SA515360887B1 - مترافق الأنسولين بموقع محدد - Google Patents

مترافق الأنسولين بموقع محدد Download PDF

Info

Publication number
SA515360887B1
SA515360887B1 SA515360887A SA515360887A SA515360887B1 SA 515360887 B1 SA515360887 B1 SA 515360887B1 SA 515360887 A SA515360887 A SA 515360887A SA 515360887 A SA515360887 A SA 515360887A SA 515360887 B1 SA515360887 B1 SA 515360887B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
insulin
immunoglobulin
group
amino acid
peptide
Prior art date
Application number
SA515360887A
Other languages
English (en)
Inventor
مايونج هيونج جانج
سونج يوب جونج
سى شانج كون
داى جين كيم
يون اوك كيم
سانج يون هوانج
Original Assignee
هانمي فارم. كو.، ليمتد‏
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by هانمي فارم. كو.، ليمتد‏ filed Critical هانمي فارم. كو.، ليمتد‏
Publication of SA515360887B1 publication Critical patent/SA515360887B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/62—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K17/00—Carrier-bound or immobilised peptides; Preparation thereof
    • C07K17/02—Peptides being immobilised on, or in, an organic carrier
    • C07K17/08—Peptides being immobilised on, or in, an organic carrier the carrier being a synthetic polymer
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بتوفير مترافق أنسولين ‏insulin conjugate‏ بألفة ترابط مستقبل أنسولين ‏insulin receptor‏ معززة وفاعلية متزايدة, حيث منطقة بوليمر غير ببتيدية ‏non-peptidyl ‎polymer‏ ومنطقة ‏Fc‏ المناعية الجلوبيولينية ‏immunoglobulin‏ هي مناطق مرتبطة على نحو ‏محدد بالموقع بالوحدات البنائية للحمض الأميني ‏amino acid residue‏ من سلسلة بيتا ‏للأنسولين باستثناء الحدود الطرفية–‏‎ N‏ منها عبر رابطة تساهمية ‏covalent bond‏, صيغة ممتدة ‏المفعول تتضمن نفس المضمون, وطريقة لتحضيرها. يتم استخدام مترافق الأنسولين وفقًا للاختراع ‏الحالي لتوفير صيغة أنسولين ‏insulin formulation‏ والتي تُظهر نشاط داخل الكائن الحي متزايد ‏بشكل ملحوظ للببتيد ‏peptide‏.‏ شكل 1أ

