RS66541B1 - Aril, heteroaril i heterociklična jedinjenja za lečenje poremećaja posredovanih komplementom - Google Patents

Aril, heteroaril i heterociklična jedinjenja za lečenje poremećaja posredovanih komplementom

Info

Publication number
RS66541B1
RS66541B1 RS20250190A RSP20250190A RS66541B1 RS 66541 B1 RS66541 B1 RS 66541B1 RS 20250190 A RS20250190 A RS 20250190A RS P20250190 A RSP20250190 A RS P20250190A RS 66541 B1 RS66541 B1 RS 66541B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
c4alkyl
independently selected
compound
c6alkyl
Prior art date
Application number
RS20250190A
Other languages
English (en)
Inventor
Venkat Rao Gadhachanda
Qiuping Wang
Godwin Pais
Akihiro Hashimoto
Dawei Chen
Xiangzhu Wang
Atul Ararwal
Milind Deshpande
Jason Allan Wiles
Avinash S Phadke
Original Assignee
Achillion Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Achillion Pharmaceuticals Inc filed Critical Achillion Pharmaceuticals Inc
Publication of RS66541B1 publication Critical patent/RS66541B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis
POZADINA PRONALASKA
[0001] Sistem komplementa je deo urođenog imunog sistema koji se ne prilagođava promenama tokom života domaćina, ali ga regrutuje i koristi adaptivni imuni sistem. Na primer, on pomaže, ili dopunjuje, sposobnost antitela i fagocitnih ćelija da uklone patogene. Ovaj sofisticirani regulatorni put omogućava brzu reakciju na patogene organizme, štiteći istovremeno ćelije domaćina od uništenja. Preko trideset proteina i proteinskih fragmenata čini sistem komplementa. Ovi proteini deluju kroz opsonizaciju (pojačavanje fagocitoze antigena), hemotaksiju (privlačenje makrofaga i neutrofila), lizu ćelija (razaranje membrana stranih ćelija) i aglutinaciju (grupisanje i vezivanje patogena zajedno).
[0002] Sistem komplementa ima tri puta aktivacije: klasični, alternativni i lektinski. Faktor komplementa D igra ranu i centralnu ulogu u aktivaciji alternativnog puta kaskade komplementa. Aktivacija alternativnog puta komplementa započinje spontanom hidrolizom tioestar veze unutar C3 da bi se proizveo C3(H2O), koji se povezuje sa faktorom B i formira kompleks C3(H2O)B. Faktor komplementa D deluje tako što cepa faktor B unutar kompleksa C3(H2O)B i formira Ba i Bb. Fragment Bb ostaje povezan sa C3(H2O) i formira C3 konvertazu alternativnog puta C3(H2O)Bb. Dodatno, C3b nastao bilo kojom od C3 konvertaza takođe se povezuje sa faktorom B i formira C3bB, koji faktor D cepa da bi se formirala C3 konvertaza alternativnog puta kasnije faze C3bBb. Ovaj potonji oblik C3 konvertaze alternativnog puta može da obezbedi važno pojačanje nizvodno unutar sva tri definisana puta komplementa, što na kraju dovodi do regrutovanja i sklapanja dodatnih faktora u kaskadi komplementa, uključujući cepanje C5 na C5a i C5b. C5b deluje u sklapanju faktora C6, C7, C8 i C9 u membranski napadački kompleks, koji može da uništi patogene ćelije lizom ćelije.
[0003] Disfunkcija ili prekomerna aktivacija komplementa povezana je sa određenim autoimunim, inflamatornim i neurodegenerativnim bolestima, kao i sa ishemijskoreperfuzionom povredom i karcinomom. Na primer, aktivacija alternativnog puta kaskade komplementa doprinosi proizvodnji C3a i C5a, oba potentna anafilatoksina, koji takođe imaju uloge u brojnim inflamatornim poremećajima. Stoga je u nekim slučajevima poželjno smanjiti odgovor puta komplementa, uključujući alternativni put komplementa. Neki primeri poremećaja posredovanih putem komplementa uključuju starosnu makularnu degeneraciju (SMD), paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju (PNH), multiplu sklerozu i reumatoidni artritis.
[0004] Starosna makularna degeneracija (SMD) je vodeći uzrok gubitka vida u industrijalizovanim zemljama. Na osnovu niza genetskih studija, postoje dokazi o vezi između kaskade komplementa i makularne degeneracije. Osobe sa mutacijama u genu koji kodira faktor komplementa H imaju petostruko povećan rizik od makularne degeneracije, a osobe sa mutacijama u drugim genima faktora komplementa takođe imaju povećan rizik od SMD. Osobe sa mutantnim faktorom H takođe imaju povišene nivoe C-reaktivnog proteina, markera upale. Bez adekvatno funkcionišućeg faktora H, alternativni put kaskade komplementa je prekomerno aktiviran što dovodi do oštećenja ćelija. Inhibicija alternativnog puta je stoga poželjna.
[0005] Paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH) je nemaligni, hematološki poremećaj karakteriziran ekspanzijom hematopoetskih matičnih ćelija i potomaka zrelih krvnih ćelija kojima nedostaju neki površinski proteini. PNH eritrociti nisu sposobni da moduliraju svoju površinsku aktivaciju komplementa, što dovodi do tipičnog obeležja PNH - hronične aktivacije komplementom posredovane intravaskularne anemije. Trenutno je samo jedan proizvod, monoklonsko antitelo anti-C5 ekulizumab, odobren u SAD za lečenje PNH. Međutim, mnogi pacijenti lečeni ekulizumabom ostaju anemični, a mnogi pacijenti i dalje zahtevaju transfuziju krvi. Pored toga, lečenje ekulizumabom zahteva doživotne intravenske injekcije. Stoga, postoji nezadovoljena potreba za razvojem novih inhibitora puta komplementa.
[0006] Faktor D je atraktivan cilj za inhibiciju ili regulaciju kaskade komplementa zbog svoje rane i esencijalne uloge u alternativnom putu komplementa, i njegove potencijalne uloge u pojačavanju signala unutar klasičnog i lektinskog puta komplementa. Inhibicija faktora D efikasno prekida put i slabi formiranje kompleksa za napad na membranu.
[0007] Iako su učinjeni početni pokušaji da se razviju inhibitori faktora D, trenutno ne postoje inhibitori faktora D malih molekula u kliničkim ispitivanjima. Primeri inhibitora faktora D ili proil jedinjenja opisani su u sledećim otkrićima.
[0008] Biocryst Pharmaceuticals američki patent br. 6653340 pod nazivom "Compounds useful in the complement, coagulat and kallikrein pathways and method for their preparation" opisuje fuzionisana biciklična prstenasta jedinjenja koja su potentni inhibitori faktora D. Razvoj inhibitora faktora D BCX1470 je prekinut zbog nedostatka specifičnosti i kratkog poluživota jedinjenja.
[0009] Novartis PCT patentna publikacija WO2012/093101 pod nazivom "Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration" opisuje određene inhibitore faktora D.
[0010] Novartis PCT patentne publikacije WO2014/002057 pod nazivom "Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators" i WO2014/009833 pod nazivom "Complement pathway modulators and uses thereof" opisuju dodatne inhibitore faktora D sa heterocikličnim supstituentima. Dodatni inhibitori faktora D opisani su u Novartis PCT patentnim publikacijama WO2014/002051, WO2014/002052, WO2014/002053, WO2014/002054, WO2014/002058, WO2014/002059 i WO2014/005150.
[0011] Bristol-Myers Squibb PCT patentna publikacija WO2004/045518 pod nazivom "Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function" opisuje jedinjenja otvorenog lanca povezana sa prolil ureom i tioureom za lečenje stanja povezanih sa androgenim receptorom, kao što su bolesti povezane sa starenjem, na primer, sarkopenija.
[0012] Japan Tobacco Inc. PCT patentna publikacija WO1999/048492 pod nazivom "Amide derivatives and nociceptin antagonists" opisuje jedinjenja sa jezgrom sličnim prolinu i aromatičnim supstituentima povezanim sa jezgrom prolina kroz amidne veze korisne za lečenje bola.
[0013] Ferring B.V. and Yamanouchi Pharmaceutical Co. lTD. PCT patentna publikacija WO1993/020099 pod nazivom "CCK and/or gastrin receptor ligands" opisuje jedinjenja sa jezgrom sličnim prolinu i heterocikličnim supstituentima povezanim sa jezgrom prolina kroz amidne veze za lečenje, na primer, želučanih poremećaja ili bola.
[0014] Alexion Pharmaceuticals PCT patentna publikacija WO1995/029697 pod nazivom "Methods and compositions for the treatment of glomerulonephritis and other inflammatory diseases" navodi antitela usmerena na C5 puta komplementa za lečenje glomerulonefritisa i inflamatornih stanja koja uključuju patološku aktivaciju sistema komplementa. Alexion Pharmaceutical anti-C5 antitelo ekulizumab (Soliris<®>) je trenutno jedino antitelo specifično za komplement na tržištu i prvi i jedini odobreni tretman za paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju (PNH).
[0015] Jedinjenja koja posreduju put komplementa, a na primer, deluju kao inhibitori faktora D, potrebna su za lečenje poremećaja kod domaćina, uključujući čoveka, povezanih sa disregulacijom kaskade komplementa.
Navedeni dokumenti
[0016] WO 2012/093101 opisuje indolska jedinjenja ili njihove analoge korisne za lečenje starosne makularne degeneracije (SMD).
[0017] WO 2014/009833 opisuje modulatore puta komplementa i njihove upotrebe.
[0018] WO 2014/002057 opisuje derivate pirolidina i njihovu upotrebu kao modulatore puta komplementa.
SAŽETAK
[0019] Otkriveno je da je jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili sastav, gde je R<12>ili R<13>na grupi A aril, heteroaril ili heterocikl, superiorni inhibitor faktor komplementa D.
[0020] U jednom otelotvorenju, obezbeđeno je jedinjenje za upotrebu u metodi lečenja poremećaja povezanog sa disfunkcijom, uključujući povećanu aktivnost, puta komplementa, koje uključuje primenu efikasne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, opciono u farmaceutski prihvatljivom nosaču, kao što je detaljnije opisano u nastavku.
[0021] U jednom otelotvorenju, poremećaj je povezan sa alternativnim putem kaskade komplementa. U drugom otelotvorenju, poremećaj je povezan sa klasičnim putem komplementa. U daljem otelotvorenju, poremećaj je povezan sa lektinskim putem komplementa. Inhibitori faktora D ovde obezbeđeni mogu stoga da ublaže ili inhibiraju štetnu aktivnost komplementa kod domaćina, primenom efikasne količine na odgovarajući način kod domaćina kojem je to potrebno.
[0022] Specifična otelotvorenja ovog pronalaska usmerena su na određene indikacije bolesti. U jednom otelotvorenju, obezbeđeno je jedinjenje za upotrebu u metodi lečenja paroksizmalne noćne hemoglobinurije (PNH) koje uključuje primenu efikasne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, opciono u farmaceutski prihvatljivom nosaču. U drugom otelotvorenju, obezbeđeno je jedinjenje za upotrebu u metodi lečenja starosne makularne degeneracije (SMD) koje uključuje primenu efikasne količine jedinjenja formule I, ili njegoveg farmaceutski prihvatljive soli, opciono u farmaceutski prihvatljivom nosaču. U drugom otelotvorenju, obezbeđeno je jedinjenje za upotrebu u metodi lečenja reumatoidnog artritisa koje uključuje primenu efikasne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, opciono u farmaceutski prihvatljivom nosaču. U drugom otelotvorenju, obezbeđeno je jedinjenje za upotrebu u metodi lečenja multiple skleroze koje uključuje primenu efikasne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, opciono u farmaceutski prihvatljivom nosaču.
[0023] U drugim otelotvorenjima pronalaska, ovde obezbeđeno aktivno jedinjenje može se koristiti za lečenje ili prevenciju poremećaja kod domaćina posredovanog faktorom komplementa D, ili prekomernom ili štetnom količinom C3 amplifikacione petlje puta komplementa. Kao primeri, pronalazak uključuje metode za lečenje ili prevenciju poremećaja povezanih sa komplementom koji su indukovani interakcijama antitelo-antigen, komponentom imunog ili autoimunog poremećaja ili ishemijskim povredama. Pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u metodama za smanjenje upale ili imunog odgovora, uključujući autoimuni odgovor, gde je posredovan ili pod uticajem faktora D.
[0024] Pronalazak je definisan u priloženim patentnim zahtevima.
[0025] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule:
prihvatljivu so, gde:
R<1>, R<1'>, R<2>, R<2'>, R<3>i R<3'>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksil, nitro, cijano, amino, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, C2-C6alkinil, C2-C6alkanoil, C1-C6tioalkil, hidroksiC1-C6alkil, aminoC1-C6alkil, -C0-C4alkilNR<9>R<10>, - C(O)OR<9>, -OC(O)R<9>, -NR<9>C(O)R<10>,
C(O)NR<9>R<10>, -OC(O)NR<9>R<10>, -NR<9>C(O)OR<10>, C1-C2haloalkil i C1-C2haloalkoksi, gde se R<9>i R<10>nezavisno biraju pri svakom pojavljivanju iz grupe koju čine vodonik, C1-C6alkil, (C3-C7cikloalkil)C0-C4alkil, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil) i -O-C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil);
ili R<1>i R<2>mogu biti uzeti zajedno da formiraju 3-člani karbociklični prsten, ili 4- do 6-člani karbociklični ili arilni prsten ili 4- do 6-člani heterociklični ili heteroarilni prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, O ili S;
ili R<2>i R<3>formiraju 3- do 6-člani karbociklični ili arilni prsten ili 3- do 6-člani heterociklični ili heteroarilni prsten;
ili R<1>i R<1'>, ili R<2>i R<2'>, ili R<3>i R<3'>formiraju 3- do 6-člani karbociklični spiro prsten;
ili R<1>i R<1'>, ili R<3>i R<3'>formiraju 3- do 6-člani heterociklični spiro prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, O ili S; ili R<2>i R<2'>formiraju 3-do 6-člani heterociklični spiro prsten,
pri čemu je svaki prsten nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksil, cijano, -COOH, C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C1-C4alkoksi, C2-C4alkanoil, hidroksiC1-C4alkil, (mono- i di-C1-C4alkilamino)C0-C4alkil, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil),
-O-C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), C1-C2haloalkil i C1-C2haloalkoksi;
ili R<1>i R<1'>, R<2>i R<2'>, ili R<3>i R<3'>formiraju karbonilnu grupu;
ili R<1>i R<2>ili R<2>i R<3>formiraju dvostruku vezu ugljenik-ugljenik;
R<5>i R<6>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine -CHO, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), C2-C6alkanoil, vodonik, hidroksil, halogen, cijano, nitro, -COOH, -SO2NH2, vinil, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C1-C6alkoksi, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -C(O)C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), - P(O)(OR<9>)2, -OC(O)R<9>, -C(O)OR<9>, -C(O)N(CH2CH2R<9>)(R<10>), -NR<9>C(O)R<10>, fenil ili 5- do 6-člani heteroaril; i gde je svaki R<5>i R<6>osim vodonika, hidroksila, cijano i - COOH nesupstituisan ili opciono supstituisan;
R<8>i R<8'>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksil, C1-C6alkil, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), C1-C6alkoksi i (C1-C4alkilamino)C0-C2alkil; ili R<8>i R<8'>su uzeti zajedno da formiraju okso grupu; ili R<8>i R<8'>mogu biti uzeti zajedno sa ugljenikom za koji su vezani da formiraju 3-člani karbociklični prsten;
X<11>je N ili CR<11>;
X<12>je N ili CR<12>;
X<13>je N ili CR<13>;
X<14>je N ili CR<14>i pri čemu najviše dva od X<11>, X<12>, X<13>i X<14>su N;
jedan od R<12>i R<13>je H, a drugi od R<12>i R<13>je R<32>, pri čemu je najmanje jedan od R<12>i R<13>prisutan i izabran od R<32>;
R<32>je izabran iz grupe koju čine aril; zasićeni ili nezasićeni 5-6 člani heterocikl koji ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabranih iz grupe koju čine N, O i S, gde je heterocikl vezan preko atoma ugljenika u heterocikličnom prstenu za atom ugljenika u poziciji R<12>ili R<13>; i 5-6 člani heteroaril koji ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabranih iz grupe koju čine N, O i S, gde arilni, heterociklični ili heteroarilni prsten može biti opciono supstituisan;
R<11>i R<14>se nezavisno biraju pri svakom pojavljivanju iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksil, nitro, cijano, -O(PO)(OR<9>)2, -(PO)(OR<9>)2, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C2-C6alkanoil, C1-C6alkoksi, C1-C6tioalkil, -C0-C4alkil(mono- i di-C1-C6alkilamino), -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -C0-C4alkoksi(C3-C7cikloalkil), C1-C2haloalkil i C1-C2haloalkoksi;
R<21>i R<22>se nezavisno biraju pri svakom pojavljivanju iz grupe koju čine vodonik, hidroksil, cijano, amino, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, (C3-C7cikloalkil)C0-C4alkil, (fenil)C0-C4alkil, -C1-C4alkilOC(O)OC1-C6alkil, -C1-C4alkilOC(O)C1-C6alkil, -C1-C4alkilC(O)OC1-C6alkil, (4- do 7-člani heterocikloalkil)C0-C4alkil koji ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, O i S i (5- ili 6-člani nezasićeni ili aromatični heterocikl)C0-C4alkil koji ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, O i S i svaki R<21>i R<22>može biti opciono supstituisan;
R<23>se nezavisno bira pri svakom pojavljivanju iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, (aril)C0-C4alkil, (C3-C7cikloalkil)C0-C4alkil, (fenil)C0-C4alkil, (4- do 7-člani heterocikloalkil)C0-C4alkil koji ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, O i S i (5- ili 6-člani nezasićeni ili aromatični heterocikl)C0-C4alkil koji ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, O i S i svaki R<23>može biti opciono supstituisan;
R<24>i R<25>su uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani da formiraju 4- do 7-članu monocikličnu heterocikloalkil grupu, ili 6- do 10-članu bicikličnu heterocikličnu grupu koja ima spojene, spiro ili premoštene prstenove i svaki R<24>i R<25>može biti opciono supstituisan;
L je izabran iz formula
ili je veza, gde je R<17>vodonik, C1-C6alkil ili -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil); R<18>i R<18'>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksimetil i metil; i m je 0, 1, 2 ili 3;
B je monociklična ili biciklična karbociklična; monociklična ili biciklična karbociklična-oksi grupa; monociklična, biciklična ili triciklična heterociklična grupa koja ima 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, O i S i od 4 do 7 atoma prstena po prstenu; C2-C6alkenil; C2-C6alkinil; -(C0-C4alkil)(aril); -(C0-C4alkil)(heteroaril); ili -(C0-C4alkil)(bifenil) od kojih je svaka grupa B nesupstituisana ili supstituisana jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<33>i R<34>i 0 ili 1 supstituentom izabranim iz grupe koju čine R<35>i R<36>,
R<33>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, hidroksil, -COOH, cijano, C1-C6alkil, C2-C6alkanoil, C1-C6alkoksi, -C0-C4alkilNR<9>R<10>, -SO2R<9>, C1-C2haloalkil i C1-C2haloalkoksi;
R<34>je nezavisno izabran iz grupe koju čine nitro, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6tioalkil, - JC3-C7cikloalkil, -B(OH)2, -JC(O)NR<9>R<23>,-JOSO2OR<21>, -C(O)(CH2)1-
4S(O)R<21>, -O(CH2)1-4S(O)NR<21>R<22>,
-JOP(O)(OR<21>)(OR<22>), -JP(O)(OR<21>)(OR<22>), -JOP(O)(OR<21>)R<22>, -JP(O)(OR<21>)R<22>, -JOP(O)R<21>R<22>,
-JP(O)R<21>R<22>, -JSP(O)(OR<21>)(OR<22>), -JSP(O)(OR<21>)(R<22>), -JSP(O)(R<21>)(R<22>),-JNR<9>P(O)(NHR<21>)(NHR<22>),
-JNR<9>P(O)(OR<21>)(NHR<22>), -JNR<9>P(O)(OR<21>)(OR<22>), -JC(S)R<21>, -JNR2<1>SO2R<22>,-JNR<9>S(O)NR<10>R<22>,
-JNR<9>SO2NR<10>R<22>,-JSO2NR<9>COR<22>, -JSO2NR<9>CONR<21>R<22>, -JNR<21>SO2R<22>, -JC(O)NR<21>SO2R<22>,
-JC(NH2)NR<22>, -JC(NH2)NR<9>S(O)2R<22>, -JOC(O)NR<21>R<22>, -JNR<21>C(O)OR<22>,-JNR<21>OC(O)R<22>, -(CH2)1-4C(O)NR<21>R<22>, -JC(O)NR<24>R<25>, -JNR<9>C(O)R<21>, -JC(O)R<21>,-JNR<9>C(O)<10>R<22>, -CCR<21>, -(CH2)1-4OC(O)R<21>i -JC(O)OR<23>; od kojih svaki R<34>može biti nesupstituisan ili supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksil, nitro, cijano, amino, okso, -B(OH)2, -Si(CH3)3, -COOH,
-CONH2, -P(O)(OH)2, C1-C6alkil, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), C1-C6alkoksi, -C0-C2alkil(mono- i di-C1-C4alkilamino), C1-C6alkilestar, C1-C4alkilamino, C1-C4hidroksilalkil, C1-C2haloalkil i C1-C2haloalkoksi;
R<35>je nezavisno izabran iz grupe koju čine naftil, naftiloksi, indanil, (4- do 7-člani heterocikloalkil)C0-C4alkil koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma izabrana iz grupe koju čine N, O i S i biciklični heterocikl koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, O i S i koji sadrži 4- do 7- atoma prstena u svakom prstenu; od kojih je svaki R<35>nesupstituisan ili supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksil, nitro, cijano, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkanoil, C1-C6alkoksi, (mono- i di-C1-C6alkilamino)C0-C4alkil, C1-C6alkilestar, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -SO2R<9>, C1-C2haloalkil i C1-C2haloalkoksi; i
R<36>je nezavisno izabran iz grupe koju čine tetrazolil, (fenil)C0-C2alkil, (fenil)C1-C2alkoksi, fenoksi i 5- ili 6-člani heteroaril koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, O, B i S, od kojih je svaki R<36>nesupstituisan ili supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksil, nitro, cijano, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkanoil, C1-C6alkoksi, (mono- i di-C1-C6alkilamino)C0-C4alkil, C1-C6alkilestar, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -SO2R<9>,
-OSi(CH3)2C(CH3)3, -Si(CH3)2C(CH3)3, C1-C2haloalkil i C1-C2haloalkoksi; i
J se nezavisno bira pri svakom pojavljivanju iz kovalentne veze, C1-C4alkilena, -OC1-C4alkilena, C2-C4alkenilena i C2-C4alkinilena;
pri čemu, osim ako nije drugačije navedeno, bilo koja grupa koja je opciono supstituisana može biti nezavisno supstituisana jednim ili više od sledećih supstituenata halogen; cijano; hidroksil; nitro; azido; alkanoil; karboksamid; alkil; cikloalkil; alkenil; alkinil; alkoksi; ariloksi kao što je fenoksi; alkiltio uključujući one sa jednom ili više tioetarskih veza; alkilsulfamil; alkilsulfonil grupe, uključujući one sa jednom ili više sulfonil veza; aminoalkil grupe, uključujući grupe koje imaju jedan ili više N atoma; aril; arilalkil koji ima 1 do 3 odvojena ili spojena prstena i od 6 do oko 14 ili 18 atoma ugljenika u prstenu; arilalkoksi koji ima 1 do 3 odvojena ili spojena prstena; ili zasićena, nezasićena ili aromatična heterociklična grupa koja ima 1 do 3 odvojena ili spojena prstena sa jednim ili više N, O ili S atoma; amino; -CHO; -COOH; -CONH2; C1-C6alkilestar; (mono- i di-C1-C6alkilamino)C0-C2alkil; C1-C2haloalkil; hidroksiC1-C6alkil; estar; karbamat; urea; sulfonamid; -C1-C6alkil(heterociklo); C1-C6alkil(heteroaril); -C1-C6alkil(C3-C7cikloalkil); -O-C1-C6alkil(C3-C7cikloalkil); B(OH)2; fosfat; fosfonat; i C1-C2haloalkoksi,
za upotrebu u lečenju poremećaja posredovanog faktorom komplementa D kod ljudi, gde je poremećaj izabran između inflamatornih efekata sepse; sindroma sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS); povrede ishemijom/reperfuzijom (I/R povreda); psorijaze; mijastenije gravis; sistemskog lupus eritematozusa (SLE); paroksizmalne noćne hemoglobinurije (PNH); naslednog angioedema; multiple skleroze; traume; povrede opekotinama; sindroma kapilarnog curenja; gojaznosti; dijabetesa; Alchajmerove demencije; moždanog udara; šizofrenije; epilepsije; starosne makularne degeneracije; glaukoma; dijabetičke retinopatije; astme; alergije; akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS); atipičnog hemolitičkog uremičkog sindroma (aHUS); hemolitičkog uremičkog sindroma (HUS); cistične fibroze; infarkta miokarda; lupus nefritisa; Kronove bolesti; reumatoidnog artritisa; ateroskleroze; odbacivanja transplantata; gubitka fetusa; reakcija na biomaterijal; C3 glomerulonefritisa; abdominalne aneurizme aorte; neuromijelitisa optika (NMO); vaskulitisa; neurološkog poremećaja; Guillain-Barreovog sindroma; traumatske povrede mozga; Parkinsonove bolesti; poremećaja neprimerene ili neželjene aktivacije komplementa; komplikacije hemodijalize; hiperakutnog odbacivanja alografta; odbacivanja ksenografta; toksičnosti izazvane interleukinom-2 tokom IL-2 terapije; inflamatornog poremećaja; upale autoimunih bolesti; sindroma respiratornog distresa odraslih; termičke povrede; miokarditisa; post-ishemijskog reperfuzijskog stanja; balon angioplastike; post-pump sindroma u kardiopulmonalnom bajpasu ili bubrežnom bajpasu; hemodijalize; bubrežne ishemije; reperfuzije mezenterične arterije nakon aortne rekonstrukcije; poremećaja imunog kompleksa; autoimune bolesti; SLE nefritisa; proliferativnog nefritisa; fibroze jetre; hemolitičke anemije; regeneracije tkiva; neuralne regeneracije; dispneje; hemoptize; hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD); emfizema; plućne embolije i infarkta; pneumonije; fibrogenog oboljenja prašinom; plućne fibroze; oboljenja uzrokovana organskom prašinom; hemijske povrede; povrede uzrokovane dimom; termičke povrede; bronhokonstrikcije; hipersenzitivnog pneumonitisa; parazitske bolesti; Goodpastureovog sindroma; plućnog vaskulitisa; Pauci-imunog vaskulitisa; upale povezane sa imunim kompleksom; uveitisa; antifosfolipidnog sindroma; artritisa; autoimune bolesti srca; inflamatorne bolesti creva; Barraquer-Simonsovog sindroma; hemodijalize; sistemskog lupusa; lupus eritematozusa; transplantacije; bolesti centralnog nervnog sistema ili neurodegenerativnog stanja; glomerulonefritisa; bulozne kožne bolesti; okularnog cicatricijalnog pemfigoida; MPGN II; senilne makularne degeneracije; dijabetičke retinopatije; retinitis pigmentosa; makularnog edema; Behčetovog uveitisa; multifokalnog horoiditisa; Vogt-Koyanagi-Harada sindroma; intermedijarnog uveitisa; birdshot retino-horoiditisa; simpatičke oftalmije; okularnog dikatricijalnog pemfigoida; okularnog pemfigusa; nearterijskog ishemijskog optičkog neuropatije; postoperativne upale; okluzije retinalne vene; degeneracije retine, oftalmološke bolesti, po mogućnosti geografske atrofije; respiratorne bolesti; i kardiovaskularne bolesti.
[0026] Takođe se navode farmaceutski sastavi koji sadrže jedinjenje opisano ovde ili njegovu so, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
[0027] Ovde su navedena jedinjenja za upotrebu u metodama lečenja ili prevencije poremećaja posredovanih kaskadnim faktorom komplementa D, uključujući, ali ne ograničavajući se na, starosnu makularnu degeneraciju (AMD), degeneraciju retine, druge oftalmološke bolesti (npr., geografsku atrofiju), paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju (PNH), multiplu sklerozu (MS), artritis, uključujući reumatoidni artritis (RA), respiratornu bolest ili kardiovaskularnu bolest, koje obuhvataju primenu terapijski efikasne količine jedinjenja ili soli opisanih ovde na domaćinu, uključujući čoveka, kojem je takav tretman potreban, takođe su navedene.
[0028] U drugom otelotvorenju, efikasna količina aktivnog jedinjenja koje inhibira faktor D se obezbeđuje za lečenje inflamatornog ili imunog poremećaja, uključujući autoimuni poremećaj, koji je posredovan ili pogođen faktorom D. U alternativnom otelotvorenju, jedinjenje opisano ovde se može koristiti za lečenje poremećaja posredovanog putem komplementa, bez obzira da li deluje preko faktora D.
[0029] Predmetni pronalazak uključuje najmanje sledeće karakteristike:
(a) jedinjenje kao što je opisano ovde, i farmaceutski prihvatljive soli istog (pri čemu se svako od njih, kao i sve podgrupe i vrste, razmatra pojedinačno i posebno opisuje);
(b) jedinjenje kao što je opisano ovde, i farmaceutski prihvatljive soli istog, za upotrebu u lečenju ili prevenciji poremećaja posredovanih putem komplementa, i na primer, kaskadnim faktorom D, uključujući starosnu makularnu degeneraciju (AMD), degeneraciju retine, paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju (PNH), multiplu sklerozu (MS) i reumatoidni artritis (RA) i druge poremećaje opisane dalje ovde;
(c) postupak za proizvodnju leka namenjenog za terapijsku upotrebu za lečenje ili prevenciju lečenja ili prevencije poremećaja posredovanih kaskadnim faktorom komplementa D, uključujući starosnu makularnu degeneraciju (AMD), degeneraciju retine, paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju (PNH), multiplu sklerozu (MS) i reumatoidni artritis (RA) i druge poremećaje opisane dalje ovde, karakterizovan time što se u proizvodnji koristi jedinjenje kao što je opisano ovde;
(e) farmaceutska formulacija koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja opisanog ovde ili farmaceutski prihvatljivu so istog, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razređivačem, za lečenje domaćina;
(f) jedinjenje kao što je opisano ovde u suštinski čistom obliku, uključujući suštinski izolovano od drugih hemijskih entiteta (npr. najmanje 90 ili 95%);
(g) postupci za proizvodnju jedinjenja opisanih ovde i soli, sastava, doznih oblika istih; i
(h) postupci za pripremu terapijskih proizvoda koji sadrže efikasnu količinu jedinjenja opisanog ovde, kao što je opisano ovde.
DETALJNI OPIS
[0030] Sledeće tehničke informacije mogu u nekim aspektima prevazilaziti obim trenutno patentiranog pronalaska, koji je definisan priloženim patentnim zahtevima. Dodatne tehničke informacije su date da bi se stvarni pronalazak smestio u širi tehnički kontekst i da bi se ilustrovali mogući povezani tehnički razvoji.
I. TERMINOLOGIJA
[0031] Jedinjenja su opisana koristeći standardnu nomenklaturu. Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini koji se ovde koriste imaju isto značenje koje se generalno razume od strane stručnjaka iz oblasti kojoj ovaj pronalazak pripada.
[0032] Jedinjenja u bilo kojoj od formula opisanih ovde uključuju enantiomere, smeše enantiomera, dijastereomere, tautomere, racemate i druge izomere, kao što su rotameri, kao da je svaki pojedinačno opisan. „Formula I“ uključuje sve podgeneričke grupe formule I, kao što su formula IA i formula IB, a takođe uključuje farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule I, osim ako kontekst u kojem se ova fraza koristi jasno ne nalaže suprotno. „Formula I“ takođe uključuje sve podgeneričke grupe formule I, kao što su formule IC - ID i Formule II - XXX, a takođe uključuje farmaceutski prihvatljive soli svih podgeneričkih grupa formule I, kao što su formule IA - ID i formule II - XXX, osim ako kontekst u kojem se ova fraza koristi ne nalaže suprotno.
[0033] Termini „jedan“ i „jedna“ ne označavaju ograničenje količine, već označavaju prisustvo najmanje jedne od navedenih stavki. Termin „ili“ znači „i/ili“. Navođenje raspona vrednosti ima za cilj samo da služi kao skraćeni metod pozivanja pojedinačno na svaku pojedinačnu vrednost koja spada u raspon, osim ako ovde nije drugačije naznačeno, i svaka pojedinačna vrednost je uključena u specifikaciju kao da je ovde pojedinačno navedena. Krajnje tačke svih raspona su uključene u raspon i mogu se nezavisno kombinovati. Sve metode opisane ovde mogu se izvoditi pogodnim redosledom, osim ako ovde nije drugačije naznačeno ili kontekst ne nalaže drugačije. Upotreba primera ili primernog jezika (npr. „kao što je“) ima za cilj samo da bolje ilustruje pronalazak i ne predstavlja ograničenje obima pronalaska, osim ako nije drugačije navedeno. Osim ako nije drugačije definisano, tehnički i naučni termini koji se ovde koriste imaju isto značenje koje se generalno razume od strane stručnjaka iz oblasti kojoj ovaj pronalazak pripada.
