IOC-8, IOC-9, IOC-10, IOC-11, IOC-12, IOC-13, IOC-14, IOC-15, IOC-16, IOC-17, IOC-18, IOC-19, IOC-20, IOC-21, IOC-22, IOC-23, IOC-24, IOC-25, IOC-26, IOC-27, IOC-28, IOC-29, IOC-30, IOC-31, IOC-32, IOC-33, IOC-34, IOC-35, IOC-36, IOC-37, IOC-38, IOC-39, IOC-41, IOC-42, IOC-43, IOC-44, IOC-45, IOC-46, IOC-47, IOC-49, IOC-50, IOC-51, IOC-52, IOC-53, IOC-54, IOC-55, IOC-56, IOC-57, IOC-58, IOC-59, IOC-60, IOC-61, IOC-62, IOC-63, IOC-64, IOC-65, IOC-66, IOC-67, IOC-68, IOC-69, IOC-70, IOC-71, IOC-72, IOC-73, IOC-74, IOC-75, IOC-76, IOC-77, IOC-78, IOC-79, IOC-80, IOC-81, IOC-82, IOC-83, IOC-84, IOC-85, IOC-86, IOC-87, IOC-88, IOC-89, IOC-90, IOC-91, IOC-92, IOC-93, IOC-94, IOC-95, IOC-96, IOC-97, IOC-98, IOC-99 или IOC-100, и фармацевтически приемлемый носитель, для лечения у субъекта сахарного диабета.
69. Способ лечения субъекта, страдающего сахарным диабетом, включающий в себя:
введение субъекту композиции, содержащей конъюгат, характеризующийся формулой, представленной для IOC-101, IOC-102, IOC-103, IOC-104, IOC-105, IOC-106, IOC-107, IOC-108, IOC-109, IOC-110, IOC-111, IOC-112, IOC-113, IOC-114, IOC-115, IOC-116, IOC-117, IOC-118, IOC-119, IOC-120, IOC-121, IOC-122, IOC-123, IOC-124, IOC-125, IOC-126, IOC-127, IOC-128, IOC-129, IOC-130, IOC-131, IOC-132, IOC-133, IOC-134, IOC-135, IOC-136, IOC-137, IOC-138, IOC-139, IOC-140, IOC-141, IOC-142, IOC-143, IOC-144, IOC-145, IOC-146, IOC-147, IOC-149, IOC-150, IOC-151, IOC-152, IOC-153, IOC-154, IOC-155, IOC-156, IOC-157, IOC-158, IOC-159, IOC-160, IOC-161, IOC-162, IOC-163, IOC-164, IOC-165, IOC-166, IOC-167, IOC-168, IOC-169, IOC-170, IOC-171, IOC-172, IOC-173, IOC-174, IOC-175, IOC-176, IOC-177, IOC-178, IOC-179, IOC-180, IOC-181, IOC-182, IOC-183, IOC-184, IOC-185, IOC-186, IOC-187, IOC-188, IOC-189, IOC-190, IOC-191 или IOC-192, и фармацевтически приемлемый носитель, для лечения у субъекта сахарного диабета.
70. Способ лечения субъекта, страдающего сахарным диабетом, включающий в себя:
введение субъекту композиции, содержащей конъюгат, характеризующийся формулой, представленной для IOC-193, IOC-194, IOC-195, IOC-196, IOC-197, IOC-198, IOC-199, IOC-200, IOC-201, IOC-202, IOC-203, IOC-204, IOC-205, IOC-206, IOC-207, IOC-208, IOC-210, IOC-211, IOC-212, IOC-213, IOC-214, IOC-215, IOC-216, IOC-217, IOC-218, IOC-219, IOC-220, IOC-221, IOC-222, IOC-223, IOC-224, IOC-225, IOC-226, IOC-227, IOC-228, IOC-229, IOC-230, IOC-231, IOC-232, IOC-233, IOC-234, IOC-235, IOC-236, IOC-237, IOC-238, IOC-239, IOC-240, IOC-241, IOC-242, IOC-243, IOC-244, IOC-245, IOC-246, IOC-247, IOC-248, IOC-249, IOC-250, IOC-251, IOC-252, IOC-253, IOC-254, IOC-255, IOC-256, IOC-257, IOC-258, IOC-259, IOC-260, IOC-261, IOC-262, IOC-263, IOC-264, IOC-265, IOC-266, IOC-267, IOC-268, IOC-269, IOC-270, IOC-271 или IOC-272, и фармацевтически приемлемый носитель, для лечения у субъекта сахарного диабета.
