EA006858B1 - Новые пирролы, обладающие гиполипидемической и гипохолестеринемической активностью, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции и их применение в медицине - Google Patents

Новые пирролы, обладающие гиполипидемической и гипохолестеринемической активностью, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции и их применение в медицине Download PDF

Info

Publication number
EA006858B1
EA006858B1 EA200400226A EA200400226A EA006858B1 EA 006858 B1 EA006858 B1 EA 006858B1 EA 200400226 A EA200400226 A EA 200400226A EA 200400226 A EA200400226 A EA 200400226A EA 006858 B1 EA006858 B1 EA 006858B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
alkyl
defined above
group
phenyl
Prior art date
Application number
EA200400226A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400226A1 (ru
Inventor
Брадж Бхушан Лохрай
Видья Бхушан Лохрай
Виджай Кумар Барот
Саурин Химшанкар Равал
Преети Саурин Равал
Суджай Басу
Original Assignee
Кадила Хелзкэр Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Кадила Хелзкэр Лимитед filed Critical Кадила Хелзкэр Лимитед
Publication of EA200400226A1 publication Critical patent/EA200400226A1/ru
Publication of EA006858B1 publication Critical patent/EA006858B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06F—ELECTRIC DIGITAL DATA PROCESSING
    • G06F3/00—Input arrangements for transferring data to be processed into a form capable of being handled by the computer; Output arrangements for transferring data from processing unit to output unit, e.g. interface arrangements
    • G06F3/14—Digital output to display device ; Cooperation and interconnection of the display device with other functional units
    • G—PHYSICS
    • G09—EDUCATION; CRYPTOGRAPHY; DISPLAY; ADVERTISING; SEALS
    • G09G—ARRANGEMENTS OR CIRCUITS FOR CONTROL OF INDICATING DEVICES USING STATIC MEANS TO PRESENT VARIABLE INFORMATION
    • G09G5/00—Control arrangements or circuits for visual indicators common to cathode-ray tube indicators and other visual indicators
    • G09G5/36—Control arrangements or circuits for visual indicators common to cathode-ray tube indicators and other visual indicators characterised by the display of a graphic pattern, e.g. using an all-points-addressable [APA] memory
    • G09G5/363—Graphics controllers
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06F—ELECTRIC DIGITAL DATA PROCESSING
    • G06F3/00—Input arrangements for transferring data to be processed into a form capable of being handled by the computer; Output arrangements for transferring data from processing unit to output unit, e.g. interface arrangements
    • G06F3/14—Digital output to display device ; Cooperation and interconnection of the display device with other functional units
    • G06F3/1423—Digital output to display device ; Cooperation and interconnection of the display device with other functional units controlling a plurality of local displays, e.g. CRT and flat panel display
    • G06F3/1438—Digital output to display device ; Cooperation and interconnection of the display device with other functional units controlling a plurality of local displays, e.g. CRT and flat panel display using more than one graphics controller
    • G—PHYSICS
    • G09—EDUCATION; CRYPTOGRAPHY; DISPLAY; ADVERTISING; SEALS
    • G09G—ARRANGEMENTS OR CIRCUITS FOR CONTROL OF INDICATING DEVICES USING STATIC MEANS TO PRESENT VARIABLE INFORMATION
    • G09G2360/00—Aspects of the architecture of display systems
    • G09G2360/12—Frame memory handling
    • G09G2360/122—Tiling

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Theoretical Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Computer Graphics (AREA)
  • Computer Hardware Design (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Human Computer Interaction (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым замещенным соединениям пиррола, их производным, их аналогам, их таутомерным формам, их стереоизомерам, их полиморфам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам и содержащим их фармацевтически приемлемым композициям. Данное изобретение, в частности, относится к новым замещенным соединениям пиррола общей формулы (I), их аналогам, их производным, их полиморфам, их таутомерным формам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам и содержащим их фармацевтически приемлемым композициям. Изобретение относится к способу получения таких соединений, к композиции, содержащей такое соединение, и к применению такого соединения и композиции в медицине. Соединения по изобретению снижают уровни триглицеридов в крови и могут быть полезными для лечения ожирения, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, синдрома X и диабета.

Description

Настоящее изобретение относится к новым гиполипидемическим и гипохолестеринемическим соединениям, их производным, их аналогам, их таутомерным формам, их стереоизомерам, их полиморфам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам и фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым β-арил-а-замещенным пропановым кислотам общей формулы (I), их производным, их аналогам, их таутомерным формам, их стереоизомерам, их полиморфам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам и фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, применению этих соединений в медицине и к промежуточным соединениям для их получения.
Настоящее изобретение также относится к способу получения указанных выше новых соединений, их производных, их аналогов, их таутомерных форм, их стереоизомеров, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов и фармацевтических композиций, содержащих такие соединения.
Соединения общей формулы (I) снижают или модулируют уровни триглицеридов, и/или уровни холестерина, и/или уровни липопротеинов низкой плотности (БЭБ) и повышают уровни содержания в плазме липопротеинов высокой плотности (НЭБ) и, следовательно, являются полезными для лечения различных медицинских состояний, где такое снижение (и повышение) является полезным. Таким образом, их можно использовать для лечения и/или профилактики ожирения, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, гипертензии, атеросклеротических явлений, рестеноза сосудов, различных типов диабета и многих других, связанных с этим состояний. Соединения общей формулы (I) полезны для предотвращения или снижения риска развития атеросклероза, что ведет к таким заболеваниям и состояниям, как атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания, инсульт, коронарные заболевания сердца, заболевания сосудов головного мозга, заболевания периферических сосудов и связанные с этим расстройства.
Указанные соединения общей формулы (I) являются полезными для лечения и/или профилактики метаболических расстройств, в общем определяемых как Синдром X. Характерные признаки Синдрома X включают начальную инсулинорезистентность с последующей гиперинсулинемией, дислипидемию и нарушенную толерантность к глюкозе. Непереносимость глюкозы может привести к инсулиннезависимому сахарному диабету (ΝΓΟΌΜ, диабет типа II), характеризующемуся гипергликемией, которая, если ее не контролировать, может привести к диабетическим осложнениям или метаболическим расстройствам, вызванным инсулинорезистентностью. Уже не считается, что диабет связан только с метаболизмом глюкозы, но он влияет также на анатомические и физиологические параметры, и сила такого влияния зависит от стадий/длительности и тяжести диабетического состояния. Соединения по настоящему изобретению также полезны для профилактики, остановки или замедления прогрессирования или снижения риска указанных выше расстройств вместе с вызываемыми ими вторичными заболеваниями, такими как сердечно-сосудистые заболевания, например, артериосклероз, атеросклероз; диабетическая ретинопатия и заболевание почек, включая диабетическую нефропатию, гломерулонефрит, гломерулярный склероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз и последнюю стадию почечных заболеваний, например, микроальбуминурию и альбуминурию, которые могут развиться в результате гипергликемии или гиперинсулинемии.
Соединения по настоящему изобретению могут быть полезными в качестве ингибиторов альдозоредуктазы; для улучшения когнитивных функций при деменции и для лечения и/или профилактики таких расстройств как псориаз, синдром поликистоза яичников (РСО8), рак, остеопороз, лептинорезистенции, воспаление и воспалительные заболевания кишечника, ксантома, панкреатит, миотическая дистрофия, эндотелиально-клеточная дисфункция и гиперлипидемия.
Соединения по настоящему изобретению являются полезными для лечения указанных заболеваний, отдельно или в сочетании с одним или несколькими гипогликемическими, антигипергликемическими, гиполипидемическими, гиполипопротеинемическими средствами, антиоксидантами, антигипертензивными средствами, такими как ингибитор ΗΜΟ СоА редуктазы, фибрат, статины, глитазоны, соединения сульфонилмочевины, инсулин, ингибиторы α-гликозидазы, никотиновая кислота, холестирамин, холестипол или пробукол и т.п.
Известно, что гиперлипидемия является основным фактором риска, вызывающим сердечнососудистые заболевания в результате атеросклероза. Атеросклероз и другие подобные заболевания периферических сосудов отрицательно влияют на качество жизни большой части населения по всему миру. Терапевтическое лечение имеет своей целью снижение повышенных уровней в плазме БОБ холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов, в целях предотвращения или снижения риска воз
- 1 006858 никновения сердечно-сосудистых заболеваний. Подробно этиология атеросклероза и заболеваний коронарных сосудов обсуждается Козе и С1ош8с1 (Ыете Епд1. 1. Меб., 295, 369-377 (1976)). Как правило, содержащийся в плазме холестерин обнаруживают этерифицированным различными содержащимися в сыворотке липопротеинами, и на основании многочисленных исследований предполагают, что существует обратная взаимосвязь между уровнями в сыворотке ΗΌΕ-холестерина и риском возникновения сердечно-сосудистых заболеваний. На основании многих исследований предполагают, что существует повышенный риск коронарных заболеваний сердца (САП) из-за повышенных уровней ЬПЬ и УЪПЬхолестерина [8!ашр£ег е! а1., N. Епд1. 1. Меб., 325, 373-381(1991)]. Другие исследования показывают защитное действие НОЬ против развития атеросклероза. Так, НОЬ оказался критическим фактором в лечении заболеваний с повышенными уровнями холестерина [МШег е! а1., Вг. Меб. 1. 282, 1741-1744(1981); Исагбо е! а1., Аг1ег1о8с1его818, 6, 434-441 (1986); Мас1к1ппоп е! а1., 1. Вю1. Сйеш. 261, 2548-2552 (1986)].
Диабет связан с различными осложнениями и также поражает большую часть населения. Это заболевание обычно связано с другими заболеваниями, такими как ожирение, гиперлипидемия, гипертензия и стенокардия. Достоверно установлено, что неправильное лечение может усилить нарушенную толерантность к глюкозе и инсулинорезистентность, приводя при этом к явному диабету. Кроме того, пациенты с инсулинорезистентностью и диабетом типа II часто имеют повышенные концентрации триглицеридов и низкие концентрации ΗΕΌ-холестерина и поэтому более подвержены риску сердечнососудистых заболеваний. Существующие в настоящее время терапевтические средства для лечения таких заболеваний включают соединения сульфонилмочевины и бигуаниды вместе с инсулином. Такой тип лекарственной терапии может привести к от умеренной до тяжелой гипогликемии, что может привести к коме или, в некоторых случаях, к смерти, как результат неудовлетворительного гликемического контроля, обеспечиваемого этими лекарственными средствами. Недавнее пополнение лекарственных средств для лечения диабета представляет собой тиазолидиндионы - лекарственные средства, обладающие инсулинсенсибилизирующим действием. Тиазолидиндионы прописывают отдельно или в сочетании с другими противодиабетическими средствами, такими как троглитазон, розиглитазон и пиоглитазон. Эти лекарственные средства полезны для лечения диабета, метаболизма липидов, но имеются подозрения, что они могут вызывать образование опухолей, а также вызывать дисфункцию печени, что может привести к отказу печени. Кроме того, имели место серьезные нежелательные побочные эффекты в исследованиях на животных и/или человеке, которые включают гипертрофию сердца, гемодилюцию и токсичность печени, что показали некоторые испытания на человеке с использованием глитазона. Этот недостаток считается идиосинкразическим. В настоящее время существует потребность в безопасном и эффективном лекарственном средстве для лечения инсулинорезистентности, диабета и гиперлипидемии [Ехр. С1т. ЕпбосгшоЕ П1аЬе!ез: 109(4), 8548-9 (2001)].
Ожирение представляет собой еще одну проблему здоровья, связанную с повышенной заболеваемостью и смертностью. Это метаболическое расстройство, при котором избыток жира накапливается в организме. Хотя его этиология остается неясной, общий характерный признак включает потребление большего количества калорий, чем их расходование. Для борьбы с ожирением были испробованы различные терапии, такие как диеты, упражнения, подавление аппетита, ингибирование абсорбции жира и т.д. Однако очень важным является найти более эффективные терапевтические средства для лечения такого отклонения, поскольку ожирение непосредственно связано с различными заболеваниями, такими как коронарное заболевание сердца, инсульт, диабет, подагра, остеоартрит, гиперлипидемия и пониженная способность к деторождению. Это также приводит к социальным и физиологическим проблемам. [№!иге Ре\зе\\'5: Эгид П1зсоуегу: 1(4), 276-86 (2002)].
