RU2004133761A - Модифицированный фактор viii - Google Patents
Модифицированный фактор viii Download PDFInfo
- Publication number
- RU2004133761A RU2004133761A RU2004133761/13A RU2004133761A RU2004133761A RU 2004133761 A RU2004133761 A RU 2004133761A RU 2004133761/13 A RU2004133761/13 A RU 2004133761/13A RU 2004133761 A RU2004133761 A RU 2004133761A RU 2004133761 A RU2004133761 A RU 2004133761A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- factor viii
- molecule
- peptide
- cell proliferation
- amino acid
- Prior art date
Links
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 title claims abstract 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract 13
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 claims abstract 11
- 102000057593 human F8 Human genes 0.000 claims abstract 11
- 229960000900 human factor viii Drugs 0.000 claims abstract 11
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 claims abstract 8
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 claims abstract 8
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract 4
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims abstract 4
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 claims abstract 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims 11
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims 9
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims 2
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 claims 1
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 claims 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 1
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 abstract 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 abstract 1
- 102000035118 modified proteins Human genes 0.000 abstract 1
- 108091005573 modified proteins Proteins 0.000 abstract 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- C07K14/755—Factors VIII, e.g. factor VIII C (AHF), factor VIII Ag (VWF)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- A61K38/37—Factors VIII
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hematology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Toxicology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Claims (16)
1. Модифицированная молекула фактора VIII человека, являющаяся существенно неиммуногенной или менее иммуногенной, чем немодифицированный фактор VIII человека, и имеющая существенно такую же биологическую специфичность и активность при использовании в условиях in vivo, которая включает специфически измененные аминокислотные остатки по сравнению с немодифицированной исходной молекулой, при этом указанные измененные аминокислотные остатки вызывают снижение количества или устранение одного или более эпитопов Т-клеток, которые действуют в исходной немодифицированной молекуле как связывающие лиганды класса II МНС и стимулируют Т-клетки.
2. Модифицированная молекула фактора VIII человека в соответствии с п.1, в которой указанные изменения осуществлены в одном или более положениях в пределах одной или более цепочек соседних аминокислотных остатков, которые присутствуют в исходной молекуле, как показано в таблице 1.
3. Модифицированная молекула фактора VIII человека в соответствии с п.2, в которой указанные изменения осуществлены в одном или более положениях в пределах одной или более цепочек соседних аминокислотных остатков, которые присутствуют в исходной молекуле, как показано в таблице 2.
4. Модифицированная молекула фактора VIII человека в соответствии с п.3, в которой указанные изменения представляют собой замены 1-9 аминокислотных остатков.
5. Модифицированная молекула фактора VIII человека в соответствии с п.3, в которой один, более или все аминокислотные остатки в следующих положениях последовательности, как показано в таблице 1, были заменены
197, 198, 199, 201, 202, 407, 411, 412, 419, 515, 517, 613,
617, 636, 637, 638, 639, 823, 1011, 1013, 1208, 1209, 1210,
1254, 1255, 1257, 1262, 1264, 1268, 1119, 1120, 1121, 1122,
1123.
6. Модифицированная молекула фактора VIII человека в соответствии с п.3, в которой в цепочке Р10 таблицы 2 была осуществлена одна, более или все из следующих замен аминокислотных остатков:
I1208A, I1208T, I1208N;
I1209C;
M1210K, M1210N.
7. Модифицированная молекула фактора VIII человека в соответствии с п.3, в которой в пептиде Р8 таблицы 2 осуществлена одна, более или все из следующих замен аминокислотных остатков:
М1013К;
I1011А, I1011C, I1011D, I1011E, I1011G, I1011H, I1011K,
I1011P, I1011Q, I1011R, I1011S, I1011T.
8. Модифицированная молекула фактора VIII человека в соответствии с п.3, в которой в пептиде Р7 таблицы 2 осуществлена одна, более или все из следующих замен аминокислотных остатков:
V823A, V823D, V823E, V823G, V823H, VN, V823P,
V823S, V823T.
