RU2014139552A - Человеческие антитела к токсинам clostridium difficile - Google Patents

Человеческие антитела к токсинам clostridium difficile Download PDF

Info

Publication number
RU2014139552A
RU2014139552A RU2014139552A RU2014139552A RU2014139552A RU 2014139552 A RU2014139552 A RU 2014139552A RU 2014139552 A RU2014139552 A RU 2014139552A RU 2014139552 A RU2014139552 A RU 2014139552A RU 2014139552 A RU2014139552 A RU 2014139552A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
seq
amino acid
acid sequence
clostridium difficile
toxin
Prior art date
Application number
RU2014139552A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2628305C2 (ru
Inventor
Аннэ ГУРНЕТТ-БАНДЕР
Карлос АРРЕКУБИЕТА
Исраель ЛОВИ
Original Assignee
Регенерон Фармасьютиказ, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Регенерон Фармасьютиказ, Инк. filed Critical Регенерон Фармасьютиказ, Инк.
Publication of RU2014139552A publication Critical patent/RU2014139552A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2628305C2 publication Critical patent/RU2628305C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/40—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum bacterial
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/12—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from bacteria
    • C07K16/1267—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from bacteria from Gram-positive bacteria
    • C07K16/1282—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from bacteria from Gram-positive bacteria from Clostridium (G)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

1. Выделенное антитело, которое специфично связывается с токсином А или с токсином В Clostridium difficile или которое связывается или вступает в перекрестную реакцию как с токсином А, так и с токсином В, причемa) выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфично связываются с токсином A Clostridium difficile, содержат три определяющих комплементарность участка тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3), содержащиеся в аминокислотной последовательности вариабельного участка тяжелой цепи (HCVR), выбранной из SEQ ID NO: 2, 98, 114, 130, 146 и 162; и три определяющих комплементарность участка легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), содержащиеся в аминокислотной последовательности вариабельного участка легкой цепи (LCVR), выбранной из SEQ ID NO: 10, 106, 122, 138, 154 и 170;b) выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфично связываются с токсином В Clostridium difficile, содержат HCDR1, HCDR2 и HCDR3, содержащиеся в аминокислотной последовательности HCVR, выбранные из SEQ ID NO: 178, 194, 210, 226, 242, 258, 274, 290, 306, 322, 338 и 354; и LCDR1, LCDR2 и LCDR3, содержащиеся в аминокислотной последовательности LCVR, выбранные из SEQ ID NO: 186, 202, 218, 234, 250, 266, 282, 298, 314, 330, 346 и 362; иc) выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые связываются или вступают в перекрестную реакцию как с токсином А, так и с токсином В Clostridium difficile, содержат HCDR1, HCDR2 и HCDR3, содержащиеся в аминокислотной последовательности HCVR, выбранной из SEQ ID NO: 18, 34, 50, 66 и 82; и LCDR1, LCDR2 и LCDR3, содержащиеся в аминокислотной последовательности LCVR, выбранной из SEQ ID NO: 26, 42, 58, 74 и 90.2. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, которые специфично связываются с токсином A Clostridium difficile, причем антитело или его антиген-связывающий фрагмент содержат: (a) HCVR с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 146; и (b) LCVR с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 154.3. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, которые специфично связываются с токсином A Clostridium difficile, причем антитело и

Claims (38)

