RS61765B2 - Režim doziranja povezan sa dugodelujućim injektabilnim estrima paliperidona - Google Patents

Description

Opis

PODRUČJE PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na dugodelujuće injektabilne formulacije paliperidon palmitata za upotrebu u postupku lečenja pacijenata kojima je potrebno lečenje.

POZADINA PRONALASKA

[0002] Antipsihotični lekovi su glavni oslonac u lečenju šizofrenije, šizoafektivnog poremećaja i šizofreniformnih poremećaja. Konvencionalni antipsihotici su uvedeni sredinom 1950-ih. Ovi tipični ili lekovi prve generacije su obično efikasni u kontroli pozitivnih simptoma šizofrenije, ali su manje efikasni u moderiranju negativnih simptoma ili kognitivnih oštećenja povezanih sa bolešću. Atipični antipsihotici ili lekovi druge generacije, čiji tipični predstavnici su risperidon i olanzapin, su razvijeni tokom 1990-ih, i generalno ih karakteriše efikasnost protiv pozitivnih i negativnih simptoma povezanih sa šizofrenijom.

[0003] Paliperidon palmitat je palmitatni estar paliperidon (9-hidroksi-risperidona), mono-aminergički antagonist druge generacije, atipičnih antipsihotičnih lekova, koji pokazuje karakterističan antagonizam za dopamin D2i serotonin (5-hidroksitriptamin tipa 2A). Paliperidon je glavni aktivni metabolit risperidona. Paliperidon sa produženim oslobađanjem (ER), sa osmotski kontrolisanim oslobađanjem (OROS), u formulaciji tableta, prodaje se u Sjedinjenim Državama (U.S.) za lečenje š izofrenije i održavanje dejstva.

[0004] Paliperidon palmitat se razvija kao dugo delujuća, intramuskularna (im), injektabilna vodena nanosuspenzija za lečenje šizofrenije i drugih bolesti koje se obično leče antipsihotičkim posredovanjem. Zbog ekstremno niske rastvorljivosti u vodi, estri paliperidona, kao što je paliperidon palmitat se polako rastvaraju nakon i.m. ubrizgavanja, pre nego što se hidrolizuju u paliperidon i učine dostupnim u sistemskoj cirkulaciji.

[0005] Mnogi pacijenti sa ovim mentalnim bolestima postižu stabilnost simptoma dostupnim oralnim antipsihotičnim lekovima; međutim, procenjuje se da do 75% ima poteškoća da se pridržava dnevnog režima oralnog lečenja, odnosno problema sa usklađivanjem. Problemi sa pridržavanjem često rezultiraju pogoršanjem simptoma, neodgovarajućim odgovorom na lečenje, čestim recidivima i ponovnim hospitalizacijama i nemogućnošću da se iskoriste rehabilitacione i psihosocijalne terapije.

[0006] Paliperidon palmitat injekcija je razvijena da obezbedi održavanje koncentracije paliperidona u plazmi kada se administrira jednom mesečno, što može u velikoj meri poboljšati usklađenost sa doziranjem. Paliperidon palmitat je formulisan kao vodena nano suspenzija kao što je opisano u US Patentima 6.577.545 i 6.555.544. Međutim, nakon što su analizirani podaci iz kliničkih ispitivanja ove formulacije, otkriveno je da je apsorpcija paliperidona iz ovih injekcija bila daleko složenija nego što se prvobitno očekivalo. Pored toga, otkriveno je da je postizanje potencijalnog terapijskog nivoa paliperidona u plazmi kod pacijenata zavisno od mesta injekcije dok se ne postigne koncentracija stabilnog stanja. Zbog izazovne prirode obezbeđivanja optimalnog profila koncentracije u plazmi i vremena za lečenje pacijenata sa paliperidonom, poželjno je da se razvije režim doziranja koji ispunjava ovaj cilj kod pacijenata kojima je potrebno lečenje.

[0007] US 2007/197591 A1 se odnosi na metodu za lečenje psihijatrijskih pacijenata koji imaju ili su u riziku od oštećenja jetre, koji se sastoji od davanja psihijatrijskim pacijentima terapijski efikasne količine paliperidona, njegovih farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli, enantiomernih oblika i njihovih estara.

[0008] Revill P, et al., Drugs of the Future, vol. 31, br. 7, str. 579-584 govori o antipsihotičkim efektima paliperidona i njegovoj sposobnosti da stabilizuje asocijalno ponašanje kod pacijenata sa šizofrenijom.

[0009] Cleton A. et al., Clinical Pharmacology and Therapeutics, vol. 81, no. Suppl. 1. 1 Marta 2007, stranica S63 se odnosi na kliničku studiju paliperidona administriranog u obliku tablete sa produženim oslobađanjem.

[0010] Gibaldijevi Sistemi za Isporuku Lekova, Poglavlje 8 („Parenteral Drug Delivery“), American Society of Health System Pharmacists, str. 204-205, razmatra parenteralnu isporuku lekova uopšte, pozivajući se na formulacije sa trenutnim oslobađanjem i depo formulacije (sa produženim oslobađanjem).

REZIME PRONALASKA

[0011] Ovaj pronalazak obezbeđuje paliperidon palmitat prema patentnom zahtevu 1, koji je za upotrebu u lečenju psihijatrijskih pacijenata po režimu doziranja koji obuhvata: davanje intramuskularno u deltoidni mišić pacijenta kome je potrebno lečenje prve udarne doze od oko 150 mg-ekv. paliperidona kao paliperidon palmitata formulisanog u formulaciji sa produženim oslobađanjem prvog dana lečenja; davanje intramuskularno u deltoidni mišic ́ pacijenta kome je potreban tretman druge udarne doze od oko 100 mg-ekv. paliperidona kao paliperidon palmitata formulisanog u formulaciji sa produženim oslobađanjem osmog dana lečenja; i davanje intramuskularno u deltoidni ili glutealni mišic ́ pacijenta kome je potreban tretman doze održavanja od oko 25 mg-ekv. do oko 150 mg-ekv. paliperidona kao paliperidon palmitata u formulaciji sa produženim oslobađanjem 36. dana lečenja; pri čemu je formulacija sa produženim oslobađanjem vodena suspenzija nanočestica.

[0012] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje paliperidon palmitat prema patentnom zahtevu 2, koji je za upotrebu u lečenju psihijatrijskih pacijenata po režimu doziranja koji obuhvata: davanje intramuskularno u deltoidni mišić pacijenta kome je potrebno lečenje prve udarne doze od oko 150 mg-ekv. paliperidona kao paliperidon palmitata formulisanog u formulaciji sa produženim oslobađanjem prvog dana lečenja; davanje intramuskularno u deltoidni mišic ́ pacijenta kome je potrebno lečenje doze održavanja od oko 100 mg-ekv. paliperidona kao paliperidon palmitata formulisanog u formulaciji sa produženim oslobađanjem osmog dana lečenja; i davanje intramuskularno u deltoidni ili glutealni mišic ́ pacijenta kome je potreban tretman doze održavanja od oko 25 mg-ekv. do oko 100 mg-ekv. paliperidona kao paliperidon palmitata kao formulacije sa produženim oslobađanjem 36. dana tretmana, pri čemu je formulacija sa produženim oslobađanjem vodena suspenzija nanočestica.

[0013] Takođe su obezbeđene realizacije navedene u zavisnim patentnim zahtevima.

[0014] Ovaj i drugi ciljevi i prednosti ovog pronalaska se mogu proceniti iz pregleda predstavljene prijave.

KRATAK OPIS SLIKA

[0015]

Slika 1 prikazuje uočene u odnosu na simulaciju populacionog farmakokinetičkog modela za koncentracije paliperidona u plazmi za paliperidon palmitat 150 mg ekv. u deltoid na dan 1, praćene sa 25 mg ekv. ili u deltoid ili u gluteus na dane 8, 36 i 64.

Slika 2 prikazuje uočene u odnosu na simulaciju populacionog farmakokinetičkog modela za koncentracije paliperidona u plazmi za paliperidon palmitat 150 mg ekv. u deltoid na dan 1, praćene sa 100 mg ekv. ili u deltoid ili u gluteus na dane 8, 36 i 64.

Slika 3 prikazuje uočene u odnosu na simulaciju populacionog farmakokinetičkog modela za koncentracije paliperidona u plazmi za paliperidon palmitat 150 mg ekv. u deltoid na dan 1, praćene sa 150 mg ekv. ili u deltoid ili u gluteus na dane 8, 36 i 64.

DETALJAN OPIS

[0016] Nakon opsežne analize kliničkih podataka smo otkrili da paliperidon palmitat zbog svoje apsorpcije ograničene brzinom rastvaranja pokazuje flip-flop kinetiku, gde je prividno poluvreme kontrolisano konstantom brzine apsorpcije. Pored toga, količina injektiranog leka takođe utiče na konstantu prividne brzine. Takođe je otkriveno da injekcije u deltoid dovode do bržeg porasta početne koncentracije u plazmi, olakšavajući brzo postizanje potencijalnih terapijskih koncentracija. Prema tome, da bi se pacijentima olakšalo brzo postizanje terapijske koncentracije paliperidona, početna doza paliperidon palmitata se daje u deltoidni mišić. Početna doza treba da bude od oko 100 mg-ekv. do oko 150 mg-ekv. paliperidona u obliku paliperidon palmitata. Posle prve ili još poželjnije posle druge injekcije početne doze, pacijenti će se približiti koncentraciji ravnotežnog stanja paliperidona u plazmi i posle toga mogu biti injektirani bilo u deltoidni bilo u glutealni mišić. Međutim, poželjno je da pacijenti naredne injekcije primaju u glutealni mišić.

[0017] S obzirom na ova otkric ́a, preporučeni režim doziranja za pacijente da postignu terapeutski nivo paliperidona u plazmi je da pacijenti prime prvu dozu paliperidon palmitata prvog dana lečenja, nakon čega sledi druga doza između 6. i 10. dana lečenja, zatim trec ́a doza između 34. do 38. dana lečenja ili mesečno ±7 dana nakon druge doze. Poželjnije, pacijentima c ́e se primenjivati prva doza 1. dana, druga doza 8. dana i trec ́a doza 36. ili približno dana lečenja ili približno mesečno ±3 dana nakon druge doze.

Prve dve doze c ́e se ubrizgati u deltoidni mišic ́. Nakon toga, paliperidon palmitat c ́e se primenjivati injekcijom otprilike jednom mesečno (npr. mesečno ±7 dana ili otprilike jednom u četiri nedelje) nakon toga. Da bi se osiguralo da se potencijalni terapijski nivo paliperidona u plazmi dostiže, najmanje prva udarna doza od 150 mg-ek paliperidona kao paliperidon palmitat estra treba da se primeni prvog dana lečenja. Poželjno je da prve dve doze budu pune doze između od oko 100 mg-ekv. do oko 150 mg-ekv. paliperidona kao paliperidon palmitat estra da bi se osiguralo da pacijent postigne potencijalni terapeutski nivo paliperidona u plazmi. Sledec ́e doze c ́e pasti na terapijsku dozu održavanja od oko 25 mg-ekv. do 150 mg-ekv. mesečno (±7 dana). Poželjno je da doza održavanja bude od oko 25 mg ekv. do oko 100 mg ek; poželjnije da doza održavanja bude od oko 25 mg ekv. do oko 75 mg ekv; a najpoželjnije da doza održavanja inicijalno bude oko 50 mg ekv., ili poželjnije da da doza održavanja inicijalno bude oko 75 mg ekv. koji se može primeniti intramuskularno u deltoidni ili glutealni mišic ́, ali poželjnije c ́e biti primenjen u glutealni mišic ́. Stručnjaci c ́e razumeti da se doza održavanja može titrirati naviše ili naniže s obzirom na stanje pacijenta (odgovor na lek i funkciju bubrega).

[0018] Pošto se paliperidon uglavnom eliminiše kroz bubrege, pacijenti sa oštećenjem bubrega imaće veću ukupnu izloženost paliperidonu nakon ubrizgavanja paliperidon palmitata. Za pacijente sa oštećenjem bubrega bi bilo poželjno prilagoditi početne doze kako bi se uzeli u obzir povećani nivoi izloženosti pacijenata sa oštećenjem bubrega. Za pacijente sa blagim oštećenjem bubrega, početne doze treba smanjiti na 75 mg-ekv. za prve dve početne doze. Doze za održavanje treba da se kreću od oko 25 mg-ekv. do oko 75 mg-ekv. i još poželjnije u opsegu od oko 25 mg-ekv. do oko 50 mg-ekv. Doze bi se administrirale na dan 1 lečenja, nakon čega bi usledila druga doza između dana 6 i 10 lečenja, zatim treća doza između dana 34 i 38 lečenja. Poželjnije je da pacijenti dobiju prvu dozu prvog dana, drugu dozu na dan 8 i treću dozu na dan 36 lečenja. Prve dve doze će biti injektirane u deltoidni mišić. Nakon toga, paliperidon palmitat će biti administriran injekcijom približno jednom mesečno (npr. jednom mesečno ±7 dana ili jednom u četiri nedelje). U svrhu ove patentne prijave, bubrežna funkcija se procenjuje pomoću brzine glomerularne filtracije (GFR) koja se obično meri klirensom kreatinina (najbolje izračunatim iz 24-časovnog sakupljanja urina). Klirens kreatina se može proceniti Cockcroft i Gault metodom na bazi koncentracije kreatinina u serumu, kao što je opisano u Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976; vol 16. str. 31-41. Pacijenti sa blagim oštećenjem bubrega imaju klirens kreatinina od 50 do <80 mL/minut.

[0019] Preporučuje se da se druga početna doza paliperidon palmitata daje otprilike nedelju dana (6-10 dana) nakon prve doze. Da bi se izbegla propuštena doza, pacijentima se može dati druga doza 2 dana pre ili posle vremenske tačke od jedne nedelje. Slično tome, preporučuje se da se treća i naredne injekcije nakon početnog režima daju mesečno. Da bi se izbegla propuštena mesečna doza, pacijentima se može dati injekcija do 7 dana pre ili posle mesečne vremenske tačke.

