JP2014503514A - ガルシノール、シクロデキストリンの複合体およびその方法 - Google Patents

ガルシノール、シクロデキストリンの複合体およびその方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2014503514A
JP2014503514A JP2013542629A JP2013542629A JP2014503514A JP 2014503514 A JP2014503514 A JP 2014503514A JP 2013542629 A JP2013542629 A JP 2013542629A JP 2013542629 A JP2013542629 A JP 2013542629A JP 2014503514 A JP2014503514 A JP 2014503514A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cyclodextrin
garcinol
complex
group
cardiac dysfunction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2013542629A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5804432B2 (ja
Inventor
スニル・バースカラン
モハン・ヴィシュワラマン
Original Assignee
インダス・バイオテック・プライベート・リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by インダス・バイオテック・プライベート・リミテッド filed Critical インダス・バイオテック・プライベート・リミテッド
Publication of JP2014503514A publication Critical patent/JP2014503514A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5804432B2 publication Critical patent/JP5804432B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D11/00—Solvent extraction
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C45/79—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by solid-liquid treatment; by chemisorption
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/835—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups having unsaturation outside an aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/01—Charge-transfer complexes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/46—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing nine carbon atoms

Abstract

本開示は、シクロデキストリンと化学複合体を形成したガルシノールの医薬分子、ならびに化学療法、薬物、および/または生活様式や疾患状態により引き起こされる心臓への他の損傷によって誘発される心臓機能障害の予防および管理における前記複合体分子の使用を開示する。本開示はまた、ガルシニア属種から純度95〜99%のガルシノールを高収率で抽出および精製する方法、ならびにガルシノールの安定性および生体利用率を改善するために、ガルシノールをシクロデキストリンと化学複合体を形成させる方法にも関する。