Description

— \ — مترافق الأنسولين بموقع محدد ‎Site-specific insulin conjugate‏ الوصف الكامل
خلفية الاختراع
يتعلق هذا الاختراع بمترافق ‎conjugate‏ حيث أن رابط بوليمر ‎polymer linker‏ غير ببتيدي
‎Non—peptidyl‏ ومنطقة ثابتة ‎immunoglobulin constant region Le lie‏ تكون مترابطة
‏بشكل نوعي بالوحدات البنائية للحمض الأميني ‎amino acid residue‏ بسلسلة بيتا للأنسولين
‎insulin 6618 chain 5‏ باستثتاء الحدود الطرفية-لا ‎N-terminus‏ © منها عبر رابطة تساهمية
‎covalent bond‏ صيغة ممتدة المفعول تتضمن نفس المضمون, وطريقة تحضير لها.
‏الأنسولين ‎Insulin‏ هو ببتيد ‎peptide‏ يتم إفرازه من ‎beta cells Gy WA‏ بخلايا البنكرياس
‏البشري ‎human pancreas‏ كمادة تلعب دوراً غاية في الأهمية في التحكم بمستوي السكر في
‏الدم ‎blood glucose level‏ بالجسم. بالحالات حيث لا يتم إفراز الأنسولين أو انه يتم إفراز 0 الأنسولين ولكنه لا يعمل بشكل سليم بالجسم, لا يمكن التحكم بمستوي السكر في الدم بالجسم
‏ويكون متزايد, وبالتالي يحفز الحالة التي يطلق عليها اسم داء السكري. الحالة الموضحة أعلاه
‏يشار إليها بالنوع الثاني من مرض السكري ‎diabetes‏ والحالة حيث لا يتم إفراز الأنسولين من
‏البنكرياس لزيادة مستوي السكر في الدم يشار إليها بالنوع ‎١‏ من مرض السكري. يتم علاج النوع ؟
‏من مرض السكري بالعوامل الخافضة للسكر بالدم ‎hypoglycemic agent‏ التي يتم ‎asthe)‏ ‏5 عن طريق الفم ‎lly‏ تتضمن المواد الكيميائية ‎Jie chemical material‏ العنصر الأساسي,
‏وببعض المرضى المعينين, يتم العلاج عن طريق الأنسولين. ومن ناحية أخرى, يتطلب علاج النوع
‎١‏ من مرض السكري بالضرورة إعطاء الأنسولين.
‎Jia,‏ علاج الأنسولين على النحو المستخدم على نطاق واسع الوقت في الحالي في طريقة لإعطاء
‏الأنسولين عن طريق الحقن قبل وبعد الوجبات. ومع ذلك, يتطلب علاج الأنسولين المذكور أن يتم 0 إعطاءه بشكل ثابت ومستمر ثلاث مرات يومياً, وبالتالي يزيد من معاناة وتعب المرضى. وللتغلب
‏على هذه المشاكل, هناك محاولات عديدة قد تمت. إحدى هذه المحاولات هي محاولة لتوصيل
‏بد
ا أدوية الببتيد ‎peptide drugs‏ إلى الجسم عن طريق الاستنشاق عبر تجاويف الفم أو الأنف ‎oral‏ ‎or nasal cavities‏ من خلال زيادة انفاذية الغشاء البيولوجي ‎biological membrane‏ لأدوية الببتيد. ومع ذلك, فإن هذه الطريقة قد أظهرت فاعلية اقل بشكل ملحوظ من حيث توصيل الببتيد 6 بجسم الإنسان مقارنة بالحقن. ووفقاً لذلك, فإنه مازال هناك العديد من الصعوبات في الحفاظ على النشاط المعملي ‎vivo activity‏ لأدوية الببتيد بالظروف المطلوبة. وكذلك, طريقة لتأخير الامتصاص بعد إعطاء كمية مفرطة من الأدوية عن طريق الحقن تحت الجلد ‎.subcutaneous administration‏ ووفقاً لذلك, فإنه قد تم توفير طريقة للحفاظ على تركيز الدواء بالدم من خلال إعطاءه مرة واحدة فقط يومياً. بعض منها قد تم إجازته كأدوية طبية (متل, انتوس ‎Lantus‏ سانوفي أفنتيس ‎(Sanofi-aventis‏ والآن يتم يقوم المرضى بتناولها. قد 0 .تم إنجاز تقدماً بدراسة لتعديل الأنسولين بأحماض دهنية ‎fatty acids‏ لزيادة قوة رابطة بوليمر الأنسولين ولإطالة المدة من خلال الارتباط بالألبومين 8100/0710 الموجود بموقع الإعطاء وبالدم, والأدوية التي تم إنتاجها باستخدام هذه الطريقة قد تم إقرارها كأدوية طبية صيدلانية ‎medicinal‏ ‎products‏ (متل, ليفيمير 6781[3ا, نوفو نورديسك ‎xa 5. (NovoNordisk‏ ذلك, هذه الطرق لها أثار جانبية في أنها تتسبب في بعض الآلام بموقع الإعطاء, وعلاوة على ذلك, فإن الفترة الزمنية 5 الإعطاء جرعة الحقن الواحدة يومياً مازالت ثشسبب المتاعب للمرضى. وفى الوقت نفسه, قد تم إقرار أن منطقة ل١-‏ أو ©- الطرفية, أي الوحدات البنائية للحمض الأميني ‎amino acid residue‏ بالموضع 9 ؟ بسلسلة بيتا للأنسولين, لا تؤثر بشكل ملحوظ على رابطة الأنسولين بمستقبل الأنسولين ‎insulin receptor‏ (جينز برانج وايج فلوند, لتوصيل الدواء. ‎778-7١97 :)7-7( Yo, andl‏ (944٠١)؛‏ بيتر كورتزالز وآخرون, لأمراض السكري, 49 (1) :
0 كخحج-ه.٠٠ ‎.))٠٠٠١(‏ ‏ووفقاً لذلك, فإن المخترعون الحاليون قد قاموا بدراسة لتطوير طريقة لتعديل الوحدات البنائية للحمض الأميني بمنطقة ©- الطرفية ‎C-terminal region‏ بسلسلة بيتا للأنسولين مع بوليمر غير ببتيدي ‎polymer‏ الا110م08م-000 ومنطقة جلوبولين مناعي ثابتة ‎immunoglobulin‏ ‎constant region‏ وقد اكتشفوا أن هذه الطريقة تم استخدامها لتحضير مترافق لها رابطة أعلى
— ¢ —
من حيث الألفة لمستقبل الأنسولين من المترافقات ‎conjugates‏ التي تم إعدادها بتعديل مواقع
أخرى من الأنسولين ‎Jie‏ أطراف-ل8, وبالتالي يتم ‎ala)‏ الاختراع الحالي.
الوصف العام للاختراع
ويهدف هذا الاختراع إلى توفير مترافق أنسولين ‎insulin conjugate‏ والتي يتم إعدادها بواسطة موقع يربط بشكل انتقائي منطقة ‎Fo‏ المناعية الجلوبيولينية ‎immunoglobulin Fc region‏
بالوحدات البنائية للحمض الأميني بسلسلة بيتا للأنسولين باستثناء الحدود الطرفية-!ا منها عبر
رابطة تساهمية, صيغة ممتدة المفعول تتضمن نفس المضمون, وطريقة تحضير لها.
شرح مختصر للرسومات
الأشكال ١أ‏ حتى ١ب‏ توضح مقطع وصورة هلام ‎SDS-PAGE gel photograph‏ لأنسولين
أحادي التفاعل ‎mono—pegylated insulin‏ منقى باستخدام عمود تقطير ‎Source column‏
¢15S
الأشكال ‎Y‏ حتى ¥ توضح جليكول البولي ايثيلين ‎(PEG) polyethylene glycol‏ الأنسولين الناتج من تفاعل معين عند الموضع 4؟ بالوحدات البنائية للحمض الأميني بسلسلة بيتا للأنسولين؛
يوضح شكل ؟ الوحدات البنائية لتحليل النقاء للمترافق النهائية المنقاة؛ و يوضح شكل ؛ مخطط استشعار 560500918005 رابطة مترافق الأنسولين بمستقبل الأنسولين, حيث (أ) ‎N= Ji‏ لمترافق الأنسولين, تمثل (ب) مترافق الأنسولين 829, وكل منحنى من الأعلى إلى الأسفل يُمثل تركيز العنصر ‎Yo.
Ove (Yann J‏ قات أو ‎1y,0‏ نانو ملي. الوصف ‎١‏ لتفصيلي:
0 وبإحدى الجوانب لتحقيق الهدف المنشود, يوفر الاختراع الحالي مترافق أنسولين, تتميز ‎ob‏ ‏الأنسولين ومنطقة © المناعية الجلوبيولينية تكون مترابطة ببعضها البعض من خلال رابطة ‎ails‏ غير ‎sain‏ منتقى من مجموعة تتألف من البولي ايثيلين جلايكول ‎polyethylene‏
بد
El ‏بوليمرات إثيلين جلايكول‎ polypropylene glycol ‏مادة البولي بروبيلين جليكول‎ glycol ‏مركبات عديدة الهيدروكسيل بولي‎ ethylene glycol —propylene glycol ‏البروبيلين جليكول‎ polyvinyl alcohol ‏كحول البولي فينيل‎ polyoxyethylated polyol ‏أوكسي ايثيلي‎ polyvinyl ethyl Ji) ‏أثير البولي فينيل‎ «dextran ‏ديكستران‎ polysaccharide ‏سكاريد‎ ‎Jipid polymer ‏6ا51006918085, البوليمر الدهنية‎ polymer ‏بوليمر قابلة للتحلل‎ ether 5 ‏وتوليفات منها, ويتم ارتباط إحدى‎ hyaluronic acid ‏حمض الهيالورونيك‎ chitin ‏كيتين‎ ‏الأطراف النهائية للبوليمر غير الببتيدي بالوحدات البنائية للحمض الأميني بسلسلة الأنسولين بيتا‎ ‏المناعية.‎ Fe ‏باستثناء الحدود الطرفية-!! منها والطرف الأخر منها يتم ارتباطه بمنطقة‎ ‏على نحو مفضل, يمكن ارتباط البوليمر غير الببتيدي بأي من الوحدات البنائية للحمض الأميني‎ ‏حتى 79 بسلسلة الأنسولين بيتا.‎ ٠١ ‏بالمواضع‎ 0 ‏وعلى نحو أكثر تفضيلاً, يمكن أن يتم ارتباط البوليمر غير الببتيدي بأي من الوحدات البنائية‎ ‏حتى 79 بسلسلة الأنسولين بيتا.‎ Yo ‏للحمض الأميني بالمواضع‎ ‏وعلى النحو الأكثر تفضيلاً, يمكن أن يتم ارتباط البوليمر غير الببتيدي بأي من الوحدات البنائية‎ ‏للحمض الأميني بالموضع 75 بسلسلة الأنسولين بيتا.‎ ‏وعلى نحو مفضل, يمكن أن يكون للوحدات البنائية للحمض الأميني بسلسلة بيتا الأنسولين, والتي‎ 5 thiol ‏أو مجموعة ثيول‎ amine group ‏يتم ارتباط البوليمر غير الببتيدي بها, مجموعة أمينية‎ .group ‏أو بديل والذي يتم‎ native insulin ‏على نحو مفضل, قد يكون الأنسولين هو أنسولين اصلي‎ ‏إعداده بواسطة أي طريقة للإحلال, بالإضافة, الإزالة, والتعديل لبعض الأحماض الامينية‎ insulin ‏الأنسولين الطبيعي أو بواسطة توليفة منها, مشتق من الأنسولين, مساعد الأنسولين‎ 0
Jee ‏أو أجزاء‎ ,200051 ‏على نحو مفضل, يمكن أن يتم ربط كل من أطراف البوليمر غير الببتيدي بالمجموعة الأمينية أو‎
Fe ‏للوحدات 4300 للحمض الاميني لمنطقة‎ side chain ‏مجموعة ثيول للسلسلة الجانبية‎ ‏المناعية الجلوبيولينية وسلسلة بيتا للأُنسولين, على الترتيب.‎ ‏بد‎
— أ — على نحو مفضل, يمكن أن يكون الحمض الاميني موجود بشكل طبيعي أو أن يكون حمض اميني غير موجود بشكل طبيعي. على نحو مفضل, 8 تكون منطقة ‎Fo‏ المناعية الجلوبيولينية مرتبطة. بالجليكوزيل ‎.aglycosylated‏ ‏5 على نحو مفضل, قد تتكون منطقة ‎Fe‏ المناعية الجلوبيولينية من واحدة أو أربعة نطاقات منتقاة من مجموعة تتألف من نطاقات ‎,CH2 ,CH1‏ 0113 و ‎.CH4‏ ‏على نحو مفضل, قد تتضمن منطقة ‎FC‏ المناعية الجلوبيولينية أيضاً منطقة مفصلة. على نحو مفضل, قد تكون منطقة © المناعية الجلوبيولينية هي منطقة ‎Fe‏ مشتقة من 196 ‎IgM IgE ,IgD ,IgA‏ على نحو مفضل, يمكن أن يكون كل نطاق بمنطقة ‎Fe‏ المناعية الجلوبيولينية هجين من النطاقات مختلفة المنشأ المشتقة من الجلوبولين المناعية المنتقاة من مجموعة ‎alli‏ من ‎1gD IgA IgG‏ ‎IgM IgE‏ على نحو مفضل, قد تكون منطقة ‎FO‏ المناعية الجلوبيولينية مركب مزدوج الصيغة الجزيئية ‎dimer‏ أو مركب متعدد الصيغ الجزيئية ‎multimer‏ التي تتألف من جلوبولين مناعية ‎alls immunoglobulins 5‏ من نطاقات ذات نفس ‎Jana)‏ ‏على نحو مفضل, قد تكون منطقة ‎Fe‏ المناعية الجلوبيولينية منطقة ‎1gG4 Fe‏ على نحو مفضل, قد تكون منطقة ‎Fe‏ المناعية الجلوبيولينية منطقة ‎Fo‏ 1964 جليكوزيل بشري ‎human aglycosylated‏ على نحو مفضل, يمكن أن يتم ارتباط البوليمر غير الببتيدي بالمجموعة الأمينية أو 0 مجموعة ثيول بالسلسلة الجانبية بالوحدات البنائية للحمض الأميني لسلسلة بيتا الأنسولين لتكوين الببتيد, ثيو أسيتال نصفي ‎hemithioacetal‏ امين ‎imine‏ أو رابطة ثيو ديوكسو بيروليدينيل ‎.thiodioxopyrrolidinyl bond‏ ‎TY AY‏
على نحو مفضل, يمكن أن يكون لكل من أطراف البوليمر غير الببتيدي بشكل مستقل مجموعة تفاعلية ‎reactive group‏ منثقاة من مجموعة تتألف من مجموعة ‎aldehyde aaa‏ ‎group‏ مجموعة بروبيونال ديهايد ‎propionaldehyde group‏ مجموعة بوتيرال ديهايد ‎,butyraldehyde group‏ مجموعة ماليميد ‎,maleimide group‏ ومشتقات سكسيناميد ‎.succinimide derivative 5‏ على نحو مفضل, قد تكون مشتقات السكسيناميد ‎succinimide derivative‏ هي كاربوكسيميثيل السكسيناميد ‎succinimidyl carboxymethyl‏ فاليرات السكسيناميد ‎ali gly, succinimidyl valerate‏ ميثيل السكسيناميهد ‎,succinimidyl methyl butanoate‏ بروبيونات ميثيل السكسيناميد ‎succinimidyl methyl propionate‏ بياتونات السكسيناميد ‎,succinimidyl butanoate 0‏ بروبيونات السكسيناميد ‎N ,succinimidyl propionate‏ - هيدروكسي سكسيناميد ‎,N-hydroxysuccinimide‏ أو كربونات السكسيناميد ‎succinimidyl‏ ‎.carbonate‏ ‏على نحو مفضل, يمكن أن يكون لكل من أطراف البوليمر غير الببتيدي مجموعة تفاعل من البيوتر ألدهيد ‎butyraldehyde‏ أو مجموعة تفاعلية من فاليرات السكسيناميد ‎succinimidyl‏ ‎valerate 5‏ على الترتيب. بجانب أخر, يوفر الاختراع الحالي صيغة أنسولين معززة من حيث الفترة والاستقرار بالجسم الحي , تتضمن مترافق الأنسولين. على نحو مفضل, يمكن أن يتم استخدام الصيغة لعلاج مرض السكري. وكذلك أيضاً بالجانب الأخر, فإن الاختراع الحالي يوفر طريقة لتحضير مترافق الأنسولين, 0 تتضمن الخطوات: ‎)١(‏ رابطة تساهمية لبوليمر غير ببتيدي بالوحدات البنائية للحمض الأميني لسلسلة بيتا الأنسولين باستثناء الحدود الطرفية-لا لها؛ (7) عزل مركب الأنسولين ‎insulin‏ ‎complex‏ حيث يتم ارتباط البوليمر غير الببتيدي بالوحدات البنائية للحمض الأميني لسلسلة بيتا الأنسولين باستثناء الحدود الطرفية-!ا لها, من خليط التفاعل ب (١)؛‏ و (7) رابطة تساهمية لمنطقة ‎Fe‏ المناعية الجلوبيولينية بالطرف الأخر من البوليمر غير الببتيدي بالمركب المعزول ‎isolated‏ ‏بد