71. Способ по п. 49, 68, 69 или 70, где сахарный диабет представляет собой сахарный диабет I типа, сахарный диабет II типа или гестационный сахарный диабет.
72. Композиция, содержащая конъюгат инсулина или аналога инсулина, где указанный конъюгат содержит по меньшей мере одну молекулу фукозы, и указанный конъюгат характеризуется соотношением значений EC50 или IP, определенных посредством анализа фосфорилирования функционального инсулинового рецептора, к значениям IC50 или IP, определенным посредством анализа конкурентного связывания на макрофагальном рецепторе маннозы, составляющим приблизительно от 0,5:1 приблизительно до 1:100; приблизительно от 1:1 приблизительно до 1:50; приблизительно от 1:1 приблизительно до 1:20; или приблизительно от 1:1 приблизительно до 1:10; и фармацевтически приемлемый носитель.
73. Композиция по п. 72, где конъюгат содержит молекулу инсулина или аналога инсулина, ковалентно присоединенную по меньшей мере к одному разветвленному линкеру, имеющему первое плечо и второе плечо, где первое плечо соединено с первым лигандом, который включает в себя первый сахарид, а второе плечо соединено со вторым лигандом, который включает в себя второй сахарид, и где первый сахарид представляет собой фукозу.
74. Конъюгат по п. 73, где второй сахарид представляет собой фукозу, маннозу, глюкозамин, глюкозу, бисахарид, трисахарид, тетрасахарид, разветвленный трисахарид, биманнозу, триманнозу, тетраманнозу или разветвленную триманнозу.
75. Способ лечения субъекта, страдающего сахарным диабетом, включающий в себя:
введение субъекту композиции, содержащей конъюгат, содержащий фукозу, и характеризующейся соотношением значений EC50 или IP, определенным посредством анализа фосфорилирования функционального инсулинового рецептора, к значениям IC50 или IP, определенным посредством анализа конкурентного связывания на макрофагальном рецепторе маннозы, составляющим приблизительно от 0,5:1 приблизительно до 1:100; приблизительно от 1:1 приблизительно до 1:50; приблизительно от 1:1 приблизительно до 1:20; или приблизительно от 1:1 приблизительно до 1:10; и фармацевтически приемлемый носитель.
76. Способ по п. 75, где конъюгат содержит молекулу инсулина или аналога инсулина, ковалентно присоединенную по меньшей мере к одному разветвленному линкеру, имеющему первое плечо и второе плечо, где первое плечо соединено с первым лигандом, который включает в себя первый сахарид, а второе плечо соединено со вторым лигандом, который включает в себя второй сахарид, и где первый сахарид представляет собой фукозу.
77. Способ по п. 76, где второй сахарид представляет собой фукозу, маннозу, глюкозамин, глюкозу, бисахарид, трисахарид, тетрасахарид, разветвленный трисахарид, биманнозу, триманнозу, тетраманнозу или разветвленную триманнозу.
78. Способ по пп. 75, 76 или 77, где сахарный диабет представляет собой сахарный диабет I типа, сахарный диабет II типа или гестационный сахарный диабет.