Активированный пролифератором пероксисомы рецептор (РРАК) является членом семейства рецепторов стероидного/ретиноидного/тиреоидного гормона. РРАКа, РРА+γ и РРА+δ были идентифицированы как подтипы РРАК. Многие публикации посвящены широкому обзору РРАК и их роли в различных болезненных состояниях [Епбосгте Кеу1е^8, 20(5), 649-688 (1999); 1. Меб1сша1 Сйеш181гу, 43(4), 58550 (2000); Се11, 55, 932-943 (1999); Хпиге. 405, 421-424 (2000); Тгепбз ш Рйагшасо1о§1са1 8сг, 469-473 (2000)]. Было обнаружено, что активация РРА+γ играет центральную роль в инициации и регуляции дифференциации адипоцитов |Епбосппо1оду 135, 798-800, (1994)] и энергетическом гомеостазе [Се11, 83, 803-812(1995); Се11, 99, 239-242 (1999)]. Агонисты РРА+γ стимулируют конечную дифференциацию предшественников адипоцитов и вызывают морфологические и молекулярные изменения, характерные для более дифференцированного, менее злокачественного состояния. В процессе дифференциации адипоцитов происходит индукция некоторых высокоспециализированных белков, которые участвуют в накоплении липидов и метаболизме. Признано, что активация РРА+γ приводит к экспрессии гена САР [Се11 Ыо1о§у, 95, 14751-14756, (1998)], однако, точный механизм связи от активации РРА+γ до изменений метаболизма глюкозы и снижения инсулинорезистентности в мышцах остается неясным. РРАКа участвует в стимуляции β-окисления жирных кислот [Тгепбз Епбосппе. Ме1аЬоЙ8ш, 4, 291-296 (1993)], приводящего к снижению циркуляции в плазме свободных жирных кислот [Сиггеп! Вю1, 5, 618-621 (1995)]. В последнее время роль активации РРАК/’ в конечной дифференциации предшественников адипоцитов стали использовать в лечении рака. [Се11, 19, 1147-1156 (1994); Се11, 377-389 (1996); Мо1еси1аг Се11, 465
- 2 006858
470 (1998); СагстодепеДк, 1949-1953 (1998); Ргос. №111. Асаб. 8сг, 94, 237-241 (1997); Сапсег Кекеагсй, 58, 3344-3352 (1998)]. Поскольку РРЛЯу экспрессируется в некоторых клетках постоянно, агонисты РРЛЯу могут привести к нетоксичной химиотерапии. Все больше накапливается сведений, подтверждающих, что агонисты РРЛЯу могут также влиять на сердечно-сосудистую систему через рецепторы РРАК, а также непосредственно, путем модуляции функции стенки сосудов [Меб. Кек. Вес.. 20 (5); 350-366 (2000)].
Было обнаружено, что агонисты РРАКа полезны для лечения ожирения (νθ 97/36579). Совместные агонисты РРАК а и γ, как предполагают, являются полезными в отношении Синдрома X (νθ 97/25042). Агонисты РРАК/ и ингибиторы НМС-СоА редуктазы продемонстрировали синергизм и полезность такой комбинации для лечения атеросклероза и ксантомы (ЕР 0753298).
Лептин представляет собой белок, который, будучи связанным с рецепторами лептина, участвует в посылке сигнала насыщения гипоталамусу. Резистентность к лептину поэтому приводит к избыточному потреблению пищи, снижению расхода энергии, ожирению, нарушенной толерантности к глюкозе и диабету [8с1епсе, 269, 543-46(1995)]. Сообщалось, что сенсибилизаторы инсулина снижают концентрацию лептина в плазме [Ргос. №111. Асаб. 8сг 93, 5793-5796 (1996); νθ 98/02159)].
Сообщалось о ряде соединений, принадлежащих к β-арил-а-оксипропановым кислотам и их производным, которые являются полезными для лечения гиперлипидемии, гиперхолестеринемии и гипергликемии [ЦБ 5306726, И8 5985884, И8 6054453, И8 6130214, ЕР 90 3343, публикации РСТ № νθ 91/19702, νθ 94/01420, νθ 94/13650, νθ 95/03038, νθ 95/17394, νθ 96/04260, νθ 96/04261, νθ 96/33998, νθ 97/25042, νθ 97/36579, νθ 98/28534, νθ 99/08501, νθ 99/16758, νθ 99/19313, νθ 99/20614, νθ 00/23417, νθ 00/23445, νθ 00/23451, νθ 01/53257].
Краткое описание изобретения
Задачей настоящего изобретения является разработка новых соединений формулы (I), ипользуемых в качестве гипохолестеринемических, гиполипидемических, гиполипопротеинемических средств, средств против ожирения, антигипергликемических средств, которые могут обладать дополнительным действием по снижению веса тела и благоприятным действием для лечения и/или профилактики заболеваний, вызванных гиперлипидемией, заболеваний, классифицированных как синдром X, и атеросклероза.
Основной задачей настоящего изобретения является создание новых β-арил-а-замещенных пропановых кислот, представленных общей формулой (I), их производных, их аналогов, их таутомерных форм, их стереоизомеров, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов и фармацевтических композиций, содержащих такие соединения или их смеси.
Другой задачей настоящего изобретения является создание новых β-арил-а-замещенных пропановых кислот, представленных общей формулой (I), их производных, их аналогов, их таутомерных форм, их стереоизомеров, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов и фармацевтических композиций, содержащих такие соединения или их смеси, обладающих повышенной активностью, без токсического эффекта или с уменьшенным токсическим эффектом.
Еще одной задачей настоящего изобретения является способ получения новых β-арил-азамещенных пропановых кислот, представленных общей формулой (I), их производных, их аналогов, их таутомерных форм, их стереоизомеров, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов.
Следующей задачей настоящего изобретения является создание фармацевтических композиций, содержащих соединения общей формулы (I), их производные, их аналоги, их таутомерные формы, их стереоизомеры, их полиморфы, их фармацевтически приемлемые соли, их фармацевтически приемлемые сольваты или их смеси в сочетании с подходящими носителями, растворителями, разбавителями и другими средами, обычно используемыми для получения таких соединений.
Следующей задачей настоящего изобретения является создание способа получения промежуточных соединений способа по настоящему изобретению.
Подробное описание изобретения
Соответственно, настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I)
их производным, их аналогам, их таутомерным формам, их стереоизомерам, их полиморфам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам, где К2 и К3 представляют собой водород, и К1, К4 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо выбраны из водорода, галогеналкила, пергалогеналкила, нитро, циано, формила, или замещенных или незамещенных групп, выбранных из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, линейного или разветвленного (С2С6)алкенила, линейного или разветвленного (С2-С6)алкинила, (С3-С7)циклоалкила, (С3-С7)циклоалкенила,
- 3 006858 арила, аралкила, гетероциклила, гетероарила, гетероциклил (С1-С6)алкила, гетероар(С1-Сб)алкила, ацила, ацилокси, карбоновой кислоты и ее производных, таких как сложные эфиры и амиды, гидроксиалкила, аминоалкила, монозамещенного или дизамещенного аминоалкила, алкоксиалкила, арилоксиалкила, аралкоксиалкила, (С1-С6)алкилтио, тио(С1-С6)алкила, арилтио, производных сульфенильных и сульфонильных групп, сульфоновой кислоты и ее производных;
η представляет собой целое число 2, представляет собой О, 8 или ΝΚ9, где В9 представляет собой водород, (С1-С6)алкильную или арильную группу;
Аг представляет собой замещенную или незамещенную двухвалентную, отдельную или конденсированную, ароматическую, гетероароматическую группу;
В5 и В6 оба представляют собой водород или вместе представляют собой связь;
X представляет собой О или 8;
В7 представляет собой водород, перфтор(С1-С12)алкил, замещенные или незамещенные группы, выбранные из линейного или разветвленного (С1-С12)алкила, цикло(С3-С6)алкила, арила, ар(С1-С12)алкила, гетероарила, гетероар(С1-С12)алкила, гетероциклила, алкоксиалкила, арилоксиалкила, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, циклоалкилоксикарбонила, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила или ацила;
Υ представляет собой О или 8;
Ζ представляет собой О, 8 или ΝΒ10, где В10 представляет собой водород или замещенные или незамещенные группы, выбранные из групп (С1-С6)алкила, арила, ар(С1-С6)алкила, гидрокси(С1-С6)алкила, амино(С1-С6)алкила, гетероарила или гетероар(С1-С6)алкила;
В8 представляет собой водород, замещенные или незамещенные группы, выбранные из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, арила, ар(С1-С6)алкила, гетероарила, гетероар(С1-С6)алкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила или алкиламиноалкила;
В10 и В8, взятые вместе, могут образовывать 5- или 6-членную замещенную или незамещенную гетероциклическую кольцевую структуру, содержащую один или несколько гетероатомов, выбранных из О, N или 8.
Различные группы, радикалы и заместители, указанные в каком-либо месте текста описания, определяются в следующих далее абзацах, если конкретно не указано иное.
Термин алкил, как он использован в данном описании, либо отдельно, либо в сочетании с другими радикалами, означает линейный или разветвленный радикал, содержащий от одного до двенадцати атомов углерода, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, амил, трет-амил, н-пентил, н-гексил, изогексил, гептил, октил и т. п.
Термин алкенил, как он использован в данном описании, либо отдельно, либо в сочетании с другими радикалами означает линейный или разветвленный радикал, содержащий от одного до двенадцати атомов углерода, такой как винил, аллил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 2гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 3-гептенил, 4-гептенил, 5-гептенил, 6-гептенил и т.п. Термин алкенил включает диены и триены с прямой и разветвленной цепью.
Термин алкинил, как он использован в данном описании, либо отдельно, либо в сочетании с другими радикалами, означает линейный или разветвленный радикал, содержащий от одного до двенадцати атомов углерода, такой как этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил и т.п. Термин алкинил включает ди- и триины.
Термин цикло(С3-С7)алкил, как он использован в данном описании, либо отдельно, либо в сочетании с другими радикалами, означает радикал, содержащий от трех до семи атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т. п.
Термин цикло(С3-С7)алкенил, как он использован в данном описании, либо отдельно, либо в сочетании с другими радикалами, означает радикал, содержащий от трех до семи атомов углерода, такой как циклопропенил, 1-циклобутенил, 2-циклобутенил, 1-циклопентенил, 2-циклопентенил, 3-циклопентенил, 1-циклогексенил, 2-циклогексенил, 3-циклогексенил, 1-циклогептенил, циклогептадиенил, циклогептатриенил и т. п.
Термин алкокси, как он использован в данном описании, либо отдельно, либо в сочетании с другими радикалами, означает радикал алкил, определенный выше, присоединенный непосредственно к атому кислорода, такой как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, изобутокси, пентилокси, гексилокси и т. п.
Термин алкенокси, как он использован в данном описании, либо отдельно, либо в сочетании с другими радикалами, означает алкенильный радикал, определенный выше, присоединенный к атому кислорода, такой как винилокси, аллилокси, бутенокси, пентенокси, гексенокси и т.п.
Термин цикло(С3-С7)алкокси, как он использован в данном описании, либо отдельно, либо в сочетании с другими радикалами, означает радикал, содержащий от трех до семи атомов углерода, такой как циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и т.п.
Термин гало или галоген, как он использован в данном описании, либо отдельно, либо в сочетании с другими радикалами, такой как галогеналкил, пергалогеналкил и т.д., относится к группе фто
- 4 006858 ра, хлора, брома или йода. Термин галогеналкил означает радикал алкил, определенный выше, замещенный одним или несколькими галогенами, такой как пергалогеналкил, более предпочтительно перфтор(С1-С6)алкил, такой как фторметил, дифторметил, трифторметил, фторэтил, дифторэтил, трифторэтил, моно- или полигалогензамещенная метильная, этильная, пропильная, бутильная, пентильная или гексильная группа. Термин галогеналкокси означает галогеналкил, определенный выше, непосредственно присоединенный к атому кислорода, такой как группы фторметокси, хлорметокси, фторэтокси, хлорэтокси и т.п. Термин пергалогеналкокси означает пергалогеналкильный радикал, определенный выше, непосредственно присоединенный к атому кислорода, трифторметокси, трифторэтокси и т. п.
Термин арил или ароматический, как он использован в данном описании, либо отдельно, либо в сочетании с другими радикалами, относится к необязательно замещенной ароматической системе, содержащей одно, два или три кольца, где указанные кольца могут присоединяться, будучи подвешенными один к другому, или могут быть конденсированными, например фенил, нафтил, тетрагидронафтил, индан, бифенил и т.п. Термин аралкил означает алкильную группу, определенную выше, присоединенную к арилу, такую как бензил, фенетил, нафтилметил и т.п. Термин арилокси означает арильный радикал, определенный выше, присоединенный к алкоксигруппе, такой как фенокси, нафтилокси и т.п., который может быть замещенным. Термин аралкокси означает арилалкильную группу, определенную выше, такую как бензилокси, фенетилокси, нафтилметилокси, фенилпропилокси и т.п., которая может быть замещенной. Термин гетероциклил или гетероциклический, как он использован в данном описании, либо отдельно, либо в сочетании с другими радикалами, включает насыщенные, частично насыщенные и ненасыщенные циклические радикалы, гетероатомы которых выбраны из азота, серы и кислорода. Примеры насыщенных гетероциклических радикалов включают азиридинил, азетидинил, бензотиазолил, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперидинил, 4-оксопиперидинил, 2-оксопиперазинил, 3-оксопиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, 2-оксоморфолинил, азепинил, диазепинил, оксапинил, тиазепинил, оксазолидинил, тиазолидинил и т.п.; примеры частично насыщенных гетероциклических радикалов включают дигидротиофен, дигидропиран, дигидрофуран, дигидротиазол и т.п.
