RU2013131247A - Комплекс гарцинола и циклодекстрина и способ его применения - Google Patents

Комплекс гарцинола и циклодекстрина и способ его применения Download PDF

Info

Publication number
RU2013131247A
RU2013131247A RU2013131247/15A RU2013131247A RU2013131247A RU 2013131247 A RU2013131247 A RU 2013131247A RU 2013131247/15 A RU2013131247/15 A RU 2013131247/15A RU 2013131247 A RU2013131247 A RU 2013131247A RU 2013131247 A RU2013131247 A RU 2013131247A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cyclodextrin
garcinol
complex
group
range
Prior art date
Application number
RU2013131247/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2566065C2 (ru
Inventor
Сунил БАСКАРАН
Мохан ВИШВАРАМАН
Original Assignee
Индэс Байотек Прайвет Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Индэс Байотек Прайвет Лимитед filed Critical Индэс Байотек Прайвет Лимитед
Publication of RU2013131247A publication Critical patent/RU2013131247A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2566065C2 publication Critical patent/RU2566065C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D11/00—Solvent extraction
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C45/79—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by solid-liquid treatment; by chemisorption
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/835—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups having unsaturation outside an aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/01—Charge-transfer complexes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/46—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing nine carbon atoms

Abstract

1. Комплекс гарцинола и циклодекстрина, в котором молярное соотношение гарцинола к циклодекстрину находится в пределах примерно от 1:1 до 1:4.5.2. Комплекс по п. 1, который представляет собой химический комплекс.3. Комплекс по п. 1, в котором гарцинол имеет чистоту в пределах примерно от 95% до 99%.4. Комплекс по п. 1, в котором циклодекстрин выбирают из группы, включающей α- циклодекстрин, β-циклодекстрин, 2-гидрокси-пропил-β-циклодекстрин и их производные.5. Комплекс по п. 1, в котором циклодекстрин является β-циклодекстрином.6. Комплекс по п. 1, в котором циклодекстрин является подходящим производным β-циклодекстрина.7. Способ получения комплекса гарцинола и циклодекстрина, при котором молярное соотношение гарцинола к циклодекстрину находится в пределах примерно от 1:1 до 1:4.5, который включаетa) растворение гарцинола в растворителе вместе с циклодекстрином с целью получения смеси;b) нагревание смеси с обратным холодильником с получением прозрачного раствора;c) охлаждение прозрачного раствора до получения кристаллов комплекса гарцинола и циклодекстрина; иd) фильтрование и высушивание кристаллов с получением комплекса гарцинола и циклодекстрина, имеющего молярное соотношение гарцинола к циклодекстрину примерно от 1:1 до 1:4.5 соответственно.8. Способ по п. 7, в котором растворитель выбирают из группы, включающей воду, алифатические спирты с количеством атомов углерода в пределах от 1 до 4 и любую их комбинацию.9. Способ по п. 7, в котором циклодекстрин выбирают из группы, включающей α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, 2-гидрокси-пропил-β-циклодекстрин и их производные.10. Способ по п. 7, в котором охлаждение прозрачного раствора происходит �

Claims (26)