RU2016116513A 2013-10-04 2014-10-02 Чувствительные к глюкозе конъюгаты инсулина RU2676307C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361886717P 2013-10-04 2013-10-04
US61/886,717 2013-10-04
PCT/US2014/058714 WO2015051052A2 (en) 2013-10-04 2014-10-02 Glucose-responsive insulin conjugates

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2016116513A true RU2016116513A (ru) 2017-11-09
RU2016116513A3 RU2016116513A3 (ru) 2018-06-28
RU2676307C2 RU2676307C2 (ru) 2018-12-27

Family

ID=51794958

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016116513A RU2676307C2 (ru) 2013-10-04 2014-10-02 Чувствительные к глюкозе конъюгаты инсулина

Country Status (13)

Country Link
US (3) US9427475B2 (ru)
EP (1) EP3052134B1 (ru)
JP (1) JP6491649B2 (ru)
KR (1) KR20160065930A (ru)
CN (1) CN105792852B (ru)
AR (1) AR097893A1 (ru)
AU (1) AU2014329567B2 (ru)
BR (1) BR112016007176A2 (ru)
CA (1) CA2924743A1 (ru)
MX (1) MX366852B (ru)
RU (1) RU2676307C2 (ru)
TW (1) TW201605470A (ru)
WO (1) WO2015051052A2 (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2011007929A (es) * 2009-01-28 2011-08-17 Smartcells Inc Sistemas basados en conjugados para entrega farmacologica controlada.
BR112016007176A2 (pt) 2013-10-04 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme conjugado, composição, usos de um conjugado e de uma composição, e, método para tratar um indivíduo que tem diabete
CR20160480A (es) 2014-03-21 2016-12-14 Genzyme Corp Terapia genetica para la retinitis pigmentaria
WO2016081670A2 (en) * 2014-11-21 2016-05-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Insulin receptor partial agonists
US20180110863A1 (en) * 2015-04-08 2018-04-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucose-responsive insulin conjugates
US11052133B2 (en) 2015-05-06 2021-07-06 Protomer Technologies, Inc. Glucose responsive insulins
JP2018531900A (ja) 2015-08-25 2018-11-01 ノヴォ ノルディスク アー／エス 新規インスリン誘導体及びその医学的使用
US10946102B2 (en) 2016-01-14 2021-03-16 North Carolina State University Glucose responsive insulin delivery compositions and methods
EP3922260A3 (en) * 2016-05-24 2022-06-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Insulin receptor partial agonists and glp-1 analogues
WO2017207754A1 (en) 2016-06-02 2017-12-07 Sanofi Conjugates of a pharmaceutical agent and a moiety capable of binding to a glucose sensing protein
US20190365907A1 (en) * 2017-01-17 2019-12-05 Wayne State University Zwitterionic polymer-insulin compositions and related methods
WO2018175272A1 (en) * 2017-03-23 2018-09-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucose responsive insulin comprising a tri-valent sugar cluster for treatment of diabetes
US20180318426A1 (en) * 2017-05-05 2018-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical formulations comprising insulin or insulin analogs conjugated to fucose for providing a basal pharmacodynamic profile
JP2020531451A (ja) 2017-08-17 2020-11-05 ノヴォ ノルディスク アー／エス 新規のアシル化インスリン類似体およびそれらの使用
JP6874266B2 (ja) * 2017-09-22 2021-05-19 国立研究開発法人日本原子力研究開発機構 テトラアルキルニトリロ酢酸ジアセトアミド化合物の合成方法
US11760785B2 (en) * 2017-10-10 2023-09-19 North Carolina State University Glucose transporter inhibitor-modified insulin for glucose-responsive insulin delivery
WO2019106122A1 (en) 2017-12-01 2019-06-06 Sanofi Novel conjugates of a pharmaceutical agent and a moiety capable of binding to a glucose sensing protein
WO2019125879A2 (en) * 2017-12-18 2019-06-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Conjugate based systems for controlled insulin delivery
US11820805B2 (en) 2017-12-18 2023-11-21 Merck Sharp & Dohme Llc Conjugate based systems for controlled insulin delivery