Термин гетероарил или гетероароматический, как он использован в данном описании, либо отдельно, либо в сочетании с другими радикалами, означает необязательно замещенный ненасыщенный 56-членный гетероциклический радикал, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из О, N или 8, присоединенный к арильной группе, такой как пиридил, тиенил, фурил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тетразолил, бензопиранил, бензофуранил, бензотиенил, индолинил, индолил, хинолинил, пиримидинил, пиразолил, хиназолинил, пиримидонил, бензоксазинил, бензоксазинонил, бензотиазинил, бензотиазинонил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил и т. п.
Термин гетероциклил(С1-С12)алкил, как он использован в данном описании, либо отдельно, либо в сочетании с другими радикалами, означает гетероциклильную группу, определенную выше, замещенную алкильной группой, содержащей от одного до двенадцати атомов углерода, такую как пирролидиналкил, пиперидиналкил, морфолиналкил, тиоморфолиналкил, оксазолиналкил и т.п., которая может быть замещенной. Термин гетероаралкил, как он использован в данном описании, либо отдельно, либо в сочетании с другими радикалами, означает гетероарильную группу, определенную выше, присоединенную к прямой или разветвленной насыщенной углеродной цепи, содержащей 1-6 атомов углерода, такую как (2-фурил)метил, (З-фурил)метил, (2-тиенил)метил, (З-тиенил)метил, (2-пиридил)метил, 1-метил-1-(2пиримидил)этил и т.п. Термины гетероарилокси, гетероаралкокси, гетероциклокси, гетероциклилалкокси означают группы гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, соответственно, определенные выше, присоединенные к атому кислорода.
Термин ацил, как он использован в данном описании, либо отдельно, либо в сочетании с другими радикалами, относится к радикалу, содержащему от одного до восьми атомов углерода, такому как формил, ацетил, пропаноил, бутаноил, изобутаноил, пентаноил, гексаноил, гептаноил, бензоил и т.п., который может быть замещенным.
Термин ацилокси, как он использован в данном описании, либо отдельно, либо в сочетании с другими радикалами, относится к радикалу ацил, определенному выше, непосредственно присоединенному к атому кислорода, такому как ацетилокси, пропионилокси, бутаноилокси, изобутаноилокси, бензоилокси и т. п.
Термин ациламино, как он использован в данном описании, либо отдельно, либо в сочетании с другими радикалами, означает ацильную группу, определенную выше, присоединенную к аминогруппе, и может представлять собой ΟΗΧΘΝΗ, ^ΗΧΘΝΗ, ^Η^ΘΝΗ, ^Η^ΘΝΗ, С6Η5СΟNΗ и т.п., которые могут быть замещенными.
Термин монозамещенный амино, как он использован в данном описании, либо отдельно, либо в сочетании с другими радикалами, означает аминогруппу, замещенную одной группой, выбранной из групп (С1-С6)алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила или арилалкила. Примеры моноалкиламиногрупп включают метиламин, этиламин, н-пропиламин, н-бутиламин, н-пентиламин и т.п., и эти группы могут быть замещенными.
- 5 006858
Термин дизамещенный амино, как он использован в данном описании, либо отдельно, либо в сочетании с другими радикалами, означает аминогруппу, замещенную двумя радикалами, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбранными из групп (С1-С6)алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила или арилалкила, такую как диметиламино, метилэтиламино, диэтиламино, фенилметиламино и т.п., и которая может быть замещенной.
Термин ариламино, как он использован в данном описании, либо отдельно, либо в сочетании с другими радикалами, относится к арильной группе, определенной выше, связанной через амино, который имеет свободную валентную связь от атома азота, такой как фениламино, нафтиламино, Ν-метиланилино и т.п. и которая может быть замещенной.
Термин аралкиламино, как он использован в данном описании, либо отдельно, либо в сочетании с другими радикалами, означает арилалкильную группу, определенную выше, связанную через амино, который имеет свободную валентную связь от атома азота, например бензиламино, фенетиламино, 3фенилпропиламино, 1-нафтилметиламино, 2-(1-нафтил)этиламино и т.п., и которая может быть замещенной.
Термины оксо или карбонил, как они использованы в данном описании, либо отдельно (-С=О-), либо в сочетании с другими радикалами, например алкилкарбонил, означает карбонильный радикал (-С=О-), замещенный алкильным радикалом, например ацил или алканоил, как указано выше.
Термин карбоновая кислота, как он использован в данном описании, отдельно или в сочетании с другими радикалами, означает -СООН-группу и включает производные карбоновой кислоты, такие как сложные эфиры и амиды. Термин сложный эфир, как он использован в данном описании, отдельно или в сочетании с другими радикалами, означает -СОО-группу и включает производные карбоновой кислоты, где сложноэфирные группы представляют собой алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил и т.п., которые могут быть замещенными; арилоксикарбонильную группу, такую как феноксикарбонил, нафтилоксикарбонил и т.п., которая может быть замещенной; аралкоксикарбонильную группу, такую как бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил, нафтилметоксикарбонил и т.п., которая может быть замещенной; гетероарилоксикарбонил, гетероаралкоксикарбонил, где гетероарильная группа определена выше, которые могут быть замещенными; гетероциклилоксикарбонил, где гетероциклическая группа определена выше, который может быть замещенным.
Термин амид, как он использован в данном описании, отдельно или в сочетании с другими радикалами, означает аминокарбонильный радикал (Н2№С=О-), где аминогруппа является моно- или дизамещенной или незамещенной, например метиламид, диметиламид, этиламид, диэтиламид и т. п.
Термин аминокарбонил используется в данном описании либо отдельно, либо в сочетании с другими радикалами, в сочетании с другими терминами, например аминокарбонилалкил, н-алкиламинокарбонил, Ν-ариламинокарбонил, Ν,Ν-диалкиламинокарбонил, №алкил-№ариламинокарбонил, Νалкил-Л-гидроксиаминокарбонил и ^алкил-И-гидроксиаминокарбонилалкил, и является замещенным или незамещенным. Термины Ν-алкиламинокарбонил и Ν,Ν-диалкиламинокарбонил означают аминокарбонильные радикалы, определенные выше, замещенные одним алкильным радикалом и двумя алкильными радикалами, соответственно. Предпочтительным является низший алкиламинокарбонил, содержащий (С1-С6)низшие алкильные радикалы, описанные выше, присоединенные к аминокарбонильному радикалу. Термины Ν-ариламинокарбонил и N-алкил-N-ариламинокарбонил означают аминокарбонильные радикалы, замещенные, соответственно, одним арильным радикалом или одним алкильным и одним арильным радикалом. Термин аминокарбонилалкил включает алкильные радикалы, замещенные аминокарбонильными радикалами.
Термин гидроксиалкил, как он использован в данном описании, либо отдельно или в сочетании с другими радикалами, относится к алкильной группе, определенный выше, замещенной одним или несколькими гидроксирадикалами, например гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил, гидроксипентил, гидроксигексил и т. п.
Термин аминоалкил, как он использован в данном описании, отдельно или в сочетании с другими радикалами, означает амино(-ПН2) фрагмент, присоединенный к алкильному радикалу, определенному выше, который может быть замещенным, например, моно- и дизамещенный аминоалкил. Термин алкиламино, как он использован в данном описании, отдельно или в сочетании с другими радикалами, означает алкильный радикал, определенный выше, присоединенный к аминогруппе, которая может быть замещенной, например, моно- и дизамещенный алкиламино.
Термин алкоксиалкил, как он использован в данном описании, отдельно или в сочетании с другими радикалами, включает алкоксигруппу, определенную выше, присоединенную к алкильной группе, например метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил и т.п. Термин арилоксиалкил, как он использован в данном описании, отдельно или в сочетании с другими радикалами, включает феноксиметил, нафтилоксиметил и т.п. Термин аралкоксиалкил, как он использован в данном описании, отдельно или в сочетании с другими радикалами, включает С6Н5СН2ОСН2, С6Н5СН2ОСН2СН2 и т.п.
Термин (С1-С12)алкилтио или (С1-С6)алкилтио, как он использован в данном описании, либо отдельно или в сочетании с другими радикалами, означает линейный, или разветвленный, или циклический одновалентный заместитель, включающий алкильную группу, содержащую от одного до двенадцати
- 6 006858 атомов углерода, определенную выше, связанную через двухвалентный атом серы, имеющий свободную валентную связь от атома серы, например метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, пентилтио и т.п. Примерами циклической алкилтиогруппы являются циклопропилтио, циклобутилтио, циклопентилтио, циклогексилтио и т.п., которые могут быть замещенными.
Термин тио(С1-С12)алкил или тио(С1-Сб)алкил, как он использован в данном описании, либо отдельно, либо в сочетании с другими радикалами, означает алкильную группу, определенную выше, присоединенную к группе формулы -8К', где К' представляет собой водород, алкильную или арильную группу, например тиометил, метилтиометил, фенилтиометил и т.п., которые могут быть замещенными.
Термин арилтио, как он использован в данном описании, либо отдельно, либо в сочетании с другими радикалами, относится к арильной группе, определенной выше, связанной через двухвалентный атом серы, имеющий связь со свободной валентностью от атома серы, например фенилтио, нафтилтио и т. п.
Термин (С1-С12)алкоксикарбониламино, как он использован в данном описании, отдельно или в сочетании с другими радикалами, означает алкоксикарбонильную группу, определенную выше, присоединенную к аминогруппе, например метоксикарбониламино, этоксикарбониламино и т.п. Термин арилоксикарбониламино, как он использован в данном описании, отдельно или в сочетании с другими радикалами, означает арилоксикарбонильную группу, определенную выше, присоединенную к аминогруппе, например, С..1 БОСОХН. С.Н,ОСС)\Н;. С..11,ОСО\С;11,. СбН4 (СН;О)СО\Н. С..1 Б(ОСН;)ОСО\Н и т.п. Термин аралкоксикарбониламино, как он использован в данном описании, отдельно или в сочетании с другими радикалами, означает аралкоксикарбонильную группу, определенную выше, присоединенную к аминогруппе С6Н5СН2ОСОХН, СбН5СН2СН2СН2ОСОХН, СбН5СН2ОСОХНСНз,
С.Н,СН;ОСО)Х110-11,, СбН4(СНз)СН2ОСОХН, СбН4(ОСНз)СН2ОСОХН и т.п.
Термины аминокарбониламино, алкиламинокарбониламино, диалкиламинокарбониламино, как они использованы в данном описании, отдельно или в сочетании с другими радикалами, означают карбониламино (-СОХН2) группу, присоединенную к амино(ХН2), алкиламиногруппе или диалкиламиногруппе, соответственно, где алкильная группа определена выше.
Термин алкоксиамино, как он использован в данном описании, отдельно или в сочетании с другими радикалами, означает алкоксигруппу, определенную выше, присоединенную к аминогруппе.
Термин гидроксиамино, как он использован в данном описании, отдельно или в сочетании с другими радикалами, означает -ХНОН группу, которая может быть замещенной.
Термин сульфенил или сульфенил и его производные, как он использован в данном описании, отдельно или в сочетании с другими радикалами, означает двухвалентную группу, -8О- или К8О, где К представляет собой замещенный или незамещенный алкил, арил, гетероарил, гетероциклил и т.п.
Термин сульфонил или сульфоны и их производные, как он использован в данном описании, либо отдельно или в сочетании с другими радикалами, совместно с другими терминами, такими как алкилсульфонил, означает двухвалентный радикал -8О2-, или К8О2-, где К представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из алкила, арила, гетероарила, гетероциклила и т.п. Алкилсульфонил означает алкильные радикалы, определенные выше, присоединенные к сульфонильному радикалу, например, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил и т.п. Термин арилсульфонил, как он использован в данном описании, либо отдельно, либо в сочетании с другими радикалами, означает арильные радикалы, определенные выше, присоединенные к сульфонильному радикалу, например фенилсульфонил и т.п.
Термин сульфоновая кислота или ее производные, как он использован в данном описании, либо отдельно, либо в сочетании с другими радикалами, означает 8О3Н группу и ее производные, такие как сульфониламино(8О21ХН2); радикалы Ν-алкиламиносульфонил и Ν,Ν-диалкиламиносульфонил, где сульфониламиногруппа является замещенной одной или двумя алкильными группами, соответственно, например, Ν-метиламиносульфонил, Ν-этиламиносульфонил, Ν,Ν-диметиламиносульфонил, Ν-метил-Хэтиламиносульфонил и т.п.; Ν-ариламиносульфонильную и N-алкил-N-ариламиносульфонильную группы, где сульфониламиногруппа является замещенной одним арильным радикалом или одним алкильным и одним арильным радикалом; -8О3К, где К представляет собой алкильную, арильную, аралкильную группы, определенные выше, которые могут быть замещенными.