[0020] Nakon započinjanja, preporučeni ciklus injektiranja paliperidon palmitata je mesečno. Ako je prošlo manje od 6 nedelja od poslednje injekcije, tada što pre treba administrirati dozu za stabilizaciju, a zatim injekcije u mesečnim intervalima.

[0021] Ako je prošlo više od 6 nedelja od poslednje injekcije, reinicijacija sa istom dozom sa kojom je pacijent prethodno bio stabilizovan bi trebalo da se nastavi na sledeći način: 1) deltoidna injekcija što je pre moguće, praćena 2) drugom deltoidnom injekcijom nedelju dana kasnije, i 3) obnavljanje doziranja u deltoid ili gluteus u mesečnim intervalima.

[0022] Ako je prošlo više od 6 meseci od poslednje injekcije, preporučuje se reiniciranje doziranja kao što je gore opisano.

[0023] Pored toga, u ovoj populaciji pacijenata dužina igle i BMI indeks su dve povezane promenljive koje treba uzeti u obzir kako bi se osiguralo da pacijenti postignu terapeutsku koncentraciju paliperidona u željenom vremenskom okviru. Pacijenti sa visokim BMI su imali nižu koncentraciju paliperidona u plazmi i smanjen odgovor na lečenje. Niža početna koncentracija u plazmi kod pacijenata sa visokim BMI je verovatno bila posledica nenamerne injekcije delimično ili potpuno u masno tkivo, umesto duboke injekcije u mišić. Međutim, kada se postigne stabilna koncentracija u plazmi, BMI više nije uticao na koncentracije u plazmi ili na kliničku efikasnost. Iz ovih zapažanja je utvrđeno da će za pacijente težine <90 kg (<200 Ib) igla za injekcije od 1 inča biti odgovarajuće dužine da bi se doseglo mišićno tkivo za injekcije u deltoid, poželjno iglom 23G. Međutim, za pacijente sa visokim BMI, ≥90 kg (≥ 200 1b), igla od 1.5 inča treba da se koristi za injekcije u deltoid. Za injekcije u glutealni mišić treba koristiti iglu od 1.5 inča. Poželjno je da igla od 1.5 inča bude igla 22G.

[0024] Estri paliperidona su psihotički agensi koji pripadaju hemijskoj klasi derivata benzizoksazola, koji sadrži racemsku smešu (+) - i (-) - paliperidona, koji su opisani u US patentu 5,254,556. Hemijski naziv za paliperidon palmitat je (6)-3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4-okso-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il heksadekanoat. Strukturna formula je:

Estri Paliperidona mogu biti formulisani sa farmaceutskim ekscipijentima u injektabilne dozne oblike kako je opisano u US patentu 5,254,556 i US patentu 6,077,843. Injektabilne formulacije mogu biti formulisane u vodenim nosačima.

[0025] Trenutno je poželjno da se paliperidon palmitat daje jednom mesečno u obliku vodenog depo preparata. Pogodne vodene depo formulacije su opisane u US patentu 6,077,843. Vodena formulacija je suspenzija nanočestica, pri čemu nano čestice mogu biti prosečne veličine manje od 2000 nm do oko 100 nm. Poželjno je da nano čestice imaju prosečnu veličinu čestica (d50) od oko 1600 nm do 400 nm, a najpoželjnije oko 1400 nm do 900 nm. Poželjno je da d90 bude manji od oko 5000 nm, a poželjnije manji od oko 4400 nm. Kako se ovde koristi, efektivna prosečna veličina čestica (d50) manja od 2.000 nm znači da najmanje 50% čestica ima prečnik manji od 2.000 nm, mereno poznatim konvencionalnim tehnikama, kao što je sedimentaciona frakcionacija protočnim poljem (engl. Field-flow Fractionation), fotonska korelaciona spektroskopija ili centrifugiranje pomoću diska. U odnosu na efektivnu prosečnu veličinu čestica, poželjno je da bude najmanje 90%, npr. 5.000 nm. Najpoželjnije je da 90% čestica ima veličinu manju od 4.400 nm.

[0026] Pogodne vodene depo formulacije nanočestica su opisane u US patentu 6.555.544. U jednoj realizaciji ovog pronalaska, formulacija bi sadržala nanočestice, površinski aktivnu supstancu, sredstvo za suspendovanje i opciono jedan ili više dodatnih sastojaka izabranih iz grupe koju čine konzervansi, puferi i sredstava za izotonizaciju. Smatra se da korisni površinski modifikatori uključuju one koji fizički prijanjaju za površinu aktivnog agensa, ali se hemijski ne vezuju za nju.

[0027] Pogodni modifikatori površine poželjno mogu biti izabrani između poznatih organskih i neorganskih farmaceutskih ekscipijenata. Takvi ekscipijenti uključuju razne polimere, oligomere male molekulske težine, prirodne proizvode i surfaktante. Poželjni modifikatori površine uključuju nejonogene i anjonske surfaktante. Reprezentativni primeri ekscipijenata obuhvataju želatin, kazein, lecitin (fosfatide), guma akaciju, holesterol, tragakant, stearinsku kiselinu, benzalkonijum hlorid, kalcijum stearat, gliceril monostearat, cetostearil alkohol, cetomacrogol emulgujući vosak, sorbitan estre, polioksietilen alkil etre, npr. makrogol etre kao što je cetomacrogol 1000, derivate ricinusovog ulja polioksietilena, estre polioksietilen sorbitan masnih kiselina, npr. komercijalno dostupne TWEENS<TM, polietilen glikole,>polioksietilen stearate, koloidni silicijum dioksid, fosfate, natrijum dodecilsulfat, kalcijum karboksimetilcelulozu, natrijum karboksimetilcelulozu, metilcelulozu, hidroksietilcelulozu, hidroksipropilcelulozu, hidroksipropilmetilcelulozni ftalat, nekristalnu celulozu, magnezijum aluminat silikat, trietanolamin, polivinil alkohol (PVA), poloksamere, tiloksapol i polivinilpirolidon (PVP). Većina ovih ekscipijanata je detaljno opisana u Priručniku Farmaceutskih Ekscipijenata, koji su zajedno objavili Američko farmaceutsko udruženje i Farmaceutsko Društvo iz Velike Britanije, Pharmaceutical Press, 1986. Modifikatori površine su komercijalno dostupni i/ili mogu biti pripremljeni tehnikama poznatim u struci. Dva ili više modifikatora površine se mogu koristiti u kombinaciji.

[0028] Posebno poželjni modifikatori površine uključuju polivinilpirolidon; tiloksapol; poloksameri, kao što je PLURON-IC<TM>. F68, F108 i F127 koji su blok kopolimeri etilen oksida i propilen oksida dostupni od BASF-a; poloksamini, kao što je TETRONIC<TM>908 (T908) koji je tetrafunkcionalni blok kopolimer dobijen uzastopnim dodavanjem etilen oksida i propilen oksida u etilendiaminu dostupnim od BASF-a; dekstran; lecitin; Aerosol OT<TM>(AOT) koji je dioktil estar natrijum sulfosukcinske kiseline dostupan od Cytec Industries; DUPONOL<TM>P koji je natrijum lauril sulfat dostupan od DuPont-a; TRITON<TM>X-200 koji je alkil aril polietar sulfonat dostupan od Rohm and Haas; TWEEN<TM>. 20, 40, 60 i 80 koji su estri polioksietilen sorbitan masnih kiselina dostupni od ICI Specialty Chemicals; SPAN<TM>20, 40, 60 i 80 koji su sorbitan estri masnih kiselina; ARLACEL<TM>20, 40, 60 i 80 koji su sorbitan estri masnih kiselina dostupni od Hercules, Inc.; CARBOWAX<TM>3550 i 934 koji su polietilen glikoli dostupni od Union Carbide; CRODESTA<TM>F110 koji je mešavina saharoze stearata i saharoze distearata dostupna od Croda Inc.; CRODESTA<TM>SL-40 koji je dostupan od Croda, Inc.; heksildecil trimetil amonijum hlorid (CTAC); goveđi serumski albumin i SA90HCO koji je C18H17CH2(CON(CH3)CH2(CHOH)4CH2OH)z. Modifikatori površine za koje je utvrđeno da su posebno korisni uključuju tiloksapol i poloksamer, poželjno Pluronic.TM F108 i Pluronic.TM. F68.

[0029] Pluronic.TM. F108 odgovara poloksameru 338 i predstavlja polioksietilen, polioksipropilen blok kopolimer koji generalno odgovara formuli HO[CH2CH2O]x[CH(CH3)CH2O]y[CH2CH2O]zH u kojoj su prosečne vrednosti x, y i z respektivno 128, 54 i 128. Ostala komercijalna imena poloksamera 338 su Hodag NONIONIC<TM>1108-F dostupan kod Hodag-a i SINPERONIC<TM>PE/F108 dostupan kod ICI Americas.

[0030] Optimalna relativna količina paliperidon palmitata i modifikatora površine zavisi od raznih parametara. Optimalna količina modifikatora površine može zavisiti, na primer, od konkretno odabranog modifikatora površine, kritične koncentracije micela modifikatora površine ako on formira micele, ukupne površine antipsihotika itd. Poželjno je da postoji specifičan modifikator površine u iznosu od 0.1 do 1 mg po kvadratnom metru površine paliperidon palmitata. Poželjno je da se u slučaju paliperidon palmitata (9-hidroksirisperidon-palmitat) kao modifikator površine koristi PLURONIC<TM>F108, poželjna je relativna količina (tež/tež) oba sastojka od približno 6:1.

[0031] Čestice iz ovog pronalaska mogu biti pripremljene postupkom koji obuhvata korake dispergovanja paliperidon palmitata u tečnom disperzionom medijumu i primenom mehaničkih sredstava u prisustvu medijuma za mlevenje da bi se smanjila veličina čestica antipsihotičkog agensa na efektivnu prosečnu veličine čestica manju od 2.000 nm. Čestice se mogu smanjiti u prisustvu modifikatora površine. Alternativno, čestice mogu biti kontaktirane sa modifikatorom površine nakon usitnjavanja.

[0032] Opšti postupak za pripremu čestica iz ovog pronalaska uključuje (a) dobijanje paliperidon palmitata u mikronizovanom obliku; (b) dodavanje mikronizovanog paliperidon palmitata u tečni medijum da bi se formirao premiks; i (c) izlaganje premiksa mehaničkim sredstvima u prisustvu medijuma za mlevenje radi smanjenja efektivne prosečne veličine čestica.

[0033] Paliperidon palmitat u mikronizovanom obliku može biti pripremljen upotrebom tehnika poznatih u struci. Poželjno je da veličina čestica mikronizovanog paliperidon palmitata bude manja od oko 100 µm, utvrđenom analizom sita. Ako je veličina čestica mikronizovanog paliperidon palmitata veća od oko 100 µm, onda je poželjno da se čestice paliperidon palmitata smanje na manje od 100 µm.

[0034] Zatim se mikronizovani paliperidon palmitat može dodati u tečni medijum u kome je suštinski nerastvoran da bi se formirao premiks. Koncentracija paliperidon palmitata u tečnom medijumu (u težinskim procentima) može dosta da varira i zavisi od izabranog antipsihotičkog sredstva, odabranog modifikatora površine i drugih faktora. Pogodne koncentracije paliperidon palmitata u kompozicijama variraju između 0.1 do 60%, poželjno je od 0.5 do 30%, a još poželjnije je približno 7% (m/v). Trenutno je poželjna upotreba koncentracije od oko 100 mg ekv. paliperidona po ml ili oko 156 mg paliperidon palmitata po ml.

[0035] Povoljniji postupak uključuje dodavanje premiksu modifikatora površine pre nego što se podvrgne mehaničkim sredstvima radi smanjenja prosečne efektivne veličine čestica. Koncentracija modifikatora površine (u težinskim procentima) može da varira od 0.1% do 90%, poželjno od 0.5% do 80%, a još poželjnije je približno 7% (m/v).

[0036] Premiks može biti direktno upotrebljen njegovim podvrgavanjem mehaničkim sredstvima kako bi se efektivna prosečna veličina čestica u disperziji smanjila na manje od 2000 nm. Poželjno je da se premiks koristi direktno kada se za usitnjavanje koristi mlin sa kuglama. Alternativno, antipsihotičko sredstvo i opciono modifikator površine, mogu biti dispergovani u tečnom medijumu uz pogodno mešanje, kao što je, na primer, pomoću mlina sa valjcima ili miksera tipa Cowles, sve do postizanja homogene disperzije.

[0037] Mehanička sredstva koja se koriste za smanjenje prosečne efektivne veličine čestica antipsihotika mogu povoljno da imaju oblik disperzionog mlina. Pogodni mlinovi za disperziju uključuju mlin sa kuglama, mlin za mešanje, vibracioni mlin, planetarni mlin, mlinovi sa medijumom, poput mlina sa peskom i mlina sa kuglicama. Mlin sa medijumom je poželjniji zbog relativno kraćeg vremena mlevenja potrebnog za obezbeđivanje željenog smanjenja veličine č estica. Za mlevenje sa medijumom, prividna viskoznost premiksa je poželjno negde između 0.1 i 1 Pa•s. Za mlevenje sa kuglicama, prividna viskoznost premiksa je poželjno negde između 1 i 100 mPa•s.

[0038] Medijumi za mlevenje za korak smanjenja veličine čestica mogu biti izabrani između čvrstih medijuma, poželjno sferičnih ili oblika partikulata prosečne veličine manje od 3 mm i, još poželjnije, manje od 1 mm. Takvi medijumi poželjno mogu da obezbede česticama iz pronalaska kraće vreme obrade i omoguće manje habanje opreme za mlevenje. Veruje se da izbor materijala za medijume za mlevenje nije presudan. Međutim, 95% ZrO stabilizovan magnezijumom, cirkonijum silikatom i staklenim medijumom za mlevenje daju čestice sa nivoom kontaminacije prihvatljivim za pripremu farmaceutskih kompozicija. Zatim, korisni su i drugi medijumi, kao što su polimerne kuglice, nerđajući čelik, titanijum, glinica i 95% ZrO, stabilizovani sa itrijumom. Poželjni medijumi za mlevenje imaju gustinu veću od 2.5g/cm<3>i uključuju 95% ZrO stabilizovan magnezijumom i polimernim kuglicama.