‎A —_‏ _ ‎complex‏ وذلك لإنتاج مترافق أنسولين ‎dus‏ ترتبط منطقة ‎Fe‏ المناعية الجلوبيولينية ‎JS‏ طرف من البوليمر غير الببتيدي. على نحو مفضل, قد يرتبط البوليمر غير الببتيدي بالمجموعة الامينية أو مجموعة ثيول بالسلسلة الجانبية بالوحدات البنائية للحمض الأميني لسلسلة بيتا الأنسولين لتكوين رابطة ثيو اسيتال نصفي ‎oud hemithicacetal‏ أو ‎dll,‏ ثيو ديوكس بيروليدينيل ‎.thiodioxopyrrolidinyl bond‏ على نحو مفضل, يمكن أن يكون لكل من أطراف البوليمر غير الببتيدي بشكل مستقل مشتق ألدهيد, مشتق ماليميد, أو مشتق سكسيناميد ‎succinimide derivative‏ كمجموعة تفاعل. على نحو مفضل, قد يرتبط البوليمر غير الببتيدي بالمجموعة الامينية أو مجموعة ثيول 0 بالسلسلة الجانبية بالوحدات البنائية للحمض الأميني لسلسلة بيتا الأنسولين باستثناء الحدود الطرفية-!! لها ومنطقة ‎Fe‏ المناعية, على الترتيب. على نحو مفضل, يمكن أن يكون لكل من أطراف البوليمر غير الببتيدي بشكل مستقل مشتق ألدهيد ‎aldehyde derivative‏ أو مشتق سكسيناميد كمجموعة تفاعل. على نحو مفضل, يمكن أن يتم إجراء الخطوة ‎)١(‏ ببيئة محيطة قلوية ‎alkaline‏ ‎environment 5‏ بدرجة حموضة ‎5,٠‏ + ؟. على نحو مفضل, النسبة المولارية للأنسولين و البوليمر غير الببتيدي بالخطوة ‎)١(‏ قد تتراوح ما بين ‎١,5 :١‏ حتى ‎.٠١ :١‏ على نحو مفضل, النسبة المولارية لمركب الأنسولين ومنطقة ‎Fe‏ المناعية الجلوبيولينية بالخطوة ‎(YT)‏ قد تتراوح ما بين ‎١ :١‏ حتى ‎.٠١ :١‏ 0 بإحدى التوجهات لتحقيق الهدف المذكور أعلاه, يوفر الاختراع الحالي مترافق أنسولين, تتميز ‎ob‏ ‏الأنسولين ومنطقة ©" المناعية الجلوبيولينية تكون مترابطة ببعضها البعض من خلال بوليمر غير ببتيدي منتقي من مجموعة تتألف من البولي ايثيلين جلايكول, مادة البولي بروبيلين جليكول, بوليمرات إثيلين جلايكول البروبيلين جليكول, بوليول بولي أوكسي ايثيلي, كحول البولي فينيل, بولي ب
‎q —‏ — سكاريد, ديكستران» أثير البولي فينيل إيثيل, بوليمر قابلة للتحلل, البوليمر الدهنية, كيتين, حمض الهيالورونيك, وتوليفات منها, ويتم ارتباط إحدى الأطراف النهائية للبوليمر غير الببتيدي بالوحدات البنائية للحمض الأميني بسلسلة الأنسولين بيتا باستثناء الحدود الطرفية-!ا منها والطرف الأخر منها يتم ارتباطه بمنطقة © للجلوبولين المناعي.
‏5 بالاختراع الحالي, الأنسولين هو نوع من الببتيد النشط ‎active peptide‏ من الناحية الفسيولوجية والذي يتم إفرازه من البنكرياس عند يكون مستوى السكر بالدم مرتفع, والذي يعمل على التحكم بمستوى السكر بالدم مما يجعل الكبد ‎liver‏ عضلات الهيكل العظمي ‎skeletal muscles‏ والأنسجة الدهنية ‎fat tissue‏ بسحب السكر ‎glucose‏ من الدم وتقوم بتخزينه في صورة الجليكوجين 7009©1ا9, ومن خلال كبح التمثيل الغذائي ‎metabolism‏ لاستخدام الدهون ‎fat‏
‏0 كمصدر للطاقة ‎energy source‏ كما هو مستخدم هنا, يتضمن المحدد "أنسولين" ناهضات الأنسولين, ناهضات الأنسولين ‎insulin agonists‏ المواد الأولية ‎precursors‏ المشتقات ‎derivatives‏ الشظايا ‎fragments‏ أو البدائل, بالإضافة إلى الأنسولين الطبيعي. وَيُفضل, أن يحتوي الأنسولين على الأنسولين الطبيعي, الأنسولين سريع المفعول, والأنسولين ممتد المفعول على سبيل المثال وليس الحصر.
‏5 الأنسولين الطبيعي هو هرمون ‎hormone‏ يتم إفرازه بواسطة البنكرياس والذي يلعب دوراً غاية في الأهمية في ‎Sail)‏ بمستوى السكر بالدم من خلال تشجيع امتصاص الخلايا للسكر ومنع تحلل الدهون ‎lipolysis‏ يتم إنتاج الأنسولين الذي يقوم بدور في تنظيم مستويات السكر ‎pally‏ من المواد الأولية للأنسولين ‎proinsulin precursor‏ بدون وظيفة تنظيم مستويات السكر بالدم ‎blood‏ ‎glucose levels‏ من خلال سلسلة من العمليات. تسلسل الأحماض الأمينية ‎amino acid‏
‎sequences 0‏ للأنسولين الطبيعي هي كالتالي. - سلسلة ألفا ‎:Alpha chain‏
‎Gln— Tyr-Gly-lle-Val-Glu-GIn-Cys—-Cys-Thr-Ser-lle-Cys-Ser-Leu )١ ‏برقم:‎ Allisi)Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys—Asn :Beta chain ‏سلسلة بيتا‎ - ‏بد‎
— \ «=
Ala-Leu—Phe-Val-Asn-GIn-His-Leu-Cys-Gly—-Ser-His-Leu-Val-Glu
Lys—-Thr-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly—Phe-Phe-Tyr-Thr-Pro (متوالية برقم: ‎(YF‏ ويُفضل, أن الأنسولين يمكن أن يكون أنسولين طبيعي, أو بديل والذي يتم تحضيره بواسطة إحدى الطرق للإحلال, الإضافة, الحذف, وتعديل بعض الأحماض الامينية من الأنسولين الطبيعي أو بتوليفة منها, مشتق أنسولين ‎insulin derivative‏ مساعد أنسولين ‎insulin agonist‏ جزء منه. يشير مساعد الأنسولين إلى العنصر الذي يرتبط بمستقبل الأنسولين لإظهار فاعلية بيولوجية ‎biological activity‏ مساوية لتلك الموجودة بالأنسولين, والتي لا صلة لها بالبنية التكوينية 0 ا للأنسولين. ‏يشير مشتق الأنسولين إلى ببتيد والذي يُظهر ‎(BLS‏ متسلسل لما لا يقل عن حوالي 780 بتسلسل ‏الحمض الاميني مقارنة بالأنسولين الطبيعي , فإن له بعض مجموعات الوحدات البنائية للحمض ‎alpha— Ji ll ‏(مثل,‎ chemical substitution ‏تتبدل بالإحلال الكيميائي‎ Ally ‏الأميني‎ ‎methylation‏ ألفا الهيدروكسيل ‎(alpha-hydroxylation‏ قابلة للإزالة (مثل, نزع الأمين ‎(deamination 5‏ أو التعديل (مثل, ‎١‏ - الميثيل ‎glycosylation J,jSulall,N-methylation‏ ‏الأحماض الدهنية), ولها وظيفة التحكم بمستوى السكر بالدم. ‏يشير الجزء من الأنسولين إلى الجزء الذي له واحد أو أكثر من الأحماض الامينية المضافة أو ‏المحذوفة بالأطراف الامينية ‎amino‏ أو الكربوكسيلية ‎carboxyl‏ بالأنسولين, حيث أن الأحماض ‏الامينية ‎amino acids‏ المضافة قد تكون أحماض امينية لا تظهر بشكل طبيعي (مثل, حمض 0 اميني من النوع-د ‎(D-type amino acid‏ , وهذا الجزء من الأنسولين له وظيفة التحكم بمستوى ‏السكر بالدم بالجسم. ‏يشير بديل الأنسولين إلى ببتيد والذي يختلف عن الأنسولين في واحدة أو أكثر من تسلسلات ‏الأحماض الأمينية, ويحتفظ كذلك بوظيفة التحكم بمستوى السكر بالدم بالجسم. ‏بد
-١١- ‏كذلك, فإن طرق التحضير المذكورة لناهضات الأنسولين, المشتقات, الأجزاء, والبدائل يمكن أن يتم‎ ‏استخدامها بشكل مستقل أو بتوليفة منها. على سبيل المثال, يتضمن ببتيد الأنسولين بالاختراع‎ ‏الحالي أيضاً ببتيد والذي يكون له واحد أو أكثر من الأحماض الامينية المختلفة عن تلك‎ ‏بالأنسولين الطبيعي ونزع الأمين من الوحدات البنائية للحمض الأميني في ل١-الطرفية, و له‎ ‏وظيفة التحكم بمستوى السكر بالدم بالجسم.‎ 5 ‏بنموذج معين, يمكن أن يتم إنتاج الأنسولين المستخدم بالاختراع الحالي بواسطة تكنولوجيا لإعادة‎ ‏وانه أيضاً من الممكن أن يتم تخليق الأنسولين من‎ recombination technology ‏التركيب‎ ‎.solid phase method ‏خلال طريقة الطور الصلب‎ ‏تتميز مترافق الأنسولين بالاختراع الحالي في انه يتم تحضيرها بواسطة الرابطة التساهمية لسلسلة‎ linker ‏المناعية الجلوبيولينية مع طرف البوليمر غير الببتيدي كرابط‎ Fe ‏بيتا الأنسولين ومنطقة‎ 10 ‏يكون للبوليمر غير الببتيدي مجموعات تفاعل بكلا الطرفان. ويُفضل, أن يتم ارتباط كلا‎ Cus ‏الطرفان للبوليمر غير الببتيدي بالمجموعة الامينية أو مجموعة ثيول للسلسلة الجانبية للوحدات‎ ‏المناعية الجلوبيولينية وسلسلة بيتا الأنسولين, على الترتيب.‎ Fo ‏البنائية للحمض الاميني بمنطقة‎ ‏في هذا الصدد, يمكن أن يكون الحمض الاميني هو حمض اميني يظهر بصور طبيعية أو بصورة‎ ‏غير طبيعية, ولكنه ليس مقصوراً على ذلك, طالما أن الحمض الاميني يحتوي على مجموعة‎ 5 ‏امينية أو مجموعة ثيول لتكوين رابطة تساهمية معاً مع البوليمر غير الببتيدي.‎ ‏بالاختراع الحالي, قد تم اكتشاف أن ألفة ترابط مستقبلات الأنسولين تختلف بتغيير موقع رابطة-‎ ‏بسلسلة بيتا الأنسولين في تحضير مترافق جليكول البولي ايثيلين ومنطقة ثابتة مناعياً‎ 0656-0 ‏لتعزيز‎ (Fe ‏المناعية أو‎ Fe ‏فيما يلي, يشار إليها ب‎ lia) immunoglobulin constant region ‏استقرار الأنسولين في الدم. وعلاوة على ذلك, اثبت المخترعون الحاليون موقع الرابطة الذي يحقق‎ 20 ‏الزيادة في تقارب رابطة الأنسولين لتعزيز فاعليته. على سبيل المثال, قاموا بتحديد موقع الرابطة‎ ‏ولا يقلل من الفاعلية بدون تثبيط الرابطة مع‎ PEG-FC ‏الذي يُعزز من استقرار الدم بالارتباط مع‎ ‏مستقبلات الأنسولين. في حالة انه قد تم استخدام سلسلة ألفا للأنسولين لتكوين المترافق, فإن‎ ‏فاعليتها تنخفض بشكل ملحوظ. وبالتالي, فإنه من المستهدف اكتشاف موقع ترابط مثالي بسلسلة‎
TYAY yy ‏بيتا للأنسولين. ونتيجة لذلك, قد تم التأكد من أن موقع الرابطة بالبوليمر غير الببتيدي قد تكون أي‎ ‏من الوحدات البنائية للحمض الأميني له مجموعة أمينية أو مجموعة ثيول, باستثناء الحدود‎ ‏الطرفية-!! بسلسلة بيتا للأنسولين.‎ ‏وعلى نحو مفضل, يمكن أن يتم ارتباط البوليمر غير الببتيدي بأي من الوحدات البنائية للحمض‎ ‏بسلسلة الأنسولين بيتا. وعلى نحو أفضل, يمكن أن يتم ارتباط‎ YA ‏حتى‎ ٠١ ‏الأميني بالمواضع‎ 5 ‏بسلسلة‎ YA ‏حتى‎ Yo ‏البوليمر غير الببتيدي بأي من الوحدات البنائية للحمض الأميني بالمواضع‎ ‏الأنسولين بيتا. وعلى نحو أكثر تفضيلاً, يمكن أن يتم ارتباط البوليمر غير الببتيدي بالوحدات‎ ‏بسلسلة الأنسولين بيتا.‎ YA ‏بالموضع‎ lysine residue ‏البناثية الليسين‎ ‏ويُفضل, الوحدات البنائية للحمض الأميني بسلسلة بيتا الأنسولين, حيث يتم ارتباط البوليمر غير‎ ‏ا1710. على سبيل المثال,‎ group ‏الببتيدي, يمكن أن يكون بها مجموعة أمينية أو مجموعة ثيول‎ 0 ‏أو مشتقات‎ cysteine ‏السيستين‎ lysine ‏قد تكون الوحدات البنائية للحمض الأميني هي الليسين‎ ‏منها, ولكن كل ذلك على سبيل المثال وليس الحصر.‎ ‏بنموذج معين للاختراع الحالي, تم تحضير المترافق من خلال ربط 056-16 بالأطراف-!1 أو‎ ‏الوحدات البنائية لليسين بالموضع 76 من سلسلة بيتا الأنسولين, على الترتيب وقد تم اختبار ألفة‎ insulin ‏المناظرة لمستقبلات الأنسولين‎ insulin conjugates ‏رابطة مترافقات الأنسولين‎ 5
PEG-Fc ‏ونتيجة لذلك, أظهرت المترافق التي تم تحضيرها من خلال ربط‎ receptors ‏بالأطراف-ل! أو الوحدات البنائية لليسين بالموضع 79 من سلسلة بيتا الأنسولين ألفة رابطة أعلى‎ ‏بالأطراف-‎ 056-12 Luli ‏(حوالي 7,7 مرة) من مترافق الأنسولين التي تم تحضيرها من خلال‎ ‏هذه الزيادة في ألفة رابطة مستقبل الأنسولين تدل‎ .)١ ‏بسلسلة بيتا الأنسولين (المثال ؛, جدول‎ N ‏على زيادة في فاعلية مترافق الأنسولين المناظرة.‎ 0 ‏ومع ذلك, موقع رابطة البوليمر غير الببتيدي لتحضير المترافق الذي يقوم بالحفاظ على فاعلية‎ ‏الأنسولين وله اتزان معزز ليس مقصوراً على الوحدات البنائية ال 34 بسلسلة بيتا للأنسولين.‎ ‏المترافقات التي تم تحضيرها بارتباط البوليمر غير الببتيدي بسلسلة بيتا للأنسولين, يُفضل المنطقة‎ ٠١ ‏الطرفية-6, وبشكل أكثر تفضيلاً أي من الوحدات البنائية للحمض الأميني بالمواضع من‎
TYAY
