RU2004117862A - Фенилзамещенные триазолы и их применение в качестве селективных ингибиторов alk5 киназы - Google Patents

Claims (12)

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль

где R₁ является нафтилом или фенилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, -О-С_1-6алкила, -S-С_1-6алкила, С_1-6алкила, С_1-6галогеналкила, -О-(СН₂)_n-Ph, -S-(CH₂)_n-Ph, циано, фенила и CO₂R, где R является водородом или С_1-6алкилом, и n равно 0, 1, 2 или 3, или R₁ является фенилом или пиридилом, конденсированными с ароматическим или неароматическим циклическим 5-7-членным кольцом, где указанное циклическое кольцо необязательно содержит вплоть до трех гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S, и N может быть также необязательно замещен С_1-6алкилом, и где циклическое кольцо может быть необязательно замещено =О;

R₂ и R₃ независимо выбирают из Н, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, фенила, NH(CH₂)_n-Ph, NH-С_1-6алкила, галогена, алкокси, CN, NO₂, CONHR и SO₂NHR;

два из Х₁, Х₂ и Х₃ являются N и другой является NR₄, где R₄ является водородом, С_1-6алкилом, С_3-7циклоалкилом, -(CH₂)_p-CN, -(CH₂)_p-CO₂H, -(CH₂)_p-CONHR₅R₆, -(CH₂)_pCOR₅, -(CH₂)_q(OR₇)₂, -(CH₂)_pOR₅, -(CH₂)_q-CH=CH-CN, -(CH₂)_q-CH=CH-CO₂H, -(CH₂)_p-CH=CH-CONHR₅R₆, -(CH₂)_pNHCOR₈ или -(CH₂)_pNR₉R₁₀;

R₅ и R₆ независимо являются водородом или С_1-6алкилом;

R₇ является С_1-6алкилом;

R₈ является С_1-7алкилом или необязательно замещенным арилом, гетероарилом, арилС_1-6алкилом или гетероарилС_1-6алкилом;

R₉ и R₁₀ независимо выбирают из водорода, С_1-6алкила, арила и арилС_1-6алкила;

р равно 0-4; и

q равно 1-4.

2. Соединение по п.1, в котором R₁ является фенилом, необязательно замещенным галогеном, или R₁ является фенилом или пиридилом, конденсированным с ароматическим или неароматическим 5-7-членным кольцом, где указанное кольцо необязательно содержит вплоть до трех гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S, и N может быть также необязательно замешен С_1-6алкилом, и где циклическое кольцо может быть необязательно замещено =О.

3. Соединение по п.2, в котором R₁ является 4-метоксифенилом, 3-фтор-4-метоксифенилом, 3-хлорфенилом, 3-фтор-4-метоксифенилом или 3-хлор-4-метоксифенилом, или R₁ является бензо[1,2,5]тиадиазолилом, [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридилом, дигидробензофуранилом, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинилом, бензимидазолилом, С_1-6алкилбензимидазолилом, бензо[1,4]оксазинил-3-оном или бензо[1,4]оксазинилом.

4. Соединение по п.1, в котором R₂ расположен в мета положении по отношению к точке присоединения к триазолу.

5. Соединение по п.1, в котором R₂ является галогеном, С_1-6алкилом или NO₂.

6. Соединение формулы (I), как определено в п.1, выбранное из группы, включающей

6-[5-(3-Хлорфенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин;

6-[5-(3-Фторфенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин;

6-[5-(3-Нитрофенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин;

6-[5-(3-Метилфенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин;

6-[5-(4-Хлорфенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин;

6-[5-(4-Фторфенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин;

6-[5-(4-Метилфенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин;

6-[5-(3,4-Дифторфенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин;

6-[5-(2-Хлорфенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин;

6-[5-(3-Хлорфенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он;

5-[5-(3-Хлорфенил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]бензо[1,2,5]тиадиазол;

5-[5-(3-Фторфенил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]бензо[1,2,5]тиадиазол;

5-[5-(3-Бромфенил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]бензо[1,2,5]тиадиазол;

4-(3-Хлорфенил)-5-(4-метоксифенил)-2Н-[1,2,3]триазол;

4-(3-Фторфенил)-5-(4-метоксифенил)-2Н-[1,2,3]триазол;

4-(3-Хлорфенил)-5-(3-фтор-4-метоксифенил)-2Н-[1,2,3]триазол;

4-(3-Фторфенил)-5-(3-фтор-4-метоксифенил)-2Н-[1,2,3]триазол;

6-[5-(3-Хлорфенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-1-метил-1Н-бензоимидазол;

4-(3-Хлорфенил)-5-(3-хлор-4-метоксифенил)-2Н-[1,2,3]триазол; и

4-(3-Фторфенил)-5-(3-хлор-4-метоксифенил)-2Н-[1,2,3]триазол;

или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

8. Соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения в терапии.

9. Применение соединения формулы (I) п.1 или его фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарственного средства для лечения заболеваний, опосредованных ALK5 рецептором, у млекопитающих.

10. Способ ингибирования TGF-b сигнального пути у млекопитающих, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

11. Способ лечения заболевания, выбранного из хронических почечных заболеваний, острых почечных заболеваний, заживления ран, артрита, остеопороза, заболевания почек, застойной сердечной недостаточности, язвы, глазных расстройств, повреждения роговицы, диабетической нефропатии, ослабленной неврологической функции, болезни Альцгеймера, атеросклероза, брюшинных и подкожных спаек, любых заболеваний, в которых основным фактором является фиброз, включая, но, не ограничиваясь ими, фиброз легких и фиброз печени, например, вирус гепатита В (HBV), вирус гепатита С (HCV), гепатит, вызванный алкоголем, гемохроматоз и первичный билиарный цирроз и рестеноз, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

12. Способ ингибирования образования матрикса у млекопитающих, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.