RS51837B - Novi piroli koji imaju hipolipidemičke hipoholesteremičke aktivnosti, postupci za njihovo pripremanje i farmaceutski preparati koji ih sadrže i njihova upotreba u medicini - Google Patents

Novi piroli koji imaju hipolipidemičke hipoholesteremičke aktivnosti, postupci za njihovo pripremanje i farmaceutski preparati koji ih sadrže i njihova upotreba u medicini

Info

Publication number
RS51837B
RS51837B YU17404A YUP17404A RS51837B RS 51837 B RS51837 B RS 51837B YU 17404 A YU17404 A YU 17404A YU P17404 A YUP17404 A YU P17404A RS 51837 B RS51837 B RS 51837B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenyl
ethoxy
pharmaceutically acceptable
esters
acceptable salts
Prior art date
Application number
YU17404A
Other languages
English (en)
Inventor
Braj Bhushan Lohray
Vidya Bhushan Lohray
Vijay Kumar Barot
Saurin Khimshankar Raval
Preeti Saurin Raval
Sujay Basu
Original Assignee
Cadila Healthcare Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cadila Healthcare Limited filed Critical Cadila Healthcare Limited
Publication of YU17404A publication Critical patent/YU17404A/sh
Publication of RS51837B publication Critical patent/RS51837B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING OR CALCULATING; COUNTING
    • G06F—ELECTRIC DIGITAL DATA PROCESSING
    • G06F3/00—Input arrangements for transferring data to be processed into a form capable of being handled by the computer; Output arrangements for transferring data from processing unit to output unit, e.g. interface arrangements
    • G06F3/14—Digital output to display device ; Cooperation and interconnection of the display device with other functional units
    • G—PHYSICS
    • G09—EDUCATION; CRYPTOGRAPHY; DISPLAY; ADVERTISING; SEALS
    • G09G—ARRANGEMENTS OR CIRCUITS FOR CONTROL OF INDICATING DEVICES USING STATIC MEANS TO PRESENT VARIABLE INFORMATION
    • G09G5/00—Control arrangements or circuits for visual indicators common to cathode-ray tube indicators and other visual indicators
    • G09G5/36—Control arrangements or circuits for visual indicators common to cathode-ray tube indicators and other visual indicators characterised by the display of a graphic pattern, e.g. using an all-points-addressable [APA] memory
    • G09G5/363—Graphics controllers
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING OR CALCULATING; COUNTING
    • G06F—ELECTRIC DIGITAL DATA PROCESSING
    • G06F3/00—Input arrangements for transferring data to be processed into a form capable of being handled by the computer; Output arrangements for transferring data from processing unit to output unit, e.g. interface arrangements
    • G06F3/14—Digital output to display device ; Cooperation and interconnection of the display device with other functional units
    • G06F3/1423—Digital output to display device ; Cooperation and interconnection of the display device with other functional units controlling a plurality of local displays, e.g. CRT and flat panel display
    • G06F3/1438—Digital output to display device ; Cooperation and interconnection of the display device with other functional units controlling a plurality of local displays, e.g. CRT and flat panel display using more than one graphics controller
    • G—PHYSICS
    • G09—EDUCATION; CRYPTOGRAPHY; DISPLAY; ADVERTISING; SEALS
    • G09G—ARRANGEMENTS OR CIRCUITS FOR CONTROL OF INDICATING DEVICES USING STATIC MEANS TO PRESENT VARIABLE INFORMATION
    • G09G2360/00—Aspects of the architecture of display systems
    • G09G2360/12—Frame memory handling
    • G09G2360/122—Tiling

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Theoretical Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Computer Graphics (AREA)
  • Computer Hardware Design (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Human Computer Interaction (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Description