ا حتى ‎YR‏ والأفضل أي من الوحدات البنائية للحمض الأميني بالمواضع من ‎Yo‏ حتى 79 هي كذلك ضمن سياق الاختراع الحالي. على سبيل المثال, يمكن أن يكون الأنسولين الطبيعي مرتبط بشكل تساهمي مع البوليمر غير الببتيدي من خلال مجموعة أمينية -8 بالوحدات البنائية لليسين منفردة بالموضع ‎YA‏ بسلسلة بيتا. بديل أو مشتق من الأنسولين يحتوي على وحدات بنائية من الحمض الأميني بمجموعة أمينية أو مجموعة ثيول بمواقع أخرى قد ترتبط كذلك مع البوليمر غير الببتيدي بموضع الحمض الاميني المناظر, وهذه المترافقات هي أيضاً ضمن سياق الاختراع الحالي. عندما يتم تحضير المترافق التي تحافظ على فاعلية الأنسولين, فإن الوحدات البنائية للحمض الأميني بسلسلة بيتا للأنسولين يمكن أن يتم استبدالها بالوحدات البنائية لليسمين أو السيستين 0 لتحضير ملائم ومريح. على سبيل المثال, مشتق الأنسولين المتكون من خلال استبدال الوحدات البنائية للحمض الأميني عند الأطراف-© بسلسلة بيتا للأنسولين بالوحدات البنائية لليسين أو السيستين يتم استخدامه لتحضير مترافق أنسولين بشكل سهل, ومترافق الأنسولين التي يتم تحضيرها_ من خلال استخدام مشتق الأنسولين ‎insulin derivative‏ هي أيضاً ضمن سياق الاختراع الحالي. كما هو مستخدم هنا, يعني "البوليمر غير الببتيدي” بوليمر متوافق حيوياً مُشكل بواسطة ارتباط اثنتين أو أكثر من الوحدات المتكررة, ويتم ربط الوحدات المتكررة ‎repeating units‏ ببعضها البعض عبر رابطة غير ببتيدية ولكن بواسطة أي رابطة تساهمية. يمكن أن يتم انتقاء البوليمر غير الببتيدي المفيد بالاختراع الحالي من مجموعة تتألف من البولي ايثيلين جلايكول, مادة البولي بروبيلين جليكول, بوليمرات إثيلين جلايكول البروبيلين جليكول, بوليول بولي أوكسي ايثيلي, كحول 0 البولي فينيل, بولي سكاريد, ديكستران؛ أثير البولي فينيل إيثيل, بوليمر قابلة للتحلل ‎PLA (Jie‏ (عديد حمض اللبنيك ‎axe) PLGA 5 (polylactic acid‏ حمض اللبنيك -الجليكوليك ‎(polylactic—glycolic acid‏ | البوليمر الدهنية ‎lipid polymer‏ كيتين, حمض الهيالورونيك, وتوليفات منها, ويُفضل, جليكول بولي ايثيلين. مشتقاتها والتي هي متعارف عليها جداً بالفن ومن السهل تحضيرها بالمهارة العادية بالفن هي أيضاً ضمن سياق الاختراع الحالي.
TYAY
-؟١-‏ رابطة الببتيد ‎peptide linker‏ التي يتم استخدامها في بروتين الاندماج ‎fusion protein‏ التي يتم الحصول عليها بواسطة طريقة الاندماج ‎fusion method‏ الإطاري التقليدية ‎conventional‏ ‏6 لها بعض العيوب في انه من السهل انشطارها في الجسم الحي بواسطة الانزيم البروتيني ‎proteolytic enzyme‏ وبالتالي لا يمكن الحصول على تأثير ملحوظ من حيث زيادة عمر النصف للدم للدواء الفعال بواسطة الحامل ‎carrier‏ بالاختراع الحالي, ومع ذلك, يمكن أن يتم استخدام البوليمر ذو المقاومة للانزيم البروتيني للحفاظ على عمر النصف للدم للببتيد المشابه لهذا بالحامل. بالتالي, يمكن أن يتم استخدام أي بوليمر غير ببتيدي بدون تقيد, طالما أن البوليمر له الوظيفة المذكورة ‎Lesh‏ سبق, وبذلك, بوليمر له مقاومة للإنزيمات البروتينية بالجسم ‎al‏ للبوليمر غير الببتيدي وزن جزيئي يتراوح ما بين ‎١‏ و ‎٠٠١‏ كيلو دالتون, ويُفضل, ما يتراوح ما بين ‎١‏ و ‎7١ 0‏ كيلو دالتون. وكذلك, البوليمر غير الببتيدي بالاختراع الحالي, المرتبط ببولي ببتيد فعال من الناحية الفسيولوجية, يمكن أن يكون بوليمر واحد أو توليفة من بوليمر من عدة أنواع مختلفة. للبوليمر غير الببتيدي المستخدم بالاختراع الحالي مجموعة تفاعل قادرة على الارتباط بمنطقة ‎Fe‏ ‏المناعية الجلوبيولينية ومادة البروتين ‎protein drug‏ على نحو مُفضل, قد يرتبط البوليمر غير الببتيدي بالمجموعة الامينية أو مجموعة ثيول بالسلسلة 5 الجانبية بالوحدات البنائية للحمض الأميني لسلسلة ‎By‏ الأنسولين لتكوين الببتيد, ثيو أسيتال نصفي, امين أو رابطة ثيو ديوكسو بيروليدينيل. بعض النماذج على سبيل المثال لمجموعات التفاعل عند كلا الطرفان بالبوليمر غير الببتيدي قد تتضمن مجموعة ألدهيد ‎aldehyde group‏ مثل مجموعة بروبيونال ديهايد ‎propionaldehyde‏ ‎,group‏ مجموعة بوتيرال ديهايد ‎butyraldehyde group‏ مجموعة ماليميد ‎maleimide‏ ‎group 0‏ ومشتقات سكسيناميد ‎derivative‏ 500010100106. قد تكون مشتقات السكسيناميد هي كاربوكسيميثيل السكسيناميد ‎succinimidyl carboxymethyl‏ فاليرات السكسيناميد ‎valerate‏ الإ51601071710, بياتونات ميثيل السكسيناميهد ‎,succinimidyl methyl butanoate‏ بروبيونات ميثيل السكسيناميد ‎methyl propionate‏ الا50601010710, بياتونات السكسيناميد ‎,succinimidyl butanoate‏ بروبيونات السكسيناميد ‎N ,succinimidyl propionate‏ - 5 هيدروكسي سكسيناميد ‎,N-hydroxysuccinimide‏ أو كربونات السكسيناميد ‎succinimidyl‏ ‏بد
-١م-‎
‎carbonate‏ ولكنها ليست مقصورة على ذلك. أي مجموعة تفاعل والتي تكون قادرة بشكل انتقائي
‏على تكوين رابطة تساهمية, جنباً إلى جنب مع مجموعة أمين أو ثيول بالوحدات البنائية للحمض الأميني بمنطقة © المناعية الجلوبيولينية بسلسلة بيتا الأنسولين من الممكن استخدامها بدون تقيد. مجموعات التفاعل بكلا الطرفان بالبوليمر غير الببتيدي قد تكون هي نفسها أو مختلفة عن
‏5 بعضها البعض. على سبيل المثال, قد يستحوذ البوليمر غير الببتيدي على مجموعة السكسيناميد بإحدى الأطراف, ومجموعة ألدهيد ‎(Jie‏ مجموعة بروبيون ألدهيد ‎propionaldehyde group‏ أو مجموعة البيوتر ألدهيد ‎butyraldehyde group‏ بالطرف الأخر. عندما يكون لجليكول البولي ايثيلين مجموعات تفاعل هيدروكسي ‎reactive hydroxy groups‏ عند كلا الطرفان به يتم استخدامه كبوليمر غير ببتيدي, يمكن أن يتم تنشيط مجموعة الهيدروكسي ‎hydroxy group‏
‏0 بالعديد من مجموعات التفاعل بواسطة التفاعلات الكيميائية ‎chemical reactions‏ المعروفة, أو انه يمكن أن يتم استخدام جليكول البولي ايثيلين والذي له مجموعة تفاعل معدلة متوفرة تجارياً وذلك لتحضير مترافق البروتين ‎protein conjugate‏ وفقاً للاختراع الحالي.
‏ويُفضل, يمكن أن يكون للبوليمر غير الببتيدي مجموعة البيوتر ألدهيد و مجموعة ‎Jeli‏ ‏فاليرات السكسانميد بكلا الطرفان, على الترتيب.
‏15 كما يستخدم هنا, تشير "منطقة ‎Fe‏ المناعية" إلى البروتين الذي يحتوي على منطقة ‎al‏ ‏كثيفة السلسلة " (0112) 2 ‎heavy-chain constant region‏ ومنطقة ثابتة كثيفة السلسلة ؟ ‎heavy-chain constant region 3 (CH3)‏ بالجلوبولين المناعي ‎immunoglobulin‏ ‏باستثناء المناطق المختلفة بالسلاسل الخفيفة والثقيلة, المنطقة الثابتة كتيفة السلسلة ‎heavy— ١‏ ‎(CHL) chain constant region 1‏ والمنطقة الثابتة خفيفة السلسلة ‎light-chain ١‏
‎(CLT) constant region 1 20‏ بالجلوبولين المناعي. قد تتضمن كذلك منطقة مفصلية بالمنطقة الثابتة كثيفة السلسلة. وكذلك, قد تتضمن منطقة ‎Fe‏ المناعية الجلوبيولينية بالاختراع الحالي جزء أو كل من منطقة ‎Fe‏ متضمنة المنطقة الثابتة كثيفة السلسلة ‎١‏ والمنطقة الثابتة خفيفة السلسلة ‎,١‏ ‏باستثناء المناطق المختلفة بالسلاسل الثقيلة والخفيفة بالجلوبولين المناعي, طالما أن له تأثير مماثل إلى حد كبير أو أفضل من الصورة الطبيعية. وكذلك, قد تكون منطقة بحذف بالبروتين الطويل
‏5 نسبياً بسلسلة الحمض الاميني ب ‎CH2‏ و/أو 0113. وبذلك, قد تتضمن المنطقة ‎Fo‏ المناعية
‏بد
-؟١-‏ الجلوبيولينية بالاختراع الحالي ‎)١‏ مجال ‎,CHI‏ مجال ‎,CH2‏ مجال ‎CH3‏ ومجال ‎(Y ,CH4‏ مجال ‎CHI‏ ومجال 0112, ؟) مجال ‎CHI‏ ومجال ‎,CH3‏ ¢( مجال ‎CH2‏ ومجال ‎,CH3‏ #) توليفة من واحدة أو أكثر من المجالات ومنطقة مفصلية مناعية أو) بروتين منطقة مفصلية), و 6) زوج من كل مجال بالمناطق الثابتة بالسلسلة الثقيلة ومنطقة ثابتة بسلسلة خفيفة.
منطقة ‎Fe‏ المناعية الجلوبيولينية تكون آمنة للاستخدام كحامل دوائي نظراً لان التحلل البيولوجي للبولي ببتيد والذي يتم تمثيله غذائياً بالجسم الحي. كذلك, لمنطقة ‎Fo‏ المناعية الجلوبيولينية وزن جزيئي منخفض نسبياً, مقارنة بالجزيئات المناعية الكلية, وبالتالي, يكون من الملائم ‎Led‏ يتعلق بالتحضير, التنقية والحصول على المترافق. لا تحتوي منطقة ‎Fe‏ المناعية الجلوبيولينية على جزء ‎Fab‏ والذي يكون غير متجانس بشكل كبير نتيجة لتسلسلات الحمض
0 الاميني المختلفة وفقاً للفئات ‎Le dl)‏ من الأجسام المضادة, وبالتالي يمكن أن يكون من المتوقع أن منطقة ‎Fo‏ المناعية الجلوبيولينية قد ‎uF‏ بشكل كبير من توافق العناصر وتكون اقل مستضدية بالدم.
قد تشتق منطقة ‎Fo‏ المناعية الجلوبيولينية من البشر أو حيوانات أخرى بما في ذلك الأبقار
‎cows‏ _الماعز 00815, الخنازير ‎swine‏ الفثران ‎rabbits cul mice‏ القوارض
‎hamsters 5‏ الجرذان 815 والخنازير الغينية ‎guinea pigs‏ ويُفضل, من البشر. إضافة إلى, قد تكون منطقة ‎Fe‏ المناعية الجلوبيولينية منطقة ‎Fe‏ مشتقة من 6وا, ‎IgE ,IgD IgA‏ لاوا أو أن يتم تخليقها من توليفة أو خليط من ذلك. ويُفضل, أن يتم اشتقاقها من 96ا أو ‎IgM‏ والتي هي من بين البروتينات الأكثر وفرة بدم الإنسان, والأكثر تفضيلاً, من 96 والمعروف ‎Al‏ يقوم بتعزيز أعمار النصف ببروتينات الرابطة الأولية ‎ligand-binding proteins‏
‏20 في غضون ذلك, "توليفة”, كما تستخدم هنا, يعني أن البولي ببتيدات ‎polypeptides‏ تقوم بتحويل المناطق ‎Fo‏ المناعية أحادية السلسئة ‎single—chain immunoglobulin‏ من نفس ‎Lal‏ تكون مرتبطة بالبولي ببتيد أحادي السلسلة ‎polypeptide‏ 510916-00810 مختلفة المنشأ لتكوين مركب مزدوج الصيغة أو مركب متعدد الصيغ. وبذلك, يمكن أن يتم تشكل المركب مزدوج الصيغة أو المركب متعدد الصيغ من اثنتين أو أكثر من الأجزاء المنتقاة من مجموعة تتألف من
‎IgE Fc ‏ناوا رو‎ Fc ,IgM Fc ,IgA Fc ,IgG Fc ‏شخظايا‎ 5
‎TAY
-١١- ‏تعني أن التسلسلات التي تقوم بترميز اثنتين أو‎ "hybrid ‏كما هو مستخدم هنا, "هجين‎ ‏المناعية الجلوبيولينية‎ Fe ‏تكون موجودة بمنطقة‎ Land) ‏المناعية مختلفة‎ Fo ‏أكثر من مناطق‎ ‏أحادية السلسلة. بالاختراع الحالي, أنواع مختلفة من الخلائط تكون ممكنة. وبذلك, هجن المجال‎
CH4 ‏و‎ 06113 ,CH2 ,CHI ‏تتألف من واحد وحتى أربعة مجالات منتقاة من مجموعة تتألف من‎ ‏ناوا تكون ممكنة, وقد تتضمن منطقة مفصلية‎ Fe ‏و‎ IgE Fe IgA Fe IgM Fe IgG ‏بع‎ 5 .hinge region على الناحية الأخرى, يتم تقسيم 106 إلى الفئات الفرحية ‎19G3 ,1gG2 IgG]‏ و 4, ويتضمن الاختراع الحالي توليفات وهجن منها. والمفضلة هي الفئات الفرعية 962 و ‎1gG4‏ والأفضل هو منطقة ‎Fe‏ ب ‎19G4‏ والتي نادراً ما يكون لها ادوار مؤثرة مثل ‎CDC‏ (سمية 0 خلوية تابعة متممة ‎.(complement dependent cytotoxicity‏ وبالتالي, نظراً لان ‎dala‏ الدواء بالاختراع الحالي, منطقة ‎Fo‏ المناعية الجلوبيولينية الأكثر تفضيلاً هي منطقة ‎Fo‏ غير جليكوزولية 18160/ا7005ا000-9 لمشتق 064 من الإنسان. منطقة ‎Fo‏ المشتقة من البشر هي الأكثر تفضيلاً من منطقة ‎Fo‏ الغير المشتقة من البشر ‎Ally‏ قد تعمل كمستضد بجسم الإنسان وتتسبب في استجابات بشرية ‎immune responses‏ غير مرغوب فيها مثل إنتاج أجسام مضادة ‎saa antibody against‏ لمواجهة المستضد ‎antigen‏ ‏في غضون ذلك, قد تكون منطقة ‎Fo‏ المناعية الجلوبيولينية في صورة أن يكون لها ‎Se Jodi‏ طبيعية, سلاسل ‎sa Su)‏ مقارنة بالصورة الطبيعية أو سلاسل السكر المتناقصة مقارنة بالصورة الطبيعية, أو قد تكون بصورةٌ منزوعة الجليكوزيل. الزيادة, النقصان أو الحذف لسلاسل سكر ‎Feo‏ المناعية قد يتحقق من خلال طرق متعارف عليها بالفن, مثل الطريقة 0 الكيميائية ‎chemical method‏ طريقة الإنزيمات وطريقة الهندسة الوراثية باستخدام الكائنات الحية الدقيقة ‎.microorganism‏ وبذلك, فإن حذف سلاسل السكر ‎sugar chains‏ من منطقة ‎Fe‏ ينتج عنه انخفاض حاد في ألفة الرابطة بالبقية ‎complement‏ (010) وانخفاض أو فقد الأجسام المضادة التي تعتمد على السمية الخلوية ‎cytotoxicity‏ بالوسيط الخلوي ‎cell-‏ ‎mediated‏ أو السمية الخلوية التابعة المتممة ‎,complement-dependent cytotoxicity‏ 5 بالتالي لا يتم حث الاستجابات المناعية الغير ضرورية بالجسم الحي. في هذا الصدد, منطقة ‎Fe‏ بد