[0039] Vreme trošenja se može dosta razlikovati i prvenstveno zavisi od određenih odabranih mehaničkih sredstava i uslova obrade. Za mlinove sa valjcima može biti potrebno vreme obrade do dva dana ili duže.

[0040] Čestice se moraju smanjiti na temperaturi koja značajno ne razgrađuje antipsihotički agens. Obično su poželjne temperature obrade niže od 30 °C do 40 °C. Oprema za obradu se po želji može hladiti konvencionalnom opremom za hlađenje. Postupak se pogodno sprovodi u uslovima temperature okoline i pri pritiscima obrade koji su bezbedni i efikasni za proces mlevenja.

[0041] Ako nije bio prisutan u premiksu modifikator površine se mora dodati disperziji nakon sto se potroši, u količini kako je gore opisano za premiks. Posle toga, disperzija se može mešati, na primer, snažnim mućkanjem. Po želji, disperzija može biti podvrgnuta koraku sonikacije pomoću, na primer, ultrazvučnog izvora.

[0042] Vodene kompozicije prema ovom pronalasku pogodno dalje sadrže sredstvo za suspendovanje i pufer, i opciono jedan ili više konzervansa i sredstva za izotonizaciju. Određeni sastojci mogu istovremeno funkcionisati kao dva ili više ovih sredstava, npr. ponašaju se kao konzervans i pufer ili se ponašaju kao pufer i sredstvo za izotonizaciju.

[0043] Pogodni agensi za suspendovanje za upotrebu u vodenim suspenzijama prema predstavljenom pronalasku su derivati celuloze, npr. metil celuloza, natrijum karboksimetil celuloza i hidroksipropil metil celuloza, polivinilpirolidon, alginati, hitozan, dekstrani, želatin, polietilen glikoli, polioksietilen- i polioksi-propilenski eteri. Poželjno se koristi natrijum karboksimetil celuloza u koncentraciji od 0.5 do 2%, najpoželjnije 1% (m/v). Pogodna sredstva za vlaženje za upotrebu u vodenim suspenzijama prema predstavljenom pronalasku su polioksietilenski derivati sorbitan estara, npr. polisorbat 20 i polisorbat 80, lecitin, polioksietilen- i polioksipropilenski eteri, natrijum-deoksiholat. Poželjno je da se polisorbat 20 koristi u koncentraciji od 0.5 do 3%, još poželjnije 0.5 do 2%, najpoželjnije 1.1% (m/v).

[0044] Pogodna puferska sredstva su soli slabih kiselina i treba ih koristiti u dovoljnoj količini da disperzija postane neutralna do vrlo malo bazna (do pH 8.5), poželjno u opsegu pH od 7 do 7.5. Naročito poželjna je upotreba smeše dinatrijum hidrogen fosfata (anhidrovani) (tipično oko 0.9% (m/v)) i natrijum dihidrogen fosfat monohidrata (tipično oko 0.6% (m/v)). Ovaj pufer takođe disperziju čini izotoničnom i, pored toga, manje sklonom flokulaciji estra koji je u njoj suspendovan.

[0045] Konzervansi su antimikrobni agensi i antioksidansi koji se mogu odabrati iz grupe koju čine benzojeva kiselina, benzil alkohol, butilovani hidroksianizol, butilovani hidroksitoluen, hlorbutol, galat, hidroksibenzoat, EDTA, fenol, hlorokrezol, metakrezol, benzetonijum hlorid, miristil-gama-pikolinijum hlorid, fenilmerkuro acetat i timerozal. Konkretno, to je benzil alkohol koji se može koristiti u koncentraciji do 2% (m/v), poželjno do 1.5% (m/v).

[0046] Agensi za izotonizaciju su, na primer, natrijum hlorid, dekstroza, manitol, sorbitol, laktoza, natrijum sulfat. Suspenzije povoljno sadrže od 0 do 10% (m/v) agensa za izotonizaciju. Manitol se može koristiti u koncentraciji od 0 do 7%. Međutim još poželjnije, od oko 1 do oko 3% (m/v), naročito od oko 1.5 do oko 2% (m/v) jednog ili više elektrolita se koristi da suspenzija postane izotonična, očigledno zato što joni pomažu sprečavanje flokulacije suspendovanog estra. Konkretno, elektroliti pufera služe kao sredstvo za izotonizaciju.

[0047] Naročito poželjna karakteristika za injektabilne depo formulacije se odnosi na lakoću kojom se može biti administrirana. Takva injekcija bi naročito trebala biti primenjiva sa što tanjom iglom u što kraćem vremenskom roku. To se može postići sa vodenim suspenzijama iz ovog pronalaska pomoću održavanja viskoznosti ispod oko 75 mPa•s, poželjno ispod 60 mPa•s. Vodene suspenzije takve viskoznosti ili niže se mogu lako preuzeti u špric (npr. iz viala) i ubrizgati kroz finu iglu (npr. igla 21 G 11⁄2 inča, 22 G 2 inča, 22 G 11⁄4 inča ili 23G 1 inč). Poželjne igle za injekcije su 22G 1 1⁄2 inča i igle 23G 1 inč.

[0048] Idealno, vodene suspenzije prema predstavljenom pronalasku će sadržati onoliko proleka koliko može biti tolerisano, tako da se injektirana zapremina svede na minimum, i što manje ostalih sastojaka. Konkretno, takva kompozicija će sadržati po težini na bazi ukupne zapremine kompozicije: (a) od 3 do 20% (m/v) proleka; (b) od 0.5 do 2% (m/v) sredstva za vlaženje; (c) jedno ili više puferskih sredstava dovoljnih da kompozicija postane neutralna do vrlo malo bazna (pH 8.5); (d) od 0.5 do 2% (m/v) sredstva za suspendovanje; (e) do 2% (m/v) konzervansa; i (f) voda qs do 100%. Poželjno je da vodena suspenzija bude napravljena u sterilnim uslovima i da se ne koriste konzervansi. Odgovarajuće metode za aseptičnu pripremu paliperidon palmitata su opisane u WO 2006/114384.

[0049] Poželjan vodeni dozni oblik sadrži neaktivne sastojke koji su polisorbat 20, polietilen glikol 4000, limunska kiselina monohidrat, anhidrovani dinatrijum hidrogenfosfat, natrijum dihidrogen fosfat monohidrat, natrijum hidroksid i voda za injekcije. Broj mg jedinjenja koji se pacijentu isporučuje u takvom doznom obliku može biti od 25 do oko 150 mg (npr. 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg,) injektabilnog doznog oblika.

[0050] Termin "psihijatrijski pacijent", kako se ovde koristi, se odnosi na čoveka koji je bio predmet lečenja ili eksperimenta za "mentalni poremećaj" i "mentalnu bolest", odnosi se na one date u Dijagnostičkom i Statističkom priručniku (DSM IV), Američkog psihološkog Udruženja (APA). Prosečni stručnjaci će shvatiti da se estri paliperidona (npr. paliperidon palmitat) mogu administrirati psihijatrijskim pacijentima za sve poznate upotrebe risperidona. Ovi mentalni poremećaji uključuju, ali nisu ograničeni na, šizofreniju; bipolarni poremećaj ili druga bolesna stanja u kojima je dokazana psihoza, agresivno ponašanje, anksioznost ili depresija. Šizofrenija se odnosi na stanja okarakterisana kao šizofrenija, š izoafektivni poremećaj i šizofreniformni poremećaj, u DSM-IV-TR kao što je kategorija 295.xx. Bipolarni poremećaj se odnosi na stanje okarakterisano kao bipolarni poremećaj, u DSM-IV-TR kao što je kategorija 296.xx, uključujući Bipolarni Poremećaj I i Bipolarni Poremećaj II. DSM-IV-TR je pripremila Radna grupa za Nomenklaturu i Statistiku Američke Psihijatrijske Asocijacije, i pruža jasne opise dijagnostičkih kategorija. Patološka psihološka stanja, koja su psihoze ili mogu biti povezana sa psihotičnim karakteristikama, uključuju, ali nisu ograničena na sledeće poremećaje koji su okarakterisani u DSM-IV-TR. Dijagnostički i Statistički Priručnik Mentalnih Poremećaja, Revidirano, 3. Izdanje (1994). Brojevi u zagradama se odnose na DSM-IV-TR kategorije. Stručnjak će prepoznati da postoje alternativne nomenklature, nozologije i sistemi klasifikacije za patološka psihološka stanja i da se ovi sistemi razvijaju sa medicinskim naučnim napretkom. Primeri patoloških psiholoških stanja koja se mogu lečiti uključuju, ali nisu ograničeni na, Blagu Mentalnu Retardaciju, Umerenu Mentalnu Retardaciju (318.3), Tešku mentalnu Retardaciju (318.1), Duboku Mentalnu Retardaciju (318.2), Nespecifikovanu Mentalnu Retardaciju (319), Autistične Poremec ́aje (299.00), Rettov Poremec ́aj (299.80), Dečje Dezintegrativne Poremec ́aje (299.10), Aspergerov Poremec ́aj (299.80), Pervazivni Razvojni Poremećaj Drugačije Nespecifikovan (299.80), Deficit Pažnje/Hiperaktivni Poremećaj Kombinovani Tip (314.01), Poremec ́aj Deficita Pažnje/Hiperaktivnosti Pretežno Nepažljiv Tip (314.00), Poremec ́aj Deficita Pažnje/Hiperaktivni poremećaj Pretežno Hiperaktivno-Impulsivni Tip (314.01), Poremec ́aj Deficita Pažnje/Hiperaktivnosti NOS (314.9), Poremec ́aj ponašanja (Dečji i Adolescentni Tip 312.8), Opozicioni prkosni poremećaj (313.81), Disruptivni Poremec ́aj Ponašanja Drugačije Nespecifikovan (312.9), Solitarni Agresivni Tip (312.00), Poremec ́aj Ponašanja, Nediferencirani Tip (312.90), Turetov Poremec ́aj (307.23), Hronični Motorički Ili Vokalni Tik Poremec ́aj (307,22), Prolazni Tik Poremec ́aj (307.21), Tik Poremec ́aj NOS (307.20), Delirijum Intoksikacije Alkoholom (291.0), Delirijum Odvikavanja Od Alkohola (291.0), Perzistentna Demencija Indukovana Alkoholom (291.2), Psihotički Poremec ́aj Indukovan Alkoholom sa Deluzijama (291.5), Psihotički poremec ́aj Indukovan Alkoholom sa Halucinacijama (291.3), Amfetaminska ili Slično Delujuc ́a Simpatomimetička Intoksikacija (292.89), Amfetaminski ili Slično Delujuc ́i Simpatomimetički Delirijum (292.81), Amfetaminski ili Slično Delujuc ́i Simpatomimetikom Indukovan Psihotik sa Deluzijama (292.11), Amfetaminom ili Slično Delujuc ́im Simpatomimetikom Indukovan Psihotik sa Halucinacijama (292.12), Psihotični Poremec ́aj Indukovan Kanabisom Sa Deluzijama (292.11), Kanabisom Indukovani Psihotični Poremec ́aj Sa Halucinacijama (292.12), Intoksikacija Kokainom (292.89), Kokainski Delirijum (292.81) Kokainom Indukovani Psihotični Poremećaj sa Deluzijama (292.11), Psihotični Poremec ́aj Indukovan Kokainom sa Halucinacijama (292.12), Intoksikacija Halucinogenom (292.89), Delirijum Intoksikacije Halucinogenom (292.81), Psihotički Poremec ́aj Indukovan Halucinogenom sa Deluzijama (292.11), Psihotički Poremec ́aj Indukovan Halucinogenom Sa Deluzijama (292.12), Poremec ́aj Raspoloženja Indukovan Halucinogenom (292.84), Anksiozni Poremec ́aj Indukovan Halucinogenom (292.89), Poremec ́aj Povezan Sa Halucinogenom Drugačije Nespecifikovan (292.9), Intoksikacija Inhalantom (292.89), Delirijum Intoksikacije Inhalantom (292.81), Perzistirajuc ́a Demencija Indukovana Inhalantom (292.82), Psihotički Poremec ́aj Indukovan Inhalantom Sa Deluzijama (292.11), Psihotik Indukovan Inhalantom Sa Halucinacijama (292.12), Poremec ́aj raspoloženja Indukovan Inhalantom (292.89), Anksiozni poremec ́aj Indukovan Inhalantom (292.89), Poremec ́aj Povezan sa Inhalantom Drugačije Nespecifikovan (292.9), Delirijum Intoksikacije Opioidima (292.81), Psihotički Poremec ́aj Indukovan Opioidima Sa Deluzijama (292.11), Delirijum Intoksikacije Opioidima (292.81), Opioidima Indukovan Psihotični Poremec ́aj Sa Halucinacijama (292.12), Opioidima Indukovan Poremec ́aj Raspoloženja (292.84), Intoksikacija Fenciklidinom (PCP) ili Slično Delujuc ́im Arilcikloheksilaminom (292.89), Delirijum Intoksikacije Fenciklidinom (PCP) ili Slično Delujućim Arilcikloheksilaminom (292.81), Fenciklidinom Poremec ́aj Sa Deluzijama (292.11), Psihotični Poremec ́aj Indukovan Fenciklidinom (PCP) ili Slično Delujuc ́im Arilcikloheksil- aminom Sa Halucinacijama (292.12), Poremec ́aj Raspoloženja Indukovan Fenciklidinom (PCP) Ili Slično Delujuc ́im Arilcikloheksilaminom (292.84), Fenciklidinom ili Slično Delujućim Arilcikloheksaminom Indukovan Anksiozni Poremećaj (292.89), Fenciklidinom (PCP) Ili Slično Delujućim Arilcikloheksaminom Povezani Poremec ́aj Drugačije Nespecifikovan (292.9), Sedativna, Hipnotička ili Anksiolitička Intoksikacija (292.89), Delirijum Sedativne, Hipnotičke ili Anksiolitičke Intoksikacije (292.81), Delirijum Sedativnog, Hipnotičkog ili Anksiolitičkog Povlačenja (292.81), Sedativno, Hipnotički ili Anksiolitički Indukovana Perzistentna Demencija (292.82), Sedativno, Hipnotički ili Anksiolitički Indukovano Psihotičko Oboljenje Sa Deluzijama (292.11), Sedativno, Hipnotički ili Anksiolitički Indukovan Psihotični poremec ́aj Sa Halucinacijama (292.12), Sedativno, Hipnotički ili Anksiolitički Indukovan Poremećaj Raspoloženja (292.84), Poremec ́aj Raspoloženja Indukovan Anksiolitikom (292.84), Sedativno, Hipnotički ili Anksiolitički Indukovan Anksiozni Poremec ́aj (292.89), Intoksikacija Drugim (ili Nepoznatim) Supstancama (292.89), Delirijum Indukovan Drugim (ili Nepoznatim) Supstancama (292.81), Perzistirajuća Demencija Indukovana Drugim (ili Nepoznatim) Supstancama (292.82), Psihotični Poremec ́aj sa Deluzijama Indukovan Drugim (ili Nepoznatim) Supstancama (292.11), Psihotični Poremec ́aj Indukovan Drugim (ili Nepoznatim) Supstancama Sa Halucinacijama (292.12), Poremec ́aj Raspoloženja Indukovan Drugim (Ili Nepoznatim) Supstancama (292.84), Anksiozni Poremec ́aj Indukovan Drugim (Ili Nepoznatim) Supstancama (292.89), Poremec ́aj Indukovan Drugim (Ili Nepoznatim) Supstancama Drugačije Nespecifikovan (292.9), Opsesivno-Kompulzivni Poremec ́aj (300.3), Post-traumatski Stresni Poremec ́aj (309.81), Generalizovani Anksiozni Poremec ́aj (300.02), Anksiozni Poremec ́aj Drugačije Nespecifikovan (300.00), Telesni Dismorfni Poremec ́aj (300.7), Hipohondrijaza (ili Hipohondrijalna Neuroza) (300.7), Poremec ́aj Somatizacije (300.81), Nediferencirani Somatoformni Poremec ́aj (300.81), Somatoformni Poremec ́aj Drugačije Nespecifikovan (300.81), Intrmitentni Eksplozivni Poremec ́aj (312.34), Kleptomanija (312.32), Patološko Kockanje (312.31), Piromanija (312.33), Trihotilomanija (312.39) i Poremećaj Kontrole Impulsa 312.30), Šizofrenija, Paranoidni Tip, (295.30), Neorganizovana Š izofrenija (295.10), Katatonska Š izofrenija, (295.20), Šizofrenija, Nediferencirani Tip (295.90), Šizofrenija, Rezidualni Tip (295.60), Šizofreniformni Poremećaj (295.40), Šizoafektivni Poremec ́aj (295.70), Deluzijski Poremec ́aj (297.1), Kratki Psihotični Poremec ́aj (298.8), Zajednički Psihotični Poremec ́aj (297.3), Psihotični Poremec ́aj Usled Opšteg Medicinskog Stanja Sa Deluzijama (293.81), Psihotični Poremec ́aj Usled Opšteg Medicinskog Stanja Sa Halucinacijama (293.82), Drugačije Nespecifikovani Psihotični poremec ́aji (298.9), Teška Depresivna Epizoda, Bez Psihotičnih Karakteristika (296.23), Teška Depresija, Rekurentna, Bez Psihotičnih Karakteristika (296.33), Bipolarni Poremec ́aj, Mešoviti, Teški, Bez Psihotičnih Karakteristika (296.63), Bipolarni Poremec ́aj, Mešoviti, Teški, Sa Psihotičnim Karakteristikama (296.64), Bipolarni Poremec ́aj, Manični, Teški, Bez Psihotičnih Karakteristika (296.43), Bipolarni Poremec ́aj, Manični, Teški, Sa Psihotičnim Karakteristikama (296.44), Bipolarni Poremec ́aj, Depresivan, Teški, Bez Psihotičnih Karakteristika (296.53), Bipolarni Poremec ́aj, Depresivan, Teški, Sa Psihotičnim Karakteristikama (296.54), Bipolarni Poremec ́aj II (296.89), Bipolarni Poremec ́aj Drugačije Nespecifikovan (296.80), Poremec ́aji ličnosti, Paranoidni (301.0), Poremec ́aji Ličnosti, Šizoidni (301.20), Poremec ́aji ličnosti, Šizotipni (301.22), Poremec ́aji ličnosti, Asocijalni (301.7) i Poremec ́aji ličnosti, Granični (301.83).