Термин замещенный, использованный в сочетании с другими радикалами, предназначен для включения подходящих заместителей на таком радикале, например замещенный алкил, замещенный алкенил, замещенный алкинил, замещенный циклоалкил, замещенный арил и т.д., которые указаны в каком-либо разделе описания. Подходящие заместители включают, но не ограничиваются перечисленными ниже радикалами, отдельно или в сочетании с другими радикалами, например гидроксил, оксо, галоген, тио, нитро, амино, циано, формил, амидино, гуанидино, гидразино, алкил, галогеналкил, пергалогеналкил, алкокси, галогеналкокси, пергалоалкокси, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, бициклоалкил, бициклоалкенил, алкокси, алкенокси, циклоалкокси, арил, арилокси, аралкил, аралкокси, гетероциклил, гетероарил, гетероциклилалкил, гетероаралкил, гетероарилокси, гетероаралкокси, гетероциклилокси, гетероциклилалкокси, гетероциклилалкоксиацил, ацил, ацилокси, ациламино, монозамещенный или дизамещенный амино, ариламино, аралкиламино, карбоновую кислоту и ее производные, такие как
- 7 006858 сложные эфиры и амиды, карбониламино, гидроксиалкил, аминоалкил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, аралкоксиалкил, алкилтио, тиоалкил, арилтио, алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, аралкилоксикарбониламино, аминокарбониламино, алкиламинокарбониламино, алкоксиамино, гидроксиламино, сульфенильные производные, сульфонильные производные, сульфоновую кислоту и ее производные.
Группы К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9, К10 и Аг могут быть замещенными, где термин замещенный включает радикалы, определенные выше, или любую другую группу, указанную в описании изобретения.
Некоторые из определенных выше терминов могут несколько раз встречаться в определении формулы (I), и каждый раз каждый из таких терминов может быть определен независимо от другого.
Предпочтительно когда К8 представляет собой (С1-С6)алкил, аралкил или водород; Ζ представляет собой О или ПН или Ы(С1-С3)алкил; Υ представляет собой О; X представляет собой О или 8; К7 представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из линейного или разветвленного (С1С6)алкильного, аралкильного или арильного радикала; К5 и К6, каждый, представляют собой Н или К5 и К6 вместе могут представлять связь; Аг представляет собой двухвалентную фенильную группу или нафтильную группу, необязательно замещенную; представляет собой О или 8: η представляет собой целое число 2; К2, К3 представляют собой водород, и К1, К4 представляют собой формил, пергалогеналкил, замещенные или незамещенные группы, выбранные из (С1-С6)алкила, аралкила, (С3-С6)циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, гетероциклилалкила, гетероаралкила, алкилтио, арилтио, ацила, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, карбоновой кислоты и ее производных.
Еще более предпочтительно, когда К8 представляет собой (С1-С3)алкил, аралкил или водород; Ζ представляет собой О; Υ представляет собой О; X представляет собой О; К7 представляет собой линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена; К5 и К6, каждый, представляют собой атом водорода; Аг представляет собой двухвалентную фенильную группу, необязательно замещенную галогеном, линейной или разветвленной алкильной, линейной или разветвленной алкоксигруппами; представляет собой О; η представляет собой целое число 2; К2, К3, каждый, представляют собой атом водорода, и К1, К4 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой необязательно замещенную группу, выбранную из (С1-С6)алкила, в частности из (С1-С4)алкила, такого как метильная, этильная, пропильная, бутильная группы; аралкильных групп, таких как бензил, фенетил; гидроксиалкила, в частности гидроксиметила; аминоалкила, в частности аминометила; арила, в частности фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, такими как галоген, нитро, циано, алкил, алкенил, фенил, алкокси, 1,2-метилендиокси, гетероциклилалкил, гетероаралкил, арилокси, аралкил, алкилтио, тиоалкил, гидрокси, алкилкарбонилокси, галоген, амино, ациламино, алкиламино, ацил, ацилокси, алкилсульфинил, алкилсульфонил, арилтио, алкилтио, арилсульфенил, арилсульфонил, карбоновая кислота и ее производные; гетероциклильных, (С3С6)циклоалкильных групп; необязательно замещенной гетероарильной группы, в частности фурильной, тиенильной, хинолильной, бензофурильной, бензотиенильной, пиридильной групп; альтернативно, К1, К2, К3 представляют собой атом водорода и К4 представляет собой необязательно замещенные группы, выбранные из арила, 1,2-метилендиоксифенила, гетероарила, такого как фурил, пиридил, тиенил, бензофуранил, бензотиофенил и т.п.; (С1-С4)алкильной, алкилтио, алкокси и ацильной групп.
Фармацевтически приемлемые соли, составляющие часть данного изобретения, должны представлять собой, но не ограничиваясь этим, соли карбоновой группы, например соли щелочных металлов, такие как соли Ь1, Να и К; соли щелочно-земельных металлов, такие как соли Са и Мд; соли органических оснований, таких как лизин, аргинин, гуанидин и его производные, которые могут быть необязательно замещенными, диэтаноламин, холин, трометамин и т.п.; соли аммония или замещенного аммония и соли алюминия. Соли могут быть кислотно-аддитивными солями, представляющими собой, но не ограничиваясь этим, сульфаты, бисульфаты, нитраты, фосфаты, перхлораты, бораты, гидрогалогениды, ацетаты, тартраты, малеинаты, фумараты, малеаты, цитраты, сукцинаты, пальмоаты, метансульфонаты, бензоаты, салицилаты, гидроксинафтоаты, бензолсульфонаты, аскорбаты, глицерофосфаты, кетоглутараты и т.п. Фармацевтически приемлемые сольваты могут представлять собой гидраты или могут включать другие растворители кристаллизации, такие как спирты.
Особенно полезными соединениями по настоящему изобретению являются следующие: [(2К)-П(18)]-2-этокси-3-(4-[2-{5-метил-2-фенилпиррол-1-ил}этокси]фенил)-П-(2-гидрокси-1фенилэтил)пропанамид;
[(28)-П(18)]-2-этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-П-(2-гидрокси-1фенилэтил)пропанамид;
(±)3-{4-[2-(2,4-диметилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(2,4-диметилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(2,4-диметилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(2-этилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически
- 8 006858 приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(2-этилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(2-этилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(2-формилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(2-формилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(2-формилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(2-ацетилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(2-ацетилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(2-ацетилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(2-этил-5-метилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(2-этил-5-метилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(2-этил-5-метилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-метил-2-пропилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-метил-2-пропилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-метил-2-пропилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-метил-2-н-бутилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-метил-2-н-бутилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-метил-2-н-бутилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-метил-2-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-метил-2-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-метил-2-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-метил-2-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-метоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-метил-2-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-метоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-метил-2-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-метоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-метилфенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-пропоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-метилфенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-пропоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-метилфенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-пропоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-метил-3-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-метил-3-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-метил-3-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-метилфенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-метилфенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее
- 9 006858 фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-метилфенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-метил-2-(3-метилфенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-метил-2-(3-метилфенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-метил-2-(3-метилфенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли;
(±)3-{4-[2-(5-метил-2-(2-метилфенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-метил-2-(2-метилфенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-метил-2-(2-метилфенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-метоксифенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-метоксифенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-метоксифенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-бромфенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-бромфенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-бромфенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-фторфенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-фторфенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-фторфенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-хлорфенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-хлорфенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-хлорфенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(4-метил-2-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(4-метил-2-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(4-метил-2-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-метил-2,3-дифенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-метил-2,3-дифенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-метил-2,3-дифенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(2,5-диизопропилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(2,5-диизопропилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(2,5-диизопропилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-изопропил-2-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-изопропил-2-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-изопропил-2-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фар- 10 006858 мацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры; (±)3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-4-фенилкарбамоилпиррол-1-ил]этокси}фенил)-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-4-фенилкарбамоилпиррол-1-ил]этокси}фенил)-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-(4-{2-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-4-фенилкарбамоилпиррол-1-ил]этокси}фенил)-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(2-метилтиопиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(2-метилтиопиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(2-метилтиопиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(2,5-диэтилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(2,5-диэтилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(2,5-диэтилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-этил-2-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-этил-2-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-этил-2-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-этил-2-(2-фенилэтил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-этил-2-(2-фенилэтил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-этил-2-(2-фенилэтил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-метил-2-(3-метоксифенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-метил-2-(3-метоксифенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-метил-2-(3-метоксифенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-метил-2-циклогексилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-метил-2-циклогексилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-метил-2-циклогексилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-метил-2-бифенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-метил-2-бифенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-метил-2-бифенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-метил-2-(фуран-2-ил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-метил-2-(фуран-2-ил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-метил-2-(фуран-2-ил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-метил-2-(5-метилфуран-2-ил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-метил-2-(5-метилфуран-2-ил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-метил-2-(5-метилфуран-2-ил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-тиометилфенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и
- 11 006858 ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-тиометилфенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-тиометилфенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-цианофенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-цианофенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-цианофенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-феноксифенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-феноксифенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-феноксифенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-метил-1'-(толуол-4-сульфонил)-1'Н-[2,2']бипирролил-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-метил-1'-(толуол-4-сульфонил)-1'Н-[2,2']бипирролил-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-метил-1'-(толуол-4-сульфонил)-1'Н-[2,2']бипирролил-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-метил-2-(3,4-диметоксифенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-метил-2-(3,4-диметоксифенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-метил-2-(3,4-диметоксифенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-метансульфинилфенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-метансульфинилфенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли;
(-)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-метансульфинилфенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-ацетиламинофенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-ацетиламинофенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-ацетиламинофенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)фенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)фенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-(2-пиперидин-1 -ил-этокси)фенил)пиррол-1 -ил)этокси] фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-винилоксифенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-винилоксифенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-винилоксифенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-фенилсульфонилфенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-фенилсульфонилфенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-фенилсульфонилфенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-фенилсульфинилфенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-фенилсульфинилфенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая
- 12 006858 кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-фенилсульфинилфенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-метансульфонилфенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-метансульфонилфенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-метансульфонилфенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-циклогексилметоксифенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-циклогексилметоксифенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-циклогексилметоксифенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(2-бензоилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(2-бензоилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(2-бензоилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-метил-2-циклопропилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-метил-2-циклопропилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-метил-2-циклопропилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-метил-2-(бензофуран-2-ил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-метил-2-(бензофуран-2-ил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-метил-2-(бензофуран-2-ил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(3-карбоксиметил-2-метил-5-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(3-карбоксиметил-2-метил-5-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(3-карбоксиметил-2-метил-5-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-метил-2-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-метил-2-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-метил-2-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-метил-2-(нафталин-1-ил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-метил-2-(нафталин-1-ил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-метил-2-(нафталин-1-ил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-метил-2-(3-бензилоксифенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-метил-2-(3-бензилоксифенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-метил-2-(3-бензилоксифенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-метил-2-(5-бромтиофен-2-ил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-метил-2-(5-бромтиофен-2-ил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-метил-2-(5-бромтиофен-2-ил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота
- 13 006858 и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-изопропоксифенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-изопропоксифенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-изопропоксифенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(3,5-диметил-2-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(3,5-диметил-2-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(3,5-диметил-2-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-метил-2-(тиофен-2-ил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-метил-2-(тиофен-2-ил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-метил-2-(тиофен-2-ил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-бензилоксифенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-бензилоксифенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-бензилоксифенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-гидроксифенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-гидроксифенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-гидроксифенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(2-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(2-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(2-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-метил-2-(5-хлортиофен-2-ил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-метил-2-(5-хлортиофен-2-ил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-метил-2-(5-хлортиофен-2-ил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-этоксифенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-этоксифенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-этоксифенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-метил-2-(5-метилтиофен-2-ил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-метил-2-(5-метилтиофен-2-ил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-метил-2-(5-метилтиофен-2-ил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(2,3-диметил-5-фенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(2,3-диметил-5-фенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(2,3-диметил-5-фенил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-метил-2-(хинолин-2-ил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее
- 14 006858 фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-метил-2-(хинолин-2-ил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-метил-2-(хинолин-2-ил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-метил-2-(пиридин-4-ил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-метил-2-(пиридин-4-ил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-метил-2-(пиридин-4-ил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-метил-2-(пиридин-2-ил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-метил-2-(пиридин-2-ил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-метил-2-(пиридин-2-ил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(±)3-{4-[2-(5-метил-2-(пиридин-3-ил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(+)3-{4-[2-(5-метил-2-(пиридин-3-ил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(-)3-{4-[2-(5-метил-2-(пиридин-3-ил)пиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(Е/2)3-{4-[2-(5-метил-2-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипроп-2-еновая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(Е)3-{4-[2-(5-метил-2-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипроп-2-еновая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры;
(2)3-{4-[2-(5-метил-2-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипроп-2-еновая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры.