[0034] Ova objava uključuje jedinjenja formule I i upotrebu jedinjenja sa najmanje jednom željenom izotopskom supstitucijom atoma, u količini iznad prirodne zastupljenosti izotopa, tj. obogaćeno. Izotopi su atomi koji imaju isti atomski broj, ali različite masene brojeve, tj. isti broj protona, ali različit broj neutrona.
[0035] Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u jedinjenja ovog pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<18>F<31>P,<32>P,<35>S,<36>CI,<125>I, respektivno. Pronalazak obuhvata izotopski modifikovana jedinjenja formule I. U jednom otelotvorenju, izotopski obeležena jedinjenja se mogu koristiti u metaboličkim studijama (sa<14>C), studijama kinetike reakcija (na primer, sa<2>H ili<3>H), tehnikama detekcije ili snimanja, kao što su pozitronska emisiona tomografija (PET) ili kompjuterizovana tomografija sa pojedinačnom emisijom fotona (SPECT), uključujući testove raspodele lekova ili supstrata u tkivu, ili u radioaktivnom lečenju pacijenata. Posebno, jedinjenje obeleženo sa<18>F može biti posebno poželjno za PET ili SPECT studije. Izotopski obeležena jedinjenja iz ovog pronalaska i njihovi prolekovi mogu uopšteno da se pripreme izvođenjem postupaka koji su prikazani u šemama ili u primerima i pripremama opisanim u nastavku supstitucijom dostupnog izotopski obeleženog reagensa umesto reagensa koji nije izotopski obeležen.
[0036] Kao opšti primer i bez ograničenja, izotopi vodonika, na primer, deuterijum (<2>H) i tricijum (<3>H) se mogu koristiti bilo gde u opisanim strukturama što postiže željeni rezultat. Alternativno ili dodatno, mogu se koristiti izotopi ugljenika, npr.<13>C i<14>C. U jednom otelotvorenju, izotopska supstitucija je deuterijum za vodonik na jednoj ili više lokacija na molekulu da bi se poboljšale performanse leka, na primer, farmakodinamika, farmakokinetika, biodistribucija, poluživot, stabilnost, AUC, Tmax, Cmax, itd. Na primer, deuterijum se može vezati za ugljenik na mestu prekida veze tokom metabolizma (α-deuterijum kinetički izotopski efekat) ili pored ili blizu mesta prekida veze (β-deuterijum kinetički izotopski efekat).
[0037] Izotopske supstitucije, na primer, supstitucije deuterijumom, mogu biti delimične ili potpune. Delimična supstitucija deuterijumom znači da je najmanje jedan vodonik zamenjen deuterijumom. U određenim otelotvorenjima, izotop je 90, 95 ili 99% ili više obogaćen izotopom na bilo kojoj lokaciji od interesa. U jednom otelotvorenju, deuterijum je 90, 95 ili 99% obogaćen na željenoj lokaciji. Osim ako nije drugačije navedeno, obogaćenje u bilo kojoj tački je iznad prirodne zastupljenosti i dovoljno da promeni detektabilno svojstvo leka kod čoveka.
[0038] U jednom otelotvorenju, zamena atoma vodonika atomom deuterijuma se dešava unutar R grupe supstituenta na L-B delu molekula. U jednom otelotvorenju, zamena atoma vodonika atomom deuterijuma se dešava unutar R grupe izabrane između R<18>, R<18'>, R<33>, R<34>, R<35>i/ili R<36>. U jednom otelotvorenju, zamena atoma vodonika atomom deuterijuma se dešava unutar R grupe supstituenta unutar A-karbonilnog dela molekula. U jednom otelotvorenju, zamena atoma vodonika atomom deuterijuma se dešava na R<4,>R<5>, R<6>, R<6'>, R<7>, R<8>, R<8>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>, R<16>, R<19>, R<21>, R<22>, R<23>, R<31>i R<32>. U drugim otelotvorenjima, određeni supstituenti na prolinskom prstenu su selektivno deuterisani. Na primer, u jednom otelotvorenju, zamena atoma vodonika atomom deuterijuma se dešava na R, R', R<1>, R<1'>, R<2>, R<2'>, R<3>i/ili R<3'>. U jednom otelotvorenju, na primer, kada su bilo koji od R supstituenata prolinskog prstena metil ili metoksi, alkilni ostatak je opciono deuterisan, npr. CD3ili OCD3. U određenim drugim otelotvorenjima, kada su dva supstituenta prolinskog prstena kombinovana da formiraju ciklopropilni prsten, nesupstituisani metilenski ugljenik je deuterisan.
[0039] Supstitucija atoma vodonika atomom deuterijuma se dešava unutar R grupe kada je najmanje jedna od promenljivih unutar R grupe vodonik (npr.<2>H ili D) ili alkil (npr. CD3). Na primer, kada su bilo koje od R grupa, ili sadrže na primer kroz supstituciju, metil ili etil, alkilni ostatak je tipično deuterisan, npr. CD3, CH2CD3ili CD2CD3.
[0040] Jedinjenje ovog pronalaska može da formira solvat sa rastvaračima (uključujući vodu). Stoga, u jednom otelotvorenju, pronalazak uključuje solvatni oblik aktivnog jedinjenja. Termin „solvat“ se odnosi na molekularni kompleks jedinjenja ovog pronalaska (uključujući soli istog) sa jednim ili više molekula rastvarača. Primeri rastvarača su voda, etanol, dimetil sulfoksid, aceton i drugi uobičajeni organski rastvarači. Termin „hidrat“ se odnosi na molekularni kompleks koji obuhvata jedinjenje pronalaska i vodu. Farmaceutski prihvatljivi solvati u skladu sa pronalaskom uključuju one gde rastvarač kristalizacije može biti izotopski supstituisan, npr. D2O, d6-aceton, d6-DMSO. Solvat može biti u tečnom ili čvrstom obliku.
[0041] Crtica („-“) koja se ne nalazi između dva slova ili simbola koristi se da označi mesto vezivanja za supstituent. Na primer, -(C=O)NH2je vezan preko ugljenika keto (C=O) grupe.
[0042] Termin „supstituisan“, kako se ovde koristi, znači da je jedan ili više vodonika na označenom atomu ili grupi zamenjeno ostatkom izabranim iz naznačene grupe, pod uslovom da normalna valenca označenog atoma nije prekoračena. Na primer, kada je supstituent okso (tj. =O), onda su dva vodonika na atomu zamenjena. Kada okso grupa zameni dva vodonika u aromatičnom ostatku, odgovarajući delimično nezasićeni prsten zamenjuje aromatični prsten. Na primer, piridil grupa supstituisana okso grupom je piridon. Kombinacije supstituenata i/ili promenljivih su dozvoljene samo ako takve kombinacije dovode do stabilnih jedinjenja ili korisnih sintetičkih intermedijera.
[0043] Stabilno jedinjenje ili stabilna struktura se odnosi na jedinjenje koje vodi do jedinjenja koje se može izolovati i može se formulisati u dozni oblik sa rokom trajanja od najmanje mesec dana.
[0044] Bilo koja pogodna grupa može biti prisutna na „supstituisanoj“ ili „opciono supstituisanoj“ poziciji koja formira stabilan molekul i unapređuje željenu svrhu pronalaska i uključuje, ali nije ograničena na, npr., halogen (koji nezavisno može biti F, Cl, Br ili I); cijano; hidroksil; nitro; azido; alkanoil (kao što je C2-C6alkanoil grupa); karboksamid; alkil, cikloalkil, alkenil, alkinil, alkoksi, ariloksi kao što je fenoksi; alkiltio, uključujući one koji imaju jednu ili više tioetarskih veza; alkilsulfinil; alkilsulfonil grupe, uključujući one koje imaju jednu ili više sulfonil veza; aminoalkil grupe, uključujući grupe koje imaju jedan ili više N atoma; aril (npr., fenil, bifenil, naftil ili slično, svaki prsten ili supstituisan ili nesupstituisan aromatični); arilalkil koji ima, na primer, 1 do 3 odvojena ili spojena prstena i od 6 do oko 14 ili 18 atoma ugljenika u prstenu, pri čemu je benzil primer arilalkil grupe; arilalkoksi, na primer, koji ima 1 do 3 odvojena ili spojena prstena, pri čemu je benziloksi primer arilalkoksi grupe; ili zasićena, nezasićena ili aromatična heterociklična grupa koja ima 1 do 3 odvojena ili spojena prstena sa jednim ili više N, O ili S atoma, npr. kumarinil, kinolinil, izohinolinil, kinazolinil, piridil, pirazinil, pirimidinil, furanil, pirolil, tienil, tiazolil, triazinil, oksazolil, izoksazolil, imidazolil, indolil, benzofuranil, benzotiazolil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piperidinil, morfolinil, piperazinil i pirolidinil. Takve heterociklične grupe mogu biti dalje supstituisane, npr. hidroksi, alkil, alkoksi, halogenom i amino grupom. U određenim otelotvorenjima, „opciono supstituisan“ uključuje jedan ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksil, amino, cijano, - CHO, -COOH, -CONH2, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, -C1-C6alkoksi, C2-C6alkanoil, C1-C6alkilestar, (mono- i di-C1-C6alkilamino)C0-C2alkil, C1-C2haloalkil, hidroksiC1-C6alkil, estar, karbamat, urea, sulfonamid,-C1-C6alkil(heterociklo), C1-C6alkil(heteroaril), -C1-C6alkil(C3-C7cikloalkil), O-C1-C6alkil(C3-C7cikloalkil), B(OH)2, fosfat, fosfonat i C1-C2haloalkoksi.
[0045] „Alkil“ je razgranata ili nerazgranata zasićena alifatična ugljovodonična grupa. U jednom otelotvorenju, alkil sadrži od 1 do oko 12 atoma ugljenika, opštije od 1 do oko 6 atoma ugljenika ili od 1 do oko 4 atoma ugljenika. U jednom otelotvorenju, alkil sadrži od 1 do oko 8 atoma ugljenika. U određenim otelotvorenjima, alkil je C1-C2, C1-C3ili C1-C6. Navedeni rasponi, kako se ovde koriste, označavaju alkil grupu koja ima svaki član raspona opisan kao nezavisna vrsta. Na primer, termin C1-C6, kako se ovde koristi, označava pravu ili razgranatu alkil grupu koja ima od 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika i podrazumeva se da znači da je svaki od njih opisan kao nezavisna vrsta. Na primer, termin C1-C4alkil, kako se ovde koristi, označava pravu ili razgranatu alkil grupu koja ima od 1, 2, 3 ili 4 atoma ugljenika i podrazumeva se da znači da je svaki od njih opisan kao nezavisna vrsta. Kada se C0-Cnalkil koristi ovde zajedno sa drugom grupom, na primer, (C3-C7cikloalkil)C0-C4alkil ili -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), označena grupa, u ovom slučaju cikloalkil, je ili direktno vezana jednostrukom kovalentnom vezom (Coalkil), ili pričvršćena alkilnim lancem u ovom slučaju sa 1, 2, 3 ili 4 atoma ugljenika. Alkili se takođe mogu vezivati preko drugih grupa, kao što su heteroatomi, kao u -O-C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil). Primeri alkila uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, t-butil, n-pentil, izopentil, tercpentil, neopentil, n-heksil, 2-metilpentan, 3-metilpentan, 2,2-dimetilbutan i 2,3-dimetilbutan. U jednom otelotvorenju, alkil grupa je opciono supstituisana kao što je gore opisano.
[0046] „Alkenil“ je razgranata ili nerazgranata alifatična grupa ugljovodonika koja ima jednu ili više dvostrukih veza ugljenik-ugljenik koje se mogu pojaviti na stabilnom mestu duž lanca. Neograničavajući primeri su C2-C8alkenil, C2-C6alkenil i C2-C4alkenil. Navedeni opsezi, kako se ovde koriste, označavaju alkenil grupu koja ima svaki član opsega opisan kao nezavisnu vrstu, kao što je gore opisano za alkilni deo. Primeri alkenila uključuju, ali nisu ograničeni na, etenil i propenil. U jednom otelotvorenju, alkenil grupa je opciono supstituisana kao što je gore opisano.
[0047] „Alkinil“ je razgranata ili nerazgranata alifatična grupa ugljovodonika koja ima jednu ili više trostrukih veza ugljenik-ugljenik koje se mogu pojaviti na bilo kom stabilnom mestu duž lanca, na primer, C2-C8alkinil ili C2-C6alkinil. Navedeni opsezi, kako se ovde koriste, označavaju alkinil grupu koja ima svaki član opsega opisan kao nezavisnu vrstu, kao što je gore opisano za alkilni deo. Primeri alkinila uključuju, ali nisu ograničeni na, etinil, propinil, 1-butinil, 2-butinil, 3-butinil, 1-pentinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 4-pentinil, 1-heksinil, 2-heksinil, 3-heksinil, 4-heksinil i 5-heksinil. U jednom otelotvorenju, alkinil grupa je opciono supstituisana kao što je gore opisano.
[0048] „Alkilen“ je dvovalentni zasićeni ugljovodonik. Alkileni, na primer, mogu biti 1 do 8 ugljenika, 1 do 6 ugljenika, ili naznačen broj atoma ugljenika, na primer C1-C4alkilen, C1-C3alkilen ili C1-C2alkilen.
[0049] „Alkenilen“ je dvovalentni ugljovodonik koji ima najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik. Alkenileni, na primer, mogu biti 2 do 8 ugljenika, 2 do 6 ugljenika, ili naznačen broj atoma ugljenika, na primer C2-C4alkenilen.
[0050] „Alkinilen“ je dvovalentni ugljovodonik koji ima najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik. Alkinileni, na primer, mogu biti 2 do 8 ugljenika, 2 do 6 ugljenika, ili naznačen broj atoma ugljenika, na primer C2-C4alkinilen.
[0051] „Alkoksi“ je alkil grupa definisana iznad kovalentno vezana preko kiseoničnog mosta (-O-). Primeri alkoksida uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, n-propoksi, ipropoksi, n-butoksi, 2-butoksi, t-butoksi, n-pentoksi, 2-pentoksi, 3-pentoksi, izopentoksi, neopentoksi, n-heksoksi, 2-heksoksi, 3-heksoksi i 3-metilpentoksi. Slično tome, „alkiltio“ ili „tioalkil“ grupa je alkil grupa definisana iznad sa naznačenim brojem atoma ugljenika kovalentno vezana preko sumpornog mosta (-S-). U jednom otelotvorenju, alkoksi grupa je opciono supstituisana kao što je gore opisano.
[0052] „Alkeniloksi“ je alkenil grupa, definisana, kovalentno vezana za grupu koju zamenjuje preko kiseoničnog mosta (-O-).
[0053] „Alkanoil“ je alkil grupa definisana iznad kovalentno vezana preko karbonilnog (C=O) mosta. U broj ugljenika je uključen karbonilni ugljenik, to jest, C2alkanoil je CH3(C=O)- grupa. U jednom otelotvorenju, alkanoil grupa je opciono supstituisana kao što je gore opisano.
[0054] „Alkilestar“ je alkil grupa definisana ovde kovalentno vezana preko estarske veze. Estarska veza može biti u bilo kojoj orijentaciji, npr. grupa formule -O(C=O)alkil ili grupa formule -(C=O)Oalkil.
[0055] „Amid“ ili „karboksamid“ je -C(O)NR<a>R<b>gde su R<a>i R<b>svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, alkil, na primer, C1-C6alkil, alkenil, na primer, C2-C6alkenil, alkinil, na primer, C2-C6alkinil, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -C0-C4alkil(C3-C7heterocikloalkil), -C0-C4alkil(aril) i -C0-C4alkil(heteroaril); ili zajedno sa azotom za koji su vezani, R<a>i R<b>mogu da formiraju C3-C7heterociklični prsten. U jednom otelotvorenju, R<a>i R<b>grupe su svaka nezavisno opciono supstituisane kao što je gore opisano.
[0056] „Karbociklična grupa“, „karbociklični prsten“ ili „cikloalkil“ je zasićena ili delimično nezasićena (tj. nije aromatična) grupa koja sadrži sve atome ugljenika u prstenu. Karbociklična grupa tipično sadrži 1 prsten od 3 do 7 atoma ugljenika ili 2 spojena prstena, od kojih svaki sadrži 3 do 7 atoma ugljenika. Cikloalkil supstituenti mogu biti pendantni sa supstituisanog atoma azota ili ugljenika, ili supstituisani atom ugljenika koji može imati dva supstituenta može imati cikloalkil grupu, koja je vezana kao spiro grupa. Primeri karbocikličnih prstenova uključuju cikloheksenil, cikloheksil, ciklopentenil, ciklopentil, ciklobutenil, ciklobutil i ciklopropilne prstenove. U jednom otelotvorenju, karbociklični prsten je opciono supstituisan kao što je gore opisano. U jednom otelotvorenju, cikloalkil je delimično nezasićena (tj. nije aromatična) grupa koja sadrži isključivo atome ugljenika u prstenu. U drugom otelotvorenju, cikloalkil je zasićena grupa koja sadrži isključivo atome ugljenika u prstenu.
[0057] „Karbociklična-okso grupa“ označava monociklični karbociklični prsten ili mono- ili bicikličnu karbocikličnu grupu, kao što je gore definisano, koja je vezana za grupu koju supstituiše preko kiseonikovog (-O-) linkera.
[0058] „Haloalkil“ označava razgranate i linearne alkilne grupe supstituisane sa jednim ili više atoma halogena, do maksimalnog dozvoljenog broja halogenih atoma. Primeri haloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na: trifluorometil, monofluorometil, difluorometil, 2-fluoroetil i pentafluoroetil.
[0059] „Haloalkoksi“ označava haloalkil grupu definisanu ovde, vezanu preko kiseoničnog mosta (kiseonik alkoholnog radikala).
[0060] „Hidroksialkil“ je alkil grupa, kao što je prethodno opisano, supstituisana sa najmanje jednim hidroksil supstituentom.
[0061] „Aminoalkil“ je alkil grupa, kao što je prethodno opisano, supstituisana sa najmanje jednim amino supstituentom.
[0062] „Halo“ ili „halogen“ označava nezavisno bilo koji od fluoro, hloro, bromo i jodo.
[0063] „Aril“ označava aromatične grupe koje sadrže samo ugljenik u aromatičnom prstenu ili prstenovima. U jednom otelotvorenju, aril grupe sadrže 1 do 3 odvojena ili spojena prstena i imaju 6 do oko 14 ili 18 atoma u prstenu, bez heteroatoma kao članova prstena. Kada je naznačeno, takve aril grupe mogu biti dalje supstituisane atomima ugljenika ili ne-ugljenika ili grupama. Takva supstitucija može uključivati fuziju sa 5- do 7-članim zasićenim cikličnim prstenom koji opciono sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, O i S, da bi se formirala, na primer, 3,4-metilendioksifenil grupa. Aril grupe uključuju, na primer, fenil i naftil, uključujući 1-naftil i 2-naftil. U jednom otelotvorenju, aril grupe su pendantne. Primer pendantnog prstena je fenil grupa supstituisana fenil grupom. U jednom otelotvorenju, aril grupa je opciono supstituisana kao što je gore opisano.
[0064] Termin „heterocikl“ ili „heterociklični prsten“, kako se ovde koristi, odnosi se na zasićeni ili delimično nezasićeni (tj. ima jednu ili više dvostrukih i/ili trostrukih veza unutar prstena bez aromatičnosti) karbociklični radikal od 3 do oko 12, i tipičnije 3, 5, 6, 7 do 10 atoma u prstenu u kojem je najmanje jedan atom u prstenu heteroatom izabran iz azota, kiseonika, fosfora i sumpora, pri čemu su preostali atomi u prstenu C, gde je jedan ili više atoma u prstenu opciono supstituisano nezavisno sa jednim ili više supstituenata opisanih gore. Heterocikl može biti monocikl koji ima 3 do 7 članova prstena (2 do 6 atoma ugljenika i 1 do 4 heteroatoma izabranih iz grupe koju čine N, O, P i S) ili bicikl koji ima 6 do 10 članova prstena (4 do 9 atoma ugljenika i 1 do 6 heteroatoma izabranih iz grupe koju čine N, O, P i S), na primer: biciklo [4,5], [5,5], [5,6] ili [6,6]sistem. U jednom otelotvorenju, jedini heteroatom je azot. U jednom otelotvorenju, jedini heteroatom je kiseonik. U jednom otelotvorenju, jedini heteroatom je sumpor. Heterocikli su opisani u Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, New York, 1968), particularly Chapters 1, 3, 4, 6, 7 i 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 do danas), posebno tomovi 13, 14, 16, 19 i 28; i J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. Primeri heterocikličnih prstenova uključuju, ali nisu ograničeni na, pirolidinil, dihidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, dihidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidino, piperidonil, morfolino, tiomorfolino, tioksanil, piperazinil, homopiperazinil, azetidinil, oksetanil, tietanil, homopiperidinil, oksepani, tiepani, oksazepinil, diazepinil, tiazepinil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, indolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, dioksanil, 1,3-dioksolanil, pirazolinil, ditianil, ditolil, dihidropiranil, dihidrotienil, dihidrofuranil, dihidroizohinolinil, tetrahidroizohinolinil, pirazolidinilimidazolinil, imidazolidinil, 2-oksa-5-azabiciklo[2.2.2]oktan, 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan, 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan, 6-oksa-3-azabiciklo[3.1.1]heptan, 2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan, 3-azabiciklo[3.1.0]heksanil, 3-azabiciklo[4.1.0]heptanil, azabiciklo[2.2.2]heksanil, 3H-indolil, kinolizinil, N-piridil uree i pirolopirimidin. Spiro delovi su takođe uključeni u obim ove definicije. Primeri heterociklične grupe gde su 1 ili 2 atoma ugljenika u prstenu supstituisana okso (=O) delovima su pirimidinonil i 1,1-diokso-tiomorfolinil. Heterociklične grupe ovde su opciono supstituisane nezavisno sa jednim ili više supstituenata opisanih ovde.
[0065] „Heterocikličnaoksi grupa“ je monociklični heterociklični prsten ili biciklična heterociklična grupa kao što je prethodno opisano, povezana sa grupom koju zamenjuje preko kiseonika, -O-, linkera.
[0066] „Heteroaril“ označava stabilan monociklični aromatični prsten koji sadrži od 1 do 3, ili u nekim otelotvorenjima od 1 do 2, heteroatoma izabrana iz grupe koju čine N, O i S, pri čemu su preostali atomi u prstenu ugljenik, ili stabilan biciklični ili triciklični sistem koji sadrži najmanje jedan 5- do 7-člani aromatični prsten koji sadrži od 1 do 3, ili u nekim otelotvorenjima od 1 do 2, heteroatoma izabrana iz grupe koju čine N, O i S, pri čemu su preostali atomi u prstenu ugljenik. U jednom otelotvorenju, jedini heteroatom je azot. U jednom otelotvorenju, jedini heteroatom je kiseonik. U jednom otelotvorenju, jedini heteroatom je sumpor. Monociklične heteroaril grupe tipično imaju od 5 do 7 atoma u prstenu. U nekim otelotvorenjima, biciklične heteroaril grupe su 9- do 10-člane heteroaril grupe, to jest, grupe koje sadrže 9 ili 10 atoma u prstenu u kojima je jedan 5- do 7-člani aromatični prsten spojen sa drugim aromatičnim ili nearomatičnim prstenom. Kada ukupan broj S i O atoma u heteroaril grupi prelazi 1, ovi heteroatomi nisu susedni jedan drugom. U jednom otelotvorenju, ukupan broj S i O atoma u heteroaril grupi nije veći od 2. U drugom otelotvorenju, ukupan broj S i O atoma u aromatičnom heterociklu nije veći od 1. Primeri heteroaril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, piridinil (uključujući, na primer, 2-hidroksipiridinil), imidazolil, imidazopiridinil, pirimidinil (uključujući, na primer, 4-hidroksipirimidinil), pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksadiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, kinolinil, izohinolinil, tetrahidroizohinolinil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, cinolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, piridazinil, triazinil, izoindolil, pteridinil, purinil, oksadiazolil, triazolil, tiadiazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benztiofenil, benztiazolil, benzoksazolil, kinazolinil, kinoksalinil, naftiridinil, tetrahidrofuranil i furopiridinil. Heteroaril grupe su opciono supstituisane nezavisno sa jednim ili više supstituenata opisanih ovde. „Heteroariloksi“ je heteroaril grupa kao što je opisano, vezana za grupu koju zamenjuje preko kiseonika, -O-, linkera.
[0067] „Heterocikloalkil“ je zasićena prstenasta grupa. Može imati, na primer, 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, S i O, pri čemu su preostali atomi u prstenu ugljenik. U tipičnom otelotvorenju, heteroatom je azot. Monociklične heterocikloalkil grupe tipično imaju od 3 do oko 8 atoma u prstenu ili od 4 do 6 atoma u prstenu. Primeri heterocikloalkil grupa uključuju morfolinil, piperazinil, piperidinil i pirolinil.
[0068] Termin „mono- i/ili di-alkilamino“ označava sekundarne ili tercijarne alkilamino grupe, gde su alkil grupe nezavisno izabrane alkil grupe, kao što je ovde definisano. Tačka vezivanja alkilamino grupe je na azotu. Primeri mono- i di-alkilamino grupa uključuju etilamino, dimetilamino i metil-propil-amino.
[0069] „Oblik doziranja“ znači jedinicu primene aktivnog agensa. Primeri oblika doziranja uključuju tablete, kapsule, injekcije, suspenzije, tečnosti, emulzije, implante, čestice, sfere, kreme, masti, supozitorije, oblike za inhalaciju, transdermalne oblike, bukalne, sublingvalne, topikalne, gel, mukozne i slično. „Oblik doziranja“ takođe može da uključi implant, na primer, optički implant.
[0070] „Farmaceutski sastavi“ su sastavi koji sadrže najmanje jedan aktivni agens, kao što je jedinjenje ili so formule I, i najmanje jednu drugu supstancu, kao što je nosač. „Farmaceutske kombinacije“ su kombinacije najmanje dva aktivna agensa koji se mogu kombinovati u jednom obliku doziranja ili obezbediti zajedno u odvojenim oblicima doziranja sa uputstvima da se aktivni agensi koriste zajedno za lečenje bilo kog poremećaja opisanog ovde.
[0071] „Farmaceutski prihvatljive soli“ uključuju derivate navedenih jedinjenja u kojima je roditeljsko jedinjenje modifikovano pravljenjem neorganskih i organskih, netoksičnih, kiselinskih ili baznih adicionih soli. Soli predmetnih jedinjenja mogu se sintetizovati iz roditeljskog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiseli deo konvencionalnim hemijskim metodama. Generalno, takve soli se mogu pripremiti reagovanjem slobodnih kiselinskih oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze (kao što je Na, Ca, Mg ili K hidroksid, karbonat, bikarbonat ili slično), ili reagovanjem slobodnih baznih oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće kiseline. Takve reakcije se obično izvode u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u mešavini ova dva. Generalno, nevodeni medijumi, poput etra, etil-acetata, etanola, izopropanola ili acetonitrila, su tipični, gde je to izvodljivo. Soli predmetnih jedinjenja dalje uključuju solvate jedinjenja i soli jedinjenja.
[0072] Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, mineralne ili organske kiselinske soli baznih ostataka kao što su amini; alkalne ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline; i slično. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju konvencionalne netoksične soli i kvaternerne amonijum soli roditeljskog jedinjenja formirane, na primer, od netoksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Na primer, konvencionalne netoksične kiselinske soli uključuju one dobijene od neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, sulfamična, fosforna, azotna i slično; i soli pripremljene od organskih kiselina kao što su sirćetna, propionska, jantarna, glikolna, stearinska, mlečna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, pamoična, maleinska, hidroksimaleinska, fenilsirćetna, glutaminska, benzoeva, salicilna, mezilna, ezilna, besilna, sulfanilna, 2-acetoksibenzoeva, fumarna, toluensulfonska, metansulfonska, etan disulfonska, oksalna, izetionska, HOOC-(CCH2)n--COOH gde je n 0-4 i slično. Liste dodatnih pogodnih soli mogu se naći, npr. u Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p.1418 (1985).
[0073] Termin „nosač“ primenjen na farmaceutske sastave/kombinacije pronalaska odnosi se na razređivač, ekscipijens ili vehikulum sa kojim je aktivno jedinjenje obezbeđeno.
[0074] „Farmaceutski prihvatljiv ekscipijens“ znači ekscipijens koji je koristan u pripremi farmaceutskog sastava/kombinacije koja je generalno bezbedna, netoksična i nije biološki ili na drugi način neprikladna za primenu na domaćinu, i uključuje, u jednom otelotvorenju, ekscipijens koji je prihvatljiv za veterinarsku upotrebu, kao i za humanu farmaceutsku upotrebu. „Farmaceutski prihvatljiv ekscipijens“ kako se koristi u ovoj prijavi uključuje i jedan i više od jednog takvog ekscipijensa.
[0075] „Pacijent“ ili „domaćin“ ili „ispitanik“ je čovek ili životinja koja nije čovek kojoj je potrebno modulisanje puta faktora komplementa D. Tipično, domaćin je čovek. „Pacijent“ ili „domaćin“ ili „ispitanik“ se takođe odnosi, na primer, na sisare, primate (npr. ljude), krave, ovce, koze, konje, pse, mačke, zečeve, pacove, miševe, ribe, ptice i slično.
[0076] „Prolek“ kako se ovde koristi, znači jedinjenje koje se, kada se primeni domaćinu in vivo, pretvara u roditeljski lek. Kako se ovde koristi, termin „roditeljski lek“ znači bilo koje od ovde opisanih hemijskih jedinjenja koja su korisna za lečenje bilo kog od poremećaja opisanih ovde, ili za kontrolu ili poboljšanje osnovnog uzroka ili simptoma povezanih sa bilo kojim fiziološkim ili patološkim poremećajem opisanom ovde kod domaćina, tipično čoveka. Prolekovi se mogu koristiti da se postigne bilo koji željeni efekat, uključujući poboljšanje svojstava roditeljskog leka ili poboljšanje farmaceutskih ili farmakokinetičkih svojstava roditelja. Postoje strategije prolekova koje pružaju mogućnosti modulisanja uslova za in vivo stvaranje roditeljskog leka, a sve su one obuhvaćene ovim dokumentom. Neograničavajući primeri strategija prolekova uključuju kovalentno vezivanje uklonjivih grupa, ili uklonjivih delova grupa, na primer, ali ne ograničavajući se na acilaciju, fosforilaciju, fosfonilaciju, derivate fosforamidata, amidaciju, redukciju, oksidaciju, esterifikaciju, alkilaciju, druge karboksi derivate, sulfoksi ili sulfonske derivate, karbonilaciju ili anhidrid, između ostalih.
[0077] „Obezbeđivanje jedinjenja formule I sa najmanje jednim dodatnim aktivnim agensom“ znači da se jedinjenje formule I i dodatni aktivni agens(i) obezbeđuju istovremeno u jednom obliku doziranja, obezbeđuju istovremeno u odvojenim oblicima doziranja, ili se obezbeđuju u odvojenim oblicima doziranja za primenu razdvojenu nekim vremenskim periodom koji je unutar vremena u kojem su i jedinjenje formule I i najmanje jedan dodatni aktivni agens u krvotoku pacijenta. U određenim otelotvorenjima, jedinjenje formule I i dodatni aktivni agens ne moraju da budu propisani pacijentu od strane istog medicinskog radnika. U određenim otelotvorenjima, za dodatni aktivni agens ili agense nije potreban recept. Primena jedinjenja formule I ili najmanje jednog dodatnog aktivnog agensa može se odvijati bilo kojim odgovarajućim putem, na primer, oralnim tabletama, oralnim kapsulama, oralnim tečnostima, inhalacijom, injekcijom, supozitorijama ili topikalnim kontaktom.
[0078] „Terapijski efikasna količina“ farmaceutskog sastava/kombinacije ovog pronalaska znači količinu koja je efikasna, kada se primeni pacijentu, da obezbedi terapijsku korist kao što je poboljšanje simptoma, npr. količinu efikasnu da smanji simptome makularne degeneracije. U jednom otelotvorenju, terapijski efikasna količina je količina dovoljna da spreči značajno povećanje ili će značajno smanjiti detektabilni nivo faktora komplementa D u krvi, serumu ili tkivima pacijenta.
II. DETALJAN OPIS AKTIVNIH JEDINJENJA
[0079] Prema ovom otkriću, obezbeđeno je jedinjenje formule I:
kao i farmaceutski prihvatljive soli i sastavi istog. Smatra se da formula I ima centralno jezgro, L-B substituent i (C=O)A substituent. Otkriveno je da je jedinjenje formule I, ili farmaceutski prihvatljiva so ili sastav istog, gde je R<12>ili R<13>na A grupi aril, heteroaril ili heterocikl, superiorni inhibitor faktora komplementa D, i stoga se može koristiti kao efikasna količina za lečenje domaćina kojem je potrebno modulisanje faktora komplementa D.
[0080] Neograničavajući primeri jedinjenja koja spadaju u formulu I sa varijacijama u promenljivim, npr. A, B, R<1>-R<3'>i L, ilustrovani su ispod. Ovo otkriće uključuje sve kombinacije ovih definicija sve dok nastaje stabilno jedinjenje.