EP3768291A4 (en) * 2018-03-22 2022-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. TYROSIN-SPECIFIC FUNCTIONALIZED INSULIN AND INSULIN ANALOGUES
EP3980052A4 (en) * 2019-06-06 2023-08-23 Merck Sharp & Dohme LLC GLUCOSE-RESPONDING INSULIN CONJUGATES
WO2021021535A1 (en) * 2019-07-30 2021-02-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucose-responsive insulin conjugates
AR120717A1 (es) 2019-12-11 2022-03-09 Novo Nordisk As Análogos de insulina y usos de los mismos
EP4117729A4 (en) * 2020-04-15 2023-11-15 Shenzhen Enduring Biotech, Ltd. ANTIBODY DRUG CONJUGATE
KR20230159463A (ko) * 2021-03-19 2023-11-21 선전 엔듀어링 바이오테크 리미티드 Cd3 및 cd19에 대해 이중 특이성을 갖는 페길화된 t 세포 인게이저
WO2023091441A1 (en) * 2021-11-22 2023-05-25 Merck Sharp & Dohme Llc Glucose-responsive insulin conjugates comprising a tetra-valent sugar cluster for treatment of diabetes

Family Cites Families (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3591574A (en) 1968-05-29 1971-07-06 American Home Prod Tri-n-phenylglycyl derivatives of insulin
DE1793517C3 (de) 1968-09-28 1974-12-05 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt N(Al),N(B29>Bis-(tert.-butyloxycarbonyl)-insulin und Verfahren zu seiner Herstellung
US3847890A (en) 1971-11-01 1974-11-12 A Green Acidic monosaccharide-substituted proteins
US4086257A (en) 1976-10-12 1978-04-25 Sears Barry D Phosphatidyl quaternary ammonium compounds
US4377567A (en) 1978-10-02 1983-03-22 The Procter & Gamble Company Lipid membrane drug delivery
EP0009842B1 (en) 1978-10-02 1982-11-10 THE PROCTER & GAMBLE COMPANY Liposomes for drug delivery and composition containing a liposome drug system
US4348387A (en) 1979-07-31 1982-09-07 The Rockefeller University Method and system for the controlled release of biologically active substances to a body fluid
JPS608000B2 (ja) 1980-04-11 1985-02-28 呉羽化学工業株式会社 アミノフエニル誘導体及び該誘導体を含有する生理活性剤
US4444683A (en) 1982-11-17 1984-04-24 University Of Utah Glycosylated insulin derivatives
US4603044A (en) 1983-01-06 1986-07-29 Technology Unlimited, Inc. Hepatocyte Directed Vesicle delivery system
EP0119650A3 (en) 1983-03-21 1987-09-30 THE PROCTER & GAMBLE COMPANY Galactosyl-insulin conjugates useful in treating diabetics
US4863896A (en) 1984-05-03 1989-09-05 Technology Unlimited, Inc. Diabetic control by combined insulin forms
US5239062A (en) 1986-03-20 1993-08-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Blocked lectins, methods and affinity support for making same using affinity ligands, and method of killing selected cell populations having reduced nonselective cytotoxicity
US5395924A (en) 1986-03-20 1995-03-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Blocked lectins; methods and affinity support for making the same using affinity ligands; and method of killing selected cell populations having reduced non-selective cytotoxicity
US5527524A (en) 1986-08-18 1996-06-18 The Dow Chemical Company Dense star polymer conjugates
DK111489D0 (da) 1989-03-08 1989-03-08 Novo Nordisk As Peptider
KR930001305B1 (ko) 1989-10-19 1993-02-25 니뽕 유우시 가부시끼가이샤 당 응답형 고분자 복합체(Polymer Complexes of Sugar Response Type)
IL99699A (en) 1990-10-10 2002-04-21 Autoimmune Inc Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes
US5304473A (en) 1991-06-11 1994-04-19 Eli Lilly And Company A-C-B proinsulin, method of manufacturing and using same, and intermediates in insulin production
GB9200638D0 (en) 1992-01-10 1992-03-11 Leicester Polytechnic Drug system
ES2145044T3 (es) 1992-02-13 2000-07-01 Surmodics Inc Inmovilizacion de especies quimicas en matrices reticuladas.