[0051] Sledeći neograničavajući primeri su dati da bi se dalje ilustrovao ovaj pronalazak.

[0052] Termin "terapeutski efikasna količina", kako se ovde koristi, označava onu količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog agensa koja izaziva biološki ili medicinski odgovor kod čoveka koji traži istraživač, lekar ili drugi kliničar, što uključuje ublažavanje simptoma bolesti ili poremećaja koji se leče.

[0053] Stručnjaci u lečenju bolesti lako mogu odrediti efikasnu količinu paliperidona za primenu u lečenju gore navedenih bolesti. Generalno se smatra da bi efikasna količina paliperidona za lečenje mentalnih poremećaja bila oko 0.01mg/kg do oko 2 mg/kg telesne težine. Za ovaj pronalazak je poželjno doziranje pacijenata sa 25 mg ekv. do oko 150 mg ekv. paliperidona. Količina paliperidon palmitata je obezbeđena u dovoljnoj količini da se obezbedi ekvivalentna doza paliperidona nakon uklanjanja dela molekula palmitinske kiseline iz estra (npr. 156 mg odgovara paliperidonu 100 mg). U jednoj realizaciji ovog pronalaska je poželjno da se paliperidon palmitat administrira intramuskularnom injekcijom jednom mesečno.

PRIMER 1

Formulacije Paliperidon Palmitata

a) Kristalizacija u 50L reaktoru od nerđajućeg čelika

[0054] Sva oprema je sterilisana pomoću suve toplotne sterilizacije.

[0055] Reaktor od nerđajućeg čelika je napunjen sa 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-9-hidroksi-2-metil-4H-pirido[1,2-a]-pirimidin-4-on palmitat estrom i etanolom parenteralnog razreda (8 L/kg) i zagrevan na temperaturi refluksa (78 - 79 °C) uz mešanje. Proizvod je rastvoren na oko 70 °C. Rastvor je filtriran na 76 °C preko sterilnog filtera od 0.22 µm u sterilni reaktor za kristalizaciju. Zatim je sterilni filter ispran zagrejanim etanolom (1 L/kg).

[0056] Filtrat je ponovno zagrejan do refluksa, a zatim ohlađen na sobnu temperaturu, nakon čega je proizvod kristalisao. Tako dobijena suspenzija je ponovo zagrejana. Rastvor je ohlađen različitim gradijentima hlađenja (u uzastopnim eksperimentima smeša je ponovo zagrevana i hlađena; nakon svakog gradijenta hlađenja je uziman uzorak i izolovan pomoću filtera. Kristali su sušeni u vakuumu na 50 °C u Tyvek vrećama kako bi se sprečilo stvaranje prašine i utvrđene su karakteristike čestica.

[0057] Rađene su različite serije, dajući proizvod sa raspodelom veličine čestica merenom laserskom difrakcijom kako je prikazano u Tabeli 1.

Tabela 1

b) Formulacija Kompozicije

[0058] Tabela 2 daje formulaciju za F013 formulaciju. Formulacija F011 je sadržala iste sastojke, sa izuzetkom limunske kiseline i NaOH, koji nisu bili prisutni u formulaciji F011. S obzirom da formulacija F011 ne sadrži NaOH ili limunsku kiselinu, oni nisu deo vodene faze koja se dodaje mlevenom koncentratu formulacije F011. Prema tome, koncentracija puferskih soli u vodenoj fazi formulacije F011 je malo drugačija da bi formulacija postala izotonična.

Tabela 2

Oprema

[0059]

- posude od nerđajućeg čelika (SS eng. Stainless Steel)

- Medijum za mlevenje (Cirkonijumske kuglice) komora za mlevenje od nerđajućeg čelika (SS)

- filteri 0.2 µm

- filter 40 µm

- Jedinica za punjenje

- Autoklav

- Peć sa suvim grejanjem

Proizvodnja

[0060] Cirkonijumske kuglice su očišćene i isprane vodom za injekcije, a zatim depirogenizovane suvim zagrevanjem (120 min na 260 °C). Voda za injekcije je prebačena u SS posudu. Polisorbat 20 je dodat i rastvoren mešanjem. Rastvor je sterilisan filtracijom kroz sterilni filter od 0.2 µm u sterilisanu SS posudu.

1

Estar paliperidon palmitata (sterilan), pripremljen u prethodnim primerima, dispergovan je u rastvor i mešan do postizanja homogenosti. Suspenzija je aseptično mlevena u komori za mlevenje korišćenjem cirkonijumskih kuglica kao medijuma za mlevenje do postizanja potrebne veličine čestica. Suspenzija je aseptično filtrirana kroz filter od 40 µm u sterilisani SS kontejner.

[0061] Voda za injekcije je prebačena u SS kontejner, dodati su monohidrat limunske kiseline parenteralni, dinatrijum hidrogenfosfat bezvodni, natrijum dihidrogen fosfat monohidrat, natrijum hidroksid za opštu namenu, polietilen glikol 4000 i mešani dok se nisu rastvorili. Ovaj rastvor je sterilisan filtracijom kroz sterilni filter od 0.2 µm i aseptično prenet u suspenziju. Finalna suspenzija je mešana do homogenizacije. Suspenzija je punjena aseptično u sterilne špriceve. Zapremina ciljne doze je bila između 0.25 ml i 1.50 ml, u zavisnosti od potrebne doze.

Tabela 3

Sterilizacija

[0062] Sve aseptične manipulacije i procesi sterilizacije su izvedeni u skladu sa FDA i Evropskim regulatornim smernicama.

Uređaj

[0063] Sterilizacija je izvršena sterilizacijom parom (F0≥ 15) sledeće opreme:

- SS kontejneri (kontejneri od nerđajućag čelika)

- Cirkonijumske perle komora za mlevenje

- filteri 0.2 µm

- filteri 40 µm

- pumpa za punjenje

Pripremljeni kontejner

[0064]

- dugački špric 1 ml od prozirne plastike (COC) sa luer bravom.

- gumeni poklopac vrha, FM257/2 tamno sivi

- gumeni čep klipa, 1 ml dugačak, 4023/50, Flurotec B2-40

- špric od prozirne plastike (COC) 2.25 ml sa luer bravom.

- gumeni poklopac vrha, FM257/2 tamno sivi

- gumeni čep klipa, 1-3 ml, 4023/50, Flurotec B2-40

[0065] Prazni špricevi sa prethodno sastavljenim poklopcima vrha sterilisani su gama zračenjem (doza ≥ 25 kGi ). Gumeni čepovi klipa su sterilisani sterilizacijom parom (F0≥ 15).

PRIMER 2

Procena Farmakokinetičkog Profila Glutealna vs Deltoidna Intramuskularna Injekcija Ekvivalenta 100 mg Paliperidon Palmitata kod pacijenata sa Šizofrenijom

[0066] Ova studija je izvedena da bi se okarakterisali i uporedili farmakokinetički profili paliperidon palmitata (formulisan kako je gore opisano) nakon četiri intramuskularne injekcije u deltoidni ili glutealni mišić.

Metod

[0067] U ovoj otvorenoj studiji sa paralelnim grupama i višestrukim dozama, pacijenti sa šizofrenijom su randomizovani da bi primili četiri uzastopne intramuskularne injekcije (dani 1, 8, 36 i 64) paliperidon palmitata od 100 mg-ekv. administrirane u deltoidni (n = 24) ili glutealni mišić (n = 25). Prikupljeni su uzorci plazme za farmakokinetičke analize. Ukupna koncentracija paliperidona je izračunata kao zbir oba enantiomera.

Rezultati

[0068] Srednja vrednost Cmaxza paliperidon bila je vec ́a u deltoidnom mišiću u odnosu na glutealni mišic ́ posle druge (31,3 naspram 24,1 ng/mL) i četvrte (23,7 naspram 22,3 ng/mL) injekcije. Posle četiri injekcije, medijan AUC∞ je bio sličan za oba mesta injekcije; Cmaxi AUCtza paliperidon su bili 30% (90% CI= 100,56% - 168,93%) i 20% (90% CI = 93,09% - 154,69%) vec ́i u deltoidnom mišiću u odnosu na glutealni mišic ́, respektivno. Medijan Tmaxje bio sličan između mesta injekcije nakon druge (10 dana naspram 10 dana) i četvrte injekcije (5 prema 6,5 dana). Posle četiri injekcije, srednji odnos pika i najnižeg nivoa bio je vec ́i (2,3 naspram 1,9), sa vec ́om varijabilnosti među ispitanicima za deltoidnu injekciju u odnosu na glutealnu injekciju. Povec ́anje srednje koncentracije u plazmi pre doze između 8., 36. i 64. dana za obe lokacije je sugerisalo da subjekti nisu bili potpuno u ravnotežnom stanju nakon č etiri injekcije. Relativna izloženost nakon četvrte injekcije bila je nešto niža nego nakon druge injekcije u deltoidnom i glutealnom mišic ́u. Najčešc ́e prijavljeni neželjeni efekti (kombinovana mesta injekcije) bili su ortostatska hipotenzija (24%), hipotenzija (14%), dijastolna hipotenzija (12%) i bol na mestu injekcije (14%). Postojala su četiri ozbiljna neželjena efekta (pogoršanje psihoze) koja su dovela do prekida. U studiji nije bilo smrtnih slučajeva. Paliperidon palmitat se dobro toleriše sa povoljnijim lokalnim profilom podnošljivosti u glutealnoj u odnosu na deltoidnu; srednji VSA rezultat bola na mestu injekcije bio je 3,3 za glutealni u odnosu na 10,8 za deltoidni mišic ́ (1. dan, 8 sati nakon injekcije.