طم١-‏ المناعية الجلوبيولينية في الصورة الغير مرتبطة بالجليكوزيل أو في الصورة المرتبطة بالجليكوزيل قد تكون أكثر ملائمة لتحقيق غاية الاختراع الحالي كحامل دوائي ‎.drug carrier‏ كما هو مستخدم هنا, ”غير مرتبطة بالجليكوزيل ‎'deglycosylation‏ تعني أن يتم نزع مركبات ‎sugar moieties Sul‏ بشكل إنزيمي من منطقة ‎FC‏ وتعني 'مرتبطة بالجليكوزيل ‎"aglycosylation 5‏ أن منطقة ‎Fe‏ تم إنتاجها في ‎Syma‏ غير مرتبطة بالجليكوزيل بواسطة بدائيات النويى ‎prokaryote‏ ويُفضل, ‎.E‏ القولونية ‎.E. coli‏ كذلك, تتضمن منطقة ‎Fe‏ المناعية الجلوبيولينية بالاختراع الحالي مشتقات مسلسلة منها (متحولة) إضافة إلى تسلسل الحمض الاميني الطبيعي. يكون مشتق متوالية حمض أميني لها تسلسل مختلف عن تسلسل الحمض الاميني الطبيعي نتيجة للإزالة, الإدراج, الإحلال الغير متحفظ 0 أو المتحفظ لواحدة أو أكثر من الوحدات البنائية للحمض الأميني, أو توليفات منها. على سبيل المثال, في ‎IgG Fo‏ الوحدات البنائية للحمض الأميني من المعروف أنها هامة بالترابط, بالمواضع ‎VV‏ حتى 7748, 7997 حتى 716,799 حتى ‎,7١7‏ أو ‎7١‏ حتى ‎TY)‏ يمكن أن يتم استخدامها كهدف ‎ale‏ للتعديل. إضافة إلى ذلك, هناك مشتقات أخرى مختلفة ممكنة أيضاً, تتضمن مشتقات بحذف لمنطقة قادرة على تكوين رابطة ثنائي الكبريتيد ‎disulfide bond‏ حذف الوحدات البنائية للحمض الأميني المختلفة بالأطراف-!ا بصورة ‎FC‏ الطبيعية, أو إضافة الوحدات البنائية ميثيونين ‎methionine residue‏ بالأطراف-لا بصورة ‎FC‏ الطبيعية. علاوة على ذلك, لإزالة الوظائف المستجيبة, يمكن أن يتم الحذف بموقع الرابطة المتممة, ‎Jie‏ موقع رابطة- 090 وموقع ‎ADCC‏ (السمية الخلوية ‎cytotoxicity‏ بالوسيط الخلوي ‎cell mediated‏ التابعة للأجسام المضادة ‎(antibody dependent‏ الكشف عن تقنيات تحضير هذه المشتقات 0 المسلسلة لمنطقة ‎Fe‏ المناعية الجلوبيولينية بالطلب الدولي ‎997/477١‏ و بالطلب الدولي ‎EVA‏ 11/77 تبادلات الحمض الاميني ‎Amino acid exchanges‏ بالبروتينات ‎proteins‏ والببتيدات ‎peptides‏ والتي لا ‎Jad‏ بشكل عام من فاعلية المركبات ‎molecules‏ تكون معروفة بالفن ( .4 6ل, ‎Hill‏ .اءحا, البروتينات ‎Proteins‏ الصحافة الأكاديمية, نيويورك, 9979 1 التبادلات الأكثر حدوثاً بشكل شائع هي ‎Ala [Thr ,Ala/Gly , Thr/Ser Asp /Glu Val/lle ,Ala/Ser‏ ا
-١4- ,Leu/lle Asp [Asn Lys [Arg ,Ala/Pro , Thr/Phe ,Ser/[Gly ,Ala/Val ,Ser/Asn ‏في كلا الاتجاهان.‎ Asp/Gly ,Ala/Glu ,Leu/Val ‏تطلب الأمر, يمكن أن يتم تعديلها بواسطة الفسفرة‎ 1Y ,5©6 ‏منطقة اذ‎ glycosylation ‏الكبرثة 81100]انا5, الأكريليك 2017/18100, بالجليكوزيل‎ phosphorylation ‏أو ما شابه.‎ amidation ‏بالأميد‎ acetylation ‏الاسيتيلين‎ methylation ‏بواسطة الميثيل‎ 5
Fo ‏ال المذكورة أعلاه هي مشتقات لها فاعلية بيولوجية مطابقة لمنطقة‎ Fo ‏مشتقات‎ ‏معزز في‎ structural stability ‏المناعية الجلوبيولينية بالاختراع الحالي أو استقرار هيكلي‎ ‏الحرارة. الضغط الجوي, أو ما شابه. علاوة على ذلك, يمكن أن يتم الحصول على‎ deals ‏المناطق الثابتة مناعياً من الصور الطبيعية المعزولة من الإنسان وحيوانات أخرى بما في ذلك‎ ‏الأبقار, الماعز, الخنازير, الفثران, الأرانب, القوارض, الجرذان والخنازير الغينية, أو إعادة تركيب‎ 0 ‏أو مشتقات منها, يتم الحصول عليها من خلايا الحيوانات المتحولة أو الكائنات الحية الدقيقة.‎ native | ‏وبذلك, يمكن أن يتم الحصول عليها من الجلوبولين المناعي الطبيعي‎ ‏البشرية أو الحيوية‎ dal CW ‏_بعزل كل الجلوبولين المناعي من‎ immunoglobulin
Fc ‏ومعالجتها بالإنزيمات البروتينية. خمائر لهضم الجلوبولين المناعي الطبيعي بمناطق 785 و‎ ‏يمكن أن يتم‎ F(ab)2 ‏التي ينتج عنها إنتاج 016 و‎ pepsin treatment ‏ومعالجة الببسين‎ 15 ‏أو‎ Fe ‏على أساس الحجم لعزل‎ chromatography ‏تعريض هذه الأجزاء فصل الكروماتوجراف‎ .pF’c ‏المناعية الجلوبيولينية المشتقة من الإنسان هي منطقة ثابتة‎ Fe ‏ويُفضل, قد تكون منطقة‎ ‏والتي‎ recombinant immunoglobulin ‏للجلوبولين المناعي معاد تركيبها‎ constant region ‏.يتم الحصول عليها من الكائنات الحية الدقيقة.‎ 0 ‏المناعية الجلوبيولينية والبوليمر غير الببتيدي يتم‎ Fo ‏بالاختراع الحالي, ترابط منطقة‎ ‏تكوينه بواسطة رابطة تساهمية بين مجموعة التفاعل الطرفية الأخرى للبوليمر غير الببتيدي والتي‎ ‏المناعية,‎ Fo ‏لا ترتبط مع الأنسولين ومجموعة الامين والثيول لمخلفات الحمض الاميني لمنطقة‎ ‏الأنسولين والبوليمر غير الببتيدي. بالتالي, يرتبط البوليمر غير‎ ty ‏مثل الارتباط مع سلسلة‎ ‏بد‎
١. ‏المناعية, أو المجموعة الامينية بالوحدات البنائية لليسين أو‎ Fo ‏الببتيدي بالأطراف-!1 بمنطقة‎ ‏المناعية. في هذا الصدد, ليس هناك أي تقيد‎ Fo ‏مجموعة الثيول لمخلفات السيستين بمنطقة‎ ‏المناعية, حيث يتم الارتباط بالبوليمر غير‎ FO ‏بالموضع بالوحدات البنائية للحمض الأميني بمنطقة‎ ‏الببتيدي.‎
وكذلك بجانب أخر من الاختراع, يوفر الاختراع الحالي صيغة أنسولين ممتدة المفعول بفاعلية معززة بالجسم الحي, بما في ذلك مترافق الأنسولين. صيغة الأنسولين ممتدة المفعول قد تكون عبارة عن تركيبة لعلاج مرض السكري بالدم.
كذلك, يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج مرض السكري بإعطاء صيغة الأنسولين ممتدة المفعول للمريض من هو بحاجة إليها.
كما يستخدم هنا, يعني المحدد "إعطاء” إدخال ‎pate‏ محدد بشكل مسبق إلى المريض بواسطة طريقة ‎Ade‏ محددة. يمكن أن يتم إعطاء مترافق الاختراع الحالي بواسطة أي طريقة شائعة متعارف عليها, طالما أنها تسهل الوصول إلى الأنسجة المرغوب فيها. يمكن أن يتم إعطاؤه ‎Jala‏ الصفاق ‎Intraperitoneal‏ عن طريق الحقن الوريدي ‎intravenous‏ العضلي ‎intramuscular‏ تحت الجلد ‎«subcutaneous‏ بالأدمة ‎intradermal‏ عن طريق الفم, ‎J,‏
5 موضعي؛ عن طريق الأنف ‎intranasal‏ داخل الرئة ‎intrapulmonary‏ والإعطاء داخل المستقيم ‎intrarectal‏ ولكن الاختراع الحالي ليس مقصوراً على ذلك. ومع ذلك, نظراً لان الببتيدات ‎peptides‏ يتم هضمها من خلال الإعطاء عن طريق الفم ‎oral administration‏ فإن العناصر الفعالة بالتركيبة التي يتم إعطاءها عن طريق الفم يجب أن يتم تغليفها أو صياغتها ليتم حمايتها من التحلل بالمعدة. وعلى نحو مفضل, يمكن أن يتم إعطاء التركيبة الحالية بصورة قابلة
0 -للحقن. وكذلك, يمكن أن يتم إعطاء الصيغة ممتدة المفعول باستخدام أجهزة معينة قادرة على توصيل العناصر الفعالة إلى الخلية المستهدفة ‎darget cell‏
يمكن أن تتضمن الصيغة ممتدة المفعول التي تتضمن مترافق الاختراع الحالي حاملات
65 مقبولة صيدلانياً. للإعطاء عن طريق الفم, يمكن أن يتضمن الحامل ‎carrier‏ المقبول
صيدلانياً رابط ‎binder‏ مزلق ‎lubricant‏ عامل تفتيت ‎disintegrator‏ إضافات غير ‎Aad‏ ‏بد yy ,stabilizer ‏موازن‎ dispersing agent ‏عامل تشتيت‎ ,solubilizer ‏عوامل إذابة‎ excipient ‏أو ما‎ perfume ‏مُعطر‎ coloring agent ‏عامل تلوين‎ suspending agent ‏عامل تعليق‎ ‏يمكن أن يتضمن الحامل‎ injectable preparations ‏شابه ذلك. للمستحضرات القابلة للحقن‎ preserving agent ‏عامل حفظ‎ buffering agent ‏المقبول صيدلانياً عامل لمنع الارتجاج‎ ‏5010016ا, وموازن.‎ agent ‏عوامل إذابة, عامل مساواة التوتر السطحي‎ analgesic ‏مسكنات‎ 5 ‏لتحضير المستحضرات التي يتم إعطاءها موضعياً, يمكن أن يتضمن الحامل المقبول صيدلانياً‎ ‏قاعدة, إضافات غير فعالة, مزلق, عامل حفظ أو ما شابه ذلك. يمكن أن يتم تحضير الصيغة‎ ‏ممتدة المفعول وفقاً للاختراع الحالي بعدة صور جرعات مختلفة في توليفة مع حاملات مقبولة‎ ‏صيدلانياً. على سبيل المثال, للإعطاء عن طريق الفم, يمكن أن يتم تحضير الصيغة بداخل‎ ‏أدوية شراب‎ ,suspensions ‏معلقات‎ elixirs ‏سوائل‎ ,capsules ‏كبسولات‎ tablets Lal 10 ‏للمستحضرات القابلة للحقن, يمكن أن يتم تحضير الصيغة في‎ (wafers ‏رقاقات‎ Sf syrups ‏امبول لجرعة واحدة أو حاوية متعددة الجرعات. يمكن أن يتم كذلك تحضير الصيغة بمحاليل,‎ ‏معلقات, أقراص, حبوب, كبسولات ومستحضرات يتم اطلاقها بجرعات ثابتة.‎
على الناحية الأخرى, بعض النماذج على الحاملات, الإضافات ‎yall‏ فعالة ‎excipients‏ ‏5 والمخففات ‎diluents‏ الملائمة للصيغة تتضمن اللاكتوز ‎lactose‏ ديكستروز ‎dextrose‏ ‏سكروز ‎sucrose‏ سوربيتول ‎,50+5110١‏ مانيتول ‎mannitol‏ زيليتول ‎xylitol‏ ايرثترول ‎erythritol‏ مالتيتول ‎maltitol‏ نشاء ‎starch‏ سنط 308018, الجينات ‎alginate‏ جيلاتين 7, فوسفات الكالسيوم ‎calcium phosphate‏ سيلكات الكالسيوم ‎,calcium silicate‏ سيللوز ‎cellulose‏ ميثيل سيللوز ‎methylcellulose‏ سيللوز ببلورات دقيقة ‎microcrystalline‏ ‎cellulose 0‏ بولي فينيل بيروليدون ‎,polyvinylpyrrolidone‏ ماء ‎water‏ ميثيل هيدروكسي بنزوات ‎,methylhydroxybenzoate‏ بروبيل هيدروكسي بنزوات ‎ propylhydroxybenzoate‏ تالك ‎tale‏ سترات المغنسيوم ‎stearate‏ 11890651017, زيوت معدنية ‎mineral oils‏ أو ما شابه ذلك. إضافة إلى ذلك, قد تتضمن الصيغة كذلك على حشوات ‎fillers‏ عوامل مضادة للتخثر ‎,anti-coagulating agents‏ مزلقات ‎lubricants‏ عوامل
مغذية ‎humectants‏ معطرات ‎perfumes‏ مطهرات 807115601165 وما شابه ذلك.
بد
اللا كذلك, يمكن أن يتم تحديد الصيغة ممتدة المفعول بالاختراع الحالي بواسطة عوامل متعددة ذات ‎dla‏ تتضمن أنواع الأمراض المراد علاجها, جرعات الإعطاء, عمر المريض, الجنس, شدة وخطورة المرض, إضافة إلى أنواع الأدوية ‎Jie‏ المادة الفعالة. نظراً لان التركيبة الصيدلانية للاختراع الحالي لها ‎Sie‏ من تاحية الأمد والتركيز بالجسم الحي, مما يقلل بشكل ملحوظ من تكرار الإعطاء للصيغة الصيدلانية ‎pharmaceutical formulation‏ بالاختراع الحالي. تعزز الصيغة ممئدة المفعول بالاختراع الحالي من الاستقرار بالجسم الحي للأنسولين بينما يتم الحفاظ على فاعليته, وبالتالي يكون ذو فاعلية في علاج مرض السكري. وكذلك بنموذج أخر, يوفر الاختزاع الحالي طريقة لتحضير ‎ie‏ أنسولين, تتضمن 0 الخطوات: ‎)١(‏ رابطة تساهمية لبوليمر غير ببتيدي ‎non—peptidyl polymer‏ بالوحدات البنائية للحمض الأميني بسلسلة_بيتا الأنسولين باستثناء الحدود الطرفية-!ا لها؛ (7) عزل مركب الأنسولين, حيث يتم ارتباط البوليمر غير الببتيدي بالوحدات البنائية للحمض الأميني لسلسلة بيتا الأنسولين باستثناء الحدود الطرفية-!! لها, من خليط التفاعل ب (١)؛‏ و (©) رابطة تساهمية لمنطقة ‎Fo‏ المناعية الجلوبيولينية بالطرف الأخر من البوليمر غير الببتيدي بالمركب المعزول وذلك لإنتاج متافق أنسولين, حيث ترتبط منطقة ‎Fo‏ المناعية الجلوبيولينية ‎JS‏ طرف من البوليمر غير الببتيدي. كما هو موضح أعلاه, قد يرتبط البوليمر غير الببتيدي بالمجموعة الامينية أو مجموعة ثيول بالسلسلة الجانبية بالوحدات البنائية للحمض الأميني لسلسلة بيتا الأنسولين لتكوين رابطة ثيو اسيتال نصفي, امين أو رابطة ثيو ديوكس بيروليدينيل. في هذا الصدد, يمكن أن يكون كلا أطراف 0 البوليمر غير الببتيدي بشكل مستقل مجموعة تفاعلية منتقاة من مجموعة تتألف من مجموعة ألدهيد, مجموعة بروبيونال ديهايد, مجموعة بوتيرال ديهايد, مجموعة ماليميد, ومشتقات سكسيناميد كمجموعات تفاعل ‎reactive group‏ ولكنها ليست مقصورة على ذلك.