1. Комплекс гарцинола и циклодекстрина, в котором молярное соотношение гарцинола к циклодекстрину находится в пределах примерно от 1:1 до 1:4.5.
2. Комплекс по п. 1, который представляет собой химический комплекс.
3. Комплекс по п. 1, в котором гарцинол имеет чистоту в пределах примерно от 95% до 99%.
4. Комплекс по п. 1, в котором циклодекстрин выбирают из группы, включающей α- циклодекстрин, β-циклодекстрин, 2-гидрокси-пропил-β-циклодекстрин и их производные.
5. Комплекс по п. 1, в котором циклодекстрин является β-циклодекстрином.
6. Комплекс по п. 1, в котором циклодекстрин является подходящим производным β-циклодекстрина.
7. Способ получения комплекса гарцинола и циклодекстрина, при котором молярное соотношение гарцинола к циклодекстрину находится в пределах примерно от 1:1 до 1:4.5, который включает
a) растворение гарцинола в растворителе вместе с циклодекстрином с целью получения смеси;
b) нагревание смеси с обратным холодильником с получением прозрачного раствора;
c) охлаждение прозрачного раствора до получения кристаллов комплекса гарцинола и циклодекстрина; и
d) фильтрование и высушивание кристаллов с получением комплекса гарцинола и циклодекстрина, имеющего молярное соотношение гарцинола к циклодекстрину примерно от 1:1 до 1:4.5 соответственно.
8. Способ по п. 7, в котором растворитель выбирают из группы, включающей воду, алифатические спирты с количеством атомов углерода в пределах от 1 до 4 и любую их комбинацию.
9. Способ по п. 7, в котором циклодекстрин выбирают из группы, включающей α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, 2-гидрокси-пропил-β-циклодекстрин и их производные.
10. Способ по п. 7, в котором охлаждение прозрачного раствора происходит до температуры в пределах примерно от 0°С до 25°С.
11. Способ по п. 7, в котором высушивание осуществляется под вакуумом.
12. Способ по п. 7, в котором высушивание осуществляется при температуре в пределах примерно от 75°С до 80°С.
13. Способ по п. 7, в котором гарцинол получен с помощью способа, который включает
a) измельчение высушенной кожуры Garcinia Indica или Garcinia Cambogia или их комбинации;
b) экстрагирование измельченной кожуры с использованием подходящего растворителя; с) фильтрование с целью удаления целлюлозного материала и получения прозрачного раствора;
d) прохождение прозрачного раствора через абсорбирующую колонку для разделения на различные фракции и получения фракции желтого цвета;
e) концентрированно желто-окрашенной фракции с получением воскообразного вещества; f) обработку воскообразного вещества подходящим растворителем; и
g) фильтрование и высушивание обработанного воскообразного вещества с получением гарцинола чистотой в пределах примерно от 95% до 99%.
14. Способ по п. 13, в котором растворитель на стадиях (b) и (f) независимо выбирают из группы, включающей толуол, бензол, четыреххлористый углерод, трихлорметан, петролейный эфир, эфирные растворители и любую их комбинацию.
15. Способ по п. 13, в котором абсорбирующая колонка представляет собой нейтральную окись алюминия.
16. Композиция, содержащая комплекс гарцинола и циклодекстрина, имеющий молярное соотношение гарцинола к циклодекстрину в пределах примерно от 1:1 до 1:4.5, вместе с фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
17. Композиция по п. 16, в которой фармацевтически приемлемые эксципиенты выбирают из группы, включающей связующие вещества, разрыхлители, разбавители, смазывающие вещества, смягчители (пластификаторы), вещества, увеличивающие проницаемость, солюбилизаторы и любые их комбинации.
18. Композиция по п. 16, которая представляет собой форму, выбранную из группы, включающей таблетку, капсулу, порошок, сироп, раствор, аэрозоль и суспензию.
19. Композиция, содержащая фармацевтически приемлемое количество комплекса по п. 1 или композиции по п. 16 и любое другое соединение, которое может улучшить состояние сердечной дисфункции, или любая композиция, имеющая их в своем составе.
20. Способ регулирования и лечения состояний сердечной дисфункции, который включает введение фармацевтически эффективного количества комплекса по п. 1, или композиции по п. 16, или 19 субъекту, нуждающемуся в этом.
21. Способ по п. 20, в котором фармацевтически эффективное количество находится в пределах примерно от 1 мг/кг до 100 мг/кг веса тела в день.
22. Способ по п. 20, в котором сердечная дисфункция вызывается химиотерапевтическими средствами, выбранными из группы, включающей доксорубицин, антрациклиновые производные и ингибиторы протеазы.
23. Способ по п. 20, в котором сердечная дисфункция вызывается инотропными средствами, выбранными из группы, включающей изопротеренол и дигиталис.
24. Способ по п. 20, в котором сердечная дисфункция вызывается состояниями повышенного общего периферического сопротивления сосудов и повышенного давления, выбранными из группы, включающей стеноз, повышенное кровяное давление, инфаркт миокарда, ишемическую болезнь сердца и кардиомиопатию.
25. Способ по п. 20, который предотвращает сердечную недостаточность, вызванную сердечной дисфункцией.
26. Способ по п. 20, в котором субъект является животным, включая человека.
RU2013131247/15A 2010-12-09 2011-01-25 Комплекс гарцинола и циклодекстрина и способ его применения RU2566065C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN3765/CHE/2010 2010-12-09
IN3765CH2010 2010-12-09
PCT/IB2011/050316 WO2012076988A1 (en) 2010-12-09 2011-01-25 A complex of garcinol, cyclodextrin and method thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013131247A true RU2013131247A (ru) 2015-03-20
RU2566065C2 RU2566065C2 (ru) 2015-10-20

Family

ID=46199602

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013131247/15A RU2566065C2 (ru) 2010-12-09 2011-01-25 Комплекс гарцинола и циклодекстрина и способ его применения

Country Status (10)

Country Link
US (2) US20120148504A1 (ru)
EP (1) EP2649035B1 (ru)
JP (1) JP5804432B2 (ru)
KR (1) KR101654832B1 (ru)
CN (1) CN103459362B (ru)
AU (1) AU2011340203B2 (ru)
BR (1) BR112013014387B1 (ru)
CA (1) CA2820984C (ru)
RU (1) RU2566065C2 (ru)
WO (1) WO2012076988A1 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015049553A1 (en) * 2013-10-03 2015-04-09 Delhi Institute Of Pharmaceutical Sciences And Research Effect of garcinol in delaying the progression of diabetic nephropathy
EP3614846A4 (en) * 2017-06-22 2021-01-13 Sami Labs Limited GARCINOL COMPOSITIONS FOR THE THERAPEUTIC MANAGEMENT OF STRESS IN THE ENDOPLASMATIC RETICULUM
CN108191662B (zh) * 2018-01-17 2020-10-23 石家庄学院 一种山竹醇衍生物及应用
US11052125B2 (en) * 2018-04-30 2021-07-06 Sami Labs Limited Compositions for weight loss