OBLAST PRONALASKA
Predmetni pronalazak odnosi se na nova hipolipidemička i hipoholesterolemička jedinjenja, njihove derivate, njihove analoge, njihove tautomerne oblike, njihove stereoizomere, njihove polimorfe, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihove farmaceutski prihvatljive solvate i farmaceutski prihvatljive preparate koji ih sadrže. Još određenije, predmetni pronalazak se odnosi na nove P-aril-a-supstituisane propanoične kiseline opšte formule (I), njihove derivate, njihove analoge, njihove tautomerne oblike, njihove stereoizomere, njihove polimorfe, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihove farmaceutski prihvatljive solvate, farmaceutski prihvatljive preparate koji ih sadrže, upotrebu ovoih jedinjenja u medicini i intermedijere koji su uključeni u pripremanje.
Predmetni pronalazak takođe se odnosi na postupak za pripremanje gore pomenutih novih jedinjenja, njihovih derivata, njihovih analoga, njihovih tautomernih oblika, njihovih stereoizomera, njihovih polimorfa, njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, njihovih farmaceutski prihvatljivih solvata i farmaceutski prihvatljivih preparata koji ih sadrže.
Jedinjenja opšte formule (I) snižavaju ili regulišu nivoe triglicerida i/ili nivoe holesterola i/ili lipoproteine male gustine (LDL) i podižu nivoe HDL u plazmi pa su, prema tome, korisni u borbi sa različitim medicinskim stanjima, gde je ovakvo snižavanje (i podizanje) korisno. Tako se oni mogu upotrebiti u tretmanu i/ili profilaksi gojaznosti, hiperlipidemije, hiperholesteremije, hipertenzije, bolesti vezanih sa aterosklerozom, vaskularnog restenozisa, dijabetisom i mnogim drugim srodnim stanjima. Jedinjenja opšte formule (I) korisna su da se spreči ili redukuje rizik od razvijanja ateroskleroze, koja dovodi do bolesti i stanja kao što su aterosklerozne kardiovaskularne bolesti, šlog, koronarne bolesti srca, cerebrovaskularne bolesti, bolesti perifernih krvnih sudova i srodni poremećaji.
Ova jedinjenja opšte formule (I) korisna su u tretmanu i/ili profilaksi metaboličkih poremećaja slobodno definisanih kao sindrom X. Karakteristične osobenosti Sindroma X uključuju početnu rezistenciju na insulin praćenu sa hiperinsulinemijom, dislipidemijom i oslabljenim podnošenjem glukoze. Nepodnošenje glukoze može dovesti do dijabetesa melitusa koji nije zavistan od insulina (NIDDM, tip 2 dijabetesa), koji je okarakterisan hiperglikemijom, koja, ako nije kontrolisana, može dovesti do dijabetičkih komplikacija ili metaboličkog poremećaja uzrokovanog otpornošću na insulin. Dijabetes se više ne smatra vezanim samo sa metabolizmom glukoze već on deluje na anatomske i fiziološke parametre, čiji intenzitet može varirati u zavisnosti od stanja / trajanja i jačine dijabetičkog stanja. Jedinjenja ovog pronalaska su takođe korisna u prevenciji, zaustavljanju ili usporavanju napretka ili redukciji rizika gore pomenutih poremećaja zajedno sa nastalim sekundarnim bolestima kao što su kardiovaskularne bolesti, kao što je aterosklerozis, dijabetička retinopatija, dijabetska neuropatija i bubrežna bolest, uključujući dijabetičku nefropatiju, glomerulonefritis, glomerularni sklerozis, nefrotički sindrom, hipertenzijski nefrosklerozis i krajnje stanje bubrežnih bolesti, kao što je mikroalbuminurija i albuminurija, koje mogu biti rezultat hiperglikemije ili hiperinsulinemije.
Preparati predmetnog pronalaska mogu biti korisni kao inhibitori aldozo reduktaze; za poboljšanje spoznajnih funkcija kod demencije i tretman i/ili profilaksu poremećaja kao što je psorijaza, sindrom policističnih jajnika (PCOS), kancer, osteoporoza, rezistencija na leptin, zapaljenje i bolesti upale creva, ksantoma, pankreatitis, miotonična distrofija, disfunkcija endotelijalnih ćelija i hiperlipidemija.
Jedinjenja predmetnog pronalaska korisna su u tretmanu ovde pomenutih bolesti, samih ili u kombinaciji sa jednim ili više od hipoglikemičnih, antihiperglikemičnih, hipolipidemičnih, hipolipoproteinemičkih agenasa, antioksidanata, antihipersenzitiva, kao što je inhibitor HMG CoA reduktaze, fibrat, statini, glitazoni, sulfonil uree, insulin, inhibitori a-glikozida, mkotinska kiselina, holestiramin, holestipol ili probucil i tome slično.
STANJETEHNIKE
Hiperlipidemija je prepoznata kao glavni faktor rizika u nastanku kardiovaskularnih bolesti zahvaljujući aterosklerozi. Ateroskleroza i druge takve periferne vaskularne bolesti utiču na kvalitet života velike populacije u svetu. Terapija ima cilj da snizi povišene nivoe LDL holeseterola u plazmi, lipoproteine niske gustine i triglicende iz plazme sa ciljem da se spreći ili redukuje rizik od javljanja kardiovaskularnih bolesti. Detaljna etiologija ateroskleroze i bolesti koronarnih arterija je diskutovana od strane Ross i Glomset[ New Engl. J. Med.,295, 369-377 (1976)]. Holesterol iz plazme se generalno nalazi kao esterifikovan sa različitim lipoproteinima seruma i brojna ispitivanja su sugerisala obrnutu vezu između nivoa serumskog HDL-holesterola i rizika za pojavljivanje kardiovaskularne bolesti. Mnoga istraživanja su sugerisala povećanje rizika oboljenja koronarne aterije (CAD) zahvaljujući povišenim nivoima LDL i VLDL-holesterola [Stampfer i sar.,New Engl. J. Med.,325, 373-381 (1991)]. Druge studije ilustruju zaštitne efekte HDL protiv napredovanja ateroskleroze. Tako je HDL postao krucijalni faktor u tetmanu bolesti sa povećanim nivoima holesterola [Miller i sar.,Br. Med. J,282, 1741-1744 (1981); Picardo i sar.,Arteriosclerosis.6. 434-441 (1986); Macikinnon i sar.,J. Biol. Chem.261, 2548-2552 (1986)].
Dijabetes je vezan sa jednim brojem komplikacija i takođe pogađa veliku populaciju ljudi. Ova bolest je obično vezana sa drugim bolestima kao što je gojaznost, hiperlipidemija, hipertenzija i angina. Dobro je poznato da neodgovarajući tretman može pogoršati oslabljeno tolerisanje glukoze i otpornost na insulin, dovodeći tako do otvorenog dijabetesa. Dalje, pacijenti sa otpornošću na insulin i dijabetes tipa 2 često imaju povišene nivoe triglicerida i sniženu koncentraciju HDL-holesterola i prema tome, imaju povećan rizik od kardiovaskularnih bolesti. Postojeća terapija za ove bolesti uključuje sulfoniluree i biguanide zajedno sa insulinom. Ovaj tip terapije lekom može dovesti do umerene ili jake hipoglikemije koja može dovesti do kome ili u nekim slučajevima može dovesti do smrti kao rezultat nezadovoljavajuće kontrole glikemije od strane ovih lekova. Lekovi koji su nedavno dodati za tretman dijabetesa su tiazolidinedioni, lekovi koji imaju delovanje koje pobuđuje insulin. Tiazolidinedioni se prepisuju sami ili u kombinaciji sa drugim anti-dijabetičkim agensima, kao što su troglitazon, roziglitazon i pioglitazon. Oni su korisni u tretiranju dijabetesa, metabolizma masti, ali su pod sumnjom da imaju potencijal za indukovanje tumora i uzrokuju hepatične disfunkcije, koju mogu dovesti do otkazivanja jetre. Dalje, ozbiljni neže-ljeni sporedni efekti javili su se u ispitivanjima kod životinja i/ili ljudi koji uključuju srčanu hipertrofiju, hemadiluciju i trovanje jetre kod nekoliko glitazona vodeći do proširenih trijala kod ljudi. Smatra se da je pozadina toga idiosinkratična. Danas, postoji potreba za sigurnim i efektivnim lekom da se tretira otpornost na insulin. dijabetes i hiperlipidemija[ Exp, Clin. Endocrinoi Diabetes:109 (4), S548-9 (2001)].
Gojaznost je drugi glavni zdravstveni problem vezan sa povećanim oboljevanjem i smrtno-šću. To je metabolički poremećaj u kojem se višak masti akumulira u telu. I ako je njegova etiologija nejasna generalne karakteristike uključuju višak uzimanja kalorija, u odnosu na potrošnju. Korišćene su različite terapije, kao što su dijete, vežbanje, suspenzija apetita, inhibicija apsrpcije masti, da bi se pobedila gojaznost. Međutim, potrebne su mnogo efikasnije terapije da bi se tretirala ova abnormalnost zato što je gojaznost blisko vezana sa nekoliko bolesti, kao što je srčana koronarna bolest, šlog, dijabetes, giht, osteoartritis, hiperlipidemija i redukovani fertilitet. Ona takođe vodi do socijalnih i fizioloških problema.[ Nature Revievvs: Drug Discovery:1(4), 276-86
(2002)].
Proliferator aktiviranog receptora peroksizoma (PPAR) je član familije receptora steroid/retinoid/tiroid hormona. PPARct, PPARy, PPAR5 su identifikovani kao podtipovi PPAR-ova. Sveobuhvatni pregledi koji se odnose na PPAR, njihovu ulogu u različitim bolesnim stanjima su široko publikovani[ Endocrine Revievvs,20 (5), 649-688 (1999);J. Medicina! Chemistry,43 (4), 58-550 (2000);Cell,55-932-943 (1999);Nature405, 421-424 (2000); Trends in Pharmacological Sci., 469-473 (2000)]. Nađeno je da aktivacija PPARy igra centralnu ulogu u iniciranju i regulisanju diferencijacije adipocita[ Endocrinology,135, 798-800 (1994)] i homeostazisu energije[ Cell,83, 803-812 (1995);Cell99, 239-242 (1999)]. Agonisti PPARv će stimuliusati terminalnu diferencijaciju prekursora adipocita i uzrokovati morfološke i molekularne izmene karakteristika manje diferenciranih, manje malignih stanja. Tokom diferncijacije adipocite indukovano je nekoliko visoko specijalizovanih proteina, koji su bili uključeni u čuvanje i metabolizam masti. Prihavaćeno je da aktivacija PPARy dovodi do ekspresije CAP gena[ Cell biology,95, 14751-14756, (1998)], međutim, prava veza aktivacije PPARy da izmeni metabolizam glukoze i smanji otpornost u mišiću na insulin nije bila jasna. PPARct je uključen u stimulisanje (3-oksidacije masnih kiselina[Trends Endocrine. Metabolism,4, 291-296 (1993)] rezultirajući redukcijom cirkulacije slobodne masne kiseline u plazmi[ Current Biol.,5, 618-621 (1995)]. Nedavno je uloga aktivacije PPARv u terminalnoj diferencijaciji prekursora adipocita primenjena u tretmanu kancera.[ Cell,79, 1147-1156,
(1994);Cell,377-389 (1996);Molecular Cell465-470 (1998);Carcinogenesis,1949-1953 (1998);Proc. Natl. Acad. Sci.,94, 237-241 (1997);Cancer Research,58, 3344-3352 (1998)]. Pošto je PPARy eksprimiran u određenim ćelijama konzistentno, agonisti PPARy će voditi do ne toksične hemoterapije. Sve je više dokaza da agonisti PPAR mogu takođe uticati na kardiovaskularni sistem preko receptora PPAR, kao i direktno modulisanjem funkcije zidova krvnih sudova[ Med. Res. Rev.,20 (5), 350-366, (2000)].
Agonisti PPARct pokazali su se korisnim u tretmanu gojaznosti (WO 97/36579). Sugerisano je da su dvojni PPAR a i y agonisti korisni za sindrom X (WO 97/25042). Agonisti PPARy i inhibitori HMG-CoA reduktaze su pokazali sinergisam i naznačili korisnost kombinacije u tretmanu ateroskleroze i ksantoma (EP 0753 298).
Leptin je protein koji je kada se vezuje za receptore leptina uključen u slanje signala si-tosti hipotalamusu. Prema tome, rezistencija na leptin će dovoditi do uzimanja hrane u višku, redukovanja potrošnje energije, gojaznosti, smanjene otpornosti na glukozu i dijabetes[ Science,269, 543-46, (1995)]. Izneto je da senzitizatori insulina snižavaju koncentraciju leptina u plazmi[ Proc. Natl. Acad. Sci.,93, 5793-5796, (1996); WO 98/02159].
Za jedan broj jedinjenja, koja pripadaju |3-aril-a-hidroksipropanoičnim kiselinama i njihovim derivatima, objavljeno je da su korisni u tretmanu hiperlipidemije, hiperholesterolemije i hiperglikemije [US 5,306.726, US 5,985,884 US 6,054,453 US 6,130,214, EP 90 3343, PCT publikacije br. WO 91/19702, WO 94/01420, WO 94/13650, WO 95/03038, WO 95/17394, WO 96/04260, WO 96/04261. WO 96/33998, WO 97/25042, VV097/36579, WO 98/28534, WO 99/08501. WO 99/16758. WO 99/19313, WO 99/20614, WO 00/23417, VVO 00/23445. WO 00/23451. WO 01/53257],
SADRŽAJ PRONALASKA
Cilj ovog pronalaska je da razvije nova jedinjenja predstavljena opštom formulom (I), koja se koriste kao hipoholesterolemični, hipolipidemični, hipolipoproteinemični, protiv gojaznosti i anti-hiterglikemični agensi, koji mogu imati dodatne efekte snižavanja telesne težine i korestan efekt u tretmanu i/ili profilaksi bolesti uzrokovanih hiperlipidemijom, bolesti klasifikovanih kao sindrom X i aterosklerozom.
Glavni cilj predmetnog pronalska je da obezbedi nove p-aril-a-supstituisane propanoične kiseline predstavljene opštom formulom (I), njihove derivate, njihove analoge, njihove tautomerne oblike, njihove stereoizomere, njihove polimorfe, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihove farma-ceutski prihvatljive solvate i farmaceutske preparate koji sadrže njih ili njihove mešavine.
Drugi cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi nove 3-aril-a-supstituisane propanoične kiseline predstavljene opštom formulom (I), njihove derivate, njihove analoge, njihove tautomerne oblike, njihove stereoizomere, njihove polimorfe. njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihove farma-ceutski prihvatljive solvate i farmaceutske preparate koji sadrže njih ili njihove mešavine, koji imaju pojačane aktivnosti bez toksičnih efekata ili sa redukovanim toksičnim efektom.
Još jedan cilj ovog pronalaska je da obezbedi postupak za pripremanje novih 3-ari!-ct-supstituisanih propanoičnih kiselina predstavljenih opštom formulom (I), njihovih derivata, njihovih analoga, njihovih tautomernih oblika, njihovih stereoizomera, njihove farmaceutski prihvatljivih soli, njihovih farmaceutski prihvatljivih solvata.
Još jedan cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi farmaceutske preparate koji sadrže jedinjenja opšte formule (I), njihove derivate, njihove analoge, njihove tautomerne oblike, njihove stereoizomere, njihove polimorfe, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihove farmaceutski prihvatljive solvate ili mešavine u kombinaciji sa prigodnim nosačima, rastvaračima, razbiaživačima i drugim medijima, koji se normalno koriste u pripremanju takvih preparata.
Dalji cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi postupak za pripremanje intermedijera uklju-čenih u potupak.
DETALJNIOPISPRONALASKA
U skladu sa tim, predmetni pronalazak odnosi se na jedinjenja opšte formule (I)
njihove derivate, njihove analoge, njihove tautomerne oblike, njihove stereoizomere, njihove polimorfe, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihove farmaceutski prihvatljive solvate gde R2 i R<3>
predstavljaju vodonik i R\ R" mogu biti isti ili različiti i nezavisno predstavljaju vodonik, haloalkil. perhaloalkil, nitro, cijano. formil,
ili supstituisane ili ne supstituisane grupe odabrane od
linearnih ili razgranatih (C,-Cs)alkil. linearnih ili razgranatih (C2-C5)alkenil. linearnih ili razgranatih (C2-C8)alkinil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkenil, aril, aralkil, heterociklil. heteroaril. heterociklil (C-cjalkil, heteroar(C,-Cs)alkil.
acil, aciloksi,
karboksilična kiselina i njeni derivati, kao što su estri i amidi.
hidroksialkil, aminoalkil, mono-supstituisani ili di-supstituisani aminoalkil, akoksialkil, ariloksialkil, aralkoksialkil,
(C,-C,)alkiltio, tio(C,-C6)alkil, ariltio,
derivati sulfenil i sulfonil grupa,
sumporna kiselina i njeni derivati;
n predstavlja ceo broj 2,
W predstavlja O, S ili NR<9>, gde R<9>predstavlja vodonik, (C,-C6)alkil ili aril grupe;
Ar predstavlja supstituisanu ili ne supstituisanu divalentnu pojedinačnu ili fuzionisanu aromatičnu, heteroaromatičnu grupu;
R<5>i R<6>predstavljau oba vodonik ili zajedno predstavljaju vezu;
X predstavlja O ili S;
R<7>predstavlja vodonik, perfluoro(C,-C,2)alkil, supstituisane ili ne supstituisane grupe odabrane od linearnih ili razgranatih (C,-C,2)alkil, ciklo(C3-C5)alkil, aril, ar(C,-C,2)alkil, heteroaril, heteroar(C,-C,2)alkil, heterociklil, alkoksialkil, ariloksialkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, cikloalkiloksikarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, ili acil grupe;
Y predstavlja O ili S;
Z predsatavlja O, S ili NR<10>, gde R'<c>predstavlja vodonik, ili supstituisane ili ne supstituisane grupe odabrane od (C,-C6)alkil, aril, ar(C,-C6)alkil, hidroksi(C,-C6)alkil, amino(C,-C8)alkil, heteroaril, ili heteroar^-C^alkil grupe;
R<s>predstavlja vodonik, supstituisane ili ne supstituisane grupe odabrane od linearnih ili razgranatih (C,-Cg)alkil, aril, ar(C,-C6)alkil, heteroaril, heteroa^C^C^alkil, heterociklil, heterociklilalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, ili alkilaminoalkil grupe;
R,<c>i R<3>zajedno mogu formirati 5 ili 6-0članu supstituisanu ili ne supstituisanu heterocikličnu prstenastu strukturu koja sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih od O, N ili S.
Različite grupe, radikali i supstituenti koji se koriste bilo gde u prijavi su opisani u sledećim paragrafima, sem ako je posebno drugačije naznačeno: Termin "alkil", onako kako se koristi ovde, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalima, označava linearni ili razgranati radikal, koji sadrži jedan do dvanaest ugljenika, kao što su metil, etil, n-propil,/zc-propil, n-butil, sec-butil, fert-butil, amil, f-amil, n-pentil, n-heksil, /zoheksil, heptil, oktil i tome slično.
Termin "alkenil", onako kako se koristi ovde, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalima, označava linearni ili razgranati radikal, koji sadrži jedan do dvanaest ugljenika, kao što su vinil, alil, 2-butenil, 3-butenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil, 5-heksenil, 2-heptenil, 3-heptenil, 4-heptenil, 5-heptenil, 6-heptenil i tome slično. Termin "alkenil" uključuje diene i triene pravih i razgranatih lanaca.
Termin "alkinil", onako kako se koristi ovde, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalima. označava linearni ili razgranati radikal, koji sadrži jedan do dvanaest ugljenika, kao što su etinil. 1-propinil, 2-propinil, 1 -butini!, 2-butinil, 3-butinil, 1-pentinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 4-pentinil, 1-heksinil, 3-heksinil, 4-heksinil, 5-heksinil i tome slično. Termin "alkinil" uključuje di- i tri-ine.
Termin "ciklo(C3-C7)alkil". onako kako se koristi ovde. bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalima. označava radikal, koji sadrži tri do sedam ugljenika, kao što su ciklopropil, ciklobutil. ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i tome slično.
Termin "ciklo(C3-C7)alkenil", onako kako se koristi ovde, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalima, označava radikal, koji sadrži tri do sedam ugljenika, kao što su cikiopropenil, 1-ciklobutenil, 2-ciklobutenil,1-ciklopentenil, 2-ciklopentenil, 3-ciklopentenil, 1-cikloheksenil. 2-cikloheksenil, 3-cikloheksenil, 1-cikloheptenil, cikoheptadienil, cikloheptatrienil i tome slično.
Termin "alkoksi", onako kako se koristi ovde, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalima, označava radikal, alkil definisan kao gore, pričvršćen direktno za atom kiseonika. kao što je metoksi, etoksi, n-propoksi, /zo-propoksi, n-butoksi, f-butoksi,/zo-butoksi, pentiloksi, heksiloksi i tome slično.
Termin "alkenoksi", onako kako se koristi ovde, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalima, označava alkenil radikal, definisan kao gore, pričvršćen za atom kiseonika, kao što je viniloksi, aliloksi, butenoksi, pentenoksi, heksenoksi i tome slično.
Termin "ciklo(C3-C7)alkoksi", onako kako se koristi ovde, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalima, označava radikal, koji sadrži tri do sedam atoma ugljenika, kao što su ciklopro-piloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi, cikloheptiloksi i tome slično.
Termin "halo" ili "halogen" onako kako se koristi ovde bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalima, kao što su "haloalkil", "perhaloalkil" itd. odnosi se na fluoro, hloro. bromo, ili jodo grupu. Termin "haloalkil" označava radikal alkil, definisan kao gore, supstituisan sa jednim ili više halogena, ako što su perhaloalkil, još poželjnije, perfluoro(C,-C6)alkil, kao što su fluorometil, difluo-rometil, trifluorometil, fluoroetil. difluoroetil, trifluoroetil, mono ili polihalo supstituisane metil, etil, propil, butil, pentil, ili heksil grupama. Termin "haloalkoksi" označava haloalkil definisan kao i gore, direktno pričvršćen za atom kiseonika, kao što je fluorometoksi, hlorometoksi, fluoroetoksi, hloro-etoksi grupe i tome slično. Termin "perohaloalkoksi" označava perhaloalkil radikal, definisan kao i gore, direktno pričvršćen za atom kiseonika, trifluorometoksi, trifluoroetoksi i tome slično.
Termin "aril" ili "aromatični", onako kako se ovde koristi, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalima, odnosi se na po potrebi supstituisani aromatični sistem koji sadrži jedan, dva ili tri prstena, gde takvi prstenovi mogu biti pričvršćeni zajedno na pendant način ili mogu biti fuzionisani, kao što je fenil, naftil, tetrahidronaftii, indan, bifenil i tome slično. Termin "aralkil" označava alkil grupu, definisanu kao i gore, pričvršćenu za aril, kao što je benzil, fenetil, naftilmetil, i tome slično. Termin "ariloksi" označava aril radikal, definisan kao i gore, pričvršćen kao alkoksi grupa, kao što je fenoksi, naftiloksi i tome slično, koje mogu biti supstituisane. Termin "aralkoksi" ozna-čava arilalkil grupu, definisanu kao i gore, kao što je benziloksi, fenetiloksi, naftilmetiloksi, fenilpropiloksi i tome slično, koje mogu biti supstitiusane. Termin "heterociklil" ili "heterociklični" onako kako se koristi ovde, bili sam ili u kombinaciji sa drugim radikalima predviđen je da uključi zasićene, delimićno zasićene i nezasićene radikale u obliku prstena, heteroatome odabrane od azota, sumpora i kiseonika. Primeri zasićenih heterocikličnih radikala uključuju aziridinil, azetidinil, benzotiazolil, pirolidinii, imidazoilidinil, piperidinil, piperazinil, 2-oksipiperidinil, 4-oksipiperidinil, 2-oksipiperazinil, 3-oksipiperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, 2-oksomorfolinil, azepinil, diazepinil, oksapinil, triazepinil, oksazolidinil, tiazolidinil i tome slično, primeri delimićno zasićenih heterocikličnih radikala uključuju dihidrotiofen, dihidropiran, dihidrofuran, dihidrotiazol, i tome slično.
Termin "heteroaril" ili "heteroaromatični", onako kako se ovde koristi, sam ili u kombinaciji sa drugim radikalima, predstavlja po potrebi supstituisane nezasićene 5 do 6-0člane heterociklične radikale koji sadrže jedan ili više hetero atoma odabranih od O, N ili S, pričvršćenih za aril grupu, kao što je piridil, tienil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil. imidazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tetrazolil, benzopiranil, benzofuranil, benzotienil, indolinil, indolil, kvinolinil, pirimidinil, pirazolil, kvinazolinil, pirimidonil. benzoksazinil, benzoksazinonil, benzotiazinil, benzotiazinonil, benzoksazolil, benzotiazolil, benzimidazolil i tome slično.
Termin "heterociklični(C,-C,2)alkil", onako kako se koristi ovde, sam ili u kombinaciji sa drugim radikalima. predstavlja heterociklil grupu, definisanu kao i gore, supstituisanu sa alkil grupom sa jednim ili dvanaest ugljenika, kao što su pirolidinalkil, piperidinmalkil, morfolinalkil, tiomorfolinalkil. oksazolinalkil i tome slično, koji mogu biti supstituisani. Termin "heteroaralkil", onako kako se koristi ovde. bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalima, označava heteroaril grupu, kao što je definisana gore, pričvršćenu za pravi ili razgranati zasićeni lanac ugljenika koji sadrži 1 do 6 ugljenika kao što su (2-furil)metil, (3-furil)metil, (2-tienil)metil, (3-tienil)metil, (2-piridil)metil, 1-metil-l-(pirimidil)etil i tome slično. Termini "heteroariloksi", "heteroaralkoksi, "heterocikloksi". "hetero-cililalkoksi" označavaju heteroaril, heteroarilalkil, heterociklil, heterociklilalkil grupe respektivno, kao što je definisano gore, pričvršćene za atom kiseonika.