الا كما هو موضح أعلاه, يُفضل أن يتم ارتباط كلا الطرفان للبوليمر غير الببتيدي بالمجموعة الامينية أو مجموعة ثيول للسلسلة الجانبية لمخلفات الحمض الامينية بسلسلة بيتا الأنسولين باستثناء الحدود الطرفية-لا لها ومنطقة ‎Fe‏ المناعية, على الترتيب. ‎dead‏ يمكن أن يكون_للبوليمر غير الببتيدي مشتقات ألدهيد ومشتقات السكسيناميد ‎succinimide derivative 5‏ كمجموعة تفاعل بكلا الطرفان, على الترتيب. في هذا الصدد, يمكن أن يتم إجراء الخطوة ‎)١(‏ ببيئة محيطة قلوية ‎alkaline environment‏ بدرجة حموضة ‎9,٠‏ + ‎LY‏ إذا ما تم ترك التفاعل ببيئة حمضية ‎acidic environment‏ بدرجة حموضة 7, يمكن أن يتم ارتباط البوليمر غير الببتيدي بالمجموعة الامينية للأطراف-ل! . نطاق ‎pH‏ المذكور أعلاه يمكن أن يتم التحكم فيه, على حسب نوع مجموعة التفاعل للبوليمر غير الببتيدي ونوعية مجموعة 0 التفاعل لمخلفات الحمض الاميني لسلسلة بيتا الأنسولين, والتي تتفاعل معها, على سبيل المثال, مجموعة الامين أو مجموعة ثيول. على سبيل المثال, إذا ما كان جليكول البولي ايثيلين له ‎Gide‏ ‏سكسانيميد كمجموعة تفاعل يتم استخدامه كبوليمر غير ببتيدي ويكون مُعد ليكون مرتبط بمجموعة الامين بالليسين بالأنسولين, يتم التحكم بالرقم الهيدروجيني حتى ‎٠‏ ,5, مما يؤدي إلى تكون مركب أنسولين, حيث يرتبط البوليمر غير الببتيدي بشكل انتقائي بمجموعة الامين بالليسين ‎lysine‏ ‏5 وليس بمجموعة الامين بالأطراف-لا . بالخطوة ‎)١(‏ لارتباط البوليمر غير الببتيدي بسلسلة ‎By‏ الأنسولين, النسبة المولارية للأنسولين و البوليمر غير الببتيدي قد تتراوح بشكل مفضل ما بين ‎:١‏ 1,5 حتى ‎,٠١ :١‏ وعلى نحو مفضل ‎LY :١‏ وكذلك بالخطوة (©) للارتباط التساهمي لمنطقة ‎Fo‏ المناعية الجلوبيولينية مع الطرف الأخر من البوليمر غير الببتيدي لمركب الأنسولين, النسبة المولارية لمركب الأنسولين و 0 منطقة ‎Fe‏ المناعية الجلوبيولينية قد تتراوح ما بين ‎١ :١‏ حتى ‎,٠١ :١‏ والأفضل ‎:١‏ 7,. بنموذج معين للاختراع الحالي, يتم تعزيز الأنسولين بشكل انتقائي بشكل عالي باستخدام رابطة جليكول البولي ايثيلين ‎lly‏ تحتوي بشكل مستقل على كل من مجموعات التفاعل من السكسانيميد والألدهيد بكلا الطرفان, وتعزيز مخلفات الموضع ‎YA‏ بسلسلة بيتا الأنسولين تم تحديده بواسطة طريقة التخطيط (الأشكال ‎١‏ حتى ‎L(Y‏ وكذلك, قام المخترعون الحاليون بربط المنطقة ل
— ¢ \ — الثابتة للجلوبولين المناعي بالأنسولين أحادي التعزيز وبالتالي يتم تحضيره ليتم تحضير مترافق المنطقة الثابتة للجلوبولين المناعي بالأنسولين للبوليمر غير الببتيدي للأنسولين. تم اختبار ألفة الرابطة لمترافق الأنسولين الذي تم تحضيره لمستقبل الأنسولين. كنتيجة لذلك, اظهر مترافق الأنسولين ما يقارب ألفة رابطة أعلى ب 7,76 مرةٍ من المترافق الذي تم تحضيره بربط 066-76 بأطراف-لا للأنسولين, بالإشارة إلى الألفة الأقوى لمترافق الاختراع الحالي. هنا فيما يلي, سوف يتم توضيح الاختراع الحالي بشكل أكثر تفصيلاً بالمرجعية للأمثلة.
ومع ذلك, فإن هذه ‎AR)‏ هي لأغراض توضيحية فقط, وانه ليس الغرض أن يتم تحديد الاختراع
من خلال هذه الأمثلة.
مثال ‎:١‏ تفاعل ‎PEGylation‏ للحمض الاميني ‎amino acid‏ ال ‎Y4‏ بسلسلة بيتا للأنسولين 0 وتتقية للأنسولين أحادي المستضدية ‎mono-pegylated insulin‏
تم إذابة مسحوق الأنسولين في ‎٠١‏ ملي من حمض الهيدروكلوريك, من ثم يتم تفاعله مع ‎3.4K‏
من فاليرات سكسناميد ‎—succinimidyl valerate‏ جليكول البولي ايثيلين -بيوتر ألدهيد butyl aldehyde group ‏(ل جليكول البولي ايثيلين مجموعة بيوتل ألدهيد‎ butyraldehyde
ومجموعة فاليرات سكسناميد كمجموعات وظيفية بكل طرف,مؤسسة ليسين البيولوجية, الولايات 5 المتحدة الأمريكية) بدرجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة بنسبة مولارية للأنسولين: جليكول البولي
‎Y :١ coli)‏ وتركيز للأنسولين حوالي ‎١,5‏ ملجم/ملي لتر بالوحدات البنائية للحمض الأميني
‏بالموضع ‎YA‏ بسلسلة بيتا الأنسولين. تم إجراء هذا التفاعل في 10.8 ملي مول من بورات
‏الصوديوم ‎borate‏ 50010000 و £0 7 من الأيسوبروبانول ‎1500100800١‏ برقم هيدروجيني ‎٠‏ .9. تم
‏تنقية محلول التفاعل ‎reaction solution‏ بمصدر عمود تقطير 5 ‎GE)‏ للرعاية الصحية ‎(Healthcare 20‏ باستخدام مصفاة ‎010116١‏ تحتوي على سترات الصوديوم ‎sodium citrate‏ (برقم
‏هيدروجيني ‎)٠,٠‏ و 745 من الايثانول ‎ethanol‏ وتدرج لتركيز ‎KCI‏ لتوفير أنسولين أحادي
‏التفاعل ‎mono-pegylated insulin‏ (الأشكال 3 حتى ١ب).‏
‏مثال 7: تحديد موقع التفاعل للأنسولين أحادي التفاعل
‏بد
اج \ — ولتحديد موقع رابطة جليكول البولي ايثيلين !3.4 بتفاعل دمج الأنسولين وفقاً للمثال ‎,١‏ تم استخدام طريقة مخطط 0-نا6©. ‎٠١‏ ملي جرام من البروتيناز الداخلي ‎endoproteinase‏ ‏0-/ا6 مع إضافة تركيز ‎١‏ ملي جرام/ملي مول إلى ‎5٠‏ ملي جرام من أنسولين بتفاعل دمج أحادي بتركيز ‎١‏ ملي جرام/ملي مول. محلول التفاعل كان ‎5٠‏ ملي مول ‎HEPES‏ عند رقم هيدروجيني ‎,V,0‏ ويتم ترك التفاعل عند درجة حرارة ‎YO‏ درجة مئوية ‎A Saal‏ ساعات. ومن ثم, يتم ‎ddl)‏ 50 ملي لتر من ‎١‏ ع من حمض الهيدروكلوريك لإيقاف التفاعل. تم استخدام كروماتوجراف ‎HPLC chromatography‏ عكسي للتخطيط. تم توفير الناتج بالشكل ؟. كما هو موضح بالشكل ‎,١‏ وقد لوحظ التحول من الذروة التي تشتمل على حمض اميني بالموضع 79 بسلسلة بيتا الأنسولين, بالإشارة إلى تفاعل التحول للحمض الاميني بالموضع ‎Va‏ ‏0 بسلسلة بيتا الأنسولين ب 3.46 جليكول البولي ايثيلين. مثال ؟: تحضير مترافق أنسولين أحادي التفاعل ومنطقة ‎Fo‏ المناعية لتحضير مترافق ‎FC ja‏ المناعية- جليكول البولي ايثيلين - للأنسولين, الأنسولين أحادي التفاعل الذي يتم تحضيره بواسطة الطريقة وفقاً ‎١ Jal)‏ وجزء ‎Fe‏ المناعية تم تفاعله بنسبة مولارية ‎:١‏ ‎١‏ بمستوي بروتين إجمالي حوالي ‎٠١‏ ملي جرام/ملي لتر عند درجة حرارة ‎Yo‏ درجة مثوية لمدة ‎VY 15‏ ساعة. في هذا الصدد, محلول التفاعل الذي يحتوي على ‎١٠١‏ ملي مول من ‎HEPES‏ و ‎١‏ ‏ملي من كلوريد الصوديوم ‎(NaCl sodium chloride‏ عند رقم هيدروجيني ‎AY‏ وكذلك يحتوي على ‎٠١‏ ملي مول من سيان بورهيدريد ‎cyanoborohydride‏ الصوديوم كعامل اختزال ‎reducing agent‏ بعد إتمام التفاعل, محلول التفاعل تم تمريره عبر عمود التقطير © ‎GE)‏ للرعاية الصحية) لفصل ‎dan, 0‏ الأنسولين الغير متفاعل, جزء ‎FC‏ المناعية الغير متفاعل, مترافق جزء ‎Fe‏ المناعية- جليكول البولي ايثيلين- الأنسولين, ومترافق جزء ‎FC‏ المناعية المقترن بواحد أو أكثر من الأنسولين أحادية التفاعل (جليكول البولي ايثيلين -الأنسولين) باستخدام عازل 1015-1101 (رقم هيدروجيني 5,+) وتدرج من تركيز كلوريد الصوديوم. بد
-؟١'-‏ ومن ثم, تم استخدام مصدر ‎GE) ISO‏ للرعاية الصحية) ‎AY‏ أي مخلفات من مترافق ‎Fc‏ ‏المناعية والأنسولين متعدد الاقتران, بالتالي يتم الحصول على مترافق © المناعية- جليكول البولي ايثيلين - للأنسولين. في هذه الحالة, تم إجراء عملية الاستخراج باستخدام مستويات متدرجة من تركيز كبريتات الامونيوم الذي يحتوي على ‎Tris-HCI‏ (رقم هيدروجيني ©,7).تنقية المترافق الذي تم تحضيره تم تحليله بواسطة ‎HPLC‏ باستخدام الكروماتوجراف العكسي | ‎reverse‏ ‎,chromatography‏ التبادل الأيوني الكروماتوجرافي ‎sion exchange chromatography‏ كروماتوجراف الاستثناء ‎exclusion chromatography‏ على أساس الحجم (شكل ؟). مثال ؛: قياس ألفة رابطة مستقبل الأنسولين لمترافق الأنسولين وفقاً لموقع رابطة جليكول البولي ايثيلين ©- بسلسلة بيتا للأنسولين 0 ولقياس ألفة رابطة مستقبل الأنسولين لمترافق الأنسولين الذي تم تحضيره بواسطة ارتباط -6ع]م ‎Fe‏ بالحدود الطرفية-!! للأنسولين بمترافق الأنسولين بارتباط 056-10 بالموقع 9 7, تم استخدام ‎SPR‏ (الرنين على سطح بلازمون ‎.)٠٠٠١ BIACORE ,surface Plasmon resonance‏ ‎WS‏ مستقبلات الأنسولين ‎receptors‏ (انا05, ‎Jas) ECD‏ خارج الخلية ‎extracellular‏ ‏0 ) تم استخلاصها بخلية ‎,HEK293F‏ ومن ثم تنقيتها. يتم تعطيل مستقبلات الأنسولين 5 التي تم إفرازها على شريحة ‎CMS‏ بواسطة الاقتران الاميني, و ‎١‏ ملي مول وحتى 1,75 نانو ‎Se‏ ‏بالأطراف-لا أو مترافق أنسولين بالموضع 79 تم استخدامه وقد تم قياس ألفة رابطتها. مترافقات الأنسولين المذكورة تم تخفيفها بإاستخدام فاصل للرابطة ‎,(HBS-EP)‏ والارتباط بشريحة إيقاف مترافق الأنسولين لمدة ؛ دقائق, وفصلها لمدة 6 دقائق. ومن ثم, لربط مترافقات الأنسولين بتركيات مختلفة, ‎5٠‏ ملي مول كلوريد الصوديوم/© ملي مول ‎NaOH‏ تم إضافتها لمترافقات الأنسولين 0 المقترنة بمستقبلات الأنسولين لمدة ‎Ye‏ ثانية. تم تحليل ألفة الرابطة باستخدام ‎١ :١‏ من نموذج رابطة لانجميور ‎Langmuir binding model‏ لبرنامج الحاسب 81/678108100. تم توفير النتائج بالشكل 4. كما هو موضح بالشكل ؛, تم اكتشاف أن مترافقات الأطراف- لا و الأنسولين بالموضع ‎Ye‏ ‏ترتبط بمستقبلات الأنسولين بطريقة تعتمد على التركيز. تم توضيح ألفة الترابط لمترافقات الأنسولين 5 المذكورة بمستقبلات الأنسولين بالشكل ‎.١‏ بشكل مُفصل, لمترافقة الأنسولين معدل ارتباط ثابت بد
يكون حوالي ‎٠,8‏ 30 اكبر من هذا لمترافقة أنسولين الأطراف- ‎N‏ بالإشارة إلى أن الارتباط لمترافقة أنسولين بالموضع 74 بمستقبل الأنسولين يكون أسرع من تلك لمترافقة أنسولين الأطراف- ‎UN‏ لمترافقة أنسولين بالموضع ‎YT‏ معدل التفكك يكون ثابت بحيث يكون حوالي ‎٠,8‏ مرة اقل من هذا لمترافقة أنسولين الأطراف- لا, بالإشارة إلى انه بعد الارتباط, الارتباط لمترافقة أنسولين بالموضع 79 بمستقبل الأنسولين يتم الحفاظ عليه بشكل أكثر استقرار. نتائج مقارنة ألفة المترافقات بين مترافقات الأطراف- لا و الأنسولين بالموضع 79 يكون حوالي 7,76 اكبر من هذا لمترافقة أنسولين الأطراف- ‎MN‏ ‏(جدول ‎)١‏ ‏مقارنة بين ألفة ارتباط مستقبل الأنسولين ‎insulin receptor‏ لمترافق أنسولين الأطراف- لا
Y4 ‏بالموضع‎ insulin conjugate ‏ومتافق الأنسولين‎ 0
KD(nM)[ ‏»ا‎ (1/s, X103) ka (1/ms, X105) ‏مترافق الأنسولين‎ association rate constant ‏ثابت معدل الارتباط‎ :Ka dissociation rate constant ‏ثابت معدل التفكك‎ :Kd affinity constant ‏ثابت الألفة‎ :KD اعتماداً على الوصف السابق, سوف يتضح ‎ete!‏ الماهرين بالفن أن هناك العديد من التعديلات والتغييرات التي يمكن أن يتم إجراؤها بدون الخروج عن سياق وتوجه الاختراع. وبالتالي, يجب أن يتم فهم أن النموذج السابق ليس حصرياً, ولكنها توضيحية من جميع النواحي. تم تحديد توجه الاختراع بواسطة عناصر الحماية الملحقة ‎Yay‏ من الوصف السابق ذكره, وبالتالي فإن كل vy A- ‏التغييرات والتعديلات التي تقع ضمن أحكام وحدود عناصر الحماية, أو مكافئات الأحكام والحدود‎ ‏هي بالتالي من المفترض انه يتم تضمنها بواسطة عناصر الحماية.‎ ‏تأثير الاختراع‎ ‏للاختراع الحالي ألفة ترابط مرتفعة بشكل ملحوظ لمستقبلات‎ Wy ‏أظهر مترافق الأنسولين‎ ‏بشكل‎ al ‏وبالتالي تعزيز نشاط وفاعلية الأنسولين بالجسم‎ insulin receptors ‏الأنسولين‎ 5 ‏ممتدة المفعول‎ insulin formulation ‏كبير, بالتالي يتم استخدامها في تطوير صيغة أنسولين‎ ‏بفاعلية عالية.‎ ‏التتابع:‎ FPL ‏أ اشعة فوق بنفسجية‎ 0 ‏ب مل‎ ‏ج انسولين متعدد مضاف اليه بولي ايثيلين جليكول‎ ‏د انسولين احادي مضاف اليه بولي ايثيلين جليكول‎ ‏ه انسولين غير متفاعل‎ 505-0896 ‏و هلام‎ 15 ‏ز كيلو دالتون‎ ‏من الحمض الامني في سلسلة بيتا الانسولين‎ YO ‏ح القمة المحتوية على الوحدة البنائية‎ ‏ط 2)5-8(81م‎ 83 A3(s—s) 82 ‏ي‎ ‎Glu-C ‏ك‎ 20 ‏ل انسولين معالج‎ ‏م قمة أ معالجة ب‎ ‏ن دقائق‎ ‏س تحليل النقاء بواسطة كروماتوجراف التبادل الايوني‎ mAU ¢ 5
TYAY yao 799,7: ‏ف التقاء‎
LANA: ‏ص التقاء‎ ‏ق النقاء:7949,1‎ ‏ر تحليل النقاء بواسطة كروماتوجراف العكسي‎ ‏تحليل النقاء بواسطة كروماتوجراف الاستبعاد على حسب الحجم‎ (5 5 (RU) ‏ت وحدة الرنين‎ ‏ث الوقت (بالثواني)‎
TYAY