GB9316895D0 (en) 1993-08-13 1993-09-29 Guy S And St Thomas Hospitals Hepatoselective insulin analogues
GB9313484D0 (en) 1993-06-30 1993-08-11 Univ Montfort Drug system ii
US6342225B1 (en) 1993-08-13 2002-01-29 Deutshces Wollforschungsinstitut Pharmaceutical active conjugates
US6869930B1 (en) 1993-09-17 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Acylated insulin
AU1272295A (en) 1993-12-17 1995-07-03 Novo Nordisk A/S Proinsulin-like compounds
US5461031A (en) 1994-06-16 1995-10-24 Eli Lilly And Company Monomeric insulin analog formulations
US6500645B1 (en) 1994-06-17 2002-12-31 Novo Nordisk A/S N-terminally extended proteins expressed in yeast
US5693609A (en) 1994-11-17 1997-12-02 Eli Lilly And Company Acylated insulin analogs
IL118127A0 (en) 1995-05-05 1996-09-12 Lilly Co Eli Single chain insulin with high bioactivity
US5902603A (en) 1995-09-14 1999-05-11 Cygnus, Inc. Polyurethane hydrogel drug reservoirs for use in transdermal drug delivery systems, and associated methods of manufacture and use
EP0862439A4 (en) 1995-11-22 2001-01-10 O Paul O P Ts LIGANDS FOR INCREASING THE CELLULAR UPtake OF BIOMOLECULES
US5723589A (en) 1995-12-21 1998-03-03 Icn Pharmaceuticals Carbohydrate conjugated bio-active compounds
US5948751A (en) 1996-06-20 1999-09-07 Novo Nordisk A/S X14-mannitol
US5866538A (en) 1996-06-20 1999-02-02 Novo Nordisk A/S Insulin preparations containing NaCl
US5905140A (en) 1996-07-11 1999-05-18 Novo Nordisk A/S, Novo Alle Selective acylation method
EP0954589A1 (en) 1997-01-24 1999-11-10 Novo Nordisk A/S Synthetic leader peptide sequences
CO4750643A1 (es) 1997-06-13 1999-03-31 Lilly Co Eli Formulacion estable de la insulina que contiene l-arginina y protamina
JP2002511484A (ja) 1998-04-15 2002-04-16 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ Ｃａ＋＋を含有する溶出液を用いたタンパク質の新規な分離方法
US6844166B1 (en) 1998-09-11 2005-01-18 Sensor Technologies Inc. Recombinant reduced valency carbohydrate binding ligands
US6323311B1 (en) 1999-09-22 2001-11-27 University Of Utah Research Foundation Synthesis of insulin derivatives
US6777207B2 (en) 1999-12-29 2004-08-17 Novo Nordisk A/S Method for making insulin precursors and insulin precursor analogues having improved fermentation yield in yeast
US6521738B2 (en) 1999-12-29 2003-02-18 Novo Nordisk A/S Method for making insulin precursors and insulin precursor analogs
US7316999B2 (en) 2000-06-02 2008-01-08 Novo Nordisk A/S Glucose dependent release of insulin from glucose sensing insulin derivatives
AU2001263775A1 (en) 2000-06-02 2001-12-11 Novo-Nordisk A/S Glucose dependent release of insulin from glucose sensing insulin derivatives
WO2002006789A2 (en) 2000-07-13 2002-01-24 The Ohio State University Research Foundation Multimeric biopolymers as structural elements, sensors and actuators in microsystems
KR100449454B1 (ko) 2000-10-02 2004-09-21 이현철 단일사슬 인슐린 유도체의 유전자를 포함하는 당뇨병치료용 벡터
US7060675B2 (en) 2001-02-15 2006-06-13 Nobex Corporation Methods of treating diabetes mellitus
US20020192182A1 (en) 2001-03-12 2002-12-19 Stephen Massia Polysaccharide-based polymerizable hydrogels
US7105314B2 (en) 2001-04-02 2006-09-12 Novo Nordisk A/S Method for making human insulin precursors
JP5232352B2 (ja) 2001-10-10 2013-07-10 ノボ ノルデイスク エイ エス ペプチドの改造および複合糖質化
EP1446163A4 (en) 2001-10-26 2006-01-04 Uab Research Foundation MULTILING MULTIMEDIATE CONJUGATES FOR TARGETED DRUG DELIVERY