Formule II - XXX
[0081] U jednom aspektu, ovo otkriće uključuje jedinjenja i soli formula VI i X koja su obuhvaćena formulom I. Promenljive prikazane u formulama VI i X imaju definicije navedene u odeljku SAŽETAK za formulu I ili bilo koje od definicija navedenih u ovom otkriću.
[0082] U ovim otelotvorenjima, treba razumeti da gde je R<1>ili R<3>vezan za ugljenik, mogu postojati dva nezavisna vezivanja kao u R<2>/R<2'>i ove formule treba smatrati da uključuju sve takve varijacije.
[0083] Dodatno, ovo otkriće uključuje jedinjenja i soli formule I i farmaceutski prihvatljive sastave istih, i bilo koje od njegovih podformula (VI i X) u kojima je ispunjen najmanje jedan od sledećih uslova u otelotvorenjima opisanima u nastavku.
R<12>i R<13>supstituenti arila, heteroarila i heterocikla
[0084] Iznenadjujuće je otkriveno da je jedinjenje formule I, farmaceutski prihvatljiva so ili sastav istog, gde je R<12>ili R<13>na A grupi aril, heteroaril ili heterocikl, superiorni inhibitor faktora komplementa D.
[0085] jedan od R<12>i R<13>je izabran iz R<31>a drugi od R<12>i R<13>je izabran iz R<32>. U drugom otelotvorenju, svaki od R<12>i R<13>može biti nezavisno izabran iz R<32>.
[0086] R<31>je izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksil, nitro, cijano, amino, -COOH, C1-C2haloalkil, C1-C2haloalkoksi, C1-C6alkil, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), C2-C6alkenil, C2-C6alkanoil, C1-C6alkoksi, C2-C6alkeniloksi, -C(O)OR<9>, C1-C6tioalkil, -C0-C4alkilNR<9>R<10>, -C(O)NR<9>R<10>, -SO2R<9>, -SO2NR<9>R<10>, -OC(O)R<9>i -C(NR<9>)NR<9>R<10>, od kojih je svaki R<31>osim vodonika, halogena, hidroksila, nitro, cijano, C1-C2haloalkila i C1-C2haloalkoksija, nesupstituisan ili supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksil, nitro, cijano, amino, -COOH, -CONH2C1-C2haloalkil i C1-C2haloalkoksi i od kojih je svaki R<31>takođe opciono supstituisan jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine fenil i 4- do 7-člani heterocikl koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, O i S; koji fenil ili 4- do 7-člani heterocikl je nesupstituisan ili supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksil, nitro, cijano, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkanoil, C1-C6alkoksi, (mono- i di-C1-C6alkilamino)C0-C4alkil, C1-C6alkilestar, -C0-C4alkil)(C3-C7cikloalkil), C1-C2haloalkil i C1-C2haloalkoksi;
[0087] R<32>je izabran iz grupe koju čine aril; zasićeni ili nezasićeni heterocikl (na primer, 5-6 člani prsten koji ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, O i S), gde je heterocikl vezan preko atoma ugljenika u heterocikličnom prstenu za atom ugljenika prstena A u R<12>ili R<13>; i heteroaril (na primer, 5-6 člani prsten koji ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, O i S), gde arilni, heterociklični ili heteroarilni prsten može biti opciono supstituisan.
[0088] Neograničavajući primeri R<32>su
Neograničavajuća R<12>/R<13>otelotvorenja
[0089] U jednom otelotvorenju, R<12>je R<32>.
[0090] U jednom otelotvorenju, R<13>je R<32>.
[0091] U jednom otelotvorenju, R<12>je R<32>, koji je aril.
[0092] U jednom otelotvorenju, R<12>je opcionalno supstituisan aril.
[0093] U jednom otelotvorenju, R<12>je opciono supstituisan zasićeni ili nezasićeni heterocikl vezan preko atoma ugljenika u heterocikličnom prstenu za atom ugljenika prstena A u R<12>poziciji.
[0094] U jednom otelotvorenju, R<12>je opcionalno supstituisan heteroaril.
[0095] U jednom otelotvorenju, R<13>je opcionalno supstituisan aril.
[0096] U jednom otelotvorenju, R<13>je opciono supstituisan zasićeni ili nezasićeni heterocikl vezan preko atoma ugljenika u heterocikličnom prstenu za atom ugljenika prstena A u R<13>poziciji.
[0097] U jednom otelotvorenju, R<13>je opcionalno supstituisan heteroaril.
[0098] U jednom otelotvorenju, R<12>je R<32>, koji je (5- ili 6-člani nezasićeni ili aromatični heterocikl), koji ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, O i S, gde je (5- ili 6-člani nezasićeni heterocikl) vezan preko atoma ugljenika za ugljenik CR<12>ili CR<13>.
[0099] U jednom otelotvorenju, R<12>je R<32>, koji je (4- do 7-člani heterocikloalkil) koji ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, O i S, gde je (4- do 7-člani heterocikloalkil) vezan preko atoma ugljenika za ugljenik CR<12>ili CR<13>.
[0100] U jednom otelotvorenju, R<13>je R<32>, koji je aril.
[0101] U jednom otelotvorenju, R<13>je R<32>, koji je (5- ili 6-člani nezasićeni ili aromatični heterocikl), koji ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, O i S, gde je (5- ili 6-člani nezasićeni heterocikl) vezan preko atoma ugljenika za ugljenik CR<12>ili CR<13>.
[0102] U jednom otelotvorenju, R<13>je R<32>, koji je (4- do 7-člani heterocikloalkil) koji ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, O i S, gde je (4- do 7-člani heterocikloalkil) vezan preko atoma ugljenika za ugljenik CR<12>ili CR<13>.
[0103] U jednom otelotvorenju, ovo otkriće obezbeđuje jedinjenja formule I, gde;
jedan od R<12>i R<13>je H, a drugi od R<12>i R<13>je R<32>, gde
R<32>je izabran iz grupe koju čine aril, koji može biti opciono supstituisan; (5- ili 6-člani nezasićeni ili aromatični heterocikl), koji ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, O i S, gde je (5- ili 6-člani nezasićeni heterocikl) vezan preko atoma ugljenika za ugljenik CR<12>ili CR<13>, gde je (5- ili 6-člani nezasićeni ili aromatični heterocikl) može biti opciono supstituisan; i (4- do 7-člani heterocikloalkil) koji ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, O i S, gde je (4- do 7-člani heterocikloalkil) vezan preko atoma ugljenika za ugljenik CR<12>ili CR<13>, i (4- do 7-člani heterocikloalkil) može biti opciono supstituisan.
[0104] U drugom otelotvorenju, ovo otkriće obezbeđuje jedinjenja formule I, gde;
R<1>, R<1'>, R<2>i R<3'>su svi vodonik;
R<2>je fluoro i R<3>je vodonik, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil) ili -O-Co-C4alkil(C3-C7cikloalkil);
R<5>je vodonik, halogen ili C1-C2alkil;
R<11>, R<13>, R<14>i R<15>, ako su prisutni, se nezavisno biraju pri svakom pojavljivanju iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksil, amino, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, -C0-C2alkil(mono- i di-C1-C2alkilamino), trifluorometil i trifluorometoksi;
X<12>je CR<12>; i
R<12>je izabran iz grupe koju čine aril, koji može biti opciono supstituisan; (5- ili 6-člani nezasićeni ili aromatični heterocikl), koji ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, O i S, gde je (5- ili 6-člani nezasićeni heterocikl) vezan preko atoma ugljenika za ugljenik CR<12>ili CR<13>, gde je (5- ili 6-člani nezasićeni ili aromatični heterocikl) može biti opciono supstituisan; i (4- do 7-člani heterocikloalkil) koji ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, O i S, gde je (4- do 7-člani heterocikloalkil) vezan preko atoma ugljenika za ugljenik CR<12>ili CR<13>, i (4- do 7-člani heterocikloalkil) može biti opciono supstituisan.
[0105] U jednom otelotvorenju, ovo otkriće obezbeđuje jedinjenja formule I, gde;
m je 0 ili 1;
R<2>je halogen, R<2'>je vodonik ili halogen i R<3>je vodonik, halogen, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil) ili -O-C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil);
R<6>je -C(O)C1-C4alkil, -C(O)NH2, -C(O)CF3, -C(O)(C3-C7cikloalkil) ili -etil(cijanoimino);
jedan od R<12>i R<13>je izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, trifluorometil i trifluorometoksi; drugi od R<12>i R<13>je R<32>, gde
R<32>je izabran iz grupe koju čine aril; zasićeni ili nezasićeni heterocikl (na primer, 5-6 člani prsten koji ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, O i S), gde je heterocikl vezan preko atoma ugljenika u heterocikličnom prstenu za atom ugljenika prstena A u R<12>ili R<13>; i heteroaril (na primer, 5-6 člani prsten koji ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, O i S), gde arilni, heterociklični ili heteroarilni prsten može biti opciono supstituisan.
[0106] U jednom otelotvorenju, ovo otkriće obezbeđuje jedinjenja formule I, gde je jedan od R<12>i R<13>vodonik, hidroksil, halogen, metil ili metoksi; a drugi od R<12>i R<13>je R<32>, gde
R<32>je izabran iz grupe koju čine aril, heteroaril ili heterocikl vezan za prsten A preko heterocikličnog atoma ugljenika;
U jednom otelotvorenju, R<32>može biti nesupstituisan ili supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksil, nitro, cijano, amino, okso, -B(OH)2, -Si(CH3)3, -COOH, -CONH2, -P(O)(OH)2, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, -C0-C2alkil(mono- i di-C1-C4alkilamino), C1-C6alkilestar, C1-C4alkilamino, C1-C4hidroksilalkil, C1-C2haloalkil i C1-C2haloalkoksi.
Deo centralnog jezgra
[0107] Deo centralnog jezgra u formuli I je ilustrovan ispod:
gde:
Q<1>je N(R<1>) ili C(R<1>R<1>);
Q<2>je C(R<2>R<2'>), C(R<2>R<2'>)-C(R<2>R<2'>), S, O, N(R<2>) ili C(R<2>R<2'>)O;
Q<3>je N(R<3>), S ili C(R<3>R<3'>);
X<1>i X<2>su nezavisno N, CH ili CZ ili X<1>i X<2>zajedno čine C=C; i
gde su Q<1>, Q<2>, Q<3>, X<1>i X<2>izabrani tako da nastane stabilno jedinjenje.
[0108] Neograničavajući primeri
prstena ilustrovani su ispod (bilo koji od njih može biti drugačije supstituisan sa R<1>, R<1'>, R<2>, R<2'>, R<3>i R<3'>) kao što je detaljnije opisano u nastavku.
gde je q 0, 1, 2 ili 3, a r 1, 2 ili 3.
[0109] R i R' se nezavisno biraju iz grupe koju čine H, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterocikl, heterocikloalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroarilalkil, gde svaka grupa može biti opciono supstituisana ili bilo koja druga supstituentna grupa navedena ovde koja obezbeđuje željena svojstva. U nekim otelotvorenjima, prsten uključuje jedan ili više hiralnih atoma ugljenika. Ovaj pronalazak uključuje otelotvorenja u kojima se hiralni ugljenik može obezbediti kao enantiomer ili mešavina enantiomera, uključujući racemsku smešu. Gde prsten uključuje više od jednog stereocentra, svi enantiomeri i dijastereoizomeri su uključeni u pronalazak kao pojedinačne vrste.
[0110] Z je F, Cl, NH2, CH3, CH2D, CHD2ili CD3.
[0111] R<1>, R<1'>, R<2>, R<2'>, R<3>i R<3'>su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju, prema potrebi, i samo tamo gde nastaje stabilno jedinjenje, iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksil, nitro, cijano, amino, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, C2-C6alkinil, C2-C6alkanoil, C1-C6tioalkil, hidroksiC1-C6alkil, aminoC1-C6alkil, -C0-C4alkilNR<9>R<10>, -C(O)OR<9>, -OC(O)R<9>, -NR<9>C(O)R<10>, -C(O)NR<9>R<10>, -OC(O)NR<9>R<10>, -NR<9>C(O)OR<10>, C1-C2haloalkil i C1-C2haloalkoksi, gde se R<9>i R<10>nezavisno biraju pri svakom pojavljivanju iz grupe koju čine vodonik, C1-C6alkil, (C3-C7cikloalkil)C0-C4alkil, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil) i -O-C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil).
L-B supstituenti centralnog jezgra
[0112] L-B supstituenti centralnog jezgra u formuli I su ilustrovani ispod:
[0113] L je veza je izabran iz formula:
gde je R<17>vodonik, C1-C6alkil ili -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil) i R<18>i R<18'>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksimetil i metil; i m je 0, 1, 2 ili 3.
[0114] B je monociklična ili biciklična karbociklična; monociklična ili biciklična karbociklična-oksi grupa; monociklična, biciklična ili triciklična heterociklična grupa koja ima 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, O i S i od 4 do 7 atoma prstena po prstenu; C2-C6alkenil; C2-C6alkinil; -(C0-C4alkil)(aril); -(C0-C4alkil)(heteroaril); ili -(C0-C4alkil)(bifenil).
[0115] od kojih je svaka grupa B nesupstituisana ili supstituisana jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<33>i R<34>i 0 ili 1 supstituentom izabranim iz grupe koju čine R<35>i R<36>:
R<33>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, hidroksil, -COOH, cijano, C1-C6alkil, C2-C6alkanoil, C1-C6alkoksi, -C0-C4alkilNR<9>R<10>, -SO2R<9>, C1-C2haloalkil i C1-C2haloalkoksi;
R<34>je nezavisno izabran iz grupe koju čine nitro, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6tioalkil, -JC3-C7cikloalkil, -B(OH)2, -JC(O)NR<9>R<23>,-JOSO2OR<21>, -C(O)(CH2)1-
4S(O)R<21>, -O(CH2)1-4S(O)NR<21>R<22>, -JOP(O)(OR<21>)(OR<22>), -JP(O)(OR<21>)(OR<22>), -JOP(O)(OR<21>)R<22>, -JP(O)(OR<21>)R<22>, -JOP(O)R<21>R<22>, -JP(O)R<21>R<22>, -JSP(O)(OR<21>)(OR<22>), -JSP(O)(OR<21>)(R<22>), -JSP(O)(R<21>)(R<22>), -JNR<9>P(O)(NHR<21>)(NHR<22>), -JNR<9>P(O)(OR<21>)(NHR<22>), -JNR<9>P(O)(OR<21>)(OR<22>), -JC(S)R<21>, -JNR<21>SO2R<22>, -JNR<9>S(O)NR<10>R<22>, -JNR<9>SO2NR<10>R<22>, -JSO2NR<9>COR<22>, -JSO2NR<9>CONR<21>R<22>, -JNR<21>SO2R<22>, -JC(O)NR<21>SO2R<22>, -JC(NH2)NR<22>, -JC(NH2)NR<9>S(O)2R<22>, -JOC(O)NR<21>R<22>, -JNR<21>C(O)OR<22>, -JNR<21>OC(O)R<22>, -(CH2)1-
4C(O)NR<21>R<22>, -JC(O)R<24>R<25>, -JNR<9>C(O)R<21>, -JC(O)R<21>, -JNR<9>C(O)NR<10>R<22>, -CCR<21>, -(CH2)1-4OC(O)R<21>i -JC(O)OR<23>; od kojih svaki R<34>može biti nesupstituisan ili supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksil, nitro, cijano, amino, okso, -B(OH)2, -Si(CH3)3, -COOH, -CONH2, -P(O)(OH)2, C1-C6alkil, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), C1-C6alkoksi, -C0-C2alkil(monoi di-C1-C4alkilamino), C1-C6alkilestar, C1-C4alkilamino, C1-C4hidroksilalkil, C1-C2haloalkil i C1-C2haloalkoksi;
R<35>je nezavisno izabran iz grupe koju čine naftil, naftiloksi, indanil, (4- do 7-člani heterocikloalkil)C0-C4alkil koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma izabrana iz grupe koju čine N, O i S i biciklični heterocikl koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, O i S i koji sadrži 4- do 7- atoma prstena u svakom prstenu; od kojih je svaki R<35>nesupstituisan ili supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksil, nitro, cijano, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkanoil, C1-C6alkoksi, (mono- i di-C1-C6alkilamino)C0-C4alkil, C1-C6alkilestar, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -SO2R<9>, C1-C2haloalkil i C1-C2haloalkoksi; i
R<36>je nezavisno izabran iz grupe koju čine tetrazolil, (fenil)C0-C2alkil, (fenil)C1-C2alkoksi, fenoksi i 5- ili 6-člani heteroaril koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, O, B i S, od kojih je svaki R<36>nesupstituisan ili supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksil, nitro, cijano, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkanoil, C1-C6alkoksi, (mono- i di-C1-C6alkilamino)C0-C4alkil, C1-C6alkilestar, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -SO2R<9>, -OSi(CH3)2C(CH3)3, -Si(CH3)2C(CH3)3, C1-C2haloalkil i C1-C2haloalkoksi.
[0116] J se nezavisno bira pri svakom pojavljivanju iz kovalentne veze, C1-C4alkilena, -OC1-C4alkilena, C2-C4alkenilena i C2-C4alkinilena.
[0117] U jednom otelotvorenju, -L-B- je
gde
R<26>i R<27>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksila, nitro, cijano, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkanoil, C1-C6alkoksi, C1-C6tioalkil, -C0-C4alkil(mono- i di-C1-C6alkilamino), -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -C0-C4alkoksi(C3-C7cikloalkil), C1-C2haloalkil, C1-C2haloalkoksi i C1-C2haloalkiltio.
Neograničavajuća L-B otelotvorenja
[0118] U drugom otelotvorenju, -L-B- je
gde
R<18>i R<18'>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksimetil i metil; i m je 0 ili 1; i
R<26>, R<27>i R<28>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksil, nitro, cijano, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkanoil, C1-C6alkoksi, C1-C6tioalkil, (mono- i di-C1-C6alkilamino)C0-C4alkil, (C3-C7cikloalkil)C0-C4alkil, (aril)C0-C4alkil-, (heteroaril)C0-C4alkil- i -C0-C4alkoksi(C3-C7cikloalkil); od kojih je svaki R<26>, R<27>i R<28>osim vodonika, halogena, hidroksila, nitro, cijano, nesupstituisan ili supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksil, amino, C1-C2alkoksi, C1-C2haloalkil, (C3-C7cikloalkil)C0-C4alkil- i C1-C2haloalkoksi; i
R<29>je vodonik, C1-C2alkil, C1C2haloalkil ili -Si(CH3)2C(CH3)3.
[0119] U jednom otelotvorenju, m je 0.
[0120] U jednom otelotvorenju, ovo otkriće dalje uključuje jedinjenja i soli formule I u kojima je B 2-fluoro-3-hlorofenil. U drugom otelotvorenju, koristi se druga karbociklična, aril, heterociklična ili heteroaril grupa kao što je 2-bromo-piridin-6-il, 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-il, 2,2-dihlorociklopropilmetil ili 2-fluoro-3-trimetilsililfenil.
[0121] U drugom otelotvorenju, B je fenil, piridil ili indanil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksil, nitro, cijano, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkanoil, C1-C6alkoksi, C1-C6tioalkil, (mono- i di-C1-C6alkilamino)C0-C4alkil, (C3-C7cikloalkil)C0-C4alkil, -C0-C4alkoksi(C3-C7cikloalkil), (fenil)C0-C2alkil, (piridil)C0-C2alkil; gde je svaki od ovih supstituenata, osim vodonika, halogena, hidroksila, nitro, cijano, nesupstituisan ili supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksil, amino, C1-C2alkil, C1-C2alkoksi, -OSi(CH3)2C(CH3)3, -Si(CH3)2C(CH3)3, C1-C2haloalkil i C1-C2haloalkoksi.
[0122] U drugom otelotvorenju, B je fenil ili piridil supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabranih iz grupe koju čine hloro, bromo, hidroksil, -SCF3, C1-C2alkil, C1-C2alkoksi, trifluorometil, fenil i trifluorometoksi, gde svaki od ovih supstituenata, osim hloro, bromo, hidroksila, -SCF3, može biti opciono supstituisan.
[0123] U određenim otelotvorenjima, B je 2-fluoro-3-hlorofenil ili 2-fluoro-3-trifluorometoksifenil grupa.
[0124] U jednom otelotvorenju, B je piridil, opciono supstituisan halogenom, C1-C2alkoksijem i trifluorometilom.
[0125] U jednom otelotvorenju, B je fenil, supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C2alkil, C1-C2alkoksi, trifluorometil i opciono supstituisani fenil.
[0126] U jednom otelotvorenju, R<23>se nezavisno bira pri svakom pojavljivanju iz grupe koju čine (C3-C7cikloalkil)C0-C4alkil, (fenil)C0-C4alkil, (4- do 7-člani heterocikloalkil)C0-C4alkil koji ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, O i S i (5- ili 6-člani nezasićeni ili aromatični heterocikl)C0-C4alkil koji ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, O i S.
[0127] U jednom otelotvorenju, B se bira iz
gde se R<27>vodonik, metil ili trifluorometil; R<28>je vodonik ili halogen; i R<29>je vodonik, metil, trifluorometil ili -Si(CH3)2C(CH3)3.
(C=O)A supstituent centralnog jezgra
[0128] (C=O)A supstituent centralnog jezgra u formuli I je ilustrovan ispod:
[0130] R<4>se bira iz grupe koju čine -CHO, -CONH2, C2-C6alkanoil, vodonik, -SO2NH2, -C(CH2)2F, -CH(CF3)NH2, C1-C6alkil, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -C(O)C0-C2alkil(C3-C7cikloalkil),
od kojih je svaki R<4>osim vodonika, -CHO i -CONH2, nesupstituisan ili supstituisan jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine amino, imino, halogen, hidroksil, cijano, cijanoimino, C1-C2alkil, C1-C2alkoksi, -C0-C2alkil(mono- i di-C1-C4alkilamino), C1-C2haloalkil i C1-C2haloalkoksi.
[0131] R<5>i R<6>se nezavisno biraju iz grupe koju čine -CHO, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), C2-C6alkanoil, vodonik, hidroksil, halogen, cijano, nitro, -COOH, -SO2NH2, vinil, C1-C6alkil (uključujući metil), C2-C6alkenil, C1-C6alkoksi, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -C(O)Co-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -P(O)(OR<9>)2, -OC(O)R<9>, -C(O)OR<9>, -C(O)N(CH2CH2R<9>)(R<10>), -NR<9>C(O)R<10>, fenil ili 5- do 6-člani heteroaril.
[0132] Svaki R<5>i R<6>, osim vodonika, hidroksila, cijano i -COOH je nesupstituisan ili opciono supstituisan. Na primer, R<5>i R<6>osim vodonika, hidroksila, cijano i - COOH može biti supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksil, amino, imino, cijano, cijanoimino, C1-C2alkil, C1-C4alkoksi, -C0-C2alkil(mono- i di-C1-C4alkilamino), C1-C2haloalkil i C1-C2haloalkoksi.
[0133] R<6'>je vodonik, halogen, hidroksil, C1-C4alkil, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil) ili C1-C4alkoksi; ili R<6>i R<6'>mogu biti uzeti zajedno da formiraju okso, vinil ili imino grupu.
[0134] R<7>je vodonik, C1-C6alkil ili -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil).
[0135] R<8>i R<8'>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksil, C1-C6alkil, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), C1-C6alkoksi i (C1-C4alkilamino)C0-C2alkil; ili R<8>i R<8'>su uzeti zajedno da formiraju okso grupu; ili R<8>i R<8'>mogu biti uzeti zajedno sa ugljenikom za koji su vezani da formiraju 3-člani karbociklični prsten.
[0136] R<16>je odsutan ili može uključivati jedan ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksil, nitro, cijano, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkanoil, C1C6alkoksi, -C0-C4alkil(mono- i di-C1-C6alkilamino), -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), C1-C2haloalkil i C1-C2haloalkoksi.
[0137] R<19>je vodonik, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkanoil, -SO2C1-C6alkil, (mono- i di-C1-C6alkilamino)C1-C4alkil, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -C0-C4alkil(C3-C7heterocikloalkil), -C0-C4alkil(aril), C0-C4alkil(heteroaril) i gde je R<19>, osim vodonika, nesupstituisan ili supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksil, amino, -COOH i -C(O)OC1-C4alkil.
[0138] X<11>je N ili CR<11>.
[0139] X<12>je N ili CR<12>.
[0140] X<13>je N ili CR<13>.
[0141] X<14>je N ili CR<14>.
[0142] Ne više od 2 od X<11>, X<12>, X<13>i X<14>su N.
[0143] R<11>, R<14>i R<15>se nezavisno biraju pri svakom pojavljivanju iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksil, nitro, cijano, -O(PO)(OR<9>)2, -(PO)(OR<9>)2, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C2-C6alkenil(aril), C2-C6alkenil(cikloalkil), C2-C6alkenil(heterocikl), C2-C6alkenil(heteroaril), C2-C6alkinil, C2-C6alkinil(aril), C2-C6alkinil(cikloalkil), C2-C6alkinil(heterocikl), C2-C6alkinil(heteroaril), C2-C6alkanoil, C1-C6alkoksi, C1-C6tioalkil, -C0-C4alkil(mono- i di-C1-C6alkilamino), -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -C0-C4alkoksi(C3-C7cikloalkil), C1-C2haloalkil i C1-C2haloalkoksi.
[0144] U jednom otelotvorenju, R<5>i R<6>se nezavisno biraju iz grupe koju čine -CHO, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), C2-C6alkanoil i vodonik.
[0145] U jednom otelotvorenju, svaki R<5>i R<6>osim vodonika, hidroksila, cijano i -COOH je nesupstituisan ili supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksil, amino, imino, cijano, cijanoimino, C1-C2alkil, C1-C4alkoksi, -Co-C2alkil(mono- i di-C1-C4alkilamino), C1-C2haloalkil i C1-C2haloalkoksi.
[0146] U jednom otelotvorenju, R<8>i R<8'>su nezavisno vodonik ili metil.
[0147] U jednom otelotvorenju, R<8>i R<8'>su vodonik.
[0148] U jednom otelotvorenju, R<7>je vodonik ili metil.
[0149] U jednom otelotvorenju, R<7>je vodonik.
Otelotvorenja formula IA, IB, IC i ID
[0150] Da bi se dalje ilustrovalo ovo otkriće, dati su različiti oblici formula IA, IB, IC i ID. Oni su predstavljeni kao primer da pokažu neke od varijacija među prikazanim jedinjenjima unutar pronalaska i mogu se primeniti na bilo koju od formula I-XXX.
[0151] U jednom aspektu, ovo otkriće uključuje jedinjenja i soli formule IA:
gde
R<6>, R<13>i B mogu imati bilo koju od ovde navedenih definicija za ovu promenljivu.
[0152] U drugom aspektu, ovo otkriće uključuje jedinjenja i soli formula IB, IC i ID.
[0153] U formulama IA, IB, IC i ID, promenljive mogu uključivati bilo koje od ovde navedenih definicija koje rezultiraju stabilnim jedinjenjem. U određenim otelotvorenjima, sledeći uslovi važe za formule IB i IC.
[0154] U nekim otelotvorenjima, date su strukture uključujući formule IB i IC, gde je m=0, R<1>je H, R<2>je F, R<6>je alkanoil, R<12>je R<32>, R<32>je heteroaril, R<13>je H i B je heteroaril.
[0155] U nekim otelotvorenjima, date su strukture uključujući formule IB i IC, gde je m=0, R<1>i R<2>su spojeni da formiraju 3-člani prsten, R<6>je alkanoil, R<12>je R<32>, R<32>je heteroaril, R<13>je H i B je heteroaril.
[0156] U nekim otelotvorenjima, date su strukture uključujući formule IB i IC, gde je m=0, R<1>je H, R<2>je F, R<6>je amid, R<12>je R<32>, R<32>je heteroaril, R<13>je H i B je heteroaril.
[0157] U nekim otelotvorenjima, date su strukture uključujući formule IB i IC, gde je m=0, R<1>i R<2>su spojeni da formiraju 3-člani prsten, R<6>je amid, R<12>je R<32>, R<32>je heteroaril, R<13>je H i B je heteroaril.
[0158] U nekim otelotvorenjima, date su strukture uključujući formule IB i IC, gde je m=0, R<1>je H, R<2>je F, R<6>je alkanoil, R<12>je H, R<13>je R<32>, R<32>je heteroaril i B je heteroaril.
[0159] U nekim otelotvorenjima, date su strukture uključujući formule IB i IC, gde je m=0, R<1>i R<2>su spojeni da formiraju 3-člani prsten, R<6>je alkanoil, R<12>je H, R<13>je R<32>, R<32>je heteroaril i B je heteroaril.
[0160] U nekim otelotvorenjima, date su strukture uključujući formule IB i IC, gde je m=0, R<1>je H, R<2>je F, R<6>je amid, R<12>je H, R<13>je R<32>, R<32>je heteroaril i B je heteroaril.
[0161] U nekim otelotvorenjima, date su strukture uključujući formule IB i IC, gde je m=0, R<1>i R<2>su spojeni da formiraju 3-člani prsten, R<6>je amid, R<12>je H, R<13>je R<32>, R<32>je heteroaril i B je heteroaril.
[0162] U nekim otelotvorenjima, date su strukture uključujući formule IB i IC, gde je m=0, R<1>je H, R<2>je F, R<6>je alkanoil, R<12>je R<32>, R<32>je heteroaril, R<13>je H i B je fenil.
[0163] U nekim otelotvorenjima, date su strukture uključujući formule IB i IC, gde je m=0, R<1>i R<2>su spojeni da formiraju 3-člani prsten, R<6>je alkanoil, R<12>je R<32>, R<32>je heteroaril, R<13>je H i B je fenil.
[0164] U nekim otelotvorenjima, date su strukture uključujući formule IB i IC, gde je m=0, R<1>je H, R<2>je F, R<6>je amid, R<12>je R<32>, R<32>je heteroaril, R<13>je H i B je fenil.
[0165] U nekim otelotvorenjima, date su strukture uključujući formule IB i IC, gde je m=0, R<1>i R<2>su spojeni da formiraju 3-člani prsten, R<6>je amid, R<12>je R<32>, R<32>je heteroaril, R<13>je H i B je fenil.
[0166] U nekim otelotvorenjima, date su strukture uključujući formule IB i IC, gde je m=0, R<1>je H, R<2>je F, R<6>je alkanoil, R<12>je H, R<13>je R<32>, R<32>je heteroaril i B je fenil.
[0167] U nekim otelotvorenjima, date su strukture uključujući formule IB i IC, gde je m=0, R<1>i R<2>su spojeni da formiraju 3-člani prsten, R<6>je alkanoil, R<12>je H, R<13>je R<32>, R<32>je heteroaril i B je fenil.
[0168] U nekim otelotvorenjima, date su strukture uključujući formule IB i IC, gde je m=0, R<1>je H, R<2>je F, R<6>je amid, R<12>je H, R<13>je R<32>, R<32>je heteroaril i B je fenil.
[0169] U nekim otelotvorenjima, date su strukture uključujući formule IB i IC, gde je m=0, R<1>i R<2>su spojeni da formiraju 3-člani prsten, R<6>je amid, R<12>je H, R<13>je R<32>, R<32>je heteroaril i B je fenil.
[0170] U nekim otelotvorenjima, date su strukture uključujući formule IB i IC, gde je m=1, R<1>je H, R<2>je F, R<6>je alkanoil, R<12>je R<32>, R<32>je heteroaril, R<13>je H i B je heteroaril.
[0171] U nekim otelotvorenjima, date su strukture uključujući formule IB i IC, gde je m=1, R<1>i R<2>su spojeni da formiraju 3-člani prsten, R<6>je alkanoil, R<12>je R<32>, R<32>je heteroaril, R<13>je H i B je heteroaril.
[0172] U nekim otelotvorenjima, date su strukture uključujući formule IB i IC, gde je m=1, R<1>je H, R<2>je F, R<6>je amid, R<12>je R<32>, R<32>je heteroaril, R<13>je H i B je heteroaril.
[0173] U nekim otelotvorenjima, date su strukture uključujući formule IB i IC, gde je m=1, R<1>i R<2>su spojeni da formiraju 3-člani prsten, R<6>je amid, R<12>je R<32>, R<32>je heteroaril, R<13>je H i B je heteroaril.
[0174] U nekim otelotvorenjima, date su strukture uključujući formule IB i IC, gde je m=1, R<1>je H, R<2>je F, R<6>je alkanoil, R<12>je H, R<13>je R<32>, R<32>je heteroaril i B je heteroaril.
[0175] U nekim otelotvorenjima, date su strukture uključujući formule IB i IC, gde je m=1, R<1>i R<2>su spojeni da formiraju 3-člani prsten, R<6>je alkanoil, R<12>je H, R<13>je R<32>, R<32>je heteroaril i B je heteroaril.
[0176] U nekim otelotvorenjima, date su strukture uključujući formule IB i IC, gde je m=1, R<1>je H, R<2>je F, R<6>je amid, R<12>je H, R<13>je R<32>, R<32>je heteroaril i B je heteroaril.
