RU2015133462A - Сайт-специфичный конъюгат инсулина - Google Patents
Сайт-специфичный конъюгат инсулина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2015133462A RU2015133462A RU2015133462A RU2015133462A RU2015133462A RU 2015133462 A RU2015133462 A RU 2015133462A RU 2015133462 A RU2015133462 A RU 2015133462A RU 2015133462 A RU2015133462 A RU 2015133462A RU 2015133462 A RU2015133462 A RU 2015133462A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- insulin
- region
- group
- immunoglobulin
- peptidyl polymer
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 87
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims 43
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims 43
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims 43
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims 20
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims 17
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims 17
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 claims 17
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 5
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims 5
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims 5
- DRLIANXPAARUMI-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O DRLIANXPAARUMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical group CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 3
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical class O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 102000016261 Long-Acting Insulin Human genes 0.000 claims 2
- 108010092217 Long-Acting Insulin Proteins 0.000 claims 2
- 229940100066 Long-acting insulin Drugs 0.000 claims 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 claims 2
- 125000005439 maleimidyl group Chemical group C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 claims 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 2
- DYMYLBQTHCJHOQ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) butanoate Chemical compound CCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O DYMYLBQTHCJHOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims 1
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical group CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 claims 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims 1
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 claims 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 claims 1
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N n-butyric acid methyl ester Natural products CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/62—Insulins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K17/00—Carrier-bound or immobilised peptides; Preparation thereof
- C07K17/02—Peptides being immobilised on, or in, an organic carrier
- C07K17/08—Peptides being immobilised on, or in, an organic carrier the carrier being a synthetic polymer
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Claims (33)
1. Конъюгат инсулина, в котором инсулин и Fc-область иммуноглобулина связаны друг с другом через непептидильный полимерный линкер, выбранный из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, сополимера этиленгликоля и пропиленгликоля, полиоксиэтилированного полиола, поливинилового спирта, полисахарида, декстрана, поливинилэтилового эфира, биоразлагаемого полимера, липидного полимера, хитина, гиалуроновой кислоты и их комбинации, и один конец непептидильного полимера связан с аминокислотным остатком бета-цепи инсулина, за исключением ее N-конца, а другой его конец связан с Fc-областью иммуноглобулина.
2. Конъюгат инсулина по п. 1, в котором непептидильный полимер связан с любым из аминокислотных остатков в положениях 20-29 бета-цепи инсулина.
3. Конъюгат инсулина по п. 1, в котором непептидильный полимер связан с любым из аминокислотных остатков в положениях 25-29 бета-цепи инсулина.
4. Конъюгат инсулина по п. 1, в котором непептидильный полимер связан с остатком лизина в положении 29 бета-цепи инсулина.
5. Конъюгат инсулина по п. 1, в котором аминокислотный остаток бета-цепи инсулина, с которым связан непептидильный полимер, имеет аминогруппу или тиоловую группу.
6. Конъюгат инсулина по п. 1, в котором инсулин представляет собой нативный инсулин или вариант, который получен одним из способов замены, добавления, удаления и модификации некоторых аминокислот нативного инсулина или их комбинацией, производное инсулина, агонист инсулина или его фрагмент.
7. Конъюгат инсулина по п. 1, в котором оба конца непептидильного полимера связаны с аминогруппой или тиоловой группой боковой цепи аминокислотного остатка Fc-области иммуноглобулина и бета-цепи инсулина соответственно.
8. Конъюгат инсулина по п. 7, в котором аминокислота представляет собой природную или неприродную аминокислоту.
9. Конъюгат инсулина по п. 1, в котором Fc-область иммуноглобулина агликозилирована.
10. Конъюгат инсулина по п. 1, в котором Fc-область иммуноглобулина состоит из одного-четырех доменов, выбранных из группы, состоящей из доменов СН1, СН2, СН3 и СН4.
11. Конъюгат инсулина по п. 10, в котором Fc-область иммуноглобулина дополнительно содержит шарнирную область.
12. Конъюгат инсулина по п. 1, в котором Fc-область иммуноглобулина представляет собой Fc-область, имеющую происхождение от IgG, IgA, IgD, IgE или IgM.
13. Конъюгат инсулина по п. 12, в котором каждый домен Fc-области иммуноглобулина представляет собой гибрид доменов из разных источников, имеющих происхождение от иммуноглобулинов, выбранных из группы, состоящей из IgG, IgA, IgD, IgE и IgM.