1. Выделенное антитело, которое специфично связывается с токсином А или с токсином В Clostridium difficile или которое связывается или вступает в перекрестную реакцию как с токсином А, так и с токсином В, причем
a) выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфично связываются с токсином A Clostridium difficile, содержат три определяющих комплементарность участка тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3), содержащиеся в аминокислотной последовательности вариабельного участка тяжелой цепи (HCVR), выбранной из SEQ ID NO: 2, 98, 114, 130, 146 и 162; и три определяющих комплементарность участка легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), содержащиеся в аминокислотной последовательности вариабельного участка легкой цепи (LCVR), выбранной из SEQ ID NO: 10, 106, 122, 138, 154 и 170;
b) выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфично связываются с токсином В Clostridium difficile, содержат HCDR1, HCDR2 и HCDR3, содержащиеся в аминокислотной последовательности HCVR, выбранные из SEQ ID NO: 178, 194, 210, 226, 242, 258, 274, 290, 306, 322, 338 и 354; и LCDR1, LCDR2 и LCDR3, содержащиеся в аминокислотной последовательности LCVR, выбранные из SEQ ID NO: 186, 202, 218, 234, 250, 266, 282, 298, 314, 330, 346 и 362; и
c) выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые связываются или вступают в перекрестную реакцию как с токсином А, так и с токсином В Clostridium difficile, содержат HCDR1, HCDR2 и HCDR3, содержащиеся в аминокислотной последовательности HCVR, выбранной из SEQ ID NO: 18, 34, 50, 66 и 82; и LCDR1, LCDR2 и LCDR3, содержащиеся в аминокислотной последовательности LCVR, выбранной из SEQ ID NO: 26, 42, 58, 74 и 90.
2. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, которые специфично связываются с токсином A Clostridium difficile, причем антитело или его антиген-связывающий фрагмент содержат: (a) HCVR с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 146; и (b) LCVR с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 154.
3. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, которые специфично связываются с токсином A Clostridium difficile, причем антитело или его антиген-связывающий фрагмент содержат пару аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR, выбранную из SEQ ID NO: 2/10, 98/106, 114/122, 130/138, 146/154 и 162/170.
4. Выделенное антитело по любому из п. 1 или 3 или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфично связываются с токсином A Clostridium difficile, причем антитело содержит:
(a) домен HCDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO: 4, 100, 116, 132, 148 и 164;
(b) домен HCDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO: 6, 102, 118, 134, 150 и 166;
(c) домен HCDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO: 8, 104, 120, 136, 152 и 168;
(d) домен LCDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO: 12, 108, 124, 140, 156 и 172;
(e) домен LCDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO: 14, 110, 126, 142, 158 и 174; и
(f) домен LCDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO: 16, 112, 128, 144, 160 и 176.
5. Выделенное антитело по любому из п. 1 или 3 или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфично связываются с токсином A Clostridium difficile, причем антитело содержит:
(a) домен HCDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 148;
(b) домен HCDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 150;
(c) домен HCDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 152;
(d) домен LCDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 156;
(e) домен LCDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 158 и
(f) домен LCDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 160.
6. Выделенное антитело по п. 1 или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфично связываются с токсином В Clostridium difficile, причем антитело содержит (a) HCVR с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 274 и (b) LCVR с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 282.
7. Выделенное антитело по п. 1 или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфично связываются с токсином В Clostridium difficile, причем выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат: пару аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR, выбранную из SEQ ID NO: 178/186, 194/202, 210/218, 226/234, 242/250, 258/266, 274/282, 290/298, 306/314, 322/330, 338/346 и 354/362.
8. Выделенное антитело по любому из п. 1 или 7 или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфично связываются с токсином В Clostridium difficile, причем антитело содержит
(a) домен HCDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 180, 196, 212, 228, 244, 260, 276, 292, 308, 324, 340 и 356;
(b) домен HCDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 182, 198, 214, 230, 246, 262, 278, 294, 310, 326, 342 и 358;
(c) домен HCDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 184, 200, 216, 232, 248, 264, 280, 296, 312, 328, 344 и 360;
(d) домен LCDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 188, 204, 220, 236, 252, 268, 284, 300, 316, 332, 348 и 364;
(e) домен LCDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 190, 206, 222, 238, 254, 270, 286, 302, 318, 334, 350 и 366; и