US7473680B2 (en) 2001-11-28 2009-01-06 Neose Technologies, Inc. Remodeling and glycoconjugation of peptides
US7317000B2 (en) 2001-12-02 2008-01-08 Novo Nordisk A/S Glucose-dependent insulins
EP1452950A4 (en) 2001-12-07 2009-07-08 Ntt Docomo Inc MOBILE COMMUNICATION SENDING DEVICE, METHOD FOR CONTROLLING THE PERFORMANCE OF AN APPLICATION PROGRAM, APPLICATION PROGRAM AND RECORDING MEDIA RECORDED FOR AN APPLICATION PROGRAM
DE10209821A1 (de) 2002-03-06 2003-09-25 Biotechnologie Ges Mittelhesse Kopplung von Proteinen an ein modifiziertes Polysaccharid
US7862807B2 (en) 2002-07-19 2011-01-04 University Of California, San Diego Dendrimers as molecular translocators
AU2003301064A1 (en) 2002-12-17 2004-07-14 Massachusetts Institute Of Technology Stimuli-responsive systems for controlled drug delivery
US7781197B2 (en) 2002-12-20 2010-08-24 Greenovation Biotech Gmbh Transformed bryophyte cell having disrupted endogenous alpha 1,3-fucosyl and beta 1,2-xylosyl transferase encoding nucleotide sequences for the production of heterologous glycosylated proteins
WO2004101619A1 (ja) 2003-05-15 2004-11-25 Shionogi Co., Ltd. 機能的糖ペプチドの合理的設計および合成
CN1902226A (zh) 2003-12-03 2007-01-24 诺和诺德公司 单链胰岛素
US20080102114A1 (en) 2004-04-23 2008-05-01 Panduranga Rao Koritala Microparticles and Nanoparticles for the Transmucosal Delivery of Therapeutic and Diagnostic Agents
WO2006008238A1 (en) 2004-07-16 2006-01-26 Novo Nordisk A/S Method for selective acylation
RU2393168C2 (ru) 2004-07-19 2010-06-27 Биокон Лимитед Инсулин-олигомерные конъюгаты, их препараты и применения
WO2006062685A2 (en) 2004-11-11 2006-06-15 Affymax, Inc. Novel peptides that bind to the erythropoietin receptor
TWI376234B (en) 2005-02-01 2012-11-11 Msd Oss Bv Conjugates of a polypeptide and an oligosaccharide
US20060247154A1 (en) 2005-02-24 2006-11-02 Lifescan, Inc. Concanavalin a, methods of expressing, purifying and characterizing concanavalina, and sensors including the same
US20070207498A1 (en) 2005-02-24 2007-09-06 Lifescan, Inc. Design and construction of dimeric concanavalin a mutants
WO2006097521A1 (en) 2005-03-18 2006-09-21 Novo Nordisk A/S Pegylated single-chain insulin
US7517856B2 (en) 2005-10-11 2009-04-14 Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Bioconjugates comprising sulfated polysaccharides and their uses
WO2007047922A2 (en) 2005-10-19 2007-04-26 Smartcells, Inc. Polymer-drug conjugates
WO2007096332A1 (en) 2006-02-21 2007-08-30 Novo Nordisk A/S Single-chain insulin analogues and pharmaceutical formulations thereof
ES2387955T3 (es) 2006-02-27 2012-10-04 Novo Nordisk A/S Derivados de insulina
US20090069215A1 (en) 2006-03-13 2009-03-12 Novo Nordisk A/S Acylated Single Chain Insulin
WO2007104734A1 (en) 2006-03-13 2007-09-20 Novo Nordisk A/S Acylated single chain insulin
JP2009530243A (ja) 2006-03-13 2009-08-27 ノボ・ノルデイスク・エー／エス アシル化単鎖インスリン
WO2007104736A2 (en) 2006-03-13 2007-09-20 Novo Nordisk A/S Acylated single chain insulin
US20100189643A1 (en) 2006-07-24 2010-07-29 Duke University Drug delivery with stimulus responsive biopolymers
EP3299033A1 (en) 2006-07-25 2018-03-28 Lipoxen Technologies Limited N-terminal polysialylation
FR2904315B1 (fr) 2006-07-26 2012-12-14 Centre Nat Rech Scient Composes pyridaziniques et pyrroliques, procedes d'obtention et applications
US9505823B2 (en) 2006-08-07 2016-11-29 TEV A Biopharmaceuticals USA, Inc. Albumin-insulin fusion proteins