14. Конъюгат инсулина по п. 12, в котором Fc-область иммуноглобулина представляет собой димер или мультимер, состоящий из одноцепочечных иммуноглобулинов, состоящих из доменов из одного и того же источника.
15. Конъюгат инсулина по п. 12, в котором Fc-область иммуноглобулина представляет собой Fc-область IgG4.
16. Конъюгат инсулина по п. 12, в котором Fc-область иммуноглобулина представляет собой человеческую агликозилированную Fc-область IgG4.
17. Конъюгат инсулина по п. 1, в котором непептидильный полимер связан с аминогруппой или тиоловой группой боковой цепи аминокислотного остатка бета-цепи инсулина с образованием пептидной, гемитиоацетальной, иминной или тиодиоксопирролидинильной связи.
18. Конъюгат инсулина по п. 1, в котором каждый из обоих концов непептидильного полимера независимо имеет реакционноспособную группу, выбранную из группы, состоящей из альдегидной группы, пропиональдегидной группы, бутиральдегидной группы, малеимидной группы и сукцинимидного производного.
19. Конъюгат инсулина по п. 18, в котором сукцинимидное производное представляет собой сукцинимидилкарбоксиметил, сукцинимидилвалерат, сукцинимидилметилбутаноат, сукцинимидилметилпропионат, сукцинимидилбутаноат, сукцинимидилпропионат, N-гидроксисукцинимид или сукцинимидилкарбонат.
20. Конъюгат инсулина по п. 18, в котором оба конца непептидильного полимера имеют бутиральдегидную реакционноспособную группу или сукцинимидилвалератную реакционноспособную группу соответственно.
21. Композиция инсулина длительного действия, имеющая улучшенные продолжительность действия и стабильность in vivo, содержащая конъюгат инсулина по любому из пп. 1-20.
22. Композиция инсулина длительного действия по п. 21, используемая для лечения диабета.
23. Способ получения конъюгата инсулина по п. 1, включающий стадии:
(1) ковалентного связывания непептидильного полимера с аминокислотным остатком бета-цепи инсулина, за исключением ее N-конца;
(2) выделения комплекса инсулина, в котором непептидильный полимер ковалентно связан с аминокислотным остатком бета-цепи инсулина, за исключением ее N-конца, из реакционной смеси со стадии (1), и
(3) ковалентного связывания Fc-области иммуноглобулина с другим концом непептидильного полимера выделенного комплекса с получением конъюгата инсулина, в котором Fc-область иммуноглобулина и инсулин связаны с каждым концом непептидильного полимера.
24. Способ по п. 23, где непептидильный полимер связывается с аминогруппой или тиоловой группой боковой цепи аминокислотного остатка бета-цепи инсулина с образованием пептидной, гемитиоацетальной, иминной или тиодиоксопирролидинильной связи.
25. Способ по п. 23, где каждый из обоих концов непептидильного полимера независимо имеет альдегидное производное, малеимидное производное или сукцинимидное производное в качестве реакционноспособной группы.
26. Способ по п. 23, где оба конца непептидильного полимера связаны с аминогруппой или тиоловой группой боковой цепи аминокислотного остатка бета-цепи инсулина за исключением ее N-конца и Fc-области иммуноглобулина соответственно.
27. Способ по п. 23, где каждый из обоих концов непептидильного полимера независимо имеет бутиральдегидную группу или сукцинимидилвалератную реакционноспособную группу.
28. Способ по п. 23, где стадию (1) проводят в щелочной среде при рН 9,0 плюс/минус 2.
29. Способ по любому из пп. 23-28, где молярное соотношение инсулина и непептидильного полимера на стадии (1) составляет от 1:1,5 до 1:10.