Description

本開示は、シクロデキストリンと化学複合体を形成したガルシノールの医薬分子、ならびに化学療法、薬物、および/または生活様式や疾患状態により引き起こされる心臓への他の損傷によって誘発される心臓機能障害の予防および管理における前記複合体分子の使用を開示する。本開示はまた、ガルシニア属種(Garcinia species)から純度95〜99%のガルシノールを高収率で抽出および精製する方法、ならびにガルシノールの安定性および生体利用率を改善するために、ガルシノールをシクロデキストリンと化学複合体を形成させる方法にも関する。
ドキソルビシンは、リンパ芽球性白血病、筋芽細胞白血病、乳房および卵巣の癌腫などのような様々な新生物状態の治療における、第1線化学療法剤として使用されている細胞毒性アントラサイクリン系抗生物質である。ドキソルビシンは広く使用されているにもかかわらず、心毒性副作用が依然として主な懸念事項となっている。ドキソルビシン誘発性心毒性の機序は、筋小胞体(SR)中におけるCa2+制御(handling)の悪化により心臓機能が低下することに関係している。筋小胞体Ca2+-ATPアーゼ2(SERCA2)は、SR中の主なCa2+輸送タンパク質である。
Araiら(2000)は、ドキソルビシン治療した心臓では、SERCA2をコードするmRNAの発現、およびSERCA2タンパク質のCa2+取込能力が顕著に低下することを実証した。この細胞内Ca2+の低下は、洞房結節でのペースメーカー細胞、および心臓伝導系での他の細胞の興奮性が低下するために、心拍数の低下につながる。ドキソルビシン治療は、ECGにおける進行性の深刻な再分極相の悪化を誘発する。これは、ST間隔の増加によって示される。QT間隔の延長は、心室頻脈性不整脈および突然死の危険因子を示す。ドキソルビシン投与は、心臓における酸化ストレスも増大させる。ドキソルビシン治療における病理組織学的変化により、心筋細胞の細胞質における広範囲の空胞化、ドキソルビシン誘発性心臓損傷、および目立った浮腫、心筋線維の分裂、ならびに壊死が引き起こされる。
心毒性は、ドキソルビシンに限らない主な副作用である。イソプロテレノールは、心臓ブロックまたは徐脈の治療に使用される非選択的なベータ-アゴニストである。イソプロテレノールの正の変力作用は筋収縮を増強するのに有用であるが、それは心臓毒性の副作用すなわち頻脈、または心拍数の上昇、心臓律動異常、心筋梗塞の危険性増大、および心停止による死亡を伴う。
心房細動、動悸およびうっ血性心不全の治療に使用される別の陽性変力剤であるジギタリスも、用量依存的な毒性を有する。ジギタリスは、高用量では、不規則な拍動、異所性心房頻脈および心停止を誘発する。この薬物の副作用は、その治療有効性に大いに勝る。
薬物物質(drug substances)によって誘発される心臓機能障害は、状態、すなわち不整脈、心房細動、頻脈または徐脈などをもたらし、続いて心不全をもたらす。毒性副作用から心臓を保護することによる心臓機能障害の予防は、こうした薬物物質の有効性を大いに増強することになる。
薬物誘発性心臓機能障害の他に、生活様式、および狭窄症、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性心疾患、心筋症などのような疾患状態によって引き起こされる心臓損傷も、心臓機能の低下をもたらす。これは、末梢抵抗の上昇によるものであり、ひいては、心臓への圧負荷を増大させる。Takizawaら(1999)は、こうした圧過負荷状態下ではSERCA2のmRNA発現の転写の低下が存在し、この低下によりSR中におけるSERCA2タンパク質濃度が低下し、Ca2+取込みが減少することを報告した。
ガルシノールはガルシニア属種、すなわちガルシニアインディカ(Garcinia indica)(一般名「Kokum」)およびガルシニアカンボジア(Garcinia cambogia)(一般名「Gombogee」)の果実皮の中に2〜3重量%存在している、ポリイソプレニル化ベンゾフェノン誘導体である。文献では、水性有機溶媒を使用し、0.8〜1.5%の範囲の収率およびわずか50〜70%のアッセイ純度で、ガルシニアインディカからガルシノールを抽出することが報告されている(Krishnamurthyら、1981)。ガルシノールは、分子量602.8および分子式C38H50O6を有する黄色の固体物質である。
したがって、本開示はガルシノールとシクロデキストリンの複合体;ガルシノールとシクロデキストリンの複合体の調製方法であって、シクロデキストリンを含む溶媒にガルシノールを溶解して混合物を得るステップ、混合物を還流して澄明な溶液を形成するステップ、澄明な溶液を冷却してガルシノールとシクロデキストリンの複合体の結晶を得るステップ、ならびに結晶をろ過および乾燥してガルシノールとシクロデキストリンの複合体を得るステップの操作(act)を含む方法;約95%〜約99%の範囲の純度のガルシノール;ガルシノールの抽出方法であって、ガルシニアインディカまたはガルシニアカンボジアまたはそれらを組み合わせたものの乾燥果皮を細断するステップ、適切な溶媒を用いて細断果皮を抽出するステップ、ろ過してセルロース性物質を取り除き澄明な溶液を得るステップ、澄明な溶液を吸着カラムに通し、異なる画分に分離して黄色画分を得るステップ、黄色画分を濃縮してワックス状物質を得るステップ、ワックス状物質を適切な溶媒で処理するステップ、前記処理済みワックス状物質をろ過および乾燥してガルシノールを得るステップの操作を含む方法;ガルシノールとシクロデキストリンの複合体を、薬学的に許容される添加剤と一緒に含む組成物;心臓機能障害の状態を改善する方法であって、薬学的に許容される量の複合体を、それを必要とする対象に提供するステップの操作を含み、対象が、ヒトを含む動物である方法;薬学的に許容される量のガルシノールとシクロデキストリンの複合体、および心臓機能障害の状態を改善することができる他の任意の化合物またはそれらを含む任意の組成物を含む組成物;ならびに心臓機能障害の状態を管理および治療する方法であって、薬学的有効量の本発明の複合体または本発明の組成物を、それを必要とする対象に投与するステップの操作を含む方法に関する。