Zaključak

[0069] Injekcije Paliperidon palmitata od 100 mg-ekv. su rezultirale povećanim AUCτvećim Cmax, većim FI, ali sličnim Tmaxnakon četiri uzastopne injekcije u deltoidni u odnosu na glutealni mišić. Paliperidon palmitat 100 mg-ekv. sistemski i lokalno se u ovoj studiji dobro podnosio.

PRIMER 3

Procena Proporcionalnosti Doze Paliperidon Palmitata 25, 50, 100 i 150 mg ekv. nakon Administracije u Deltoidni ili Glutealni Mišić

[0070] Ova studija je procenila doznu proporcionalnost injekcija paliperidon palmitata kada se daju u glutealni ili deltoidni mišić.

Metod

[0071] Izvršena je otvorena studija sa paralelnim grupama i pojedinačnom dozom sa 201 randomizovanim subjektom sa šizofrenijom. Subjekti su raspoređeni u osam tretmanskih grupa: paliperidon palmitat 25 (n = 48), 50 (n = 50), 100 (n = 51) ili 150 (n = 52) mg-ekv. ubrizganog u deltoidni ili glutealni mišić. Serijski uzorci plazme su prikupljani za farmakokinetičku procenu tokom perioda od 126 dana. Ukupna koncentracija paliperidona je izračunata kao zbir oba enantiomera. Proporcionalnost doze je procenjena linearnim regresionim modelom, za svako mesto injekcije, sa log-transformisanim dozno normalizovanim AUC∞i Cmaxkao zavisnim promenljivim i log-transformisanom dozom kao prediktorom, dokumentovani su odnosi enantiomera za Cmaxi AUC∞respektivno.

Rezultati

[0072] Nagibi za log-transformisane dozno-normalizovane AUC∞se nisu značajno razlikovali od nule za deltoidnu (nagib -0.06; p=0.036) i glutealnu injekciju (nagib -0.02; p=0.760 ukazujući na dozno proporcionalan porast AUC∞, Tmax, je bio uporediv između doza, ali nešto raniji za deltoidne (dani 13-14) u odnosu na glutealne (dani 13-17) injekcije. Medijan Cmaxje bio veći kod deltoidnih (raspon 5.3-11.0 ng/ml) u odnosu na glutealne (raspon od 5.1-8.7 ng/ml) injekcije, osim za injekcije od 100 mg u deltoid (nagib -0.22, p=0.0062) i gluteus (nagib -0.31; p<0.0001), što ukazuje na porast Cmaxmanji od proporcionalnog dozi. Rezultati Cmaxi AUC su potvrđeni upoređivanjima u parovima. Koncentracije (+) - enantiomera u plazmi su konstantno bile veće od (-) - enantiomera; Odnos koncentracije (+) / (-) u plazmi je bio približno 2.4 ubrzo nakon primene i smanjio se na ~1.7 za oba mesta ubrizgavanja, nezavisno od doze. Posle pojedinačne doze paliperidon palmitata, ispitanici su istovremeno primali oralne antipsihotike. Neželjeni događaji koji su se pojavili u lečenju (TEA) uključivali su tahikardiju (10%), glavobolju (7%), šizofreniju (6%), nesanicu (5%). Samo 2% subjekata je prekinulo terapiju zbog TEA. Nije zabeležen nijedan smrtni slučaj.

Zaključak

[0073] AUC∞je povećala proporcionalnost sa povećanjem doza paliperidon palmitata (5-150 mg-ekv.), bez obzira na glutealnu ili deltoidnu injekciju. Sve u svemu, injekcija u deltoid je bila povezana sa višim Cmax(osim za 100 mg-ekv. ) i nešto ranijim Tmaxu poređenju sa glutealnim injekcijama.

PRIMER 4

Poređenje PK profila u deltoidu sa onim u glutealu

[0074] Profil koncentracije paliperidona u plazmi i vremena nakon jedne i.m. injekcije formulacije paliperidon palmitata sa 25-150 mg-ekv. je dokumentovan u nekoliko studija (Tabela 4). Detalji o tome kako je izvršeno poređenje studije mesta injekcije i studije proporcionalnosti doze su dati u Primerima 2 i 3.

Tabela 4: Sumirana Tabela Kliničkih Studija

Studija Dizajn / Lečenje / PK Cilj FAZA 1 STUDIJE KOD

SUBJEKATA SA ŠIZOFRENIJOM

R092670-INT-12 (proporcionalnost S.D., OL, paralelna grupa / 1 i.m. injekcija F011 *, 25, 50, 100 ili doze) 150 mg ekv. / dokumentovana PK za formulaciju F011* za različite doze, dispozicija enantiomera

R092670-USA-3 M.D., OL, randomizovana, paralelne grupe / 2 i.m. injekcije R092670 (F011*) 25 ili 150 mg ekv., glutealno ili deltoidno, razmak 1 nedelja / poređenje PK nakon deltoidnih i glutealnih injekcija, istražiti odnos između R092670 PK parametara i genotipova CYP P450

R092670- PSY-1001 (poređenje M.D., OL, randomizovana, paralelne grupe / 4 i.m. injekcije mesta ubrizgavanja) R092670 (F013) 100 mg ekv. u glutealni ili deltoidni mišić (na Dane 1, 8, 36 i 64) / poređenje PK u stanju ravnoteže između deltoidnog i glutealnog mesta injekcije

R092670-PSI-1004 S.D., OL, randomizovana, paralelne grupe / 1 i.m. injekcija R092670 (proporcionalnost doze) (F013) 25, 50, 100 ili 150 mg ekv. u glutealni ili deltoidni mišić / procena proporcionalnosti doze formulacije F013 u opsegu doza od 25 - 150 mg ekv., poređenje PK nakon deltoidne i glutealne injekcije

SD: jednodozna; M. D.: više-dozna; OL: otvorena; DB: dvostruko slepa; PK: farmakokinetička; PC: placebo kontrolisana; AC: aktivno kontrolisana; pali ER: paliperidon produženo oslobađanje; pali IR: paliperidon sa trenutnim oslobađanjem F011*: Sterilisano -zračenjem. Inače, sterilisano aseptičnom kristalizacijom.

[0075] Ukupna izloženost (AUC∞) paliperidona se povećavala proporcionalno sa dozom nakon jednodoznih injekcija od 25 do 150 mg ekv. paliperidon palmitata i u deltoidnom i u glutealnom mišiću. Povećanje Cmaxje bilo nešto manje od proporcionalnog dozi za oba mesta injekcija u dozama većim od 50 mg ekv. Prividni poluživot (odražavajući brzinu apsorpcije za ovu vrstu formulacija) se nakon doznog ekvivalenta od 25 mg povećavao sa dozom od dana 25 (medijan) do dana 40-49 (medijan) nakon doznog ekvivalenta od 100 i 150 mg, za oba mesta injekcije. Cmaxpaliperidona je generalno bio veći nakon jednodozne injekcije paliperidon palmitata u deltoidni mišić u poređenju sa glutealnim mišićem (srednji geometrijski odnos u rasponu od 108.75% do 164.85%), dok je to bilo mnogo manje izraženo za AUC∞, (srednji geometrijski odnos u rasponu od 103.00% do 117.83%). Medijan prividnog poluvremena je bio uporediv između mesta ubrizgavanja.

1

PRIMER 5

Opis PK profila u glutealnom mišiću nakon višestrukih administracija.

[0076] Paliperidon palmitat je i.m. injektabilno sredstvo dugotrajnog delovanja, namenjeno da se oslobađa tokom perioda od 1 meseca. Da bi se postigao ovaj dugačak interval injekcije, pripremljen je estar paliperidona koji ima ograničenu rastvorljivost u fiziološkom okruženju. Estar je zatim formulisan kao vodena suspenzija za i.m. injekcije. Brzinom rastvaranja upravlja raspodela veličine čestica č ime je iskustveno utvrđeno da se optimalni raspon veličine čestica sadrži u xx - yy mikrona (d50v). U stvari, brzina rastvaranja (a time i raspodela veličine čestica) u potpunosti određuje ponašanje in vivo, kao što je lepo prikazano u studiji PSI-1002. Otkriveno je da se srednja vrednost Cmaxpovećava, a tmaxskraćuje sa smanjenjem veličine čestica, š to je u skladu sa hipotezom da veličina čestica određuje brzinu oslobađanja. Procene sugerišu da je izloženost paliperidonu (AUC, Cmax) nakon injekcije paliperidon palmitata slična između buduće formulacije za prodaju na tržištu F013 i formulacije F011.

Tabela 5: Tabela Kliničkih studija Sumiranih u Modulu 2.7.2

Studija Dizajn / Lečenje / PK Cilj FAZA 1 STUDIJE

KOD SUBJEKATA SA ŠIZOFRENIJOM

R092670-BEL-4 (pilot, dozna- M.D., OL, sekvencijalno, paralelne grupe / mesečno 4-6 i.m. proporcionalnost) injekcija F004, 50 mg ekv. ili 100 mg ekv. ili 150 mg ekv. / istražiti M.D. PK i doznu-proporcionalnost

R092670-BEL-7 (režim doziranja) M.D., OL, paralelne grupe / F004 formulacija: Panel 1: 100 mg ekv.

i.m. praćena sa 3 mesečne i.m. injekcije od 50 mg ekv.; Panel II: 200 mg ekv. i.m. praćena sa 3 mesečne injekcije od 100 mg ekv.; Panel III: 300 mg ekv. i.m. praćena sa 3 mesečne injekcije od 150 mg ekv.; Panel IV: 50 mg ekv. i.m. praćena nakom 1 nedelje sa, 4 mesečne i.m. injekcije od 50 mg ekv.; Panel V: 150 mg ekv. i.m. praćena nakon 1 nedelje sa 4-mesečne i.m. injekcije od 150 mg ekv. / ispitati M.D. PK sa raznim režimima doziranja

R092670-INT-11 (poređenje F004 i M.D., DB, randomizovana dvosmerna unakrsna sa 4 grupe / 4 F011) mesečne i.m. injekcije F004 ili F011*, 2x50 i 2x150 mg ekv. / porediti PK formulacija F004 i F011*; porediti S.D. i M.D. PK obe formulacije

R092670-PSI - 1002 (IVIVC) S.D., OL, randomizovana, paralelne grupe / pojedinačne i.m.

injekcije 1 mg paliperidona IR, praćene pojedinačnom injekcijom od 50 mg ekv. R092670: 1 od 4 formulacije F013 sa različitim veličinama čestica ili formulacija F011 sa srednjom veličinom čestica / istražiti IVIVC za 4 formulacije F013, porediti PK formulacija F011 i F013

F011 i F013 R092670-PSI-1001 M.D., OL, randomizovana, paralelne grupe / 4 i.m. injekcije (poređenje mesta ubrizgavanja) R092670 (F013) 100 mg ekv. u glutealni ili deltoidni mišić (na Dan 1,

8, 36 i 64) / uporediti PK u stanju ravnoteže između deltoidnih i glutealnih mesta injekcije

SD: jednodozna; M.D.: više-dozna; OL: otvorena; DB: dvostruko slepa; PK: farmakokinetička; PC: placebo kontrolisana; AC: aktivno kontrolisana; pali ER: paliperidon sa produženim oslobađanjem; pali IR: paliperidon sa trenutnim oslobađanjem F011*: Sterilisano gama zračenjem. Inače, sterilisano aseptičnom kristalizacijom.

[0077] Farmakokinetička teorija takođe podrazumeva da je za formulaciju sa tako dugim prividnim poluživotom potreban 4-5 puta ovaj poluživot da se postigne ravnotežno stanje. Za pojedinačne pacijente to znači da se nakon prvih nekoliko injekcija postižu samo subterapijske koncentracije u plazmi. Da bi se prevazišao ovaj problem, razvijen je režim početne doze (BEL-7), koji je naknadno korišćen u fazi 2 i 3 razvoja leka. Režim doziranja koji se sastoji od dve inicijalne injekcije odvojene jednom nedeljom, praćene sledećim dozama u mesečnim intervalima, rezultirao je bržim postizanjem prividnog stacionarnog stanja u poređenju sa režimom doziranja jedne početne injekcije od dvostruke mesečne doze praćene sledećim dozama u mesečnim intervalima. Nešto veće fluktuacije pik-najmanja vrednost su uočene kod prvog režima doziranja u odnosu na drugi režim doziranja. Režim doziranja koji se sastoji od dve inicijalne i.m. injekcije odvojene jednom nedeljom, praćene sledećim dozama u mesečnim intervalima, izabran je za dalje studije a takođe je i preporučeni režim za lečenje.

PRIMER 6

Opis opsega izloženosti potrebnog za efikasnost korišćenjem Invega podataka

[0078] Svi antipsihotični lekovi koji su trenutno na tržištu imaju jednu zajedničku karakteristiku: oni antagonizuju D2receptor na nivou mozga. Empirijski je izvedeno i trenutno je š iroko prihvaćeno da je potrebno 65-70% zauzetosti da bi antipsihotici pokazali kliničku efikasnost (Farde sa sar.), odnosno poboljšanje na PANSS skali. Previsoka zauzetost (80-85%) obično povećava rizik od razvoja EPS. Da bi se utvrdila zauzetost centralnih D2, obično se izvode PET studije na zdravim ljudskim dobrovoljcima. Za paliperidon su urađene dve takve studije: SVE-1 i SIV-101, pokazujući da je KD<app>za zauzetost D2bila u rasponu od 4.4 do 6.4 ng/ml. Koristeći prozor zauzetosti od 65-85%, može se izračunati da je raspon izloženosti za efikasnost bez povećanog rizika za razvoj EPS u poređenju sa placebom (<5% razlika u verovatnoći) sadržan u prozoru od 7.5-40 ng/ml.