(f) домен LCDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 192, 208, 224, 240, 256, 272, 288, 304, 320, 336, 352 и 368.
9. Выделенное антитело по любому из пп. 1, 6 или 7 или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфично связываются с токсином В Clostridium difficile, причем антитело содержит
(a) домен HCDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 276,
(b) домен HCDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 278;
(c) домен HCDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 280;
(d) домен LCDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 284;
(e) домен LCDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 286; и
(f) домен LCDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 288.
10. Выделенное антитело по п. 1 или его антигенсвязывающий фрагмент, которые связываются или вступают в перекрестную реакцию как с токсином А, так и с токсином В Clostridium difficile, причем антитело содержит (a) HCVR с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO: 18 и 34; и (b) LCVR с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO: 26 и 42.
11. Выделенное антитело по п. 1 или его антигенсвязывающий фрагмент, которые связываются или вступают в перекрестную реакцию как с токсином А, так и с токсином В Clostridium difficile, причем антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат пару аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR, выбранную из SEQ ID NO: 18/26, 34/42, 50/58, 66/74 и 82/90.
12. Выделенное антитело по любому из пп. 1 или 11 или его антигенсвязывающий фрагмент, которые связываются или вступают в перекрестную реакцию как с токсином А, так и с токсином В Clostridium difficile, причем антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат пару аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR, выбранную из SEQ ID NO: 18/26 и 34/42.
13. Выделенное антитело по любому из пп. 1 или п. 11 или его антигенсвязывающий фрагмент, которые связываются или вступают в перекрестную реакцию как с токсином А, так и с токсином В Clostridium difficile, причем антитело содержит
(a) домен HCDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO: 20, 36, 52, 68 и 84;
(b) домен HCDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO: 22, 38, 54, 70 и 86;
(c) домен HCDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO: 24, 40, 56, 72 и 88;
(d) домен LCDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO: 28, 44, 60, 76 и 92;
(e) домен LCDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO: 30, 46, 62, 78 и 94; и
(f) домен LCDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO: 32, 48, 64, 80 и 96.
14. Выделенное антитело по любому из пп. 1 или 11 или его антигенсвязывающий фрагмент, которые связываются или вступают в перекрестную реакцию как с токсином А, так и с токсином В Clostridium difficile, причем выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат
(a) домен HCDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO: 20 и 36;
(b) домен HCDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO: 22 и 38;
(c) домен HCDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO: 24 и 40;
(d) домен LCDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO: 28 и 44;
(e) домен LCDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO: 30 и 46; и
(f) домен LCDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO: 32 и 48.
15. Выделенное антитело по п. 2, которое взаимодействует или связывается с эпитопом внутри аминокислотных остатков 468-863 карбоксиконцевого связывающегося с рецептором домена продуцируемого Clostridium difficile токсина А, или его антигенсвязывающий фрагмент, причем карбоксиконцевой связывающийся с рецептором домен токсина А содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 375.
16. Выделенное антитело по п. 2, которое взаимодействует или связывается с эпитопом внутри карбоксиконцевого связывающегося с рецептором домена продуцируемого Clostridium difficile токсина А, или его антигенсвязывающий фрагмент, причем эпитоп выбран из группы, состоящей из остатков 468-488 из SEQ ID NO: 375, остатков 510-530 из SEQ ID NO: 375, остатков 602-610 из SEQ ID NO: 375, остатков 644-703 из SEQ ID NO: 375, остатков 724-794 из SEQ ID NO: 375, остатков 799-814 из SEQ ID NO: 375 и остатков 858-863 из SEQ ID NO: 375.
17. Фармацевтическая композиция, содержащая одно или несколько антител по любому из пп. 1-16 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
18. Фармацевтическая композиция по п. 17, причем композиция содержит по меньшей мере одно антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфично связываются с токсином A Clostridium difficile, и по меньшей мере одно антитело или его антиген-связывающий фрагмент, которые специфично связываются с токсином В Clostridium difficile, причем
a) антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфично связываются с токсином А, содержат три определяющих комплементарность участка тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3), содержащиеся в любой из аминокислотных последовательностей вариабельного участка тяжелой цепи (HCVR), выбранной из SEQ ID NO: 2, 98, 114, 130, 146 и 162; и три определяющие комплементарность участка легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), содержащиеся в любой из аминокислотных последовательностей вариабельного участка легкой цепи (LCVR), выбранной из SEQ ID NO: 10, 106, 122, 138, 154 и 170; и причем
b) антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфично связываются с токсином В, содержат три CDR тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3), содержащиеся в любой из аминокислотных последовательностей HCVR, выбранной из SEQ ID NO: 178, 194, 210, 226, 242, 258, 274, 290, 306, 322, 338 и 354; и три CDR легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), содержащиеся в любой из аминокислотных последовательностей LCVR, выбранной из SEQ ID NO: 186, 202, 218, 234, 250, 266, 282, 298, 314, 330, 346 и 362.
19. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 17 или 18, причем антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфично связываются с токсином A Clostridium difficile, содержат пару аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR с SEQ ID NO: 146/154, и причем антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфично связываются с токсином В Clostridium difficile, содержат пару аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR с SEQ ID NO: 274/282.
20. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 17 или 18, содержащая
a) выделенное первое антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфично связываются с токсином A Clostridium difficile, содержащие HCDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 148, HCDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 150, HCDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 152, LCDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 156, LCDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 158, LCDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 160;
b) выделенное второе антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфично связываются с токсином В Clostridium difficile, содержащие HCDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 276, HCDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 278, HCDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 280, LCDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 284, LCDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 286, LCDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 288; и
c) фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
21. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 17 или 18, причем содержащиеся в композиции антитела эффективны при нейтрализации токсинов А и В из гипервирулентного штамма Clostridium difficile.
22. Фармацевтическая композиция по п. 21, причем гипервирулентный штамм Clostridium difficile представляет собой штамм BI/NAP1/027.
23. Фармацевтическая композиция по п. 22, причем штамм BI/NAP1/027 выбран из VA5, VA17, 6336 и 6443.
24. Способ лечения пациента, страдающего от ассоциированного с Clostridium difficile состояния или заболевания, или лечения по меньшей мере одного симптома или осложнения, связанных с указанным состоянием или заболеванием, или предупреждения развития ассоциированного с Clostridium difficile заболевания или состояния у пациента, подверженного такому риску, причем способ предусматривает введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп. 17-23, причем ассоциированное с Clostridium difficile состояние или заболевание либо предупреждают, либо уменьшают по тяжести и/или продолжительности, или предупреждают или облегчают по меньшей мере один симптом или осложнение, связанные с указанным состоянием или заболеванием, или уменьшают его частоту и/или продолжительность или тяжесть рецидивов или обострений, вызванных Clostridium difficile.
25. Способ по п. 24, причем по меньшей мере один симптом или осложнение, связанные с ассоциированными с Clostridium difficile состоянием или заболеванием, выбраны из группы, состоящей из анорексии, боли в животе, вздутия живота, диареи с кровотечением или без него, обезвоживания, расстройства пищеварения, псевдомембранозного колита, полной или сегментной резекции толстого кишечника, сопровождающейся лихорадкой и системной инфекции (сепсиса), смертельного исхода, обострения, вызванного Clostridium difficile состояния или заболевания и отторжения трансплантированной ткани или органа.
26. Способ по п. 24 или 25, причем пациент, подверженный риску развития ассоциированного с Clostridium difficile заболевания или состояния, выбран из группы, состоящей из пожилого пациента (возрастом ≥65), пациента, который имеет иммунную недостаточность в связи с первопричинной болезнью или в связи с введением иммуносупрессивных терапевтических средств, пациента, у которого есть некоторое первопричинное медицинское состояние, которое может вызывать у него предрасположенность к возникновению инфекции Clostridium difficile, пациента, госпитализированного на протяжении длительного периода времени (по меньшей мере одна неделя), пациента, которого лечили на протяжении продолжительного периода времени (≥14 дней) антибиотиками широкого спектра действия, пациента со злокачественной опухолью, проходящего трансплантацию пациента и пациента, подвергаемого терапии средствами, такими как без ограничения ингибитор протонного насоса или ингибитор гистаминового рецептора Н2, которые применяют для лечения заболеваний или состояний желудочно-кишечного тракта для уменьшения или лечения кислотности желудочного сока, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD), язв желудка или тонкой кишки или изжоги.
27. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 17 или 18 для применения при лечении пациента, страдающего от ассоциированного с Clostridium difficile заболевания или состояния, или лечения по меньшей мере одного симптома или осложнения, связанных с указанным состоянием или заболеванием, или предупреждения развития ассоциированного с Clostridium difficile заболевания или состояния у пациента, подверженного такому риску, причем ассоциированное с Clostridium difficile заболевание или состояние либо предупреждают, либо уменьшают по тяжести и/или продолжительности, или предупреждают или облегчают по меньшей мере один симптом или осложнение, связанные с указанным состоянием или заболеванием, или уменьшают его частоту и/или продолжительность или тяжесть рецидивов или обострений, вызванных Clostridium difficile.
28. Применение фармацевтической композиции по любому из пп. 17-23 при производстве лекарственного препарата для применения при лечении пациента, страдающего от ассоциированного с Clostridium difficile заболевания или состояния, или лечения по меньшей мере одного симптома или осложнения, связанных с указанным состоянием или заболеванием, или предупреждения развития ассоциированного с Clostridium difficile заболевания или состояния у пациента, подверженного такому риску, причем ассоциированное с Clostridium difficile заболевание или состояние либо предупреждают, либо уменьшают по тяжести и/или продолжительности, или предупреждают или облегчают по меньшей мере один симптом или осложнение, связанные с указанным состоянием или заболеванием, или уменьшают его частоту и/или продолжительность или тяжесть рецидивов или обострений, вызванных Clostridium difficile.
29. Применение фармацевтической композиции по п. 28, причем пациент, подверженный риску развития ассоциированного с Clostridium difficile заболевания или состояния, выбран из пожилого пациента, пациента, который имеет иммунную недостаточность в связи с болезнью или в связи с введением иммуносупрессивных терапевтических средств, пациета, у которого есть некоторое первопричинное медицинское состояние, которое может вызывать у него предрасположенность к возникновению инфекции Clostridium difficile, пациента, госпитализированного на протяжении длительного периода времени, пациента, которого лечили на протяжении продолжительного периода времени антибиотиками широкого спектра действия, пациента, подвергаемого терапии ингибитором протонного насоса для лечения заболеваний или состояний желудочно-кишечного тракта, пациента со злокачественной опухолью и проходящего трансплантацию пациента.
30. Применение фармацевтической композиции по п. 29, причем пациент со злокачественной опухолью проходит лечение при помощи противоопухолевого лекарственного средства или проходит лучевую терапию для лечения злокачественной опухоли.
31. Применение фармацевтической композиции по п. 29, причем проходящим трансплантацию пациентом является пациент, получающий тансплатат гемопоэтических стволовых клеток или трансплатат твердой ткани или цельного органа.
32. Применение фармацевтической композиции по п. 29 или 31, причем проходящий трансплантацию пациент подвергается лечению иммуносупрессивным лекарственным средством или любым лекарственным средством, препятствующим отторжению трансплантата, или он проходит лечение согласно схеме приема лекарственного средства для предупреждения отторжения после трансплантации трансплантируемых ткани или органа.
33. Применение фармацевтической композиции по п. 28, причем фармацевтическая композиция вводится пациенту в комбинации со вторым терапевтическим средством.
34. Применение фармацевтической композиции по п. 33, причем второе терапевтическое средство выбрано из анатоксина, вакцины против Clostridium difficile, антибиотика, другого отличного антитела к токсину А и/или В Clostridium difficile и любого другого паллиативного средства терапии, пригодного для ослабления по меньшей мере одного симптома, связанного с ассоциированным с Clostridium difficile заболеванием или состоянием.
35. Применение по п. 34, причем по меньшей мере один симптом или осложнение, связанные с ассоциированными с Clostridium difficile состоянием или заболеванием, выбраны из группы, состоящей из анорексии, боли в животе, вздутия живота, диареи с кровотечением или без него, обезвоживания, расстройства пищеварения, псевдомембранозного колита, полной или сегментной резекции толстого кишечника, сопровождающейся лихорадкой и системной инфекции (сепсиса), смертельного исхода, обострения вызванного Clostridium difficile состояния или заболевания и отторжения трансплантированной ткани или органа.
36. Выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая антитело по любому из пп. 1-16.
37. Вектор экспрессии, содержащий нуклеиновую кислоту по п. 36.
38. Выделенная клетка-хозяин, содержащая вектор экспрессии по п. 37.
RU2014139552A 2012-03-02 2013-03-01 Человеческие антитела к токсинам clostridium difficile RU2628305C2 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261605914P 2012-03-02 2012-03-02
US61/605,914 2012-03-02
US201261608255P 2012-03-08 2012-03-08
US61/608,255 2012-03-08
US201261717404P 2012-10-23 2012-10-23
US61/717,404 2012-10-23
PCT/US2013/028630 WO2013130981A1 (en) 2012-03-02 2013-03-01 Human antibodies to clostridium difficile toxins