Claims (1)

  1. ل عناصر الحمابية ‎-١‏ مترافق أنسولين ‎insulin conjugate‏ حيث يرتبط الأنسولين ‎insulin‏ ومنطقة شظية قابلة للتبلور ‎(Fe) crystallizable fraction‏ المناعية الجلوبيولينية ‎immunoglobulin‏ تساهميا ببعضها البعض من خلال بوليمر غير ببتيدي ‎nON-peptidyl polymer‏ منتقى من مجموعة تتألف من بولي ايثيلين جليكول ‎«polyethylene glycol‏ بولي بروبيلين جليكول ‎polypropylene glycol‏ بوليمرات ‎cali)‏ ‏5 جليكول بروبيلين جليكول ‎ethylene glycolpropylene glycol‏ بوليول بولي أوكسي إيثيلي ‎polyol‏ لعاد1نرطاعن:هراه0م» كحول البولي فينيل ‎polyvinyl alcohol‏ أثير البولي فيني لإيثيل ‎cpolyvinyl ethyl ether‏ حمض البولي أسيتيك ‎(PLA) polylactic acid‏ حمض البولي أستيك- جليكوليك ‎٠ (PLGA) polylactic-glycolic acid‏ وتوليفات منهاء وتتصل أحد الأطراف النهائية للبوليمر غير الببتيدي ‎non-peptidyl polymer‏ بأي من الوحدات البنائية للحمض الأميني ‎amino‏ ‎acid residue 0‏ عند المواضع 79-5 لسلسلة الأنسولين ‎insulin beta chain ty‏ ويتصل الطرف ‎AY‏ منها ‎Aghia‏ شظية ‎ALE‏ للتبلور ‎crystallizable fraction‏ الجلوبيولينية المناعية ‎«immuno globulin‏ حيث تتصل كل المجموعات التفاعلية عند كلا طرفي البوليمر غير الببتيدي ‎non-peptidyl polymer‏ بشكل مستقل بمجموعة أمينية ‎amine group‏ أو مجموعة ثيول ‎thiol group‏ للوحدة البنائية للحمض الأميني ‎amino acid residue‏ _لسلسلة ‎tin‏ أنسولين ‎insulin beta chain‏ وبمجموعة أمينية ‎amine‏ ‎group‏ أو مجموعة ثيول ‎thiol group‏ للوحدة البنائية للحمض الأميني ‎amino acid residue‏ لمنطقة شظية قابلة للتبلور ‎crystallizable fraction‏ الجلوبيولينية المنا عية ‎immuno globulin‏ من أجل تكوين رابطة تساهمية ‎«covalent bond‏ توجد المجموعة الأمينية ‎amine grow‏ في الحدود الطرفية-1 أو السلسلة الجانبية للوحدة البنائية لليسين ‎lysine‏ الخاص بمنطقة شظية ‎ALE‏ للتبلور ‎crystallizable fraction‏ الجلوبيولينية المناعية ‎lysine‏ والحدود الطرفية »8 أو السلسلة الجانبية للوحدة البنائية لليسين ‎lysine‏ الخاص بسلسلة ‎fy‏ ‏أنسولين ‎beta chain‏ صنادعدة» وتوجد مجموعة الثيول ‎thiol group‏ في السلسلة الجانبية للوحدة البنائية للسيستايين ‎cysteine‏ الخاص بمنطقة شظية قابلة للتبلور ‎crystallizable fraction‏ الجلوبيولينية ‎TYAY‏ py
    المناعية ‎immunoglobulin‏ والسلسلة الجانبية للوحدة البنائية للسيستايين ‎cysteine‏ الخاص بسلسلة
    بيتا أنسولين ‎tinsulin beta chain‏ وحيث
    يتم اختيار الأنسولين ‎insulin‏ من مجموعة تتكون من الآتي ()-():
    ‎)١(‏ أنسولين ‎insulin‏ أصلي مشتمل على ببتيد ‎peptide‏ أول للمتوالية رقم: ‎١‏ وببتيد ‎peptide‏ ثاني
    ‏5 اللمتوالية رقم: ؟؛
    ‏(7) بديل أنسولين ‎insulin‏ يشتمل على ببتيد ‎peptide‏ أول للمتوالية رقم: ‎١‏ وببتيد ‎peptide‏ ثاني
    ‏للمتوالية رقم: ‎Gua oY‏ تختلف ‎aad‏ الوحدات البنائية للحمض الأميني ‎amino acid‏ للمتوالية رقم: ‎١‏
    ‏و/أو تختلف أحد الوحدات البنائية للحمض ‎١‏ لأميني ‎amino acid‏ للمتوالية رقم: " عن تسلسل الحمض
    ‏الأميني ‎amino acid‏ للأنسولين ‎insulin‏ الأصلي ‎)١(‏ عن طريق الاستبدال؛ المسح؛ التعديل و/أو 0 الإضافة وحيث يحتفظ بديل الأنسولين ‎insulin‏ بوظيفة التحكم في مستوى جلوكوز ‎blood all‏
    ‎glucose‏ 3 جسم الهدف الذي يتم إعطاء بديل الأنسولين ‎insulin‏ المذكور إليه؛
    ‎chemical ‏حيث يتم تعديل مجموعة كيميائية‎ insulin ‏مشتق من الأنسولين‎ peptide ‏ببتيد‎ (V)
    ‎group‏ لأحد الوحدات البنائية للحمض الأميني ‎amino acid‏ _للمتوالية رقم: ‎١‏ و/أو أحد الوحدات
    ‏البنائية للحمض الأميني ‎Aad amino acid‏ رقم:؟ ‎(Wile‏ حيث يحتفظ الببتيد المشتق من الأنسولين ‎insulin‏ بوظيفة التحكم في مستوى جلوكوز الدم ‎blood glucose‏ في جسم الهدف الذي
    ‏يتم إعطاء الببتيد ‎peptide‏ المشتق من الأنسولين ‎insulin‏ المذكور إليه؛ و
    ‏(؟) قطعة من الأنسولين ‎insulin‏ الأصلي (١)؛‏ لدى تلك القطعة حمض أميني ‎amino acid‏ واحد
    ‏تم مسحه عند الحدود الطرفية- 17 و/أو حمض أميني ‎amino acid‏ واحد تم مسحه عند الحدود
    ‏الطرفية- ع للأنسولين ‎insulin‏ الأصلي )0( ؛ أو لديها حمض أميني ‎amino acid‏ غير طبيعي 0 الحدوث؛ حيث تحتفظ القطعة بوظيفة التحكم في مستوى جلوكوز الدم ‎blood glucose‏ في جسم
    ‏الهدف الذي يتم إعطاء القطعة المذكورة إليه.
    ‏"- مترافق أنسولين ‎insulin conjugate‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎٠‏ حيث يرتبط البوليمر غير الببتيدي
    ‎non-peptidyl polymer‏ بأي من الوحدات البنائية للحمض الأميني ‎amino acid residues‏ بالمواضع ‎YA da Yo 25‏ بسلسلة الأنسولين ‎insulin beta chain ty‏
    ‎TYAY
    *- مترافق أنسولين ‎insulin conjugate‏ وفقاً لعنصر الحماية )0 حيث يرتبط البوليمر غير الببتيدي ‎non-peptidyl polymer‏ 3056 البناثئية ليسين ‎lysine‏ عند الموضع ‎YA‏ بسلسلة الأنسولين بيتا
    ‎.insulin beta chain‏ 4- مترافق أنسولين ‎insulin conjugate‏ وفقاً لعنصر الحماية ٠؛‏ حيث يكون الحمض الاميني ‎amino‏ ‎cacid‏ الذي يتصل به البوليمر غير الببتيدي ‎cnon-peptidyl polymer‏ موجودا بشكل طبيعي أو موجودا بشكل غير طبيعي. 0— مترافق أنسولين ‎insulin conjugate‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎oO‏ حيث تكون منطقة شظية قابلة ‎crystallizable fraction skill 0‏ المناعية الجلوبيولينية ‎immunoglobulin‏ مرتبطة بالجليكوزيل
    ‎.aglycosylated‏ ‏- مترافق أنسولين ‎insulin conjugate‏ لعنصر الحماية )0 حيث تتكون منطقة شظية قابلة ‎crystallizable fraction shill‏ المناعية الجلوبيولينية ‎«immunoglobulin‏ واحدة إلى أربعة 5 نطاقات منتقاه من مجموعة تتألف من نطاقات منطقة ثابتة لسلسلة ثقيلة ‎constant heavy chain}‏ 1 ())؛ منطقة ثابتة لسلسلة تقيلة ؟ 2 ‎constant heavy chain‏ (112©)؛ منطقة ثابتة لسلسلة ثقيلة ‎(CH3) constant heavy chain 37‏ ومنطقة ثابتة لسلسلة ثقيلة ¢ 4 ‎-(CH4) constant heavy chain‏ ‎—V‏ مترافق أنسولين ‎insulin conjugate‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎oT‏ حيث تتضمن منطقة شظية قابلة 0 للتبلور ‎dae lidll crystallizable fraction‏ الجلوبيولينية ‎immunoglobulin‏ أيضاً منطقة مفصلية ‎hinge region‏ ‎—A‏ مترافق أنسولين ‎By insulin conjugate‏ لعنصر الحماية ‎Gua)‏ تكون منطقة شظية قابلة للتبلور ‎crystallizable fraction‏ المناعية الجلوبيولينية ‎immunoglobulin‏ عبارة عن منطقة شظية 5 قابلة للتبلور ‎crystallizable fraction‏ مشتقة من الجلوبيولين المناعي جي 6 ‎immunoglobulin‏ ‎alan lal (IgG)‏ المناعي أيه ‎immunoglobulin A‏ (6ع1)؛_الجلوبيولين المناعي ديه ‎TYAY‏ eyo ‏أو الجلوبيولين‎ (IgE) immunoglobulin 18 ‏الجلوبيولين المناعي إيه‎ ¢(IgD) immunoglobulin D -(IgM) immunoglobulin M a} ‏المناعي‎ ‏حيث يكون كل نطاق بمنطقة شظية‎ oA ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ insulin conjugate ‏مترافق أنسولين‎ -4 ‏عبارة عن هجين‎ immunoglobulin ‏المناعية الجلوبيولينية‎ crystallizable fraction ‏قابلة للتبلور‎ 5
    ‎hybrid‏ من نطاقات مختلفة ‎Load)‏ مشتقة من جلوبيولين مناعي ‎immunoglobulin‏ يتم اختياره من مجموعة تتألف من الجلوبيولين المناعي جي 6 منل ماع مسست؛_الجلوبيولين المناعي أيه ‎A‏ متلد طماع مهد« الجلوبيولين المناعي ديه © ‎dmmunoglobulin‏ الجلوبيولين المناعي إيه ‎immunoglobulin E‏ أو الجلوبيولين المناعي ‎.immunoglobulin M a}‏
    ‏10 ‎-٠‏ مترافق أنسولين ‎insulin conjugate‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎oA‏ حيث تكون منطقة شظية قابلة للتبلور ‎crystallizable fraction‏ المناعية ‎immunoglobulin Asi gu lal)‏ عبارة عن مركب مزدوج الصيغة الجزيئية ‎dimer‏ أو مركب متعدد الصيغ الجزيئية ‎multimer‏ التي تتألف من جلوبيولينات مناعية ‎immunoglobulins‏ وحيدة السلسلة تتألف من نطاقات ذات نفس المنشاً.
    ‏15 ‏)= مترافق أنسولين ‎insulin conjugate‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎cA‏ حيث تكون منطقة شظية ‎AB‏ ‏للتبلور ‎crystallizable fraction‏ المناعية الجلوبيولينية ‎immunoglobulin‏ عبارة عن منطقة شظية قابلة للتبلور ‎crystallizable fraction‏ للجلوبيولين المناعي جي ‎-(IgG4) immunoglobulin G4‏
    ‎١١ 0‏ مترافق أنسولين ‎insulin conjugate‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎Cun oA‏ تكون منطقة شظية قابلة للتبلور ‎crystallizable fraction‏ المناعية الجلوبيولينية ‎immunoglobulin‏ عبارة عن منطقة شظية قابلة ‎crystallizable fraction skill‏ للجلوبيولين المناعي جي £ 64 ‎immunoglobulin‏ لجليكوزيل ‎aglycosylated‏ بشري.
    ‎١9 5‏ مترافق أنسولين ‎insulin conjugate‏ وفقاً لعنصر الحماية ١؛‏ حيث يرتبط البوليمر غير الببتيدي ‎non-peptidyl polymer‏ بالمجموعة الأمينية ‎amine group‏ أو مجموعة ثيول ‎thiol group‏ الخاصة
    ‎TYAY
    يو بالسلسلة الجانبية للوحدات البنائية للحمض الأميني ‎ty ALL) amino acid residue‏ الأنسولين ‎insulin beta chain‏ لتكرين الببتيد ‎«peptide‏ ثيو أسيتال نتصفي ‎chemithioacetal‏ أمين ‎imine‏ أو رابطة ‎of‏ ديوكسو بي روليدينيل ‎.thiodioxopyrrolidinyl bond‏ ‎-١4 5‏ مترافق أنسولين ‎insulin conjugate‏ 5 لعنصر الحماية ‎um)‏ يكون لدى كلا من طرفي البوليمر غير الببتيدي ‎non-peptidyl polymer‏ بشكل مستقل ‎de sane‏ تفا ‎reactive group Axle‏ منتقاه من مجموعة تتألف من مجموعة أالدهيد ‎aldehyde group‏ مجموعة بروبيونال ديهايد ‎¢propionaldehyde group‏ مجموعة بوتيرال ديهايد ‎cbutyraldehyde group‏ مجموعة ‎Ladle‏ ‎¢maleimide group‏ ومشتقات سكسيناميد ‎.succinimide derivative‏ 10 ‎-١‏ مترافق أنسولين ‎insulin conjugate‏ وفقاً لعنصر الحماية § ‎Cuno)‏ تكون مشتقات السكسيناميد ‎succinimide derivative‏ هي كاربوكسيميثيل المكسيناميد ‎carboxymethyl‏ الإننسلدنهعه؟» فاليرات السكسيناميد ‎valerate‏ [نولمنصنصضعه»» بياتونات ميثيل السكسيناميد ‎succinimidyl methyl‏ 012008 بروبيونات ميثيل المكسيناميد ‎ csuccinimidyl methyl propionate‏ بياتونات السكسيناميد ‎¢succinimidyl butanoate‏ بروبيونات المكسيناميد ‎1١ «succinimidyl propionate‏ - هيدروكسي مكسيناميد ‎«N-hydroxysuccinimide‏ أو كربونات السكسيناميد ‎succinimidyl‏
    ‎.carbonate‏ ‏7- مترافق أنسولين ‎insulin conjugate‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎(VE‏ حيث يمكن أن يكون لدى كلا 0 طرفي البوليمر غير الببتيدي ‎non-peptidyl polymer‏ مجموعة تفاعل ‎reactive group‏ من بيوتر ألد هيد ‎butyraldehyde‏ أو مجموعة تفا علية ‎reactive group‏ من فاليرات السكسيناميد ‎succinimidyl‏ ‎Je cvalerate‏ الترتيب. ‎-١١‏ صيغة أنسولين ‎insulin formulation‏ ممتدة المفعول معززة من حيث الفترة والاستقرار بالجسم 5 الحي؛ تشتمل على مترافق أنسولين ‎insulin conjugate‏ عنصر الحماية ‎.١‏ ‎TYAY‏
    هوم ‎A‏ )= صيغة الأنسولين ‎35d insulin formulation‏ المفعول وفقاً لعنصر الحماية ‎VY‏ حيث يتم ‏استخدام الصيغة لعلاج مرض السكري 206668:ل. ‏- طريقة تحضير مترافق أنسولين ‎insulin conjugate‏ عنصر الحماية ‎١‏ تتضمن الخطوات: ‎)١( 5‏ الارتباط تساهميا لبوليمر غير ببتيدي ‎non-peptidyl polymer‏ بالوحدات البنائية للحمض ‎N ‏باستثناء الحدود الطرفية‎ insulin beta chain ‏بيتا الأنسولين‎ All] amino acid residue ‏الأميني‎ ‏لها؛ ‎(Y )‏ عزل مركب الأنسولين ‎complex‏ منادقدة حيث يرتبط البوليمر غير الببتيدي ‎non-peptidyl‏ ‎polymer‏ تساهميا بالوحدات البنائية للحمض الأميني ‎ALL amino acid residue‏ بيتا الأنسولين 0 عنصا ‎beta‏ صناده«_باستثناء الحدود الطرفية-17 لهاء من خليط التفاعل ‎reaction mixture‏ ب (١)؟؛‏ ‏و ‏)¥ ( الارتباط تساهميا بين منطقة شظية قابلة للتبلور ‎crystallizable fraction‏ المناعية الجلوبيولينية ‎immunoglobulin‏ والطرف ‎AY‏ من البوليمر غير الببتيدي ‎non-peptidyl polymer‏ للمركب ‏المعزول ‎isolated complex‏ وذلك لإنتاج مترافق أنسولين ‎cinsulin conjugate‏ حيث ترتبط منطقة شظية ‎ALE‏ للتبلور ‎crystallizable fraction‏ المناعية الجلوبيولينية ‎immunoglobulin‏ والأنسولين ‎-non-peptidyl polymer ‏بكل طرف من البوليمر غير الببتيدي‎ insulin ‎non-peptidyl polymer ‏حيث يرتبط البوليمر غير الببتيدي‎ ٠9 ‏طريقة وفقاً لعنصر الحماية‎ —Y ‏بالمجموعة الأمينية ‎amine group‏ أو مجموعة ثيول ‎thiol group‏ للسلسلة الجانبية الخاصة بالوحدات 0 البنائية للحمض الأميني ‎Ald amino acid residue‏ بيتا الأنسولين ‎insulin beta chain‏ لتكوين ‎dda‏ ثيو اسيتال نصفي ‎chemithioacetal‏ امين ‎imine‏ أو ‎of daly‏ ديوكس بيروليدينيل
    ‎.thiodioxopyrrolidinyl bond ‎-7١‏ طريقة وفقاً لعنصر الحماية ‎٠9‏ حيث يمكن أن يكون لدى كل من طرفي البوليمر غير 5 الببتيدي ‎non-peptidyl polymer‏ بشكل مستقل مشتق ألد هيد ‎caldehyde derivative‏ مشتق ماليميد ‎TYAY
    !و reactive ‏كمجموعة تفاعل‎ succinimide derivative ‏أو مشتق سكسيناميد‎ ¢maleimide derivative group non-peptidyl ‏حيث يرتبط كلا طرفي البوليمر غير الببتيدي‎ ٠9 ‏طريقة وفقاً لعنصر الحماية‎ YY ‏الخاصة بالسلسلة الجانبية‎ thiol group ‏أو مجموعة ثيول‎ amine group ‏بالمجموعة الأمينية‎ polymer 5 insulin beta chain ‏الأتسولين‎ Ga ‏لسلسلة‎ amino acid residue ‏للوحدات البنائية للحمض الأميني‎
    باستثناء الحدود الطرفية 17 لها ومنطقة شظية قابلة للتبلور ‎crystallizable fraction‏ الجلوبيولينية
    المناعية صنان اماع 0000» على الترتيب.
    ‎YY 0‏ طريقة وفقاً لعنصر الحماية ‎VA‏ حيث يكون لدى كل من طرفي البوليمر غير الببتيدي ‎non-‏ ‎polymer‏ ارلنام»م . بشكل مستقل مجموعة تفاعل ‎reactive group‏ _من_البيوتر ألدهيد ‎butyraldehyde group‏ أو مجموعة تفاعلية ‎reactive group‏ من فاليرات السكسيناميد ‎succinimidyl‏ ‎-valerate‏
    ‏5 4؟- الطريقة وفقاً لعنصر الحماية ‎IQ‏ حيث يتم إجراء الخطوة )1( ببيئة محيطة قلوية ‎alkaline‏ ‎environment‏ بدرجة حموضة ‎9,٠‏ + ؟. 5»- طريقة وفقاً لعنصر الحماية ‎VA‏ حيث تتراوح النسبة المولارية للأنسولين ‎insulin‏ والبوليمر غير الببتيدي ‎non-peptidyl polymer‏ بالخطوة ‎)١(‏ ما بين ‎١,59 :١‏ حتى ‎.٠١ :١‏
    ‏20 ‏7- طريقة وفقاً لعنصر الحماية 19 حيث تتراوح النسبة المولارية لمركب الأنسولين ‎insulin‏ ‎complex‏ ومنطقة شظية قابلة للتبلور ‎fraction‏ عا0دعتلله<._ المناعية الجلوبيولينية ‎immunoglobulin‏ بالخطوة ‎L(Y)‏ بين ‎١ :١‏ حتى ‎.٠١ :١‏
    ‎—YY 5‏ مترافق أنسولين ‎insulin conjugate‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎Cua)‏ يكون البوليمر غير الببتيدي ‎Hue non-peptidyl polymer‏ عن بولي إيثيلين جليكول ‎os epolyethylene glycol‏ المترافق
    ‎TYAY
    ‎conjugate‏ يتصل البوليمر غير الببتيدي ‎non-peptidyl polymer‏ بالحدود الطرفية ‎N‏ لمنطقة شظية قابلة للتبلور ‎crystallizable fraction‏ الجلوبيولينية المناعية ‎immunoglobulin‏ ‎—YA‏ مترافق أنسولين ‎insulin conjugate‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎Gua)‏ يكون لدى البوليمر غير الببتيدي ‎non-peptidyl polymer‏ وزن جزيثي ‎molecular weight‏ في مدى يتراوح من ‎١‏ كيلو دالتون إلى ‎٠٠١‏ كيلو دالتون. ‎—Y 4‏ مترافق أنسولين ‎insulin conjugate‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ حيث يكون لدى البوليمر غير الببتيدي ‎non-peptidyl polymer‏ وزن جزيئي ‎molecular weight‏ في مدى يتراوح من ‎١‏ كيلو دالتون 0 إلى ‎١‏ كيلو دالتون. ‎Vs‏ مترافق أنسولين ‎insulin conjugate‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ حيث يكون الأنسولين ‎insulin‏ ‏عبارة عن أنسولين ‎msulin‏ أصلي؛ أو 5 بدديل الأنسولين ‎gd) insulin‏ يشتمل على ببتيد ‎Js peptide‏ للمتوالية رقم: ‎١‏ وببتيد ‎of peptide‏ للمتوالية رقم ‎dua (VY:‏ تختلف أحد الوحدات البنائية للحمض ‎١‏ لأميني ‎adi sill amino acid residue‏ رقم: ‎١‏ و/أو تختلف أحد الوحدات البنائية للحمض الأميني ‎amino acid‏ للمتوالية رقم:؟ عن تسلسل الحمض ‎١‏ لأميني ‎amino acid‏ للأنسولين ‎١ insulin‏ لأصلي عن طريق الاستبدال» وحيث يحتفظ بديل الأنسولين ‎insulin‏ بوظيفة التحكم في مستوى جلوكوز الدم ‎blood glucose‏ في جسم الهدف الذي يتم إعطا ءِِ بديل الأنسولين ‎msulin‏ المذكور إليه. ‎TYAY‏
    « i»
    NET Pal 1 : th ev 2 ‏إْ‎ SEN 3 i : ‏:ة‎ 0004 1 ‏إٍْ‎ EE SE 1 : : I I I 3 i ْ IE BE 18 ْ I 04 2 ٍْْ : yds 11 i ٍْ SEI DU 8 ْ: : BRI 8 ' SE A 8 : ERE 2 ; BE RE Ld : ! § 8 i ‏د‎ : 1 nen i Pye 18# HE SRE ‏إٍْ‎ JRE IE ‏اليا 0 !ا‎ ‏دي ا ا آْ‎ : ‏للج حت‎ Pod : ٍِْ ‏لمهي‎ I EE SV ‏ل‎ 1 00000 8 ‏ا لح لنب اس دن أن بست لبحب الس‎
    دي »» با [ شكل ‎١‏ ‏ا
    -و+-
    K€»
    0 قل ا و ‎ox:‏ اا ‎y‏ ‏ه”“ « ا
    ; ]ب١ ‏[(شكل‎ ‎TYAY
    : POE 3 a ‏ياج اي‎ : ‏زيب ا الت ا‎ : ‏ل م‎ oa (a) H EER Tod Tom Ho Io Tou OEE : TEE IEE Poo LS B A Ey : dun TE p Toa 3 Em : ‏ا‎ I] H FR Tom 8 : ‏ا‎ Tamm pa 1 Ho Too damn a EE p ‏الب‎ TY ‏ع الم‎ H > sR ‏ال د اا‎ A ‏اا‎ Sa ‏الي‎ ‎H ‏اي ؟ ال‎ ¥ ‏م يي‎ : bd ‏ا 7 لغ ل‎ : ‏تل‎ 30 $ RA ‏ادل‎ ‎3 ‏5ك 1 حا كك‎ H Yoo FE EE 3 SR ‏ا ال اه‎ ‏اجن‎ H ‏د‎ I ‏م اا‎ :: ‏ا لحي ا لبن‎ an poy Bl ‏ا حي و جني يجي‎ an pa Toa HED ‏الم‎ HEE ‏اس‎ F .* RAY ‏م‎ by ‏؟‎ 2 4 : Y b3 - © Ho 3 by ‏؟‎ © ¥ 3 py FE i 3 3 ‏؟:‎ ‎Ho 3 8 : : 3 1 > TOE pS Y Xo. 3 EE of 3 ‏تت ؟:‎ Tm ‏؟:‎ ‎: Ey : ‏م‎ ‏بيذ‎ bo Io Toa ‏؟‎ ‎H od ‏م م‎ : on : ‏م‎ ‎H oa : ‏م‎ ‎: ‏يي‎ Tod ‏م‎ ‎: ‏ا د‎ TEER PoE p ‏م ال ا ال‎ bo Tom ‏م ل‎ BS 3 hy : wan : H ‏م : م‎ H oa Tom Poa H oR : ‏م‎ ‎H ER Tod Pom H oR : ‏م‎ ‎: EER Tom ‏م‎ ‎: ER Toms ‏م‎ ‎ho yom ‏م‎ Tom : ‏؟*‎ : hm ‏د‎ ‎ٍ ‏ا‎ yam PoE H ER : ‏م‎ ‎: En Tom ‏م‎ ‎: 0 : ‏م‎ ‎: ‏م يق‎ Tom H oa Toa ‏م‎ ‎BS PERS Iam TON : ‏ا‎ 3 gn Tum : 3 ‏تت‎ oa PE H ‏م ؟ 8 م‎ ho Toon ‏ا 07 ؟‎ H ‏؟ 2 7 ؟ ؟‎ BS I 8 ‏ف‎ 3 oR E : PE TE BE : yo ION FE ‏مسيم‎ ‎Bs ‏؟‎ rr 8 1 3 Fd [a] BS I 2 FE Sed PI x3 8 2 Fins IES ~ : LE I Zam PORE ‏يال اا‎ 3 AERIS TWEE Ho IEE ‏ال 5 ال‎ ‏جنا‎ : ER 0 Em wa i RB BR SEE ‏؟‎ ‎: ‏ا ل خض‎ ios 3 EER EERE ‏حي‎ 8 : aaa nly ol am OA ann [Vv] 5 fa ST ‏ليشت الا ال الست‎ RR No SEY ER TR] RI] ‏الي ري‎ 2:58 a ‏يل‎ ‏ا يجيي > المي ا يب يح‎ N 8“ ‏امسا يح‎ Xt WRN EEE % 5 ‏“ميق‎ ‎x Yo ‏يي 8 د م‎ FEN, ‏؟ م‎ 0 2:5 ww 1 Joooooosd : a ‏ليا يناجم مدي : ا الاين ا‎ Tog Te Noa YEE TE Hy YE om OEE RR TEE : EEE Too H EE Tod ‏م‎ ‎EER : ‏م‎ ‏م ل م‎ oa : ‏م‎ ‎: ‏م ا م‎ I Toa Io Too H EER TEE oom H oR Toa Pom H oa ‏م ا‎ ‏ب‎ ER Tam ‏؟:‎ ‎¥ ¥ PE TEE POE, ¥ FEE J HE ‏؟:‎ ‎: Yo ‏؟: 7 ؟‎ H yo Tol ‏م‎ ‎: YE ‏؟ + ؟‎ H PE ‏؟: :7 ؟‎ : Yo Tol FE : Yo Tod ‏؟:‎ ‎H RR Tol oR H ‏؟‎ Bag FI ‏؟‎ ‎: ‏تي ؟‎ : Goma ‏؟:‎ ‎H EER TEE ‏م‎ ‎: oa Tom Tom H on Tom ‏م‎ ‎H En ‏م ا‎ : ‏م ل مي‎ : ‏م ل م‎ : ‏م ل م‎ H ER Toa PoE H EER : ‏م‎ ‎H oa Tom Too 3 Tom : PoE H ‏م ا م‎ : oy To mE oa p EER : ‏م‎ ‎: EE Tod ‏م‎ ‎H yo : ‏م‎ ‎: ‏م ا م‎ H PE ‏م ل‎ H Ey : ‏م‎ ‎ho Toa ‏؟ م‎ H ‏م م ل م‎ : Em ‏م م‎ : dm ‏؟‎ Emm Io H oa Yom PoE H oR 0 ‏م‎ ‎: oa : ‏م‎ ‎ho Tom Tom oo : ‏؟:‎ I ma oan H ER To Emm PoE H Ee ‏م ل‎ H oa Tom ‏م‎ ‎Tos ‏ا ا‎ TOE H RY 5 : NER ‏مخ ؟ ها ؟:‎ ‏؟ لي ل‎ FS PE ae : “3 } 1 ® oz FI H YE Tos FE : ‏؟ :00 له ؟‎ 3 8 : ‏لخ ؟ شه‎ : ‏ما مجه‎ FE Sad FES, 2 BS N p Endod IN am by ann Toon ‏ا ؟:‎ I ‏ا د ب مح‎ H yo : ‏؟: هم ال‎ ho oa ‏؟ ام‎ H PR or Toor a. $a ¥ ‏م ل ا 50 ؟‎ H oa Tom PoE ho Tom 0 ‏الت‎ ow 8 ‏؟: ا تخ : ا‎ H oa ‏م © ا‎ Ho Io ‏م‎ 8 Tom : ‏اي‎ 3 oh 1 3 oo WER I aah SEE ‏م‎ RE EE Em H g SE Tom pa ie ‏وردان الك‎ TOE ‏م‎ vo HS ‏؟‎ Ene IOI A PE : ‏؟:‎ I aE ‏ا‎ ‎Pa omy ‏م ا‎ : IE To Emm PoE 3 OE a TOE wm PoE H oan : ‏م‎ ‎: ‏م ؟ ا ؟:‎ 3 PR XS ‏ي‎ HEE ‏؟ ا‎ ~“ ‏يب‎ a = he >, Ye : ©» + rel ‏سن‎ 5 ‏م‎ 1 Yo 8 1 »» ‏د‎ Pd yo! (ly 12 TUNE. 2 1010 1 ‏ا‎ NS Ee [4 : or ‏و د ا‎ ‏ا‎ een Bee TL ‏ول 0 أي‎ + Li ¥ "et oy 2 : ‏ا‎ ‎v vw » ‏ل كد‎ [ER ‏بل‎ 3 i
    8. al 5 VER i $id ‏م‎ 21 i Pod ‏ص‎ i You Ea A! ٠ 4 > 2, ٍْ ‏ا‎ ‎3 « Sallie OF SE BIE BR ‏وا ا‎ ‏ااي ايو اي وا ارات لومي‎ 2 ٠ ‏م‎ Ye Yo ‏دي‎ “ly” TY = Yous | € oa» 5 3 ‏ع نس‎ ‏ينابم‎ 1 ‏ديل‎ 1 ‏ود 46 لم‎ cv ire Yoo S LAT A ‏حا‎ Ya Yo ‏ا‎ Ya ‏تن“‎ ‎|“ ‏[شكل‎ ‏أخغ أ‎
    —¥¢— 0 ب ‎h (=)‏ ( > ‎Ao‏ ب ‎١8‏ ‎i‏ ‏1 ‏: حي | أ > 0 .» و ‎ed 6‏ ’ ‎wn 33 | 2 rae‏ © المي ‎Ne os‏ م ‎edd‏ ‎a 8‏ 2 نذا الس ا : ا 0 . ‎Sin‏ نه ض حا سسا ل ‎١١‏ امسا حت اس ‎cee‏ ال ا ا لكا سات ا ‎RET PRESET ORIN . EI Tertius nw SCE‏ 4 & ب سس بسبسسسسب بس * & ‎Yar fae Man ) You 8 fae‏ ‎Ga »‏ ®%£ > ثب « [ شكل ¢[ ‎TYAY‏
    مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏
SA515360887A 2013-02-26 2015-08-12 مترافق الأنسولين بموقع محدد SA515360887B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20130020703 2013-02-26
PCT/KR2014/001597 WO2014133327A1 (ko) 2013-02-26 2014-02-26 인슐린 위치 특이적 결합체