Знаки (+) и (-) в начале названия или номера соединения означают правовращающий или левовращающий изомеры соединения. Они могут содержать только один оптический изомер или различные количества других оптических изомеров, придерживаясь общего знака вращения плоскости поляризованного света, (+) или (-), в зависимости от конкретного случая. Знак (±) в начале названия или номера соединения указывает на рацемическую смесь двух энантиомеров с практически нулевым общим вращением плоскости поляризованного света. Термин и ее сложные эфиры включает сложноэфирные производные карбоновой кислоты, как определено выше, предпочтительно метиловый или этиловый эфир. Настоящее изобретение охватывает использование не только соединений по настоящему изобретению, описанных общей формулой (I), но также продукты метаболизма этих соединений, образуемые ίη νίνο, для лечения заболеваний, указанных в любой части данного описания.
Настоящее изобретение также относится к способам получения новых соединений общей формулы (I), их таутомерных форм, их производных, их аналогов, их стереоизомеров, их фармацевтически приемлемых солей и их фармацевтически приемлемых сольватов, где К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, ^, X, Υ, Ζ и Аг определены выше. Такие способы описаны ниже, и они включают
Реакцию соединения общей формулы (1а), где все символы определены выше, с соединением формулы (1Ь), которое может быть оптически активным или рацемическим, где все символы определены выше, с получением соединения общей формулы (I), можно осуществлять при помощи циклизации Раа1Кпогг (Раа1 С. Вег., 1885, 18, 367; Кпогг, Ь. , Вег., 1885, 18, 299). Реакцию можно осуществлять без растворителя или в присутствии растворителя или смеси растворителей, таких как тетрагидрофуран, гексан, циклогексан, толуол, метанол, этанол, гептан, петролейный эфир, ксилол, бензол, этилацетат, третбутилацетат, 1,2-дихлорэтан, изопропанол, диоксан, циклогексан, ацетонитрил и т.д. Температура реакции может составлять от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником используемого(ых) растворителя(ей). Образуемую воду можно удалять при помощи устройства для отделения воды ДинаСтарка или при помощи акцепторов воды, таких как молекулярные сита. Реакцию можно осуществлять в
- 15 006858 отсутствие или в присутствии инертной атмосферы, такой как Ν2, Не или Аг. Реакцию можно осуществлять в кислотных условиях, обеспечиваемых кислотами, такими как уксусная кислота, пропановая кислота, масляная кислота, изомасляная кислота, пивалиновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, хлоруксусная кислота, хлорпропановая кислота, фенилуксусная кислота, фенилпропановая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, бензойная кислота, галогензамещенная бензойная кислота, толуиловая кислота и т.п. Также можно использовать минеральные кислоты, такие как НС1 или НВг. Время реакции варьирует от 5 мин до 72 ч, предпочтительно от 1 до 48 ч.
Путь 2
К.5
(М)
Реакция соединения общей формулы (1с), где все символы определены выше и Ь' представляет собой удаляемую группу, такую как атом галогена, п-толуолсульфонат, метансульфонат, трифторметансульфонат и т.п., с соединением формулы (16), которое может быть оптически активным или рацемическим, где представляет собой либо О либо 8, а все другие символы определены выше, приводит к получению соединения общей формулы (I). Эту реакцию можно осуществлять в присутствии растворителей, таких как ацетон, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, диоксан, ацетонитрил, диметилформамид, ΌΜΕ, бензол, толуол, петролейный эфир, гептан, гексан, 2-бутанон, ксилол, спирты, например, метанол, этанол, пропанол, бутанол, изобутанол, трет-бутанол, пентанол и т.д. или их смеси. В процессе реакции можно использовать основание, такое как карбонат щелочного металла, например, К2СО3, №-ьСО3. С§СО3 и т.д.; или гидроксид щелочного металла, например, ΝαΟΗ, КОН и т.п. Гидриды щелочных металлов, такие как ΝαΗ, КН, можно использовать в любом случае, когда используемый растворитель не является протонным или не содержит карбонильную группу. Реакцию можно осуществлять при температуре от 0°С до температуры кипения используемого(ых) растворителя(ей) с обратным холодильником, и время реакции может варьировать от 1 до 48 ч.
Путь 3 ** У
Реакцию соединения общей формулы (1е), где все символы определены выше и представляет собой атом кислорода, с соединением формулы (16), которое может быть оптически активным или рацемическим, где представляет собой О или 8, а все другие символы определены выше, можно осуществлять с использованием агентов сочетания, таких как ЭСС, ЕЭС, триарилфосфин/диалкилазадикарбоксилат, например РРй3/ОЕАО или РР^/ΌΙΑΌ и т.п. Инертную атмосферу можно поддерживать при помощи Ν2, Аг или Не. Можно использовать растворители, такие как тетрагидрофуран, диоксан, ΌΜΕ, толуол, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, ацетонитрил т.п. Можно использовать такие соединения, как 4-диметиламинопиридин, гидроксибензотриазол и т.п., в количестве от 0,05 до 2 экв. Используемая температура реакции может находиться в пределах от 0°С до температуры кипения используемого растворителя с обратным холодильником, предпочтительно от 20 до 80°С. Время реакции находится в пределах от 0,5 до 24 ч, предпочтительно от 0,5 до 12 ч.
Путь 4 (О (111)
Реакцию соединения общей формулы (1й), где все символы определены выше, с соединением формулы (11) , где все символы определены выше, и В представляет собой (С1-С8)алкил, с получением соединения формулы (I), где В5 и В6 представляют собой связь, а все другие символы определены выше, можно осуществлять в реакционных условиях Виттига Хонера, в присутствии основания, такого как гидриды щелочных металлов, например ΝαΗ или КН, алкоксиды щелочных металлов, например ΝαΟΜο, ΝαΟΕί К'трет-В иО-, или их смеси, литийорганические соединения, например СН3Ь1, ВиЫ, втор-ВиЫ, ЬЭА и т.п. Можно использовать апротонные растворители, такие как тетрагидрофуран, диоксан, ДМФА,
- 16 006858
ДМСО, ΌΜΕ т.п. или их смеси. НМРА способствует прохождению реакции, но не является необходимым. Реакцию можно осуществлять при температуре в пределах от -80 до 100°С, предпочтительно от 0 до 30°С. Реакция протекает более эффективно в безводных условиях или в инертной атмосфере.
Соединения формулы (I), где К5 и К6 представляют собой связь, могут быть восстановлены до соединений формулы (I), где К5 и К6, каждый, представляют собой атом водорода, путем взаимодействия с газообразным водородом в присутствии катализатора, такого как 5-10% Рб/С К1/С, Ρί/С, никель Ренея и т.п., можно использовать 5-100%(мас./мас.) катализатора или смеси катализаторов. Давление газообразного водорода может составлять от 1 атм до 80 ф/кв.дюйм. Подходящими растворителями являются спирты, такие как этанол, метанол и т.п., этилацетат, ТГФ, диоксан, уксусная кислота и т.п. Для такого процесса восстановления можно использовать температуру в пределах от 20 до 80°С. Смесь металлрастворитель, например раствор магния в спирте или амальгамы натрия в спирте, также можно использовать для такого процесса восстановления.
Настоящее изобретение раскрывает промежуточное соединение формулы (11)
К1
(1И) где К2 и К3 представляют собой водород, и К1 и К4 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой водород, галогеналкил, пергалогеналкил, нитро, циано, формил или замещенные или незамещенные группы, выбранные из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, линейного или разветвленного (С2-С6)алкенила, линейного или разветвленного (С2-С6)алкинила, (С3С7)циклоалкила, (С3-С7)циклоалкенила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероарила, гетероциклил(С1С6)алкила, гетероар(С1-С6)алкила, ацила, ацилокси, карбоновой кислоты и ее производных, таких как сложные эфиры и амиды, гидроксиалкила, аминоалкила, монозамещенного или дизамещенного аминоалкила, алкоксиалкила, арилоксиалкила, аралкоксиалкила, (С1-С6)алкилтио, тио(С1-С6)алкила, арилтио, производных сульфенильных и сульфонильных групп, сульфоновой кислоты и ее производных; η представляет собой целое число 2, представляет собой О, 8 или ΝΡ9, где К9 представляет собой водород, (С1-С6)алкильную или арильную группу; Аг представляет собой замещенную или незамещенную двухвалентную, конденсированную или неконденсированную, гетероароматическую группу.
Настоящее изобретение также раскрывает способ получения промежуточного соединения общей формулы (11), определенной выше, который включает взаимодействие соединения общей формулы (1с)
где К1 -К4, η определены выше, Ь1 представляет собой атом галогена, такой как хлор, бром или йод, или удаляемую группу, такую как метансульфонат, трифторметансульфонат, п-толуолсульфонат и т.п., с соединением формулы (Р)), где Аг и определены выше.
Реакцию соединения формулы (1с) с соединением формулы (Р)) с получением соединения формулы (111) можно осуществлять в присутствии растворителя, такого как ацетон, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, диоксан, 2-бутанон, ацетонитрил, ДМФА, ΌΜΕ, бензол, толуол, ксилол, спирты, например метанол, этанол, пропанол, бутанол, изобутанол, трет-бутанол, пентанол и т. д. или их смеси. Можно использовать основания, такие как карбонаты щелочных металлов, например, К2СО3, Ыа2СО3, С§СО3 и т.д.; или гидроксиды щелочных металлов, например, ЫаОН, КОН и т.п., или их смеси. Гидриды щелочных металлов, такие как ЫаН, КН и т.п., можно использовать в любом случае, когда используемый растворитель не является протонным или не содержит карбонильную группу. Температура реакции может составлять от 20°С до температуры кипения с обратным холодильником используемого(ых) растворителя(ей), и время реакции варьирует от 1 до 48 ч. Инертную атмосферу можно поддерживать при помощи инертных газов, таких как Ν2, Аг или Не.
Альтернативно, промежуточное соединение общей формулы (11) можно получать взаимодействием соединения общей формулы (1е)
- 17 006858
где К1-К4, п и А определены выше, с соединением формулы (1к), где Аг определен выше и Ь2 представляет собой атом галогена, такого как фтор, хлор, бром или йод. Реакцию соединения формулы (1е) с соединением формулы (1к) с получением соединения формулы (111) можно осуществлять в присутствии растворителей, таких как ТГФ, ДМФА, ДМСО, ОМЕ и т.д. Могут быть использованы смеси растворителей. Инертную атмосферу можно поддерживать при помощи инертных газов, таких как Ν2, Аг или Не. Реакцию можно осуществлять в присутствии основания, такого как К2СО3, №2СО3, NаΗ или их смеси. Температура реакции варьирует от 20 до 150°С, предпочтительно температура находится в пределах от 30 до 100°С. Время реакции может варьировать от 1 до 24 ч, предпочтительно от 2 до 6 ч. Реакцию соединения общей формулы (1е), где А представляет собой О, а все остальные символы определены выше, с соединением формулы (Е)) можно осуществлять с использованием агентов сочетания, таких как дициклогексилмочевина, триарилфосфин/диалкилазадикарбоксилат, например РРЬ3/ИЕАП и т.п. Реакцию можно осуществлять в присутствии растворителей, таких как ТГФ, ЭМЕ. СН2С12, СНС13, толуол, ацетонитрил, тетрахлорид углерода и т. п. Инертную атмосферу можно поддерживать при помощи инертных газов, таких как Ν2, Аг или Не. Реакцию можно осуществлять в присутствии ИМАР, НОВТ, и их можно использовать в количестве от 0,05 до 2 экв., предпочтительно от 0,25 до 1 экв. Температура реакции варьирует от 0 до 100°С, предпочтительно температура находится в пределах от 20 до 80°С, и время реакции может варьировать от 0,5 до 24 ч, предпочтительно от 6 до 12 ч.
Еще один вариант осуществления настоящего изобретения раскрывает способ получения соединения общей формулы (1с), который включает взаимодействие соединения общей формулы (1а), где К1-К4
с замещенным аминосоединением формулы (1т), где все символы определены выше, с получением соединения общей формулы (1 с).
Следующий вариант осуществления настоящего изобретения раскрывает способ получения соединения общей формулы (1 е), который включает взаимодействие соединения общей формулы (1 а), где К1К4 определены выше
К ♦ Η,Ν—(СНД/АН ---------·“ к К (1:ι) (II) Не) с замещенным аминосоединением формулы (11), где все символы определены выше, с получением соединения общей формулы (1 е).