次に、本開示が容易に理解されて実施されるように、添付の図面を参照しながら例示される、例示的な実施形態を参照する。以下の詳細説明と共に図面が組み込まれ、明細書の一部を形成し、かつ実施形態をさらに例示するのに役立つ。
ガルシノールのHPLCを示す図である。
本開示は、ガルシノールとシクロデキストリンの複合体に関する。
本発明の一実施形態では、ガルシノールとシクロデキストリンのモル比は、約1:1〜約1:4.5の範囲である。
本発明の別の実施形態では、複合体は化学複合体である。
本発明のさらに別の実施形態では、ガルシノールは約95%〜約99%の範囲の純度である。
本発明のさらに別の実施形態では、シクロデキストリンは、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、2-ヒドロキシ-プロピル-β-シクロデキストリンおよびそれらの誘導体を含む群から選択される。
本発明のさらに別の実施形態では、シクロデキストリンはβ-シクロデキストリンである。
本発明のさらに別の実施形態では、シクロデキストリンは、β-シクロデキストリンの適切な誘導体である。
本発明はまた、ガルシノールとシクロデキストリンの複合体の調製方法であって、
a)シクロデキストリンを含む溶媒にガルシノールを溶解して混合物を得るステップ、
b)混合物を還流して澄明な溶液を形成するステップ、
c)澄明な溶液を冷却してガルシノールとシクロデキストリンの複合体の結晶を得るステップ、ならびに
d)結晶をろ過および乾燥してガルシノールとシクロデキストリンの複合体を得るステップ、
の操作を含む方法にも関する。
本発明のさらに別の実施形態では、溶媒は、水、1〜4個の範囲の炭素原子を有する脂肪族アルコール、およびそれらの任意の組合せを含む群から選択される。
本発明のさらに別の実施形態では、シクロデキストリンは、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、2-ヒドロキシ-プロピル-β-シクロデキストリンおよびそれらの誘導体を含む群から選択される。
本発明のさらに別の実施形態では、澄明な溶液は、約0℃〜約25℃の範囲の温度に冷却される。
本発明のさらに別の実施形態では、乾燥は真空下で行われる。
本発明のさらに別の実施形態では、乾燥は、約75℃〜約80℃の範囲の温度で行われる。
本発明のさらに別の実施形態では、ガルシノールとシクロデキストリンのモル比は、約1:1〜約1:4.5の範囲である。
本発明は、約95%〜約99%の範囲の純度のガルシノールにも関する。
本発明は、ガルシノールの抽出方法であって、
a)ガルシニアインディカまたはガルシニアカンボジアまたはそれらを組み合わせたものの乾燥果皮を細断するステップ、
b)適切な溶媒を用いて細断果皮を抽出するステップ、
c)ろ過してセルロース性物質を取り除き澄明な溶液を得るステップ、
d)澄明な溶液を吸着カラムに通し、異なる画分に分離して黄色画分を得るステップ、
e)黄色画分を濃縮してワックス状物質を得るステップ、
f)ワックス状物質を適切な溶媒で処理するステップ、ならびに
g)前記処理済みワックス状物質をろ過および乾燥してガルシノールを得るステップ
の操作を含む方法にも関する。
本発明のさらに別の実施形態では、ステップ(b)および(f)における溶媒は、トルエン、ベンゼン、四塩化炭素、トリクロロメタン、トリクロロメタン、石油エーテル、エーテル溶媒およびそれらの任意の組合せを含む群から独立して選択される。
本発明のさらに別の実施形態では、吸着カラムは中性アルミナである。
本発明は、ガルシノールとシクロデキストリンの複合体を、薬学的に許容される添加剤と一緒に含む組成物にも関する。
本発明のさらに別の実施形態では、薬学的に許容される添加剤は、結合剤、崩壊剤、賦形剤、滑沢剤、可塑剤、浸透促進剤、可溶化剤およびそれらの任意の組合せを含む群から選択される。
本発明のさらに別の実施形態では、本組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、液剤、エアゾール剤および懸濁剤を含む群から選択される形態にある。
本発明は、薬学的に許容される量の本発明の複合体または本発明の組成物、および心臓機能障害の状態を改善することができる他の任意の化合物またはそれらを含む任意の組成物を含む組成物にも関する。
本発明は、心臓機能障害の状態を管理および治療する方法であって、薬学的有効量の本発明の複合体または本発明の組成物を、それを必要とする対象に投与するステップの操作を含む方法にも関する。
本発明のさらに別の実施形態では、薬学的有効量は、1日あたり約1mg/kg体重〜約100mg/kg体重の範囲である。
本発明のさらに別の実施形態では、心臓機能障害は、ドキソルビシン、アントラサイクリン誘導体およびプロテアーゼ阻害剤を含む群から選択される化学療法薬物によって誘発される。
本発明のさらに別の実施形態では、心臓機能障害は、イソプロテレノールおよびジギタリスを含む群から選択される変力剤によって誘発される。
本発明のさらに別の実施形態では、心臓機能障害は、狭窄症、高血圧症、心筋梗塞、虚血性心疾患および心筋症を含む群から選択される末梢抵抗および圧の上昇の状態によって誘発される。