[0177] U nekim otelotvorenjima, date su strukture uključujući formule IB i IC, gde je m=1, R<1>i R<2>su spojeni da formiraju 3-člani prsten, R<6>je amid, R<12>je H, R<13>je R<32>, R<32>je heteroaril i B je heteroaril.
[0178] U nekim otelotvorenjima, date su strukture uključujući formule IB i IC, gde je m=1, R<1>je H, R<2>je F, R<6>je alkanoil, R<12>je R<32>, R<32>je heteroaril, R<13>je H i B je fenil.
[0179] U nekim otelotvorenjima, date su strukture uključujući formule IB i IC, gde je m=1, R<1>i R<2>su spojeni da formiraju 3-člani prsten, R<6>je alkanoil, R<12>je R<32>, R<32>je heteroaril, R<13>je H i B je fenil.
[0180] U nekim otelotvorenjima, date su strukture uključujući formule IB i IC, gde je m=1, R<1>je H, R<2>je F, R<6>je amid, R<12>je R<32>, R<32>je heteroaril, R<13>je H i B je fenil.
[0181] U nekim otelotvorenjima, date su strukture uključujući formule IB i IC, gde je m=1, R<1>i R<2>su spojeni da formiraju 3-člani prsten, R<6>je amid, R<12>je R<32>, R<32>je heteroaril, R<13>je H i B je fenil.
[0182] U nekim otelotvorenjima, date su strukture uključujući formule IB i IC, gde je m=1, R<1>je H, R<2>je F, R<6>je alkanoil, R<12>je H, R<13>je R<32>, R<32>je heteroaril i B je fenil.
[0183] U nekim otelotvorenjima, date su strukture uključujući formule IB i IC, gde je m=1, R<1>i R<2>su spojeni da formiraju 3-člani prsten, R<6>je alkanoil, R<12>je H, R<13>je R<32>, R<32>je heteroaril i B je fenil.
[0184] U nekim otelotvorenjima, date su strukture uključujući formule IB i IC, gde je m=1, R<1>je H, R<2>je F, R<6>je amid, R<12>je H, R<13>je R<32>, R<32>je heteroaril i B je fenil.
[0185] U nekim otelotvorenjima, date su strukture uključujući formule IB i IC, gde je m=1, R<1>i R<2>su spojeni da formiraju 3-člani prsten, R<6>je amid, R<12>je H, R<13>je R<32>, R<32>je heteroaril i B je fenil.
III. FARMACEUTSKI PREPARATI
[0186] Ovde navedena jedinjenja mogu se primenjivati kao čiste hemikalije, ali se takođe mogu primenjivati i kao farmaceutski sastavi, koji uključuju efikasnu količinu za domaćina kojem je potrebno lečenje odabranim jedinjenjem formule I, kao što je ovde opisano. Shodno tome, ova objava obezbeđuje farmaceutske sastave koji sadrže efikasnu količinu jedinjenja ili farmaceutski prihvatljivu so formule I, zajedno sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem. Farmaceutski sastav može da sadrži jedinjenje ili so formule I kao jedini aktivni agens, ili, u alternativnom otelotvorenju, formulu I i najmanje jedan dodatni aktivni agens. U određenim otelotvorenjima, farmaceutski sastav je u obliku doze koja sadrži od oko 0,1 mg do oko 2000 mg, od oko 10 mg do oko 1000 mg, od oko 100 mg do oko 800 mg, ili od oko 200 mg do oko 600 mg jedinjenja formule I i opciono od oko 0,1 mg do oko 2000 mg, od oko 10 mg do oko 1000 mg, od oko 100 mg do oko 800 mg, ili od oko 200 mg do oko 600 mg dodatnog aktivnog agensa u jediničnoj dozi. Primeri su doze sa najmanje 25, 50, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, ili 750 mg aktivnog jedinjenja, ili njegove soli. Farmaceutski sastav takođe može da uključi molarni odnos jedinjenja formule I i dodatnog aktivnog agensa. Na primer, farmaceutski sastav može da sadrži molarni odnos od oko 0,5:1, oko 1:1, oko 2: 1, oko 3: 1 ili od oko 1,5: 1 do oko 4: 1 drugog antiinflamatornog agensa.
[0187] Ovde navedena jedinjenja se mogu primenjivati oralno, topikalno, parenteralno, inhalacijom ili raspršivanjem, sublingvalno, putem implanta, uključujući očni implant, transdermalno, putem bukalne primene, rektalno, kao oftalmički rastvor, injekcijom, uključujući okularnu injekciju, intravenozno, intra-aortalno, intrakranijalno, ili na druge načine, u dozirnim jedinicama koje sadrže konvencionalne farmaceutski prihvatljive nosače. Farmaceutski sastav se može formulisati u bilo kom farmaceutski korisnom obliku, npr. kao aerosol, krema, gel, pilula, kapsula, tableta, sirup, transdermalni flaster ili oftalmički rastvor. Neki oblici doziranja, kao što su tablete i kapsule, su podeljeni u jedinične doze odgovarajuće veličine koje sadrže odgovarajuće količine aktivnih komponenti, npr. efikasnu količinu za postizanje željenog cilja.
[0188] Nosači uključuju ekscipijense i razređivače i moraju biti dovoljno visoke čistoće i dovoljno niske toksičnosti da bi bili pogodni za primenu kod pacijenta koji se leči. Nosač može biti inertan ili može imati sopstvene farmaceutske prednosti. Količina nosača koja se koristi zajedno sa jedinjenjem dovoljna je da obezbedi praktičnu količinu materijala za primenu po jediničnoj dozi jedinjenja.
[0189] Klase nosača uključuju, ali nisu ograničene na veziva, puferirajuće agense, agense za bojenje, razređivače, dezintegrante, emulgatore, arome, klizne agense, lubrikante, konzervanse, stabilizatore, surfaktante, agense za tabletiranje i agense za vlaženje. Neki nosači mogu biti navedeni u više od jedne klase, na primer, biljno ulje se može koristiti kao lubrikant u nekim formulacijama, a kao razređivač u drugim. Primeri farmaceutski prihvatljivih nosača uključuju šećere, skrob, celuloze, praškasti tragakant, slad, želatin; talk i biljna ulja. Opcioni aktivni agensi mogu biti uključeni u farmaceutski sastav, pod uslovom da značajno ne ometaju aktivnost jedinjenja ovog pronalaska.
[0190] Farmaceutski sastavi/kombinacije se mogu formulisati za oralnu primenu. Ovi sastavi mogu da sadrže bilo koju količinu aktivnog jedinjenja formule I koja postiže željeni rezultat, na primer između 0,1 i 99 težinskih % (wt.%) jedinjenja formule I i obično najmanje oko 5 wt.% jedinjenja formule I. Neka otelotvorenja sadrže od oko 25 wt.% do oko 50 wt. % ili od oko 5 wt.% do oko 75 wt.% jedinjenja formule I.
[0191] Inhibitori faktora komplementa D ovog pronalaska se mogu primenjivati, na primer, sistemski ili lokalno. Sistemska primena obuhvata, na primer, oralnu, transdermalnu, subdermalnu, intraperitonealnu, supkutanu, transnazalnu, sublingvalnu ili rektalnu primenu. Lokalna primena za okularnu administraciju obuhvata: topikalnu, intravitrealnu, periokularnu, transskleralnu, retrobulbarnu, jukstaskleralnu, subtenonsku ili primenu putem intraokularnog uređaja. Inhibitori se mogu isporučiti putem uređaja za produženo oslobađanje implantiranog intravitrealno ili transskleralno, ili drugim poznatim sredstvima lokalne okularne isporuke.
IV. METODE LEČENJA
[0192] Reference na metode lečenja na narednim stranicama opisa treba tumačiti kao reference na jedinjenja, farmaceutske sastave i lekove ovog pronalaska za upotrebu u metodi lečenja ljudi (ili životinja) terapijom (ili za dijagnozu).
[0193] Ovde navedena jedinjenja i farmaceutski sastavi su korisni za lečenje ili prevenciju poremećaja koji je posredovan putem komplementa, a posebno, putem koji je modulisan faktorom komplementa D. U određenim otelotvorenjima, poremećaj je inflamatorni poremećaj, imuni poremećaj, autoimuni poremećaj ili poremećaj povezan sa faktorom komplementa D kod domaćina. U jednom otelotvorenju, poremećaj je okularni poremećaj. Poremećaji posredovani komplementom koji se mogu lečiti ili sprečiti jedinjenjima i sastavima ove objave uključuju, ali nisu ograničeni na, inflamatorne efekte sepse, sindrom sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS), povredu ishemijom/reperfuzijom (LIR povreda), psorijazu, mijasteniju gravis, sistemski lupus eritematosus (SLE), paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju (PNH), nasledni angioedem, multiplu sklerozu, traumu, opekotine, sindrom kapilarnog curenja, gojaznost, dijabetes, Alchajmerovu demenciju, moždani udar, šizofreniju, epilepsiju, starosnu makularnu degeneraciju, glaukom, dijabetičku retinopatiju, astmu, alergiju, akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), atipični hemolitički uremijski sindrom (aHUS), hemolitički uremijski sindrom (HUS), cističnu fibrozu, infarkt miokarda, lupus nefritis, Kronovu bolest, reumatoidni artritis, aterosklerozu, odbacivanje transplantata, prevenciju gubitka fetusa, reakcije na biomaterijal (npr. u hemodijalizi, implantatima), C3 glomerulonefritis, abdominalnu aneurizmu aorte, neuromijelitis optika (NMO), vaskulitis, neurološke poremećaje, Guillain-Barreov sindrom, traumatsku povredu mozga, Parkinsonovu bolest, poremećaje neprikladne ili nepoželjne aktivacije komplementa, komplikacije hemodijalize, hiperakutno odbacivanje alografta, odbacivanje ksenografta, toksičnost indukovanu interleukinom-2 tokom IL-2 terapije, inflamatorne poremećaje, upalu autoimunih bolesti, sindrom respiratornog distresa odraslih, termičke povrede uključujući opekotine ili promrzline, miokarditis, post-ishemijska reperfuzijska stanja, balonsku angioplastiku, post-pump sindrom u kardiopulmonalnom bajpasu ili bubrežnom bajpasu, hemodijalizu, renalnu ishemiju, reperfuziju mezenterične arterije nakon aortne rekonstrukcije, poremećaje imunog kompleksa i autoimune bolesti, SLE nefritis, proliferativni nefritis, fibrozu jetre, hemolitičku anemiju, regeneraciju tkiva i neuralnu regeneraciju. Pored toga, druge poznate bolesti povezane sa komplementom su bolesti i poremećaji pluća kao što su dispneja, hemoptiza, hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP), emfizem, plućne embolije i infarkti, pneumonija, fibrogene bolesti uzrokovane prašinom, inertne prašine i minerali (npr. silicijum, ugljena prašina, berilijum i azbest), plućna fibroza, bolesti uzrokovane organskom prašinom, hemijske povrede (zbog iritantnih gasova i hemikalija, npr. hlor, fozgen, sumpor dioksid, vodonik sulfid, azot dioksid, amonijak i hlorovodonična kiselina), povrede uzrokovane dimom, termičke povrede (npr. opekotine, smrzavanje), bronhokonstrikcija, hipersenzitivni pneumonitis, parazitske bolesti, Goodpastureov sindrom, plućni vaskulitis, Pauci-imuni vaskulitis, upala povezana sa imunim kompleksom, uveitis (uključujući Behčetovu bolest i druge podtipove uveitisa), antifosfolipidni sindrom, artritis, autoimuna bolest srca, inflamatorna bolest creva, ishemijskoreperfuzijske povrede, Barraquer-Simonsov sindrom, hemodijaliza, sistemski lupus, lupus eritematozus, transplantacija, bolesti centralnog nervnog sistema i druga neurodegenerativna stanja, glomerulonefritis (uključujući membranski proliferativni glomerulonefritis), bulozne kožne bolesti (uključujući bulozni pemfigoid, pemfigus i epidermolisis bulosa), očni cikatrični pemfigoid, MPGN II, uveitis, senilna makularna degeneracija, dijabetička retinopatija, retinitis pigmentosa, makularni edem, Behčetov uveitis, multifokalni horoiditis, Vogt-Koyangi-Harada sindrom, intermedijarni uveitis, birdshot retino-horioditis, simpatička oftalmija, očni dikatrični pemfigoid, očni pemfigus, nearterijska ishemijska optička neuropatija, postoperativna upala i okluzija retinalne vene.
[0194] U nekim otelotvorenjima, bolesti posredovane komplementom uključuju oftalmološke bolesti (uključujući ranu ili neovaskularnu starosnu makularnu degeneraciju i geografsku atrofiju), autoimune bolesti (uključujući artritis, reumatoidni artritis), respiratorne bolesti, kardiovaskularne bolesti. U drugim otelotvorenjima, jedinjenja ovog pronalaska su pogodna za upotrebu u lečenju bolesti i poremećaja povezanih sa metabolizmom masnih kiselina, uključujući gojaznost i druge metaboličke poremećaje.
[0195] U jednom otelotvorenju, obezbeđen je metod za lečenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije (PNH) koji uključuje primenu efikasne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, opciono u farmaceutski prihvatljivom nosaču. U drugom otelotvorenju, obezbeđen je metod za lečenje starosne makularne degeneracije (SMD) koji uključuje primenu efikasne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, opciono u farmaceutski prihvatljivom nosaču. U drugom otelotvorenju, obezbeđen je metod za lečenje reumatoidnog artritisa koji uključuje primenu efikasne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, opciono u farmaceutski prihvatljivom nosaču. U drugom otelotvorenju, obezbeđen je metod za lečenje multiple skleroze koji uključuje primenu efikasne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, opciono u farmaceutski prihvatljivom nosaču. U drugom otelotvorenju, obezbeđen je metod za lečenje mijastenije gravis koji uključuje primenu efikasne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, opciono u farmaceutski prihvatljivom nosaču. U drugom otelotvorenju, obezbeđen je metod za lečenje atipičnog hemolitičkog uremijskog sindroma (aHUS) koji uključuje primenu efikasne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, opciono u farmaceutski prihvatljivom nosaču. U drugom otelotvorenju, obezbeđen je metod za lečenje C3 glomerulonefritisa koji uključuje primenu efikasne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, opciono u farmaceutski prihvatljivom nosaču. U drugom otelotvorenju, obezbeđen je metod za lečenje abdominalne aneurizme aorte koji uključuje primenu efikasne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, opciono u farmaceutski prihvatljivom nosaču. U drugom otelotvorenju, obezbeđen je metod za lečenje neuromijelitisa optika (NMO) koji uključuje primenu efikasne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, opciono u farmaceutski prihvatljivom nosaču.
[0196] U nekim otelotvorenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje metode lečenja ili prevencije inflamatornog poremećaja ili bolesti povezane sa komplementom, primenom efikasne količine jedinjenja formule I ovog pronalaska na domaćinu kojem je to potrebno. U nekim otelotvorenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje metode lečenja ili prevencije inflamatornog poremećaja uopštenije, imunog poremećaja, autoimunog poremećaja ili bolesti povezane sa faktorom komplementa D, obezbeđivanjem efikasne količine jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli formule I na pacijentu sa inflamatornim poremećajem posredovanim faktorom D. Jedinjenje ili so formule I se može obezbediti kao jedini aktivni agens ili se može obezbediti zajedno sa jednim ili više dodatnih aktivnih agenasa.
[0197] U jednom otelotvorenju, obezbeđen je metod za lečenje poremećaja povezanog sa disfunkcijom u kaskadi komplementa koji uključuje primenu efikasne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, opciono u farmaceutski prihvatljivom nosaču. U jednom otelotvorenju, obezbeđen je metod inhibicije aktivacije alternativnog puta komplementa kod subjekta koji uključuje primenu efikasne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, opciono u farmaceutski prihvatljivom nosaču. U jednom otelotvorenju, obezbeđen je metod modulacije aktivnosti faktora D kod subjekta koji uključuje primenu efikasne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, opciono u farmaceutski prihvatljivom nosaču.
[0198] „Prevencija“, kako se koristi u ovoj objavi, znači smanjenje verovatnoće pojave simptoma kod pacijenta na kome je profilaktički primenjeno jedinjenje u poređenju sa verovatnoćom pojave simptoma kod pacijenata na kojima jedinjenje nije primenjeno, ili smanjenje težine simptoma kod pacijenta na kome je profilaktički primenjeno jedinjenje u poređenju sa težinom simptoma koje su iskusili pacijenti sa poremećajem ili stanjem na kojima jedinjenje nije primenjeno. U alternativnom otelotvorenju, efikasna količina jedinjenja formule I se koristi za prevenciju ili profilaksu poremećaja povezanog sa faktorom komplementa D.
[0199] Efikasna količina farmaceutskog sastava/kombinacije ovog pronalaska može biti količina dovoljna da (a) inhibira progresiju poremećaja posredovanog putem komplementa, uključujući inflamatorni, imuni, uključujući autoimuni, poremećaj ili bolest povezanu sa faktorom komplementa D; (b) izazove regresiju inflamatornog, imunog, uključujući autoimuni, poremećaja ili bolesti povezane sa faktorom komplementa D; ili (c) izazove izlečenje inflamatornog, imunog, uključujući autoimuni, poremećaja ili bolesti povezane sa faktorom komplementa D.
[0200] Efikasna količina jedinjenja ili farmaceutskog sastava opisanog ovde takođe će obezbediti dovoljnu količinu aktivnog agensa kada se primeni na pacijentu da bi se obezbedila klinička korist. Takva količina se može utvrditi eksperimentalno, na primer, ispitivanjem koncentracije agensa u krvi, ili teoretski, izračunavanjem biodostupnosti.
V. KOMBINOVANA TERAPIJA
[0201] U jednom otelotvorenju, jedinjenje ili so formule I se može obezbediti u kombinaciji ili naizmenično sa najmanje jednim dodatnim inhibitorom sistema komplementa ili drugim aktivnim jedinjenjem sa drugačijim biološkim mehanizmom delovanja. U jednom otelotvorenju, jedinjenje ili so formule I se može obezbediti u kombinaciji sa inhibitorom C5 komplementa ili inhibitorom C5 konvertaze. U drugom otelotvorenju, jedinjenje ili so formule I se može obezbediti u kombinaciji sa ekulizumabom. U jednom otelotvorenju, jedinjenje ili so formule I se može obezbediti u kombinaciji sa dodatnim inhibitorima faktora D.
[0202] U jednom otelotvorenju, jedinjenje ili so formule I se može obezbediti zajedno sa jedinjenjem koje inhibira enzim koji metaboliše inhibitore proteaze. U jednom otelotvorenju, jedinjenje ili so formule I se može obezbediti zajedno sa ritonavirom.
[0203] U neograničavajućim otelotvorenjima, jedinjenje ili so formule I se može obezbediti zajedno sa inhibitorom proteaze, rastvorljivim regulatorom komplementa, terapijskim antitelom (monoklonskim ili poliklonskim), inhibitorima komponente komplementa, agonistima receptora ili siRNK.
[0204] Neograničavajući primeri aktivnih agenasa u ovim kategorijama su:
Inhibitori proteaze: koncentrati C1-INH dobijeni iz plazme, na primer Cetor<®>(Sanquin), Berinert-P<®>(CSL Behring, Lev Pharma) i Cinryze<®>; i rekombinantni ljudski C1-inhibitori, na primer Rhucin<®>;
Rastvorljivi regulatori komplementa: Rastvorljivi receptor komplementa 1 (TP10) (Avant Immunotherapeutics); sCR1-sLe<X>/TP-20 (Avant Immunotherapeutics); MLN-2222 /CAB-2 (Millenium Pharmaceuticals); Mirococept (Inflazyme Pharmaceuticals);
Terapijska antitela: Eculizumab/Soliris (Alexion Pharmaceuticals); Pexelizumab (Alexion Pharmaceuticals); Ofatumumab (Genmab A/S); TNX-234 (Tanox); TNX-558 (Tanox); TA106 (Taligen Therapeutics); Neutrazumab (G2 Therapies); Anti-properdin (Novelmed Therapeutics); HuMax-CD38 (Genmab A/S);
Inhibitori komponente komplementa: Compstatin/POT-4 (Potentia Pharmaceuticals); ARC1905 (Archemix);
Agonisti receptora: PMX-53 (Peptech Ltd.); JPE-137 (Jerini); JSM-7717 (Jerini);
Drugi: Rekombinantni ljudski MBL (rhMBL; Enzon Pharmaceuticals).
[0205] U jednom otelotvorenju, ovaj pronalazak obezbeđuje metod lečenja ili prevencije starosne makularne degeneracije (SMD) primenom efikasne količine sastava koji sadrži jedinjenje ovog pronalaska na subjektu kojem je to potrebno. U jednom otelotvorenju, sastavi ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa anti-VEGF agensom. Neograničavajući primeri anti-VEGF agenasa uključuju, ali nisu ograničeni na, aflibercept (Eylea<®>; Regeneron Pharmaceuticals); ranibizumab (Lucentis<®>: Genentech i Novartis); i pegaptanib (Macugen<®>; OSI Pharmaceuticals i Pfizer); Bevacizumab (Avastin; Genentech/Roche); anekortan acetat, skvalamin laktat i kortikosteroidi, uključujući, ali ne ograničavajući se na, triamcinolon acetonid.
[0206] U drugom otelotvorenju, jedinjenje formule I se može kombinovati sa drugim agensom u cilju lečenja poremećaja oka.
[0207] Primeri vrsta terapijskih agenasa koji se mogu koristiti u kombinaciji za okularne primene uključuju antiinflamatorne lekove, antimikrobne agense, anti-angiogenezne agense, imunosupresive, antitela, steroide, okularne antihipertenzivne lekove i njihove kombinacije. Primeri terapijskih agenasa uključuju amikacin, anekortan acetat, antracenedion, antraciklin, azol, amfotericin B, bevacizumab, kamptotecin, cefuroksim, hloramfenikol, hlorheksidin, hlorheksidin diglukonat, klortrimazol, klotrimazol cefalosporin, kortikosteroide, deksametazon, desametazon, ekonazol, eftazidim, epipodofilotoksin, flukonazol, flucitozin, fluoropirimidine, fluorohinoline, gatifloksacin, glikopeptide, imidazole, itrakonazol, ivermektin, ketokonazol, levofloksacin, makrolide, mikonazol, mikonazol nitrat, moksifloksacin, natamicin, neomicin, nistatin, ofloksacin, poliheksametilen biguanid, prednizolon, prednizolon acetat, pegaptanib, analozi platine, polimicin B, propamidin izetionat, pirimidin nukleozid, ranibizumab, skvalamin laktat, sulfonamidi, triamcinolon, triamcinolon acetonid, triazoli, vankomicin, anti-vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) agensi, VEGF antitela, VEGF fragmenti antitela, vinka alkaloid, timolol, betaksolol, travoprost, latanoprost, bimatoprost, brimonidin, dorzolamid, acetazolamid, pilokarpin, ciprofloksacin, azitromicin, gentamicin, tobramicin, cefazolin, vorikonazol, ganciklovir, cidofovir, foskarnet, diklofenak, nepafenak, ketorolak, ibuprofen, indometacin, fluorometalon, rimeksolon, anekortav, ciklosporin, metotreksat, takrolimus i njihove kombinacije. Primeri očnih poremećaja koji se mogu lečiti prema ovde navedenim sastavima i metodama uključuju amebični keratitis, gljivični keratitis, bakterijski keratitis, virusni keratitis, onhocerkalni keratitis, bakterijski keratokonjunktivitis, virusni keratokonjunktivitis, distrofne bolesti rožnjače, Fuchsovu endotelnu distrofiju, Sjogrenov sindrom, Stevens-Johnsonov sindrom, autoimune bolesti suvog oka, bolesti suvog oka izazvane životnom sredinom, bolesti neovaskularizacije rožnjače, profilaksa i lečenje odbacivanja post-transplantacije rožnjače, autoimuni uveitis, infektivni uveitis, anteriorni uveitis, posteriorni uveitis (uključujući toksoplazmozu), pan-uveitis, inflamatornu bolest staklastog tela ili retine, profilaksu i lečenje endoftalmitisa, makularni edem, makularnu degeneraciju, starosnu makularnu degeneraciju, proliferativnu i neproliferativnu dijabetičku retinopatiju, hipertenzivnu retinopatiju, autoimunu bolest retine, primarni i metastatski intraokularni melanom, drugi intraokularni metastatski tumori, glaukom otvorenog ugla, glaukom zatvorenog ugla, pigmentni glaukom i njihove kombinacije.
[0208] Jedinjenje formule I, ili kombinacija formule I i drugog aktivnog agensa, može se primeniti u očni odeljak putem injekcije u staklastu komoru, subretinalni prostor, subkoroidalni prostor, episkleru, konjunktivu, skleru, prednju komoru i rožnjaču i odeljke u njima (npr. subepitelni, intrastromalni, endotelni).
[0209] U alternativnom otelotvorenju, jedinjenje formule I, ili kombinacija formule I i drugog aktivnog agensa, može se primeniti u očni odeljak vezivanjem za česticu koja prodire kroz sluzokožu da bi se lečilo stanje koje se nalazi u staklastoj komori, subretinalnom prostoru, subkoroidalnom prostoru, episkleri, konjunktivi, skleri ili prednjoj komori, i rožnjači i odeljcima u njima (npr. subepitelni, intrastromalni, endotelni). Čestice koje prodiru kroz sluzokožu su poznate u struci i opisane su, na primer, u PCT objavljenoj prijavi WO 2013166436 za Kala Pharmaceuticals.
[0210] U drugim otelotvorenjima, obezbeđen je sastav koji sadrži jedinjenje formule I pogodan za topikalnu primenu na oko. Farmaceutski sastav sadrži više obloženih čestica, koje sadrže jezgro čestice koje sadrži jedinjenje formule I, gde formula I čini najmanje oko 80% težinskih delova jezgra čestice, i omotač koji sadrži jedan ili više agenasa koji menjaju površinu, gde jedan ili više agenasa koji menjaju površinu sadrže najmanje jedan od poloksamera, poli(vinil alkohola) ili polisorbata. Jedan ili više agenasa koji menjaju površinu prisutni su na spoljašnjoj površini jezgra čestice u gustini od najmanje 0,01 molekula/nm. Jedan ili više agenasa koji menjaju površinu prisutni su u farmaceutskom sastavu u količini od oko 0,001% do oko 5% po težini. Više obloženih čestica ima prosečnu najmanju poprečnu dimenziju manju od približno 1 mikrona. Farmaceutski sastav takođe uključuje jedan ili više oftalmološki prihvatljivih nosača, aditiva i/ili razblaživača.
[0211] Stručnjaku u oblasti biće jasno da čestice pogodne za upotrebu u trenutno opisanim metodama mogu imati različite oblike, uključujući, ali ne ograničavajući se na sferoide, štapiće, diskove, piramide, kocke, cilindre, nanohelikse, nanospirale, nanoprstenove, štapićaste čestice, čestice u obliku strele, suze, tetrapoda, prizme i niz drugih geometrijskih i negeometrijskih oblika. U nekim otelotvorenjima, ovde navedene čestice su sfernog oblika.
[0212] U jednom otelotvorenju, ovaj pronalazak obezbeđuje metod lečenja ili prevencije paroksizmalne noćne hemoglobinurije (PNH) primenom efikasne količine sastava koji sadrži jedinjenje ovog pronalaska na subjektu kome je to potrebno. U jednom otelotvorenju, ovaj pronalazak obezbeđuje metod lečenja ili prevencije paroksizmalne noćne hemoglobinurije (PNH) primenom efikasne količine sastava koji sadrži jedinjenje ovog pronalaska na subjektu kome je to potrebno, u kombinaciji ili naizmenično sa dodatnim inhibitorima sistema komplementa ili drugim aktivnim jedinjenjem sa drugačijim biološkim mehanizmom delovanja. U drugom otelotvorenju, ovaj pronalazak obezbeđuje metod lečenja ili prevencije paroksizmalne noćne hemoglobinurije (PNH) primenom efikasne količine sastava koji sadrži jedinjenje ovog pronalaska na subjektu kome je to potrebno, u kombinaciji ili naizmenično sa ekulizumabom.
[0213] U jednom otelotvorenju, ovaj pronalazak obezbeđuje metod lečenja ili prevencije reumatoidnog artritisa primenom efikasne količine sastava koji sadrži jedinjenje ovog pronalaska na subjektu kome je to potrebno. U jednom otelotvorenju, ovaj pronalazak obezbeđuje metod lečenja ili prevencije reumatoidnog artritisa primenom efikasne količine sastava koji sadrži jedinjenje ovog pronalaska na subjektu kome je to potrebno, u kombinaciji ili naizmenično sa dodatnim inhibitorom sistema komplementa. U drugom otelotvorenju, ovaj pronalazak obezbeđuje metod lečenja ili prevencije reumatoidnog artritisa primenom efikasne količine sastava koji sadrži jedinjenje ovog pronalaska na subjektu kome je to potrebno, u kombinaciji ili naizmenično sa metotreksatom.
[0214] U određenim otelotvorenjima, jedinjenje formule I se primenjuje u kombinaciji ili naizmenično sa najmanje jednim lekom protiv reumatoidnog artritisa izabranim iz: salicilata, uključujući aspirin (Anacin, Ascriptin, Bayer Aspirin, Ecotrin) i salsalat (Mono-Gesic, Salgesic); nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL); neselektivnih inhibitora enzima ciklooksigenaze (COX-1 i COX-2), uključujući diklofenak (Cataflam, Voltaren), ibuprofen (Advil, Motrin), ketoprofen (Orudis), naproksen (Aleve, Naprosyn), piroksikam (Feldene), etodolak (Lodine), indometacin, oksaprozin (Daypro), nabumeton (Relafen) i meloksikam (Mobic); selektivnih inhibitora ciklooksigenaze-2 (COX-2), uključujući celekoksib (Celebrex); antireumatskih lekova koji modifikuju tok bolesti (DMARDs), uključujući azatioprin (Imuran), ciklosporin (Sandimmune, Neoral), soli zlata (Ridaura, Solganal, Aurolate, Myochrysine), hidroksihlorokin (Plaquenil), leflunomid (Arava), metotreksat (Rheumatrex), penicilamin (Cuprimine) i sulfasalazin (Azulfidine); bioloških lekova, uključujući abatacept (Orencia), etanercept (Enbrel), infliksimab (Remicade), adalimumab (Humira) i anakinra (Kineret); kortikosteroida, uključujući betametazon (Celestone Soluspan), kortizon (Cortone), deksametazon (Decadron), metilprednizolon (SoluMedrol, DepoMedrol), prednizolon (Delta-Cortef), prednizon (Deltasone, Orasone) i triamcinolon (Aristocort); soli zlata, uključujući auranofin (Ridaura); aurotioglukozu (Solganal); Aurolate, Myochrysine; ili bilo koju njihovu kombinaciju.
[0215] U jednom otelotvorenju, ovaj pronalazak obezbeđuje metod lečenja ili prevencije multiple skleroze primenom efikasne količine sastava koji sadrži jedinjenje ovog pronalaska na subjektu kome je to potrebno. U jednom otelotvorenju, ovaj pronalazak obezbeđuje metod lečenja ili prevencije multiple skleroze primenom efikasne količine sastava koji sadrži jedinjenje ovog pronalaska na subjektu kome je to potrebno, u kombinaciji ili naizmenično sa dodatnim inhibitorima sistema komplementa. U drugom otelotvorenju, ovaj pronalazak obezbeđuje metod lečenja ili prevencije multiple skleroze primenom sastava koji sadrži jedinjenje ovog pronalaska na subjektu kome je to potrebno, u kombinaciji ili naizmenično sa kortikosteroidom. Primeri kortikosteroida uključuju, ali nisu ograničeni na, prednizon, deksametazon, solumedrol i metilprednizolon.
[0216] U jednom otelotvorenju, jedinjenje formule I se kombinuje sa najmanje jednim lekom protiv multiple skleroze izabranim iz grupe koju čine: Aubagio (teriflunomid), Avonex (interferon beta-1a), Betaseron (interferon beta-1b), Copaxone (glatiramer acetat), Extavia (interferon beta-1b), Gilenya (fingolimod), Lemtrada (alemtuzumab), Novantrone (mitoksantron), Plegridy (peginterferon beta-1a), Rebif (interferon beta-1a), Tecfidera (dimetil fumarat), Tysabri (natalizumab), Solu-Medrol (metilprednizolon), oralni Deltasone u visokim dozama (prednizon), H.P. Acthar Gel (ACTH) i njihove kombinacije.
[0217] U jednom aspektu, jedinjenje ili so formule I se može obezbediti u kombinaciji ili naizmenično sa imunosupresivnim agensom ili antiinflamatornim agensom.