Реакции соединения общей формулы (1 а) с соединением общей формулы (11) или соединением общей формулы (1т) можно осуществлять без растворителя, или в присутствии растворителя, или смеси растворителей, таких как тетрагидрофуран, гексан, толуол, метанол, этанол, гептан, петролейный эфир, ксилол, бензол, этилацетат, трет-бутилацетат, 1,2-дихлорэтан, изопропанол, трет-бутанол, диоксан, циклогексан, ацетонитрил и т.д. Температура реакции может составлять от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником используемого(ых) растворителя(ей). Образуемую воду можно удалять при помощи устройства для отделения воды Дина-Старка или при помощи акцепторов воды, таких как молекулярные сита. Реакцию можно осуществлять в присутствии инертной атмосферы, такой как Ν2, Не или Аг. Реакцию можно осуществлять в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, пропановая кислота, масляная кислота, изомасляная кислота, пивалиновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, хлоруксусная кислота, хлорпропановая кислота, фенилуксусная кислота, фенилпропановая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, бензойная кислота, галогензамещенная бензойная кислота, толуиловая кислота и т.п.
Следующий вариант осуществления настоящего изобретения раскрывает альтернативный способ получения соединения общей формулы (1 с), который включает взаимодействие соединения общей формулы (1п), где К1-К4 определены выше,
- 18 006858
с соединением формулы (1о), где Ь1 и Ь2 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой удаляемые группы, такие как атом галогена, например С1, Вг или I, метансульфонат, птолуолсульфонат и т.п.; и значение η определено выше.
Еще один вариант осуществления настоящего изобретения раскрывает альтернативный способ получения соединения общей формулы (1е), который включает взаимодействие соединения общей формулы (1η), где КЗ-К4 определены выше,
с соединением формулы (1р), где Ь2 представляет собой удаляемую группу, такую как атом галогена, например, С1, Вг или I, метансульфонат, п-толуолсульфонат и т.п.; и значение η определено выше.
Реакцию соединения общей формулы (1η), либо с соединением (1о), либо с соединением (1р) можно осуществлять в присутствии растворителей, таких как спирты - метанол, этанол, изопропанол и т.п.; ТГФ, диоксан, ДМСО, ДМФА, ацетонитрил, гептан, бензол, толуол, ксилол и т.п. Реакцию можно осуществлять в присутствии оснований, таких как №1Н. КН, №ьСО3. К2СО3, №1ОН. КОН, ΕίΝΉ2, ΝαΝΒ2 и т.п. Можно использовать катализатор фазового переноса, например галогенид тетрабутиламмония, гидроксид тетрабутиламмония (ТВАН) и т.п. Температура реакции может варьировать от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником используемого растворителя. Реакцию можно осуществлять в присутствии инертной атмосферы, такой как Ν2, Не или Аг.
Еще один вариант осуществления настоящего изобретения раскрывает способ получения соединения общей формулы (1е), где В1-В4 и η определены выше, и представляет собой О, который включает восстановление соответствующей кислоты
Восстановление соединения общей формулы (1 с|) можно осуществлять в присутствии растворителей или смеси растворителей, таких как тетрагидрофуран, диоксан, простой эфир и т.д. Температура реакции может варьировать от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником используемого(ых) растворителя(ей). Реакцию можно осуществлять в присутствии инертной атмосферы, такой как Ν2, Не или Аг. Можно использовать подходящий восстановитель, такой как борогидрид натрия/йод, диборан и его производные, Ь1А1Н4 и т.п.
Соединение общей формулы (1с|) может быть получено взаимодействием соединения общей формулы (1η) с соединением Ь1 (СН2)п-1СООВ, где Ь1 и В определены выше, с последующим гидролизом сложноэфирной группы до кислоты при помощи обычно используемых методов.
Соединения по настоящему изобретению имеют асимметрические центры и существуют либо в виде рацематов или рацемических смесей, а также в виде индивидуальных диастереоизомеров любого из возможных изомеров, включая оптические изомеры, при этом все указанные формы охватываются настоящим изобретением. Стереоизомеры соединений по настоящему изобретению можно получить с использованием одного или нескольких способов, указанных ниже.
1. Один или несколько реагентов можно использовать в форме их отдельных изомеров. Например, соединения (1Ь) или (1й) могут быть чистыми стереоизомерами.
ц. В процессе восстановления можно использовать оптически чистые катализаторы или хиральные лиганды вместе с металлическими катализаторами. Металлический катализатор может представлять собой родий, рутений, индий и т.п. Хиральные лиганды предпочтительно представляют собой хиральные фосфины. (Ргшс1р1е8 о£ А§утте!пс ίχηΐΐκδίδ 1 Е Β;·ι1ά\νίη Ей. Те1га11ейгог1 кепек, Уо1ите 14, Раде ηο.311316).
ш. Смеси стереоизомеров можно разделять традиционными методами, такими как микробное разделение, разделение диастереомерных солей, образованных хиральными кислотами или хиральными основаниями. Хиральные кислоты могут представлять собой винную кислоту, миндальную кислоту, мо
- 19 006858 лочную кислоту, камфорсульфоновую кислоту, аминокислоты и т.п. Хиральные основания могут представлять собой алкалоиды, полученные из хинного дерева, (+) или (-)бруцин, α-метилбензиламин, (+) или (-)фенилглицинол, эфедрин, аминосахара, такие как глюкозамины, или аминокислоты основного характера, такие как лизин, аргинин и т. п.
ίν. Разделение смеси стереоизомеров можно также осуществлять химическими методами, путем дериватизации соединения с использованием хирального соединения, такого как хиральные амины, хиральные кислоты, хиральные аминоспирты, аминокислоты, в 1:1 смесь диастереомеров, и диастереомеры можно разделить традиционными методами фракционной кристаллизации, хроматографии и т.п. с последующим отщеплением производного (1ас.|ис5 е1 а1. Еиаийотегк, Васета(е8 апй Кс8о1и1юп, \УПсу 1п1ег8С1епсе, 1981; КА. 8Не1йоп СЫго1еейпо1оду, Магсе1 Оеккег, 1пс. ΝΥ, Ва§е1, 1993, 173-204, и указанные в этих документах ссылки; А.К СоШпк, Ο.Ν. 8йе1йгак и ЕСгокЬу в СЫга1йу ш 1пйи81гу II, йоНп \Уйеу & 8оп§, 1пс, 1997, 81-98, и указанные в этом документе ссылки; Е.Ь. Е11е1, 8.Н. \Уйеп в 8(егеосйет15(гу о£ Огдаше Сотроипй, йоНп \Уйеу & 8оп§, 1пс, 1999, 297-464, и указанные в этом документе ссылки).
Должно быть понятно, что в любой из описанных выше реакций любая реакционноспособная группа в молекуле субстрата может быть защищена в соответствии с традиционной практикой осуществления химических реакций. Подходящими защитными группами в любой из указанных выше реакций являются традиционно используемые защитные группы, известные из уровня техники. Методы формирования и удаления таких защитных групп представляют собой традиционные методы, подходящие для молекулы, которую необходимо защитить. Т.^. Сгеепе апй Р.С.М. \Уи15 Рго(ес(ше дгоирк ш Огдашс 8уп111е515. 1ойп \УПеу & 8ои5, 1пс, 1999, 3гй Ей., 201-245, а также указанные в этом документе ссылки.
Должно быть понятно, что описанное выше получение соединений формулы (I), или их фармацевтически приемлемых солей, и/или их фармацевтически приемлемых сольватов представляет собой стереоселективную процедуру, и что соединение формулы (I) представляет собой отдельный стереоизомер. Выгодно, когда соединение формулы (I) присутствует в смеси с менее чем 50% мас./мас. его рацемического изомера, подходяще, когда оно является на 80-100%, и предпочтительно на 90-100% чистым, например, является на 90-95%, наиболее предпочтительно 95-100%, например 95, 96, 97, 98, 99 и 99,99% оптически чистым.
Предпочтительно соединения формулы (I), или их фармацевтически приемлемые соли, и/или их фармацевтически приемлемые сольваты присутствуют в оптически чистой форме.
Абсолютную стереохимию соединений можно определять при помощи традиционных методов, таких как рентгеновская кристаллография.
Фармацевтически приемлемые соли, составляющие часть настоящего изобретения, можно получать обработкой соединений формулы (I) 1-6 экв. основания, такого как гидрид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, гидроксид натрия, трет-бутоксид калия, гидроксид кальция, ацетат кальция, хлорид кальция, гидроксид магния, хлорид магния, алкоксид магния и т.п. Можно использовать растворители, такие как вода, ацетон, простой эфир, тетрагидрофуран, метанол, этанол, трет-бутанол, 2-бутанон, диоксан, пропанол, бутанол, изопропанол, диизопропиловый эфир, трет-бутиловый эфир или их смеси. Можно использовать органические основания, такие как лизин, аргинин, метилбензиламин, этаноламин, диэтаноламин, трометамин, холин, гуанидин и их производные. Кислотно-аддитивные соли, когда они являются приемлемыми, могут быть получены путем обработки кислот, таких как винная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, салициловая кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, бензолсульфоновая кислота, птолуолсульфоновая кислота, гидроксинафтойная кислота, метансульфоновая кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, пальмитиновая кислота, хлористо-водородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и т.п., в растворителях, таких как вода, спирты, простые эфиры, этилацетат, диоксан, ТГФ, ацетонитрил, ДМФА или низший алкилкетон, такой как ацетон, или их смеси.
Другой аспект настоящего изобретения включает фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно из соединений общей формулы (I), их производных, их аналогов, их таутомерных форм, их стереоизомеров, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов, вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями и т. п.
Фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению, можно получить традиционными способами, например, как описано в ВеттдЮп: (Не 8с1епсе апй Ргасйсе о£ Рйагтасу, 1911' Ей., 1995. Композиции могут иметь традиционные формы, такие как капсулы, таблетки, порошки, растворы, суспензии, сиропы, аэрозоли или препараты для местного нанесения. Они могут содержать подходящие твердые или жидкие носители или подходящую стерильную среду для образования растворов для инъекций или суспензий. Композиции могут содержать от 0,5 до 20%, предпочтительно от 0,5 до 10 мас.% активного соединения, при этом остальное количество составляют фармацевтически приемлемые носители, эксципиенты, разбавители, растворители и т.п.
Типичные композиции представляют собой композиции, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, в сочетании с фармацевтически приемле
- 20 006858 мыми эксципиентами, например с носителем или разбавителем, или разбавленные носителем, или заключенные в носитель, который может быть в форме капсулы, саше, бумажного или другого контейнера. Когда носитель служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким веществом, выполняющим функции носителя, наполнителя или среды для активного соединения. Активное соединение может быть абсорбировано на твердом контейнере в форме гранул, например, в саше. Некоторые подходящие носители представляют собой воду, солевые растворы, спирты, полиэтиленгликоли, полигидроксиэтоксилированное касторовое масло, арахисовое масло, оливковое масло, желатин, лактозу, белую глину, сахарозу, циклодекстрин, амилозу, стеарат магния, тальк, желатин, агар, пектин, аравийскую камедь, стеариновую кислоту или низшие алкильные эфиры целлюлозы, кремневую кислоту, жирные кислоты, амины жирных кислот, моноглицериды и диглицериды жирных кислот, сложные эфиры жирных кислот пентаэритрита, полиоксиэтилен, гидроксиметилцеллюлозу и поливинилпирроллидон. Также, носитель или разбавитель могут включать любое известное из уровня техники вещество, обеспечивающее замедленное высвобождение, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, отдельно или в смеси с воском. Композиции также могут включать смачивающие вещества, эмульгаторы и суспендирующие вещества, консерванты, подсластители и отдушки. С использованием методов, хорошо известных из уровня техники, можно приготовить (составить) композиции по настоящему изобретению таким образом, чтобы обеспечить быстрое, длительное или замедленное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту.
Фармацевтические композиции можно стерилизовать и смешивать, если это желательно, со вспомогательными веществами, эмульгаторами, буферами и/или красителями и т.п., которые не вступают в нежелательные реакции с активными соединениями.
Путь введения может быть любым, при котором обеспечивается эффективная доставка активного лекарственного средства к подходящему или желательному участку его действия, например, в виде пероральных, назальных, чрескожных, внутрилегочных или парентеральных, например ректальных, в виде депо, подкожных, внутривенных, интрауретральных, внутримышечных, интраназальных, офтальмических растворов или мазей, предпочтительным является пероральный путь введения.
Когда для перорального введения используют твердый носитель, препарат может быть таблетирован, помещен в твердую желатиновую капсулу в порошкообразной или гранулированной форме, или он может быть в форме лепешек или леденцов. Когда используют жидкий носитель, препарат может быть в форме сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы или стерильной жидкости для инъекций, например в форме водной или неводной жидкой суспензии или раствора.
Для назального введения препарат может содержать соединение формулы (I), растворенное или суспендированное в жидком носителе, в частности в водном носителе, для аэрозольных препаратов. Носитель может содержать добавки, такие как солюбилизаторы, например пропиленгликоль, поверхностноактивные вещества, усилители абсорбции, такие как лецитин (фосфатидилхолин) или циклодекстрин, или консерванты, такие как парабены.
Для парентерального применения особенно подходящими являются растворы для инъекций или суспензии, предпочтительно водные растворы, содержащие активное соединение, растворенное в полигидроксилированном касторовом масле.