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017127772A Division RU2017127772A (ru) 2012-03-02 2013-03-01 Человеческие антитела к токсинам clostridium difficile

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014139552A true RU2014139552A (ru) 2016-04-20
RU2628305C2 RU2628305C2 (ru) 2017-08-15

Family

ID=47844536

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014139552A RU2628305C2 (ru) 2012-03-02 2013-03-01 Человеческие антитела к токсинам clostridium difficile
RU2017127772A RU2017127772A (ru) 2012-03-02 2013-03-01 Человеческие антитела к токсинам clostridium difficile

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017127772A RU2017127772A (ru) 2012-03-02 2013-03-01 Человеческие антитела к токсинам clostridium difficile

Country Status (18)

Country Link
US (2) US9399674B2 (ru)
EP (1) EP2820044A1 (ru)
JP (2) JP2015509962A (ru)
KR (1) KR20140130709A (ru)
CN (2) CN108101983A (ru)
AR (1) AR090219A1 (ru)
AU (1) AU2016203511A1 (ru)
BR (1) BR112014021251A2 (ru)
CA (1) CA2863536A1 (ru)
HK (1) HK1200463A1 (ru)
IL (1) IL233884A0 (ru)
MX (1) MX2014010527A (ru)
NZ (2) NZ628943A (ru)
RU (2) RU2628305C2 (ru)
SG (2) SG11201405087PA (ru)
TW (1) TWI592422B (ru)
UY (1) UY34652A (ru)
WO (1) WO2013130981A1 (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2421357E (pt) 2009-07-08 2013-04-18 Kymab Ltd Modelos animais e moléculas terapêuticas
EP3128009B1 (en) 2011-09-19 2020-07-29 Kymab Limited Antibodies, variable domains & chains tailored for human use
US9253965B2 (en) 2012-03-28 2016-02-09 Kymab Limited Animal models and therapeutic molecules
GB2502127A (en) 2012-05-17 2013-11-20 Kymab Ltd Multivalent antibodies and in vivo methods for their production
US10251377B2 (en) 2012-03-28 2019-04-09 Kymab Limited Transgenic non-human vertebrate for the expression of class-switched, fully human, antibodies
US9788534B2 (en) 2013-03-18 2017-10-17 Kymab Limited Animal models and therapeutic molecules
US9783593B2 (en) 2013-05-02 2017-10-10 Kymab Limited Antibodies, variable domains and chains tailored for human use
US11707056B2 (en) 2013-05-02 2023-07-25 Kymab Limited Animals, repertoires and methods
US9181632B1 (en) 2013-09-09 2015-11-10 Merck Sharp & Dohme Corp. C.difficile toxin B CROP domain peptides, antibodies and complexes thereof
SG11201602236SA (en) 2013-10-01 2016-04-28 Kymab Ltd Animal models and therapeutic molecules
US10533036B2 (en) 2015-02-19 2020-01-14 Immune Biosolutions Inc Clostridium difficile toxins a and/or B antigen and epitope antibody, and pharmaceutical uses thereof
JP2018517670A (ja) * 2015-04-15 2018-07-05 メディミューン，エルエルシー クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）感染および関連疾患の治療方法
MA44723A (fr) 2016-04-18 2019-02-27 Celldex Therapeutics Inc Anticorps agonistes se liant au cd40 humain et leurs utilisations
WO2017189964A2 (en) * 2016-04-29 2017-11-02 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of disease
EP3753952A4 (en) * 2017-12-13 2022-04-13 XDCExplorer (Shanghai) Co., Ltd. EGFRVIII ANTIBODY AND CONJUGATE, METHOD FOR THE PREPARATION AND USE THEREOF
WO2020060771A1 (en) * 2018-09-18 2020-03-26 Vanderbilt University Human monoclonal antibodies to staphylococcal aureus isd proteins and uses thereof
US20200148762A1 (en) * 2018-11-09 2020-05-14 Avamab Pharma Inc. Methods for regulating endogenous production of antibodies against infectious diseases
CN111793130B (zh) * 2019-03-20 2021-09-14 华中农业大学 一株副猪嗜血杆菌CdtB杂交瘤细胞及单克隆抗体应用
KR102376876B1 (ko) 2020-04-09 2022-03-21 대진대학교 산학협력단 무독성의 클로스트리디움 디피실 독소단백질-단편 및 이의 용도
WO2021219786A1 (en) * 2020-04-30 2021-11-04 Gottfried Himmler Anti-toxin secretory iga2 preparation