[0218] U jednom otelotvorenju ovog pronalaska, ovde opisano jedinjenje se može primeniti u kombinaciji ili naizmenično sa najmanje jednim imunosupresivnim agensom. Imunosupresivni agens, kao neograničavajući primeri, može biti inhibitor kalcineurina, npr. ciklosporin ili askomicin, npr. ciklosporin A (NEORAL<®>), FK506 (takrolimus), pimekrolimus, mTOR inhibitor, npr. rapamicin ili njegov derivat, npr. sirolimus (RAPAMUNE<®>), everolimus (Certican®), temsirolimus, zotarolimus, biolimus-7, biolimus-9, rapalog, npr. ridaforolimus, azatioprin, kampat 1H, modulator S1P receptora, npr. fingolimod ili njegov analog, anti IL-8 antitelo, mikofenolna kiselina ili njena so, npr. natrijumova so, ili njen prolek, npr. mikofenolat mofetil (CELLCEPT<®>), OKT3 (ORTHOCLONE OKT3<®>), prednizon, ATGAM®, THYMOGLOBULIN<®>, brekinar natrijum, OKT4, T10B9.A-3A, 33B3.1, 15-deoksispergualin, tresperimus, leflunomid ARAVA<®>, CTLAI-Ig, anti-CD25, anti-IL2R, baziliksimab (SIMULECT<®>), daklizumab (ZENAPAX<®>), mizorbin, metotreksat, deksametazon, ISAtx-247, SDZ ASM 981 (pimekrolimus, Elidel<®>), CTLA4lg (abatacept), belatacept, LFA3lg, etanercept (prodaje se kao Enbrel<®>od strane Immunex), adalimumab (Humira<®>), infliksimab (Remicade<®>), anti-LFA-1 antitelo, natalizumab (Antegren<®>), enlimomab, gavilimomab, antitimocitni imunoglobulin, siplizumab, alefacept efalizumab, pentasa, mesalazin, asakol, kodein fosfat, benorilat, fenbufen, naprosin, diklofenak, etodolak i indometacin, aspirin i ibuprofen.
[0219] Primeri antiinflamatornih agenasa uključuju metotreksat, deksametazon, deksametazon alkohol, deksametazon natrijum fosfat, flurometanol acetat, flurometanol alkohol, lotoprendol etabonat, medrizon, prednizolon acetat, prednizolon natrijum fosfat, difluprednat, rimeksolon, hidrokortizon, hidrokortizon acetat, lodoksamid trometamin, aspirin, ibuprofen, suprofen, piroksikam, meloksikam, flubiprofen, naproksan, ketoprofen, tenoksikam, diklofenak natrijum, ketotifen fumarat, diklofenak natrijum, nepafenak, bromfenak, flurbiprofen natrijum, suprofen, celekoksib, naproksen, rofekoksib, glukokortikoide, diklofenak i bilo koju njihovu kombinaciju. U jednom otelotvorenju, jedinjenje formule I se kombinuje sa jednim ili više nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL) izabranih iz grupe koju čine naproksen natrijum (Anaprox), celekoksib (Celebrex), sulindak (Clinoril), oksaprozin (Daypro), salsalat (Disalcid), diflunisal (Dolobid), piroksikam (Feldene), indometacin (Indocin), etodolak (Lodine), meloksikam (Mobic), naproksen (Naprosyn), nabumeton (Relafen), ketorolak trometamin (Toradol), naproksen/esomeprazol (Vimovo) i diklofenak (Voltaren) i njihove kombinacije.
VI. PROCES PRIPREME JEDINJENJA FORMULE I
SKRAĆENICE
[0220]
(Boc)2O
di-terc-butil dikarbonat
ACN
Acetonitril
AcOEt, EtOAc
etil acetat
CH3OH, MeOH
Metanol
CsF
Cezijum fluorid
CuI
Bakar jodid
DCM, CH2Cl2
Dihlormetan
DIEA, DIPEA
N,N-diizopropiletilamin DMA
N,N-dimetilacetamid DMF
N,N-dimetilformamid DMSO
Dimetil sulfoksid DPPA
Difenil fosforil azid Et3N, TEA
Trietilamin EtOAc
Etilacetat
EtOH
Etanol
HATU
1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinium 3-oksid heksafluorofosfat
HCl
Hidroklorična kiselina
<l>Pr2NEt
N,N-diizopropiletilamin
K2CO3
Kalijum karbonat
LiOH
Litijum hidroksid
MTBE
Metil<t>butiletar
Na2SO4
Natrijum sulfat
NaCl
Natrijum hlorid
NaH
Natrijum hidrid
NaHCO3
Natrijum bikarbonat
NEts
Trimetilamin
Pd (OAc)2
Paladijum acetat
Pd(dppf)Cl2
[1,1'-bis(difenilfosfino) ferocen]dihloropaladijum(II) Pd(PPh3)2Cl2
Bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid
Pd(PPh3)4
tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) Pd2(dba)3
tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) PPh3
trifenilfosfin
RT
Sobna temperatura
tBuOK
kalijum terc-butoksid
TEA
Trimetilamin
TFA
trifluorsirćetna kiselina
Tf2O
trifluorometansulfonski anhidrid TFA
Trifluorsirćetna kiselina
THF
Tetrahidrofuran
TMSBr
Bromotrimetilsilan
tR
Retenciono vreme
Zn (CN)2
Cink cijanid
OPŠTE METODE
[0221] Sve nevodene reakcije su izvedene pod atmosferom suvog argona ili azota, koristeći anhidrovane rastvarače. Napredak reakcija i čistoća ciljnih jedinjenja određivani su jednom od dve metode tečne hromatografije (LC) navedene u nastavku. Struktura polaznih materijala, intermedijera i krajnjih proizvoda potvrđena je standardnim analitičkim tehnikama, uključujući NMR spektroskopiju i masenu spektrometriju.
LC metoda A
[0222]
Instrument: Waters Acquity Ultra Performance LC
Kolona: ACQUITY UPLC BEH C182,1 × 50 mm, 1,7 µm
Temperatura kolone: 40 °C
Mobilna faza: Rastvarač A: H2O 0,05% FA; Rastvarač B: CH3CN 0,05% FA
Protok: 0,8 ml/min
Gradijent: 0,24 minuta na 15% B, 3,26 minuta gradijent (od 15% do 85% B), zatim 0,5 minuta na 85% B.
Detekcija: UV (PDA), ELS i MS (SQ u EI režimu)
LC metoda B
[0223]
Instrument: Shimadzu LC-2010A HT
Kolona: Athena, C18-WP, 50 × 4,6 mm, 5 µm
Temperatura kolone: 40 °C
Mobilna faza: Rastvarač A: H2O/CH3OH/FA = 90/10/0,1; Rastvarač B: H2O/CH3OH/FA = 10/90/0,1
Protok: 3 ml/min
Gradijent: 0,4 minuta na 30% B, 3,4 minuta gradijent (30-100% B), zatim 0,8 minuta na 100% B
Detekcija: UV (220/254 nm)
PRIMER 1. OPŠTI PUT SINTEZE
[0224] Jedinjenje ove objave može se pripremiti, na primer, iz centralnog jezgra. U jednom otelotvorenju, na primer, centralno jezgro struktura 1 je N-zaštićena aminokiselina gde je X<1>azot a PG = zaštitna grupa. U jednom otelotvorenju, centralno jezgro se kupluje sa aminom da bi se generisao amid strukture 2 (gde L-B uključuje C(O)N deo). Struktura 2 se zatim može deprotektovati da bi se generisala struktura 3. Struktura 3 se kupluje sa strukturom 4 (A-COOH) da bi se generisala druga amidna veza, formirajući jedinjenje unutar formule I. Hemija je ilustrovana u putu 1.
[0225] U alternativnom otelotvorenju, centralno jezgro struktura 5 reaguje sa heterocikličnim ili heteroarilnim jedinjenjem da bi se generisalo jedinjenje strukture 6. U jednom otelotvorenju, struktura 6 se deprotektuje da bi se generisala karboksilna kiselina, struktura 7. U jednom otelotvorenju, struktura 7 se kupluje sa aminom da bi se generisalo jedinjenje formule I. Ova hemija je ilustrovana u putu 2.
[0226] U alternativnom otelotvorenju, struktura 8 se deprotektuje da bi se generisao amin, što je struktura 9. Struktura 9 se zatim kupluje da bi se generisao amid, što je struktura 6. Struktura 6 se zatim deprotektuje da bi se generisala karboksilna kiselina, što je struktura 7. Struktura 7 se zatim kupluje da bi se formirao amid koji spada u formulu I. Hemija je ilustrovana u putu 3.
[0227] U alternativnom otelotvorenju, heteroarilna ili arilna grupa, 4-1, se kupluje sa centralnim jezgrom da bi se generisala 4-2. Zaštićena kiselina, 4-2, se deblokira da bi se formirala karboksilna kiselina, 4-3. Karboksilna kiselina se zatim kupluje da bi se formirao amid (L-B), koji je 4-4. Heteroarilna ili arilna grupa, A', se zatim može dalje derivatizovati da bi se dodali supstituenti na pozicijama X<11>, X<12>, X<13>i X<14>da bi se generisala jedinjenja formule I. Ova hemija je ilustrovana u putu 4.
[0228] U alternativnom otelotvorenju, struktura 5-1 se kupluje sa kiselinom, struktura 5-2, da bi se generisala struktura 5-3. Karboksilna kiselina, struktura 5-3, se deblokira da bi se generisala karboksilna kiselina, koja je struktura 5-4. Karboksilna kiselina struktura 5-4 se kupluje sa aminom da bi se formirao amidni proizvod (L-B), što je jedinjenje unutar formule I. Ova hemija je ilustrovana u putu 5.
[0229] U alternativnom otelotvorenju, heteroarilno jedinjenje strukture 10 se aciluje da bi se generisalo jedinjenje strukture 11, gde je LG odlazna grupa. Kao primer, odlazna grupa može biti halogenid, na primer bromid. Struktura 11 se kupluje sa strukturom 12 da bi se generisala struktura 13. U nekim otelotvorenjima, LG1je odlazna grupa. U nekim otelotvorenjima, LG1je halid. Struktura 13 se kupluje sa arilnim, heteroarilnim ili heterocikličnim jedinjenjem da bi se generisala struktura 14. U nekim otelotvorenjima, struktura 13 se tretira sa arilnom, heteroarilnom ili heterocikličnom boronskom kiselinom, organometalnim katalizatorom, bazom i organskim rastvaračem. U nekim otelotvorenjima, organometalni katalizator je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0). U nekim otelotvorenjima, baza je cezijum karbonat. U nekim otelotvorenjima, organski rastvarač je DMF. Struktura 14 se tretira sa organskom kiselinom kao što je, ali se ne ograničava na, trifluoroctena kiselina da bi se generisala struktura 15. Struktura 15 se kupluje sa strukturom 3 iz puta 1 da bi se generisalo jedinjenje unutar formule I. Ova hemija je ilustrovana u putu 6.
[0230] U alternativnom otelotvorenju, heteroarilno jedinjenje strukture 17 se aciluje da bi se generisalo jedinjenje strukture 18, gde je LG odlazna grupa. Kao primer, odlazna grupa može biti halogenid, na primer bromid. Struktura 18 se kupluje sa aktiviranim estrom, struktura 12 iz puta 6, gde LG1može biti halogen, da bi se generisala struktura 19.
[0231] Struktura 19 se kupluje sa arilnim, heteroarilnim ili heterocikličnim jedinjenjem da bi se generisala struktura 20. U nekim otelotvorenjima, struktura 19 se tretira sa arilnom, heteroarilnom ili heterocikličnom boronskom kiselinom, organometalnim katalizatorom, bazom i organskim rastvaračem. U nekim otelotvorenjima, organometalni katalizator je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0). U nekim otelotvorenjima, baza je cezijum karbonat. U nekim otelotvorenjima, organski rastvarač je DMF. Struktura 20 se tretira sa organskom kiselinom kao što je, ali se ne ograničava na, trifluoroctena kiselina da bi se generisala struktura 21. Struktura 21 se kupluje sa strukturom 3 iz puta 1 da bi se generisalo jedinjenje unutar formule I. Ova hemija je ilustrovana u putu 7.
[0232] U alternativnom otelotvorenju, heteroarilno jedinjenje strukture 8-1 se aciluje da bi se generisalo jedinjenje strukture 8-2, gde je LG odlazna grupa. Kao primer, odlazna grupa može biti halogenid, na primer bromid. Struktura 8-2 se kupluje sa strukturom 8-3 da bi se generisala struktura 8-4. U nekim otelotvorenjima, LG1je odlazna grupa. U nekim otelotvorenjima, LG1je halid.
[0233] Struktura 8-4 se kupluje sa arilnim, heteroarilnim ili heterocikličnim jedinjenjem da bi se generisala struktura 8-5. U nekim otelotvorenjima, struktura 8-4 se tretira sa arilnom, heteroarilnom ili heterocikličnom boronskom kiselinom, organometalnim katalizatorom, bazom i organskim rastvaračem. U nekim otelotvorenjima, organometalni katalizator je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0). U nekim otelotvorenjima, baza je cezijum karbonat. U nekim otelotvorenjima, organski rastvarač je DMF. Struktura 8-5 se tretira sa organskom kiselinom kao što je, ali se ne ograničava na, trifluoroctena kiselina da bi se generisala struktura 8-6. Struktura 8-6 se kupluje sa strukturom 3 iz puta 1 da bi se generisalo jedinjenje unutar formule I. Ova hemija je ilustrovana u putu 8.
[0234] U alternativnom otelotvorenju, heteroarilno jedinjenje strukture 9-1 se aciluje da bi se generisalo jedinjenje strukture 9-2, gde je LG odlazna grupa. Kao primer, odlazna grupa može biti halogenid, na primer bromid. Struktura 9-2 se kupluje sa aktiviranim estrom, struktura 9-3, gde LG1može biti halogen, da bi se generisala struktura 9-4. Struktura 9-4 se kupluje sa arilnim, heteroarilnim ili heterocikličnim jedinjenjem da bi se generisala struktura 9-5. U nekim otelotvorenjima, struktura 9-4 se tretira sa arilnom, heteroarilnom ili heterocikličnom boronskom kiselinom, organometalnim katalizatorom, bazom i organskim rastvaračem. U nekim otelotvorenjima, organometalni katalizator je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0). U nekim otelotvorenjima, baza je cezijum karbonat. U nekim otelotvorenjima, organski rastvarač je DMF. Struktura 9-5 se tretira sa organskom kiselinom kao što je, ali se ne ograničava na, trifluoroctena kiselina da bi se generisala struktura 9-6. Struktura 9-6 se kupluje sa strukturom 3 iz puta 1 da bi se generisalo jedinjenje unutar formule I. Ova hemija je ilustrovana u putu 9.
[0235] U alternativnom otelotvorenju, struktura 10-1 se kupluje sa aminom da bi se generisao amid (L-B) i struktura 10-2. Struktura 10-2 se kupluje sa aminom da bi se generisala jedinjenja unutar formule I. Ova hemija je ilustrovana u putu 10.
PRIMER 2. PRIMERI CENTRALNIH SINTONA
[0236]
Z<A>je halogen.
[0237] U jednom otelotvorenju, navedeni su deuterisani L-prolin sintoni. Deuterisani sintoni uključuju, ali nisu ograničeni na, na primer, sledeća jedinjenja:
[0238] Struktura A se može tretirati sa deuterijum oksidom da bi se generisala struktura B. Videti, Barraclough, P. et al. Tetrahedron Lett.2005, 46, 4653-4655; Barraclough, P. et al. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1483-1491 and WO 2014/037480 (p. 103). Struktura B se može redukovati da bi se generisala struktura C. Videti, Barraclough, P. et al. Tetrahedron Lett.2005, 46, 4653-4655; Barraclough, P. et al. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1483-1491. Struktura C može biti tretirana Mitsunobu reakcijskim uslovima da bi se generisala struktura D. Struktura B može biti tretirana sa DAST da bi se generisala struktura E. Videti, WO 2014/037480. Struktura A može biti tretirana natrijum-borodeuteridom da bi se generisala struktura F. Videti, Dormoy, J. -R.; Castro, B. Synthesis 1986, 81-82. Jedinjenje F može se koristiti za generisanje strukture K. Videti, Dormoy, J. -R.; Castro, B. Synthesis 1986, 81-82. Struktura B može biti tretirana deuterisanim redukcionim agensom, na primer, natrijum-borodeuteridom da bi se generisala struktura G. Struktura G može biti tretirana sa DAST da bi se generisala struktura H. Struktura F može se koristiti za generisanje strukture K. Videti, Dormoy, J. -R.; Castro, B. Synthesis 1986, 81-82. Struktura G može se koristiti za generisanje strukture I. Struktura J može biti pripremljena prema Hruby, V. J. et al. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 202-212. Structure A-J mogu se koristiti za pripremu jedinjenja prema formuli I.
PRIMER 3. PRIPREMA CENTRALNO-L-B SYNTONA
[0239]
Putevi 1a, 1b i 1c.
[0240] U putu 1a, 5-azaspiro[2.4]heptan-4,5-dikarboksilna kiselina, 5-(1,1-dimetiletil) estar, (4S)-, CAS 209269-08-9, može se pripremiti kao što je opisano u Tandon, M. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett.1998, 8, 1139-1144. U koraku 2, zaštićeni azaspiro[2.4]heptan se povezuje sa aminom u prisustvu organskog rastvarača, baze i reagensa za kuplovanje da bi se generisala amidna veza; L-B deo. U jednom otelotvorenju, amin je (3-hloro-2-fluoro-fenil)metanamin. U jednom otelotvorenju, organski rastvarač je DMF. U jednom otelotvorenju, baza je diizopropiletilamin. U jednom otelotvorenju, reagens za kuplovanje je HATU. U Koraku 3, zaštitna grupa se uklanja U jednom otelotvorenju, početni materijal reaguje sa kiselinom u prisustvu organskog rastvarača. U jednom otelotvorenju, kiselina je 4N hlorovodonična kiselina. U jednom otelotvorenju, organski rastvarač je dioksan.
[0241] U putu 1b, (4S) 4-oksazolidinkarboksilna kiselina, hidrohlorid se tretira sa reagensom za zaštitu amina. U jednom otelotvorenju, reagens za zaštitu amina je di-terc-butil dikarbonat. U drugom otelotvorenju, 3,4-oksazolidindikarboksilna kiselina, 3-(1,1-dimetiletil) estar, (4S)-, je komercijalno dostupan od kompanije JPM2 Pharmaceuticals. U jednom otelotvorenju reakcija se izvodi u organskom rastvaraču u prisustvu baze. U jednom otelotvorenju, organski rastvarač je acetonitril. U jednom otelotvorenju, baza je 4-dimetilaminopiridin (DMAP). U Koraku 2, zaštićena 4-oksazolidinkarboksilna kiselina se kupluje sa aminom u prisustvu organskog rastvarača, baze i reagensa za kuplovanje da bi se stvorila amidna veza; L-B deo. U jednom otelotvorenju, amin je (3-hloro-2-fluoro-fenil)metanamin. U jednom otelotvorenju, organski rastvarač je DMF. U jednom otelotvorenju, baza je diizopropiletilamin. U jednom otelotvorenju, reagens za kuplovanje je HATU. U Koraku 3, zaštitna grupa se uklanja U jednom otelotvorenju, početni materijal reaguje sa kiselinom u prisustvu organskog rastvarača. U jednom otelotvorenju, kiselina je 4N hlorovodonična kiselina. U jednom otelotvorenju, organski rastvarač je dioksan.
[0242] U putu 1c, (S)-5-(terc-butoksikarbonil)-5-azaspiro[2.4]heptan-6-karboksilna kiselina, CAS 1129634-44-1, je komercijalno dostupna od Ark Pharm. U koraku 2, karboksilna kiselina se kupluje sa aminom u prisustvu organskog rastvarača, baze i reagensa za kuplovanje da bi se generisala amidna veza; L-B deo. U jednom otelotvorenju, amin je (3-hloro-2-fluorofenil)metanamin. U jednom otelotvorenju, organski rastvarač je DMF. U jednom otelotvorenju, baza je diizopropiletilamin. U jednom otelotvorenju, reagens za kuplovanje je HATU. U Koraku 3, zaštitna grupa se uklanja U jednom otelotvorenju, početni materijal reaguje sa kiselinom u prisustvu organskog rastvarača. U jednom otelotvorenju, kiselina je 4N hlorovodonična kiselina. U jednom otelotvorenju, organski rastvarač je dioksan.
Putevi 2a, 2b, 2c i 2d.
[0243] U putu 2a, U Puti 2a, komercijalno dostupan Boc-L-prolin se kupluje sa aminom u prisustvu organskog rastvarača, baze i reagensa za kuplovanje da bi se generisala amidna veza; L-B deo. U jednom otelotvorenju, amin je (3-hloro-2-fluoro-fenil)metanamin. U jednom otelotvorenju, organski rastvarač je DMF. U jednom otelotvorenju, baza je diizopropiletilamin. U jednom otelotvorenju, reagens za kuplovanje je HATU. U koraku 2, Boc pzaštitna grupa se uklanja. U jednom otelotvorenju, početni materijal reaguje sa kiselinom u prisustvu organskog rastvarača. U jednom otelotvorenju, kiselina je 4N hlorovodonična kiselina. U jednom otelotvorenju, organski rastvarač je dioksan.
[0244] U putu 2b, komercijalno dostupna (1R, 3S, 5R)-2-[(terc-butoksi)karbonil]-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksilna kiselina, od Enamine, se kupluje sa aminom u prisustvu organskog rastvarača, baze i reagensa za kuplovanje da bi se generisala amidna veza; L-B deo. U jednom otelotvorenju, amin je (3-hloro-2-fluoro-fenil)metanamin. U jednom otelotvorenju, organski rastvarač je DMF. U jednom otelotvorenju, baza je diizopropiletilamin. U jednom otelotvorenju, reagens za kuplovanje je HATU. U koraku 2, Boc pzaštitna grupa se uklanja. U jednom otelotvorenju, početni materijal reaguje sa kiselinom u prisustvu organskog rastvarača. U jednom otelotvorenju, kiselina je 4N hlorovodonična kiselina. U jednom otelotvorenju, organski rastvarač je dioksan.
[0245] U putu 2c, komercijalno dostupna (2S,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-fluoropirodin-2-karboksilna kiselina, od Manchester Organics, se kupluje sa aminom u prisustvu organskog rastvarača, baze i reagensa za kuplovanje da bi se generisala amidna veza; L-B deo. U jednom otelotvorenju, amin je (3-hloro-2-fluorofenil)metanamin. U jednom otelotvorenju, organski rastvarač je DMF. U jednom otelotvorenju, baza je diizopropiletilamin. U jednom otelotvorenju, reagens za kuplovanje je HATU. U Koraku 2, Boc zaštitna grupa se uklanja. U jednom otelotvorenju, početni materijal reaguje sa kiselinom u prisustvu organskog rastvarača. U jednom otelotvorenju, kiselina je 4N hlorovodonična kiselina. U jednom otelotvorenju, organski rastvarač je dioksan.
[0246] U putu 2d, komercijalno dostupna (S)-1-(terc-butoksikarbonil)indolin-2-karboksilna kiselina, od Chem-Impex, se kupluje sa aminom u prisustvu organskog rastvarača, baze i reagensa za kuplovanje da bi se generisala amidna veza; L-B deo. U jednom otelotvorenju, amin je (3-hloro-2-fluoro-fenil)metanamin. U jednom otelotvorenju, organski rastvarač je DMF. U jednom otelotvorenju, baza je diizopropiletilamin. U jednom otelotvorenju, reagens za kuplovanje je HATU. U Koraku 2, Boc zaštitna grupa se uklanja. U jednom otelotvorenju, početni materijal reaguje sa kiselinom u prisustvu organskog rastvarača. U jednom otelotvorenju, kiselina je 4N hlorovodonična kiselina. U jednom otelotvorenju, organski rastvarač je dioksan. Ova hemija je ilustrovana u šemi 2.
[0247] Dodatni polazni materijali koji se lako mogu prevesti u centralno-L-B-sintone uključuju, ali nisu ograničeni na: (S)-1-(terc-butoksikarbonil)-2,3-dihidro-1H-pirol-2-karboksilna kiselina, CAS 90104-21-5, dostupna od Ark Pharma; ciklopent-1-en-1,2-dikarboksilna kiselina, CAS 3128-15-2, kupljena od Ark Pharma; imidazol, 1H-imidazol-1,2-dikarboksilna kiselina, 1-(1,1-dimetiletil) 2-etil estar, CAS 553650-00-3, komercijalno dostupan od FCH Group; Boc-L-oktahidroindol-2-karboksilna kiselina se može kupiti od Chem Impex. Jedinjenje,
se može pripremiti prema procedurama navedenim u WO 2004/111041; (S)-boc-5-oksopirodin-2-karboksilna kiselina je dostupna od Aldrich Chemical Co.; (1S,2S,5R)-3-(tercbutoksikarbonil)-3-azabiciklo[3.3.0]heksan-2-karboksilna kiselina je dostupna od Ark Pharma; (S)-3-boc-tiazolidin-2-karboksilna kiselina je dostupna od Alfa Aesar; (2S,4R)-1-(tercbutoksikarbonil)-4-hloropirodin-2-karboksilna kiselina je dostupna od Arch Bioscience; (1S,3aR,6aS)-2-(terc-butoksikarbonil)oktahidrociklopenta[c]pirol-1-karboksilna kiselina je dostupna od Ark Pharma; 1,2-pirolidindikarboksilna kiselina, 3-[[(fenilmetoksi)karbonil]amino]-, 1-(1,1-dimetiletil) estar, (2S,3R) se može pripremiti kao što je otkriveno u WO 2004/007501. Cbz grupa se može ukloniti, a amino grupa se može alkilovati da bi se generisala centralna jezgra jedinjenja ovog pronalaska.
[0248] Jedinjenje
se može pripremiti kao što su naveli Braun, J.V.; Heymons, Albrecht Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft [Abteilung] B: Abhandlungen (1930) 63B, 502-7.
[0249] Jedinjenja (2S,3S,4S)-4-fluoro-3-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-tercbutil estar i (2R,3R,4R)-3-fluoro-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-terc-butil estar se mogu pripremiti kao smeša prema WO 2012/093101 za Novartis, a regioizomeri se konačno mogu razdvojiti nakon što se spoje da bi se generisali centralni jezgro-L-B sintoni. Jedinjenje (S)-boc-5-oksopirodin-2-karboksilne kiseline je dostupno od Aldrich Chemical Co.
PRIMER 4. SINTEZA ARILNIH, HETEROARILNIH I HETEROCIKLIČNIH JEDINJENJA PREMA FORMULI I
Sinteza (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)acetil)-N-(2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-fluoropirolidin-2-karboksamida (27).
[0250]
[0251] 1-(5-bromo-1H-indol-3-il)etanon (2) je pripremljen od 5-bromoindola prema proceduri MacKay et al. (MacKay, J. A.; Bishop, R.; Rawal, V. H. Org. Lett.2005, 7, 3421-3424.)
terc-butil 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)acetat (3).
[0252] Smeša od 3,9 g (16,4 mmol) 1-(5-bromo-1H-indol-3-il)etanona, 2,63 mL (18,02 mmol) terc-butil bromacetata i 2,50 g (18,02 mmol) kalijum karbonata u anhidrovanom acetonitrilu (80 mL) je refluktovana 5 sati. Reakciona smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu i rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je uzet u 1:1 smeši CH2Cl2i vode (100 mL:100 mL). Dva sloja su razdvojena, a organski sloj je ispran vodom (2 × 100 mL). Na kraju, organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Dobijeni ostatak je mešan sa 50 mL heptana 30 minuta, ohlađen u ledenom kupatilu i filtriran, pri čemu je čvrsta supstanca isprana hladnim heptanom (10 mL). Ova kremasta čvrsta supstanca je osušena pod visokim vakuumom da bi se dobilo 5,6 g terc-butil 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)acetata.
terc-butil 2-(3-acetil-5-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)acetat (4).
[0253] Smeša od 351 mg (1 ekv.) jedinjenja 3, (2-metoksipirimidin-5-il)boronske kiseline (230 mg, 1,5 ekv.), cezijum karbonata (650 mg, 2 ekv.) u DMF (15 mL) i vodi (1,5 mL) je pročišćena argonom u posudi pod pritiskom 5 minuta. Zatim je pod argonom dodat tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (57 mg, 0,05 ekv.), a posuda pod pritiskom je zatvorena i zagrevana na 100 °C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, a rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod (7:3 smeša kiseline i estra) je korišćen direktno u sledećem sintetičkom koraku.
2-(3-acetil-5-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)sirćetna kiselina (5).
[0254] terc-Butil 2-(3-acetil-5-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)acetat (sirovi proizvod iz prethodne reakcije) je rastvoren u 4N HCl dioksanu (20 mL) i dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. Nakon završetka reakcije, rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Preostali materijal je korišćen direktno u sledećem sintetičkom koraku.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)acetil)-N-(2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-fluoropirolidin-2-karboksamid (27).
[0255] Jedinjenje 5 (100 mg, 1 ekv.) iz prethodnog koraka je rastvoreno u DMF (10 mL) i dodat je iPr2NEt (0,269 mL, 5 ekv.), nakon čega je usledilo dodavanje (2S,4R)-N-(3-hloro-(2S,4R)-N-(6-hloropiridin-2-il)-4-fluoropirodin-2-karboksamid hidrohlorida (111 mg, 1 ekv.) na 5 °C. Zatim je HATU (263 mg, 2,1 ekv.) polako dodat na istoj temperaturi, a reakciona smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije praćene sa HPLC, reakciona smeša je dodata u vodu (50 mL 10 g NaCl) i ekstrahovana sa DCM (2 × 25 mL). Organski sloj je sukcesivno ispran vodenim rastvorom NaHCO3(20 mL), vodom (20 mL) i slanim rastvorom (20 mL), zatim osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Preostali ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (ISCO eluirano sa DCM/CH3OH) da bi se dobilo jedinjenje 7.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300 K): (glavni rotamer) δ 2.13-2.3 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.68-2.70 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 4H), 4.16-4.24 (m, 1 H), 4.78 (t, J = 8 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 20 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 20 Hz, 1H), 5.50-5.63 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.37-7.61 (m, 7H), 7.75-7.78 (m, 1H), 7.94-7.98 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.88 (s 1H), 8.97 (s 1H);<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6, 300 K): (glavni rotamer) δ -126,64, -175,79. LC (metoda A): tR = 2,16 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ izračunato za C34H28ClF2N5O4, 643; pronađeno, 644.
2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-amin hidrohlorid (10).
[0256] Smeša od 8 (30 g), 9 (60 g), K2CO3(91 g) i Pd(dppf)2Cl2(19,25 g) u rastvaraču (dioksan 400 mL, H2O 100 mL) je pročišćena argonom u posudi pod pritiskom 5 minuta i mešana 15 sati na 100 °C. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom, a preostali ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni. Prečišćeni materijal je zatim rastvoren u MeOH i tretiran sa HCl/MeOH. Rastvarač je uklonjen, a preostala čvrsta supstanca je isprana sa IPA-heptanom (1/1) da bi se dobilo jedinjenje 10.
(2S,4R)-terc-butil 2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-4-fluoropirolidin-1-karboksilat (12).
[0257] U ledeno hladni rastvor jedinjenja 11 (530 mg) u 20 mL CH2Cl2, uz mešanje je kap po kap dodat 1-hloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamin (0,333 mL, 1,1 ekv.). Mešanje je nastavljeno 3 sata na ovoj temperaturi, zatim je dodata čvrsta supstanca 10 (640 mg, 1,1 ekv.), nakon čega je usledilo 1,12 mL iPr2NEt (3 ekv.). Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije praćene sa HPLC, reakciona smeša je dodata u vodu (20 mL) i ekstrahovana sa DCM (2 × 25 mL). Organski sloj je sukcesivno ispran vodenim rastvorom NaHCO3(20 mL), vodom (20 mL) i slanim rastvorom (20 mL), zatim osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Preostali ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (ISCO eluirano sa heksanom/EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje 12.
(2S,4R)-N-(2'-hloro-2-fluoro-[l,l'-bifenil]-3-il)-4-fluoropirolidin-2-karboksamid
hidrohlorid (6).
[0258] (2S,4R)-terc-butil 2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-4-fluoropirodin-1-karboksilat 12 (700 mg) je rastvoren u 4N HCl dioksanu (25 mL) i dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Nakon završetka reakcije praćene sa HPLC, rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Preostali ostatak 6 je korišćen direktno u sledećem sintetičkom koraku (priprema jedinjenja 7).
PRIMER 5. DODATNE SINTEZE ARILNIH, HETEROARILNIH I HETEROCIKLIČNIH JEDINJENJA PREMA FORMULI I
[0259]
Korak 1: 1-(5-bromo-1H-indol-3-il)etanon.
[0260] Naslovno jedinjenje je pripremljeno od 5-bromoindola prema proceduri MacKay et al. (MacKay, J. A.; Bishop, R.; Rawal, V. H. Org. Lett.2005, 7, 3421-3424.)
Korak 2: terc-butil 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)acetat.
[0261] Smeša 1-(5-bromo-1H-indol-3-il)etanona (3,9 g, 16,4 mmol), terc-butil bromacetata (2,63 mL, 18,02 mmol) i kalijum karbonata (2,50 g, 18,02 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (80 mL) je refluktovana 5 sati. Reakciona smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu i rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u 1:1 smeši DCM i vode (100 mL:100 mL). Dva sloja su razdvojena, a organski sloj je ispran vodom (2 × 100 mL). Na kraju, organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Dobijeni ostatak je mešan sa 50 mL heptana 30 minuta, ohlađen u ledenom kupatilu i filtriran, pri čemu je čvrsta supstanca isprana hladnim heptanom (10 mL). Ova kremasta čvrsta supstanca je osušena pod visokim vakuumom da bi se dobilo 5,6 g terc-butil 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)acetata.
Korak 3: terc-butil 2-(3-acetil-5-(piridazin-4-il)-1H-indol-1-il)acetat.