本発明のさらに別の実施形態では、本方法は、心臓機能障害によって誘発される心不全を予防する。
本発明のさらに別の実施形態では、対象は、ヒトを含む動物である。
本開示は、以下の実施例の手助けによりさらに詳細に述べられる。しかし、これらの実施例は、開示範囲を制限するものと解釈されるべきではない。
ガルシニアインディカの陰干し(shade dried)果皮1kgを、サイズが2mm〜20mmの範囲の小片に細断してソックスレー(soxhletor)に入れ、10リットルのトルエンを用い、100℃の還流条件で8時間抽出する。液体抽出物を100メッシュのフィルターを通してろ過し、セルロース性物質をすべて取り除き、得られた澄明な液体を室温まで冷却する。冷却した液体を、60〜120メッシュのサイズの中性アルミナからなるクロマトグラフィー用カラムに通し、画分を集める。速く移動する黄色画分を集め、真空下で濃縮してワックス状固体にし、還流下エチルアルコールで処理し、ろ過し、重量が不変になるまで真空条件下70℃で乾燥する。ガルシノールの収量は28グラムであった。図1に示されるように、HPLCによるアッセイ純度は98.5%であった。使用したHPLC法を以下に明記する。
カラム:250×4.6mm、C-18逆相、5μ
注入容量:20μl
UV検出波長:313nm
移動相:0.1%リン酸45とアセトニトリル55の一定比(Isocratic)
流速:1ml/分
ガルシニアカンボジアの陰干し果皮10kgを、サイズが2mm〜20mmの範囲の小片に細断してソックスレーに入れ、100リットルのトルエンを用い、100℃の還流条件で8時間抽出する。液体抽出物は、100メッシュのフィルターを通してろ過し、セルロース性物質をすべて取り除き、得られた澄明な液体を室温まで冷却する。冷却した液体を、60〜120メッシュのサイズの中性アルミナからなるクロマトグラフィー用カラムに通し、画分を集める。速く移動する黄色画分を集め、真空下で濃縮してワックス状固体にし、還流下イソプロピルアルコール5リットルで処理し、ろ過し、重量が不変になるまで真空条件下70℃で乾燥する。ガルシノールの収量は300グラムであった。HPLC法によるアッセイ純度は95%であった。使用したHPLC法は実施例1と同一とした。
イソプロピルアルコール2500mlを取り、ここに、β-シクロデキストリン250グラムを、60グラムの純粋なガルシノールと一緒に加える。この混合物を79〜82℃で還流し、脱ミネラル水1リットルを撹拌下で加えた。ガルシノールとβ-シクロデキストリンの化学複合体形成にとって、澄明な溶液を形成することにより混合物が完全に溶解することが重要である。さらなる還流を2時間行った。この溶液を、撹拌下、3時間で35℃までゆっくりと冷却し、さらに2時間撹拌した。スラリーをろ別し、重量が不変になるまで真空下75℃で8時間乾燥した。シクロデキストリンと複合体形成したガルシノールの収量は282グラムであった。複合体中のガルシノールとシクロデキストリンのモル比は1:2であった。
エチルアルコール2000mlを取り、ここに、β-シクロデキストリン250グラムを、60グラムの純粋なガルシノールと一緒に加える。この混合物を79〜82℃で還流し、脱ミネラル水750mlを撹拌下で加えた。ガルシノールとβ-シクロデキストリンの化学複合体形成にとって、澄明な溶液を形成することにより混合物が完全に溶解することが重要である。さらなる還流を2時間行った。この溶液を、撹拌下、3時間で35℃までゆっくりと冷却し、さらに2時間撹拌した。スラリーをろ別し、重量が不変になるまで真空下75℃で8時間乾燥した。シクロデキストリンと複合体形成したガルシノールの収量は270グラムであった。ガルシノールとシクロデキストリンの化学複合体のモル比は1:2であった。
70:30のイソプロピルアルコールと水の混合物1リットルに、α-シクロデキストリン200グラムを還流条件(80℃)下で加える。この混合物に、ガルシノール25グラムを、撹拌下でゆっくり加える。ガルシノールとα-シクロデキストリンの化学複合体形成にとって、澄明な溶液を形成することにより混合物が完全に溶解することが重要である。ガルシノールをさらに添加すると、沈殿が誘発された。得られた溶液を室温までゆっくり冷却し、24時間撹拌した。この溶液をろ過し、重量が不変になるまで真空下75〜80℃で乾燥した。シクロデキストリンと複合体形成したガルシノールの収量は215グラムであった。複合体中のガルシノールとシクロデキストリンのモル比は1:4.5であった。
2-ヒドロキシ-プロピル-β-シクロデキストリン132グラムを水375mlと混合し、80℃に加熱した。ここに、ガルシノール60グラムを、ガルシノールが形成する黄色の均一シロップ状溶液が消失するまで、5時間かけてゆっくりと加えた。この溶液をさらに1時間75〜80℃に維持し、次に50℃まで冷却を始めると、濁った溶液が得られた。イソプロピルアルコール500mlを添加すると沈殿が誘発され、得られた溶液を10℃までゆっくり冷却してシクロデキストリンと複合体形成したガルシノールを完全に沈殿させた。生成物をろ過し、重量が不変になるまで、真空下75℃で乾燥した。シクロデキストリンと複合体形成したガルシノールの収量は、190グラムであった。ガルシノールとシクロデキストリンのモル比は1:1であった。
ガルシノールおよび試験分子の水への溶解度
ガルシノールは室温では水に不溶である。実施例4、5および6で調製した試験分子の水への溶解度を評価し、35〜40℃での対応する結果は以下の通りである。
2-ヒドロキシ-プロピル-β-シクロデキストリンと複合体形成したガルシノール:75mg/ml
β-シクロデキストリンと複合体形成したガルシノール:25mg/ml
α-シクロデキストリンと複合体形成したガルシノール:5mg/ml