Termin "acil", onako kako se ovde koristi, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalima, označava radikal koji sadrži jedan do osam ugljenika kao što su formil, acetil, propanoil. butanoil./zo-butanoil, pentanoil, heksanoil, heptanoil, benzoil i tome slično, koji mogu biti supstituisani. Termin "aciloksi", onako kako se ovde koristi, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalima, označava radikal acil, definisan kao gore, direktno pričvršćen za atom kiseonika, kao što je acetiloksi, propioniloksi, butanoiloksi, /zo-butanoiloksi, benzoiloksi i tome slično.
Termin "acilamino", onako kako se ovde koristi, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalima, označava acil grupu, definisanu kao i ranije pričvršćenu za amino grupu i može biti C3CONH, C2H5CONH, C3H7CONH, C4H9CONH, C6H5CONH i tome slično, koji mogu biti supstituisanu. Termin "mono-supstituisani amino", onako kako se koristi ovde, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalima, označava amino grupu, supstituisanu sa jednom grupom odabranom od (C,-C6)alkil, supstituisani alkil, aril, supstituisani aril ili aralkil grupe. Primeri monoalkilamino grupe uključuju metilamin, etilamin, n-propilamin, n-butilamin, n-pentilamin i tome sli-čno, i mogu biti supstituisane.
Termin "di-supstituisani amino" onako kako se ovde koristi, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalima, označava amino grupu supstituisanu sa dva radikala koja može biti ista ili različita odabrana od (C,-C6)alkil, supstituisani alkil, aril, supstituisani aril, ili arilalkil grupe, kao što su dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, fenilmetil amino i tome slično i mogu biti supstituisane.
Termin "arilamino", onako kako se ovde koristi, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalima, označava aril grupu definisanu kao i gore, vezanu preko amino, koji ima slobodne valentne veze od atoma azota, kao što su fenilamino, naftilamino, N-metil anilino i tome slično i mogu biti supstituisani.
Termin "aralkilamino", onako kako se ovde koristi, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalima, označava aralkil grupu definisanu kao i gore, vezanu preko amino koji ima slobodne valentne veze od atoma azota, npr. benzilamino, fenetilamino, 3-fenilpropilamino, 1-naftilmetilamino, 2-(l-naftil)etilamino i tome slično i mogu biti supstituisani.
Termin "okso" ili "karbonil", onako kako se ovde koristi, bilo sam (-C=0-) ili u kombinaciji sa drugim radikalima, kao što je "alkilkarbonil", označava karbonil radikal (-C=0-) supstituisan sa alkil radikalom kao što je acil ili alkanoil, kao što je opisano gore.
Termin "karboksilna kiselina", onako kako se ovde koristi, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalima, označava -COOH grupu i uključuje derivate karboksilne kiseline kao što su estri i amidi. Termin "estar", onako kako se ovde koristi, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalima, označava -COO- grupu i uključuje derivate karboksilne kiseline, gde su estarske grupe alkoksikarbonil, kao što su metoksikarbonil, etoksikarbonil i tome slično, koji mogu biti supstituisani; ariloksi karbonil, grupa kao što je fenoksikarbonil, naftiloksikarbonil i tome slično, koje mogu biti supstituisane; aralkoksikarbonil grupa kao što je benziloksikarbonil, fenetiloksikarbonil, naftilme-toksikarbonil i tome slično, koje mogu biti supstituisane; heteroariloksikarbonil, heteroaralkoksi-karbonil, gde je jedna heteroaril grupa definisana kao i gore, koja može biti supstituisana; heteroci-kliloksikarbonil, gde je heterociklična grupa definisana ranije, koja može biti supstituisana.
Termin "amid" onako kako se ovde koristi, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalima, označava aminokarbonil radikal (H2N-C=0-), gde je amino grupa mono- ili di-supstituisana ili ne supstituisana, kao što je metilamid, dimetilamid, etilamid, dietilamid i tome slično.
Termin "aminokarbonil", onako kako se ovde koristi, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalima, sa drugim terminima kao što je "aminokarbonilalkil", "n-alkilaminokarbonil", "N-arilaminokarbonil", "N,N-dialkilaminokarbonil", "N-alkil-N-arilaminokarbonil", "N-alkil-N-hidroksiaminokarbonil" i "N-alkil-N-hidroksiaminokarbonilalkil", supstituisani ili ne supstituisani. Termini "N-alkilaminokarbonil" i "N,N-dialkilaminokarbonil" označavaju aminokarbonil radikale, definisane kao i gore, koji mogu biti supstituisani sa jednim alkil radikalom i sa dva alkil radikala, respektivno. Poželjni su "niži alkilaminokarbonil" koji imaju (C,-C6)niže alkil radikale opisane kao i gore, pričvršćene za aminokarbonil radikal. Termini "N-arilaminokarbonil" i "N-alkil-N-arilaminokarbonil" označavaju aminokarbonil radikale supstituisane respektivno sa jednim aril radikalom, ili jednim alkil i jednim aril radikalom. Termin "aminokarbonilalkil" uključuje alkil radikale supstituisane sa aminokarbonil radikalima.
Termin "hidroksialkil", onako kako se ovde koristi, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalima, odnosi se na alkil grupu, definisanu kao i gore, supstituisanu sa jednim ili više hidroksi radikala. kao što su hidroksimetil, hidroksietil, hidroksipropil, hidroksibutil, hidroksipentil, hidroksietil i tome slično.
Termin "aminoalkil", onako kako se ovde koristi, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalima, označava amino (-NH2) grupu pričvršćenu na alkii radikal, definisanu kao i gore, koja može biti supstituisana, kao što je mono- i di-supstituisani aminoalkil. Termin "alkilamino" onako kako se ovde koristi, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalima, označava alkil radikal, definisan kao i gore, pričvršćen za amino grupu, koja može biti supstituisna. kao što je mono- i di-supstituisani alkilamino.
Termin "alkoksialkil", onako kako se ovde koristi, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalima, je predviđen da uključi alkoksi grupu, definisanu kao i gore, pričvršćenu za alkil grupu, kao što je metoksimetil, etoksimetil, metoksietil, etoksietil i tome slično. Termin "ariloksialkil, onako kako se ovde koristi, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalima, uključuje fenoksimetil, naftiloksimetil i tome slično. Termin "aralkoksialkil, onako kako se ovde koristi, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalima, uključuje C6H5CH2OCHj, C6H5CH2OCH2CH2, i tome slično.
Termin "(C,-C,2)alkiltio" ili "(C,-Cs)alkiltio", onako kako se ovde koristi, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalima, označava pravi ili razgranati ciklični monovalentni supstituent koji sadrži alkil grupu od jednog do dvanaest atoma ugljenika, definisanu kao i gore, vezanu preko divalentnog atoma sumpora, koja ima slobodnu valentnu vezu iz atoma sumpora, kao što su metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio i tome slično. Primeri cikličnih alkiltio su ciklopropiltio, ciklo-butiltio, ciklopentiltio, cikloheksiltio i tome slično, koji mogu biti supstituisani.
Termin "tio(C,-C12)alkil" ili "tio(C,-Cs)alkil", onako kako se ovde koristi, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalima, predstavlja alkil grupu, definisanu kao i gore, pričvršćenu za grupu formule -SR, gde R' predstavlja vodonik, alkil ili aril grupu, npr., tiometil, metiltiometil, feniltiometil i tome slično, koja može biti supstituisana.
Termin "ariltio", onako kako se ovde koristi, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalima, predstavlja aril grupu, definisanu kao i gore, pričvršćenu preko divalentnog atoma sumpora koji ima slobodnu valentnu vezu iz atoma sumpora kao što je feniltio, naftiltio i tome slično.
Termin "(C,-C,2)alkoksikarbonilamino", onako kako se ovde koristi, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalima, označava alkoksikarbonil grupu definisanu kao i gore, pričvršćenu za amino grupu, kao što je metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino i tome slično. Termin "ariloksikarbo-nilamino", onako kako se ovde koristi, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalima, označava ariloksikarbonil grupu, definisanu kao i gore, pričvršćenu za amino grupu, kao što je C6H5OCONH, CsH5OCONCH3, C6H5OCONC2H5, C6H4(CH30)CONH, C6H4(OCH3)OCONH, i tome slično. Termin "aralkoksikarbonilamino", onako kako se ovde koristi, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalima, označava aralkoksikarbonil grupu, definisanu kao i gore, pričvršćenu za amino grupu C6H5CH2OCONH, C6HsCH2CH2CH2OCONH, C5H5CH2OCONHCH3, C3H5CH2OCONC2H5, CgH^CHjjCH, OCONH, C6H4(OCH3)CH2OCONH i tome slično.
Termin "aminokarbonilamino", "alkilaminokarbonilamino", "dialkilaminokarbonilamino", onako kako se ovde koristi, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalima, označava karbonilamino (-CONH2) grupu, pričvršćenu za amino (NH2), alkilamino grupu ili dialkilamino grupu respektivno, gde je alkil grupa definisana kao i gore.
Termin "alkoksiamino" onako kako se ovde koristi, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalima, označava alkoksi grupu, definisanu kao i gore, pričvršćenu za amino grupu. Termin "hidroksiamino" onako kako se ovde koristi, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalima, označava -NHOH grupu, i može biti supstituisan.
Termin "sulfenil" ili "sulfenil i njegovi derivati", onako kako se ovde koristi, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalima, označava bivalentnu grupu, -SO- ili RSO, gde je R supstituisani ili ne supstituisani alkil, aril, heteroaril, heterociklil i tome slično.
Termin "sulfonil" ili "sulfoni i njihovi derivati" onako kako se ovde koristi, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalima, sa drugim terminima kao što je alkilsulfonil označava divalentni radikal -S02- ili RS02-, gde su R supstituisane ili ne supstituisane grupe odabrane od alkil, aril. heteroaril, heterociklil i tome slično. "Alkilsulfonil" označava alkil radikale definisane kao i gore, pričvršćene za sulfonil radikal, kao što je metilsulfonil, etilsulfonil, propilsulfonil i tome slično. Termin "arilsulfonil" onako kako se ovde koristi, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalima. označava aril radikale, definisane kao i gore pričvršćene za sulfonil radikal kao što je fenil sulfonil i tome slično.
Termin "sumporna kiselina i njeni derivati" onako kako se ovde koristi, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalima, predstavlja S03H grupu i njene derivate kao što su sulfonilamino (S02NH2); N-alkilaminosulfonil i N,N-dialkilaminosulfonil radikali gde je sulfonilamino grupa supstituisana sa jednom i dve alkil grupe respektivno, kao što su N-metilaminosulfonil, N-etilaninosulfonil, N,N-dimetilaminosulfonii, N-metil-N-etilaminosulfonil i tome slično; N-arilaminosulfonil i N-alkil-N-arilaminosulfonil grupe gde je sulfonilamino grupa supstituisana sa jednim aril radikalom ili jednim alkil ili jednim aril radikalom; -S03R, gde 'R' predstavlja alkil, aralkil grupe, definisane kao i gore koje mogu biti supstituisane.
Termin "supstituisani" koji se koristi u kombinaciji sa drugim radikalima, predviđen je da uključi pogodne supstituente na tom radikalu, kao što su supstituisani alkil, supstituisani alkenil, supstituisani alkinil, supstituisani cikloalkil, supstituisani aril itd, pomenuti bilo gde u patentnoj prijavi. Pogodni supstituenti uključuju, ali nisu ograničeni na, sledeće radikale same ili u kombinaciji sa drugim radikalima, kao što su, hidroksil, okso, halo, tio, nitro, amino, cijano, formil, amidino. guanidino, hidrazino, alkil, haloalkil, perhaloalkil, alkoksi, haloalkoksi, perhaloalkoksi, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, bicikoalkil, bicikloalkenil, alkoksi, alkenoksi, cikloalkoksi, aril, ariloksi, aralkil, aralkoksi, heterociklil, heteroaril, heterocikloalkil, heteroaralkil, heteroariloksi, heteroaralkoksi, heterociklooksi. heterociklilalkoksi, heterociklilalkoksiacil, acil, aciloksi, acilamino, monosupstituisani ili disupstituisani amino, arilamino, aralkilamino, karboksilana kiselina i njeni derivati, kao što su estri i amidi, karbonilamino, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksialkil, ariloksialkil, aralkoksialkil. alkiltio, tioalkil, ariltio, alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilammo, aralkiloksikarbonilamino. aminokarbonilamino, alkilaminokarbonilamino, alkoksiamino, hidroksil amino, sulfenil derivati, sulfonil derivati, sumporna kiselina i njeni derivati.
Grupe R',<R2,>R<3>, R",R5,R<6>,R7,R8,R<9>, R'° i Ar mogu biti supstituisane, kada termin "supstituisani" uključuje radikale definisane kao i gore, ili bilo koju drugu grupu pomenutu u patentnoj prijavi.
Neki od gore pomenutih termina mogu se pojavljivati više od jedan put u gore definisanoj formuli (I) i nakon takvih pojavljivanja, svaki takav termin može biti definisan nezavisno od drugog.
Poželjno je da R<8>predstavlja (C,-C6)alkil, aralkil ili vodonik; Z predstavlja O ili NH ili N(C,-C3)alkil; Y predstavlja atom O; X predstavlja O ili S atom; R<7>predstavlja po potrebi supstituisane grupe odabrane od linearnih ili razgranatih (C,-C6)alkil, aralkil ili aril radikala; R<5>i R<s>svaki predstavljaju H atom ili R<5>i R<6>zajedno mogu predstavljati vezu; Ar predstavljaju divalentnu fenil grupu ili naftil grupu po potrebi supstituisanu; W predstavlja O ili S atom; n predstavlja ceo broj 2; R<2>, R<3>, predstavljaju vodonik i R<1>, R", predstavljaju formil, perhaloalkil, supstituisane ili ne supstituisane grupe odabrane od (C^CJalkil, aralkil, (C3-C6)cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, heterocikloalkil, heteroaralkil, alkiltio, ariltio, acil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, karboksilična kiselina i njeni derivati.
Mnogo je poželjnije da R<8>predstavlja (C,-C3)alkil, aralkil ili vodonik; Z predstavlja atom O; Y predstavlja atom O; X predstavlja atom 0; R<7>predstavlja linearni ili razgranati (C,-Cs)alkil, po potrebi supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; R<5>i R<6>predstavljaju svaki atom vodonika; Ar predstavlja divalentnu fenil grupu, po potrebi supstituisanu sa halogenom, linearni ili razgranati alkil, linearnu ili razgranatu alkoksi grupu; W predstavlja atom O; n predstavlja ceo broj 2; R<2>, R<3>svaki predstavljaju atom vodonika i R<2>, R" mogu biti isti ili različiti i predstavljaju po potrebi supstituisane grupe odabrane od (C,-C5)alkil, posebno (CrCJalkil, kao što su metil, etil, propil, butil grupe; aralkil grupe kao što su benzil, fenetil; hidroksialkil, posebno hidroksimetil; aminoalkil posebno aminoetil; aril, posebno fenil po potrebi supstituisan sa jednom ili više takvih grupa kao što su halo, nitro cijano, alkil, alkenil, fenil, alkoksi, 1,2-metilendioksi, heterociklilalkil, heteroaralkil, ariloksi, aralkil, alkiltio, tioalkil, hidroksi, alkilkarboniloksi, halogen, amino, acilamino alkilamino, acil, aciloksi, alkilsulfinil, alkilsulfonil, ariltio, alkiltio, arilsulfenil, arilsulfonil, karboksilična kiselina i njeni derivati; heterociklil, (C3-C6)cikloalkil, grupe; po potrebi supstituisna heteroaril grupa posebno furil, tienil, kvinolil, benzfuril, benzotienil, piridil grupe; alternativno R', R<2>, R<3>predstavljaju atom vodonika i R" predstavlja po potrebi supstituisane grupe odabrane od aril, 1,2-metilendioksifenil, heteroaril, kao što je furil, piridil, tienil, benzofuranil, benzotiofenil i tome slično; (C,-C4)alkil, alkiltio, alkoksi i acil grupe.
Farmaceutski prihvatljive soli koje formiraju deo ovog pronalaska namenjene su da definišu, ali nisu ograničene na grupu soli karboksilične kiseline kao što su soli alkalnih metala kao što su Li, Na i K soli; soli alkalnih zemnih metala kao što su Ca i Mg soli; soli organskih baza kao što su lizin, arginin, guanin i njihovi derivati, koji mogu po potrebi biti supstituisani, dietanolamin, holin, trometamin i tome slično; amonijum ili soli supstituisanog amonijuma i soli aluminijuma. Soli mogu biti kisele adicione soli koje definišu, ali nisu ograničene na, sulfate, bisulfate, nitrate, fosfate, perhlorate, borate, hidrohalide, acetate, tartrate, maleiate, tumarate, maleate, citrate, sukcmate, palmoate, metansulfonate, benzoate, salicilate, hidroksinaftoate, benzensulfonate, askorbate, glicero-fosfate, ketoglutarate i tome slično. Farmaceutski prihvatljivi solvati mogu biti hidrati ili mogu sadržati druge rastvarače ili kristalate kao što su alkoholi.
Posebno korisna jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom uključuju [(2R)-N(1S)]-2-etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenilpirol-1-il)etoksi]fenil}-N-(2-hidroksi-1-feniletil)propanamid;
[(2S)-N(1S)]-2-etoksi-3-|4-[2-(5-metil-2-fenilpirol-1-il)etoksi]fenil}-N-(2-hidroksi-1-feniletil)propanamid:
(±) 3-{4-[2-(2,4-dimetilpirol-1-il)etoksi]fenil|-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-'(4-[2-(2,4-dimetilpirol-1-il)etoksi]fenilj-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3-|4-[2-(2,4-dimetilpirol-1-i!)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3-{4-[2-(2-etilpirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-{4-[2-(2-etilpirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3-{4-[2-(2-etilpirol-1-il)etoksi]fenilj-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3-{4-[2-(2-formilpirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-{4-[2-(2-formilpirol-l-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3-{4-[2-(2-formilpirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3-{4-[2-(2-acetilpirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-{4-[2-(2-acetilpiroM-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3-{4-[2-(2-acetilpirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3-{4-[2-(2-etil-5-metilpirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-[4-[2-(2-etil-5-metilpirol-l-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3-{4-[2-(2-etil-5-metilpirol-l-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3-{4-[2-(5-metil-2-propilpirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-{4-[2-(5-metil-2-propilpirol-1-il)etoksi]fenil j--2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3-!4-[2-(5-metil-2-propilpirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3-{4-[2-(5-metil-2n-butilpirol-1-il)etoksi]fenil|-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-{4-[2-(5-metil-2n-butilpirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3-,4-[2-(5-metil-2n-butilpirol-1-il)etoksi]fenii! -2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3-{4-[2-(5-metil-2-fenilpirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-{4-[2-(5-metil-2-fenilpirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (-)3-{4-[2-(5-metil-2-feniipirol-l-il)etoksi]fenilj-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3-{4-[2-(5-metil-2-fenilpirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-!4-[2-(5-metil-2-fenilpirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; {-) 3-{4-[2-(5-metil-2-fenilpirol-1-il)etoksi]fenilj--2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-metilfenil)pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmace-utski prihvatljive soli i estri; (+) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-metilfenil)pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmace-utski prihvatljive soli i estri; (-) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-metilfenil)pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farma-ceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3-{4-[2-(5-metil-3-fenilpirol-1-il)etoksi]fenil }-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-{ 4-[2-(5-metil-3-fenilpirol-l-il)etoksi]fenilf-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3-J 4-[2-(5-metil-3-fenilpirol-1-il)etoksi]fenil I-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri: (.:■) 3-{ 4-[2-(5-metil-2-(4-metilfenil)pirol-1-il)etoksi]fenil;-2-etoksipropionična kiselina i njene farmace-utski prihvatljive soli i estri; (+) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-metilfenil)pirol-1-il)etoksi]fenii;-2-etoksipropionična kiselina i njene farmace-utski prihvatljive soli i estri; (-) 3-14-[2-(5-metil-2-(4-metilfenil)pirol-1-il)etoksi]fenil|-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3-|4-[2-(5-metil-2-(3-metilfenil)pirol-1-il)etoksi]fenil j-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3- j 4-[2-(5-metil-2-(3-metilfenil)pirol-1-il)etoksi]fenil j-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3-!4-[2-(5-metil-2-(3-metilfenil)pirol-l-il)etoksi]fenil I-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3-{4-[2-{5-metil-2-(2-meti]fenil)pirol-1 -il)etoksi]fenilj-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-{4-[2-(5-metii-2-(2-metilfenil)pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3-{4-[2-(5-metil-2-(2-metilfenil)pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3-{4-[2-(5-metil-2-{4-metoksifenil)pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-metoksifenil)pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3-;4-[2-(5-metil-2-(4-metoksifenil)pirol-i-il)etoksi]fenilf-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-bromofenil)pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-bromofenil)pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-bromofenil)pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-fluorofenil)pirol-l-il)etoksi]fenilj--2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-!4-[2-(5-metil-2-(4-fluorofenil)pirol-1-il)etoksi]fenil I-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3-14-[2-(5-metil-2-(4-fluorofenil)pirol-1-il)etoksi]fenil,' -2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri: (±)3-[4-[2-(5-metil-2-(4-hlorofenil) pirol-1 -il)etoksi]fenil j-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-hlorofenil) pirol-1-il)etoksi)fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-hlorofenil) pirol-l-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3- {4-[2-(4-metil-2-fenilpirol-1-il)etoksi]fenil} -2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-{4-[2-4-metil-2-fenilpirol-1 -ii)etoksi]fenil; -2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3-{ 4-(2-(4-metil-2-fenilpirol-1 -il)etoksi}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3- {4-[2-(5-metil-2,3-difenilpirol-1 -il)etoksi]fenil j -2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3-{4-[2-(5-metil-2,3-difenilpirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3-{4-[2-(2,5-diizopropilpirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-{4-[2-(2,5-diizopropilpirol-1-il)etoksi]fenii}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3-{4-[2-(2.5-diizopropilpirol-1-il)etoksi]fenilj -2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3-{4-[2-(5-izopropil-2-feniipirol-1-il)etoksi]fenil|;-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-{4-[2-(5-izopropil-2-fenilpirol-1-il)etoksi]fenilj-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3-{4-2-(5-izopropil-2-fenilpirol-1 -il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-izopropil-4-fenilkarbamoilpirol-1-il]etoksi !;fenil)-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-izopropil-4-fenilkarbamoilpirol-1-il]etoksi | fenil)-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3-(4-! 2-[2-(4-fluorofenil)-5-izopropil-4-fenilkarbamoilpirol-1-il)etoksi! fenil)-2-etoksipropiomčna kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3-' 4-[2-(2-metiltiopirol-1-il)etoksi]fenil|-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-i4-[2-(2-metiltiopirol-l-il)etoksi]fenilj-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri: (-) 3-{4-[2-(2-metiltiopirol-1-il)etoksi]fenil|-2-9toksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3-{4-[2-{2,5-dietilpirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-{ 4-[2-! 2,5-dietilpirol-1 -il)etoksi]fenil j- -2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri: (-) 3-{4-[2-(2,5-dietilpirol-l-il)etoksi]fenil }-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri: (+) 3-{4-[2-(5-metil-2,3-difenilpirol-1-il)etoksi]fenii;-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3-{4-[2-{ 5-etil-2-fenilpirol-1 -il)etokst]fenii J--2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-{4-[2-{5-etil-2-fenilpirol-1-il)etoksi]fenil}-l-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3-{4-[2-(5-etil-2-fenilpirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3-{4-[2-(5-etil-2-(2-feniletil)pirol-1 -ii)etoksi]fellil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmace-utski prihvatljive soli i estri; (+) 3-{4-[2-(5-etil-2-(2-feniletil)pirol-l-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmace-utski prihvatljive soli i estri; (-) 3-{ 4-[2-{5-etil-2-(2-feniletil)pirol-1 -il)etoksi]fenilJ -2-etoksipropionična kiselina i njene farmace-utski prihvatljive soli i estri;