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4879218A (en) 1982-09-13 1989-11-07 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Antibody for C.difficile
US5244657A (en) 1987-11-24 1993-09-14 Connaught Laboratories Limited Genetic detoxification of pertussis toxin
US5332583A (en) 1987-11-24 1994-07-26 Connaught Laboratories Limited Vaccine containing genetically-detoxified pertussis holotoxin
GB8727489D0 (en) 1987-11-24 1987-12-23 Connaught Lab Detoxification of pertussis toxin
US5221618A (en) 1987-11-24 1993-06-22 Connaught Laboratories Limited Genetic detoxification of pertussis toxin
US5358868A (en) 1987-11-24 1994-10-25 Connaught Laboratories Limited Genetic detoxification of pertussis toxin
US5224657A (en) 1989-05-23 1993-07-06 Kabushiki Kaisha Toshiba Cryogenic refrigerator
US5231003A (en) 1990-05-11 1993-07-27 Cambridge Bioscience Corporation Monoclonal antibodies specific for toxin b of clostridium difficile
CA2761116A1 (en) * 1995-04-27 1996-10-31 Amgen Fremont Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
DE19739685A1 (de) * 1997-09-10 1999-03-11 Eichel Streiber Christoph Von Monoklonale Antikörper zur Therapie und Prophylaxe von Erkrankungen durch Clostridium difficile
US6969520B2 (en) 1997-10-20 2005-11-29 Acambis Inc. Active immunization against clostridium difficile disease
EP1568378B1 (en) 1997-10-20 2016-03-16 Sanofi Pasteur Biologics, LLC Immunization against Clostridium difficile disease
EP1024826B1 (en) 1997-10-20 2005-03-16 Acambis, Inc. Passive immunization against clostridium difficile disease
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
US20040101920A1 (en) 2002-11-01 2004-05-27 Czeslaw Radziejewski Modification assisted profiling (MAP) methodology
GB0309126D0 (en) 2003-04-17 2003-05-28 Neutec Pharma Plc Clostridium difficile focussed antibodies
CN1809591A (zh) * 2003-05-21 2006-07-26 米德列斯公司 针对炭疽芽孢杆菌保护性抗原的人单克隆抗体
CN101014620B (zh) * 2004-02-06 2012-05-09 马萨诸塞州大学 抗艰难梭菌毒素抗体及其用途
EP1740946B1 (en) 2004-04-20 2013-11-06 Genmab A/S Human monoclonal antibodies against cd20
EP1833510A4 (en) 2004-12-27 2010-02-10 Progenics Pharmaceuticals Neva ORAL ADMINISTRATION ANTITOXIN ANTIBODIES AND METHODS OF MAKING AND USING THE SAME
MX2008013451A (es) * 2006-04-17 2008-10-30 Schering Plough Ltd Organismos clostridium atenuados recombinantes y vacuna.
US7582298B2 (en) 2006-06-02 2009-09-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. High affinity antibodies to human IL-6 receptor
RU2465893C2 (ru) * 2006-08-02 2012-11-10 Йоханнес Гутенберг-Университет Майнц Лекарственное средство от отравлений
US8035027B2 (en) 2006-10-09 2011-10-11 Solexel, Inc. Solar module structures and assembly methods for pyramidal three-dimensional thin-film solar cells
US20110020356A1 (en) 2007-12-07 2011-01-27 Lin Fang Therapeutic clostridium difficile antibody compositions
CA2714720A1 (en) 2008-02-28 2009-09-03 3M Innovative Properties Company Antibodies to clostridium difficile spores and uses thereof
CA2752815A1 (en) 2009-02-20 2010-08-26 Health Protection Agency Antibodies to clostridium difficile toxins
EP2445936A1 (en) 2009-06-26 2012-05-02 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Readily isolated bispecific antibodies with native immunoglobulin format
EP2480255B1 (en) * 2009-09-23 2017-11-22 Thomas Julius Borody Therapy for chronic enteric infections
US20120282274A1 (en) 2009-11-20 2012-11-08 Northshore University Health System Research Institute Targeting of the c-terminal segment of c.difficile toxin b for improved clinical diagnosis, prevention, and treatment
ME02288B (me) 2010-02-08 2016-02-20 Regeneron Pharma Miš sa zajedničkim lakim lancem
ES2757675T3 (es) * 2010-04-15 2020-04-29 Progenics Pharm Inc Anticuerpos para el tratamiento de la infección y enfermedad asociada a Clostridium difficile