Таблетки, драже или капсулы, содержащие тальк, и/или углеводный носитель, или связующее, или подобный ингредиент, являются особенно подходящими для перорального введения. Предпочтительно носители для таблеток, драже или капсул включают лактозу, кукурузный крахмал и/или картофельный крахмал. В случаях, когда используют подслащенный носитель, можно использовать сироп или эликсир.
Типичная таблетка, которую можно получить при помощи традиционного метода таблетирования, включает
Ядро:
Активное соединение (в виде свободного соединения или его соли) 5,0 мг
Коллоидный диоксид кремния 1,5 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 70,0 мг
Модифицированная целлюлозная смола 7,5 мг
Стеарат магния Сколько требуется
Покрытие:
ГПМЦ, приблизительно 9,0 мг
*Му^асей 9-40Т, приблизительно 0,9 мг
* Ацилированный моноглицерид, используемый в качестве пластификатора для пленочного покрытия.
Соединения общей формулы (I) или композиции этих соединений являются полезными для лечения и/или профилактики заболеваний, вызванных расстройствами метаболизма, такими как гиперлипидемия, инсулинорезистентность, резистентность к лептину, гипергликемия, ожирение или воспаление.
Эти соединения являются полезными для лечения гиперхолестеринемии, семейной гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, диабета типа II, дислипидемии, расстройств, связанных с синдромом X, таких как гипертензия, ожирение, инсулинорезистентность, коронарное заболевание сердца, атеро
- 21 006858 склероз, ксантома, инсульт, заболевания периферических сосудов и связанные с этим расстройства, диабетические осложнения, некоторые почечные заболевания, такие как гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз, ретинопатия, нефропатия, псориаз, синдром поликистоза яичника, остеопороз, воспалительное заболевание кишечника, миотоническая дистрофия, артериосклероз, ксантома, панкреатит, или для лечения рака.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить млекопитающим, в частности человеку, нуждающимся в таком лечении, профилактике, предотвращении, облегчении или ослаблении указанного выше заболевания.
Соединения по настоящему изобретению являются эффективными в широком диапазоне доз, однако, точная доза, способ введения и форма композиции зависят от субъекта, подлежащего лечению, и определяются лечащим врачом или ветеринаром, ответственным за лечение субъекта. Как правило, можно использовать дозу от около 0,025 до около 200 мг, предпочтительно от около 0,1 до около 100 мг в день. Как правило, стандартная лекарственная форма включает от около 0,01 до около 100 мг соединения формулы (I) в качестве активного ингредиента, вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Обычно подходящие дозированные формы для назального, перорального, чрескожного или внутрилегочного введения включают от около 0,001 до около 100 мг, предпочтительно от около 0,01 до около 50 мг активного ингредиента, смешанного с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики заболеваний, указанных выше.
Еще в одном своем аспекте настоящее изобретение относится к применению одного или нескольких соединений общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства на их основе для лечения и/или профилактики заболеваний, указанных в данном описании.
И еще в одном своем аспекте настоящее изобретение относится к применению соединений по настоящему изобретению, отдельно или в сочетании со статинами, глитазонами, бигуанидами, ингибиторами ангиотензина II, аспирином, средством, повышающим секрецию инсулина, ингибитором βситостерина, соединениями сульфонилмочевины, инсулином, производными фибриновой кислоты, никотиновой кислотой, холестирамином, холестиполом или пробуколом, ингибиторами α-гликозидазы или антиоксидантами, которые могут вводиться совместно или нет в течение такого периода времени, чтобы обеспечить их совместное синергическое действие.
Изобретение поясняется более подробно в представленных ниже примерах, которые приводятся только в иллюстративных целях и поэтому не должны рассматриваться как ограничивающие настоящее изобретение.
Данные спектров 'Н-ЯМР. приведенные в таблицах (см. ниже), записаны с использованием спектрометра 300 МГц (Вгикег АУЛЫСЕ-300) и указаны по шкале δ. Если не указано иное, растворитель, используемый для ЯМР, представляет собой СЭС13, и в качестве внутреннего стандарта использовали тетраметилсилан.
Получение 1. Получение 1-(2-гидроксиэтил)-5-этил-2-фенил-1Н-пиррола (соединение № 17).
(Соединение № 17)
Смесь 1-фенилгексан-1,4-диона (5 г), этаноламина (1,6 г) и пивалиновой кислоты (2,15 г) в смеси растворителей, содержащей н-гептан:тетрагидрофуран:толуол (4:1:1, 50 мл) кипятили с обратным холодильником при перемешивании при температуре 110-120°С. Образуемую в процессе реакции воду азеотропно удаляли в течение 3-4 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли. Полученный остаток растворяли в дихлорметане (50 мл), промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл), водой (50 мл), а затем насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (Ыа28О4) и выпаривали растворитель. Полученное неочищенное соединение представляло собой маслянистую массу. Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без очистки.
Таким же способом, как описано в получении 1, получали следующие соединения общей формулы (1е), исходя из подходяще замещенных дикетонов, как указано в табл. 1. Исходные соединения могут быть синтезированы с использованием различных способов, описанных в литературе.
- 22 006858
Таблица 1
Соед. № Заместители на пиррольном кольце в соединении формулы (1е>
К1 К2 к4 к4
1 СН3 . н н СНгСНз Мол.вес=153 Выход=53%
ХН: 1,26 (ЗН, т, 6=7,4 Гц); 2,22 (ЗН, с); 2,56 (2Н, кв, 6=7,4 Гц); 3,71 {2Н, т, 6=5,86 Гц); 3,88 (2Н, т, σ=5,89 Гц); 5,79-5,81 (2Н, м) .
2 СН3 н н (СН2)2СНз Мол.вес=167 Выход=36%
ХН: 1,02 (ЗН, т, 1=7 Гц); 1,65 (2Н, м) ; 2,25 (ЗН, с); 2,5 (2Н, т, σ=7,7 Гц); 4,1 (2Н, т, σ=5,9 Гц); 4,35 {2Н, т, σ=5,9 Гц); 5,8-5,82 (2Н, м).
3 СНз н н (СНг)зСНз |Мол.вес=181 Выход=58%
- 23 006858
ХН: 0,94 (ЗН, т, 6=7,2 Гц); 1,36-1,4 (2Н, м) ; 1,58-1,67 (2Н, м); 2,22 (ЗН, с); 2,53 (2Η, т, 6=7,7 Гц); 3,7 (2Н, т, 6=5,8 Гц); 3,89 (2Н, т, 6=5,8 Гц); 5,7-5,8 (2Н, м).
4 СН3 Н н |Мол.вес=201 Выход=62%
ХН: 2,33 (ЗН, с); 3,5-3,6 (2Н, т, 6=5,9 Гц); 4,05-4,09 (2Н, т, 6=6,0 Гц); 5,95 (1Н, д, 6=3,3 Гц); 6,09 (1Н, д, 6=3,3 Гц); 7,25-7,29 (1Н, м); 7,30-7,38 (4Н, м).
5 СНз Н н Мол.вес=215 Выход=55%
ХН: 2,32 (ЗН, с); 2,37 (ЗН, с); 3,59 (2Н, т, 6=6,9 Гц); 4,10 (2Н, т, 6=6,9 Гц); 5,94 (1Н, д, 6=3,36 Гц); 6,0 (1Н, д, 6=3,36 Гц); 7,2 (2Н, д, 6=8,5 Гц); 7,25 (2Н, д, 6=8,5 Гц).
6 СН3 Н н 7 СН3 Мол.вес=215 Выход=60%
ХН: 2,32 (ЗН, с); 2,36 (ЗН, с); 3,57 (2Н, т, 6=6 Гц); 4,08 (2Н, т, 6=6,06 Гц); 5,94 (1Н, д, 6=2,28 Гц); 6,1 (1Н, д, 6=3,39 Гц); 7,09-7,3 (4Н, м).
7 СНз Н н О, Мол.вес=215 Выход=60%
ХН: 2,32 (ЗН, с); 2,36 (ЗН, с); 3,58 (2Н, т, 6=6 Гц); 4,07 (2Н, т, 6=6,06 Гц); 5,94 (1Н, д, 6=2,28 Гц); 6,07 (1Н, д, σ=3,39 Гц); 7,09-7,15 (2Н, м) ; 7,24-7,29 (2Н, м) .
8 СНз н н Мол.вес=231 Выход=45%
1Н: 2,3 (ЗН, с); 3,53 (2Н, т, 6=6,9 Гц); 3,84 (ЗН, с); 4,0 (2Н, т, 6=6,9 Гц); 5,9 (1Н, д, 6=3,36 Гц); 6,0 (1Н, д, 6=3,36 Гц); 6,95 (2Н, д, 6=6,78 Гц); 7,2 (2Н, д, 6=6,78 Гц).
9 СН3 н н Мол.вес=280 Выход=55%
- 24 006858
ΧΗ: 2,32 (ЗН, с); 3,61-3,63 (2Н, м) 4,05 (2Н, т, 3=6,2 Гц); 5,95 (1Н, дд); 6,1 (1Н, д, 1=3,4 Гц); 7,25-7,3 (2Н, м); 7,47-7,52 (2Н, м).
10 СН3 Н Н | Мол · вес=219 Выход=32%
ХН: 2,3 (ЗН, с); 3,6 (2Н, т, 1=6,0 Гц); 4,05 (2Н, т, 1=6,0 Гц); 5,9 (1Н, д, 1=2,8 Гц); 6,0 (1Н, д, 1=3,3 Гц); 7,04-7,1 (2Η, м); 7,26-7,37 (2Н, м).
11 СНз Н Н Мол.вес=235,5 Выход=61%
ХН: 2,3 (ЗН с); 3,6 (2Н, т, 1=5,9 Гц); 4,12 (2Н, т, 1=5,9 Гц); 5,97 {1Н, Д, 6=3,2 Гц); 6,10 (1Н, д, 1=3,2 Гц); 7,09-7,37 (4Н, м).
12 СНз н σ сг Мол.вес=277 Выход=90%
ХН: 2,37 (ЗН, с); 3,5(2Н, т, 3=6 Гц); 3,95 (2Н, т, 1=6,0 Гц); 6,2 (1Η, д, 1=2,8 Гц); 7,1-7,4 (10Н, м) .
13 Изопропил н н Изопропил Мол.вес=195 Выход=93%
ХН: 1,21-1,24 (12Н, д, 1=6,7 Гц); 2,91-2,98 (2Н, м) ; 3,77 (1Н, т, 1=6,2 Гц); 4,01 (2Н, т, 1=6,2 Гц); 5,8 (2Н, с) .
14 Изопропил Н н а Мол.вес=229 Выход=86%
ХН: 1,29 (6Н, д, 1=6,78 Гц); 3,0-3,05 (1Н, м); 3,51 (2Н, т, 1=6,21 Гц); 4,12 (2Н, т, 1=6,25 Гц); 6,0 (1Η, д, 1=3,54 Гц); 6,125 (1Н, д, 1=3,54 Гц); 7,27-7,31 (ЗН, м) , 7,37 (2Н, м).
15 Изопропил Н Мол.вес=366 Выход=45%
ХН: 1, 43-1,45 (6Н, д, 1=7,2 Гц); 3,3-3,4 (1Н, м) ; 4,09- 4,1 (2Н, м) ; 3,80-3,85 (2Н, м) ; 6,85 (1Н, с); 7,0-7,5 (9Н, м) .
16 -с2н5 н Н -с2н5 Мол.вес=167 Выход=82%
- 25 006858
ГН: 1,26 (6Н, т, 1=7,4 Гц); 2,59 (4Η, кв, 1=7,4 Гц); 3,76 (2Η, т, 1=5,8 Гц); 3,93 (2Η, т, 1=5,9 Гц); 5,86 (2Н, с). .
17 -с2н5 Н н ό Мол.вес=215 Выход=82%
ХН: 1,32 (ЗН, т, 1=7,3 Гц); 2,68 (2Н, кв, 1=7,6 Гц); 3,57 (2Н, т, 1=5,9 Гц); 4,09 (2Н, т, 1=5,9 Гц); (1Н, д, 1-3,4 Гц); 6,1 (1Н, д, 1=3,4 Гц); 7,28-7,39 (5Н, м) .
18 -СН3 Н н ££> Чг Мол.вес=229 Выход=76%
3Н: 2,23 (ЗН, с); 2,8-2,9 (2Н, м); 2,91-2,99 (2Н, м) ; 3,69 (2Н, т, 1=5,8 Гц); 3,86 (2Н, т, 1=5,8 Гц); 5,83 (1Н, д, 1=3,3 Гц); 5,88 (1Н, д, 1=3,6 Гц); 7,17-7,31 (5Н, м) .
19 -СН3 Н н У 00¾ Мол,вес=231 Выход=80%
2Н: 2,33 (ЗН, с); 3,64 (2Н, т, 1=6 Гц); 3,82 (ЗН, с); 4,11 (2Н, т, 1=6 Гц); 5,9 (1Н, д, 1=3,3 Гц); 6,12 (1Н, д, 1=3,3 Гц); 6,8-7,32 (4Н, м).