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA515360887B1 true SA515360887B1 (ar) 2018-10-25

Family

ID=51428525

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA515360887A SA515360887B1 (ar) 2013-02-26 2015-08-12 مترافق الأنسولين بموقع محدد

Country Status (22)

Country Link
US (1) US10046061B2 (ar)
EP (1) EP2963055B1 (ar)
JP (1) JP6465817B2 (ar)
KR (1) KR102185311B1 (ar)
CN (1) CN105229025B (ar)
AR (1) AR094904A1 (ar)
AU (1) AU2014221534B2 (ar)
BR (1) BR112015018828B1 (ar)
CA (1) CA2899418C (ar)
ES (1) ES2738676T3 (ar)
HK (1) HK1217202A1 (ar)
IL (1) IL240714B (ar)
MX (1) MX361083B (ar)
NZ (1) NZ710564A (ar)
PH (1) PH12015501815A1 (ar)
PT (1) PT2963055T (ar)
RU (1) RU2677800C2 (ar)
SA (1) SA515360887B1 (ar)
SG (1) SG11201505615PA (ar)
TR (1) TR201910929T4 (ar)
WO (1) WO2014133327A1 (ar)
ZA (1) ZA201507105B (ar)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20130049671A (ko) 2011-11-04 2013-05-14 한미사이언스 주식회사 생리활성 폴리펩타이드 결합체 제조 방법
AR090281A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hanmi Science Co Ltd Proceso mejorado para la preparacion de un complejo polipeptidico fisiologicamente activo
KR20160101702A (ko) * 2015-02-17 2016-08-25 한미약품 주식회사 지속형 인슐린 또는 이의 아날로그 결합체
AR105616A1 (es) 2015-05-07 2017-10-25 Lilly Co Eli Proteínas de fusión
UY36870A (es) * 2015-08-28 2017-03-31 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Análogos de insulina novedosos
RU2764197C1 (ru) 2016-09-23 2022-01-14 Ханми Фарм. Ко., Лтд. Аналоги инсулина с пониженной аффинностью к рецептору инсулина и их применение
CA3054899A1 (en) 2017-03-23 2018-09-27 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Insulin analog complex with reduced affinity for insulin receptor and use thereof
JP2020535199A (ja) * 2017-09-29 2020-12-03 ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド 効力が向上した持続性タンパク質結合体

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6096871A (en) 1995-04-14 2000-08-01 Genentech, Inc. Polypeptides altered to contain an epitope from the Fc region of an IgG molecule for increased half-life
DE69731289D1 (de) 1996-03-18 2004-11-25 Univ Texas Immunglobulinähnliche domäne mit erhöhten halbwertszeiten
KR101135244B1 (ko) * 2007-11-29 2012-04-24 한미사이언스 주식회사 인슐린 분비 펩타이드 결합체를 포함하는 비만 관련질환 치료용 조성물
WO2007140282A1 (en) 2006-05-24 2007-12-06 Peg Biosciences Peg linker compounds and biologically active conjugates thereof
HUE030373T2 (en) * 2009-03-20 2017-05-29 Hanmi Science Co Ltd A method for producing a site-specific conjugate of a physiologically active polypeptide
AR081066A1 (es) 2010-04-02 2012-06-06 Hanmi Holdings Co Ltd Conjugado de insulina donde se usa un fragmento de inmunoglobulina
KR101330868B1 (ko) * 2010-06-08 2013-11-18 한미사이언스 주식회사 면역글로불린 단편을 이용한 인슐린 유도체 약물 결합체
AU2011268327B2 (en) * 2010-06-16 2016-02-25 Indiana University Research And Technology Corporation Single chain insulin agonists exhibiting high activity at the insulin receptor
CN103533952B (zh) 2011-03-15 2017-02-15 诺沃—诺迪斯克有限公司 包含半胱氨酸置换的人胰岛素类似物和衍生物
CN102675452B (zh) * 2011-03-17 2015-09-16 重庆富进生物医药有限公司 具持续降血糖和受体高结合的人胰岛素及类似物的偶联物
UA113626C2 (xx) * 2011-06-02 2017-02-27 Композиція для лікування діабету, що містить кон'югат інсуліну тривалої дії та кон'югат інсулінотропного пептиду тривалої дії
SG195192A1 (en) * 2011-06-02 2013-12-30 Hanmi Science Co Ltd Non-peptidyl polymer-insulin multimer and method for producing the same

Also Published As

Publication number Publication date
EP2963055A4 (en) 2016-10-19
ZA201507105B (en) 2017-11-29
US20160000931A1 (en) 2016-01-07
CN105229025B (zh) 2019-11-19
ES2738676T3 (es) 2020-01-24
BR112015018828B1 (pt) 2024-01-30
JP2016510004A (ja) 2016-04-04
MX2015009799A (es) 2015-10-29
KR20140106455A (ko) 2014-09-03
US10046061B2 (en) 2018-08-14
SG11201505615PA (en) 2015-09-29
PT2963055T (pt) 2019-07-25
NZ710564A (en) 2020-06-26
EP2963055A1 (en) 2016-01-06
HK1217202A1 (zh) 2016-12-30
AU2014221534A1 (en) 2015-08-20
AU2014221534B2 (en) 2018-06-28
TR201910929T4 (tr) 2019-08-21
MX361083B (es) 2018-11-27
CN105229025A (zh) 2016-01-06
AR094904A1 (es) 2015-09-09
JP6465817B2 (ja) 2019-02-06
RU2015133462A (ru) 2017-03-31
IL240714B (en) 2020-05-31
CA2899418C (en) 2022-05-03
RU2677800C2 (ru) 2019-01-21
IL240714A0 (en) 2015-10-29
PH12015501815B1 (en) 2015-12-07
CA2899418A1 (en) 2014-09-04
EP2963055B1 (en) 2019-05-15
KR102185311B1 (ko) 2020-12-01
WO2014133327A1 (ko) 2014-09-04
PH12015501815A1 (en) 2015-12-07
BR112015018828A2 (ar) 2017-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA515360887B1 (ar) مترافق الأنسولين بموقع محدد
US20230220034A1 (en) Method for improving solubility of protein and peptide by using immunoglogulin fc fragment linkage
CN107106660B (zh) 长效glp-1/胰高血糖素受体双激动剂对于治疗非酒精性脂肪肝疾病的应用
EP2552474B1 (en) An insulin conjugate using an immunoglobulin fragment
TWI388570B (zh) 包含具有三個官能端的非肽醯聚合物的多肽複合物
TWI593422B (zh) 新穎之長效升糖素共軛物及包含其用於肥胖預防與治療之醫藥組成物
KR101968344B1 (ko) 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 고지혈증 치료용 조성물
US8476230B2 (en) Insulinotropic complex using an immunoglobulin fragment
JP6336394B2 (ja) 生理活性ポリペプチド複合体の製造方法
TWI647240B (zh) 生理活性多肽複合物高產率製備之改良製程