シクロデキストリンと化学複合体を形成したガルシノールからなる試験分子は、水溶性が高い。したがって、ガルシノールと比較した場合、試験分子は水溶性が向上しており、インビボ生体利用率がより高い。
ガルシノールおよび試験分子の安定性比較
実施例2で抽出したガルシノール、および実施例3で調製したβ-シクロデキストリンと複合体形成したガルシノールの試料を、ICHガイドラインの通りに、貯蔵安定性の加速試験に維持した。条件は以下の通りである。
貯蔵室の温度:40℃
相対湿度:75%Rh
期間:3カ月
Table 1(表1)は、貯蔵安定性試験の結果をまとめたものである。ガルシノールのアッセイ純度は、HPLCクロマトグラムに追加のピークが出現することにより、22%低下した。β-シクロデキストリン複合体中のガルシノール純度は、わずかに約0.06%低下しただけであり、本開示に開示した試験分子により、ガルシノールの安定性が増加することを明確に示している。
Figure 2014503514
ドキソルビシン誘発性心臓機能障害に対するガルシノールの活性
ドキソルビシン誘発性心臓機能障害は、筋小胞体(SR)中におけるCa2+制御の悪化により心臓機能が低下することに関係している(Araiら、2000)。以下の実験は、ガルシノールが、ドキソルビシン誘発性心臓機能障害から心筋細胞を保護することを示している。
雄のウィスターラットを、18日間、10、25、50、100および200mg/kg(p.o.)のガルシノールで事前処置した。16日目に、用量10mg/kg(i.v.)のドキソルビシンを静脈内投与した。18日目に、動物を屠殺した。QT間隔とST間隔の延長から認められるように、ドキソルビシン投与により、進行性の深刻な再分極相の悪化が誘発され、頻脈性不整脈、および心筋症の危険性増大を示した。脂質過酸化の増加およびグルタチオン(GSH)濃度の低下から、心臓への高い酸化ストレスも認められた。
Figure 2014503514
結果:ガルシノール10、25および50mg/kg(p.o.)により処置した動物には、有意な治療効果は認められなかった。用量100mg/kg(p.o.)から200mg/kg(p.o.)のガルシノールにのみ、有意な心臓保護活性が認められた。しかし、これらの用量では動物の死亡が観察され、毒性を示した。ガルシノール(100mg/kg p.o.)による事前処置によって、QT間隔およびST間隔は有意に正常化し、心拍数の低下を予防した。ドキソルビシンによって誘発される酸化ストレスも打ち消された。治療上の有益性があるにもかかわらず、心臓機能障害の治療にガルシノールを使用することは、関連する毒性によりかなり望ましくない。
Figure 2014503514
Figure 2014503514
ドキソルビシン誘発性心臓機能障害における試験分子の心臓保護活性
ドキソルビシンは、筋小胞体におけるCa2+制御の悪化を誘発して、心臓機能の低下をもたらす化学療法薬物である。シクロデキストリンと化学複合体を形成したガルシノールを含む試験分子の心臓保護有効性を評価した。
雄のウィスターラットを、18日間、20mg/kg(p.o.)の試験分子により事前処置した。16日目に、用量10mg/kg(i.v.)のドキソルビシンを静脈内投与した。18日目に、動物を屠殺した。心拍数の低下から認められるように、ドキソルビシン投与により、心臓機能が有意に低下した。それは、QT間隔およびST間隔の有意な延長も誘発している。平均動脈血圧、収縮期血圧および拡張期血圧の有意な降下が観察された。脂質過酸化の増加およびグルタチオン(GSH)濃度の低下から、心臓への高い酸化ストレスも認められた。
Figure 2014503514
Figure 2014503514
Figure 2014503514
結果:すべての群において、動物の死亡は観察されなかった。試験分子(20mg/kg p.o.)による事前処置によって、QT間隔およびST間隔は有意に正常化し、心拍数の低下を予防した。平均動脈血圧、収縮期血圧および拡張期血圧において、ドキソルビシン誘発性の低下が有意に逆転することが観察された。ドキソルビシンによって誘発される酸化ストレスは、試験分子によって打ち消された。
用量20mg/kgの試験分子の治療能力は、実施例9において見られるガルシノール100mg/kg(p.o.)投与のそれと同等である。これは、シクロデキストリンとガルシノールの化学複合体形成により、ガルシノールをさらに有効にすることで、その治療指数が向上することを裏付ける。さらに、試験分子のこの活性は、いずれの動物も死亡することなく実現され、毒性が排除されたことを示している。したがって、上記の実施例は、ドキソルビシンにより誘発される心臓機能障害の治療において、本試験分子の治療特性が有意に増強されたことを実証している。
ドキソルビシンの慢性投与における試験分子の効果
ドキソルビシンの慢性投与によって誘発される心臓機能障害の副作用を管理する上での試験分子の有効性を評価した。本研究は、がん治療における、心臓毒性の副作用のない慢性投与に関するドキソルビシンの使用可能性という観点で計画した。
雄のウィスターラットを、30日間、20mg/kg(p.o.)の試験分子により事前処置した。1、7、14、21および28日目に、用量3mg/kg(i.p.)のドキソルビシンを静脈内投与した。30日目に、心臓の病理組織学的検査のために動物を屠殺した。
結果:試験分子による事前処置によって、ドキソルビシンにより誘発されるQT間隔、ST間隔およびQTc間隔の延長が有意に正常化し、心拍数の低下を予防した。改善は、平均動脈血圧、収縮期血圧および拡張期血圧で観察された。酸化ストレスの低下は、ドキソルビシン対照群と比較すると、GSHレベルの増加および脂質過酸化の低下から明白であった。ドキソルビシン誘発性心筋傷害に対する保護が、心臓の病理組織学的検査で認められた。試験分子により、心筋壊死、炎症、細胞質空胞、細胞質好酸球増加、および血管うっ血が有意に低減した。