[0262] Smeša terc-butil 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)acetata (351 mg, 1 ekv.), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridazina (250 mg, 1,5 ekv.), cezijum karbonata (700 mg, 2 ekv.), DMF (15 mL) i vode (1,5 mL) je pročišćena argonom u posudi pod pritiskom 5 minuta. Zatim je pod argonom dodat tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (57 mg, 0,05 ekv.), a posuda pod pritiskom je zatvorena i zagrevana na 100 °C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, a rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem sintetičkom koraku.
Korak 4: 2-(3-acetil-5-(piridazin-4-il)-1H-indol-1-il)sirćetna kiselina.
[0263] terc-butil 2-(3-acetil-5-(piridazin-4-il)-1H-indol-1-il)acetat (sirovi proizvod iz prethodne reakcije) je rastvoren u 4 N HCl u dioksanu (20 mL) i dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom i preostali materijal je korišćen direktno u sledećem sintetičkom koraku.
Korak 5: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(pryridazin-4-il)-1H-indol-1-il)acetil)-N-(2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-fluoropirolidin-2-karboksamid (20).
[0264] 2-(3-acetil-5-(piridazin-4-il)-1H-indol-1-il)sirćetna kiselina (100 mg, 1 ekv.) je rastvorena u DMF (10 mL) i dodat je DIEA (0,269 mL, 5 ekv.), nakon čega je usledilo dodavanje (2S,4R)-N-(3-hloro-(2S,4R)-N-(6-hloropiridin-2-il)-4-fluoropirodin-2-karboksamid hidrohlorida (111 mg, 1 ekv.) na 5 °C. Zatim je HATU (263 mg, 2,1 ekv.) polako dodat na istoj temperaturi, a reakciona smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim dodata u vodu (50 mL 10 g čvrstog NaCl) i ekstrahovana sa DCM (2 × 25 mL). Organski sloj je sukcesivno ispran vodenim rastvorom NaHCO3(20 mL), vodom (20 mL) i slanim rastvorom (20 mL), zatim osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Preostali ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluirano sa DCM/MeOH) da bi se dobilo jedinjenje 20.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300 K): (glavni rotamer) δ 2.13-2.30 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.58-2.68 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 1H), 4.13-4.22 (m, 1 H), 4.75 (t, J = 8 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 20 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 20 Hz, 1H), 5.50-5.63 (m, 1H), 7.06-7.10 (m, 1H), 7.31-7.49 (m, 4H), 7.51-7.61 (m, 1H), 7.65-7.80 (m, 1H), 7.92-8.03 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.61 (s 1H), 9.23 (d, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.97 (s, 1H);<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6, 300 K): (glavni rotamer) δ -126,74, - 175,78. LC (metoda A): tR= 2,58 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]<+>614.
Korak 1: 2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-amin hidrohlorid.
[0265] Smeša 3-bromo-2-fluoroanilina (30 g), (2-hlorofenil)boronske kiseline (60 g), K2CO3(91 g) i Pd(dppf)2Cl2(19,25 g) u rastvaraču (dioksan 400 mL, H2O 100 mL) je pročišćena argonom u posudi pod pritiskom 5 minuta i mešana 15 sati na 100 °C. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom, a preostali ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni. Prečišćeni materijal je zatim rastvoren u MeOH i tretiran sa HCl/MeOH. Rastvarač je uklonjen, a preostala čvrsta supstanca je isprana sa IPA-heptanom (1/1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
Korak 2: (2S,4R)-terc-butil 2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-4-fluoropirolidin-1-karboksilat.
[0266] U ledeno hladni rastvor (2S,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-fluoropirodin-2-karboksilne kiseline (530 mg) u DCM (20 mL) dodat je kap po kap, uz mešanje, 1-hloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamin (0,333 mL, 1,1 ekv.). Mešanje je nastavljeno 3 sata na ovoj temperaturi, zatim je dodata čvrsta supstanca 2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-amin hidrohlorida (640 mg, 1,1 ekv.), nakon čega je usledilo dodavanje DIEA (1,12 mL, 3 ekv.). Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim dodata u vodu (20 mL) i ekstrahovana sa DCM (2 × 25 mL). Organski sloj je sukcesivno ispran vodenim rastvorom NaHCO3(20 mL), vodom (20 mL) i slanim rastvorom (20 mL), zatim osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Preostali ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluirano sa heksanom/EtOAc) da bi se dobio (2S,4R)-terc-butil 2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-4-fluoropirodin-1-karboksilat.
Korak 3: (2S,4R)-N-(2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-fluoropirolidin-2-karboksamid hidrohlorid.
[0267] (2S,4R)-terc-Butil 2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-4-fluoropirodin-1-karboksilat (700 mg) je rastvoren u 4 N HCl u dioksanu (25 mL) i dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom i preostali ostatak je korišćen direktno u sledećem sintetičkom koraku.
Korak 1: 5-bromo-1H-indol-3-karboksamid.
[0268] Smeša 5-bromo-1H-indol-3-karbonitrila (10 g) u TFA (160 mL) i sumpornoj kiselini (40 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. Reakciona smeša je zatim izlivena u led, a istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i osušena u vakuumu da bi se dobio 5-bromo-1H-indol-3-karboksamid.
Korak 2: terc-butil 2-(5-bromo-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetat.
[0269] Smeša 5-bromo-1H-indol-3-karboksamida (9,8 g, 41,66 mmol), terc-butil bromacetata (6,67 mL, 1,1 ekv.) i kalijum karbonata (6,32 g, 1,1 ekv.) u anhidrovanom acetonitrilu (100 mL) je refluktovana 5 sati. Reakciona smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu i rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u smeši DCM i vode. Dva sloja su razdvojena, a organski sloj je ispran vodom, osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Preostali ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluirano sa DCM/MeOH) da bi se dobio terc-butil 2-(5-bromo-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetat.
Korak 1: terc-butil2-(3-karbamoil-5-(1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-1-il)acetat.
[0270] Smeša terc-butil-2-(5-bromo-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetata (211 mg, 1 ekv.), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (140 mg), cezijum karbonata (391 mg, 2 ekv.), DMF-a (10 mL) i vode (1,0 mL) je pročišćena argonom u posudi pod pritiskom 5 minuta. Zatim je pod argonom dodat tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (35 mg), a posuda pod pritiskom je zatvorena i zagrevana na 100 °C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, a rastvarač je uklonjen pod smanjen ui dioksanu tiskom. Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem sintetičkom koraku.
Korak 2: 2-(3-karbamoil-5-(1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-1-il)sirćetna kiselina.
[0271] terc-butil 2-(3-karbamoil-5-(1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-1-il)acetat (sirovi proizvod iz prethodne reakcije) je rastvoren u 4 N HCl u dioksanu (5 mL) i dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom i preostali materijal je korišćen direktno u sledećem sintetičkom koraku.
Korak 3: 1-(2-((2S,4R)-2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil)karbamoil)-4-fluoropirolidin-1-il)-2-oksoetil)-5-(1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-3-karboksamid (1).
[0272] 2-(3-karbamoil-5-(1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-1-il)sirćetna kiselina (100 mg, 1 ekv.) je rastvorena u DMF (10 mL) i dodat je DIEA (0,269 mL, 5 ekv.), nakon čega je usledilo dodavanje (2S,4R)-N-(3-hloro-(2S,4R)-N-(6-hloropiridin-2-il)-4-fluoropirodin-2-karboksamid hidrohlorida (111 mg, 1 ekv.) na 5 °C. Zatim je HATU (263 mg, 2,1 ekv.) polako dodat na istoj temperaturi, a reakciona smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim dodata u vodu (50 mL 10 g čvrstog NaCl) i ekstrahovana sa DCM (2 × 25 mL). Organski sloj je sukcesivno ispran vodenim rastvorom NaHCO3(20 mL), vodom (20 mL) i slanim rastvorom (20 mL), zatim osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Preostali ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluirano sa DCM/MeOH) da bi se dobilo jedinjenje 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300 K): (glavni rotamer) δ 2.01-2.21 (m, 1H), 2.49-2.55 (m, 1H), 3.80-3.92 (m, 1H), 4.08-4.21 (m, 1H), 4.61 (t, 1H), 5.47-5.62 (m, 3H), 7.05 (t, 1H), 7.15 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.31-7.40 (m, 4H), 7.49-7.62 (m, 5H), 7.77 (m, 1H), 8.21 (s, 1H);<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6, 300K): (glavni rotamer) δ -126,75, -175,87. LC (metoda A): tR= 1,79 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]<+>604.
Korak 1: terc-butil 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1H indazol-1-il)acetat.
[0273] Smeša terc-butil-2-(5-bromo-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetata (211 mg), pirimidin-5-ilboronske kiseline (82 mg), cezijum karbonata (391 mg, 2 ekv.), DMF (9 mL) i vode (1,0 mL) je pročišćena argonom u posudi pod pritiskom 5 minuta. Zatim je pod argonom dodat tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (40 mg), a posuda pod pritiskom je zatvorena i zagrevana na 100 °C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, a rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem sintetičkom koraku.
Korak 2: 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)sirćetna kiselina.
[0274] terc-butil 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetat (sirovi proizvod iz prethodne reakcije) je rastvoren u 4N HCl dioksanu (5 mL) i dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom i preostali materijal je korišćen direktno u sledećem sintetičkom koraku.
Korak 3: 1-(2-((2S,4R)-2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil)karbamoil)-4-fluoropirolidin-1-il)-2-oksoetil)-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-3-karboksamid (2).
[0275] 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)sirćetna kiselina (45 mg, 1 ekv.) iz prethodnog koraka je rastvorena u DMF (10 mL) i dodat je DIEA (0,12 mL, 5 ekv.), nakon čega je usledilo dodavanje (2S,4R)-N-(3-hloro-(2S,4R)-N-(6-hloropiridin-2-il)-4-fluoropirodin-2-karboksamid hidrohlorida (50 mg, 1 ekv.) na 5 °C. Zatim je HATU (118 mg, 2,1 ekv.) polako dodat na istoj temperaturi, a reakciona smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim dodata u vodu (25 mL 5 g čvrstog NaCl) i ekstrahovana sa DCM (2 × 15 mL). Organski sloj je sukcesivno ispran vodenim rastvorom NaHCO3(10 mL), vodom (10 mL) i slanim rastvorom (10 mL), zatim osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Preostali ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluirano sa DCM/MeOH) da bi se dobilo jedinjenje 2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300 K): (glavni rotamer) δ 2.11-2.29 (m, 1H), 2.51-2.62 (m, 1H), 3.89-4.08 (m, 1H), 4.18-4.30 (m, 1H), 4.76 (t, 1H), 5.48-5.76 (m, 3H), 7.06 (t, 1H), 7.23 (t, J= 8.0Hz, 1H), 7.37-7.48 (m, 4H), 7.57 (m, 1H), 7.72-7.88 (m, 2H), 7.86 (t, 1H), 8.47 (s, br,1H), 9.15 (s, 2H), 9.21 (s, 1H), 9.99 (s, 1H);<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6, 300K): (glavni) δ -126,69, -175,86. LC (metoda A): tR= 1,82 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 616.
Korak 1: terc-butil 2-(3-karbamoil-5-(2-pirolidin-1-il)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetat.
[0276] Smeša terc-butil-2-(5-bromo-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetata (316 mg), 2-(pirolidin-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirimidina (271 mg), cezijum karbonata (350 mg, 2 ekv.), DMF (10 mL) i vode (1,5 mL) je pročišćena argonom u posudi pod pritiskom 5 minuta. Zatim je pod argonom dodat tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (57 mg), a posuda pod pritiskom je zatvorena i zagrevana na 100 °C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, a rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem sintetičkom koraku.
Korak 2: 2-(3-karbamoil-5-(2-pirolidin-1-il)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)sirćetna kiselina.
[0277] terc-butil 2-(3-karbamoil-5-(2-pirolidin-1-il)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetat (sirovi proizvod iz prethodne reakcije) je rastvoren u 4N HCl u dioksanu (5 mL) i dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom i preostali materijal je korišćen direktno u sledećem sintetičkom koraku.
Korak 3: 1-(2-((2S,4R)-2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-4-fluoropirolidin-1-il)-2-oksoetil)-5-(2-pirolidin-1-il)pirimidin-5-il)-1H-indazol-3-karboksamid (10).
[0278] 2-(3-karbamoil-5-(2-pirolidin-1-il)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)sirćetna kiselina (110 mg, 1 ekv.) je rastvorena u DMF (10 mL) i dodat je DIEA (0,3 mL), nakon čega je usledilo dodavanje (2S,4R)-N-(3-hloro-(2S,4R)-N-(6-hloropiridin-2-il)-4-fluoropirodin-2-karboksamid hidrohlorida (110 mg, 1 ekv.) na 5 °C. Zatim je HATU (118 mg) polako dodat na istoj temperaturi, a reakciona smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim dodata u vodu (50 mL 10 g čvrstog NaCl) i ekstrahovana sa DCM (2 × 20 mL). Organski sloj je sukcesivno ispran vodenim rastvorom NaHCO3(20 mL), vodom (20 mL) i slanim rastvorom (20 mL), zatim osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Preostali ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluirano sa DCM/MeOH) da bi se dobilo jedinjenje 10.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300 K): (glavni rotamer) δ 1.96 (m, 4H), 2.07-2.25 (m, 1H), 2.49-2.62 (m, 1H), 3.53 (m, 4H), 3.78 -3.92 (m, 1H), 4.18-4.27 (m, 1H), 4.66 (t, 1H), 5.45-5.51 (m, 1H), 5.58-5.69 (m, 2H), 7.04 (t, 1H), 7.21 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.32-7.48 (m, 4H), 7.53-7.69 (m, 4H), 7.95 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.97 (s, 1H);<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6, 300K): (glavni rotamer) δ -126,70, -175,88. LC (metoda A): tR= 2,33 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]<+>685.
Korak 1: terc-butil 2-(3-karbamoil-5-(6-fluoropiridin-3-il)-1H-indazol-1-il)acetat.
[0279] Smeša terc-butil-2-(5-bromo-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetata (211 mg), 6-fluoropiridin-3-ilboronske kiseline (135 mg), cezijum-karbonata (350 mg, 2 ekv.), DMF (9 mL) i vode (1,0 mL) je pročišćena argonom u posudi pod pritiskom 5 minuta. Zatim je dodat tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (50 mg) pod argonom, posuda pod pritiskom je zatvorena i zagrejana na 100 °C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, a rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem sintetičkom koraku.
Korak 2: 2-(3-karbamoil-5-(6-fluoropiridin-3-il)-1H-indazol-1-il)sirćetna kiselina.
[0280] terc-butil 2-(3-karbamoil-5-(6-fluoropiridin-3-il)-1H-indazol-1-il)acetat (sirovi produkt iz prethodne reakcije) je uzet u 4 N HCl u dioksanu (5 mL) i dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom, a preostali materijal je iskorišćen direktno u sledećem koraku sinteze.
Korak 3: 1-(2-((2S,4R)-2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-4-fluoropirolidin-1-il)-2-oksoetil)-5-(6-fluoropiridin-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid (12).
[0281] 2-(3-karbamoil-5-(6-fluoropiridin-3-il)-1H-indazol-1-il)sirćetna kiselina (110 mg, 1 ekv.) je rastvorena u DMF (10 mL) i dodat je DIEA (0,3 mL), nakon čega je usledilo dodavanje (2S,4R)-N-(3-hlor-(2S,4R)-N-(6-hlorpiridin-2-il)-4-fluorpirolidin-2-karboksamid hidrohlorida (110 mg, 1 ekv.) na 5 °C. HATU (118 mg) je zatim polako dodat na istoj temperaturi i reakciona smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim dodata u vodu (50 mL 10 g čvrstog NaCl) i ekstrahovana sa DCM (2 × 20 mL). Organski sloj je sukcesivno ispran vodenim rastvorom NaHCO3(20 mL), vodom (20 mL) i slanim rastvorom (20 mL), zatim osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Preostali ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluirano sa DCM/MeOH) da bi se dobilo jedinjenje 12.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300 K): (glavni rotamer) δ 2.10-2.32 (m, 1H), 2.49-2.65 (m, 1H), 3.88-4.06(m, 1H), 4.18-4.29 (m, 1H), 4.73 (t, 1H), 5.95-5.74 (m, 3H), 7.05 (t, 1H), 7.21 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.31-7.48 (m, 5H), 7.46 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.98 (s, 1H);<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6, 300K): (glavni rotamer) δ -125,25, -175,87. LC (metoda A): tR= 2,43 min. LC/MS (EI) m/z:
[M H]<+>633.
Korak 1: (1R,3S,5R)-terc-butil 3-((6-bromopiridin-2-il)karbamoil)-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-karboksilat
[0282] U ledeno hladni rastvor (1R,3S,5R)-terc-butoksikarbonil)-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-karboksilne kiseline (1,5 g) u DCM (20 mL) je kap po kap uz mešanje dodat 1-hlor-N,N,2-trimetil-1-propenilamin (998 mg, 1,1 ekv.). Mešanje se nastavilo 3 sata na ovoj temperaturi, a zatim je dodat čvrsti 6-brompiridin-2-amin (1,3 g, 1,1 ekv.), nakon čega je usledilo dodavanje DIEA (3,34 mL, 3 ekv.). Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim dodata u vodu (20 mL) i ekstrahovana sa DCM (2 × 25 mL). Organski sloj je sukcesivno ispran vodenim rastvorom NaHCO3(20 mL), vodom (20 mL) i slanim rastvorom (20 mL), zatim osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Preostali ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na koloni (eluiran heksanom/EtOAc) da bi se dobio (1R,3S,5R)-terc-butil 3-((6-bromopiridin-2-il)karbamoil)-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-karboksilat.
Korak 2: (1R,3S,5R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksamid hidrohlorid.
[0283] (1R,3S,5R)-terc-butil 3-((6-bromopiridin-2-il)karbamoil)-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-karboksilat (500 mg) je uzet u 4 N HCl u dioksanu (25 mL) i dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom i preostali ostatak je iskorišćen direktno u sledećem koraku sinteze.
Korak 1: terc-butil 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetat.
[0284] Smeša terc-butil-2-(5-bromo-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetata (211 mg), pirimidin-5-il boronske kiseline (135 mg), cezijum-karbonata (350 mg, 2 ekv.), DMF (9 mL) i vode (1,0 mL) je pročišćena argonom u posudi pod pritiskom 5 minuta. Zatim je dodat tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (50 mg) pod argonom, posuda pod pritiskom je zatvorena i zagrejana na 100 °C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, a rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem sintetičkom koraku.
Korak 2: 2-(3-karbamoil ko 5rak 3 pi imidin-5-il)-1H-indazol-1-il)sirćetna kiselina.
[0285] terc-butil 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetat (sirovi produkt iz prethodne reakcije) je uzet u 4 N HCl u dioksanu (5 mL) i dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom, a preostali materijal je iskorišćen direktno u sledećem koraku sinteze.
Korak 3: 1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-bromopiridin-2-il)karbamoil)-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-il-2-oksoetil)5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-3-karboksamid (4).
[0286] 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)sirćetna kiselina (110 mg) iz prethodnog koraka je rastvorena u DMF (20 mL) i dodat je DIEA (0,3 mL), nakon čega je usledilo dodavanje (1R,3S,5R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksamid hidrohlorida (126 mg) na 5 °C. HATU (350 mg) je zatim polako dodat na istoj temperaturi i reakciona smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim dodata u vodu (50 mL 10 g čvrstog NaCl) i ekstrahovana sa DCM (2 × 20 mL). Organski sloj je sukcesivno ispran vodenim rastvorom NaHCO3(20 mL), vodom (20 mL) i slanim rastvorom (20 mL), zatim osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Preostali ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluirano sa DCM/MeOH) da bi se dobilo jedinjenje 4.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300 K): (glavni rotamer) δ 0.75 (m, 1H), 1.02 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.16-2.35 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 5.54 (d, 1H), 5.86 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.68-7.88 (m, 4H), 8.03 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.23 (s, 2H), 10.76 (s, 1H); LC (metoda A): tR= 1,42 min. LC/MS (EI) m/z:
[M H]<+>561.
Korak 1: terc-butil 2-(3-karbamoil-5-(2-pirolidin-1-il)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetat.
[0287] Smeša terc-butil-2-(5-bromo-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetata (316 mg), 2-(pirolidin-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirimidina (271 mg), cezijumkarbonata (350 mg), DMF (10 mL) i vode (1,5 mL) je pročišćena argonom u posudi pod pritiskom 5 minuta. Zatim je dodat tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (57 mg) pod argonom, posuda pod pritiskom je zatvorena i zagrejana na 100 °C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, a rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem sintetičkom koraku.
Korak 2: 2-(3-karbamoil-5-(2-pirolidin-1-il)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)sirćetna kiselina
[0288] terc-butil 2-(3-karbamoil-5-(2-pirolidin-1-il)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetat (sirovi produkt iz prethodne reakcije) je uzet u 4 N HCl u dioksanu (5 mL) i dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom, a preostali materijal je iskorišćen direktno u sledećem koraku sinteze.
Korak 3: 1-(2-((1R,3S,SR)-3-((6-bromopiridin-2-il)karbamoil)-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-il-2-oksoetil)5-((2-pirolidin-1-il)pirimidin-5-il)-1H-indazol-3-karboksamid (11).
[0289] 2-(3-karbamoil-5-(2-pirolidin-1-il)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)sirćetna kiselina (131 mg) iz prethodnog koraka je rastvorena u DMF (20 mL) i dodat je DIEA (0,25 mL), nakon čega je usledilo dodavanje (1R,3S,5R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksamid hidrohlorida (110 mg) na 5 °C. HATU (240 mg) je zatim polako dodat na istoj temperaturi i reakciona smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim dodata u vodu (50 mL 10 g čvrstog NaCl) i ekstrahovana sa DCM (2 × 20 mL). Organski sloj je sukcesivno ispran vodenim rastvorom NaHCO3(20 mL), vodom (20 mL) i slanim rastvorom (20 mL), zatim osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Preostali ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluirano sa DCM/MeOH) da bi se dobilo jedinjenje 11.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300 K): (glavni rotamer) δ 0.74 (m, 1H), 1.01 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 1.86-1.98 (m, 5H), 2.13-2.38 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.80 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 5.51 (d, 1H), 5.82 (d, 1H), 7.19 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.64-7.72 (m, 4H), 8.01 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 10.75 (s, 1H); LC (metoda A): tR= 1,82 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]<+>630.
Korak 1: (2S,4R)-1-terc-butil 2-((6-bromopiridin-2-il)karbamoil)-4-fluoropirolidin-1-karboksilat
[0290] U ledeno hladni rastvor (2S,4R)-1-terc-butoksikarbonil)-4-fluorpirolidin-2-karboksilne kiseline (1,59 g) u DCM (20 mL) je kap po kap uz mešanje dodat 1-hlor-N,N,2-trimetil-1-propenilamin (998 mg, 1,1 ekv.). Mešanje se nastavilo 3 sata na ovoj temperaturi, a zatim je dodat čvrsti 6-brompiridin-2-amin (1,3 g, 1,1 ekv.), nakon čega je usledilo dodavanje DIEA (3,34 mL, 3 ekv.). Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim dodata u vodu (20 mL) i ekstrahovana sa DCM (2 × 25 mL). Organski sloj je sukcesivno ispran vodenim rastvorom NaHCO3(20 mL), vodom (20 mL) i slanim rastvorom (20 mL), zatim osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Preostali ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na koloni (eluiran heksanom/EtOAc) da bi se dobio (2S,4R)-1-terc-butil 2-((6-bromopiridin-2-il)karbamoil)-4-fluorpirolidin-1-karboksilat.
Korak 2: (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirolidin-2-karboksamid hidrohlorid.
[0291] (2S,4R)-1-terc-butil 2-((6-bromopiridin-2-il)karbamoil)-4-fluorpirolidin-1-karboksilat (1,5 g) je uzet u 4 N HCl u dioksanu (25 mL) i dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom i preostali ostatak je iskorišćen direktno u sledećem koraku sinteze.
Korak 1: terc-butil 2-(3-karbamoil-5-(4-morfolinofenil)-1H-indazol-1-il)acetat.
[0292] Smeša terc-butil-2-(5-bromo-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetata (316 mg), (4-morfolinofenil)boronske kiseline (224 mg), cezijum-karbonata (585 mg, 2 ekv.), DMF (20mL) i vode (2 mL) je pročišćena argonom u posudi pod pritiskom 5 minuta. Zatim je dodat tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (45 mg) pod argonom, posuda pod pritiskom je zatvorena i zagrejana na 100 °C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, a rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem sintetičkom koraku.
Korak 2: 2-(3-karbamoil-5-(4-morfolinofenil)-1H-indazol-1-il)sirćetna kiselina.
[0293] terc-butil 2-(3-karbamoil-5-(4-morfolinofenil)-1H-indazol-1-il)acetat (sirovi produkt iz prethodne reakcije) je uzet u 4 N HCl u dioksanu (5 mL) i dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom, a preostali materijal je iskorišćen direktno u sledećem koraku sinteze.
Korak 3: 1-(2-((2S,4R)-2-((6-bromopiridin-2-il)karbamoil)-4-fluoropirolidin-1-il)-2-oksoetil)-5-(4-morfolinofenil)-1H-indazol-3-karboksamid (3).
[0294] 2-(3-karbamoil-5-(4-morfolinofenil)-1H-indazol-1-il)sirćetna kiselina (177 mg, 1 ekv.) iz prethodnog koraka je rastvorena u DMF (10 mL) i dodat je DIEA (0,25 mL), nakon čega je usledilo dodavanje (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluorpirolidin-2-karboksamid hidrohlorida (118 mg, 1 ekv.) na 5 °C. HATU (248 mg) je zatim polako dodat na istoj temperaturi i reakciona smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim dodata u vodu (50 mL 10 g čvrstog NaCl) i ekstrahovana sa DCM (2 × 20 mL). Organski sloj je sukcesivno ispran vodenim rastvorom NaHCO3(20 mL), vodom (20 mL) i slanim rastvorom (20 mL), zatim osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Preostali ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na koloni (eluiran DCM/MeOH) da bi se dobilo 3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300 K): (glavni rotamer) δ 2.07-2.22 (m, 1H), 2.49-2.61 (m, 1H), 3.12-3.18 (m, 4H), 3.73-3.78 (m, 4H), 3.86-4.09 (m, 1H), 4.13-4.25 (m, 1H), 4.66 (t, J = 8.4Hz, 1H), 5.42-5.48 (m, 1H), 5.58-5.70 (m, 2H), 7.04 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.35-7.52 (m, 1H), 7.50-7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63-7.75 (m, 4H), 8.02 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 10.99 (s, 1H);<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6, 300K): (glavni) δ -175,70. LC (metoda A): tR= 1,82 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]<+>650.
Korak 1: (1R,3S,5R)-terc-butil 3-((2<1>-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)2-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-karboksilat.
[0295] U ledeno hladni rastvor (1R,3S,5R)-terc-butoksikarbonil)-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-karboksilne kiseline (1,13 g) u DCM (20 mL) je kap po kap uz mešanje dodat 1-hlor-N,N,2-trimetil-1-propenilamin (731 mg, 1,1 ekv.). Mešanje je nastavljeno 3 sata na ovoj temperaturi, zatim je dodata čvrsta supstanca 2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-amin hidrohlorida (1,3 g, 1 ekv.), nakon čega je usledilo dodavanje DIEA (2,45 mL). Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim dodata u vodu (20 mL) i ekstrahovana sa DCM (2 × 25 mL). Organski sloj je sukcesivno ispran vodenim rastvorom NaHCO3(20 mL), vodom (20 mL) i slanim rastvorom (20 mL), zatim osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Preostali ostatak je pročišćen fleš homatografijom na koloni (eluiran heksanom/EtOAc) da bi se dobio (1R,3S,SR)-terc-butil 3-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)2-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-karboksilat.
Korak 2: (1R,3S,5R)-N-(2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)2-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksamid hidrohlorid.
[0296] (1R,3S,5R)-terc-butil 3-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)2-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-karboksilat (700 mg) je uzet u 4 N HCl u dioksanu (25 mL) i dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom i preostali ostatak je iskorišćen direktno u sledećem koraku sinteze.
Korak 1: terc-butil 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1H indazol-1-il)acetat.
[0297] Smeša terc-butil-2-(5-bromo-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetata (211 mg), pirimidin-5-ilboronske kiseline (82 mg), cezijum karbonata (391 mg, 2 ekv.), DMF (9 mL) i vode (1,0 mL) je pročišćena argonom u posudi pod pritiskom 5 minuta. Zatim je pod argonom dodat tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (40 mg), a posuda pod pritiskom je zatvorena i zagrevana na 100 °C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, a rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem sintetičkom koraku.
Korak 2: 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)sirćetna kiselina.
[0298] terc-butil 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetat (sirovi produkt iz prethodne reakcije) je uzet u 4 N HCl u dioksanu (5 mL) i dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom, a preostali materijal je iskorišćen direktno u sledećem koraku sinteze.
Korak 3: 1-(2-((1R,3S,5R)-3-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamoil)-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-il)-2-oksoetil)-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-3-karboksamid (6).
[0299] 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)sirćetna kiselina (131 mg, 1 ekv.) iz prethodnog koraka je rastvorena u DMF (10 mL) i dodat je DIEA (0,33 mL, 5 ekv.), nakon čega je usledilo dodavanje (1R,3S,5R)-N-(2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)2-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksamid hidrohlorida (131 mg, 1 ekv.) na 5 °C. HATU (350 mg, 2,1 ekv.) je zatim polako dodat na istoj temperaturi i reakciona smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim dodata u vodu (25 mL 5 g čvrstog NaCl) i ekstrahovana sa DCM (2 × 15 mL). Organski sloj je sukcesivno ispran vodenim rastvorom NaHCO3(10 mL), vodom (10 mL) i slanim rastvorom (10 mL), zatim osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Preostali ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na koloni (eluiran DCM/MeOH) da bi se dobilo 6.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300 K): (glavni rotamer) δ 0.73 (m, 1H), 1.07 (m, 1H), 1.26 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.28-2.35 (m, 2H), 3.78-3.83 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 5.52 (d, 1H), 5.84 (d, 1H), 7.07 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.35-7.58 (m, 4H), 7.55 (d, 1H), 7.72-7.84 (m, 4H), 8.47(s, 1H), 9.72 (s, 1H);<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6, 300K): (glavni) δ -126,54. LC (metoda A): tR= 1,96 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 610.
Korak-1: 5-hloro-3-jodo-1H-pirazolo [3,4] piridin.
[0300] U rastvor 5-hloro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (15 g, 1 ekv.) u DMF (150 mL) dodati su jod (37,2 g, 1,5 ekv.) i kalijum hidroksid (13,7 g, 2,5 ekv.) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 sati, a zatim je razblažena sa 10% vodenim rastvorom natrijum tiosulfata (250 mL) i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, a zatim osušeni. Dobijeni čvrsti ostatak (15 g) je dispergovan u MTBE, filtriran i osušen.
Korak-2: terc-butil 2-(5-hloro-3-jodo-1H-pirazolo[3,4]piridin-1-il)acetat.
[0301] U smešu 5-hloro-3-jodo-1H-pirazolo[3,4]piridina (14 g, 1 ekv.) i kalijum karbonata (8,3 g, 1,2 ekv.) u DMF (140 mL) dodat je terc-butil bromacetat (8,9 mL, 1,2 ekv.) kap po kap na sobnoj temperaturi i nastala smeša je mešana na 50 °C 3 sata. Reakciona smeša je zatim ulivena u vodu i ekstrahovana sa EtOAc; kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Dobijeni materijal je prenet u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
Korak-3: terc-butil 2-(5-hloro-3-cijano-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetat.
[0302] Smeša terc-butil 2-(5-hloro-3-jodo-1H-pirazolo[3,4]piridin-1-il)acetata (12,5 g, 1 ekv.), Zn(CN) 2 (4,5 g, 1,2 ekv.), Pd(dppf)Cl2(2,6 g, 0,1 ekv.), Pd2(dba)3(2,9 g, 0,1 ekv.), vode (25 mL) i DMF (125 mL) je mešana na 100 °C 5 sati pod atmosferom azota. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, a zatim sukcesivno isprana vodom, zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i slanim rastvorom. Kombinovani organski sloj je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan/EtOAc) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
Korak-4: terc-butil 2-(3-karbamoil-5-hloro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetat.
[0303] Smeša terc-butil 2-(5-hloro-3-cijano-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetata (5,7 g, 1 ekv.), acetaldoksima (2,3 g, 2 ekv.), Pd(OAc)2(0,22 g, 0,05 ekv.) i PPh3(0,54 g, 0,1 ekv.) u vodenom etanolu (143 mL, H2O/EtOH (29 mL/114 mL) je zagrevana na 90 °C 3 sata pod atmosferom azota. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, a rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan/EtOAc) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (3,5 g).
Korak 1: 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)sirćetna kiselina.