[0079] Pored toga, na osnovu rezultata faze 3 programa za 6 mg paliperidona ER, u kojem su uzorci plazme sakupljani u nekoliko vremenskih tačaka, koncentracija u plazmi od 7.5 ng/ml je identifikovana kao granična vrednost iznad koje su uočeni iznosi 90% koncentracija u plazmi. Rizik od razvoja EPS je bio očigledno veći za dozu iznad 9 mg Invega. Računajući unazad, ovo otprilike odgovara nivou izloženosti od 35-40 ng/ml u stanju ravnoteže. To implicira da postoji dovoljno dokaza koji podržavaju opseg efikasnosti ciljne izloženosti od 7.5-40 ng/ml. Ovo bi trebalo da bude ciljni opseg izloženosti za paliperidon nakon injekcije formulacije paliperidon palmitata.

PRIMER 7

Optimalni način doziranja

[0080] Tokom razvoja paliperidon palmitata, kao rezultat opsežne PK analize populacije (pogledati popPK izveštaj za paliperidon palmitat), utvrđeno je da nekoliko faktora usporava oslobađanje paliperidona iz formulacije, što dovodi do sporijeg podizanja koncentracija u plazmi na početku terapije i dužeg vremena potrebnog za postizanje stabilnog stanja. Jedan od faktora je bio indeks telesne mase: što je veći BMI, to je sporije rastvaranje (verovatno povezano sa lokalnim fiziološkim faktorima kao što je smanjeni protok krvi na mestu injekcije); drugi je bio administrirana zapremina: što je veća ubrizgana zapremina, to je sporije rastvaranje (verovatno povezano sa nelinearnim odnosom između površine i zapremine). Ovo je rezultiralo izloženošću nižom od očekivane korišćenjem prvobitno predloženog režima početne doze, i potreba da se osmisli poboljšana šema početne doze za sve pacijente, bez obzira na BMI, kako bi se izbeglo napuštanje zbog nedostatka efikasnosti na početku terapije. Cilj je bio da pacijenti što je moguće brže budu iznad 7.5 ng/ml, sigurno nakon 1 nedelje za sve razmatrane doze (25 mg-ekv. i više).

[0081] Scenariji simulacije sa statistički značajnim kovarijablama iz PK analize populacije su otkrili sledeće karakteristike o PK paliperidona nakon injekcije paliperidon palmitata:

• U poređenju sa injekcijama u deltoidni mišić, ponovljena primena u glutealni mišić je rezultirala odloženim vremenom postizanja stabilnog stanja (~4 nedelje duže), ali nije uticala na ukupnu izloženost (u pogledu stabilnih koncentracija) paliperidonu.

• Injekcije u deltoidni mišić su rezultirale bržim rastom početnih koncentracija u plazmi, što omogućava brzo postizanje potencijalnih terapijskih koncentracija u plazmi. Stoga se preporučuje mesto ubrizgavanja u deltoidni mišić kao početno mesto za doziranje paliperidon palmitata.

• Veće doze, povezane sa većim zapreminama injekcija su povećale prividni poluživot paliperidona, što je zauzvrat produžilo vreme za postizanje stabilnog stanja.

• Dužina igle je bila važna promenljiva za kinetiku apsorpcije sa mesta ubrizgavanja u deltoid i preporučuje se upotreba duže igle od 1.5 inča za administraciju u deltoid kod teških osoba (≥ 90 kg). Simulacije su ukazale da bi upotreba duže igle u deltoidnom mišiću za teške osobe mogla biti povezana sa početnim bržim oslobađanjem paliperidona u sistemsku cirkulaciju, š to bi moglo pomoći u prevazilaženju dole opisane sporije apsorpcije zabeležene kod težih osoba.

1

• Varijabilni BMI telesne veličine je bio još jedna važna kovarijabla za paliperidon palmitat. Sporiji porast početnih koncentracija primećen je kod populacije gojaznih, koji se verovatno javlja usled smanjene brzine početnog influksa sa mesta injekcije. Iniciranje prve dve injekcije u deltoidni mišić i upotreba duže igle od 1.5 inča za injekcije u deltoidni mišić kod teških subjekata može ublažiti ovaj efekat. Ova zapažanja su u skladu sa očekivanjem da se kod teških subjekata može izbeći administracija u masni sloj deltoidnog mišića upotrebom duže injekcione igle.

[0082] Rezime optimizovanih režima početne doze:

- 150 deltoid (dan 1), 100 mg deltoid (dan 8), zatim svake 4 nedelje održavanje (glutealni ili deltoidni) (PSY-3006, simulacije - popPK izveštaj palmitat)

- 100 deltoid (dan 1), 100 mg deltoid (dan 8), zatim svake 4 nedelje održavanje (glutealni ili deltoidni) (simulacije - popPK izveštaj palmitat, predložen za oznaku)

- 150 mg deltoid dan 1, doza za održavanje dan 8, a zatim svake 4 nedelje (glutealni ili deltoidni) (PSY-3007)

PRIMER 8

[0083] NASLOV STUDIJE: Randomizovana, Dvostruko-Slepa, Placebo-Kontrolisana, sa Paralelnim Grupama, Studija Doza-Odgovor za Procenu Efikasnosti i Bezbednosti 3 Fiksne Doze (25 mg ekv., 100 mg ekv. i 150 mg ekv.) Paliperidon Palmitata kod Subjekata Sa Šizofrenijom

FAZE RAZVOJA: Faza 3

[0084] CILJEVI: Primarni ciljevi ove studije bili su procena efikasnosti i bezbednosti 3 fiksne doze paliperidon palmitata datih intramuskularno (i.m.) nakon početne doze od 150 mg ekvivalenta (ekv.) u deltoidni mišic ́ prac ́ene bilo deltoidnom ili glutealnom injekcijom tokom ukupno 13 nedelja lečenja u poređenju sa placebom kod subjekata sa šizofrenijom.

[0085] Sekundarni ciljevi su bili da se:

• Procene benefiti u ličnom i socijalnom funkcionisanju (ključna sekundarna krajnja tačka) povezana sa upotrebom paliperidon palmitata u poređenju sa placebom;

• Proceni globalno poboljšanje težine bolesti povezano sa upotrebom paliperidon palmitata u poređenju sa placebom;

• Proceni odnos doza-reakcija i odnos izloženost-reakcija za paliperidon palmitat.

[0086] METODE: Ovo je bila randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana, sa paralelnim grupama, multicentrična, studija doza-odgovor na muškarcima i ženama, starim 18 godina i više, koji su prema Dijagnostičkom i Statističkom Priručniku za Mentalne Poremećaje, Četvrto izdanje (DSM-IV) imali dijagnozu šizofrenije. Studija je obuhvatala period skrininga do 7 dana i 13-nedeljni dvostruko slepi period lečenja. Period skrininga je obuhvatao izbacivanje nedozvoljenih psihotropnih lekova.

[0087] Ispitanici bez izvorne dokumentacije o prethodnom izlaganju najmanje 2 doze oralnog risperidona ili paliperidona sa produženim oslobađanjem (ER), najmanje 1 dozi i.m. RISPERDAL® CONSTA® ili paliperidon palmitata ili koji trenutno nisu primali antipsihotike su dobijali 4 do 6 dana paliperidon ER 6 mg/dan (ili opciju oralnog risperidona 3 mg/dan za subjekte u Maleziji) za ispitivanje tolerabilnosti. Ispitanici koji su imali izvornu dokumentaciju o prethodnoj izloženosti gore navedenim lekovima i trenutno su uzimali drugi antipsihotički režim, su nastavili svoje trenutno lečenje do Dana-1, Na početku dvostruko slepog perioda lečenja, ispitanici su nasumično raspoređivani u odnosu 1:1:1:1 u 1 od 4 grupe lečenja: placebo ili paliperidon palmitat 25 mg ekv., 100 mg ekv. ili 150 mg ekv. Lekovi za studiju su administrirani u 4 doze: početna injekcija od 150 mg ekv. paliperidon palmitata ili placebo, praćena sa 3 fiksne i.m. doze placeba ili paliperidon palmitata [25, 100 ili 150 mg ekv.] na dane 8, 36 i 64. Početna injekcija lekova iz studije je administrirana u deltoidni mišić. Naknadne injekcije su davane u deltoidni ili glutealni mišić po nahođenju istraživača. Randomizovani subjekti su trebali da ostanu u studiji 28 dana nakon poslednje injekcije na Dan 64, a kraj studijske posete zakazan za Dan 92 tokom dvostruko slepog perioda. Celokupna studija, uključujući period skrininga je trajala otprilike 14 nedelja.

1

[0088] Uzorci za farmakokinetičku (PK) evaluaciju su sakupljani na Dan 1, pre prve injekcije, i na Dane 2, 4, 6, 8, 15, 22, 36, 64 i 92. Efikasnost i bezbednost su redovno procenjivani tokom studije. Farmakogenomski uzorak krvi (10 ml) je prikupljen od subjekata koji su dali posebnu pisanu saglasnost za ovaj deo studije. Učešće u farmakogenomskom istraživanju nije bilo obavezno. Tokom studije prikupljeno je približno 105 do 115 ml cele krvi.

[0089] Broj subjekata (planiranih i analiziranih): Planirano je da se u ovu studiju uključi približno 644 muškaraca i žena. Randomizovano je ukupno 652 subjekata iz 72 centra u 8 zemalja koji su primili najmanje 1 dozu leka u dvostruko slepoj studiji (set analize bezbednosti); 636 subjekata imalo je podatke o početnom i kasnijem nivou efikasnosti (set “intent-to-treat” analize).

[0090] Dijagnoza i Glavni Kriterijumi za Inkluziju: Prihvatljivi su bili ispitanici muškog ili ženskog pola stariji od 18 godina koji su najmanje 1 godinu pre skrininga ispunjavali DSM-IV dijagnostičke kriterijume za šizofreniju, prema Skali Pozitivnog i Negativnog Sindroma (PANSS) imali ukupan skor na skriningu između 70 i 120, uključno, a na početku između 60 i 120 uključno i indeks telesne mase (BMI) od > 17.0 kg/m<2>do < 40 kg/m<2>.

[0091] Ispitni Proizvod, Doza i Način Administracije Br. Serije: Paliperidon ER je isporučen kao tableta u obliku kapsule od 6 mg za oralni test tolerabilnosti (broj serije 0617714/F40). Paliperidon palmitat je isporučen kao injektabilana suspenzija od 25, 100 ili 150 mg ekv. (brojevi serije 06K22/F13 i 07D23/F13). Za oralni test tolerabilnosti, tableta od 6 mg paliperidona ER (ili opcija oralnog risperidona od 3 mg/dan za subjekte u Maleziji) primenjivana je svakodnevno tokom 4 do 6 dana. Na Dan 1 perioda dvostruko slepog tretmana, 150 mg ekv. paliperidon palmitata je ubrizgano u deltoidni mišić praćeno sa 25, 100 ili 150 mg ekv. i.m. injekcija paliperidon palmitata na Dane 8, 36 i 64, injektirane u deltoidni ili glutealni mišić po nahođenju istraživača.

[0092] Referentna terapija, Doza i Način Administracije, Br. Serije: Placebo je isporučen kao 20% Intralipid (200 mg/ml) injektabilana emulzija (brojevi serije 06KJ4/F00 i 07F12/F00). Injekcija je davana na Dane 1, 8, 36 i 64.

[0093] Trajanje Tretmana: Studija se sastojala od skrininga i faze ispiranja od 7 dana i dvostruko slepog tretmana od 13 nedelja, počev od prve injekcije u deltoidni mišić, nakon čega sledi druga injekcija nedelju dana kasnije. Sve injekcije nakon Dana 1 su davane ili u deltoidni ili glutealni mišić po nahođenju istraživača. Dve naredne injekcije su date u intervalima od 4 nedelje.

KRITERIJUMI ZA EVALUACIJU:

[0094] Farmakokinetičke procene: Praćena je procedura povremenog uzorkovanja krvi za proučavanje profila koncentracija-vreme za paliperidon. Podaci plazma koncentracije paliperidona - vreme su bili predmet PK analize populacije korišćenjem nelinearnog modeliranja mešovitih efekata, a detalji su opisani u posebnom izveštaju.

[0095] Ocene Efikasnosti/ Kriterijumi: Primarna krajnja tačka je bila promena ukupnog PANSS skora u odnosu na baznu liniju (tj. početak dvostruko slepog tretmana, Dan 1) do kraja dvostruko slepog perioda tretmana (tj. Dan 92 ili poslednja procena nakon početne procene). Ključna sekundarna krajnja tačka efikasnosti je bila promena na Skali Personalnih i Socijalnih Performansi (PSP) od početnog stanja do kraja dvostruko slepog perioda lečenja. Druga sekundarna krajnja tačka efikasnosti je bila promena skorova Kliničke Globalne Impresije (CGI-S) od početnog stanja do kraja perioda dvostruko slepog tretmana. Ostale krajnje tačke su uključivale promenu u odnosu na početnog stanja ispitivanja kvaliteta sna i dnevne pospanosti pomoću vizuelne analogne skale (VAS), početak terapeutskog efekta, stopu odgovora i promenu od početnog stanja do krajnje tačke na PANSS skalama i Marder faktore.

[0096] Procene Bezbednosti: Bezbednost je praćena pomoću procene neželjenih događaja, skala za ocenu ekstrapiramidalnih simptoma (EPS) (Abnormal Involuntary Movement Scale [AIMS], Barnes Akathisia Rating Scale [BARS], Simpson i Angus Rating Scale [SAS]), rezultata kliničkih laboratorijskih testova, merenja vitalnih znakova, elektrokardiogramima (EKG) i nalazima fizičkog pregleda. Pored toga, procenjena je tolerabilnost injekcija; istraživači su ocenili mesta ubrizgavanja, a ispitanici bol od injekcije.