(±) 3- !4-[2-(5-metil-2-(3-metoksifenil)pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farma-ceutski prihvatljive soli i estri;
(+) 3-{4-[2-(5-metil-2-(3-metoksifenil)pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farma-ceutski prihvatljive soli i estri;
(-) 3-14-[2-(5-metil-2-(3-metoksifenil)pirol-l-ii)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farma-
ceutski prihvatljive soli i estri;
(±) 3-{4-[2-(5-merhil-2-cikloheksilpirol-l-il)etoksi]fenil|-2-etoksipropionična kiselina i njene farma-ceutski prihvatljive soli i estri;
(+) 3-{4-[2-(5-metil-2-cicioheksil-pirol-1-il)etoksi]fenil|-2-etoksipropionićna kiselina i njene farma-ceutski prihvatljive soli i estri;
(-) 3-i 4-[2-(5-metil-2-cikloheksilpirol-l-il)etoksi]fenil|--2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3-{4-[2-{5-metil-2-bifenilpirol-1 -il)etoksi]fenil [ -2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-{4-{2-{5-metil-2-bifenilpirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3-{4-[2-(5-metil-2-bifenilpirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3-{4-(2-(5-meihil-2-(furan-2-il)pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-{4-(2-(5-metil-2-furan-2-il)pirol-1-il)etoksi]fenilj--2-etoksipropionična kiselina i njene farma-ceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3-{4-(2-(5-metil-2-(furan-2-il)pirol-1 -il)etoksi]fenil^-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3-{4-(2-(5-metil-2-(5-metilfuran-2-il)pirol-1 -il)etoksi]fenil} -2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-{4-[2-(5-metil-2-(5-metilfuran-2-il)pirol-l-il)etoksi ]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3-{4-[2-(5-met11il-2-(5-metilfuran-2-il)pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-tiometil feniI)pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-[4-(2-(5-metil-2-(4-tiometill fenil)pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-tiometilil fenil)pirol-l-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-cianofenil)pirol-l-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farma-ceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-cianofenil)pirol-1 -il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farma-ceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-cianofenil)pirol-1-il)etoksi]fenil[ -2-etoksipropionična kiselina i njene farma-ceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3-|4-[2-(5-metil-2-(4-fenoksifenil)pirol-1-il)etoksi]fenil|-2-etoksipropionična kiselina i njene farma-ceutski prihvatljive soli i estri: (+) 3-j4-[2-(5-metil-2-(4-fenoksifenil)pirol-1-il)etoksi]fenilf-2-etoksipropionićna kiselina i njene farma-ceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3-! 4-[2-(5-metil-2-(4-fenoksifenil)pirol-1-il)etoksi]fenil;-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (r) 3-1 4-[2-(5-metil-1'-(toluene-4-sulfonil)-1 'H-[2.2']bipirolil-1-il)etoksi]fenil; -2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-[4-[2-(5-metil-1 '-(toluene-4-sulfonii)-1 'H-[2,2']bipirolil-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri: (-) 3-{4-[2-(5-metil-1 '-(toluene-4-sulfonil)-l'H-[2,2']bipirolil-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3-{4-[2-(5-metil-2-(3,4-dimetoksifenil) pirol-1 -il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-{4-[2-(5-metil-2-(3,4-dimetoksifenil) pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3-;4-[2-(5-metil-2-(3,4-dimetoksifenil) pirol-1 -i!)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (z) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-metansulfinil-fenil) pirol-1 -il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-metansulfinii-fenil) pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-metansulfiniI-fenil) pirol-1 -il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-acetilamino-fenil) pirol-1 -il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4- acetilamino-fenil) pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3- [4-[2-(5-metil-2-(4- acetilamino-fenil) pirol-1 -iI)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri;
(±) 3-|4-[2-(5-metil-2-(4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil) pirol-1 -il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri;
(+) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil) pirol-1 -il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina
i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3- ;4-[2-(5-metil-2-(4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil) pirol-1 -il)etoksi]fenil J-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3-! 4-[2-{5-metil-2-(4-viniloksi-feni[) pirol-1-il)etoksi]fenilJ-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-viniloksi-fenil) pirol-1-il)etoksi]feniij-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3-|4-[2-(5-metil-2-(4-viniloksi-fenil) pirol-l-it)etoksi]fenil|-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-fenilsulfonil-fenil) pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-fenilsuifonil-fenil) pirol-1 -il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-fenilsulfonil-fenii) pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (i) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-fenilsulfinil-fenil) pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-fenilsulfinil-feniI) pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-fenilsulfintl-fenil) pirol-1 -il)etoksi]fenil5 -2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3-(4-[2-(5-metil-2-(4-metansulfonil-fenil) pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-|4-[2-(5-metil-2-(4-metansulfonil-fenil) pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-metansulfonil-fenil) pirol-1 -il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-cikloheksilmetoksi-fenil) pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-cikloheksilmetoksi-fenil) pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-cikloheksilmetoksi-fenil) pirol-1 -il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3-{4-[2-(2-benzoil-pirol-l-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-[4-[2-(2-benzoil-pirol-l-il)etoksi]fenilj-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3-; 4-[2-(2-benzoil-pirol-1-il)etoksi]fenil; -2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3-,'4-[2-(5-metil-2-ciklopropil pirol-1 -il)etoksi]fenil J -2-etoksipropionična Kiselina i niene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-|4-[2-(5-metil-2-ciklopropil pirol-1 -iljetoksijfenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3-'4-[2-(5-metil-2-ciklopropil pirol-1-il)etoksi]fenil i--2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3-|4-[2-(5-metil-2-(benzofuran-2-il) pirol-1 -il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-{4-[2-(5-metil-2-(benzofuran-2-il) pirol-1 -il)etoksi]fenilj-2-etoksipropiomčna kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3-{4-[2-{5-metil-2-(benzofuran-2-il) pirol-1 -il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3-{4-[2-(3-karboksimetil-2-metil-5-fenil pirol-1 -il)etoksi]fenii}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-{4-[2-(3-karboksimetil-2-metil-5-fenil pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3-{4-[2-(3-karboksimetil-2-metil-5-fenil pirol-1-il)etoksi]fenilJ--2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3-{4-[2-(5-metil-2-(benzo[1,3]dioksol-5-il) pirol-1 -il)etoksi]fenilj-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-{4-[2-(5-metil-2-(benzo[1,3]dioksol-5-il) pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3-|4-[2-(5-metil-2-(benzo[1,3]dioksol-5-il) pirol-1-il)etoksi]fenil|-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3-{4-[2-(5-metil-2-(naftalen-1-il)-pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-{4-[2-(5-metil-2-(naftalen-l-il)-pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3-{4-[2-(5-metil-2-(naftalen-1-il)-pirol-1-il)etoksi]fenil!-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri;
(±) 3--|4-[2-(5-metil-2-(3-benziloksi-fenil)-pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene
farmaceutski prihvatljive soli i estri;
(+) 3- [ 4-[2-(5-metil-2-(3-benziloksi-fenil)-pirol-l -il)etoksi]fenil! -2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri;
(-) 3-}4-[2-(5-metil-2-(3-benziloksi-fenil)-pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (x) 3-14-[2-(5-metil-2-(5-bromo-tiofenil-2-il)-pirol-1 -il)etoksi]fenilJ -2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-{4-[2-(5-metil-2-(5-bromo-tiofenil-2-il)-pirol-1 -il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3-{4-[2-(5-metil-2-(5-bromo-tiofenil-2-il)-pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-izopropoksi-fenil-l-il)-pirol-1-il)etoksi]fenil,<u>2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-izopropoksi-fenil-1-il)-pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-izopropoksi-fenil-l-il)-pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3-{4-[2-(3,5-dtmetil-2-fenil-pirol-1 -il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-{4-[2-(3,5-dimetil-2-fenii-pirol-l-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3-{4-[2-(3,5-dimetil-2-fenil-pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri: (±) 3-{4-[2-(5-dimetil-2-(tiofenil-2-il)-pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-{4-[2-(5-dimetil-2-(tiofenil-2-il)-pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3- {4-[2-(5-dimetil-2-(tiofenil-2-il)-pirol-1 -il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-benziloksi-fenil)-pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-benziloksi-fenil)-pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-benziloksi-fenil)-pirol-l-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3-14-[2-(5-metil-2-(4-hidroksi-fenil)-pirol-1-il)etoksi]fenii;-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-;4-[2-(5-metil-2-(4-hidroksi-fenil)-pirol-i-il)etoksi]fenii;-2-etoksipropionična kiselina i njene farma-ceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3-;4-[2-(5-metil-2-(4-hidroksi-fenil)-pirol-1-il)etoksi]fenii;-2-etoksipropionićna kiselina i njene farma-ceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3-14-[2-(2-fenil-pirol-1 -il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-[4-[2-(2-fenil-pirol-1-il)etoksi]fenil)-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3-{4-[2-(2-fenil-pirol-1 -ii)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3-{4-[2-(5-metil-2-(5-hloro-tiofenil-2-il)-pirol-l-il)etoksi]fenilj-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-(4-[2-(5-metil-2-(5-hloro-tiofenil-2-il)-pirol-1-il)etoksi]fenil|-2-etoksipropionićna kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3-{4-[2-(5-metil-2-(5-hloro-tiofenil-2-il)-pirol-1-il)etoksi]fenil|-2-etoksipropionićna kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3-{4-[2-(5-metil-2-{4-etoksi-fenii)-pirol-1 -il)etoksi]fenilJ -2-etoksipropionična kiselina i njene farma-ceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-14-[2-(5-metil-2-(4-etoksi-fenil)-pirol-i-il)etoksi]fenii j -2-etoksipropionična kiselina i njene farma-ceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-etoksi-fenil)-pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (±) 3-{4-[2-(5-metil-2-(5-metil-tiofenil-2-il)-pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-{4-[2-(5-metil-2-(5-metil-tiofenil-2-il)-pirol-1 -if)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (-) 3-{4-[2-(5-metil-2-(5-metil-tiofenil-2-il)-pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri;
(±) 3-{4-[2-(2,3-dimetil-5-fenil)-pirol-1-il)etoksi]fenil|-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri;
(+) 3-14-[2-(2,3-dimetil-5-fenil)-pirol-1-il)etoksi]fenilj-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri;
(-) 3-{4-[2-(2,3-dimetil-5-feniI)-pirol-l-il)etoksi]fenil)-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski
prihvatljive soli i estri;
(±) 3-4-[2-(5-metil-2-{kvinolin-2-il)-pirol-1-il)etoksi]fenil |--2-etoksipropionična kiselina i njene farma-ceutski prihvatljive soli i estri;
(+) 3-{4-[2-(5-metil-2-(kvinolin-2-il)-pirot-1-il)etoksi]fenil}--2-etoksipropionična kiselina i njene farma-ceutski prihvatljive soli i estri;
(-) 3-{4-[2-{5-metil-2-(kvinolin-2-ii)-pirol-1 -il)etoksi]fenil j -2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; ( z)3-{4-[2-(5-metil-2-(piridin-4-il)-pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farma-ceutski prihvatljive soli i estri; (+) 3-{4-[2-(5-metil-2-(piridin-4-il)-pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmace-utski prihvatljive soli i estri; (-) 3-{4-[2-(5-metil-2-(piridin-4-il)-pirol-1-il)etoksi]fenilj-2-etoksipropionična kiselina i njene farmace-utski prihvatljive soli i estri; (±) 3-{4-[2-(5-metil-2-(piridin-2-il)-pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmace-utski prihvatljive soli i estri; (+) 3-{4-[2-{5-metii-2-(piridin-2-il)-pirol-1 -il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmace-utski prihvatljive soli i estri; (-) 3--{4-[2-(5-metil-2-(piridin-2-il)-pirol-1-il)etoksi]fenilj -2-etoksipropionična kiselina i njene farmace-utski prihvatljive soli i estri; (±) 3-{4-[2-(5-metil-2-(piridin-3-il)-pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmace-utski prihvatljive soli i estri; (+) 3-{4-[2-(5-metil-2-(piridin-3-il)-pirol-l-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmace-utski prihvatljive soli i estri; (-) 3-{4-[2-(5-metil-2-(piridin-3-il)-pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmace-utski prihvatljive soli i estri; (E/Z) 3-{4-[2-(5-metil-2-fenilpirol-1-il)etoksi]fenilj-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri; (E) 3-{4-[2-(5-metil-2-fenilpirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri;
(Z) 3-{4-[2-(5-metil-2-fenilpirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionična kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri;
Znakovi (+) i (-) na početku imena ili broja jedinjenja postavljeni su da označe desno-rotirajuće ili levoorotirajuće izomere jedinjenja. Oni mogu sadržati samo jedan optički izomer ili različite količine drugog optičkog izomera, zadržavajući čist znak rotiranja ravni polarizovanog svetla (+) ili (-) kao što može biti slučaj. Znak (±) na početku imena ili broja jedinjenja predviđen je da naznači racemsku mešavinu dva enantiomera za gotovo nultom čistom rotacijom ravni polarizovanog svetla. Termin "i njegovi estri" uključuje estrske derivate karboksilne kiseline kao što je definisano ranije, poželjno metil ili etil estre. Predmetni pronalazak obuhvata upotrebu ne samo jedinjenja predmetnog pronalaska, opisanih u formuli (I) već takođe i metaboličke produkte tih jedinjenja formiranih in vivo za tretman bolesti pomenutih bilo gde u patentnoj prijavi.
Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje postupke za pripremanje novih jedinjenja opisanih u opštoj formuli (I), njihovih tautomernih oblika, njihovih derivata, njihovih analoga. njihovih stereoizomera, njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i njihovih farmaceutski prihvatljivih solvata. gde suR',R2.R<3>. R\ R<5>, R<3>, R<7>, R<8>, W, X, Y, Z, Ar i n kao što je definisano ranije. Ovi postupci su opisani niže i sadrže:
Put 1:
Reakcija jedinjenja opšte formule (la), gde su svi simboli definisani kao i ranije sa jedinjenjem formule (lb) koje može biti optički aktivno ili racematsko, gde su svi simboli definisani kao i ranije da se dobije jedinjenje opšte formule (I), može se obaviti koristeći Paal-Knorr ciklizaciju (Paal C. Ber., 1885, 18, 367, Knorr, L, Ber., 1885, 18, 299). Reakcija može biti obavljena čisto ili u prisustvu rastvarača ili njihove mešavine kao što je tetrahidrofuran, heksan, cikloheksan, toluen, metanol, etanol, heptan, petrolej etar, ksilen, benzen, etil acetat, ferf-butil acetat, 1,2-dihloroetan./zo-propanol, dioksan, cikloheksan, acetonitril i tome slično. Temperatura reaklcije može biti u rasponu od 0°C do temperature refluksa rastvarača koji su upotrebljeni. Voda koja je produkovana može se ukloniti korišćenjem Dean Stark separatora vode ili skavengerima vode kao što su molekularna sita. Reakcija se može obaviti u otsustvu ili u prisustvu inertne atmosfere kao što je N2, He ili Ar. Reakcija može biti obavljena u kiselim uslovima obezbeđenim kiselinama kao što je sirćetna kiselina, propionska kiselina, butirična kiselina, izobutirična kiselina, pivalična kiselina, p-toluensumporna kiselina, kamforsumporna kiselina, benzensumporna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, hlorsirćetna kiselina, hloropropionska kiselina, fenilsirćetna kiselina, fenilpropanoična kiselina, malonična kiselina, sukcinska kiselina, benzoična kiselina, halogenizovana benzoična kiselina, toluenska kiselina i tome slično. Mineralne kiseline kao što su HCI ili HBr mogu se takođe upotrebiti. Reakciono vreme može biti u rasponu od 5 minuta do 72 časa, poželjno od 1 do 48 časova.
Put2:
Reakcija jedinjenja formule (Ic), gde su svi simboli definisani kao i ranije i L<1>predstavlja grupu koja se može osloboditi, kao što je atom halogena, p-toluensulfonat, metansulfonat, trifluorometansulfonat i tome slično, sa jedinjenjem formule (ld) koje može biti optički aktivno ili racemsko, gde je W ili O ili S i svi drugi simboli su definisani kao i ranije, da se produkuje jedinjenje opšte formule (I). Ova reakcija može biti obavljena u prisustvu rastvarača kao što su aceton, tetrahidrofuran, dimetilsulfoksid, dioksan, acetonitril, dimetil formamid, DME, benzen, toluen, pet, etar, heptan, heksan, 2-butanon, ksilen, alkoholi kao što je metanol, etanol, propanol, butanol, izo-butanol, ferf-butanol, pentanol i tome slično ili njihove mešavine. Tokom ove reakcije mogu se upotrebiti baze kao što su K2C03, Na2C03, CsC03, i tome slično; ili alkalni metal hidroksid kao što su NaOH, KOH i tome slično. Hidridi alkalnih metala kao što su NaH, KH mogu se upotrebiti kad god rastvarao koji se koristi nije protičan ili sadrži karbonil grupu. Reakcija može biti obavljena na temperaturi u rasponu od 0°C do temperature refluksa upotrebljenog rastvarača i reakciono vreme može biti u rasponu od 1 do 48 časova.
Put3:
Reakcija jedinjenja opšte formule (le), gde su svi simboli definisani kao i ranije i W predstavlja atom kiseonika, sa jedinjenjem formule (Id) koje može biti optički aktivno ili racemsko, gde VV je O ili S i svi drugi simboli su definisani kao i ranije, može biti obavljena koristeći agense sparivanja kao što su DCC, EDC, triaril fosfin/dialkil azadikarboksiiat kao što je PPh3/DEAD ili PPhj/DlAD i tome slično. Inertna atmosfera može biti održavana korišćenjem Ns, Ar ili He. Tokom ove reakcije mogu se upotrebiti rastvarači kao što su tetrahidrofuran, dioksan, DME, toluen, dihlormetan, hloroform, ugljenik tetrahlorid, acetonitril i tome slično. Jedinjenja kao što su 4-dimetilaminopiridin, hidroksibenzotriazol itd., mogu se upotrebiti u rasponu od 0.05 do 2 ekvivalenta. Može se upotrebiti reakciona temperatura u rasponu od 0°C do temperature refluksa upotrebljenog rastvarača, poželjno 20°C do 80°. Trajanje reakcije može biti u rasponu od 0.5 do 24 časa, poželjno 0.5 do 12 časova.
Put 4:
Reakcija jedinjenja opšte formule (Ih), gde su svi simboli definisani kao i ranije sa jedinjenjem formule (li) gde su svi simboli definisani kao i ranije i R predstavlja (C,-C6)alkil, da se obezbedi jedinjenje formule (I), gde R<5>i R<6>predstavljaju vezu i svi drugi simboli su definisani kao i ranije, može biti obavljena pod uslovima VVitting Homer reakcije u prisustvu baza kao što su hidridi alkalnog metala, kao što je NaH ili KH, alkoksida alkalnog metala kao što je NaOMe, NaOEt, K"t-BuO' ili njihova mešavina, organolitijuma kao što je CH3Li, BuLi, sec-BuLi, LDA i tome slično. Aprotički rastvarači kao što je THF, dioksan, DMF, DMSO, DME i tome slično ili njihove mešavine mogu se takođe upotrebiti. HMPA favorizuje napredak reakcije ali nije esencijalan. Reakcija može biti obavljena na temperaturi u rasponu od -80°C do 100°C, poželjno 0°C do 30°C. Reakcija se odvija efikasnije pod anhidrovanim i inertnim uslovima.
Jedinjenje formule (I) gde R<5>i R<s>predstavljaju vezu može biti redukovano u jedinjenje opšte formule (I) gde R<5>i R<6>predstavljaju svaki atom vodonika, reagovanjem sa gasom vodonikom u prisustvu katalizatora kao što je 5-10% pD C, Rh/C, Pt/C Ranev Ni i tome slično, može se upotrebiti 5-100% w/w od katalizatora ili njihova mešavina. Prisustvo gasovitog vodonika može biti od jedne atmosfere do 80 psi. Pogodni rastvarači su alkoholi kao što je etanol, metanol i tome slično, etil acetat, THF, dioksan, sirćetna kiselina i tome slično. Temperatura koja može biti u rasponu 20°C do 80°C, može se upotrebiti za ovaj redukcioni proces. Metal-rastvarač kao što je magnezijum u alkoholu ili natrijum amalgam u alkoholu, mogu se takođe upotrebiti za ovaj redukcioni postupak.
U skladu sa karakteristikama predmetnog pronalaska, obezbeđena je intermedijerna formula (Ih),
gde R2 i R<3>predstavljaju vodonik, R<1>, R<4>mogu biti isti ili različiti i predstavljaju vodonik, haloalkil, perhaloalkil, nitro, cijano, formil, ili supstituisane ili nesupstituisane grupe odabrane od linearnog ili razgranatog (C,-Cs)alkil, linearnog ili razgranatog (C2-C5)alkenil, linearnog ili razgranatog (C-C6)alkinil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkenil, aril, aralkil, heterociklil, heteroaril, heterociklil(C-C6)alkil, heteroar(C,-C6)alkil, acil, aciloksi, karboksilna kiselina i njeni derivati kao što su estri i amidi, hidroksialkil, aminoalkil, mono-suspstituisani ili di-supstituisani aminoalkil, alkoksialkil, aralkoksialkil, (C,-C6)alkiltio, tio{C,-C6)alkil, ariltio, derivati sulfenila i sulfonil grupe sumporne kiseline i njeni derivati; n predstavlja ceo broj 2, W predstavlja 0, S ili NR<9>, gde R<9>predstavlja vodonik, (C,-C6)alkil, ili aril grupe; Ar predstavlja supstituisani ili nesupstituisani pojedinačni divalent ili fuzio-nisane aromatične, heteroaromatične grupe; U skladu sa drugim karakteristikama predmetnog pronalaska, obezbeđen je postupak za pripremanje intermedijera opšte formule (Ih) kao što je definisano ranije, koji sadrži reagovanje jedinjenja opšte formule (Ic),
gde su R<1>- R<4>, n definisani kao i ranije i L' je atom halogena kao što je hlor, brom ili jod ili grupa koja može da se otpusti, kao što je metansulfonat, trifluorometansulfonat, p-toluensulfonat i tome slično sa jedinjenjem formule (Ij), gde su Ar i W definisani kao i ranije.