CN101273961A (zh) 2007-03-30 2008-10-01 中国人民解放军总医院 葡萄糖敏感水凝胶
US20090053167A1 (en) 2007-05-14 2009-02-26 Neose Technologies, Inc. C-, S- and N-glycosylation of peptides
WO2009033588A2 (en) 2007-09-11 2009-03-19 F. Hoffmann-La-Roche Ag Self-controlled insulin delivery system
WO2009059450A1 (en) 2007-11-05 2009-05-14 Shanghai Jiaotong University Peptide ligand directed drug delivery
US20100286067A1 (en) 2008-01-08 2010-11-11 Biogenerix Ag Glycoconjugation of polypeptides using oligosaccharyltransferases
CN101983066B (zh) 2008-01-30 2016-06-29 印第安那大学科技研究公司 基于酯的胰岛素前药
RU2381238C2 (ru) 2008-01-31 2010-02-10 Ордена Трудового Красного Знамени Институт нефтехимического синтеза им. А.В. Топчиева Российской академии наук (статус государственного учреждения) Способ получения глюкозочувствительных полимерных гидрогелей
MY161892A (en) 2008-02-19 2017-05-15 Biocon Ltd A method of obtaining a purified, biologically active heterologous protein
JP2011521621A (ja) 2008-04-22 2011-07-28 ケイス、ウエスタン、リザーブ、ユニバーシティ アイソフォーム特異的インスリン類似体
JPWO2010008060A1 (ja) 2008-07-17 2012-01-05 本田技研工業株式会社 車両用エアバッグとその製造方法
WO2010080609A1 (en) 2008-12-19 2010-07-15 Indiana University Research And Technology Corporation Amide-based insulin prodrugs
CA2747720A1 (en) 2008-12-19 2010-07-15 Indiana University Research And Technology Corporation Yl-based insulin-like growth factors exhibiting high activity at the insulin receptor
KR20140054404A (ko) * 2009-01-28 2014-05-08 스마트쎌스, 인크. 결정질 인슐린-접합체
JP2012516156A (ja) 2009-01-28 2012-07-19 スマートセルズ・インコーポレイテツド ポリヌクレオチドアプタマー系架橋物質体およびその使用
AU2010208381A1 (en) 2009-01-28 2011-08-04 Smartcells, Inc. Exogenously triggered controlled release materials and uses thereof
JP2012516338A (ja) 2009-01-28 2012-07-19 スマートセルズ・インコーポレイテツド 結合部位が修飾されたレクチンおよびその使用
MX2011007929A (es) 2009-01-28 2011-08-17 Smartcells Inc Sistemas basados en conjugados para entrega farmacologica controlada.
US8940690B2 (en) 2009-01-28 2015-01-27 National Institutes Of Health (Nih) Synthetic conjugates and uses thereof
JP2012520879A (ja) 2009-03-20 2012-09-10 スマートセルズ・インコーポレイテツド 末端官能基化コンジュゲートおよびその用途
EP2408470A4 (en) 2009-03-20 2012-08-29 Smartcells Inc SOLUBLE NONDEPOT INSULIN CONJUGATE AND ITS USE
EP2448962B1 (en) 2009-06-30 2016-10-19 Novo Nordisk A/S Insulin derivatives
US8933207B2 (en) 2010-07-28 2015-01-13 Smartcells, Inc. Drug-ligand conjugates, synthesis thereof, and intermediates thereto
US9068013B2 (en) 2010-07-28 2015-06-30 Smart Cells, Inc. Recombinant lectins, binding-site modified lectins and uses thereof
CA2805743A1 (en) 2010-07-28 2012-02-02 Smartcells, Inc. Drug-ligand conjugates, synthesis thereof, and intermediates thereto
US20130302825A1 (en) 2010-10-14 2013-11-14 Merck Uses of macrophage mannose receptor to screen compounds and uses of these compounds
US8745838B2 (en) 2011-06-23 2014-06-10 Deere & Company Ball joint assembly for attaching cutting unit to yoke
AR087433A1 (es) 2011-08-08 2014-03-26 Merck Sharp & Dohme Analogos de insulina n-glicosilados
BR112016007176A2 (pt) 2013-10-04 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme conjugado, composição, usos de um conjugado e de uma composição, e, método para tratar um indivíduo que tem diabete

Also Published As

Publication number Publication date
JP2016533348A (ja) 2016-10-27
EP3052134B1 (en) 2021-05-05
RU2676307C2 (ru) 2018-12-27
US20160251407A1 (en) 2016-09-01
CN105792852A (zh) 2016-07-20
AU2014329567B2 (en) 2019-07-25