9. Модифицированная молекула фактора VIII человека в соответствии с любым из пп.1-8, которая при исследовании как цельного белка в биологическом анализе индуцированной клеточной пролиферации Т-клеток человека демонстрирует индекс стимуляции (SI), меньший, чем исходная молекула, и меньший, чем 2, при исследовании в параллельном опыте при использовании клеток того же донора, при этом указанный индекс взят как значение клеточной пролиферации, подсчитанное после стимуляции с помощью белка, и разделенное на значение клеточной пролиферации, подсчитанное в контрольных клетках, которые не получали белка, при этом указанную клеточную пролиферацию измеряют с помощью любого из приемлемых способов.
10. Последовательность ДНК, кодирующая молекулу фактора VIII, определенную в любом из пп.1-9.
11. Фармацевтическая композиция, содержащая модифицированную молекулу фактора VIII, определенную в любом из пп.1-9, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем.
12. Пептидная молекула, выбранная из таблицы 1, которая имеет потенциальную активность связывания с классом II МНС и получена из первичной последовательности немодифицированного фактора VIII, при этом указанная пептидная молекула имеет индекс стимуляции > 1,8 в биологическом анализе клеточной пролиферации, причем указанный индекс взят как значение клеточной пролиферации, подсчитанное после стимуляции с помощью пептида, и разделенное на значение клеточной пролиферации, подсчитанное в контрольных клетках, которые не получали пептида, при этом указанную клеточную пролиферацию измеряют с помощью любого из приемлемых способов.
13. Модифицированная молекула пептида, полученная из пептидной молекулы, определенной в п.12, путем аминокислотных замен, и которая имеет сниженный или отсутствующий потенциал связывающей активности с классом II МНС, который выражается индексом стимуляции, меньшим, чем 2, при этом указанный индекс взят как значение клеточной пролиферации, подсчитанное после стимуляции с помощью пептида, и разделенное на значение клеточной пролиферации, подсчитанное в контрольных клетках, которые не получали пептида, при этом указанную клеточную пролиферацию измеряют с помощью любого из приемлемых способов.
14. Последовательность ДНК, кодирующая пептид, определенный в соответствии с п.12 или 13.
15. Применение пептида, определенного в соответствии с п.13, для производства модифицированной молекулы фактора VIII, определенной в п.1.
16. Применение пептида, определенного в соответствии с п.12, для получения вакцины для того, чтобы снизить иммуногенность фактора VIII у пациента.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP02008712.8 | 2002-04-18 | ||
EP02008712 | 2002-04-18 | ||
EP03006554 | 2003-03-24 | ||
EP03006554.4 | 2003-03-24 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2004133761A true RU2004133761A (ru) | 2005-07-10 |
Family
ID=29252205
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2004133761/13A RU2004133761A (ru) | 2002-04-18 | 2003-04-17 | Модифицированный фактор viii |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20050256304A1 (ru) |
EP (1) | EP1495052B9 (ru) |
JP (1) | JP2005538694A (ru) |
KR (1) | KR20040103970A (ru) |
CN (1) | CN1646564A (ru) |
AT (1) | ATE412671T1 (ru) |
AU (1) | AU2003232482A1 (ru) |
BR (1) | BR0308860A (ru) |
CA (1) | CA2482926A1 (ru) |
DE (1) | DE60324406D1 (ru) |
ES (1) | ES2319758T3 (ru) |
MX (1) | MXPA04010061A (ru) |
PL (1) | PL371278A1 (ru) |
RU (1) | RU2004133761A (ru) |
WO (1) | WO2003087161A1 (ru) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2526120A1 (en) | 2003-06-03 | 2005-02-24 | Cell Genesys, Inc. | Compositions and methods for enhanced expression of recombinant polypeptides from a single vector using a peptide cleavage site |
