RU2005109272A - Улучшенные агенты визуализации, содержащие производные барбитуровой кислоты - Google Patents

Claims (32)

1. Агент визуализации, включающий в себя синтетический ингибитор матриксной металлопротеиназы на основе барбитуровой кислоты, меченый по положению 5 барбитуровой кислоты визуализирующей группировкой, где визуализирующую группировку можно обнаружить после введения указанного меченого синтетического ингибитора матриксной металлопротеиназы на основе барбитуровой кислоты в организм млекопитающего in vivo, и указанная визуализирующая группировка выбрана из

(I) иона радиоактивного металла;

(II) иона парамагнитного металла;

(III) гамма-излучающего радиоактивного галогена;

(IV) позитрон-излучающего радиоактивного неметалла;

(V) гиперполяризованного ЯМР-активного ядра;

(VI) репортера, подходящего для оптической визуализации in vivo;

(VII) β-излучателя, подходящего для внутрисосудистого детектирования.

2. Агент визуализации по п.1, где лигандный конъюгат синтетического ингибитора матриксной металлопротеиназы на основе барбитуровой кислоты имеет формулу I

где {ингибитор} представляет собой синтетический ингибитор матриксной металлопротеиназы на основе барбитуровой кислоты;

-(А)_n представляет собой линкерную группу, где каждый А независимо представляет собой -CR₂-, -CR=CR-, -C≡C-, -CR₂CO₂-, -CO₂CR₂-, -NRCO-, -CONR-, -NR(C=O)NR-, -NR(C=S)NR-, -SO₂NR-, -NRSO₂-, -CR₂OCR₂-, -CR₂SCR₂-, -CR₂NRCR₂-, С_4-8циклогетероалкиленовую группу, С_4-8циклоалкиленовую группу, С_5-12ариленовую группу или С_3-12гетероариленовую группу, аминокислотный или монодисперсный полиэтиленгликолевый (PEG) структурный элемент;

R независимо выбран из Н, С_1-4алкила, С_2-4алкенила, С_2-4алкинила, С_1-4алкоксиалкила или С_1-4гидроксиалкила;

n является целым числом от 0 до 10; и

m равно 1, 2 или 3.

3. Агент визуализации по п.1, где синтетический ингибитор матриксной металлопротеиназы на основе барбитуровой кислоты конъюгирован с лигандом, и указанный лиганд образует металлокомплекс с ионом радиоактивного металла или ионом парамагнитного металла.

4. Агент визуализации по п.3, где лиганд представляет собой хелатирующий агент.

5. Агент визуализации по п.3, где ион радиоактивного металла представляет собой гамма-излучатель или излучатель позитронов.

6. Агент визуализации по п.5, где ион радиоактивного металла представляет собой ^99mTc, ¹¹¹In, ⁶⁴Cu, ⁶⁷Cu, ⁶⁷Ga или ⁶⁸Ga.

7. Агент визуализации по п.1, где гамма-излучающей радиоактивной галогеновой визуализирующей группировкой является ¹²³I.

8. Агент визуализации по п.1, где позитрон-излучающий радиоактивный неметалл выбран из ¹⁸F, ¹¹C или ¹³N.

9. Агент визуализации по пп.1-8, где синтетический ингибитор матриксной металлопротеиназы на основе барбитуровой кислоты имеет формулу IV

где R¹ представляет собой R" или группу Z;

R² представляет собой R", Y или -NR⁴R⁵, где R⁴ представляет собой Н или группу R";

R⁵ представляет собой Н, С_2-14ацил, С_2-10аминоалкил или (N-С_2-14ацил)С_2-10аминоалкил или группу R", или R⁴ и R⁵ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют возможно (N-С_2-14)ацилированное С_2-8циклоаминоалкиленовое кольцо;

R" независимо представляет собой С_1-14алкил, С_3-8циклоалкил, С_2-14алкенил, С_1-14фторалкил, С_1-14перфторалкил, С_6-14арил, С_2-14гетероарил или С_7-16алкиларил;

Z является группой формулы -A¹O[A²O]_pR³, где р равно 0 или 1, и А¹ и А² независимо представляют собой С_1-10алкилен, С_3-8циклоалкилен, C_1-10перфторалкилен, С_6-10арилен или С_2-10гетероарилен, и R³ является группой R, где R независимо выбран из Н, С_1-4алкила, С_2-4алкенила, С_2-4алкинила, С_1-4алкоксиалкила или С_1-4гидроксиалкила;

Y представляет собой группу формулы

где Е представляет собой CR₂, О, S или NR⁶; и

R⁶ представляет собой С_2-14ацил или R", или группу Z.