Reakcija jedinjenja formule (Ic) sa jedinjenjem formule (Ij) da se produkuje jedinjenje formule (Ih) može biti obavljena u prisustvu rastvarača kao što je aceton, THF, DMSO, dioksan, 2-butanon, acetonitril, DMF, DME, benzen, toluen, ksilen, alkoholi kao što je metanol, etanol, propanol, butanol, izo-butanol, tert-butanol, pentanol i tome slično ili njihove mešavine. Mogu se upotrebiti baze kao što su karbonati alkalnih metala kao što je K2C03, Na2C03, CsC03, i tome slično; mogu se upotrebiti hidroksidi alkalnih metala kao što je NaOH, KOH i tome slično; ili njihove mešavine. Hidridi alkalnih metala kao što su NaH, KH i tome slično mogu se upotrebiti u slučajevima u kojima rastvarač koji se upotrebljava nije protičan i ne sadrži karbonil grupu. Reakciona temperatura može biti u rasponu od 20°C do refluksne temperature rastvarača koji je upotrebljen i u reakciono vreme može biti u rasponu od 1 do 48 časova. Inertna atmosfera može se održavati koristeći inertne gasove kao što su N2, Ar i He.
Alternativno, intermedijer opšte formule (Ih) može takođe biti pripremljen reakcijom jedinjenja opšte formule (le), gde su R' - R<4>, n i W definisani kao i ranije i sa jedinjenjem formule (Ik), gde je Ar definisano kao i ranije i L<2>je atom halogena kao što je fluor, hlor, brom ili jod. Reakcija jedinjenja formule (le) sa jedinjenjem formule (Ik) da se produkuje jedinjenje formule (lh) može biti obavljena u prisustvu rastvarača kao što su THF, DMF, DMSO, DME i tome slično. Može biti korišćena mešavina rastvarača. Interntna atmosfera se može održavati upotrebom inertnogih gasova kao što su N2, Ar ili He. Reakcija može biti efektna u prisustvu baza kao što je KjCOa, Na2C03, NaH i njihovih mešavina. Temperatura reakcije može biti u rasponu od 20°C do 150°C, poželjno je temperatura u rasponu od 30°C do 100°C. Trajanje reakcije može biti u rasponu od 1 do 24 časa poželjno od 2 do 6 časova.
Reakcija jedinjenja opšte formule (le) gde W predstavlja 0 i drugi simboli su kao što je definisano ranije, sa jedinjenjem formule (Ij) može biti obavljena korišćenjem pogodnih agenasa sparivanja, kao što je dicikloheksil urea, triarilfosfin/dialkilazadikarboksilat, kao što je PPh3/DEAD i tome slično. Reakcija se može obaviti u prisustvu rastvarača, kao što su THF, DME, CH2Cl2, CHCI3, toluen, acetonitril, karbontetrahlorid i tome slično. Interntna atmosfera se može održavati upotrebom inertnogih gasova kao što su N2, Ar ili He. Reakcija može biti efektna u prisustvu DMAP, HOBT, i oni moraju biti upotrebljeni u rasponu od 0.05 do 2 ekvivalenta, poželjno 0.25 do 1 ekvivalenta. Temperatura reakcije može biti u rasponu od 0°C do 100°C, poželjno je temperatura u rasponu od 20°C do 80°C. Trajanje reakcije može biti u rasponu od 0.5 do 24 časa poželjno od
6 do 12 časova.
U drugom obliku ovog pronalaska obezbeđen je postupak za pripremanje jedinjenja opšte formule (Ic), koji sadrži reagovanje jedinjenja opšte formule (la), gde su R, - R4definisani kao i ranije
\—</>
sa supstituisanim amino jedinjenjem (Im), gde su svi simboli definisani kao i ranije, da se dobije intermedijer opšte formule (Ic).
U još jednom obliku ovog pronalaska obezbeđen je postupak za pripremanje jedinjenja opšte formule (le), koji sadrži reagovanje jedinjenja opšte formule (la), gde su R' - R<4>definisani kao i ranije sa supstituisanim amino jedinjenjem (II), gde su svi simboli definisani kao i ranije, da se dobije intermedijer opšte formule (le).
Reakcije jedinjenja opšte formule (la) sa jedinjenjem opšte formule (II) ili jednjenja opšte formule (Im), mogu biti obavljene čiste ili u prisustvu rastvarača ili njihove mešavine, kao što su tetrahidrofuran, heksan, toluen, metanol, etanol. heptan, petrolej etar, ksilen, benzen, etil acetat, ferf-butil acetat, 1,2-dihloroetan,/zo-propanol,tert-butanol,dioksan, cikloheksan, acetonitril i tome slično. Reakciona temperatura može biti u rasponu od 0°C do temperature refluksa upotrebljenih rastvarača. Produkovana voda može biti uklonjena upotrebom Dean Stark separatora vode ili skavengerima za vodu kao što su molekularna sita. Reakcija se može obaviti u prisustvu inertne atmosfere, kao što je N2, He, ili Ar. Reakcija može biti obavljena u prisustvu kiseline, kao što je sirćetna kiselina, propionska kiselina, butirična kiselina, /zo-butirična kiselina, pivalična kiselina, t-toluen sumporna kiselina, kamfor sumporna kiselina, benzen sumporna kiselina, trifluor sirčetna kiselina, hlorsirčetna kiselina, hlorpropanoična kiselina, fenilsirćetna kiselina, fenilpropanoična kiselina, malonična kiselina, sukcinska kiselina, benzoična kiselina, halogenizovana benzoična kiselina, toluična kiselina i tome slično.
U još jednom obliku ovog pronalaska obezbeđen je alternativni postupak za pripremanje jedinjenja opšte formule (Ic), koji sadrži reagovanje jedinjenja opšte formule (In) gde su R' - R<4>definisani kao i ranije,
sa jedinjenjem formule (lo) gde L, i L2mogu biti isti ili različiti i predstavljaju grupe koje se mogu otpustiti, kao što je halogeni atom kao Cl, Br, ili J, metansulfonat, p-toluensulfonat i slično; i n kao što je ranije definisano. U još jednom obliku ovog pronalaska, obezbeđen je alternativni postupak za pripremanje jedinjenja opšte formule (le) koji sadrži reagovanje jedinjenja opšte formule (In), gde su R' - R4 kao što je ranije definisano,
sa jedinjenjem formule (lp) gde L2predstavlja grupe koje se mogu otpustiti, kao što je halogeni atom kao Cl, Br, ili J, metansulfonat, p-toluensulfonat i slično; i n kao što je ranije definisano.
Reakcija jedinjenja opšte formule (In) bilo sa (lo) ili (lp) može se izvesti u rastvaračima kao što su alkoholi kao što je metanol, etanol, izo-propanol i tome slično; THF, dioksan, DMSO, DMF, acetonitril, heptan, benzen, toluen, ksilen i tome slično. Reakcija se može obaviti u prisustvu baza kao što su NaH, KH, Na2C03, K2C03, NaOH, KOH, UNH2, NaNH2i tome slično. Katalizator transfera faze, kao što je tetrabutil amonijum halid, tetrabutil amonijum hidroksid (TBAH) i tome slično mogu biti upotrebljeni. Reakciona temperatura može biti u rasponu od 0°C do temperature refluksa upotrebljenih rastvarača. Reakcija može biti obavljena u prisustvu inertne atmosfere kao što je N2, He ili Ar.
U drugom obliku ovog pronalaska, obezbeđen je postupak za pripremanje jedinjenja opšte formule (le), gde su R' - R<4>i n kao što je i ranije definisano i W predstavlja O, koji sadrži redukovanje odgovarajuće kiseline
Redukcija jedinjenja opšte formule (lq) može se obaviti u prisustvu rastvarača ili njihovih mešavina kao što su tetrahidrofuran, dioksan, etar i tome slično. Reakciona temperatura može biti u rasponu od 0°C do temperature refluksa upotrebljenih rastvarača. Reakcija može biti obavljena u prisustvu inertne atmosfere kao što je N2, He ili Ar. Mogu se upotrebiti pogodni redukcioni agensi kao što je natrijum borhidrid/jod, diboran i njegovi derivati, LiAIH4i tome slično.
Jedinjenje opšte formule (lq) može se pripremiti reakcijom jedinjenja opšte formule (In) sa jedinjenjem L,(CH2)o.,C00R, gde su L, i R definisani kao i ranije, prećeno hidrolizom estarske grupe do kiseline koristeći postupke koji se uobičajeno koriste.
Jedinjenja predmetnog pronalaska imaju asimetrične centre i javljaju se bilo kao racemati ili racemske mešavine kao i pojedinačni diastereomeri bilo kog od mogućih izomera, uključujući optičke izomere, koji su uključeni u predmetni pronalazak. Stereoizomeri jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti pripremljeni na jedan ili više načina prisutnih niže: i. Jedan ili više reagenasa mogu se upotrebiti u njihovom pojedinačnom izomernom obliku. Na primer, jedinjenja (lb) ili (Id) mogu biti čisti stereoizomeri. ii. Optički čisti katalizatori ili hiralni veznici zajedno sa kristalima metala mogu se upotrebiti u redukcionom procesu. Metalni katalizator može biti rodijum, rutenijum, indijum i tome slično. Hiralni veznici mogu preferentno biti hiralni fosfini. (Principi asimetrične sinteze J. E. Baldvvin i sar. Tetrahedron series, volumen 14, strane br. 311-316). iii. Mešavina stereoizomera može biti rastvorena konvencionalnim postupcima kao što je mikrobijalna rezolucija, rastvaranjem diastereomernih soli formiranih sa hiralnim kiselinama ili hiralnim bazama. Hiralne kiseline mogu biti tartarična kiselina, mandelična kiselina, laktonska kiselina, kamforsumporna kiselina, amino kiseline i tome slično. Hiralne baze mogu biti cinčona alkaloidi, (+) ili (-) brucin, ct-metil benzilamin, (+) ili (-) fenil glicinol, efedrin, amino šećeri kao što su glukozoamini ili bazna amino kiselina kao što je lizin, arginin i tome slično. iv. Rastvaranje mešavine stereoizomera može se takođe obaviti hemijskim postupcima putem derivatizacije jedinjenja sa hiralnim jedinjenjem kao što su hiralni amini, hiralne kiseline, hiralni amino alkoholi, amino kiseline u mešavini 1:1 diastereomera i diastereomeri mogu biti razdvojeni konvencionalnim postupcima frakcione kristalizacije, hromatografije i tome slično, praćene isecanjem derivata (Jaques i sar., "Enantiomeri, racemati i rastvaranje", Wiley Interscience, 1981;
R.A. Sheldon, u "Chirotechnologv", Marcel Dekker, Inc. NY, Basel, 1993, 173-204 i reference koje su u tome; A. N. Collins, G. N. Sheldrack i J. Crosbv, u "Chiralitv in Industrv II", John Wiley & Sons, Ine, 1997, 81-98 i reference koje su u tome; E. L. Eliel i S. H. Wilen u "Stereochemistrv of Organic Compound" John Wiley & Sons, Ine, 1999, 297-464 i reference koje su u tome).
Biće prihvaćeno da u bilo kojoj od gore pomenutih reakcija bilo koja reaktivna grupa u molekulu supstrata može biti zaštićena u skladu sa konvencionalnom hemijskom praksom. Pogodne zaštitne grupe u bilo kojoj od gore pomenutih reakcija su one koje se koriste konvencionalno u praksi. Postupci formiranja i uklanjanja u takvim zaštitnim grupama su oni konvencionalni postupci koji su odgovarajući za molekul koji se zaštićuje. T. W. Greene i P. G. M. Wuts "Zaštitne grupe u organskoj sintezi", John Wiley and Sons, Ine, 1999, 3 izd.., 201-245 zajedno sa referencama koje su tu date.
Biće prihvaćeno da gore pomenuto pripremanje jedinjenja formule (I), ili njegove farma-ceutski prihvatljive soli, i/ili farmaceutski prihvatljivog solvata je stereoselektivna procedura i da je jedinjenje formule (I) pojedinačni stereoizomer. Favorizujuće, jedinjenje formule (I) je prisutno u mešavini sa manje od 50% w/w od njegovog racemskog izomera, prigodno 80 - 100% i poželjno 90 - 100% čistog, kao što je 90 - 95%, najpoželjnije 95 - 100%, na primer 95%, 96%, 97%, 98%, 99% i 99.99% optičke čistoće.
Poželjno su jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, i/ili njihov farmaceutski prihvatljiv solvat, u optički čistom obliku.
Apsolutna stereohemija jedinjenja može se odrediti koristeći konvencionalne postupke, kao što je kristalografija X-zraka.
Farmaceutski prihvatljive soli koje formiraju deo ovog pronalaska mogu se pripremiti tre-tiranjem jedinjenja formule (I) sa 1-6 ekvivalenata baze kao što je natrijum hidrid, natrijum metoksid, natrijum etoksid, natrijum hidroksid, kalijum tert-butoksid, kalcijum hidroksid. kalcijum acetat, kalcijum hlorid, magnezijum hidroksid, magnezijum hlorid, magnezijum alkoksid i tome slično. Mogu se upotrebiti rastvarači kao što je voda, aceton, etar, THF, metanol, etanol, t-butanol, 2-butanon, dioksan, propanol, butanol, izopropanol, diizopropil etar,ferf-butiletar ili njihove mešavine. Mogu se upotrebiti organske baze kao što su lizin, arginin, metil benzilamin, etanolamin, dietanolamin, trometamin, holin, guanidin i njihovi derivati. Kisele adicione soli, bilo gde da se pri-menjuju mogu se pripremiti tretmanom sa kiselinama kao što je tartarična kiselina, mandelična kiselina, fumarična kiselina, malična kiselina, laktonska kiselina, maleična kiselina, salicilna kiselina, limunska kiseiina, askorbinska kiselina, benzensumporna kiselina, p-toluen sumporna kiselina, hidroksinaftoična kiselina, metan sumporna kiselina, sirćetna kiselina, benzoična kiselina, sukcinska kiselina, palmitinska kiselina, hlorovodonična kiselina, bromovodonićna kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina i tome slično u rastvaračima kao što je voda, alkoholi, etri, etil acetat, dioksan, THF, acetonitril, DMF ili niži alkil keton kao što je aceton ili njegove mešavine.
Drugi asekt predmetnog pronalaska sadrži farmaceutske preparate, koji sadrže najmanje jedno od jedinjenja opšte formule (I), njihove derivate, njihove analoge, njihove tautomerne oblike, njihove stereoizomere, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihove farmaceutski prihvatljive solvate, kao aktivni sastojak zajedno sa farmaceutski upotrebljenim nosećim razblaživačima i tome slično.
Farmaceutski preparati koji sadrže jedinjenje predmetnog pronalaska mogu se pripremiti konvencionalnim tehnikama, npr., kao u Remington: Nauka i praksa u farmaciji, 19. izd., 1995. Preparati mogu biti konvencionalni oblici, kao što su kapsule, tablete, praškovi, rastvori, suspenzije, sirupi, aerosoli ili za površinsku primenu. Oni mogu sadržavati čvrste ili tečne nosače ili biti u pogodnim sterilnim medijima da formiraju injektibilne rastvore ili suspenzije. Preparati mogu sadržati 0.5 do 20%, poželjno 0.5 do 10% težinski, aktivnog jedinjenja, dok je ostatak sačinjen od farmace-utski prihvatljivih nosača, ekscipijenata, razblaživača, rastvarač i tome slično.
Tipični preparati koji sadrže jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so adicione kiseline, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima koji mogu biti nosači ili mogu biti razblaženi sa nosačem, ili zatvoreni u nosaču koji može biti u obliku kapsule, kesice, papira ili drugog sadržaoca. Kada nosač služi kao razblaživač, on može biti čvrst, polu-čvrst ili tečni materijal, koji deluje kao nosač, isparivač ili medijum za aktivno jedinjenje. Aktivno jedinjenje može biti apsorbovano na čvrstom granularnom sadržaocu na primer u kesici. Neki pogodni nosači suvoda, rastvori soli. alkoholi, polietilen glikoli, polihidroksietoksilirano ulje dabra, kikiriki ulje, masli-novo ulje, želatin, laktoza, bela glina, sukroza, ciklodekstrin, amiloza, magnezijum stearat, talk, želatin, agar, pektin, akacija, stearinska kiselina ili niži alkil etri celuloze, salicilna kiselina, masne kiseline, amini masnih kiselina, monogliceridi masnih kiselina i digliceridi, pentaeritrol estri masnihkiselina, polioksietilen, hidroksimetilceluloza i polivinilpirolidon. Slično tome, nosač ili razblaživač može uključiti bilo koji materijal za odloženo davanje koji je poznat u praksi, kao što je gliceril monostearat ili glicerol distearat, sami ili u mešvini sa voskom. Formulacije mogu takođe sadržati agense za vlaženje, agense za emulzifikovanje i suspendovanje, agense za čuvanje, agense za zaslađivanje ili agese za ukus. Formulacije pronalaska mogu biti formulisane tako da obezbede brzo, usporeno ili odloženo davanje aktivnog sastojka nakon davanja pacijentu putem primene procedura koje su dobro poznate u praksi.
Farmaceutski preparati mogu biti sterilisani i pomešani, ako je to potrebno, sa pomoćnim agensima, emulzifikatorima, puferima i/ili supstancama za bojenje i tome slično, koje neće štetno reagovati sa aktivnim jedinjenjima.
Način davanja može biti bilo koji način, koji efikasno transportuje aktivni lek na odgo-varajuće ili željeno mesto delovanja efektivno, kao što je oralno, nazalno, transdermalno, plućno ili parentalno, npr., rektalno, depoom, subkutano, intravenski, intrauretralno, intramuskularno, intranazalno, oftalmičnim rastvorima ili sa mastima, poželjan je oralni način.
Ako se za davanje koristi oralni način, preparacija može biti tabletirana, stavljena u kapsule od čvrstog želatina, u prah ili oblik zrnca ili može biti u obliku troheja ili lozenge. Ako se koristi tečni nosač, preparacija može biti u obliku sirupa, emulzije, meke želatinske kapsule ili sterilne injektibilne tečnosti kao što je vodena ili ne-vodena tečna suspenzija ili rastvor.
Za nazalno davanje, preparacija može sadržati jedinjenje formule (I) rastvoreno ili raspršeno u tečnom nosaču, u česticama vodenog nosača, za primenu putem spreja. Nosač može sadržati aditive kao što su agensi za rastvaranje, npr., propilen glikol, površinska sredstva, pojačivaći apso-rpcije kao što je lecitin (fosfatidilholin) ili ciklodekstrin, ili sredstva za čuvanje kao što su parabeni.
Za parenteralnu primenu posebno su pogodni injektibilni rastvori ili suspenzije, poželjno vodeni rastvori sa aktivnim jedinjenjem rastvorenim u polihidroksiliranom ulju dabra.
Tablete, dražeje ili kapsule koje imaju talk i/ili ugljovodonični nosač ili popunjivač ili tome slično posebno su pogodne za oralnu primenu. Poželjno je da tablete, dražeje ili kapsule uključuju laktozu, kukuruzni škrob i/ili krompirov škrob. Sirup ili eliksir može se upotrebiti u slučajevima u kojima se može koristiti zaslađeni nosač.
Tipična tableta koja može biti pripremljena konvencionalnim tehnikama tabletiranja može sadržati:
Srž:
Omotač:
Jedinjenja opšte formule (I) ili njihovi preparati korisni su za tretman i/ili profilaksu bolesti uzrokovanih metaboličkim poremećajima kao što su hiperlipidemija, otpornost na insulin, otpornost na leptin, hiperglikemija, gojaznost ili zapaljenje.
Ova jedinjenja su korisna za tretman hiperholesteremije, porodične hiperholesteremije, hipergliceridemije, dijabetesa tipa 2, dislipidemije, poremećaja vezanih sa sindromom X kao što su hipertenzija, gojaznost, otpornost na insulin, koronarne srčane bolesti, aterosklerozis. ksantoma, šlog, bolesti perifernog krvotoka i srodne bolesti, dijabetičke komplikacije, određene bubrežne bolesti kao što su glomerulonefritis, glomerulosklerozis, nefrotički sindrom, hipertenzijski nefrosklerozis, retinopatija, nefropatija, psorijaza, sindrom policističnog jajnika, osteoporozis, bolest upale creva, miotonična distrofija, arterosklerozis, ksantoma, pankreatitis i za tretman kancera.
Jedinjenja pronalaska mogu se davati sisarima, posebno ljudima koji imaju potrebu za takvim tretmanom, za prevenciju, eliminaciju, snižavanje ili ublaživanje bolesti pomenutih gore.
Jedinjenja predmetnog pronalaska su efektivna u vrlo širokom rasponu doza, međutim, prava doza, način davanja i oblik preparata zavise od subjekta koji treba da se tretira i određuje ih lekar ili veterinar koji je odgovoran za tretiranje subjekta. Generalno, mogu se upotrebiti doze od oko 0.025 do oko 200 mg poželjno od oko 0.1 do oko 100 mg, po danu. Generalno, oblik jedi-nične doze sadrži oko 0.01 do oko 100 mg jedinjenja formule (I), kao aktivnog sastojka zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. Obično, pogodni dozni oblici za nazalno, oralno, transdermalno ili plućno davanje sadrže od oko 0.001 mg do oko 100 mg, poželjno od 0.01 mg do oko 50 mg aktivnog sastojka pomešanog sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem.
U drugom aspektu predmetnog pronalaska obezbeđen je postupak za tretman i/ili prevenciju bolesti pomenutih gore.
U daljem aspektu predmetnog pronalaska, upotreba jednog ili više jedinjenja opšte formule (I) ili farmaceutski prihvatljivih soli, za pripremanje njegovog medikamenta za tretman i/ili prevenciju pomenutih bolesti obezbeđeni su u ovom dokumentu.
U još jednom aspektu predmetnog pronalaska upotreba jedinjenja predmetnog pronalaska pojedinačno ili u kombinaciji sa statinima, glitazonima, biguanidima, inhibitorima angiotenzina II, aspirinom, izlučenimg insulinom, inhibitorima (3-sitosterola, sulfonilureama, insulinom, derivatima fibrične kiseline, nikotinskom kiselinom, holestiraminom, holestipolom ili probukolom, inhibitorima cc-glikozida ili antioksidantima, koji se mogu davati zajedno ili tokom tolikog perioda da deluju zajedno sinergistički.
Pronalazak je detaljno objašnjen putem primera koji su dati niže, koji su obezbeđeni kao ilustarcija i ne treba da se shvate kao ograničavajući za obim pronalaska.
' H NMR podaci spektra koji su dati u tabelama ( vide infra) zabeleženi su koristeći
Spektrometar od 300 MHz ( bruker AVANCE- 300) i izneti su u S skali. Ukoliko nije drugačije
napomenuto upotrebljeni rastvarao za NMR je CDCI3koristeći tetrametil silan kao unutrašnji
standard.
Pripremanje 1
Pripremanje 1 -(2-hidroksietil)-5-etil-2fenil-1 H-pirola (jedinjenje br. 17):
Mešavina 1-fenil-heksan-1,4-diona (5 g), etanol amina (1.6 g) i pivaličke kiseline (2.15 g) u mešavini rastvarača koja sadrži n-heptan: tetrahidrofuran: toluen (4:1:1, 50 ml_) je refluksovana uz mešanje na 110 - 120 °C. Voda koja je formirana tokom reakcije je uklonjena azeotropno tokom 3 do 4 časa. Reakciona mešavina je ohlađena i rastvarač je uklonjen. Dobijeni ostatak je rastvoren u dihlormetanu (50 mL), osušen (Na2S04) i rastvarač je isparen. Dobijeno je sirovo jedinjenje kao uljana masa. Sirova supstanca je upotrebljena u sledećem koraku bez prečišćavanja.
Na način sličan onom opisanom u Pripremanju 1, pripremljena su sledeća jedinjenja opšte formule (le) iz odgovarajućih supstitusanih diketona kao što je pomenuto u tabeli 1. Ova poslednja mogu se sintetisati koristeći različite puteve nađene u literaturi.
Pripremanje 21-(2-hidroksietil)-2-etil-1H-pirol (jedinjenje br 51):
Mešavina koja sadrži 1-(2-bromoetil)-2-acetil-1H-pirol (8.2 g), etilen glikol (45 ml_), zrnca 85% kalijum hidroksida (8.91 g) i 80% hidrazin hidrata (6.76 ml_) je ,ešana na 200 °C tokom oko 1.5 časova zajedno sa istovremenom destilacijom isparljivih materijala. Dobijeni produkt je ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 100 ml_). Sloj etil acetata je ispran sa vodom (100 ml_), osušen preko natrijum sulfata, filtriran i isparen. Dobijeni sirovi produkt je prečišćen kolonskom hromatografijom (silika gel 100-200), koristeći etil acetat : petrol etar (8 : 2) kao isparivač da se dobije 2.2 g naslovnog jedinjenja.
Pripremanje 31-(2-bromoetil)-1/-/-pirol-2-karbaldehid (jedinjenje br. 52):
Mešavina 2-formilpirola (1 g), kalijum hidroksida (2.3 g) i suvog DMSO (20 ml_) je mešana pod azotnom atmosferom. Dodano je (7.9 g) 1,2-dibrommetana kap po kap na 20 - 25 °C i meša-no dok reakcija nije kompletirana. Dodana je voda (50 ml_) i reakciona mešavina je ekstrahovana sa dietil etrom (3 x 50 ml_). Kombinovani organski sloj je ispran sa vodom (30 ml_), nakon toga sa slanim rastvorom (30 ml_) i osušen preko Na2SO.. Rastvarač je isparen i dobijeno jedinjenje je prečišćeno kolonskom hromatografijom (silika gel 100 - 200) koristeći etil acetat: heksan (2:8) kao isparivač da se dobije naslovno jedinjenje.
Na način sličan ovnom opisanom u pripremanju 3, sledeća jedinjenja formule (Ic) (data u tabeli 3) su pripremljena iz odgovarajuće supstituisanih derivata pirola. Poslednja se mogu sintetisati koristeći različite puteve koji se nalaze u literaturi.
Pripremanje 4
Pripremanje 1-(2-hidroksietil)-2-metiltio-1H-pirola (jedinjenje br. 55):
Mešavina kalijum hidroksida (7.9 g) i suvog DMSO (90 mL), 2-dimetilpirola (4 g) je dodata kap po kap na 20 - 25 °C uz mešanje pod azotnom atmosferom. Mešanje je produženo tokom 1 č na 20 - 25 °C. Kap po kap je dodan etil bromacetat na 20 - 25 °C i mešanje je produženo tokom 2 č. Li reakcionu mešavinu (100 mL) DM dodana je voda i pH je napravljen kiselim (pH = 3) sa 20% HCI (30 mL). Reakciona mešavina je ekstrahovana sa dietil etrom (2 x 50 mL). Kombinovani organski ekstrakt je ispran sa DM vodom (50 mL), zasićenim slanim rastvorom (50 mL) i osušen preko Na2SO„. Rastvarač je isparen da se dobije 2-tiometilpropil-1-il-sirćetna kiselina (4.5 g).