STATISTIČKE METODE:

[0097] Svi randomizovani ispitanici koji su primili najmanje 1 dozu dvostruko slepo ispitivanog leka i koji su imali i bazno i najmanje jedno merenje efikasnosti posle početnog stanja (PANSS, PSP ili CGI-S) tokom perioda dvostruko slepog tretmana su bili uključeni u “intent-to-treat” analizu efikasnosti. Ukupna stopa greške tipa I za ispitivanje svih doza paliperidon palmitata u odnosu na placebo za primarnu krajnju tačku (promena ukupnog PANSS skora u krajnjoj tački) i ključnu sekundarnu krajnju tačku efikasnosti (promena ukupnog PSP skora u krajnjoj tački) kontrolisana je na 2-stranom nivou značajnosti od 0.05. Dve familije

1

hipoteza (u svakoj familiji 3 poređenja za svaku dozu paliperidon palmitata u odnosu na placebo) su testirane korišćenjem procedure paralelnog gatekeeping-a za prilagođavanje višestrukih poređenja među grupama korišćenjem Dunnett-metode u svakoj familiji hipoteza i korišćenjem Bonferroni-nejednakosti između različitih familija hipoteza. Ovaj postupak se naziva Dunnett-Bonferronijeva procedura paralelnog gatekeeping-a.

[0098] Promena u odnosu na početnu vrednost ukupnog PANSS skora pri svakoj poseti i na krajnjoj tački je analizirana pomoću analize kovarijanse (ANCOVA) modela. Korišćena je metoda prenošenja poslednjeg zapažanja dalje (eng. Last Observation Carried Forward - LOCF). Model je obuhvatio lečenje i zemlju kao faktore, i ukupan početni PANSS skor kao kovarijablu. Efekat lečenja je zasnovan na razlici srednjih vrednosti najmanjih kvadrata. Dunnett-test je korišćen za prilagođavanje višestrukih poređenja 3 doze paliperidon palmitata u odnosu na placebo. Neprilagođeni dvostrani intervali poverenja od 95% su prikazani kao razlika srednjih vrednosti najmanjih kvadrata za svaku grupu doziranja paliperidon palmitata u poređenju sa placebom. Interakcije ukupnog PANSS skora za tretman prema zemlji i tretman prema baznom nivou su ispitane korišćenjem istog ANCOVA modela kao i za analizu primarne krajnje tačke. Ako je bilo koji od članova bio statistički značajan na unapred definisanom dvostranom nivou značajnosti od 0.10, trebalo je izvršiti dalje procene uticaja drugih kovarijabli kako bi se procenila priroda interakcije i identifikovali mogući uzroci. Pored toga, radi rešavanja odnosa doza-odgovor i olakšavanja diskusije o izboru doze, izvršena je analiza za upoređivanje 3 aktivne doze paliperidon palmitata međusobno bez prilagođavanja za višestruka poređenja.

[0099] Analiza ključne sekundarne krajnje tačke, promena PSP skora u krajnjoj tački je izvedena pomoću ANCOVA modela sa tretmanom i državom kao faktorima i početnim skorom kao kovarijablom. Pristup paralelnog gatekeeping-a na bazi metode Dunnett-Bonferroni je korišćen za prilagođavanje za višestruko testiranje.

[0100] Poređenja CGI-S između grupa su izvršena korišćenjem ANCOVA modela na rangove promene u odnosu na početno stanje, sa tretmanom i državom kao faktorima i početnim skorom kao kovarijablom.

[0101] Promena u odnosu na početno stanje tokom vremena (posmatrani slučaj) ukupnog PANSS skora je istražena pomoću linearnih modela mešovitih efekata za ponovljena merenja sa vremenom, tretmanom, državom i vremenom tretmana kao faktorima i početnim skorom kao kovarijablom.

[0102] Sumiran je broj i procenat subjekata sa pojavom neželjenih događaja u lečenju. Neželjeni događaji od potencijalnog kliničkog interesa su sumirani odvojeno, uključujući događaje koji se odnose na EPS ili promene nivoa glukoze ili prolaktina u serumu. Promene u odnosu na početnog stanja u kliničkim laboratorijskim testovima, merenjima vitalnih znakova, EKG-ima, telesnoj težini, BMI i rezultatima EPS skale su sumirani po grupi lečenja. Nivoi prolaktina su sumirani prema polu. Ispitanici sa potencijalno abnormalnim vrednostima ili promenama u kliničkim laboratorijskim testovima, vitalnim znacima, ortostatskim parametrima i EKG parametrima su sumirani na osnovu unapred definisanih kriterijuma. Prikazane su raspodele frekvencija za istraživačevu procenu mesta injektiranja, a deskriptivna statistika je predstavljena za VAS skorove koji odgovaraju subjektovoj proceni bola kod injekcije.

REZULTATI:

[0103] Većina subjekata u grupama za tretman paliperidon palmitatom (56% - 61%) je primila sve 4 injekcije u poređenju sa 48% subjekata koji su lečeni placebom. Stope kompletiranja su takođe bile veće za paliperidon-palmitat grupe (52% - 55%) nego za placebo grupu (43%). Više subjekata je isključeno zbog nedostatka efikasnosti u placebo grupi (27%) u poređenju sa grupama paliperidon palmitata (14% - 19%).

Demografske i Početne Karakteristike: Dvostruko slepe tretmanske grupe su se dobro podudarale u pogledu demografskih i početnih karakteristika bolesti i psihijatrijske istorije. 636 subjekata, koji su činili “intent-to-treat” set analiza, su bili uglavnom muškarci (67%), rasno raznoliki (54% belih, 30% crnaca, 14% azijata, 1% ostalih rasa) i pretežno starosti između 26 i 50 godina (75%). Većina subjelkata je imala primarnu dijagnozu paranoidne šizofrenije (88%) i bila visoko simptomatska, na šta ukazuje prosečan PANSS skor od 87.1 na početku. Postojale su primetne razlike između zemalja u pogledu BMI i pola, u odnosu na subjekte uključene u centrima u U.S. koji su češće bili muškarci i više gojazni (t.j. BMI ≥30kg/m<2>) od onih iz centara u drugim zemljama.

[0104] Farmakokinetika: Ukupno 488 subjekata koji su nasumično raspoređeni za tretman paliperidon palmitatom su imali raspored za uzimanje uzoraka krvi za farmakokinetiku tokom studije. Medijan koncentracija preddoze paliperidona za tretmansku grupu 25 mg ekv. je bio najviši na dan 8, što je rezultat početne doze od 150 mg ekv. na Dan 1. Posle Dana 8, koncentracije paliperidona su se smanjile i činilo se da dostižu nivo stabilnog stanja na Dan 92 na bazi vizuelne inspekcije. Medijan koncentracije preddoze paliperidona za tretmansku grupu 100 mg ekv. je ostao u istom opsegu od Dana 8 nadalje. Činilo se da se medijan koncentracija preddoze u tretmanskoj grupi 150 mg ekv. povećavao do poslednjeg dana studije, do Dana 92. Medijan koncentracija paliperidona u plazmi na Dan 8 je bio niži kod subjekata sa

1

visokim BMI (≥25 do <30 kg/m<2>i ≥30 kg/m<2>; sa prekomernom težinom/gojaznih) u poređenju sa ispitanicima sa niskim BMI (<25 kg/m<2>) za grupe sa 3 doze. Posle Dana 8, nisu primećeni konzistentni trendovi za grupe sa 3 doze paliperidon palmitata u odnosu na koncentraciju paliperidona u plazmi kao funkcija početne BMI klasifikacije.

[0105] Srednja vrednost i medijan koncentracija paliperidona u plazmi na Dan 64 za tretmansku grupu 100 mg ekv. su bile približno dvostruko veće od onih za tretmansku grupu 25 mg ekv. Dakle, činilo se da su PK profil za dozne grupe 25 mg ekv. i 100 mg ekv. manji od proporcionalnog dozi, što je rezultat inicijalne injekcije paliperidon palmitata od 150 mg ekv. Na Dan 1 u svim aktivnim tretmanskim grupama. Srednja vrednost i medijan koncentracija paliperidona u plazmi na Dan 64 za dozu od 100 mg ekv. su očigledno proporcionalne dozi u poređenju sa dozom od 150 mg ekv. Visoka varijabilnost između subjekata je primećena u koncentracijama paliperidona u plazmi na Dane 1 i 2 sa %CV od 118.9% (Dan 1) i 153.1% (Dan 2). Posle Dana 2, varijabilnost između subjekata se smanjila i %CV se kretao od 50.4 do 83.4%.

[0106] Primarna Analiza Efikasnosti: Odrasli subjekti sa š izofrenijom su postigli statistički značajna poboljšanja u ukupnom PANSS skoru (primarne krajnje tačke efikasnosti) sa sve 3 doze paliperidon palmitata u poređenju sa placebom (25 mg ekv.: p=0.034; 100 mg ekv.: p<0.001; 150 mg ekv.: p<0.001) na bazi “intent-to-treat” LOCF analize i Dunnett testa za kontrolu multipliciteta.

Promena Ukupnog Skora na Skali Pozitivnog i Negativnog sindroma za Šizofreniju (PANSS) - od Početnog Stanja do Krajnje Tačke – LOCF sa Dunnett-Bonferroni-Baziranom Paralelnom Gatekeeping Procedurom (Studija R092670-PSI-3007: Set Analiza Intent-to-Treat)

[0107] Ostali rezultati efikasnosti: Postojao je obrazac doza-odgovor u odnosu na varijablu primarne efikasnosti, sa srednjim smanjenjem (poboljšanjem) ukupnog PANSS skora u krajnjoj tački (LOCF).

[0108] Prespecifikovane interakcije ukupnog PANSS skora tretmana zavisno od zemlje i tretmana zavisno od polaznih rezultata u modelu primarne efikasnosti nisu bile statistički značajne na nivou 0.10. Dodatna istraživačka analiza nije pružila statističke dokaze o uticaju BMI na tretman.

[0109] Sve 3 dozne grupe paliperidon palmitata su pokazale statistički značajno poboljšanje u odnosu na placebo u promeni ukupnog PANSS skora od Dana 22 i u svakoj sledećoj vremenskoj tački, a u grupama paliperidon palmitata od 25 mg ekv. i 150 mg ekv. već od Dana 8.

[0110] Srednje vrednosti poboljšanja PSP skora od početnog stanja do krajnje tačke, ključne sekundarne mere ishoda efikasnosti, su pokazale odgovor na dozu između 3 grupe paliperidon palmitata (25 mg ekv.: 2.9; 100 mg ekv.: 6.1; 150 mg ekv.: 8.3); sve su bile numerički veće od srednje vrednosti poboljšanja PSP skora uočenog u placebo grupi (1.7). Na bazi intent-to-treat LOCF analize ovih ključnih varijabli sekundarne efikasnosti, korišćenjem Dunnett-Bonferroni-bazirane paralelne gatekeeping procedure prilagođavanja za multiplicitet, poboljšanje u tretmanskim grupama paliperidon palmitata 100 i 150 mg ekv. je dostiglo statističku značajnost (100 mg ekv.: p=0.007; 150 mg ekv.: p<0.001) u poređenju sa placebo grupom.

1

[0111] Grupe paliperidon palmitata od 100 mg ekv. i 150 mg ekv. su bile statistički znatno superiornije od placeba u poboljšanju CGI-S skorova od početnog stanja do krajnje tačke (LOCF) (bez prilagođavanja za multiplicitet, 100 mg ekv.: p=0.005; 150 mg ekv.: p<0.001). Značajno više subjekata tretiranih paliperidon palmitatom od 25 mg ekv. (33.5%; p=0.007), 100 mg ekv. (41.0%; p<0.001) i 150 mg ekv. (40.0%, p<0.001) je postiglo status odgovora (30% ili veće smanjenje ukupnog PANSS skora) nego sa placebo grupom (20.0%).

[0112] Na bazi “intent-to-treat” LOCF analize promene od početnog stanja do krajnje tačke bez statističkog prilagođavanja za multiplicitet, paliperidon palmitat grupe 100 i 150 mg ekv. su bile statistički značajno superiornije u odnosu na placebo grupu za svih 5 PANSS Marder faktora (p≤0.010). Poboljšanja skorova negativnih simptoma i skorova za faktor dezorganizovanih misli su bili statistički značajno veći u grupama paliperidon palmitata od 25 mg ekv. u poređenju sa placebo grupom (p=0.032).

[0113] Na bazi “intent-to-treat” LOCF analize upotrebom ANCOVA modela bez prilagođavanja za multiplicitet, srednje poboljšanje kvaliteta spavanja u grupama paliperidon palmitata od 100 mg ekv. i 150 mg ekv. su bile statistički značajne (p<0.001, odnosno p=0.026) u poređenju sa placebom. Srednje promene dnevne pospanosti u grupama koje su lečene paliperidon-palmitatom se nisu statistički značajno razlikovale od onih u placebo grupi (25 mg ekv.: p=0.541; 100 mg ekv.: p=0.340; 150 mg ekv.: p=0.261).

[0114] Rezultati bezbednosti: Paliperidon palmitat, injektiran u dozi od 150 mg ekv. u deltoidni mišić, praćeno sa 3 injekcije u fiksnim dozama od 25 mg ekv., 100 mg ekv. ili 150 mg ekv. na Dane 8, 36 i 64, odrasli ispitanici sa šizofrenijom tokom ovog trinaesto-nedeljne studije su generalno dobro podnosili. Generalno, rezultati bezbednosti i tolerabilnosti su bili u skladu sa prethodnim kliničkim studijama koje su uključivale paliperidon palmitat i nisu otkriveni novi bezbednosni signali.

Opšti rezime neželjenih događaja nastalih lečenjem je dat u nastavku.

Opšti rezime neželjenih Događaja koji Mogu Nastati Lečenjem

(Studija R092670-PSI-3007: Set Bezbednosnih Analiza)

Placebo R092670 25 mg R092670 100 mg R092670 150 mg Ukupno (N = 164) ekv. (N=160) ekv. (N=165) ekv. (N=163) (N = 652) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) TEAE 107 (65.2) 101 (63.1) 99 (60.0) 103 (63.2) 410 (62. 9) Moguće povezani 47 (28.7) 45 (28.1) 49 (29.7) 51 (31.3) 192 (29.4)

TEAE<a>

TEAE koji dovodi 0 0 0 1 (0.6) 1 (0.2) do smrti

1 ili više 23 (14.0) 15 (9.4) 22 (13.3) 13 (8,0) 73 (11.2) ozbiljnijih TEAE

TEAE koji dovodi 11 (6.7) 10 (6.3) 10 (6.1) 13 (8.0) 44 (6.7) do trajnog prekida

<a>Ispitivanje odnosa lekova koji su mogući, verovatni i vrlo verovatni su uključeni u ovu kategoriju. Neželjeni događaji se kodiraju pomoću MedDRA verzije 10.1.