30. Способ по любому из пп. 23-28, где молярное соотношение комплекса инсулина и Fc-области иммуноглобулина на стадии (3) составляет от 1:1 до 1:10.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20130020703 | 2013-02-26 | ||
| KR10-2013-0020703 | 2013-02-26 | ||
| PCT/KR2014/001597 WO2014133327A1 (ko) | 2013-02-26 | 2014-02-26 | 인슐린 위치 특이적 결합체 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015133462A true RU2015133462A (ru) | 2017-03-31 |
| RU2677800C2 RU2677800C2 (ru) | 2019-01-21 |
Family
ID=51428525
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015133462A RU2677800C2 (ru) | 2013-02-26 | 2014-02-26 | Сайт-специфичный конъюгат инсулина |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10046061B2 (ru) |
| EP (1) | EP2963055B1 (ru) |
| JP (1) | JP6465817B2 (ru) |
| KR (1) | KR102185311B1 (ru) |
| CN (1) | CN105229025B (ru) |
| AR (1) | AR094904A1 (ru) |
| AU (1) | AU2014221534B2 (ru) |
| BR (1) | BR112015018828B1 (ru) |
| CA (1) | CA2899418C (ru) |
| ES (1) | ES2738676T3 (ru) |
| HK (1) | HK1217202A1 (ru) |
| IL (1) | IL240714B (ru) |
| MX (1) | MX361083B (ru) |
| NZ (1) | NZ710564A (ru) |
| PH (1) | PH12015501815A1 (ru) |
| PT (1) | PT2963055T (ru) |
| RU (1) | RU2677800C2 (ru) |
| SA (1) | SA515360887B1 (ru) |
| SG (1) | SG11201505615PA (ru) |
| TR (1) | TR201910929T4 (ru) |
| WO (1) | WO2014133327A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201507105B (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20130049671A (ko) | 2011-11-04 | 2013-05-14 | 한미사이언스 주식회사 | 생리활성 폴리펩타이드 결합체 제조 방법 |
| AR090281A1 (es) | 2012-03-08 | 2014-10-29 | Hanmi Science Co Ltd | Proceso mejorado para la preparacion de un complejo polipeptidico fisiologicamente activo |
| KR20160101702A (ko) * | 2015-02-17 | 2016-08-25 | 한미약품 주식회사 | 지속형 인슐린 또는 이의 아날로그 결합체 |
| AR105616A1 (es) | 2015-05-07 | 2017-10-25 | Lilly Co Eli | Proteínas de fusión |
| UY36870A (es) * | 2015-08-28 | 2017-03-31 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Análogos de insulina novedosos |
| RU2764197C1 (ru) | 2016-09-23 | 2022-01-14 | Ханми Фарм. Ко., Лтд. | Аналоги инсулина с пониженной аффинностью к рецептору инсулина и их применение |
| CA3054899A1 (en) | 2017-03-23 | 2018-09-27 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Insulin analog complex with reduced affinity for insulin receptor and use thereof |
| JP2020535199A (ja) * | 2017-09-29 | 2020-12-03 | ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | 効力が向上した持続性タンパク質結合体 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6096871A (en) | 1995-04-14 | 2000-08-01 | Genentech, Inc. | Polypeptides altered to contain an epitope from the Fc region of an IgG molecule for increased half-life |
| DE69731289D1 (de) | 1996-03-18 | 2004-11-25 | Univ Texas | Immunglobulinähnliche domäne mit erhöhten halbwertszeiten |
| KR101135244B1 (ko) * | 2007-11-29 | 2012-04-24 | 한미사이언스 주식회사 | 인슐린 분비 펩타이드 결합체를 포함하는 비만 관련질환 치료용 조성물 |
| WO2007140282A1 (en) | 2006-05-24 | 2007-12-06 | Peg Biosciences | Peg linker compounds and biologically active conjugates thereof |
| HUE030373T2 (en) * | 2009-03-20 | 2017-05-29 | Hanmi Science Co Ltd | A method for producing a site-specific conjugate of a physiologically active polypeptide |
| AR081066A1 (es) | 2010-04-02 | 2012-06-06 | Hanmi Holdings Co Ltd | Conjugado de insulina donde se usa un fragmento de inmunoglobulina |
| KR101330868B1 (ko) * | 2010-06-08 | 2013-11-18 | 한미사이언스 주식회사 | 면역글로불린 단편을 이용한 인슐린 유도체 약물 결합체 |
| AU2011268327B2 (en) * | 2010-06-16 | 2016-02-25 | Indiana University Research And Technology Corporation | Single chain insulin agonists exhibiting high activity at the insulin receptor |
| CN103533952B (zh) | 2011-03-15 | 2017-02-15 | 诺沃—诺迪斯克有限公司 | 包含半胱氨酸置换的人胰岛素类似物和衍生物 |
| CN102675452B (zh) * | 2011-03-17 | 2015-09-16 | 重庆富进生物医药有限公司 | 具持续降血糖和受体高结合的人胰岛素及类似物的偶联物 |