10. Агент визуализации по п.9, где R₂ представляет собой Y или -NR⁴R⁵.

11. Агент визуализации по п.9, где визуализирующая группировка присоединена к заместителю R².

12. Агент визуализации по п.9 формулы V

где Е представляет собой CHR или NR⁶; и

R¹ представляет собой С_6-14н-алкил или С_6-14арил.

13. Агент визуализации по п.12, где Е представляет собой NR⁶, и R⁶ представляет собой С_2-14ацил, -(CH₂)_dOH, где d равно 2, 3, 4 или 5, или -С₆Н₄Х, где Х представляет собой Н, С_1-4алкил, Hal, OR, NR₂, NO₂ или SO₂NR⁷R⁸, где R⁷ и R⁸ независимо представляют собой группы R, и R такой, как определено в п.9.

14. Агент визуализации по п.12, где R¹ представляет собой н-октил, н-децил, бифенил, С₆Н₅Х или -C₆H₄-O-C₆H₄X, где Х такой, как определено в п.13.

15. Фармацевтическая композиция, содержащая агент визуализации по пп.1-14 вместе с биосовместимым носителем, в форме, подходящей для введения млекопитающему.

16. Радиофармацевтическая композиция, содержащая агент визуализации по пп.1-14, где визуализирующая группировка является радиоактивной, вместе с биосовместимым носителем, в форме, подходящей для введения млекопитающему.

17. Радиофармацевтическая композиция по п.16, где визуализирующая группировка включает в себя ион радиоактивного металла.

18. Радиофармацевтическая композиция по п.16, где визуализирующая группировка включает в себя позитрон-излучающий радиоактивный неметалл или гамма-излучающий радиоактивный галоген.

19. Конъюгат синтетического ингибитора матриксной металлопротеиназы на основе барбитуровой кислоты с лигандом, где барбитуровая кислота содержит заместитель по положению 5, и указанный заместитель по положению 5 включает в себя лиганд, способный образовывать металлокомплекс с ионом радиоактивного или парамагнитного металла, который устойчив к трансхелатированию.

20. Конъюгат по п.19 формулы Iб

где {ингибитор}, А, n и m являются такими, как определено в п.2.

21. Конъюгат по п.19 или 20, где синтетический ингибитор матриксной металлопротеиназы на основе барбитуровой кислоты имеет формулу IV или формулу V по пп.9-14.

22. Конъюгат по пп.19-20, где лигандом является хелатирующий агент.

23. Конъюгат по п.22, где хелатирующий агент имеет диаминдиоксимовую, N₂S₂ или N₃S донорную группировку.

24. Набор для получения радиофармацевтической композиции по п.17, содержащей конъюгат по пп.19-23.

25. Набор по п.26, где ионом радиоактивного металла является ^99mTc, и набор дополнительно содержит биосовместимый восстановитель.

26. Набор для получения радиофармацевтической композиции по п.18, содержащий предшественник в стерильной форме, который представляет собой нерадиоактивное производное ингибитора матриксной металлопротеиназы на основе барбитуровой кислоты по пп.1-14, где указанное нерадиоактивное производное способно к взаимодействию с источником позитрон-излучающего радиоактивного неметалла или гамма-излучающего радиоактивного галогена с получением нужного радиофармацевтического средства.

27. Набор по п.26, где источник позитрон-излучающего радиоактивного неметалла или гамма-излучающего радиоактивного галогена выбран из

(I) иона галогенида;

(II) F⁺ или I⁺; или

(III) алкилирующего агента, выбранного из алкил- или фторалкилгалогенида, тозилата, трифлата или мезилата;

(IV) HS(CH₂)₃ ¹⁸F.

28. Набор по п.26 или 27, где нерадиоактивное производное выбрано из

(I) металлорганического производного, такого как триалкилстаннан или триалкилсилан;

(II) производного, содержащего алкил- или арилйодид или бромид, алкилтозилат или алкилмезилат для нуклеофильного замещения;

(III) производного, содержащего ароматическое кольцо, активированное в отношении нуклеофильного или электрофильного замещения;

(IV) производного, содержащего функциональную группу, которая легко подвергается алкилированию;

(V) производного, которое подвергается алкилированию алкилтиолом с образованием тиоэфира.

29. Набор по пп.26 и 27, где предшественник связан с твердой фазой.

30. Применение агента визуализации по пп.1-14 для диагностической визуализации атеросклероза.

31. Применение агента визуализации по пп.1-14 для диагностической визуализации нестабильных бляшек.

32. Применение агента визуализации по пп.1-14 для внутрисосудистого обнаружения атеросклероза.