US7485291B2 (en) | 2003-06-03 | 2009-02-03 | Cell Genesys, Inc. | Compositions and methods for generating multiple polypeptides from a single vector using a virus derived peptide cleavage site, and uses thereof |
NO20210454A1 (no) | 2004-11-12 | 2007-06-27 | Bayer Healthcare Llc | Setedirigert modifikasjon av FVIII |
WO2006063031A2 (en) | 2004-12-06 | 2006-06-15 | Haplomics | Allelic variants of human factor viii |
FR2913020B1 (fr) * | 2007-02-23 | 2012-11-23 | Biomethodes | Nouveaux facteurs viii pour le traitement des hemophiles de type a |
WO2008157776A2 (en) * | 2007-06-21 | 2008-12-24 | Angelica Therapeutics, Inc. | Modified diphtheria toxins |
GB0723712D0 (en) * | 2007-12-04 | 2008-01-16 | Apitope Technology Bristol Ltd | Peptides |
GB0801513D0 (en) * | 2008-01-28 | 2008-03-05 | Circassia Ltd | Peptides from factor VIII |
EP2268297A4 (en) * | 2008-02-29 | 2011-11-16 | Angelica Therapeutics Inc | MODIFIED TOXINS |
GB0908515D0 (en) * | 2009-05-18 | 2009-06-24 | Apitope Technology Bristol Ltd | Peptide |
EP2742949A1 (en) * | 2009-11-13 | 2014-06-18 | Puget Sound Blood Center | Factor VIII B cell epitope variants having reduced immunogenicity |
BR112012017483A2 (pt) * | 2010-01-14 | 2019-09-24 | Haplomics Inc | previsão e redução de aloimunogenicidade de terapêuticos de proteína |
TW201708251A (zh) * | 2010-10-27 | 2017-03-01 | 巴克斯歐塔公司 | 用於免疫耐受誘導及免疫診斷之fviii胜肽 |
EP2666782A1 (en) * | 2012-05-22 | 2013-11-27 | Imnate Sarl | Coagulation factor VIII with reduced immunogenicity. |
US10272163B2 (en) | 2012-12-07 | 2019-04-30 | The Regents Of The University Of California | Factor VIII mutation repair and tolerance induction |
BR112015023793A2 (pt) * | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Us Dept Veterans Affairs | composições e métodos de terapias para indução de tolerância imune a substituição do fator vii em indivíduos com hemofilia a |
CN105209488A (zh) * | 2013-03-15 | 2015-12-30 | 拜耳医药保健有限公司 | 变体因子viii多肽及其产生和使用方法 |
EP2968450A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-10-26 | Angelica Therapeutics Inc | MODIFIED TOXINS |
JP2021520802A (ja) * | 2018-04-12 | 2021-08-26 | ビオテスト・アクチエンゲゼルシャフトBiotest AG | 脱免疫化された第viii因子分子およびそれを含む医薬組成物 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6180371B1 (en) * | 1996-06-26 | 2001-01-30 | Emory University | Modified factor VIII |
US20020068303A1 (en) * | 1994-07-14 | 2002-06-06 | Ruth Laub | Antigenic polypeptide sequences of factor VIII, and fragments and/or epitopes of these sequences |
BE1008491A3 (fr) * | 1994-07-14 | 1996-05-07 | Croix Rouge De Belgique Depart | Sequence polypeptidique antigenique du facteur viii, fragments et/ou epitopes de celle-ci. |
AU6486196A (en) * | 1995-07-11 | 1997-02-10 | Chiron Corporation | Novel factor viii:c polypeptide analogs with altered protease sites |
ES2258817T3 (es) * | 1997-05-21 | 2006-09-01 | Biovation Limited | Metodo para la produccion de proteinas no inmunogenas. |
GB9712892D0 (en) * | 1997-06-20 | 1997-08-20 | Eclagen Ltd | Identification of mhc binding peptides |
US6835550B1 (en) * | 1998-04-15 | 2004-12-28 | Genencor International, Inc. | Mutant proteins having lower allergenic response in humans and methods for constructing, identifying and producing such proteins |
US6759216B1 (en) * | 1998-11-06 | 2004-07-06 | Emory University | Glycosylated, low antigenicity low immunogenicity factor VIII |
ATE352559T1 (de) * | 1998-12-08 | 2007-02-15 | Biovation Ltd | Verfahren zur verminderung der immunogenität von proteinen |
WO2002096454A1 (en) * | 2001-05-31 | 2002-12-05 | D. Collen Research Foundation Vzw | Recombinant molecules with reduced immunogenicity, methods and intermediates for obtaining them and their use in pharmaceutical compositions and diagnostic tools |
-
2003
- 2003-04-17 ES ES03746308T patent/ES2319758T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-17 WO PCT/EP2003/004063 patent/WO2003087161A1/en active Application Filing