Figure 2014503514
Figure 2014503514
Figure 2014503514
Figure 2014503514
上記の実験の結果に基づくと、試験分子は、心臓毒性の副作用を効果的に最小限にするために、ドキソルビシンと組み合わせて使用するのが効果的であり、投与量の増加および化学療法の治療レジメンを可能にすることが明確に示された。
ジギタリス誘発性心臓機能障害における試験分子の心臓保護活性
ジギタリスは、心房細動、動悸およびうっ血性心不全の治療に使用されている。ジギタリスは、用量依存的な毒性という制限がある。ジギタリスは、高用量では、不整脈、異所性心房頻脈および心停止を誘発する。本研究は、ジギタリス誘発性心臓機能障害に対する試験分子の潜在的な保護活性を評価するために行ったものであり、これによりジギタリス投与量の増加が可能になった。
雄のウィスターラットを、18日間、20mg/kg(p.o.)の試験分子により事前処置した。18日目に、500mg/kg/間隔の用量のジギタリスを3回、15分の間隔時間で静脈内投与した。この後15分ごとに、200mg/kg/間隔で投与し、心停止に至るまで継続した。心臓の病理組織学的検査を行った。
結果:試験分子による事前処置によって、異所性拍動、心房細動および心停止が生じるのに必要なジギタリスの用量が有意に増加した。ジギタリス対照群と比較すると、試験分子はまた、GSHレベルの増加および脂質過酸化の低下から認められるように、ジギタリス誘発性酸化ストレスも低下させた。病理組織学的検査により、試験分子が、心筋壊死、炎症、細胞質空胞、細胞質好酸球増加および血管うっ血を有意に低減し、これにより、ジギタリス誘発性心臓機能障害から心筋組織を保護することが明らかになった。
Figure 2014503514
Figure 2014503514
Figure 2014503514
上記の実験の結果に基づくと、試験分子はジギタリス誘発性心臓機能障害から保護することが結論づけられる。試験分子を併用使用すると、治療に使用するジギタリスの用量を増加することができることになり、これにより、ジギタリスの治療効果が増強される。
イソプロテレノール誘発性心臓機能障害における試験分子の心臓保護活性
イソプロテレノール誘発性心臓機能障害に対する試験分子の保護活性を、以下の通り評価した。
雄のウィスターラットを、18日間、20mg/kg(p.o.)の試験分子により事前処置した。9日目から10日間、用量1mg/kg/日のイソプロテレノールを静脈内投与した。イソプロテレノール投与により、QT間隔およびST間隔に有意な変化が誘発された。イソプロテレノール誘発性酸化ストレスが、心臓中のグルタチオン(GSH)の低下および脂質過酸化濃度の増加によって観察された。
結果:試験分子による事前処置によって、QT間隔、ST間隔は有意に正常化し、心拍数の低下を予防した。改善は、平均動脈血圧でも観察された。酸化ストレスの低下も観察された。
Figure 2014503514
Figure 2014503514
上記の実験の結果に基づくと、試験分子が、イソプロテレノール誘発性心臓機能障害から心臓を保護すると結論づけられる。したがって、試験分子をイソプロテレノールと併用すると、イソプロテレノールの治療能力が向上する。
動物での大動脈弁狭窄症誘発性うっ血性心臓機能障害における試験分子の活性
大動脈結紮(狭窄)により、心臓に大動脈の狭小化による圧過負荷が生じる。Takizawaら(1999)は、圧過負荷状態下ではSERCA2のmRNA発現の転写の低下が存在し、この低下によりSR中におけるSERCA2タンパク質濃度が低下し、ひいてはCa2+取込みが減少することを報告した。これは、より多くの血液を送ろうとする心臓の復元機序を示す血圧の初期上昇によって特徴付けられる心臓機能の低下をもたらし、次に血圧が降下し、最終的にうっ血性心不全を引き起こす。うっ血性心不全から心臓を保護する試験分子の効果を、本実験で評価した。
体重220〜300gmの雄のウィスターラットを、チオペンタール25mg/kg(i.p.)により麻酔にかけ、左開胸術により上行大動脈周辺にサイズ4-0の滅菌絹縫合糸を用いて確実に結紮することによって、大動脈の狭窄をつくり、さらに直径0.9mmで40mm長のカニュラを、大動脈に対して縦方向に据えて結んだ。次に、カニュラをゆっくり取り除き、0.9mmの直径の大動脈内腔を残した。手術の前に、試験分子による処置を18日間行い、手術後4週間継続した。
結果:試験分子による事前処置によって、大動脈弁狭窄症により誘発される心拍数の低下が有意に予防され、QT間隔、ST間隔およびQTc間隔が正常化した。改善は、平均動脈血圧、収縮期血圧および拡張期血圧で観察された。試験分子により、心臓重量対体重比および左心室重量対体重比によって測定される、大動脈弁狭窄症誘発性心臓機能障害が有意に低減した。酸化ストレスの低下も観察された。
Figure 2014503514
Figure 2014503514
Figure 2014503514
Figure 2014503514
大動脈弁狭窄症モデルは、末梢抵抗の上昇が圧過負荷をもたらすことによって引き起こされる心臓機能障害の状態を表す。この状態は、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性心疾患および心筋症のような他の生理的疾患状態によって誘発される恐れがある。したがって、上記の実験は、試験分子が圧過負荷によって誘発される心臓機能障害の治療および管理に有効になろうことを示している。