Suspenziji natrijum borhidrida (1.77 g) u tetrahidrofuranu (50 mL), 2-tiometilpropilpirol-l-il-sirćetne kiseline (4 g) rastvorene u THF (50 mL) je dodano kap po kap na 20 - 25 °C tokom 10 - 15 min pod azotnom atmosferom. Kada je razvijanje gasa vodonika završeno, reakciona mešavina je ohlađena do 5 - 10 °C i jod (5.94 g) rastvoren u THF (20 mL) je dodan kap po kap na do 5 - 10 °C i mešano je dalje tokom 2 č na 20 - 25 °C. Reakciona mešavina je izlivena u mešavinu ledeno hladnog rastvora KOH (10 mL) i DM vode (50 mL). Rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 50 mL). Organski ekstrakt je ispran sa vodom (30 mL), slanim rastvorom (30 mL) i osušen preko Na2SO„. Rastvarač je isparen pod redukovanim pritiskom, da se dobije naslovno jedinjenje.
Na način sličan ovnom opisanom u pripremanju 4, sledeća jedinjenja formule (le) (data u tabeli 4) su pripremljena iz odgovarajuće supstituisanih pirola. Poslednja se mogu sintetisati koristeći različite puteve koji se nalaze u literaturi.
Pripremanje 5
Pripremanje metil 2-(5-etil-2-fenil-1H-pirol-1-il)etan sulfonata (jedinjenje br. 80):
Rastvoru jedinjenja 17 (4.0 g u 30 mL dihlormetana) dobijenom u pripremanju 1, dodan je trietilamin (2.75 mL) nakon čega je sledila adicija metansulfonil hlorida (2.1 g) na 0 °C. Reakciona mešavina je mešana na 0 °C tokom 1 č pod azotnom atmosferom. Mešavina je zagrejana do temperature od oko 20 - 25 °C i mešana na toj temperaturi tokom oko 2 č (TLC). Nakon komple-tiranja reakcije, dodana je voda (30 mL) i organski slojevi su razdvojeni. Mešavina je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 mL), vodom (20 mL) i zatim sa slanim rastvorom (20 mL) i osušena preko Na2SO„. Organski sloj je koncentrisan pod redukovanim pritiskom. Sirova supstanca je upotrebljena u sledećem koraku bez prečićavanja.
Na način sličan ovnom opisanom u pripremanju 5, sledeća jedinjenja formule (Ic) (data u tabeli 5) su pripremljena iz odgovarajuće supstituisanih derivata pirola (le) opisanih ranije.
Pripremanje 64-[2-(5-metil-2-fenilpirol-1-il)etoksi]benzaldehid (jedinjenje br. 113):
Suspenziji kalijum karbonata (16.43 g) u dimetil tormamidu (50 mL), dodan je 4-hidroksi benzaiedhid (4.37 g) i zagrejan od 90 °C do 95 °C. Rastvoru je dodan l-[5-metil-2-fenil-1 H-pirol-l-iljetan sulfonata (10 g) (jedinjenje br. 64 rastvoreno u dimetil formamidu (50 mL) tokom 30 min i reakcija je produžena tokom daljih 4 časa. Reakciona mešavina je razblažena sa vodom (100 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 100 mL), ispran sa vodom (3 x 100 mL), slanim rastvorom (200 mL) i osušena preko natrijum sulfata. Rastvarač je isparen pod redukovanim pritiskom, da se dobije naslovno jedinjenje.
Primer 7
(S)-etil-3-{4-[2-(2-etil-5-metil pirol-1 -il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionat (primer 5)
Mešavina (S)-etil 3-(4-hidroksifenil)-2-etoksipropionat (2.24 g) i suvi kalijum karbonat (3.7 g) u dimetil formamidu (30 ml) je mešana na 80 °C tokom 30 min. Jedinjenje br. 61 (2.27 g) je dodano na 40 °C i mešanje je produženo na 80 °C tokom 24 č. Reakciona mešavina je ohlađena od 20 °C - 25 °C i dodano je 20 mL vode. Reakciona mešavina je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 40 mL), isprana sa vodom (2 x 40 mL) i osušena preko natrijum sulfata. Organski slojevi su ispareni pod redukovanim pritiskom da se dobije uljani produkt. Sirovi uljani produkt je podvrgnut hromatografiji na silika gelu (100 - 200 mesh) koristeći etil acetat: petrolej etar (1:9) kao razblaživač da se obezbedi naslovno jedinjenje kao žuto ulje (1.654 g, 45%).
Pripremanje 8
(S)-etil-3-{4-[2-(2-formilpirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropionat (primer 3)
Mešavina (S)-etil 3-(4-hidroksifenil)-2-etoksipropionata (1.12 g) i suvi kalijum karbonat (2.37 g) u dimetil formamidu (20 ml) je mešana na 80 °C tokom 30 min. 1-(2-bromoetil-2-karbaldehid pirol (1.0 g, jedinjenje br. 52) je dodano na 40 °C i mešanje je produženo na 80 °C tokom 24 č. Reakciona mešavina je ohlađena od 20 °C - 25 °C i dodano je 20 mL vode. Reakciona mešavina je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 25 mL), isprana sa vodom (2 x 20 mL), slanim rastvorom (25 mL) i osušena preko natrijum sulfata. Organski sloj je isparen pod redukovanim pritiskom da se dobije uljani produkt. Sirovi uljani produkt je podvrgnut hromatografiji na silika gelu (100 - 200 mesh) koristeći etil acetat: petrolej etar (1:9) kao razblaživač da se obezbedi naslovno jedinjenje kao žuto ulje (0.4 g, 22%).
Pripremanje 9
(S)-etil-3-{4-[2-(5-etil-2-feniipirol-1-il)etoksi]fenil |-2-etoksipropionat (primer 24)
Mešavina (S)-etil 3-(4-hidroksifenil)-2-etoksipropionata (2.3 g) i suvi kalijum karbonat (2.6 g) u toluenu (15 ml) je zagrejana do refluksa tokom 45 min. uz konstantno uklanjanje vode koristeći Dean-Stark separaciju vode. Mešavina je ohlađena do 50 °C i dodano je mezilatno jedinjenje br 80 (2.9 g). Reakciona mešavina je i dalje reftuksovana tokom 24 č. Kasnije je ohlađena od 20"C - 25°C i toluen je destilovan pod redukovanim pritiskom. Ostatku je dodana DM voda (30 mL) i sirovi produkt je ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 25 mL). ispran sa vodom (2 x 20 mL), slanim rastvorom (25 mL) i osušen preko natrijum sulfata. Rastvarač je isparen pod redukovanim pritiskom da se dobije uljani produkt. Sirovi uljani produkt je podvrgnut hromatografiji na silika gelu (100 - 200 mesh) koristeći etil acetat: petrolej etar (60-80) (1:9) kao razblaživač da se obezbedi naslovno jedinjenje kao žuto ulje (73 %).
Na način sličan onom u pripremanjima 7-9, pripremljena su sledeća jedinjenja formule (I)
(data u tabeli 7) iz odgovarajućih supstituisanih derivata pirola opisanih bilo u tabeli 5 ili dobijenih putem drugih postupaka koji su opisani ovde.
Pripremanje 10
(S)-etil-[3-{4-[2-(5-metil-2-kvinolinil)pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropanoat
(primer 62)
Mešavina diketo jedinjenja (0.8 g), amino estra (0.4 g) u toluenu (20 ml) je zagrejana do refluksa tokom 3 časa uz konstantno uklanjanje vode koristeći Dean-Stark aparaturu. Kasnije je ohlađena od 20 °C - 25 °C i toluen je destilovan pod redukovanim pritiskom. Ostatku je dodana D.M. voda (20 mL) i sirovi produkt je ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 30 mL), ispran sa vodom (2 x 30 mL), i zasićenim slanim rastvorom (30 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SOđda se dobije braon retko ulje (0.32 g). Sirovi produkt je prečišćen Kolonskom hromatografijom pomoću silika gela (100 - 200) i etil acetat: PET etar (1:9) kao razblaživača da se obezbedi žućkasto retko ulje (0.1 g).
Na način sličan ovnom opisanom u preparaciji 10, pripremljena su sledeća jedinjenja opšte formule (I).
Pripremanje 11
(S)-metil-2-etoksi-3[6[2-[2-(4-metoksifenil)-5-metil-pirol-1-il]etoksi]naftalen-2-il]
propanoat (primer 66)
Mešavina (R/S)-etil 3-(4-hidroksinaftil)-2-etoksipropionata (1 g) i suvog kalijum karbonata (0.7 g) u dimetil formamidu (20 mL) je mešana na 80 °C tokom 30 min. Dodano je jedinjenje br 69 (1.2 g) na 40 °C i mešanje je produženo na 80 °C tokom 24 č. Reakciona mešavina je ohlađena od 20 °C - 25 °C i dodano je 20 mL vode. Reakciona mešavina je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 30 mL), isprana sa vodom (2 x 30 mL), slanim rastvorom (30 mL) i zatim osušena preko natrijum sulfata. Organski sloj je isparen pod redukovanim pritiskom da se dobije uljani produkt. Sirovi uljani produkt je prečišćen hromatografijom pomoću silika gela (100 - 200 mesh) koristeći etil acetat: petrol etar (1:9) kao razblaživač da se obezbedi naslovno jedinjenje kao žuto ulje (0.6 g, 31%).
Pripremanje 12
(S)-metil-3- [4-[2-(2-fenil-5-metil-pirol-1 -il)etoksi]fenil }-2-metoksipropanoat
(primer 67)
Koristeći proceduru sličnu onoj koja je opisna u pripremanju 7, 3-(4-hidroksifenil)-2-metoksipropionat (3.3 g) i mezilat (jedinjenje br. 64 (tabela 5) dali su naslovno jedinjenje (1.2 g, 20%).
Na način sličan opisanom u gornjem primeru, odgovarajući propoksi derivat (primer br 68) je pripremljen koristeći (S)-propil 3-(4-hidroksifenil)-2-propoksi propionat i mezilat (dat u tabeli 5).
Pripremanje br. 13
Etil (E/Z) 2-etoksi-3-[4-[2-(5-metil-2-fenilpirol-1-il)etoksi]fenil]prop-2-enoat (primer 69)
Rastvoru trietil-2-etoksifosfonacetata (12.5 g) u suvom THF (60 mL) dodana je polako dobro izmešana ledeno hladna suspenzija NaH (1.8 g, 60% disperzije u ulju) u suvom THF (60 mL) pod N2atmosferom. Reakciona mešavina je mešana na 0 oC tokom 30 min. i [4-[2-(5-metil-2-fenilpirol-1-il)etoksi]benzaldehid (jedinjenje br. 113) (10.8 g) u suvom THF (80 mL) je dodano. Mešavina je ostavljena da se zagreje od 20 °C - 25 °C i mešana je tokom 3.5 časova. Rastvarač je isparen i ostatak je dalje razblažen sa vodom (150 mL) i produkt ekstrahovan sa etila acetatom (2 x 150 mL). Kombinovani ekstrakt je ispran sa vodom (150 mL), slanim rastvorom (50 mL) i osušen preko natrijum sulfata. Rastvarač je isparen pod redukovanim pritiskom da se obezbedi sirovi produkt. Sirovi produkt je podvrgnut hromatografiji na silika gelu koristeći petrolej etar : etar (9:1) kao razblaživač da se obezbede E i Z izomeri, koji su izolovani uklanjanjem rastvarača.
Pripremanje 14
(R/S) metil 2-etoksi-3-[4-[2-[2-metil-5-fenil-1 H-pirol-1 -il]etoksi]fenil]propanoat
(primer 72)
Mešavina E/Z jedinjenja (primeri br. 70 i 71) dobijenoj u preparaciji 13 (7.1 g, 0.0016 mola) i magnezijumovim tabletama (7.3 g, 0.3 mola) u suvom metanolu (70 mL) je mešana na 25 °C tokom 3.5 časova. Dodata je H20 (150 mL) i pH reakcione mešavine je doteran do 2-3 sa 35% hlorovodonične kiseline. Produkt je ekstrahovan u etil acetatu (2 x 100 mL) kombinovani ekstrakt je ispran H20 (2 x 100 mL), slanim rastvorom (100 mL) i osušen preko N2S04.:Ekstrakt je koncentrisan pod redukovanim pritiskom. Sirovi produkt je podvrgnut hromatografiji na slika gelu koristeći kao isparivač 5.etar : etar (9 : 1). Dobijeni produkt je bio racemska mešavina, ali je etil estar pretvoren u metil estar. Alternativno je mešavina jedinjenja E i Z hidrogenizovana u prisustvu 10% Pd/C kataliaztora pri pritisku od 60 psi da se dobije naslovno jedinjenje.
Pripremanje 15
(S)-3-{4-[2-(5-etiI-2-fenil-piroM-il) etoksi]fenil}-2-etoksipropanoična kiselina (primer 96)
Mešavina supstituisanog estra (pripremljenog u primeru 24) (1.3 g), natrijum hidroksida (0.24 g u 5 ml D. M. vode) u metanolu (10 ml) je mešana 20 do 25°C tokom 10 č. Metanol je isparen pod redukovanim pritiskom. Ostatk je razblažen sa vodom (10 ml) i zatim zakišeljen sa razblaženom hlorovodonižnom kiselinom. Produkt je ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 20 mL) ispran sa vodom (2x3 mL), slanim rastvorom (30 mL) i osušen preko natrijum sulfata da se dobije uljani produkt (1.17 g, 96%). Sirovi produkt (3 g) je upotrebljen u sledećem koraku bez prečišćavanja.
Na način sličan onom gore opisanom u pripremanju 15 pripremljena su sledeća jedinjenja formule (I) (data u tabeli 13) iz odgovarajućih supstituisanih derivata pirola opisanih bilo gde drugde.
Pripremanje 16
(R/S) 2-etoksi-3-[6-[2-[(4-metoksifenil)-5-metil-pirol-l -il] etoksi]naftalen-2il]propanoična kiselina
Na način sličan proceduri datoj u pripremanju 15, estri opisani u primerima 66 mogu biti pretvoreni u odgovarajuću kiselinu.
Pripremanje 17
(E/Z) 3-{4-[2-(5-metil-2-fenilpirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropen-2-oična kiselina Na način kao u proceduri datoj u pripremanju 15, estri opisani u primerima 69, 70, 71 mogu biti pretvoreni u odgovarajuću kiselinu.
Pripremanje 18
(R/S) 3-{4-[2-(5-metil-2-fenilpirol-1-il) etoksi]fenil}-2-etoksipropanoična kiselina
(primer 143)
Koristeći proceduri sličnu onoj opisanoj u pripremanju 15, racemski estri (primer 72) su hidrolizovani do svoje odgovarajuće kiseline. Pripremanje 19
Koristeći proceduri sličnu onoj opisanoj u pripremanju 15, metoksipropoksi estar (primer 67 i 68) su hidrolizovani do svoje odgovarajuće kiseline.
Pripremanje 20
[2R, N(1S)]/ [2S, N(1S)]2-etoksi-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-3-{4-[2(5-metil-2-feni!pirol-1-il)etoksi]fenil}propanamid
(primer br. 146) (primer br. 147)
Dobro mešanom rastvoru (±) 2-etoksi 3-{4-[2(5-metil-2-(4-metilfenil)pirol-1-il)etoksi]fenil} propanoične kiseline (1 g, 2 mola) (pripremljenom u primeru br. 143) u suvom dihlormetanu (10 mL), trietilaminu (0.674 mL, 0.485 g, 4 mmola) je dodano na 0 °C, paraćeno sa etiihlormetanom (0.311 g, 0.275 mL, 2 mmola) i mešano tokom 3.5 č na istoj temperaturi. Ovoj reakciji dodan je rastvor koji je sadržao (S)-fenil glicin (0.329 g, 2 mmola) u dihlormetanu (5 mL) i trietilamin (0.647 mL, 0.485 g, 4 mmola) na 0 °C do 5 °C. Nakon mešanja tokom 3 časa na 0 °C do10 °C, reakcija je zagrejana od 20 °C - 25 °C, i mešana tokom 16 časova. Reakciona mešavina je razblažena sa dihlormetanom (20 mL) i isprana sa H20 (20 mL), slanim rastvorom (20 mL), osušena preko anhidrovanog Na2S04i isprena.
Ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu koristeći gradijent od 10-50 % etila acetat: petrol etru kao isparivač da se obezbedi prvo diastereomer označen kao [(2R)-N(1S)] 2-etoksi
-3-{4-[2(5-metil-2-fenilpirol-1-il)etoksi]fenil}-N-(2-hidroksi-1 -feniletiljpropanamid i [(2S)-N(1 S)]-2-eto-ksi—3-{4-[2(5-metil-2-fenilpirol-1-il)etoksi]fenil}-N-(2-hidroksi-1-feniletil)propanamid. Pripremanje 21 (/<:>?)-3-{4-[2(5-metil-2-fenilpirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropanoična kiselina iz odgovarajućeg diastereomera (primer br. 148)
Rastvor [2R-N(1 S)]/2S-N(1 S)] 2-etoksi-N-(2-hidroksi-1 -feniletil)-3-{4-[2(5-metil-2-fenilpirol-1 - il)etoksi]fenil}propanamida (primer br. 146) (280 mg, 0.546 mmola) u mešavini 1M sumporne kiseline (7 mL) i dioksana : H20 : HCI (1:1:56 mL) je zagrejan na 100°C tokom 24 časa. Reakciona mešavina je ohlađena od 20°C do 30°C. Produkt je ekstrahovan u etil acetatu (2 x 30 mL). Kombinovani ekstrakt je ispran sa H20 (3 x 30 mL), slanim rastvorom (30 mL) i osušen preko anhidrovanog Na2S04. Etil acetat je isparen pod redukovanim pritiskom da se obezbedi produkt (252 mg).
Pripremanje 22
(S)-3-{4-[2(5-metil-2-fenilpirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropanoična kiselina iz odgovarajućeg diastereomera (primer br. 149)
Rastvor [2R-N(1S)]/2S-N(1S)]-2-etoksi-3-{4-[2(5-metil-2-fenilpirol-1-il)etoksi]fenil}-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-propanamida (primer br. 147) je tretiran isto kao u pripremanju 20 da se dobije odgovarajuća optički aktivna kiselina. To se pokazalo kao identično onom dobijenom u (primer br. 80).
Pripremanje 23
Natrijumova so (S)-3-{4-[2(5-metil-2-fenilpirol-1 -il)etoksi]fenil}-2-etoksipropanoične kiseline
(primer br. 164)
Kiselina pripremljena u primeru 80 (2.6 g) je rastvorena u metanolu (30 mL), dodan je natrijum hidroksid (0.264 g) i mešano je tokom 1 časa na 20 °C do 25 °C. Nakon toga metanol je destilisan pod redukovanim pritiskom da se dobije uljani produkt. On je mešan sa diizopropil etrom (50 mL) na od 20 °C do 30 °C. Dopbijena čvrsta natrijumova so je pažljivo filtrirana (2.3 g).
Pripremanje 24
Kalcijumova so (S)-3-{4-[2(5-metil-2-feniipirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksi propanoične kiseline
(primer br. 164)
Natrijumova so iz primera 164 (0.200 g) je rastvorena u metanolu (10 mL) i tretirana sa kalcijum acetatom (0.090 g) na 20 °C do 25 °C. Dalje je dodato 50 mL vode kada se kalcijumova so kiseline istaložila. Talog je filtriran, ispran sa vodom i zatim sa di-diizopropil etrom (2 x 20 mL) da se obezbedi naslovno jedinjenje.
Koristeći gornju proceduru iz primera 164 i primera 165 pripremljene su sledeće soli koristeći odgovarajuće kiseline/baze postupke u skladu sa postupcima poznatim u literaturi.
Jedinjenja predmetnog pronalaska snižavaju trigliceride, ukupan holesterol, LDL, VLDL i povećavaju HDL i sniženavaju nivoe glukoze u serumu. Ovo je pokazano eksperimentima na životinjamain vivo.
A) Demonstracija efikasnosti jedinjenjain vitro:
i) Određivanje hPPARa aktivnosti:
Himerićni ekspresioni vektorski konstrukti koji su sadržali translacirane sekvence PPARct i sekvence amino kiseline DNK vezujućih domena, su fuzionisani i inserirani u PGL3 osnovni vektor. Ekspresija i sekvence su verifikovani preko imunoblotovanja i analize sekvenci (ABI DNK analizator). Ovi himerićni vektori koji sadrže vezivanje veznika kao i vezujuće domene DNK i reporter plazmid koji sadrži gen luciferaze pokrenut sa SV40 promotorom, transfektovani su u CV-1 ćelije koristeći transfektin (Gibco BRL, USA). Kontrolni reporter plazmid je takođe transfektovan da se prati efikasnost transfekcije. Nakon 48 časova od transfekcije, test jedinjenje je dodano u različitim koncentracijama i inkubirano preko noći. Aktivnost luciferaze je analizirana kao funkcija vezivanja jedinjenja/kapacitet aktivacije PPARct, putem oglednog sistema luciferaze (promega,
USA).
ii) Određivanje hPPARy aktivnosti:
Himerićni ekspresioni vektorski konstrukti koji su sadržali translacirane sekvence PPARy i sekvence amino kiseline DNK vezujućih domena, su fuzionisani i inserirani u PGL3 osnovni vektor. Ekspresija i sekvence su verifikovani preko imunoblotovanja i analize sekvenci (ABI DNK analizator). Ovi himerićni vektori koji sadrže vezivanje veznika kao i vezujuće domene DNK i reporter plazmid koji sadrži gen luciferaze pokrenut sa SV40 promotorom, transfektovani su u CV-1 ćelije koristeći transfektin (Gibco BRL, USA). Kontrolni reporter plazmid je takođe transfektovan da se prati efikasnost transfekcije. Nakon 48 časova od transfekcije, test jedinjenje je dodano u različitim koncentracijama i inkubirano preko noći. Aktivnost luciferaze je analizirana kao funkcija vezivanja jedinjenja/kapacitet aktivacije PPARv, putem oglednog sistema luciferaze (promega, USA).
B) Demonstracija efikasnosti jedinjenjain vivo:
i) Aktivnost snižavanja serum triglicerida i ukupnog holesterola kod Svviss albino miševa:
Mužjaci Svviss albino miševa (SAM) su gajeni u Zydus kući za životinje. Sve te životinje su držane pod ciklusom 12 časova svetio i mrak na 25±1 °C. Životinje su dobijale standardnu laboratorijsku hranu (NIN, Hvderbad, India) i vodu ad libitum. Upotrebljeni su SAM od 20 - 30 g telesne težine.
Test jedinjenje je davano oralno Svviss albino miševima u dozama od 0.001 do 50 mg / kg/ dantokom 6 dana. Jedinjenje je davano nakon suspendovanja u 0.25 % CMC ili rastvaranjem u vodi, kada je jedinjenje rastvorljivo u vodi. Kontrolni miševi su tretirani sa nosačem (0.25% karboksimetilceluloze, doza 10 ml/kg).
Uzorci krvi su sakupljeni nultog dana i u sitom stanju 1 čas nakon davanja leka 6. dana tretmana. Krv je sakupljena u ne hepariniziranim kapilarima i serum je analiziran na triglicende i ukupan holesterol (VVeiland, O. Posupci enzimatske analize. Bergermeyr, H. O., 1963. 211-214, Trinder, P. Ann. Clin. Biochem. 1969. 6: 24-27). Merenja serum triglicerida i ukupnog holesterola su obavljena koristeći komercijalne kitove (Zydus-Cadila, Pathline, Ahmedabad, India).
Procenti redukcije u trigliceridi/holesterol izračunati su prema formuli:
i) Aktivnost snižavanja holesterola u modelu hiperholesterolemičnih pacova:
Mužjaci Sprague Dawley pacova štoka koji je gajen u Zydus kući za životinje su držani na ciklusu 12 časova svetla i mraka na 25+1 °C. Za eksperiment su upotrebljeni pacovi 100-150 g telesne težine. Životinje su dovedene u hiperholesterolemično satnje ishranom sa 1 % holesterola i 0.5 % natrijum holata pomešanih sa standardnom laboratorijskom hranom (NIN, Hvderbad, India) i vodu ad libitum tokom 5 dana. Životinje su držane na istoj dijeti tokom celog eksperimenta [Petit, D., Bonnefis M. T.. Rey C i Infante R., Efekti ciprofibrata na sintezu masti i lipoproteina u jetri kod normalnih i hiperlipidemičnih pacova,Atherosclerozis,74, 215-225 (1988)].
Test jedinjenja su davan oralno u dozi 0.03 do 50 mg/ kg/ dan tokom 4 dana, nakon suspendovanja u 0.25% CMC ili rastvaranja u vodi kada je jedinjenje bilo rastvorljivo u vodi. Kontrolna grupa je tretirana sa samim nosačem (0.25% karboksimetilceluloze, doza 10 ml/kg).
Uzorci krvi su sakupljeni nultog dana u sitom stanju i 1 čas nakon davanja leka 6. dana tretmana. Krv je sakupljena iz retro-orbitalnog sinusa pomoću ne hepariniziranog kapilara i uzorci seruma su analizirani na triglicerida i ukupan holesterol koristeći komercijalne kitove (Zydus-Cadila, Pathline, Ahmedabad, India), LDL i HDL sa komercijalnim kitovima (Point Scientific, USA). LDL i VLDL holesterol su oizračunati iz podataka dobijenih za ukupni holesterol, HDL i trigliceride.
Redukcija VLDL holesterola je izračunata u skaldu sa formulom.
VLDL holesterol u mg/dl = ukupni holesterol - HDL holesterol - LDL holesterol
iii) Aktivnosti anižavanja glukoze u serumu kod db/db modela miševa
Homozigotne životinje C57BL/KsJ-db/db miševa su gojazne, hiperglikemične, hiperinsulinemične i otporne na insulin (J. Clin. Invesl, 85, 962-967, 1990), dok su heterozigoti mršavi i normoglikemični. Homozigotne životinje vrli blisko odgovaraju humanom dijabetesu tipa II kada se nivoi šećera u krvi ne kontrolišu dovoljno dobro. Pošto ovaj tip modela nalikuje na humani dijabetes melitus tipa II, jedinjenja pronalaska su testirana na njihovu antidijabetičku aktivnost u ovom modelu.
Jedinjenja predmetnog pronalaska pokazala su aktivnosti snižavanja glukoze u serumu i triglicerida.
U eksperimentu su upotrebljeni mužjaci C57 BL/KsJ-db/db miševa stari 8 do 14 nedelja, koji su imali telesnu težinu u rasponu od 40 do 60 grama, dobijeni od Jackson Laboratory, USA.
Test jedinjenja su suspendovana u 0.25% karboksimetil celulozi ili rastvorena u vodi kada je jedinjenje rastvorljivo u vodi, i data test grupama koje su bile sačinjene od 6 životinja u dozi od 0.001 mg do 50 mg/kg dnevno, putem oralne sonde, tokom 6 dana. Kontrolna grupa je dobila nosač (doza 10 ml/kg). Šestog dana, jedan čas nakon doziranja leka, krv je sakupljena iz retro-orbitalnog sinusa i serum je analiziran na glukozu i trigliceride koji su izmereni korišćenjem komercijalnih kitova (Zydus-Cadila, Pathline, Ahmedabad, India). Aktivnosti test jedinjenja u snižavanju glukoze u plazmi i triglicerida izračunate su u skladu sa formulom:
OC = vrednost nultog dana kontrolne grupe OT= vrednost nultog dana tretirane grupe TC = test dan kontrolne grupe TT = test dan tretirane grupe
iv) Efekt snižavanja serum triglicerida/ holesterol/ telesna težina kod zlatnog sirijskog hrčka
Mužjaci zlatnog sirijskog hrčka su hranjeni standardnom dijetom pomešanom sa 1% holesterola i 0.5% natrijum holata tokom 5 dana. Šestog dana test jedinjenja su data u dozi u rasponu od 1 mg do 10 mg/ kg /dan kao CMC suspenzija, i ista dijeta je održavana tokom sledećih 15 dana. Petnaestog dana sakupljeni su uzorci krvi u nahranjenom stanju, jedan čas nakon davanja leka iz retro-orbitalnih sinusa i serum je analiziran na trigliceride i holesterol korišćenjem komercijalnih kitova (Zydus-Cadila, Pathline, Ahmedabad, India). Telesna težina je merena u odnosu na ne tretiranu grupu koja je bila na hipoholesteremičkoj dijeti. Jedinjenja predmetnog pronalaska redukuju trigliceride, holesterol i telesnu težinu u životinjskom modelu.
Nisu zapaženi sporedni efekti za bilo koje od pomenutih jedinjenja predmetnog pronalaska. Jedinjenja predmetnog pronalaska pokazala su dobru aktivnost snižavanja u serumu i masti i holesterola kod upotrebljenih eksperimentalnih životinja. Jedinjenja su korisna za testiranje / profilaksu bolesti uzrokovanih hiperlipidemijom, hiperhoiesteremijom, hiperinsulinemijom, hiperglikemijom kao što su NIDDM, kardiovaskularne bolesti, šlog, hipertenzija, gojaznost pošto su takve bolesti povezane jedna sa drugom.