- 2003-04-17 CN CNA038087014A patent/CN1646564A/zh active Pending
- 2003-04-17 MX MXPA04010061A patent/MXPA04010061A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-04-17 RU RU2004133761/13A patent/RU2004133761A/ru not_active Application Discontinuation
- 2003-04-17 US US10/511,559 patent/US20050256304A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-17 EP EP03746308A patent/EP1495052B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-17 CA CA002482926A patent/CA2482926A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-17 JP JP2003584116A patent/JP2005538694A/ja active Pending
- 2003-04-17 AT AT03746308T patent/ATE412671T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-04-17 KR KR10-2004-7016714A patent/KR20040103970A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-04-17 PL PL03371278A patent/PL371278A1/xx unknown
- 2003-04-17 AU AU2003232482A patent/AU2003232482A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-17 DE DE60324406T patent/DE60324406D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-17 BR BR0308860-0A patent/BR0308860A/pt not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2319758T3 (es) | 2009-05-12 |
CA2482926A1 (en) | 2003-10-23 |
ATE412671T1 (de) | 2008-11-15 |
EP1495052B9 (en) | 2009-12-16 |
CN1646564A (zh) | 2005-07-27 |
WO2003087161A1 (en) | 2003-10-23 |
JP2005538694A (ja) | 2005-12-22 |
KR20040103970A (ko) | 2004-12-09 |
AU2003232482A1 (en) | 2003-10-27 |
DE60324406D1 (de) | 2008-12-11 |
PL371278A1 (en) | 2005-06-13 |
EP1495052B1 (en) | 2008-10-29 |
BR0308860A (pt) | 2005-01-04 |
EP1495052A1 (en) | 2005-01-12 |
US20050256304A1 (en) | 2005-11-17 |
MXPA04010061A (es) | 2004-12-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2004133761A (ru) | Модифицированный фактор viii | |
ES2373055T3 (es) | Péptido antígeno de rechazo de cáncer derivado de glipican-3 (gpc3) para uso en pacientes positivos a la hla-a2 y producto farmacéutico que comprende el antígeno. | |
EP0529023B1 (en) | Therapeutically useful peptides and peptides fragments | |
RU2004110239A (ru) | Модифицированный фактор ix | |
RU2009126723A (ru) | Антитела к ox40l | |
EA200901129A1 (ru) | Нуклеиновые кислоты и полипептиды нового рецептора | |
RU2007146137A (ru) | Иммуногенные композиции на основе chlamydia trachomatis | |
CA2372187A1 (en) | Ras oncogen p21 peptide vaccines | |
EP2279756A2 (en) | Method for shielding functional sites or epitopes on proteins | |
EP0467700A2 (en) | Coconjugate vaccines comprising immunogenic protein, HIV related peptides, and anionic moieties | |
ES2445707T3 (es) | Péptidos y derivados tipo APL de Hsp60 y composiciones farmacéuticas | |
RU2005106841A (ru) | Эпитопы т-клеток в эритропоэтине | |
JPH05506247A (ja) | ヒトγインターフェロンのアンタゴニスト | |
HUP0302566A2 (hu) | Készítmények és eljárások emlőrák gyógykezelésére és diagnosztizálására | |
WO2014149001A1 (en) | STAPLING eIF4E INTERACTING PEPTIDES | |
RU2004110238A (ru) | Модифицированный человеческий гормон роста | |
CN101974071B (zh) | 胰岛素b链hla-a*0201限制性ctl表位改造肽配体及其获得方法和应用 | |
RU2004139047A (ru) | Модифицированный бриодин 1 с уменьшенной иммуногенностью | |
JP5189593B2 (ja) | 無差別HER−2/NeuCD4T細胞エピトープ | |
Gras-Masse et al. | Confronting the degeneracy of convergent combinatorial immunogens, or ‘mixotopes’, with the specificity of recognition of the target sequences | |
CN113906046A (zh) | 具有包含经修饰半胱氨酸的氧化还原酶基序的免疫原性肽 | |
CN1240714C (zh) | 基于粘蛋白1核心序列的手性肽抗原及疫苗组合物 | |
CN1446094A (zh) | 获得可增强特异交叉反应性的抗原结构的方法 | |
RU2003125641A (ru) | Модифицированный колониестимулирующий гранулоцитарный фактор (g-csf) с уменьшенной иммуногенностью | |
US20110311566A1 (en) | Methods and materials for generating t cells |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FA93 | Acknowledgement of application withdrawn (no request for examination) |
Effective date: 20060530 |