Also Published As

Publication number Publication date
UY34652A (es) 2013-09-02
US20130230531A1 (en) 2013-09-05
NZ628943A (en) 2016-08-26
MX2014010527A (es) 2014-10-14
IL233884A0 (en) 2014-09-30
JP2015509962A (ja) 2015-04-02
US9399674B2 (en) 2016-07-26
SG10201610123UA (en) 2017-01-27
US20160264650A1 (en) 2016-09-15
AR090219A1 (es) 2014-10-29
CN104203976A (zh) 2014-12-10
WO2013130981A1 (en) 2013-09-06
TW201350501A (zh) 2013-12-16
SG11201405087PA (en) 2014-09-26
BR112014021251A2 (pt) 2017-06-27
CA2863536A1 (en) 2013-09-06
AU2013203942B2 (en) 2016-03-10
RU2017127772A (ru) 2019-02-04
TWI592422B (zh) 2017-07-21
AU2013203942A1 (en) 2013-09-19
RU2628305C2 (ru) 2017-08-15
AU2013203942A8 (en) 2016-08-11
EP2820044A1 (en) 2015-01-07
NZ714516A (en) 2017-06-30
AU2016203511A1 (en) 2016-06-16
CN108101983A (zh) 2018-06-01
KR20140130709A (ko) 2014-11-11
JP2018029625A (ja) 2018-03-01
HK1200463A1 (en) 2015-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2014139552A (ru) Человеческие антитела к токсинам clostridium difficile
JP2015509962A5 (ru)
US11168144B2 (en) Activatable anti-PDL1 antibodies, and methods of use thereof
JP6518005B2 (ja) Ｐｄ−ｌ１抗体
RU2430112C2 (ru) Композиции и способы диагностики и лечения опухоли
TWI781130B (zh) 抗金黃色葡萄球菌溶血素ａ毒素之人類抗體
WO2019024911A1 (zh) B7h3抗体-药物偶联物及其医药用途
JP2020504171A (ja) 抗ＰＤ−１抗体との組み合わせのための抗Ｔｉｍ−３抗体
TW201623336A (zh) 抗免疫原性醣肽之抗體，包含彼等之組合物及其用途
AU2018348429A1 (en) Multispecific antibody
EP3712170A1 (en) Cd96 antibody, antigen-binding fragment and pharmaceutical use thereof
RU2014148502A (ru) Человеческие антитела к fel d1 и способы их применения
BR112012026021A2 (pt) anticorpos monoclonais e biespecífico, seus fragmentos de ligação ao antígeno e proteína de ligação para o tratamento de infecção e doença associadas ao clostridium difficile, bem como composição, vacina ou agente imunogênico, linhagem de células de hibridoma, ácido nucleico, processo de produção dos referidos anticorpos, kit, vetor de expressão, método ex vivo e usos
CA2786479A1 (en) Methods for treating pancreatic cancer
KR102167261B1 (ko) 관절염 치료
KR102296017B1 (ko) 혈관 질환 및 이에 따른 합병증 치료
BR112019020812A2 (pt) anticorpos anti-pd-l1-anti-tim-3 biespecíficos
WO2019076277A1 (zh) 抗pd-1抗体和抗lag-3抗体联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途
JP2018515513A (ja) 多発性骨髄腫（ｍｍ）の処置
BR112021005169A2 (pt) um anticorpo anti-ox40, fragmento de ligação ao antígeno do mesmo e uso farmacêutico
CN114591434B (zh) 抗Siglec15抗体及其制备方法和用途
US20210403573A1 (en) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of fibrosis with agents capable of inhibiting the activation of mucosal-associated invariant t (mait) cells
KR101581517B1 (ko) Tgf-알파 및 에피레굴린에 결합하는 항체
WO2024108088A1 (en) Lag-3 and pd-1/lag-3-antibodies
CN115594762A (zh) 一种铁蛋白重链抗体及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20190302