| UA113626C2 (xx) * | 2011-06-02 | 2017-02-27 | Композиція для лікування діабету, що містить кон'югат інсуліну тривалої дії та кон'югат інсулінотропного пептиду тривалої дії | |
| SG195192A1 (en) * | 2011-06-02 | 2013-12-30 | Hanmi Science Co Ltd | Non-peptidyl polymer-insulin multimer and method for producing the same |
-
2014
- 2014-02-26 WO PCT/KR2014/001597 patent/WO2014133327A1/ko active Application Filing
- 2014-02-26 CA CA2899418A patent/CA2899418C/en active Active
- 2014-02-26 US US14/770,214 patent/US10046061B2/en active Active
- 2014-02-26 JP JP2015559200A patent/JP6465817B2/ja active Active
- 2014-02-26 PT PT14757574T patent/PT2963055T/pt unknown
- 2014-02-26 EP EP14757574.0A patent/EP2963055B1/en active Active
- 2014-02-26 BR BR112015018828-1A patent/BR112015018828B1/pt active IP Right Grant
- 2014-02-26 MX MX2015009799A patent/MX361083B/es active IP Right Grant
- 2014-02-26 TR TR2019/10929T patent/TR201910929T4/tr unknown
- 2014-02-26 SG SG11201505615PA patent/SG11201505615PA/en unknown
- 2014-02-26 KR KR1020140022948A patent/KR102185311B1/ko active IP Right Grant
- 2014-02-26 AU AU2014221534A patent/AU2014221534B2/en active Active
- 2014-02-26 ES ES14757574T patent/ES2738676T3/es active Active
- 2014-02-26 CN CN201480009429.5A patent/CN105229025B/zh active Active
- 2014-02-26 RU RU2015133462A patent/RU2677800C2/ru active
- 2014-02-26 NZ NZ710564A patent/NZ710564A/en unknown
- 2014-02-26 AR ARP140100614A patent/AR094904A1/es unknown
-
2015
- 2015-08-12 SA SA515360887A patent/SA515360887B1/ar unknown
- 2015-08-18 PH PH12015501815A patent/PH12015501815A1/en unknown
- 2015-08-20 IL IL240714A patent/IL240714B/en active IP Right Grant
- 2015-09-25 ZA ZA2015/07105A patent/ZA201507105B/en unknown
-
2016
- 2016-04-27 HK HK16104800.4A patent/HK1217202A1/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2015133462A (ru) | Сайт-специфичный конъюгат инсулина | |
| RU2012146663A (ru) | Конъюгат инсулина с применением фрагмента иммуноглобулина | |
| RU2015138536A (ru) | Новый аналог инсулина и его применение | |
| JP2015503554A5 (ru) | ||
| RU2014117563A (ru) | Способ получения комплекса физиологически активного полипептида | |
| RU2009129953A (ru) | Инсулинотропный комплекс, в котором использован фрагмент иммуноглобулина | |
| KR101648960B1 (ko) | 접합 물질과 코티닌과의 접합체에 항-코티닌 항체가 결합된 복합체 및 이의 용도 | |
| RU2014133615A (ru) | Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения неалкогольной жировой болезни печени | |
| AU2015370918C1 (en) | Binding protein drug conjugates comprising anthracycline derivatives | |
| RU2014115291A (ru) | Производные факторов свертывания крови vii и viiа, конъюгаты и комплексы, содержащие их, и их применение | |
| RU2014108725A (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая конъюгат интерферона-альфа | |
| RU2016139340A (ru) | Коньюгаты "антитело - лекарственное средство" с высокой лекарственной нагрузкой | |
| JP2015510880A5 (ru) | ||
| RU2010133547A (ru) | Анти-cldn антитела | |
| RU2014124984A (ru) | Конъюгаты антитело-лекарственное средство и родственные соединения, композиции и способы | |
| JP2014530018A5 (ru) | ||
| RU2016147505A (ru) | Конъюгат, содержащий оксинтомодулин и фрагмент иммуноглобулина, и его применение | |
| WO2019215510A3 (en) | Compositions and methods related to anti-cd19 antibody drug conjugates | |
| JP2021513844A (ja) | グリピカン３抗体およびそのコンジュゲート | |
| JP2020506685A5 (ru) | ||
| KR20210102334A (ko) | 트랜스글루타미나제 접합을 위해 변형된 항체, 그의 접합체, 및 방법 및 용도 | |
| JP2013533875A5 (ru) | ||
| WO2020057610A1 (en) | Novel bispecific anti-ctla-4/pd-1 polypeptide complexes | |
| MX2022016180A (es) | Conjugados anticuerpo-fármaco que comprenden anticuerpos anti-b7-h3. | |
| JP7389803B2 (ja) | グルタミンを含有する軽鎖ｃ末端に伸長部分を含む抗体およびそのコンジュゲートならびにその方法および用途 |