EP3052134A2 (en) 2016-08-10
CA2924743A1 (en) 2015-04-09
WO2015051052A2 (en) 2015-04-09
BR112016007176A2 (pt) 2018-01-23
JP6491649B2 (ja) 2019-03-27
WO2015051052A3 (en) 2015-07-02
US9889205B2 (en) 2018-02-13
US9427475B2 (en) 2016-08-30
RU2016116513A3 (ru) 2018-06-28
US9884125B2 (en) 2018-02-06
US20150105317A1 (en) 2015-04-16
AU2014329567A1 (en) 2016-04-07
TW201605470A (zh) 2016-02-16
US20160303244A1 (en) 2016-10-20
KR20160065930A (ko) 2016-06-09
MX366852B (es) 2019-07-25
CN105792852B (zh) 2019-12-10
AR097893A1 (es) 2016-04-20
MX2016004259A (es) 2016-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2016116513A (ru) Чувствительные к глюкозе конъюгаты инсулина
JP2016533348A5 (ru)
Duncan et al. Preclinical toxicology of a novel polymeric antitumour agent: HPMA copolymerdoxorubicin (PK1)
US7270808B2 (en) Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
Duncan Polymer therapeutics at a crossroads? Finding the path for improved translation in the twenty-first century
Nolting et al. Synthesis of gold glyconanoparticles and biological evaluation of recombinant Gp120 interactions
Leamon et al. Synthesis and biological evaluation of EC140: a novel folate-targeted vinca alkaloid conjugate
Pathare et al. Synthesis of cobalamin− biotin conjugates that vary in the position of cobalamin coupling. Evaluation of cobalamin derivative binding to transcobalamin II
Rao et al. Chitosan-decorated selenium nanoparticles as protein carriers to improve the in vivo half-life of the peptide therapeutic BAY 55-9837 for type 2 diabetes mellitus
RU2011135730A (ru) Кристаллические инсулин-коньюгаты
ES2665033T3 (es) Liposoma que tiene una fase acuosa interna que contiene sal de sulfobutil éter ciclodextrina
Wu et al. Biosynthetic mechanism of luminescent ZnO nanocrystals in the mammalian blood circulation and their functionalization for tumor therapy
Elgart et al. Polysaccharide Pharmacokinetics: Amphotericin B Arabinogalactan Conjugate A Drug Delivery System or a New Pharmaceutical Entity?
Kou et al. Transporter-targeted nano-sized vehicles for enhanced and site-specific drug delivery
Home et al. Insulin therapy development beyond 100 years
Bai et al. Octreotide-conjugated core-cross-linked micelles with pH/redox responsivity loaded with etoposide for neuroendocrine neoplasms therapy and bioimaging with photoquenching resistance
Tjuljandin et al. Pharmacokinetics and toxicity of two schedules of high dose epirubicin
Cho et al. Preparation of sodium deoxycholate (DOC) conjugated heparin derivatives for inhibition of angiogenesis and cancer cell growth
Ahmed et al. Repurposing of metformin for cancer therapy: Updated patent and literature review
Abd Azis et al. Application of validated spectrophotometric method to quantify metformin in the development of glucose-responsive microparticles loaded dissolving microneedles
Péraudeau et al. Combination of targeted therapies for colorectal cancer treatment
Sapra et al. Marked therapeutic efficacy of a novel polyethylene glycol-SN38 conjugate, EZN-2208, in xenograft models of B-cell non-Hodgkin’s lymphoma
Liu et al. The application of prodrug-based drug delivery strategy in anticancer drugs
Yu et al. Single protein encapsulated doxorubicin as an efficacious anticancer therapeutic
Jin et al. Self‐assembled nanoprodrugs from reducible dextran‐diethyldithiocarbamate conjugates for robust tumor‐targeted chemotherapy