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5972357A (en) * 1996-12-19 1999-10-26 Kikkoman Corporation Healthy foods and cosmetics
US6464988B1 (en) * 2001-05-09 2002-10-15 Usv Limited Glipizide-cyclodextrin inclusion complexes and their pharmaceutical composition
JP2003231607A (ja) * 2002-02-05 2003-08-19 Hosoda Shc:Kk マンゴスチン抽出物及びその含有抗菌消臭剤
JP2004305116A (ja) * 2003-04-08 2004-11-04 Nippon Shokuhin Kako Co Ltd 飲食物およびその製造方法
WO2005004923A1 (ja) * 2003-07-10 2005-01-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 錠剤およびその製造方法
US6960300B2 (en) * 2003-09-08 2005-11-01 Sami Labs Limited Process for preparing water soluble diterpenes and their applications
IN2003CH00929A (ru) * 2003-11-13 2008-10-06
US20060253100A1 (en) * 2004-10-22 2006-11-09 Medtronic, Inc. Systems and Methods to Treat Pain Locally
WO2008079868A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Drugtech Corporation Clonidine composition and method of use
US20100168084A1 (en) * 2008-05-08 2010-07-01 Huber L Julie Therapeutic compounds and related methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
CA2820984A1 (en) 2012-06-14
US20120148504A1 (en) 2012-06-14
AU2011340203A1 (en) 2013-06-27
WO2012076988A1 (en) 2012-06-14
BR112013014387A2 (pt) 2016-09-27
CN103459362B (zh) 2015-11-25
KR101654832B1 (ko) 2016-09-06
CN103459362A (zh) 2013-12-18
US9956301B2 (en) 2018-05-01
JP2014503514A (ja) 2014-02-13
EP2649035A4 (en) 2016-08-31
JP5804432B2 (ja) 2015-11-04
AU2011340203B2 (en) 2015-11-26
RU2566065C2 (ru) 2015-10-20
EP2649035A1 (en) 2013-10-16
KR20130122767A (ko) 2013-11-08
BR112013014387B1 (pt) 2020-04-28
CA2820984C (en) 2016-10-11
US20150196669A1 (en) 2015-07-16
EP2649035B1 (en) 2020-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Borges-Argáez et al. In vitro evaluation of anthraquinones from Aloe vera (Aloe barbadensis Miller) roots and several derivatives against strains of influenza virus
Mathew et al. Synthesis and evaluation of some water-soluble prodrugs and derivatives of taxol with antitumor activity
CN106749494B (zh) 具有肿瘤耐药逆转活性的α-常春藤皂苷元衍生物及其制备方法和用途
Shah et al. Synthesis of new bergenin derivatives as potent inhibitors of inflammatory mediators NO and TNF-α
JP2010519337A (ja) カルバメート化合物
RU2013131247A (ru) Комплекс гарцинола и циклодекстрина и способ его применения
Pal et al. Molecular structures and antiproliferative activity of side-chain saturated and homologated analogs of 2-chloro-3-(n-alkylamino)-1, 4-napthoquinone
WO2008080986A1 (en) Furan derivatives, method of synthesis and uses thereof
Hu et al. Artemisinin-indole and artemisinin-imidazole hybrids: Synthesis, cytotoxic evaluation and reversal effects on multidrug resistance in MCF-7/ADR cells
Brovko et al. Supercritical fluid extraction of usnic acid from lichen of Cladonia genus
Zhao et al. Synthesis and potential antineoplastic activity of dehydroabietylamine imidazole derivatives
CN113735814B (zh) 桃金娘酮类化合物及其在制备抗流感病毒药物中的应用
CN107286220B (zh) 1,2,4-三氮唑偶联的二氢杨梅素衍生物及其制备方法和应用
JP7050009B2 (ja) ハロゲン化合物およびその軸性キラリティ異性体
SK10922002A3 (sk) Spôsob separácie paclitaxelu od cefalomanínu
EP3954688A1 (en) Crystal forms of compound used as mineralocorticoid receptor antagonist and methods for their preparation
CN110746419B (zh) 化合物及其制备方法和应用、药物
CN114642670A (zh) 雷公藤甲素衍生物在制备治疗肿瘤耐药药物中的应用、治疗与肿瘤耐药相关的药物组合物
JP2014152171A (ja) 新規生理活性組成物
JP5131855B2 (ja) 植物由来の悪性腫瘍治療薬
Nguyen et al. Synthesis and cytotoxicity of (+)-usnic acid derivatives in U87MG glioblastoma cells
CN109867709B (zh) 具有抗肿瘤作用的甘草次酸系列衍生物(toga-x)的制备方法和应用
CN106543155B (zh) 作为极光激酶抑制剂的查尔酮及黄酮类衍生物
JP5224334B2 (ja) トリプレニルフェノール化合物及び血栓溶解促進剤
CN102250171B (zh) 芦丁酯类化合物及其在药物中的应用