[0304] Smeša terc-butil 2-(3-karbamoil-5-hlor-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetata (311 mg, 1 mmol), pirimidin-5-ilboronske kiseline (248 mg, 2 mmol), K3PO4(634 mg, 3 mmol), dioksana (9 mL) i vode (1 mL) je degazirana i tri puta ponovo napunjena argonom. U ovu smešu dodat je Pd(PPh3)4(58 mg, 0,05 mmol) u atmosferi argona, a reakciona smeša je zagrevana u uljanom kupatilu na 85 °C tokom noći. Dodatni Pd(PPh3)4(58 mg, 0,05 mmol) je dodat u rastvor i reakcija je držana na 85°C dodatna 24 časa. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i isparljive komponente su uklonjene pod smanjenim pritiskom. Preostali ostatak je bio zakiseljen sa 10% vodenim rastvorom limunske kiseline (10 mL) i ekstrahovan etil acetatom (20 mL). Organski sloj je odbačen, a vodena faza je isparena do suvoće. Preostali čvrsti ostatak je nanet na sloj silika gela i ispran metanolom. Rastvor metanola je koncentrovan i ko-isparavan sa toluenom. Dobijeni čvrsti ostatak je osušen pod visokim vakuumom i korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2: 1-(2-((2S,4R)-2-((2'-hloro-2-fluoro- [1,1'-bifenil] -3-il)karbamoil)-4-fluoropirolidin-1-il)-2-oksoetil)-5-(pirimidin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-karboksamid (19)
[0305] U smešu 2 k-o(ra3k- 1karbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)sirćetne kiseline (77 mg, 0,26 mmol), HATU (120 mg, 0,32 mmol, 1,2 ekv.), (2S,4R)-N-(2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-fluoropirodin-2-karboksamid hidrohlorida (96 mg, 0,26 mmol) i DMF (2,5 mL) dodat je DIEA (0,15 mL, 0,86 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi, a zatim su isparljive komponente uklonjene pod smanjenim pritiskom. Preostali ostatak je podvrgnut preparativnoj HPLC da bi se dobilo 40,9 mg naslovnog proizvoda.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300 K): (glavni rotamer) δ 2.17-2.25 (m, 1H), 2.49-2.57 (m, 1H), 3.86-3.99 (m, 1H), 4.13-4.22 (m, 1H), 4.73 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.57-5.61 (m, 1H), 5.65-5.84 (m, 2H), 6.99 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.42 (m, 4H), 7.50-7.58 (m, 1H), 7.83-7.92 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.38 (s, 2H), 9.95 (s, 1H);<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6, 300K): (glavni rotamer) δ -126,77, -175,85. LC (metoda A): tR= 2,47 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]<+>617.
Korak 1: terc-butil 2-(3-acetil-5-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)acetat.
[0306] Smeša terc-butil 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)acetata (351 mg, 1 ekv.), (2-metoksipirimidin-5-il)boronske kiseline (230 mg, 1,5 ekv.), cezijum karbonata (650 mg, 2 ekv.), DMF (15 mL) i vode (1,5 mL) je pročišćena argonom u posudi pod pritiskom 5 minuta. Zatim je dodat tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (57 mg, 0,05 ekv.) pod argonom, a posuda pod pritiskom je zatvorena i zagrevana na 100 °C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, a rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem sintetičkom koraku.
Korak 2: 2-(3-acetil-5-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)sirćetna kiselina.
[0307] Sirovi terc-butil 2-(3-acetil-5-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)acetat (iznad) je uzet u 4 N HCl u dioksanu (20 mL) i dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom, a preostali materijal je korišćen direktno u sledećem koraku sinteze.
Korak 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)acetil)-N-(2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-fluoropirolidin-2-karboksamid (27).
[0308] 2-(3-acetil-5-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)sirćetna kiselina (100 mg, 1 ekv.) iz prethodnog koraka je rastvorena u DMF (10 mL) i dodat je DIEA (0,269 mL, 5 ekv.), nakon čega je usledilo dodavanje (2S,4R)-N-(3-hloro-(2S,4R)-N-(6-hloropiridin-2-il)-4-fluoropirodin-2-karboksamid hidrohlorida (111 mg, 1 ekv.) na 5 °C. Zatim je HATU (263 mg, 2,1 ekv.) polako dodat na istoj temperaturi i reakciona smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim dodata u vodu (50 mL 10 g NaCl) i ekstrahovana sa DCM (2 × 25 mL). Organski sloj je sukcesivno ispran vodenim rastvorom NaHCO3(20 mL), vodom (20 mL) i slanim rastvorom (20 mL), zatim osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Preostali ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na koloni (eluiran DCM/MeOH) da bi se dobilo 27.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300 K): (glavni rotamer) δ 2.13-2.3 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.68-2.70 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 4H), 4.16-4.24 (m, 1 H), 4.78 (t, J = 8 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 20 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 20 Hz, 1H), 5.50-5.63 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.37-7.61 (m, 7H), 7.75-7.78 (m, 1H), 7.94-7.98 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.88 (s 1H), 8.97 (s 1H);<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6, 300 K): (glavni rotamer) δ -126,64, - 175,79. LC (metoda A): tR= 2,16 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]<+>644.
Šema 18: Sinteza (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(4-acetilpiperazin-1-il)-1H-indol-1-il)acetil)-N-(2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-fluoropirolidin-2-karboksamida (16)
[0309]
Korak 1: 1-(5-bromo-1H-indol-3-il)etanon
[0310] 1-(5-bromo-1H-indol-3-il)etanon je pripremljen od 5-bromoindola prema proceduri MacKay et al. (MacKay, J. A.; Bishop, R.; Rawal, V. H. Org. Lett.2005, 7, 3421-3424.) Korak 2: terc-butil 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)acetat
[0311] Smeša 1-(5-bromo-1H-indol-3-il)etanona (3,9 g, 16,4 mmol), terc-butil bromacetata (2,63 mL (18,02 mmol)) i kalijum karbonata (2,50 g, 18,02 mmol) u bezvodnom acetonitrilu (80 mL) je refluktovana 5 sati. Reakciona smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu i rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u 1:1 smeši DCM i vode (100 mL:100 mL). Dva sloja su razdvojena, a organski sloj je ispran vodom (2 × 100 mL). Na kraju, organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Dobijeni ostatak je mešan sa 50 mL heptana 30 minuta, ohlađen u ledenom kupatilu i čvrsta supstanca je filtrirana, isprana hladnim heptanom (10 mL). Čvrsta supstanca je osušena pod visokim vakuumom da bi se dobio tercbutil 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)acetat (5,6 g).
Korak 3: terc-butil 4-(3-acetil-1-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-1H-indol-5-il)piperazin-1-karboksilat
[0312] Smeša terc-butil 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)acetata (379 mg), terc-butil piperazin-1-karboksilata (223 mg, 1,2 ekv.), cezijum karbonata (489 mg, 1,4 ekv.), (S)-(-)-2,2-bis(difenilfosfino)-1,1-binaftila (40 mg) i toluena (8 mL) je pročišćena argonom 5 minuta. Tris(dibenzilideneaceton)dipaladijum(0) (40 mg) je zatim dodat pod argonom i reakciona smeša je zagrevana na 100 °C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, a rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na koloni (gradijent EtOAc u heksanima) da bi se dobio terc-butil 4-(3-acetil-1-(2-(tercbutoksi)-2-oksoetil)-1H-indol-5-il)piperazin-1-karboksilat (89 mg).
Korak 4: TFA so terc-butil 2-(3-acetil-5-(piperazin-1-il)-1H-indol-1-il)acetata
[0313] terc-butil 4-(3-acetil-1-(2-(terc-butoksi)-oksoetil-1H-indol-5-il)piperazin-1-karboksilat (65 mg) je uzet u 5% TFA (0,5 mL) u DCM (10 mL) na 0-5 °C i dobijena reakciona smeša je mešana na 0-5 °C 24 sata. Rastvarač je zatim uklonjen pod smanjenim pritiskom i preostali materijal je korišćen direktno u sledećem koraku sinteze.
Korak 5: terc-butil 2-(3-acetil-5-(4-acetilpiperazin-1-il)-1H-indol-1-il)acetat
[0314] TFA so terc-butil 2-(3-acetil-5-(piperazin-1-il)-1H-indol-1-il)acetata iz koraka 4 je rastvorena u DCM (4 mL) i dodat je DIEA (0,14 mL, višak), a zatim je usledilo dodavanje AcCl (0,02 mL, 1 ekv.) na 0-5 °C. Nakon mešanja 10 minuta, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (10 mL) i vodom (4 mL). Sloj EtOAc je odvojen, ispran sa slanim rastvorom (15 mL), osušen (Na2SO4) i isparen do suvoće pod smanjenim pritiskom. Preostali materijal je korišćen direktno u sledećem koraku.
Korak 6: 2-(3-acetil-5-(4-acetilpiperazin-1-il)-1H-indol-1-il)sirćetna kiselina
[0315] terc-butil 2-(3-acetil-5-(4-acetilpiperazin-1-il)-1H-indol-1-il)acetat iz prethodnog koraka je rastvoren u DCM (5 mL) i dodat je TFA (1 mL). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač je zatim uklonjen pod smanjenim pritiskom i preostali materijal je korišćen direktno u sledećem koraku sinteze.
Korak 7: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(4-acetilpiperazin-1-il)-1H-indol-1-il)acetil)-N-(2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-fluoropirolidin-2-karboksamid
[0316] U rastvor 2-(3-acetil-5-(4-acetilpiperazin-1-il)-1H-indol-1-il)sirćetne kiseline iz koraka 6 u DMF (5 mL) je dodat DIEA (0,13 mL, 3 ekv.), nakon čega je usledilo dodavanje (2S,4R)-N-(3-hloro-(2S,4R)-N-(6-hloropiridin-2-il)-4-fluoropirodin-2-karboksamid hidrohlorida (108 mg, 1,1 ekv.). HATU (120 mg, 1,2 ekv.) je zatim polako dodat i reakciona smeša je mešana 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim dodata u vodu (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 × 15 mL). Odvojeni organski sloj je uzastopno ispran vodenim rastvorom NaHCO3(10 mL), vodom (10 mL) i slanim rastvorom (10 mL), zatim osušen preko Na2SO4i koncentrisan pod smanjenim pritiskom. Preostali ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (eluiran sa DCM/CH3OH) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300 K): (glavni rotamer) δ 2.18 (s, 3H), 2.24-2.41 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.64-2.78 (m, 1H), 3.08-3.19 (m, 4H), 3.69-3.80 (m, 4H), 3.91-4.09 (m, 1H), 4.16-4.27 (m, 1 H), 4.78 (t, J = 8 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 17 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 17 Hz, 1H), 5.45-5.61 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.38-7.47 (m, 4H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.86-7.90 (s, 1H), 7.93-7.98 (m, 1H), 8.12 (s, 1H),;<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6, 300 K): (glavni rotamer) δ -128,56, -178,51. LC (metoda A): tR= 2,30 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]<+>664.
Šema 19: Sinteza (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)-1H-indol-1-il)acetil)-N-(2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-fluoropirolidin-2-karboksamida (33)
[0317]
Korak 1: terc-butil 2-(3-acetil-5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)-1H-indol-1-il)acetat
[0318] TFA so terc-butil 2-(3-acetil-5-(piperazin-1-il)-1H-indol-1-il)acetata (90 mg) je rastvorena u DCM (4 mL). U ovaj rastvor je dodat DIEA (0,14 mL), a zatim metilsulfonil hlorid (0,06 mL) na 0-5 °C. Nakon mešanja 10 minuta, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (10 mL) i vodom (4 mL) Odvojeni organski sloj je ispran slanim rastvorom (15 mL), osušen (Na2SO4) i isparen do suvoće pod smanjenim pritiskom. Preostali materijal je korišćen direktno u sledećem koraku.
Korak 2: 2-(3-acetil-5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)-1H-indol-1-il)sirćetna kiselina
[0319] terc-butil 2-(3-acetil-5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)-1H-indol-1-il)acetat je rastvoren u DCM (5 mL) i dodat je TFA (1 mL). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, a zatim je rastvarač uklonjen pod smanjenim pritiskom. Preostali materijal je korišćen direktno u sledećem koraku.
Korak 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)-1H-indol-1-il)acetil)-N-(2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-fluoropirolidin-2-karboksamid
[0320] U rastvor 2-(3-acetil-5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)-1H-indol-1-il)sirćetne kiseline u DMF (5 mL) dodat je DIEA (0,17 mL, 4 ekv.), a zatim (2S,4R)-N-(3-hloro-(2S,4R)-N-(6-hloropiridin-2-il)-4-fluoropirodin-2-karboksamid hidrohlorid (102 mg, 1,1 ekv.). HATU (120 mg, 1,2 ekv.) je zatim polako dodat i reakciona smeša je mešana 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim dodata u vodu (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 × 15 mL). Organski sloj je uzastopno ispran vodenim rastvorom NaHCO3(10 mL), vodom (10 mL) i slanim rastvorom (10 mL), zatim osušen preko Na2SO4i koncentrisan pod smanjenim pritiskom. Preostali ostatak je prečišćen sa HPLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300 K): (glavni rotamer) δ 2.18 (s, 3H), 2.27-2.42 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.67-2.80 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.52 (m, 8H), 3.95-4.29 (m, 2H), 4.78 (t, J = 8 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 18 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 18 Hz, 1H), 5.42-5.63 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.30-7.42 (m, 3H), 7.43-7.51 (m, 3H), 7.93-7.96 (m, 1H), 8.15 (s, 1H);<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6, 300 K): (glavni rotamer) δ -128,49, -178,41. LC (metoda A): tR= 2,09 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]<+>698.
Šema 20: Sinteza (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-1-il)acetil)-N-(2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-fluoropirolidin-2-karboksamida (28)
[0321]
Korak 1: terc-butil 2-(3-acetil-5-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-1-il)acetat
[0322] Smeša tert-butil 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)acetata (113 mg, 0,32 mmol), 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanona (80 mg, 0,32 mmol), cezijum karbonata (209 mg, 0,64 mmol) i DMF (10 mL) je pročišćena argonom u posudi pod pritiskom 5 minuta. Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (18 mg, 0,016 mmol) je zatim dodat pod argonom, a posuda pod pritiskom je zatvorena i zagrevana na 90 °C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, a rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Preostali sirovi proizvod je iskorišćen direktno u sledećem koraku sinteze.
Korak 2: 2-(3-acetil-5-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-1-il)sirćetna kiselina
[0323] terc-butil 2-(3-acetil-5-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-1-il)acetat je uzet u 4 N HCl u dioksanu (10 mL) i dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. Rastvarač je zatim uklonjen pod smanjenim pritiskom i preostali materijal je korišćen direktno u sledećem koraku sinteze.
Korak 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-1-il)acetil)-N-(2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-fluoropirolidin-2-karboksamid
[0324] Naslovno jedinjenje je pripremljeno od 2-(3-acetil-5-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-1-il)sirćetne kiseline (100 mg, 0,29 mmol) i (2S,4R)-N-(3-hloro-(2S,4R)-N-(6-hloropiridin-2-il)-4-fluoropirodin-2-karboksamid hidrohlorida (110 mg, 0,29 mmol) na način sličan onom opisanom iznad za (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(4-acetilpiperazin-1-il)-1H-indol-1-il)acetil)-N-(2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-fluoropirodin-2-karboksamid.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300 K): (glavni rotamer) δ 2.05-2.07 (s, 3H), δ 2.31-2.38 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.50-2.70 (m, 3H), 3.73-3.79 (m, 2H), 4.01-4.31 (m, 4H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.28-5.50 (m, 2H), 5.64 (d, J = 52.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.16 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H),7.41-7.68 (m, 6H), 8.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 10.05 (s, 1H);<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6, 300 K): (glavni rotamer) δ -126,64, -175,81. LC (metoda A): tR= 2,07 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]<+>659.
PRIMER 6. NEOGRANIČAVAJUĆI PRIMERI JEDINJENJA FORMULE I
[0325] Tabela 1 prikazuje ilustrativna jedinjenja formule I sa podacima o karakterizaciji. Test iz primera 7 je korišćen za određivanje IC50jedinjenja. Dostupni su i drugi standardni testovi inhibicije faktora D. Tri *** se koriste za označavanje jedinjenja sa IC50manjim od 1 mikromolar; dve ** označavaju jedinjenje sa IC50između 1 mikromolar i 10 mikromolara, a jedna * označava jedinjenja sa IC50većim od 10 mikromolara.
TABELA 1
PRIMER 7. TEST ZA LJUDSKI FAKTOR D
[0326] Ljudski faktor D (prečišćen iz ljudskog seruma, Complement Technology, Inc.) u konačnoj koncentraciji od 80 nM inkubira se sa test jedinjenjem u različitim koncentracijama 5 minuta na sobnoj temperaturi u 50 mM Tris, 1M NaCl, pH 7,5. Sintetički supstrat Z-L-Lys-SBzl i DTNB (Elmanov reagens) se dodaju do konačnih koncentracija od po 100 µM. Povećanje boje se registruje na OD405nm u mikroploči u kinetičkom režimu tokom 30 minuta sa vremenskim tačkama od 30 sekundi u spektrofluorimetru. IC50vrednosti se izračunavaju nelinearnom regresijom iz procenta inhibicije aktivnosti faktora komplementa D kao funkcije koncentracije test jedinjenja.
PRIMER 8. TEST HEMOLIZE
[0327] Test hemolize je prethodno opisan od strane G. Ruiz-Gomez, et al., J. Med. Chem. (2009) 52: 6042-6052. U testu, crvena krvna zrnca (RBC), eritrociti kunića (kupljeni od Complement Technologies), ispiraju korišćenjem GVB pufera (0,1% želatina, 5 mM veronal, 145 mM NaCl, 0,025% NaN3, pH 7,3) uz dodatak konačne koncentracije 10 mM Mg-EGTA. Ćelije se koriste u koncentraciji od 1 × 10<8>ćelija/mL. Pre testa hemolize, optimalna koncentracija normalnog ljudskog seruma (NHS) potrebna za postizanje 100% lize eritrocita kunića se određuje titracijom. NHS (Complement Technologies) se inkubira sa inhibitorom 15 minuta na 37 °C, zatim se dodaju eritrociti zeca u puferu i inkubiraju dodatnih 30 minuta na 37 °C. Pozitivna kontrola (100% lize) se sastoji od seruma i RBC, a negativna kontrola (0% lize) samo od Mg-EGTA pufera i RBC. Uzorci se centrifugiraju pri 2000g tokom 5 minuta, nakon čega se prikupljaju supernatanti. Optička gustina supernatanta meri se na 405 nm pomoću UV/vidljivog spektrofotometra. Procenat liziranja u svakom uzorku izračunava se u odnosu na pozitivnu kontrolu (100% liziranje).
PRIMER 9. NEOGRANIČAVAJUĆI PRIMERI JEDINJENJA FORMULE I
[0328]
[0329] Ova specifikacija je opisana sa osvrtom na primere otelotvorenja ovog pronalaska. Međutim, stručnjacima u ovoj oblasti jasno je da se različite modifikacije i izmene mogu izvršiti bez odstupanja od obima pronalaska, kako je navedeno u sledećim patentnim zahtevima. Shodno tome, specifikacija se smatra ilustrativnom, a ne restriktivnom, i sve takve modifikacije su namenjene da budu uključene u obim pronalaska.

Claims (18)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule
    ili farmaceutski prihvatljiva so istog, gde: R<1>, R<1'>, R<2>, R<2'>, R<3>i R<3'>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksil, nitro, cijano, amino, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, C2-C6alkinil, C2-C6alkanoil, C1-C6tioalkil, hidroksiC1-C6alkil, aminoC1-C6alkil, -C0-C4alkilNR<9>R<10>, -C(O)OR<9>, -OC(O)R<9>, - NR<9>C(O)R<10>, -C(O)NR<9>R<10>, -OC(O)NR<9>R<10>, -NR<9>C(O)OR<10>, C1-C2haloalkil i C1-C2haloalkoksi, gde se R<9>i R<10>nezavisno biraju pri svakom pojavljivanju iz grupe koju čine vodonik, C1-C6alkil, (C3-C7cikloalkil)C0-C4alkil, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil) i -O-C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil); ili R<1>i R<2>mogu biti uzeti zajedno da formiraju 3-člani karbociklični prsten, ili 4- do 6-člani karbociklični ili arilni prsten ili 4- do 6-člani heterociklični ili heteroarilni prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, O ili S; ili R<2>i R<3>formiraju 3- do 6-člani karbociklični ili arilni prsten ili 3- do 6-člani heterociklični ili heteroarilni prsten; ili R<1>i R<1'>, ili R<2>i R<2'>, ili R<3>i R<3'>formiraju 3- do 6-člani karbociklični spiro prsten; ili R<1>i R<1'>, ili R<3>i R<3'>formiraju 3- do 6-člani heterociklični spiro prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, O ili S; ili R<2>i R<2'>formiraju 3-do 6-člani heterociklični spiro prsten, pri čemu je svaki prsten nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksil, cijano, -COOH, C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C1-C4alkoksi, C2-C4alkanoil, hidroksiC1-C4alkil, (mono- i di-C1-C4alkilamino)C0-C4alkil, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -O-C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), C1-C2haloalkil i C1-C2haloalkoksi; ili R<1>i R<1'>, R<2>i R<2'>, ili R<3>i R<3'>formiraju karbonilnu grupu; ili R<1>i R<2>ili R<2>i R<3>formiraju dvostruku vezu ugljenik-ugljenik; R<5>i R<6>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine -CHO, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), C2-C6alkanoil, vodonik, hidroksil, halogen, cijano, nitro, -COOH, -SOzNHz, vinil, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C1-C6alkoksi, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -C(O)C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -P(O)(OR<9>)2, -OC(O)R<9>, - C(O)OR<9>, -C(O)N(CH2CH2R<9>)(R<10>), -NR<9>C(O)R<10>, fenil ili 5- do 6-člani heteroaril; i gde je svaki R<5>i R<6>osim vodonika, hidroksila, cijano i -COOH nesupstituisan ili opciono supstituisan; R<8>i R<8'>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksil, C1-C6alkil, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), C1-C6alkoksi i (C1-C4alkilamino)C0-C2alkil; ili R<8>i R<8'>su uzeti zajedno da formiraju okso grupu; ili R<8>i R<8'>mogu biti uzeti zajedno sa ugljenikom za koji su vezani da formiraju 3-člani karbociklični prsten; X<11>je N ili CR<11>; X<12>je N ili CR<12>; X<13>je N ili CR<13>; X<14>je N ili CR<14>i pri čemu najviše dva od X<11>, X<12>, X<13>i X<14>su N; jedan od R<12>i R<13>je H, a drugi od R<12>i R<13>je R<32>, pri čemu je najmanje jedan od R<12>i R<13>prisutan i izabran od R<32>; R<32>je izabran iz grupe koju čine aril; zasićeni ili nezasićeni 5-6 člani heterocikl koji ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabranih iz grupe koju čine N, O i S, gde je heterocikl vezan preko atoma ugljenika u heterocikličnom prstenu za atom ugljenika u poziciji R<12>ili R<13>; i 5-6 člani heteroaril koji ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabranih iz grupe koju čine N, O i S, gde arilni, heterociklični ili heteroarilni prsten može biti opciono supstituisan; R<11>i R<14>se nezavisno biraju pri svakom pojavljivanju iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksil, nitro, cijano, -O(PO)(OR<9>)2, -(PO)(OR<9>)2, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C2-C6alkanoil, C1-C6alkoksi, C1-C6tioalkil, -C0-C4alkil(mono- i di-C1-C6alkilamino), -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -C0-C4alkoksi(C3-C7cikloalkil), C1-C2haloalkil i C1-C2haloalkoksi; R<21>i R<22>se nezavisno biraju pri svakom pojavljivanju iz grupe koju čine vodonik, hidroksil, cijano, amino, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, (C3-C7cikloalkil)C0-C4alkil, (fenil)C0-C4alkil, -C1-C4alkilOC(O)OC1-C6alkil, -C1-C4alkilOC(O)C1-C6alkil, -C1-C4alkilC(O)OC1-C6alkil, (4- do 7-člani heterocikloalkil)C0-C4alkil koji ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, O i S i (5- ili 6-člani nezasićeni ili aromatični heterocikl)C0-C4alkil koji ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, O i S i svaki R<21>i R<22>može biti opciono supstituisan; R<23>se nezavisno bira pri svakom pojavljivanju iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, (aril)C0-C4alkil, (C3-C7cikloalkil)C0-C4alkil, (fenil)C0-C4alkil, (4- do 7-člani heterocikloalkil)C0-C4alkil koji ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, O i S i (5- ili 6-člani nezasićeni ili aromatični heterocikl)C0-C4alkil koji ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, O i S i svaki R<23>može biti opciono supstituisan; R<24>i R<25>su uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani da formiraju 4- do 7-članu monocikličnu heterocikloalkil grupu, ili 6- do 10-članu bicikličnu heterocikličnu grupu koja ima spojene, spiro ili premoštene prstenove i svaki R<24>i R<25>može biti opciono supstituisan; L je izabran iz formula
    ili je veza, gde je R<17>vodonik, C1-C6alkil ili -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil); R<18>i R<18'>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksimetil i metil; i m je 0, 1, 2 ili 3; B je monociklična ili biciklična karbociklična; monociklična ili biciklična karbociklična-oksi grupa; monociklična, biciklična ili triciklična heterociklična grupa koja ima 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, O i S i od 4 do 7 atoma prstena po prstenu; C2-C6alkenil; C2-C6alkinil; -(C0-C4alkil)(aril); -(C0-C4alkil)(heteroaril); ili-(C0-C4alkil)(bifenil) od kojih je svaka grupa B nesupstituisana ili supstituisana jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<33>i R<34>i 0 ili 1 supstituentom izabranim iz grupe koju čine R<35>i R<36>; R<33>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, hidroksil, -COOH, cijano, C1-C6alkil, C2-C6alkanoil, C1-C6alkoksi, -C0-C4alkilNR<9>R<10>, -SO2R<9>, C1-C2haloalkil i C1-C2haloalkoksi; R<34>je nezavisno izabran iz grupe koju čine nitro, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6tioalkil, -JC3-C7cikloalkil, -B(OH)2, -JC(O)NR<9>R<23>,-JOSO2OR<21>, -C(O)(CH2)1- 4S(O)R<21>, -O(CH2)1-4S(O)NR<21>R<22>, -JOP(O)(OR<21>)(OR<22>), -JP(O)(OR<21>)(OR<22>), -JOP(O)(OR<21>)R<22>, -JP(O)(OR<21>)R<22>, -JOP(O)R<21>R<22>, -JP(O)R<21>R<22>, -JSP(O)(OR<21>)(OR<22>), -JSP(O)(OR<21>)(R<22>), -JSP(O)(R<21>)(R<22>), -JNR<9>P(O)(NHR<21>)(NHR<22>), -JNR<9>P(O)(OR<21>)(NHR<22>), -JNR<9>P(O)(OR<21>)(OR<22>), -JC(S)R<21>, -JNR<21>SO2R<22>, -JNR<9>S(O)NR<10>R<22>, -JNR<9>SO2NR<10>R<22>, -JSO2NR<9>COR<22>, -JSO2NR<9>CONR<21>R<22>, -JNR<21>SO2R<22>, -JC(O)NR<21>SO2R<22>, -JC(NH2)NR<22>, -JC(NH2)NR<9>S(O)2R<22>, -JOC(O)NR<21>R<22>, -JNR<21>C(O)OR<22>, -JNR<21>OC(O)R<22>, -(CH2)1- 4C(O)NR<21>R<22>, -JC(O)NR<24>R<25>, -JNR<9>C(O)R<21>, -JC(O)R<21>, -JNR<9>C(O)NR<10>R<22>, -CCR<21>, -(CH2)1-4OC(O)R<21>i -JC(O)OR<23>; od kojih svaki R<34>može biti nesupstituisan ili supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksil, nitro, cijano, amino, okso, -B(OH)2, - Si(CH3)3, -COOH, -CONH2, -P(O)(OH)2, C1-C6alkil, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), C1-C6alkoksi, -C0-C2alkil(monoi di-C1-C4alkilamino), C1-C6alkilestar, C1-C4alkilamino, C1-C4hidroksilalkil, C1-C2haloalkil i C1-C2haloalkoksi; R<35>je nezavisno izabran iz grupe koju čine naftil, naftiloksi, indanil, (4- do 7-člani heterocikloalkil)C0-C4alkil koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma izabrana iz grupe koju čine N, O i S i biciklični heterocikl koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, O i S i koji sadrži 4- do 7- atoma prstena u svakom prstenu; od kojih je svaki R<35>nesupstituisan ili supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksil, nitro, cijano, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkanoil, C1-C6alkoksi, (mono- i di-C1-C6alkilamino)C0-C4alkil, C1-C6alkilestar, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -SO2R<9>, C1-C2haloalkil i C1-C2haloalkoksi; i R<36>je nezavisno izabran iz grupe koju čine tetrazolil, (fenil)C0-C2alkil, (fenil)C1-C2alkoksi, fenoksi i 5- ili 6-člani heteroaril koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, O, B i S, od kojih je svaki R<36>nesupstituisan ili supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksil, nitro, cijano, C1-C6alkil, Cz-Calkenil, C2-C6alkanoil, C1-C6alkoksi, (mono- i di-C1-C6alkilamino)C0-C4alkil, C1-C6alkilestar, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -SO2R<9>, -OSi(CH3)2C(CH3)3, -Si(CH3)2C(CH3)3, C1-C2haloalkil i C1-C2haloalkoksi; i J se nezavisno bira pri svakom pojavljivanju iz kovalentne veze, C1-C4alkilena, -OC1-C4alkilena, C2-C4alkenilena i C2-C4alkinilena; pri čemu, osim ako nije drugačije navedeno, bilo koja grupa koja je opciono supstituisana može biti nezavisno supstituisana jednim ili više od sledećih supstituenata halogen; cijano; hidroksil; nitro; azido; alkanoil; karboksamid; alkil; cikloalkil; alkenil; alkinil; alkoksi; ariloksi kao što je fenoksi; alkiltio uključujući one sa jednom ili više tioetarskih veza; alkilsulfamil; alkilsulfonil grupe, uključujući one sa jednom ili više sulfonilnih veza; aminoalkil grupe uključujući grupe koje imaju jedan ili više N atoma; aril; arilalkil sa 1 do 3 odvojena ili spojena prstena i od 6 do oko 14 ili 18 atoma ugljenika u prstenu; arilalkoksi sa 1 do 3 odvojena ili spojena prstena; ili zasićena, nezasićena ili aromatična heterociklična grupa sa 1 do 3 odvojena ili spojena prstena sa jednim ili više atoma N, O ili S; amino; - CHO; -COOH; -CONH2; C1-C6alkilestar; (mono- i di-C1-C6alkilamino)C0-C2alkil; C1-C2haloalkil; hidroksiC1-C6alkil; estar; karbamat; urea; sulfonamid; -C1-C6alkil(heterociklo); C1-C6alkil(heteroaril); -C1-C6alkil(C3-C7cikloalkil); -O-C1-C6alkil(C3-C7cikloalkil); B(OH)2; fosfat; fosfonat; i C1-C2haloalkoksi, za upotrebu u lečenju poremećaja posredovanog faktorom komplementa D kod ljudi, gde je poremećaj izabran između inflamatornih efekata sepse; sindroma sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS); povrede ishemijom/reperfuzijom (I/R povreda); psorijaze; mijastenije gravis; sistemskog lupus eritematozusa (SLE); paroksizmalne noćne hemoglobinurije (PNH); naslednog angioedema; multiple skleroze; traume; povrede opekotinama; sindroma kapilarnog curenja; gojaznosti; dijabetesa; Alchajmerove demencije; moždanog udara; šizofrenije; epilepsije; starosne makularne degeneracije; glaukoma; dijabetičke retinopatije; astme; alergije; akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS); atipičnog hemolitičkog uremičkog sindroma (aHUS); hemolitičkog uremičkog sindroma (HUS); cistične fibroze; infarkta miokarda; lupus nefritisa; Kronove bolesti; reumatoidnog artritisa; ateroskleroze; odbacivanja transplantata; gubitka fetusa; reakcija na biomaterijal; C3 glomerulonefritisa; abdominalne aneurizme aorte; neuromijelitisa optika (NMO); vaskulitisa; neurološkog poremećaja; Guillain-Barreovog sindroma; traumatske povrede mozga; Parkinsonove bolesti; poremećaja neprimerene ili neželjene aktivacije komplementa; komplikacije hemodijalize; hiperakutnog odbacivanja alografta; odbacivanja ksenografta; toksičnosti izazvane interleukinom-2 tokom IL-2 terapije; inflamatornog poremećaja; upale autoimunih bolesti; sindroma respiratornog distresa odraslih; termičke povrede; miokarditisa; post-ishemijskog reperfuzijskog stanja; balon angioplastike; post-pump sindroma u kardiopulmonalnom bajpasu ili bubrežnom bajpasu; hemodijalize; bubrežne ishemije; reperfuzije mezenterične arterije nakon aortne rekonstrukcije; poremećaja imunog kompleksa; autoimune bolesti; SLE nefritisa; proliferativnog nefritisa; fibroze jetre; hemolitičke anemije; regeneracije tkiva; neuralne regeneracije; dispneje; hemoptize; hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD); emfizema; plućne embolije i infarkta; pneumonije; fibrogenog oboljenja prašinom; plućne fibroze; oboljenja uzrokovana organskom prašinom; hemijske povrede; povrede uzrokovane dimom; termičke povrede; bronhokonstrikcije; hipersenzitivnog pneumonitisa; parazitske bolesti; Goodpastureovog sindroma; plućnog vaskulitisa; Pauci-imunog vaskulitisa; upale povezane sa imunim kompleksom; uveitisa; antifosfolipidnog sindroma; artritisa; autoimune bolesti srca; inflamatorne bolesti creva; Barraquer-Simonsovog sindroma; hemodijalize; sistemskog lupusa; lupus eritematozusa; transplantacije; bolesti centralnog nervnog sistema ili neurodegenerativnog stanja; glomerulonefritisa; bulozne kožne bolesti; okularnog cicatricijalnog pemfigoida; MPGN II; senilne makularne degeneracije; dijabetičke retinopatije; retinitis pigmentosa; makularnog edema; Behčetovog uveitisa; multifokalnog horoiditisa; Vogt-Koyanagi-Harada sindroma; intermedijarnog uveitisa; birdshot retino-horoiditisa; simpatičke oftalmije; okularnog dikatricijalnog pemfigoida; okularnog pemfigusa; nearterijskog ishemijskog optičkog neuropatije; postoperativne upale; okluzije retinalne vene; degeneracije retine, oftalmološke bolesti, po mogućnosti geografske atrofije; respiratorne bolesti; i kardiovaskularne bolesti.