Claims (29)

  1. ガルシノールとシクロデキストリンの複合体。
  2. ガルシノールとシクロデキストリンのモル比が、約1:1〜約1:4.5の範囲である、請求項1に記載の複合体。
  3. 化学複合体である、請求項1に記載の複合体。
  4. ガルシノールが、約95%〜約99%の範囲の純度である、請求項1に記載の複合体。
  5. シクロデキストリンが、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、2-ヒドロキシ-プロピル-β-シクロデキストリンおよびそれらの誘導体を含む群から選択される、請求項1に記載の複合体。
  6. シクロデキストリンがβ-シクロデキストリンである、請求項1に記載の複合体。
  7. シクロデキストリンが、β-シクロデキストリンの適切な誘導体である、請求項1に記載の複合体。
  8. ガルシノールとシクロデキストリンの複合体の調製方法であって、
    a)シクロデキストリンを含む溶媒にガルシノールを溶解して混合物を得るステップ、
    b)混合物を還流して澄明な溶液を形成するステップ、
    c)澄明な溶液を冷却してガルシノールとシクロデキストリンの複合体の結晶を得るステップ、ならびに
    d)結晶をろ過および乾燥してガルシノールとシクロデキストリンの複合体を得るステップ
    の操作を含む方法。
  9. 溶媒が、水、1〜4個の範囲の炭素原子を有する脂肪族アルコール、およびそれらの任意の組合せを含む群から選択される、請求項8に記載の方法。
  10. シクロデキストリンが、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、2-ヒドロキシ-プロピル-β-シクロデキストリンおよびそれらの誘導体を含む群から選択される、請求項8に記載の方法。
  11. 澄明な溶液が、約0℃〜約25℃の範囲の温度に冷却される、請求項8に記載の方法。
  12. 乾燥が真空下で行われる、請求項8に記載の方法。
  13. 乾燥が、約75℃〜約80℃の範囲の温度で行われる、請求項8に記載の方法。
  14. ガルシノールとシクロデキストリンのモル比が、約1:1〜約1:4.5の範囲である、請求項8に記載の方法。
  15. 約95%〜約99%の範囲の純度のガルシノール。
  16. ガルシノールの抽出方法であって、
    a)ガルシニアインディカまたはガルシニアカンボジアまたはそれらを組み合わせたものの乾燥果皮を細断するステップ、
    b)適切な溶媒を用いて細断果皮を抽出するステップ、
    c)ろ過してセルロース性物質を取り除き澄明な溶液を得るステップ、
    d)澄明な溶液を吸着カラムに通し、異なる画分に分離して黄色画分を得るステップ、
    e)黄色画分を濃縮してワックス状物質を得るステップ、
    f)ワックス状物質を適切な溶媒で処理するステップ、ならびに
    g)前記処理済みワックス状物質をろ過および乾燥してガルシノールを得るステップ
    の操作を含む方法。
  17. ステップ(b)および(f)における溶媒が、トルエン、ベンゼン、四塩化炭素、トリクロロメタン、トリクロロメタン、石油エーテル、エーテル溶媒およびそれらの任意の組合せを含む群から独立して選択される、請求項16に記載の方法。
  18. 吸着カラムが中性アルミナである、請求項16に記載の方法。
  19. ガルシノールとシクロデキストリンの複合体を、薬学的に許容される添加剤と一緒に含む組成物。
  20. 薬学的に許容される添加剤が、結合剤、崩壊剤、賦形剤、滑沢剤、可塑剤、浸透促進剤、可溶化剤およびそれらの任意の組合せを含む群から選択される、請求項19に記載の組成物。
  21. 錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、液剤、エアゾール剤および懸濁剤を含む群から選択される形態にある、請求項19に記載の組成物。
  22. 薬学的に許容される量の、請求項1に記載の複合体または請求項19に記載の組成物、および心臓機能障害の状態を改善することができる他の任意の化合物またはそれらを含む任意の組成物を含む組成物。
  23. 心臓機能障害の状態を管理および治療する方法であって、薬学的有効量の、請求項1に記載の複合体、または請求項19もしくは請求項22に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与するステップの操作を含む方法。
  24. 薬学的有効量が、1日あたり約1mg/kg体重〜約100mg/kg体重の範囲である、請求項23に記載の方法。
  25. 心臓機能障害が、ドキソルビシン、アントラサイクリン誘導体およびプロテアーゼ阻害剤を含む群から選択される化学療法薬物によって誘発される、請求項23に記載の方法。
  26. 心臓機能障害が、イソプロテレノールおよびジギタリスを含む群から選択される変力剤によって誘発される、請求項23に記載の方法。
  27. 心臓機能障害が、狭窄症、高血圧症、心筋梗塞、虚血性心疾患および心筋症を含む群から選択される末梢抵抗および圧の上昇の状態によって誘発される、請求項23に記載の方法。
  28. 心臓機能障害によって誘発される心不全を予防する、請求項23に記載の方法。
  29. 対象が、ヒトを含む動物である、請求項23に記載の方法。
JP2013542629A 2010-12-09 2011-01-25 ガルシノール、シクロデキストリンの複合体およびその方法 Active JP5804432B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN3765CH2010 2010-12-09
IN3765/CHE/2010 2010-12-09
PCT/IB2011/050316 WO2012076988A1 (en) 2010-12-09 2011-01-25 A complex of garcinol, cyclodextrin and method thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2014503514A true JP2014503514A (ja) 2014-02-13
JP5804432B2 JP5804432B2 (ja) 2015-11-04