[0115] Zabeležen je 1 smrtni slučaj kod subjekta u grupi paliperidon palmitata 150 mg ekv. nakon povlačenja iz studije zbog neželjenog događaja (cerebrovaskularni slučaj) koji se javio tokom studije. Ovaj subjekat je primio 2 injekcije ispitivanih lekova, a poslednja injekcija je data približno 2 nedelje pre nego što je subjekt umro. Iako je istraživač izrazio sumnju da je ovaj događaj povezan sa lečenjem u studiji, u otvorenom (eng. unblinded) preispitivanju sponzora je ocenjeno da ovaj događaj može biti povezan sa tretmanom u studiji.

[0116] Broj subjekata koji su iskusili ozbiljne neželjene događaje koji su se javili usled tretmana je bio veći u placebo grupi nego u bilo kojoj od grupa paliperidon palmitata (videti tabelu iznad). Najozbiljniji neželjeni događaji u svim tretmanskim grupama su bili psihijatrijski poremećaji (npr. šizofrenija, psihotični poremećaj) koji su verovatno bili rezultat prirodnog toka osnovne šizofrenije. Neželjeni događaji koji su doveli do prekida studije su se pojavili na sličnoj niskoj incidenciji među tretmanskim grupama.

[0117] Uobičajeni neželjeni događaji nastali tretmanom (≥2% subjekata u bilo kojoj tretmanskoj grupi) koji su se češće javljali u celoj paliperidon palmitat grupi (sve 3 grupe aktivnih doza zajedno) nego kod subjekata koji su lečeni placebom (tj. ≥1 % razlika između kombinovane paliperidon palmitat grupe i grupe koja je primala placebo) su bili: bol na mestu injekcije, vrtoglavica, sedacija, bol u ekstremitetima i mijalgija. Ispitivanje neželjenih događaja koji mogu nastati tretmanom od potencijalne kliničke važnosti nije pokazao izveštaje o napadima ili konvulzijama, tardivnoj diskineziji, dermatološkim događajima,

2

neuroleptičnom malignom sindromu, hipertermiji, anafilaktičkoj reakciji, rabdomiolizi, sindromu neadekvatne sekrecije antidiuretskog hormona, ventrikularnoj tahikardiji, ventrikularnoj fibrilaciji ili torsades de pointes.

[0118] Generalno, vrsta i učestalost neželjenih događaja nastalih lečenjem se nisu razlikovali u funkciji početnih BMI kategorija (normalno: <25 kg/m<2>; prekomerna težina: ≥25 do <30 kg/m<2>; gojazni: ≥30 kg/m<2>).

[0119] Incidencija neželjenih događaja povezanih sa EPS-om koji su nastali tretmanom je bila niska i uporediva sa placebom. Akatisija je bila najčešći prijavljeni neželjeni događaj povezan sa EPS (4.9% za placebo grupu i 1.3%, 4.8%, 5.5% za paliperidon palmitat 25, 100, 150 mg ekv. grupe, respektivno). Nijedan od neželjenih događaja povezanih sa EPS zabeleženih kod subjekata koji su primali paliperidonpalmitat nije bio ozbiljan niti je ograničavao lečenje, a samo 1 je bio ozbiljan (ukočenost muskuloskeletnog sistema). Rezultati skala za ocenu EPS i upotreba lekova protiv EPS su bili dosledni u ukazivanju na to da je paliperidon-palmitat povezan sa malom učestalošću EPS.

[0120] Nisu bile uočljive klinički značajne srednje promene od početnog stanja do krajnje tačke za ležeći ili stojeći puls ni za jednu od doza paliperidon palmitata. Sličan, nizak procenat subjekata imao je brzinu pulsa od ≥100 bpm sa porastom od ≥15 bpm u placebo i paliperidon palmitat grupi (6% do 11% za merenja u stojećem položaju; 2% do 5% za merenja u ležećem položaju).

[0121] Ocena EKG podataka nije pokazala dokaze o klinički značajnom produženju QTc sa paliperidon palmitatom u dozama do 150 mg ekv. Nijedan subjekt nije imao maksimalnu vrednost QTcLD>480 ms ili maksimalnu promenu KTcLD>60 ms tokom studije.

[0122] Porast telesne težine sa paliperidon palmitatom tokom 13-nedeljnog perioda dvostruko slepog tretmana je bio umeren u zavisnosti od doze, u proseku 0.4, 0.7 i 1.4 kg za grupe 25 mg ekv., 100 mg ekv., i 150 mg ekv., odnosno (-0.2 kg za placebo); odgovarajuće srednje promene u BMI od početnog stanja do krajnje tačke su iznosile 0.1, 0.3, odnosno 0.5 kg/m<2>(-0.1 kg/m<2>za placebo). Klinički značajno povećanje telesne težine od najmanje 7% u odnosu na početno stanje primećeno je kod 13% subjekata koji su primali najveću dozu paliperidon palmitata (u poređenju sa 5% za placebo).

[0123] U skladu sa poznatom farmakologijom paliperidona, povećan nivo prolaktina je primećen sa većom učestalošću kod subjekata koji su primali paliperidon palmitat, sa najvećim porastom primećenim u grupi od 150 mg ekv. Generalno, bila je niska incidencija potencijalnih neželjenih događaja povezanih sa prolaktinom, uprkos poznatoj sklonosti paliperidon palmitata da poveća nivo prolaktina u serumu. Ovo sugeriše da je klinički značaj ovog povećanja nivoa prolaktina u serumu sumnjive kliničke značajnosti.

[0124] Na osnovu promena srednjihvrednosti od početnog stanja do krajnje tačke i pojave izrazito abnormalnih vrednosti laboratorijskih testova usled tretmana i neželjenih događaja povezanih sa abnormalnim nalazima laboratorijskih analita, izuzev za prolaktin, efekti paliperidon palmitata na rezultate laboratorijskih testova hemije i hematologije (uključujući testove funkcije jetre i bubrega, nivoe serumskih lipida i nivoe glukoze) nisu pokazali klinički značajne razlike od onih za placebo.

[0125] Tolerabilnost lokalnog mesta injekcije je bila dobra. Pojave induracija, crvenila, ili oticanja prema oceni osoblja u slepoj studiji je bilo retko, uglavnom blago, smanjivalo se tokom vremena i slično je po incidenciji za paliperidon palmitat i placebo grupe. Ocene istraživača za bol od injekcija su bile slične u placebo i paliperidon palmitat grupama.

OGRANIČENJA STUDIJE:

[0126] Ova studija je istražila efikasnost i bezbednost paliperidon palmitata za akutno lečenje šizofrenije tokom 13 nedelja i ne pruža informacije o dugotrajnom lečenju. Studija nije dizajnirana da otkrije razlike između doza paliperidon palmitata; prema tome, trendovi u efikasnosti i bezbednosti povezani sa dozom mogu biti obrazložene samo opisno. Studija takođe nije dizajnirana da demonstrira efikasnost za određene podgrupe subjekata, poput onih iz određene zemlje. Nezavisna, centralizovana služba za slepo ocenjivanje je korišćena za obavljanje svih ocenjivanja PANSS, PSP i CGI-S za sve subjekte upisane na U.S. lokacijama. Istraživači na ovim lokacijama nisu dali nijednu ocenu, koja bi mogla da pruži referencu za ocene koje obezbeđuje služba za ocenjivanje. Stoga se podaci iz ove studije ne mogu koristiti za potpunu procenu korisnosti upotrebe “slepih” nezavisnih ocenjivača za otkrivanje razlika tretmana (lečenja).

ZAKLJUČAK:

[0127] Sve 3 doze paliperidon palmitata testirane u ovoj studiji - 25, 100 i 150 mg ekv. - su bile efikasne kod odraslih subjekata sa šizofrenijom koji su imali akutno pogoršanu šizofreniju. Konkretno, rezultati primarne krajnje tačke efikasnosti (promena od početne do krajnje tačke u ukupnom PANSS skoru) su pokazali statističku superiornost paliperidon palmitata od 25 mg ekv., 100 mg ekv., i 150 mg ekv. U odnosu na placebo. Znatno veće poboljšanje u ličnom i socijalnom funkcionisanju subjekata (mereno PSP skorom) je takođe uočeno za doze paliperidon palmitata od 100 mg ekv. i 150 mg ekv. u poređenju sa placebom, a globalno poboljšanje je potvrđeno povoljnom i statistički značajnom promenom CGI-S za ove dve dozne grupe. Zabeležen je odgovor na dozu u primarnim i sekundarnim krajnjim tačkama efikasnosti (PANSS, PSP i CGI-S). Sve 3 doze paliperidon palmitata, uključujući najveću dozu od 150 mg ekv., su se dobro podnosile, što ukazuje na pozitivan odnos koristi i rizika u opsegu doza koji je trenutno proučavan. Nije otkriven nijedan novi bezbednosni signal.

Slike

[0128] Slike 1-3 grafički predstavljaju uočene u odnosu na simulaciju populacionog farmakokinetičkog modela za koncentracije paliperidona u plazmi. Linija pokazuje vrednosti medijana izračunate iz populacione farmakokinetičke simulacije. Senčenje ukazuje na interval predviđanja od 90% koji predstavlja varijabilnost između subjekata i unutar subjekta, dobijenu primenom populacione farmakokinetičke simulacije. Kružnice označavaju uočene koncentracije paliperidona u plazmi. Strelice označavaju dane kada je data injekcija paliperidon palmitata. Kao što se vidi sa slika, profili koncentracija u plazmi obezbeđeni iniciranjem paliperidonom od 150 mg ekv. praćena naknadnom dozom od 100 ili 150 tokom dana 1-36, obezbeđuju brz porast do nivoa terapijske doze. Najpoželjnije je da se doziranje paliperidona pacijentima održava u okviru ±25%, poželjno 20% od medijana koncentracija u plazmi datih na ovim slikama za dane 1-36. Za pacijente čije doziranje se nastavlja sa 100 mg ekv. je poželjno da se doziranje paliperidona pacijentima održava u granicama od ±25%, poželjno 20% od medijana koncentracija u plazmi datih na Slikama 2 za dane 1-64. Za pacijente čije doziranje se nastavlja sa 150 mg ekv. poželjno je da se doziranje paliperidona pacijentima održava unutar ±25%, poželjno 20% od medijana koncentracija u plazmi datih na Slikama 3 za dane 1-64.

Claims (8)

Patentni zahtevi

1. Paliperidon palmitat za upotrebu u lečenju psihijatrijskih pacijenata po režimu doziranja koji sadrži: (1) davanje prve udarne doze od oko 150 mg-ekv. intramuskularno u deltoidni mišić pacijenta kome je potrebno lečenje paliperidona kao paliperidon palmitata formulisanog u formulaciji sa produženim oslobađanjem prvog dana lečenja;

(2) davanje intramuskularno u deltoidni mišic ́ pacijenta kome je potrebno lečenje druge udarne doze od oko 100 mg-ekv. paliperidona kao paliperidon palmitata formulisanog u formulaciji sa produženim oslobađanjem osmog dana lečenja; i

(3) davanje intramuskularno u deltoidni ili glutealni mišic ́ pacijenta kome je potrebno lečenje doze održavanja od oko 25 mg-ekv. do oko 150 mg-ekv. paliperidona kao paliperidon palmitata u formulaciji sa produženim oslobađanjem 36. dana lečenja; i

pri čemu je formulacija sa produženim oslobađanjem vodena suspenzija nanočestica.

2. Paliperidon palmitat za upotrebu u lečenju psihijatrijskih pacijenata po režimu doziranja koji sadrži (a) davanje prve udarne doze od oko 150 mg-ekv. intramuskularno u deltoidni mišić pacijenta kome je potrebno lečenje paliperidona kao paliperidon palmitata formulisanog u formulaciji sa produženim oslobađanjem prvog dana lečenja;

(b) davanje intramuskularno u deltoidni mišic ́ pacijenta kome je potrebno lečenje doze održavanja od oko 100 mg-ekv. paliperidona kao paliperidon palmitata formulisanog u formulaciji sa produženim oslobađanjem osmog dana lečenja; i

(c) davanje intramuskularno u deltoidni ili glutealni mišic ́ pacijenta kome je potrebno lečenje doze održavanja od oko 25 mg-ekv. do oko 100 mg-ekv. paliperidona kao paliperidon palmitata u formulaciji sa produženim oslobađanjem 36. dana lečenja; i

pri čemu je formulacija sa produženim oslobađanjem vodena suspenzija nanočestica.

3. Paliperidon palmitat za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, pri čemu je psihijatrijskom pacijentu potrebno lečenje psihoze.

4. Paliperidon palmitat za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, pri čemu je psihijatrijskom pacijentu potrebno lečenje šizofrenije.

5. Paliperidon palmitat za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, pri čemu je psihijatrijskom pacijentu potrebno lečenje bipolarnog poremec ́aja.

6. Paliperidon palmitat za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, pri čemu je psihijatrijskom pacijentu potrebno lečenje mentalnog poremec ́aja izabranog iz grupe koju čine šizofrenija i šizoafektivni poremec ́aj.

7. Paliperidon palmitat za upotrebu prema patentnom zahtevu 4 ili patentnom zahtevu 6, pri čemu je psihijatrijskom pacijentu potrebno lečenje mentalnog poremec ́aja izabranog iz grupe koju čine šizofrenija, paranoidni tip, (295.30), š izofrenija, dezorganizovana (295.10), š izofrenija, katatonični tip (295.20), šizofrenija, nediferencirani tip (295.90), šizofrenija, rezidualni tip (295.60) i šizofreniformni poremec ́aj (295.40).

8. Paliperidon palmitat za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 7, pri čemu vodena suspenzija nanočestica sadrži nanočestice, surfaktant, suspendujuc ́i agens i opciono jedan ili više dodatnih sastojaka izabranih iz grupe koju čine konzervansi, puferi i sredstva za izotonizaciju.

2