Claims (1)

1. Jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od: [(2R)-N(1S)j-2-Etoksi-3H>4-[2-(5-^ feniletil)propanamida; [(2S)-N(1S)]-2-Etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenilpirol-1-il)etoksi]fenil}-N-(2-hidroksi-1-feniletil)propanamida;
(±) 3-{4-[2-(5-metil-2-fenilpirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara;
(+) 3-{4-[2-(5-metil-2-fenilpirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara; (-) 3-{4-[2-(5-metil-2-fenilpirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara;
(±) 3-{4-[2-(5-metil-2-fenilpirol-1-il)etoksi]fenil}-2-metoksipropanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara;
(+) 3-{4-[2-(5-metil-2-fenilpirol-1-il)etoksi]fenil}-2-metoksipropanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara; (-) 3-{4-[2-(5-metil-2-fenilpirol-1-il)etoksi]fenil}-2-metoksipropanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara;
(±) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-metilfenil)pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-propoksipropanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara;
(+) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-metilfenil)pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-propoksipropanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara; (-) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-metilfenil)pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-propoksipropanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara;
(+) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-metilfenil)pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara;
(+) 3-{4-[2-(5-metil-2-{4-metilfenil)pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara; (-) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-metilfenil)pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara;
(±) 3-{4-2[-(5-etil-2-fenilpirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara;
(+) 3-{4-[2-(5-etil-2-fenilpirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara; (-) 3-{4-[2-(5-etil-2-fenilpirol-1-il)etoksilfenil}-2-etoksipropanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara;
(±) 3-{4-[2-(5-metil-2-(furan-2-il)pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara;
(+) 3-{4-[2-(5-metil-2-furan-2-il)pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara; (-) 3-{4-[2-(5-metil-2-(furan-2-il)pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara;
(±) 3-{4-[2-(5-metil-2-(5-metilfuran-2-il)pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara;
(+) 3-{4-[2-(5-metil-2-(5-metilfuran-2-il)pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara; (-) 3-{4-[2-(5-metil-2-(5-metilfuran-2-il)pirol-1 -il)etoksi]fenil}-2-etoksipropanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara;
(±) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-tiometilfenil)pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara;
(+) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-tiometilfenil)pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara; (-) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-tiometilfenil)pirol-1-il)etoksilfenil}-2-etoksipropanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara;
(±) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-fenoksifenil)pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara;
(+) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-fenoksifenil)pirol-1-il)etoksilfenil}-2-etoksipropanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara; (-) 3-{4-[2-{5-metil-2-(4-fenoksifenil)pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara;
(±) 3-{4-[2-(5-metil-2-ciklopropilpirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara;
(+) 3-{4-[2-(5-metil-2-ciklopropilpirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara; (-) 3-{4-[2-(5-metil-2-ciclopropilpirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara;
(±) 3^4-[2-(5-metil-2-(benzofuran-2-il)pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropansk^ kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara;
(+) 3-{4-[2-(5-metil-2-(benzofuran-2-il)pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara; (-) 3-{4-[2-(5-metil-2-(benzofuran-2-il)pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara;
(±) 3-{4-[2-(5-metil-2-(benzo[1,3]dioksol-5-il-)pirol-1 -il)etoksi]fenil}-2-etoksipropanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara;
(+) 3-{4-[2-(5-metil-2-(benzo[1,3]dioksol-5-il-)pirol-1 -il)etoksi)fenil}-2-etoksipropanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara; (-) 3-{4-[2-(5-metil-2-(benzo[1,3]dioksoi-5-il-)pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara;
(±) 3-{4-[2-(5-metil-2-(5-brom-tiofen-2-il)-pirol-1 -il)etoksi]fenil}-2-etoksipropanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara;
(+) 3-{4-[2-(5-metil-2-(5-brom-tiofen-2-il)-pirol-1 -il)etoksilfenil}-2-etoksipropanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara; (-) 3-{4-[2-(5-metil-2-(5-brom-tiofen-2-il)-pirol-1 -il)etoksi]fenil}-2-etoksipropanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara;
(±) 3-{4-[2-(5-metil-2-(tiofen-2-il)-pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara;
(+) 3-{4-[2-(5-metil-2-(tiofen-2-il)-pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara; (-) 3-{4-[2-(5-metil-2-(tiofen-2-il)-pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara;
(±) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-benziloksi-fenil)-pirol-1 -il)etoksi]fenil}-2-etoksipropanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara;
(+) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-benziloksi-fenil)-pirol-1 -il)etoksi]fenil}-2-etoksipropanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara; (-) 3-{4-[2-(5-metil-2-(4-benziloksi-fenil)-pirol-1 -il)etoksi]fenil}-2-etoksipropanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara; (i) 3-{4-[2-(5-metil-2-(5-metil-tiofen-2-il)-pirol-1 -il)etoksi]fenil}-2-etoksipropanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara;
(+) 3-{4-[2-(5-metil-2-(5-metil-tiofen-2-il)-pirol-1 -il)etoksi]fenil}-2-etoksipropanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara; (-) 3^4-[2-(5-metil-2-(5-meti!-tiofen-2-il)-pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropan kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara;
(±) 3-{4-[2-(5-metil-2-(piridin-2-il)-pirol-1-il)etoksi]fenil)-2-etoksipropanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara;
(+) 3-{4-[2-(5-metil-2-(piridin-2-il)-pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara; (-) 3-{4-[2-(5-metil-2-(piridin-2-il)-pirol-1-il)etoksi]fenil}-2-etoksipropanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i njenih estara.
YU17404A 2001-07-26 2002-07-25 Novi piroli koji imaju hipolipidemičke hipoholesteremičke aktivnosti, postupci za njihovo pripremanje i farmaceutski preparati koji ih sadrže i njihova upotreba u medicini RS51837B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN711MU2001 2001-07-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU17404A YU17404A (sh) 2006-08-17
RS51837B true RS51837B (sr) 2012-02-29