Family

ID=46199602

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013542629A Active JP5804432B2 (ja) 2010-12-09 2011-01-25 ガルシノール、シクロデキストリンの複合体およびその方法

Country Status (10)

Country Link
US (2) US20120148504A1 (ja)
EP (1) EP2649035B1 (ja)
JP (1) JP5804432B2 (ja)
KR (1) KR101654832B1 (ja)
CN (1) CN103459362B (ja)
AU (1) AU2011340203B2 (ja)
BR (1) BR112013014387B1 (ja)
CA (1) CA2820984C (ja)
RU (1) RU2566065C2 (ja)
WO (1) WO2012076988A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020525425A (ja) * 2017-06-22 2020-08-27 サミ ラブズ リミテッド 小胞体ストレスの治療管理のためのガルシノール組成物

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015049553A1 (en) * 2013-10-03 2015-04-09 Delhi Institute Of Pharmaceutical Sciences And Research Effect of garcinol in delaying the progression of diabetic nephropathy
CN108191662B (zh) * 2018-01-17 2020-10-23 石家庄学院 一种山竹醇衍生物及应用
WO2019212929A1 (en) * 2018-04-30 2019-11-07 Muhammed Majeed Compositions for weight loss

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004305116A (ja) * 2003-04-08 2004-11-04 Nippon Shokuhin Kako Co Ltd 飲食物およびその製造方法
WO2005004923A1 (ja) * 2003-07-10 2005-01-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 錠剤およびその製造方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5972357A (en) * 1996-12-19 1999-10-26 Kikkoman Corporation Healthy foods and cosmetics
US6464988B1 (en) * 2001-05-09 2002-10-15 Usv Limited Glipizide-cyclodextrin inclusion complexes and their pharmaceutical composition
JP2003231607A (ja) * 2002-02-05 2003-08-19 Hosoda Shc:Kk マンゴスチン抽出物及びその含有抗菌消臭剤
US6960300B2 (en) * 2003-09-08 2005-11-01 Sami Labs Limited Process for preparing water soluble diterpenes and their applications
IN2003CH00929A (ja) * 2003-11-13 2008-10-06
US20060253100A1 (en) * 2004-10-22 2006-11-09 Medtronic, Inc. Systems and Methods to Treat Pain Locally
US20080152709A1 (en) * 2006-12-22 2008-06-26 Drugtech Corporation Clonidine composition and method of use
US20100168084A1 (en) 2008-05-08 2010-07-01 Huber L Julie Therapeutic compounds and related methods of use

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004305116A (ja) * 2003-04-08 2004-11-04 Nippon Shokuhin Kako Co Ltd 飲食物およびその製造方法
WO2005004923A1 (ja) * 2003-07-10 2005-01-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 錠剤およびその製造方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020525425A (ja) * 2017-06-22 2020-08-27 サミ ラブズ リミテッド 小胞体ストレスの治療管理のためのガルシノール組成物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2012076988A1 (en) 2012-06-14
AU2011340203A1 (en) 2013-06-27
US20150196669A1 (en) 2015-07-16
RU2566065C2 (ru) 2015-10-20
JP5804432B2 (ja) 2015-11-04
US20120148504A1 (en) 2012-06-14
BR112013014387A2 (pt) 2016-09-27
EP2649035A4 (en) 2016-08-31
CA2820984A1 (en) 2012-06-14
EP2649035B1 (en) 2020-05-13
AU2011340203B2 (en) 2015-11-26
EP2649035A1 (en) 2013-10-16
US9956301B2 (en) 2018-05-01
CN103459362A (zh) 2013-12-18
RU2013131247A (ru) 2015-03-20
CA2820984C (en) 2016-10-11
CN103459362B (zh) 2015-11-25
KR101654832B1 (ko) 2016-09-06
BR112013014387B1 (pt) 2020-04-28
KR20130122767A (ko) 2013-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2249852B1 (en) Soluble complexes of curcumin
JP3245654B2 (ja) コゴメバオトギリソウの安定な抽出物、その調製方法および薬学的組成物
EP1059942B1 (en) Pharmaceutical compositions containing cyclodextrins and taxoids
US7678776B2 (en) Inclusion complexes of butylphthalide with cyclodextrin or its derivatives, a process for their preparation and the use thereof
WO2006061925A1 (ja) フリーラジカル疾患予防治療用組成物
PT2440543E (pt) Método melhorado para a síntese de pirfenidona
KR19980064024A (ko) 약학 조성물
US9956301B2 (en) Complex of garcinol, cyclodextrin and method thereof
US9949946B2 (en) Inclusion complexes of pinocembrin with cyclodextrin or its derivatives
JP2010502653A (ja) シクロデキストリン・ドセタキセルの包接体を含む薬物組成物及びその製造方法
TWI564291B (zh) 一氧化氮生成調節劑
JP5770098B2 (ja) 脳卒中治療剤の製造におけるピノセンブリンラセミ化合物の使用
JP2010531827A (ja) 抗腫瘍剤用ビヒクルとしてのシクロデキストリン系ナノスポンジ
AU2008340179B2 (en) Pharmaceutical composition for the parenteral administration of ultrashort-effective beta-adrenoreceptor antagonists
US11382871B2 (en) Pharmaceutical composition containing curcumin
CN103260614B (zh) 联合疗法
CN1687051A (zh) 水溶性葛根素盐化合物及其制备方法
CZ20001636A3 (cs) Farmaceutické přípravky obsahující cyklodextriny a taxoidy
WO2008055386A1 (fr) Composition pharmaceutique hydrosoluble pour injection de 17-allyl amino-17-déméthoxy geldanamycine (17-aag)

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140818

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20141118

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20141126

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20141126

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20150302

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150702

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150708

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20150715

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20150810

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20150821

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5804432

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250