  2. 2. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde je X<12>CR<12>a X<13>je OR<13>.
  3. 3. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 formule:
    gde je m 0 ili 1; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  4. 4. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 formule:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  5. 5. Jedinjenje za upotrebu prema patentnim zahtevima 1-4, gde: a) R<1>, R<1'>, R<2'>, R<3>i R<3'>, ako su prisutni, su svi vodonik a R<2>je fluoro; ili b) R<1>i R<2>su uzeti zajedno da formiraju 3- do 6-članu cikloalkil grupu, a R<1'>, R<2'>, R<3>i R<3'>, gde su prisutni, su svi vodonik.
  6. 6. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, gde je R<12>opciono supstituisani heteroaril.
  7. 7. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, gde, osim ako nije drugačije navedeno, bilo koja grupa koja je opciono supstituisana može biti nezavisno supstituisana jednim ili više od sledećih supstituenata halogen, hidroksil, amino, cijano, -CHO, -COOH, -CONH2, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, -C1-C6alkoksi, C2-C6alkanoil, C1-C6alkilestar, (mono- i di-C1-C6alkilamino)C0-C2alkil, C1-C2haloalkil, hidroksiC1-C6alkil, estar, karbamat, urea, sulfonamid, -C1-C6alkil(heterociklo), C1-C6alkil(heteroaril), -C1-C6alkil(C3-C7cikloalkil), -O-C1-C6alkil(C3-C7cikloalkil), B(OH)2, fosfat, fosfonat i C1-C2haloalkoksi.
  8. 8. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7, gde je B fenil ili piridinil supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabranih iz grupe koju čine hloro, bromo, hidroksil, -SCF3, C1-C2alkil, C1-C2alkoksi, trifluorometil, fenil i trifluorometoksi.
  9. 9. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde je B izabran iz grupe koju čine:
  10. 10. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  11. 11. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10, gde je poremećaj starosna makularna degeneracija.
  12. 12. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10, gde je poremećaj multipla skleroza ili reumatoidni artritis.
  13. 13. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10, gde je poremećaj abdominalna aneurizma aorte.
  14. 14. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10, gde je poremećaj mijastenija gravis.
  15. 15. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10, gde je poremećaj neuromijelitis optika.
  16. 16. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde je poremećaj geografska atrofija.
  17. 17. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 16, gde je jedinjenje:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  18. 18. Jedinjenje:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu kao lek. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd 278
RS20250190A 2014-02-25 2015-02-25 Aril, heteroaril i heterociklična jedinjenja za lečenje poremećaja posredovanih komplementom RS66541B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461944189P 2014-02-25 2014-02-25
US201462022916P 2014-07-10 2014-07-10
US201462046783P 2014-09-05 2014-09-05
EP22193148.8A EP4129407B1 (en) 2014-02-25 2015-02-25 Aryl, heteroaryl, and heterocyclic compounds for treatment of complement mediated disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS66541B1 true RS66541B1 (sr) 2025-03-31

Family

ID=53881572

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200115A RS59854B1 (sr) 2014-02-25 2015-02-25 Aril, heteroaril i heterociklična jedinjenja za lečenje komplementom posredovanih poremećaja
RS20250190A RS66541B1 (sr) 2014-02-25 2015-02-25 Aril, heteroaril i heterociklična jedinjenja za lečenje poremećaja posredovanih komplementom

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200115A RS59854B1 (sr) 2014-02-25 2015-02-25 Aril, heteroaril i heterociklična jedinjenja za lečenje komplementom posredovanih poremećaja

Country Status (30)

Country Link
US (33) US9732103B2 (sr)
EP (10) EP3110804A4 (sr)
JP (9) JP6537532B2 (sr)
KR (7) KR102383714B1 (sr)
CN (8) CN106456605A (sr)
AP (5) AP2016009435A0 (sr)
AU (7) AU2015223084B2 (sr)
BR (1) BR112016019526B1 (sr)
CA (6) CA2940777A1 (sr)
CY (1) CY1122550T1 (sr)
DK (1) DK3110418T3 (sr)
EA (5) EA201691727A1 (sr)
ES (2) ES2933956T3 (sr)
FI (1) FIC20240030I1 (sr)
FR (1) FR24C1034I2 (sr)
HR (2) HRP20200182T1 (sr)
HU (2) HUE047295T2 (sr)
IL (8) IL301427B2 (sr)
LT (3) LT3110418T (sr)
MX (6) MX2016011036A (sr)
NL (1) NL301286I2 (sr)
PL (1) PL3110418T3 (sr)
PT (1) PT3110418T (sr)
RS (2) RS59854B1 (sr)
RU (3) RU2016137524A (sr)
SA (1) SA516371744B1 (sr)
SI (1) SI3110418T1 (sr)
SM (1) SMT202000046T1 (sr)
WO (8) WO2015130806A1 (sr)
ZA (2) ZA201605829B (sr)

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA201691727A1 (ru) 2014-02-25 2017-01-30 Ачиллион Фармасьютикалс, Инк. Фосфонатные соединения для лечения опосредованных комплементом нарушений
CA2977981C (en) 2015-02-27 2023-03-21 The Johns Hopkins University Assay to diagnose and treat disorders of the alternative pathway of complement activation
AR106018A1 (es) * 2015-08-26 2017-12-06 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
US10000516B2 (en) 2015-08-26 2018-06-19 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Phosphonate compounds for treatment of medical disorders
WO2017035409A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocyclic compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
ES2908479T3 (es) 2015-08-26 2022-04-29 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos inmunitarios e inflamatorios
WO2017035361A1 (en) * 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Disubstituted compounds for the treatment of medical disorders
WO2017035351A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of medical disorders
WO2017035405A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
US10385097B2 (en) 2015-08-26 2019-08-20 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Ether compounds for treatment of medical disorders
WO2017035401A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amide compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
AR105809A1 (es) 2015-08-26 2017-11-08 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos médicos
AR105808A1 (es) 2015-08-26 2017-11-08 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de amida para el tratamiento de trastornos médicos
US20170107216A1 (en) 2015-10-19 2017-04-20 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
AU2016358100B2 (en) 2015-11-19 2021-05-27 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017098328A2 (en) * 2015-12-11 2017-06-15 Lifesci Phamaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
TW201726623A (zh) 2015-12-17 2017-08-01 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
TWI850624B (zh) 2015-12-22 2024-08-01 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
CA3011819A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 Vitrisa Therapeutics, Inc. Compositions and methods for inhibiting factor d
TWI854164B (zh) * 2016-02-01 2024-09-01 美商百歐克斯製藥公司 苯并吡唑化合物及其類似物
TW201808950A (zh) 2016-05-06 2018-03-16 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
US20170342060A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
DK3472167T3 (da) 2016-06-20 2022-09-05 Incyte Corp Heterocykliske forbindelser som immunomodulatorer
EP3484866B1 (en) 2016-07-14 2022-09-07 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20190292155A1 (en) * 2016-07-15 2019-09-26 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
DE102016114392A1 (de) * 2016-08-03 2018-02-08 Eberhard Karls Universität Tübingen Medizinische Fakultät Verbindung zur Behandlung einer mit einer Desregulierung des alternativen Komplementweges assoziierten Erkrankung
EP3504198B1 (en) 2016-08-29 2023-01-25 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
TWI771319B (zh) 2016-09-09 2022-07-21 美商英塞特公司 吡唑并吡啶化合物及其用途
AR109595A1 (es) 2016-09-09 2018-12-26 Incyte Corp Compuestos de pirazolopirimidina y usos de estos como inhibidores de hpk1
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
ES2874756T3 (es) 2016-12-22 2021-11-05 Incyte Corp Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores
IL295660A (en) 2016-12-22 2022-10-01 Incyte Corp Benzooxazole derivatives as immunomodulators
EP3558963B1 (en) 2016-12-22 2022-03-23 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic compounds as immunomodulators
ES2929193T3 (es) 2016-12-22 2022-11-25 Incyte Corp Derivados de tetrahidro imidazo[4,5-c]piridina como inductores de la internalización de PD-L1
EP3558973B1 (en) 2016-12-22 2021-09-15 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
WO2018136827A1 (en) 2017-01-20 2018-07-26 Vitrisa Therapeutics, Inc. Stem-loop compositions and methods for inhibiting factor d
WO2018152220A1 (en) 2017-02-15 2018-08-23 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
CA3054167A1 (en) * 2017-02-27 2018-08-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Humanized model of kidney and liver disorders
AU2018227849B2 (en) * 2017-03-01 2022-04-28 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocyclic pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders
WO2018160891A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Achillion Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders
WO2018160892A1 (en) * 2017-03-01 2018-09-07 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds for treatment of medical disorders
WO2018229543A2 (en) * 2017-06-14 2018-12-20 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
CN111163767A (zh) 2017-08-02 2020-05-15 艾其林医药公司 治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症的治疗方案
US10722495B2 (en) 2017-09-08 2020-07-28 Incyte Corporation Cyanoindazole compounds and uses thereof
KR101969521B1 (ko) * 2017-10-26 2019-08-13 에스케이텔레콤 주식회사 사물인터넷용 단말과 모바일 단말의 접속을 관리하는 방법 및 이러한 방법을 수행하는 기지국
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US10800761B2 (en) 2018-02-20 2020-10-13 Incyte Corporation Carboxamide compounds and uses thereof
WO2019164847A1 (en) 2018-02-20 2019-08-29 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
RS64055B1 (sr) 2018-03-30 2023-04-28 Incyte Corp Heterociklična jedinjenja kao imunomodulatori
TWI873092B (zh) 2018-04-06 2025-02-21 美商百歐克斯製藥公司 取代的苯并呋喃、苯并吡咯、苯并噻吩及結構相關的補體抑制劑
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
EP4219492B1 (en) 2018-05-11 2024-11-27 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
KR20210016545A (ko) 2018-05-29 2021-02-16 오메로스 코포레이션 Masp-2 억제제 및 사용 방법
WO2019236884A1 (en) * 2018-06-07 2019-12-12 Disarm Therapeutics, Inc. Inhibitors of sarm1
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
JP7538113B2 (ja) * 2018-08-20 2024-08-21 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 補体ｄ因子の医学的障害の治療のための医薬化合物
WO2020051532A2 (en) 2018-09-06 2020-03-12 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds for the treatment of medical disorders
EP3847174A4 (en) * 2018-09-06 2022-06-15 Achillion Pharmaceuticals, Inc. MORPHIC FORMS OF COMPLEMENT D FACTOR INHIBITORS
JP2022502500A (ja) * 2018-09-25 2022-01-11 アキリオン ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド 補体因子ｄ阻害剤の形態
MA53726A (fr) 2018-09-25 2022-05-11 Incyte Corp Composés pyrazolo[4,3-d]pyrimidine en tant que modulateurs des alk2 et/ou fgfr
EP3873464B1 (en) * 2018-11-01 2025-07-30 Merck Sharp & Dohme LLC Novel substituted pyrazole compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
WO2020112581A1 (en) * 2018-11-28 2020-06-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted piperazine amide compounds as indoleamine 2, 3-dioxygenase (ido) inhibitors
WO2020109343A1 (en) 2018-11-29 2020-06-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy for treatment of macular degeneration
JP7471300B2 (ja) 2018-12-17 2024-04-19 アキリオン ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド 補体介在性疾患を治療するための的を絞った投与
EP3941462A4 (en) 2019-03-22 2023-04-05 Achillion Pharmaceuticals, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF COMPLEMENT-MEDIED DISEASES
CA3148119A1 (en) * 2019-07-31 2021-02-04 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Dosing regimens for oral complement factor d inhibitors
PE20221419A1 (es) 2019-08-06 2022-09-20 Incyte Corp Formas solidas de un inhibidor de hpk1
JP7665593B2 (ja) 2019-08-09 2025-04-21 インサイト・コーポレイション Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤の塩
EP4037773A1 (en) 2019-09-30 2022-08-10 Incyte Corporation Pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds as immunomodulators
BR112022009031A2 (pt) 2019-11-11 2022-10-11 Incyte Corp Sais e formas cristalinas de um inibidor de pd-1/pd-l1
WO2021113682A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Omeros Corporation Masp-2 inhibitors and methods of use
EP4069676A1 (en) * 2019-12-04 2022-10-12 Omeros Corporation Masp-2 inhibitors and methods of use
CN115362162A (zh) 2020-02-20 2022-11-18 艾其林医药公司 用于治疗补体因子d介导的障碍的杂芳基化合物
US20210335448A1 (en) * 2020-04-27 2021-10-28 Advaita Corporation Methods of identifying treatments using differentially expressed genes
US11759452B2 (en) 2020-05-08 2023-09-19 Psilera Inc. Compositions of matter and pharmaceutical compositions
CN113777302A (zh) * 2020-06-09 2021-12-10 张曼 尿液补体因子d及其多肽片段在烧伤中的应用
CN111704617B (zh) * 2020-06-15 2022-08-23 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种小分子化合物
JP7787164B2 (ja) * 2020-09-23 2025-12-16 アキリオン ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド 補体媒介性障害の治療のための医薬化合物
US11760756B2 (en) 2020-11-06 2023-09-19 Incyte Corporation Crystalline form of a PD-1/PD-L1 inhibitor
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
EP4240739A1 (en) 2020-11-06 2023-09-13 Incyte Corporation Process for making a pd-1/pd-l1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
US12378194B2 (en) 2021-05-25 2025-08-05 Atai Therapeutics, Inc. N, n-dimethyltryptamine salts and crystalline salt forms
WO2023023227A1 (en) 2021-08-20 2023-02-23 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating sickle cell disease or beta thalassemia using complement alternative pathway inhibitors
CA3233486A1 (en) * 2021-09-30 2023-04-06 Jun LOU Compound as inhibitor of complement factor d, and pharmaceutical composition and use thereof
WO2023158772A1 (en) 2022-02-21 2023-08-24 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of danicopan and process thereof
WO2024008121A1 (zh) * 2022-07-06 2024-01-11 南京明德新药研发有限公司 二氟取代的氮杂双环化合物及其应用
CA3201039A1 (en) * 2023-03-13 2025-03-12 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Formulations of danicopan and methods of use thereof
WO2025019800A1 (en) * 2023-07-19 2025-01-23 Atai Therapeutics, Inc. Novel prodrugs and conjugates of dimethyltryptamine and methods of using the same
WO2026014456A1 (ja) * 2024-07-10 2026-01-15 株式会社アークメディスン 化合物、補体ｄ因子阻害剤、及び医薬組成物
WO2026037430A1 (zh) * 2024-08-16 2026-02-19 武汉朗来科技发展有限公司 一种补体因子d抑制剂的制备方法、其中间体及中间体的制备方法

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9206757D0 (en) 1992-03-27 1992-05-13 Ferring Bv Novel peptide receptor ligands
US6074642A (en) 1994-05-02 2000-06-13 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Use of antibodies specific to human complement component C5 for the treatment of glomerulonephritis
US6653340B1 (en) 1997-06-03 2003-11-25 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful in the complement, coagulat and kallikrein pathways and method for their preparation
TR200003598T2 (tr) 1998-03-26 2001-06-21 Japan Tobacco Inc. Amid türevleri ve nosiseptin antagonistleri
DE69910045T2 (de) 1998-09-09 2004-04-22 Metabasis Therapeutics Inc., San Diego Neue heteroaromatische fructose 1,6-bisphosphatase inhibitoren
AU6868900A (en) 1999-09-03 2001-04-10 Ajinomoto Co., Inc. Novel processes for preparing oxazepine derivatives
US7528165B2 (en) 2001-12-13 2009-05-05 National Health Research Institutes Indole compounds
JP2006504651A (ja) 2002-07-16 2006-02-09 アミュラ テラピューティクス リミテッド 生物活性化合物
AU2003302084A1 (en) 2002-11-15 2004-06-15 Bristol-Myers Squibb Company Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function
AU2003902946A0 (en) 2003-06-12 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
BRPI0506629A (pt) 2004-02-10 2007-05-02 Univ Colorado inibição do fator b, a via alternativa do sistema complemento e métodos relacionados
EP1727811B1 (en) 2004-03-24 2014-11-12 Shire Orphan Therapies GmbH New compounds for the inhibition of angiogenesis and use of thereof
US7417063B2 (en) 2004-04-13 2008-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles useful as serine protease inhibitors
WO2006012373A2 (en) 2004-07-20 2006-02-02 Critical Therapeutics, Inc. Combination therapies of hmgb and complement inhibitors against inflammation
US7626039B2 (en) * 2005-12-14 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Arylpropionamide, arylacrylamide, ayrlpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor XIa inhibitors
JPWO2008047831A1 (ja) 2006-10-17 2010-02-25 協和発酵キリン株式会社 Ｊａｋ阻害剤
CA2674865A1 (en) 2007-01-15 2008-07-24 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivative having i.kappa.b kinase .beta. inhibitory activity
WO2009091826A2 (en) 2008-01-14 2009-07-23 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods related to a human cd19-specific chimeric antigen receptor (h-car)
CA2777013A1 (en) 2009-10-16 2011-04-21 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Marker associated with non-alcoholic steatohepatitis
CA2794808C (en) 2010-04-16 2019-08-20 Ac Immune S.A. Compounds for the treatment of diseases associated with amyloid or amyloid-like proteins
WO2012093101A1 (en) 2011-01-04 2012-07-12 Novartis Ag Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration (amd)
CN103929961A (zh) 2011-06-20 2014-07-16 美国阿尔茨海默病研究所公司 化合物及其治疗应用
US10039802B2 (en) 2011-06-22 2018-08-07 Apellis Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating chronic disorders with complement inhibitors
KR20150006869A (ko) 2012-05-03 2015-01-19 칼라 파마슈티컬스, 인크. 개선된 점막 수송을 나타내는 제약 나노입자
US9056874B2 (en) * 2012-05-04 2015-06-16 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
US9579360B2 (en) 2012-06-20 2017-02-28 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of treating or preventing periodontitis and diseases associated with periodontitis
CA2876993A1 (en) * 2012-06-28 2014-01-03 Novartis Ag Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators
EP2867226B1 (en) 2012-06-28 2018-11-14 Novartis AG Complement pathway modulators and uses thereof
JP6154897B2 (ja) 2012-06-28 2017-06-28 ノバルティス アーゲー ピロリジン誘導体、および補体経路調節因子としてのその使用
ES2647124T3 (es) 2012-06-28 2017-12-19 Novartis Ag Derivados de pirrolidina y su uso como moduladores de la ruta del complemento
WO2014002053A1 (en) 2012-06-28 2014-01-03 Novartis Ag Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators
US9487483B2 (en) * 2012-06-28 2016-11-08 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
WO2014002059A1 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Novartis Ag CRYSTALLINE FORMS OF 1-(2-((1R,3S,5R)-3-(((R)-1-(3-chloro-2-fluorophenyl)ethyl)carbamoyl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-1Hpyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
WO2014005150A1 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Novartis Ag Crystalline forms of l-(2-((lr,3s,5r)-3-( (2 -fluoro-3 - (trifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) - 2 -azabicycl o [3.1.0] hexan- 2 -yl) - 2 -oxoethyl) - 5 -methyl - 1h - pyrazolo [3, 4 -c] pyridine - 3 - carboxami de and salts thereof
ITMI20121156A1 (it) * 2012-06-29 2013-12-30 Consiglio Nazionale Ricerche Metodo di elaborazione di immagini di tomografia a coerenza ottica
JP6238980B2 (ja) 2012-07-12 2017-11-29 ノバルティス アーゲー 補体経路モジュレーターおよびその使用
JP6113285B2 (ja) 2012-09-10 2017-04-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療及び予防用の６−アミノ酸ヘテロアリールジヒドロピリミジン
US9773428B2 (en) 2012-12-11 2017-09-26 Fluidity Software, Inc. Computerized system and method for teaching, learning, and assessing step by step solutions to stem problems
HK1218300A1 (zh) 2013-01-23 2017-02-10 Musc Foundation For Research Development 基於天然抗體的靶向結構體及其應用
JP2016169161A (ja) 2013-07-19 2016-09-23 大日本住友製薬株式会社 新規イミダゾピリジン化合物
EA201691727A1 (ru) 2014-02-25 2017-01-30 Ачиллион Фармасьютикалс, Инк. Фосфонатные соединения для лечения опосредованных комплементом нарушений
AR105808A1 (es) 2015-08-26 2017-11-08 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de amida para el tratamiento de trastornos médicos
WO2017035348A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Alkyne compounds for treatment of medical disorders
WO2017035361A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Disubstituted compounds for the treatment of medical disorders
US10000516B2 (en) 2015-08-26 2018-06-19 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Phosphonate compounds for treatment of medical disorders
WO2017035413A2 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Carbamate, ester, and ketone compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
AR105809A1 (es) 2015-08-26 2017-11-08 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos médicos
ES2908479T3 (es) 2015-08-26 2022-04-29 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos inmunitarios e inflamatorios
WO2017035418A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Disubstituted compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035405A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
US10385097B2 (en) 2015-08-26 2019-08-20 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Ether compounds for treatment of medical disorders
WO2017035362A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Use of complement pathway inhibitor compounds to mitigate adoptive t-cell therapy associated adverse immune responses
WO2017035351A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of medical disorders
WO2017035411A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Ether compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035415A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Alkyne compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035352A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Carbamate, ester, and ketone compounds for treatment of medical disorders
WO2017035409A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocyclic compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035401A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amide compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
AR106018A1 (es) 2015-08-26 2017-12-06 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
WO2017035417A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Phosphonate compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017098328A2 (en) 2015-12-11 2017-06-15 Lifesci Phamaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
CA3011819A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 Vitrisa Therapeutics, Inc. Compositions and methods for inhibiting factor d
WO2018160891A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Achillion Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders
AU2018227849B2 (en) 2017-03-01 2022-04-28 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocyclic pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders
WO2018160892A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds for treatment of medical disorders

Also Published As

Publication number Publication date
EP3110417A1 (en) 2017-01-04
IL301427B1 (en) 2024-12-01
AU2020260434B2 (en) 2022-02-17
JP2017508788A (ja) 2017-03-30
IL301427A (en) 2023-05-01
JP2017506672A (ja) 2017-03-09
AU2015223068A1 (en) 2016-09-01
CA2940777A1 (en) 2015-09-03
AU2015223068B2 (en) 2020-07-30
MX2016011038A (es) 2017-05-12
HRP20200182T1 (hr) 2020-05-01
EP4129407A1 (en) 2023-02-08
WO2015130842A3 (en) 2016-04-07
US20150239893A1 (en) 2015-08-27
PT3110418T (pt) 2020-01-22
WO2015130784A1 (en) 2015-09-03
EP3110806A4 (en) 2017-11-22
IL247454A0 (en) 2016-11-30
CA2940772A1 (en) 2015-09-03
JP2018199714A (ja) 2018-12-20
JP6948426B2 (ja) 2021-10-13
KR20160118368A (ko) 2016-10-11
US20150239837A1 (en) 2015-08-27
US20150239868A1 (en) 2015-08-27
US20150239838A1 (en) 2015-08-27
US20180022767A1 (en) 2018-01-25
WO2015130830A9 (en) 2016-06-23
MX2016011036A (es) 2017-02-28
US10464956B2 (en) 2019-11-05
EA201691728A1 (ru) 2017-02-28
HRP20250154T1 (hr) 2025-04-11
CN112250673A (zh) 2021-01-22
EP3110805A4 (en) 2017-07-26
WO2015130842A9 (en) 2016-05-19
AU2015223132A1 (en) 2016-09-01
US10005802B2 (en) 2018-06-26
JP7374967B2 (ja) 2023-11-07
EP3110417A4 (en) 2017-07-26
US20160362398A1 (en) 2016-12-15
CA2940772C (en) 2024-06-11
US9732103B2 (en) 2017-08-15
EP3110805B1 (en) 2019-12-11
US20150239895A1 (en) 2015-08-27
AU2015223084B2 (en) 2019-11-07
KR20220047666A (ko) 2022-04-18
US9663543B2 (en) 2017-05-30
KR20160116014A (ko) 2016-10-06
JP2021193128A (ja) 2021-12-23
KR20160116018A (ko) 2016-10-06
CN106414427A (zh) 2017-02-15
EP3623367A1 (en) 2020-03-18
US10189869B2 (en) 2019-01-29
EP4129407B1 (en) 2024-12-25
CA2940775A1 (en) 2015-09-03
RU2016137677A (ru) 2018-04-02
US20150239919A1 (en) 2015-08-27
KR20160116016A (ko) 2016-10-06
FIC20240030I1 (fi) 2024-08-16
KR102383714B1 (ko) 2022-04-07
US10087203B2 (en) 2018-10-02
US20170298084A1 (en) 2017-10-19
US20180291047A1 (en) 2018-10-11
CN106458981B (zh) 2019-09-10
EA201691725A1 (ru) 2017-01-30
WO2015130845A9 (en) 2016-06-30
RU2016137832A3 (sr) 2018-10-29
ZA201605832B (en) 2020-05-27
EA035501B1 (ru) 2020-06-25
US20170189410A1 (en) 2017-07-06
CA2940645A1 (en) 2015-09-03
US20190023729A1 (en) 2019-01-24
CN106456605A (zh) 2017-02-22
US20180022766A1 (en) 2018-01-25
EP3110804A4 (en) 2017-11-22
US20180072762A1 (en) 2018-03-15
US20160361329A1 (en) 2016-12-15
RU2016137832A (ru) 2018-04-02
JP2017511815A (ja) 2017-04-27
AP2016009435A0 (en) 2016-09-30
JP6688352B2 (ja) 2020-04-28
US20180030075A1 (en) 2018-02-01
FR24C1034I1 (fr) 2024-10-04
EP3623367B1 (en) 2022-09-28
US10370394B2 (en) 2019-08-06
EP3110418A4 (en) 2017-08-02
US9695205B2 (en) 2017-07-04
IL269806B (en) 2021-08-31
LT3110418T (lt) 2020-02-25
US20150239921A1 (en) 2015-08-27
FR24C1034I2 (fr) 2025-08-08
AU2015223121A1 (en) 2016-09-01
US20150239894A1 (en) 2015-08-27
EA201691731A1 (ru) 2017-02-28
US20170226142A1 (en) 2017-08-10
RS59854B1 (sr) 2020-02-28
IL247452A0 (en) 2016-11-30
CA2940774A1 (en) 2015-09-03
IL247453A0 (en) 2016-11-30
MX373962B (es) 2020-07-13
US10100072B2 (en) 2018-10-16
EP3110416A4 (en) 2017-07-26
AP2016009438A0 (en) 2016-09-30
AP2016009437A0 (en) 2016-09-30
CN106456604B (zh) 2020-11-06
AP2016009434A0 (en) 2016-09-30
JP2017506269A (ja) 2017-03-02
RU2016137524A (ru) 2018-04-02
US9758537B2 (en) 2017-09-12
MX2020004950A (es) 2021-10-26
MX2016011037A (es) 2017-02-28
EA032690B1 (ru) 2019-07-31
WO2015130830A1 (en) 2015-09-03
US10106563B2 (en) 2018-10-23
BR112016019526B1 (pt) 2023-03-28
US20170260219A1 (en) 2017-09-14
US9598446B2 (en) 2017-03-21
US20190185498A1 (en) 2019-06-20
MX387345B (es) 2025-03-18
US9796741B2 (en) 2017-10-24
IL247450A0 (en) 2016-11-30
EA201691727A1 (ru) 2017-01-30
US10689409B2 (en) 2020-06-23
MX2016011035A (es) 2017-03-09
WO2015130806A1 (en) 2015-09-03
AU2020260434A1 (en) 2020-11-26
WO2015130842A2 (en) 2015-09-03
IL285114B2 (en) 2023-08-01
JP2017508789A (ja) 2017-03-30
ES2771950T3 (es) 2020-07-07
NL301286I2 (nl) 2024-09-18
CA2940769A1 (en) 2015-09-03
JP2017507184A (ja) 2017-03-16
US20190048033A1 (en) 2019-02-14
BR112016019526A2 (sr) 2017-08-15
US10301336B2 (en) 2019-05-28
MX2016011034A (es) 2017-03-03
WO2015130795A1 (en) 2015-09-03
LTPA2025514I1 (sr) 2025-04-25
RU2016137678A (ru) 2018-04-02
DK3110418T3 (da) 2020-02-10
WO2015130838A1 (en) 2015-09-03
KR20160119241A (ko) 2016-10-12
ZA201605829B (en) 2019-01-30
US20150239920A1 (en) 2015-08-27
CN107073000A (zh) 2017-08-18
JP6400738B2 (ja) 2018-10-03
CN106458981A (zh) 2017-02-22
US20160362433A1 (en) 2016-12-15
IL247449A0 (en) 2016-11-30
EP3110804A1 (en) 2017-01-04
AP2016009436A0 (en) 2016-09-30
IL301427B2 (en) 2025-04-01
US10253053B2 (en) 2019-04-09
AU2015223075A1 (en) 2016-09-01
JP6537532B2 (ja) 2019-07-03
US20160362399A1 (en) 2016-12-15
IL285114A (en) 2021-08-31
CN111437278A (zh) 2020-07-24
US20170298085A1 (en) 2017-10-19
US10428095B2 (en) 2019-10-01
SI3110418T1 (sl) 2020-03-31
US9732104B2 (en) 2017-08-15
EP3110419A4 (en) 2017-07-26
RU2703995C2 (ru) 2019-10-23
WO2015130854A1 (en) 2015-09-03
US9643986B2 (en) 2017-05-09
LT4129407T (lt) 2025-02-25
HUS2400030I1 (hu) 2024-09-28
US12065459B2 (en) 2024-08-20
HUE047295T2 (hu) 2020-04-28
EP3110805A1 (en) 2017-01-04
EP3110806A1 (en) 2017-01-04
CN106413707A (zh) 2017-02-15
RU2016137677A3 (sr) 2018-10-19
EP3110418B1 (en) 2019-11-06
US20160362432A1 (en) 2016-12-15
EP3110423A4 (en) 2017-09-20
US10428094B2 (en) 2019-10-01
US10081645B2 (en) 2018-09-25
US20180298043A1 (en) 2018-10-18
IL247452B (en) 2019-09-26
EP3110416A1 (en) 2017-01-04
EA201691730A1 (ru) 2017-01-30
CN106456604A (zh) 2017-02-22
KR20160116017A (ko) 2016-10-06
IL269806A (en) 2019-11-28
EP3110423A2 (en) 2017-01-04
SA516371744B1 (ar) 2020-11-26
AU2015223084A1 (en) 2016-09-01
AU2015223072A1 (en) 2016-09-01
RU2707749C2 (ru) 2019-11-29
US20190085005A1 (en) 2019-03-21
US20200062790A1 (en) 2020-02-27
CY1122550T1 (el) 2021-01-27
US20190144473A1 (en) 2019-05-16
EP3110418A1 (en) 2017-01-04
US20180291046A1 (en) 2018-10-11
IL285114B1 (en) 2023-04-01
US20190031692A1 (en) 2019-01-31
SMT202000046T1 (it) 2020-03-13
US9828396B2 (en) 2017-11-28
KR102366025B1 (ko) 2022-02-21
IL247450B (en) 2019-10-31
WO2015130845A1 (en) 2015-09-03
JP2020121979A (ja) 2020-08-13
EP3110419A1 (en) 2017-01-04
PL3110418T3 (pl) 2020-05-18
US10550140B2 (en) 2020-02-04
ES2933956T3 (es) 2023-02-15
WO2015130806A9 (en) 2016-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6688352B2 (ja) 補体媒介障害の治療のためのアリール化合物、ヘテロアリール化合物及び複素環式化合物
EA043505B1 (ru) Арильные, гетероарильные и гетероциклические соединения для лечения опосредованных комплементом расстройств
HK1232882B (en) Compounds for treatment of complement mediated disorders
HK1232882A1 (en) Compounds for treatment of complement mediated disorders
HK1233161A1 (en) Aryl, heteroaryl, and heterocyclic compounds for treatment of complement mediated disorders
HK1233161B (en) Aryl, heteroaryl, and heterocyclic compounds for treatment of complement mediated disorders
EA038607B1 (ru) Арильные, гетероарильные и гетероциклические соединения для лечения опосредованных комплементом расстройств