Family

ID=11097270

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU17404A RS51837B (sr) 2001-07-26 2002-07-25 Novi piroli koji imaju hipolipidemičke hipoholesteremičke aktivnosti, postupci za njihovo pripremanje i farmaceutski preparati koji ih sadrže i njihova upotreba u medicini

Country Status (31)

Country Link
US (6) US6987123B2 (sr)
EP (1) EP1414439B1 (sr)
JP (2) JP4313194B2 (sr)
KR (2) KR100667710B1 (sr)
CN (1) CN100450477C (sr)
AP (1) AP1808A (sr)
AR (1) AR036347A1 (sr)
AT (1) ATE507828T1 (sr)
AU (1) AU2002355205B2 (sr)
BR (1) BRPI0211665B8 (sr)
CA (1) CA2454863C (sr)
CO (1) CO5390079A1 (sr)
CY (1) CY1111876T1 (sr)
DE (1) DE60239939D1 (sr)
DK (1) DK1414439T3 (sr)
EA (1) EA006858B1 (sr)
ES (1) ES2366279T3 (sr)
HR (1) HRP20040138B1 (sr)
IL (1) IL160042A (sr)
MX (1) MXPA04000758A (sr)
MY (1) MY140057A (sr)
NO (1) NO326698B1 (sr)
NZ (2) NZ545896A (sr)
OA (1) OA12702A (sr)
PL (1) PL224397B1 (sr)
PT (1) PT1414439E (sr)
RS (1) RS51837B (sr)
SI (1) SI1414439T1 (sr)
UA (1) UA76992C2 (sr)
WO (1) WO2003009841A1 (sr)
ZA (1) ZA200400563B (sr)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6987123B2 (en) * 2001-07-26 2006-01-17 Cadila Healthcare Limited Heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine
AU2003243603A1 (en) * 2002-06-13 2003-12-31 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions involving aldose reductase inhibitors
US20050288373A1 (en) * 2002-10-24 2005-12-29 Ron Eyal S Methods of treating various conditions by administration of sustained release L-arginine
EP1626713A2 (en) * 2003-05-16 2006-02-22 Ambit Biosciences Corporation Heterocyclic compounds and uses thereof
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US20040248972A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Ambit Biosciences Corporation Compounds and uses thereof
US7744817B2 (en) * 2003-08-11 2010-06-29 Sakura Finetek U.S.A., Inc. Manifold assembly
US9518899B2 (en) * 2003-08-11 2016-12-13 Sakura Finetek U.S.A., Inc. Automated reagent dispensing system and method of operation
US7767152B2 (en) * 2003-08-11 2010-08-03 Sakura Finetek U.S.A., Inc. Reagent container and slide reaction retaining tray, and method of operation
EP1773768B8 (en) * 2004-07-30 2018-12-26 Exelixis, Inc. Pyrrole derivatives as pharmaceutical agents
US20110092566A1 (en) * 2004-11-19 2011-04-21 Srivastava Satish K Treatment of cancer with aldose reductase inhibitors
US8748627B2 (en) 2006-02-15 2014-06-10 Abbvie Inc. Acetyl-CoA carboxylase (ACC) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome
JP2009526868A (ja) 2006-02-15 2009-07-23 アボット・ラボラトリーズ 新規なアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害薬およびこれらの糖尿病、肥満および代謝症候群における使用
US8459509B2 (en) * 2006-05-25 2013-06-11 Sakura Finetek U.S.A., Inc. Fluid dispensing apparatus
EP2848252A3 (en) * 2007-03-23 2015-06-17 The Board of Regents of the University of Texas System Aldose reductase inhibitors for use in treating uveitis
US20090270490A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods involving aldose reductase inhibition
EP2605652B1 (en) * 2010-08-18 2017-11-08 Samumed, LLC Diketones and hydroxyketones as catenin signaling pathway activators
AU2015258299B2 (en) * 2010-08-18 2017-10-19 Samumed, Llc Diketones and hydroxyketones as catenin signaling pathway activators
CN103354757A (zh) * 2011-01-31 2013-10-16 卡迪拉保健有限公司 脂肪代谢障碍的治疗
AU2015268725B2 (en) * 2011-01-31 2016-10-20 Zydus Lifesciences Limited Treatment for lipodystrophy
US8752732B2 (en) 2011-02-01 2014-06-17 Sakura Finetek U.S.A., Inc. Fluid dispensing system
WO2012144661A1 (en) 2011-04-20 2012-10-26 Shionogi & Co., Ltd. Aromatic heterocyclic derivative having trpv4-inhibiting activity
US8580568B2 (en) 2011-09-21 2013-11-12 Sakura Finetek U.S.A., Inc. Traceability for automated staining system
US8932543B2 (en) 2011-09-21 2015-01-13 Sakura Finetek U.S.A., Inc. Automated staining system and reaction chamber
US8754084B2 (en) 2012-03-27 2014-06-17 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Therapeutic methods and agents for treating myotonic dystrophy
ES2709824T3 (es) 2013-02-22 2019-04-17 Samumed Llc Gamma-dicetonas como activadores de la ruta de señalización Wnt/beta-catenina
EP2988736A1 (en) 2013-04-22 2016-03-02 Cadila Healthcare Limited A novel composition for nonalcoholic fatty liver disease (nafld)
US20160107989A1 (en) 2013-05-30 2016-04-21 Cadila Healthcare Limited A process for preparation of pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities
TW201636015A (zh) * 2013-07-05 2016-10-16 卡地拉保健有限公司 協同性組成物
IN2013MU02470A (sr) 2013-07-25 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
WO2015029066A1 (en) * 2013-08-29 2015-03-05 Cadila Healthcare Limited Polymorphic form of pyrrole derivative and intermediate thereof
IN2013MU02905A (sr) 2013-09-06 2015-07-03 Cadila Healthcare Ltd
WO2016023039A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Bisamidinium-based inhibitors for the treatment of myotonic dystrophy
DK3206686T3 (da) 2014-08-20 2019-12-16 Samumed Llc Gamma-diketoner til behandling og forebyggelse af ældning af huden og rynker
US10385017B2 (en) 2015-10-14 2019-08-20 Cadila Healthcare Limited Pyrrole compound, compositions and process for preparation thereof
WO2017089979A1 (en) 2015-11-26 2017-06-01 Cadila Healthcare Limited Dual ppar modulators for the treatment of diabetic nephropathy and related diseases
WO2017089980A1 (en) 2015-11-26 2017-06-01 Cadila Healthcare Limited Dual ppar modulators for the treatment of diabetic retinopathy and diabetic eye diseases
WO2018104916A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Cadila Healthcare Limited Treatment for primary biliary cholangitis
US11242326B2 (en) 2017-08-25 2022-02-08 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Multivalent ligand for myotonic dystrophy
US12201609B2 (en) 2018-12-18 2025-01-21 Zydus Lifesciences Limited Saroglitazar for the treatment of hepatocellular carcinoma
CN110372677B (zh) * 2019-07-25 2021-01-05 浙江海森药业股份有限公司 一种无溶剂法制备阿托伐他汀关键中间体l1的方法
WO2021220236A1 (en) * 2020-05-01 2021-11-04 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions for combination therapy
US12201611B2 (en) 2020-07-24 2025-01-21 Zydus Lifesciences Limited Composition comprising high purity pyrrole derivative and method for preparation thereof
WO2022117865A1 (en) * 2020-12-03 2022-06-09 Delta 4 Gmbh Saroglitazar and myristic acid for use in the treatment of focal segmental glomerulosclerosis (fsgs)

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5089514A (en) * 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
PL174610B1 (pl) 1992-07-03 1998-08-31 Smithkline Beecham Plc Nowe związki heterocykliczne
GB9225386D0 (en) 1992-12-04 1993-01-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9311644D0 (en) 1993-06-05 1993-07-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5387613A (en) 1993-07-23 1995-02-07 Ribogene, Inc. Treatment of tachyarrhythmias of supraventricular origin
GB9326171D0 (en) 1993-12-22 1994-02-23 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
BR9508468A (pt) 1994-07-29 1997-11-25 Smithkline Beecham Plc Composto processo para a preparação do mesmo composição farmacéutica processos para o tratamento e/ou profilaxia de hiperglicemia em um mamifero humano ou não humano e para o tratamento de hiperlípidemia hipertensão doença cardiovascular alguns distúrbios de alimentação o tratamento e/ou profilaxia de doença renal a prevenção revers o estabilização ou retardo da progressão de microalbuminuria em um mamifero humano ou não humano uso do composto e composto intermediário
PT826688E (pt) 1995-04-28 2002-02-28 Daiichi Seiyaku Co Composto pentaciclico
IL118778A (en) 1995-07-03 1999-07-14 Sankyo Co Pharmaceutical compositions for the treatment of arteriosclerosis and xanthoma containing an hmg-coa reductase inhibitor
JP3220373B2 (ja) 1995-11-28 2001-10-22 バイエル薬品株式会社 持続性ニフエジピン製剤
GB9600464D0 (en) 1996-01-09 1996-03-13 Smithkline Beecham Plc Novel method
DE19607953A1 (de) 1996-03-01 1997-09-04 Kalle Nalo Gmbh Nach dem Aminoxidverfahren hergestellte Nahrungsmittelhüllen auf Cellulosebasis
GB9606805D0 (en) 1996-03-30 1996-06-05 Glaxo Wellcome Inc Medicaments
ZA973848B (en) 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
US5889025A (en) 1996-05-06 1999-03-30 Reddy's Research Foundation Antidiabetic compounds having hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5885997A (en) 1996-07-01 1999-03-23 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5985884A (en) * 1996-07-01 1999-11-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
PL331148A1 (en) 1996-07-12 1999-06-21 Smithkline Beecham Plc Novel method of treating the leptin immunity
DE69723070T2 (de) 1996-12-24 2005-02-17 Daewoo Motor Co., Ltd. Abgasrückführventil für brennkraftmaschine
US6011036A (en) 1997-04-15 2000-01-04 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic hypolipidemic antihypertensive properties process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6011031A (en) 1997-05-30 2000-01-04 Dr. Reddy's Research Foundation Azolidinediones useful for the treatment of diabetes, dyslipidemia and hypertension: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CZ273997A3 (cs) 1997-09-02 1999-02-17 Rieter Elitex A.S. Spřádací ústrojí rotorového dopřádacího stroje
CZ298847B6 (cs) * 1997-09-11 2008-02-27 Pharmacia & Upjohn Company Zpusob výroby proteázového inhibitoru
DE69815008T2 (de) 1997-09-19 2004-04-01 Ssp Co., Ltd. Alfa-substituierte Phenylpropionsäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel
US6369067B1 (en) 1997-10-27 2002-04-09 Dr. Reddy's Research Foundation Monocyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6265401B1 (en) 1997-10-27 2001-07-24 Reddy-Cheminor, Inc. Bicyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN1280574A (zh) * 1997-10-27 2001-01-17 雷迪研究基金会 新的杂环化合物及其在医药中的应用、它们的制备方法和含有它们的药物组合物
WO1999019313A1 (en) 1997-10-27 1999-04-22 Dr. Reddy's Research Foundation Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PL193086B1 (pl) * 1997-10-27 2007-01-31 Reddys Lab Ltd Dr Nowe związki tricykliczne i związki pośrednie, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie
US6440961B1 (en) 1997-10-27 2002-08-27 Dr. Reddy's Research Foundation Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6444816B1 (en) 1997-10-27 2002-09-03 Dr. Reddy's Research Foundation Fused 7-oxo-pyrimidinyl compounds, preparation, composition and use thereof
AU1887999A (en) 1998-01-29 1999-08-16 Dr. Reddy's Research Foundation Novel alkanoic acids and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1073643B1 (en) 1998-04-23 2004-12-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. New heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2330049A1 (en) 1998-05-05 1999-11-11 Sepracor Inc. Hydroxyomeprazole compositions and uses
NZ504106A (en) 1998-05-27 2003-02-28 Dr Fused Oxazine, Thiazine and pipyridine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SE9801990D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs
US6589969B1 (en) 1998-10-16 2003-07-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
AU6325599A (en) 1998-10-21 2000-05-08 Dr. Reddy's Research Foundation New compounds, their preparation and use
US6248781B1 (en) 1998-10-21 2001-06-19 Novo Nordisk A/S Compounds useful in the treatment of conditions mediated by peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR)
WO2000023451A1 (en) 1998-10-21 2000-04-27 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
EP1123269A1 (en) 1998-10-21 2001-08-16 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
HUP0301764A3 (en) 1999-07-20 2004-06-28 Dow Agrosciences Llc Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation
US6312113B1 (en) * 1999-10-29 2001-11-06 Marconi Data Systems Inc. Ink circulation system
CN1266129C (zh) * 2000-01-19 2006-07-26 卡地拉健康护理有限公司 具有降血脂和降低血中胆固醇活性的新化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物
US6569901B2 (en) 2000-01-28 2003-05-27 Novo Nordisk A/S Alkynyl-substituted propionic acid derivatives, their preparation and use
CA2415742A1 (en) 2000-07-25 2002-01-31 Merck & Co., Inc. N-substituted indoles useful in the treatment of diabetes
US6987123B2 (en) 2001-07-26 2006-01-17 Cadila Healthcare Limited Heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine

Also Published As

Publication number Publication date
AR036347A1 (es) 2004-09-01
IL160042A (en) 2012-04-30
EP1414439A1 (en) 2004-05-06
IL160042A0 (en) 2004-06-20
NO326698B1 (no) 2009-02-02
HRP20040138A2 (en) 2005-02-28
CA2454863C (en) 2010-07-06
NO20040301L (no) 2004-03-24
MY140057A (en) 2009-11-30
SI1414439T1 (sl) 2011-08-31
WO2003009841A1 (en) 2003-02-06
CN1558758A (zh) 2004-12-29
US7041837B2 (en) 2006-05-09
EA200400226A1 (ru) 2004-08-26
CA2454863A1 (en) 2003-02-06
US8212057B2 (en) 2012-07-03
PL224397B1 (pl) 2016-12-30
US20030236254A1 (en) 2003-12-25
US20070238776A1 (en) 2007-10-11
OA12702A (en) 2006-06-23
KR20040023685A (ko) 2004-03-18
NZ550375A (en) 2008-09-26
CN100450477C (zh) 2009-01-14
US8558009B2 (en) 2013-10-15
HRP20040138B1 (hr) 2016-12-02
KR100667710B1 (ko) 2007-01-12
KR20060094545A (ko) 2006-08-29
US20110275669A1 (en) 2011-11-10
DK1414439T3 (da) 2011-07-18
BRPI0211665B8 (pt) 2021-05-25
EA006858B1 (ru) 2006-04-28
ES2366279T3 (es) 2011-10-18
CO5390079A1 (es) 2004-04-30
CY1111876T1 (el) 2015-11-04
BR0211665A (pt) 2005-01-11
JP2009102423A (ja) 2009-05-14
AP2004002973A0 (en) 2004-03-31
PL368289A1 (en) 2005-03-21
US20040186099A1 (en) 2004-09-23
AP1808A (en) 2007-12-18
JP2005503367A (ja) 2005-02-03
BR0211665B1 (pt) 2017-10-31
PT1414439E (pt) 2011-07-27
US6987123B2 (en) 2006-01-17
US20080188402A1 (en) 2008-08-07
UA76992C2 (uk) 2006-10-16
US8110598B2 (en) 2012-02-07
YU17404A (sh) 2006-08-17
MXPA04000758A (es) 2004-07-08
JP4313194B2 (ja) 2009-08-12
EP1414439B1 (en) 2011-05-04
US20030199498A1 (en) 2003-10-23
ZA200400563B (en) 2004-10-29
NZ545896A (en) 2008-06-30
US7323491B2 (en) 2008-01-29
ATE507828T1 (de) 2011-05-15
AU2002355205B2 (en) 2004-11-18
DE60239939D1 (de) 2011-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS51837B (sr) Novi piroli koji imaju hipolipidemičke hipoholesteremičke aktivnosti, postupci za njihovo pripremanje i farmaceutski preparati koji ih sadrže i njihova upotreba u medicini
AU2002355205A1 (en) Novel pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine
HRP20020643A2 (en) Novel compounds having hypolipedemic, hypocholesteremic activities, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES2319184T3 (es) Derivados de aralquil sustituidos.