20 -СН3 Н н ό Мол.вес=207 Выход=82%
ХН: 1,24-1,81 (ЮН, м); 2,23 (ЗН, с); 2,47-2,52 (1Н, м) ; 3,76-3,78 (2Н, м); 3,94 (2Н, т, 1=6 Гц); 5,79-5,83 (2Н, м) .
21 -СН3 Н н 0-0- Мол.вес=277 Выход=7 6%
4Н: 2,32 (ЗН, с); 3,6 (2Н, т, 1=6 Гц); 4,09 (2Н, т, 1=6 Гц); (1Н, д, 1=2,94 Гц); 6,15 (1Н, д, 1=3,39 Гц); 7,27,6 (ЭН, м).
22 - СН3 н н 6 Мол.вес=191 Выход=7 0 %
- 26 006858
2Н: 2,3 (ЗН, с); 3,81-3,83 (2Н, м); 4,17 (2Н, т, σ=5,8 Гц); 5,93 (1Н, д, σ=3,5 Гц); 6,33 (2Н, дд, σ=3,3 Гц, Л2=3,4 Гц); 6,43 (1Н, дд, σ=1,87 Гц, 1,88 Гц); 7,402- 7,407 (1Н, м).
23 -сн3 Н Н СН3 Мол.вес-205 Выход=80%
ХН: 2,30 (ЗН, с); 2,32 (ЗН, с); 3,85 (2Н, т, σ=5,77 Гц); 4,15 (2Н, т, σ=5,8 Гц); 5,9 (1Н, д, σ=3,5 Гц); 6,0 (1Н, д, σ=3,43 Гц); 6,22 (1Н, д, σ=3,09 Гц); 6,27 (1Н, д, σ-3,54 Гц).
24 -СНз Н Н Мол.вес-247 Выход-100%
ХН: 2,3 (ЗН, с); 2,49 (ЗН, с); 3,58 (2Н, т, σ=6,03 Гц); 4,0 (2Н, т, σ=6,0 Гц); 5, 93-5, 94 (1Н, дд, σ=0,738 Гц, σ2=0,665 Гц); 6,0 (1Н, д, σ=3,4 Гц); 7,72-7,32 (4Н, м) .
25 -сн3 Н Н Мол.вес=226 Выход=70%
*Н: 2,34 (ЗН, с); 3,67 (2Н, т, σ=5,9 Гц); 4,14 (2Н, т, σ=6 Гц); 6,011 (1Н, д, σ-3,4 Гц), 6,23 (1Н, д, σ=3,5 Гц); 7,5 (2Н, д, σ=8,5 Гц); 7,65 (2Н, д, σ=8,5 Гц).
26 -СНз Н Н ^0 (уГ Мол·вес-293 Выход-76%
ХН: 2,33 (ЗН, с); 3,65 (2Н, т, σ=6 Гц); 4,09 (2Н, т, σ=6 Гц); 5,9 (1Н, Д, σ=3,31 Гц); 6,08 (1Н, д, σ=3,38 Гц) ; 6,99-7,38 (ЭН, м). '
27 -СНз Н Н Мол.вес-344 Выход-85%
ХН: 2,28 (ЗН, с); 2,4 (ЗН, с); 3,59 (2Н, т, σ=5,7 Гц); 3,74 (2Н, т, σ=5,7 Гц); 5,63 (1Н, д, σ=3,4 Гц); 5,86 (1Н, д, σ=3,4 Гц); 6,25-6,26 <1Н, м); 6,31 (ΙΗ, т, σ=3,3 Гц); 7,23 (2Н, д, σ=8,3 Гц); 7,43-7,48 (ЗН, м) .
28 -СН3 Н Н -сА Мол.вес=261 Выход-100%
- 27 006858
ХН: 2,3 (ЗН, с); 3,65 (2Н, т, 6=5,9 Гц); 3,88 (ЗН, с); 3,9 (ЗН, с); 4,06 (2Н, т, 6=6,0 Гц); 5, 94-5, 95 (1Н, м) ; 6,0 (1Н, д, σ=3,1 Гц); 6,87-7,26 (ЗН м) .
29 -СНз Н Н Мол.вес=258 Выход=78%
ХН: 2,12 (ЗН, с); 2,3 (ЗН, с); 3,61 (2Н, т, 6=6,03 Гц); 4,15 (2Н, г, 6=6,0 Гц); 5,9 (1Н, д, 6=2,7 Гц); 6,02 (1Н, д, 6=3,3 Гц); 6,7 (2Н, д, 6=8,5 Гц); 7,16 (2-Н, д, 6=8,5 Гц) .
30 -СНз Н Н Мол.вес=328 Выход=92%
ХН: 1,4-1,63 (6Н, м); 2,3 (ЗН, с); 2,48-2,5 (4Н, м) ; 2,75 (2Н, т, 6=6,03 Гц); 3,5 (2Н, т, 6=6,2 Гц); 4,0 (2Н, т, 6=6,3 Гц); 4,1 (2Н, т, 6=6,0 Гц); 5,91-5,92 (1Н, м) ; 6,0 (1Н, д, 6=3,3 Гц); 6,889 (2Н, д, 6=8,5 Гц); 7,2 (2Н, д, 6=8,5 Гц).
31 -СНз Н Н -Ο·*»'4- Мол.вес=257 Выход=83%
ХН: 2,3 (ЗН, с); 3,6 (2Н, т, 6=6 Гц); 4,03 (2Н, т, 6=6,1 Гц); 4,55 (2Н, д, 6=5,3 Гц); 5,28-5,32 (2Н, дд, 6=1,35 Гц, 62=1,35 Гц); 5,40-5,46 (1Н, дд, 6=1,56 Гц, 62=1,5 Гц); 5,93 (1Н, д, 6=3,36 Гц); 6,04 (1Н, д, 6=3,42 Гц); 6,93 (2Н, д, 6=8,5 Гц); 7,28 (2Н, д, 6=8,5 Гц).
32 -СН3 Н Н Мол.вес=309 Выход=79%
Х 2,3 (ЗН, с); 3,64 (2Н, т, 6=6 Гц); 4,08 (2Н, т, 6=6,09 Гц); 5,96 (1Н, д, 6=3,36 Гц); 6,11 (1Н, д, 6=3,45 Гц); 7,25-7,42 {9Н, м).
33 -СНз Н Н Мол.вес=279 Выход=30%
ХН: 2,35 (ЗН, с); 2,08 (ЗН, с); 3,68 (2Н, т, 6=5,7 Гц); 4,17 (2Н, т, 6=5,8 Гц); 6,02 (1Н, д, 6=3,5 Гц); 5,7 (1Н, д, 6=3,5 Гц); 7,6 (2Н, д, 6=8,5 Гц); 7,94 (2Н, д, 6=8,5 Гц) .
- 28 006858
34 -СНз И н г. Мол.вес=313 Выход-8 9%
ХН: 1,03-1,69 (11Н, м); 2,3 (ЗН, с); 3,6 (2Н, т, 6=6,0 Гц); 3,7 (2Н, д, 6=6,2 Гц); 4,04 (2Н, т, 6=6 Гц); 5,9 (1Н, д, 6=3,3 Гц); 6,0 (1Н, д, 6=3,3 Гц); 6,88 (2Н, д, 6=8,5 Гц); 7,29 (2Н, д, 6=8,5 Гц).
35 -СНз н Н ό Мол.вес=207 Выход=55%
ХН: 2,3 (ЗН, с); 3,74 (2Н, т, 6=3,4 Гц); 4,13 (2Н, т, 6=6 Гц); 5,9 (1Н, Д, 6=3,4 Гц); 6,2 (1Н, д, 6=3,4 Гц); 7,03-7,05 (2Н, м) ; 7,25-7,27 (1Н, м) .
36 -СНз Н Н ф овп Мол.вес=307 Выход-98%
*Н: 2,3 (ЗН, с); 3,58 (2Н, т, 6=6,0 Гц); 4,0 (2Н, т, 6=6,0 Гц); 5,0 (2Н, с); 5,91 (1Н, д, 6=3,3 Гц); 6,0 (1Н, д, 6=3,3 Гц); 6,96-6, 99 (2Н, м); 7,27-7, 45 (7Н, м) .
37 Н н Н 6 Мол.вес=187 Выход=99%
41: 3,7 (2Н, т, Л=5,4 Гц); 4,1 (2Н, т, 6=5,4 Гц); 6,23 (2Н, м); 6,8 (1Н, м); 7,4-7,8 (5Н, и).
38 -СНз Н н А Мол.вес-165 IВыход=61%
2Н: 0,58-0,61 (2Н, м); 0, 79-0,85 (2Н, м); 1,66-1,7 (1Н, м); 2,24 (ЗН, с); 3,87 (2Н, т, 6=5,87 Гц); 4,11 (2Н, т, 6=5,89 Гц); 5,69 (1Н, д, 6=3,26 Гц); 5,76 (1Н, д, Д=3,2 Гц) .
39 -СНз Н н Мол.вес=241 Выход=47%
ХН: 2,36 (ЗН, с); 3,93 (2Н, т, 6=5,77 Гц); 4,32 (2Н, т, 6-5,76 Гц); 6,0 (1Н, д, 6=3,63 Гц); 6,57 (1Н, Д, 6=3,63 Гц); 6,69 (1Н, с); 7,54-7,2 (4Н, м).
- 29 006858
40 -СНз СООСНз Н ό Мол.вес=259 Выход=92%
ХН: 2,63 (ЗН, с); 3,61-3,63 (2Н, м); 3,79 (ЗН, с); 4,07- 4,15 (2Н, м); 6,54 (1Н, с); 7,34-7, 43 (5Н, м) .
41 -СНз Н Н Мол.вес=241 Выход=58%
ХН: 2,3 (ЗН, с); 3,74 (2Н, т, й*5,7 Гц); 4,13 (2Н, т, σ=5,9 ГЦ); 5,9 (1Н, д, 0=3,0 Гц); 6,1 (1Н, д, 0=3,5 Гц); 6,8 (1Н, д, 0=3,8 Гц); 6,84 (1Н, д, й=3,8 Гц).
42 -СН3 Н Н ф оа Мол.вес=245 Выход=99%
ХН: 1,43 (ЗН, τ, 0=6,97 Гц); 2,33 (ЗН, с); 3,6 (2Н, т, й=5,99 Гц); 4,02 (4Н, м); 5,94 (1Н, д, 0=3,28 Гц); 6,04 (1Н, д, 0=3,35 Гц); 6,91 (2Н, д, 0=8,69 Гц); 7,28 (2Н, д, 0=8,69 Гц).
43 -СНз Н Н Мол.вес=221 Выход=93%
ХН: 2,3 (ЗН, с); 2,4 (ЗН, с); 3,74 (2Н, τ, σ=6,0 Гц); 4,13 (2Н, τ, Ί=6 Гц); 5,9 (1Н, д, й=3,4 Гц); 6,17 (1Н, д, 0=3,4 Гц); 6,67 (1Н, д, 0=3,4 Гц); 6,8 (1Н, д, 0=3,4. Гц) .
44 -СНз СНз Н С6Н5 Мол.вес=215 Выход=50%
ХН: 2,06 (ЗН, с); 2,2 (ЗН, с); 3,62 (2Н, т, 0=6 Гц); 4,07 (2Н, т, 0=6 Гц); 6,0 (1Н, с); 7,25 (1Н, м); 7,3-7,4 (4Н, м).
45 -сн3 Н Н £ Мол.вес=245 Виход=100%
1Н: 2,32 (ЗН, с); 3,62 (2Н, г, 0=6,03 Гц); 4,05 (2Н, т, Д=6,04 Гц); 5,92 (1Н, д, й=3,27 Гц); 5,98 (2Н, с); 6,03 (1Н, д, 0=3,36 Гц); 6,84 (2Н, д, 0=8,46 Гц); 7,16 (1Н, с) .
- 30 006858
46 -СН3 Н н 00 Мол.вес=251 Выход=36%
ХН: 2,37 (ЗН, с); 3,42 (2Н, т, 0=5,85 Гц); 3,5-3,8 (2Н, м); 6,02 (1Н, л, 0-3,27 Гц); 6,15 (1Н, д, 0=3,36 Гц); 7,43-7,89 (7Н, м).
47 -СНз н н ά- Мол.вес=307 Выход=100%
2Н: 2,31 (ЗН, с); 3,56 (2Н, т, 0=6,03 Гц); 4,03 (2Н,.т, 0=6,03 Гц); 5,08 (2Н, с); 5,94 (1Н, д, 0=3,36 Гц); 6,1 (1Н, д, Й=3,39 Гц); 6,93-7,44 (9Н, м).
48 -СНз н н ά вг Мол.вес=286 Выход=30%
ХН: 2,31 (ЗН, с); 3,76 (2Н, т, 0=5,9 Гц); 4,1 (2Н, т, 9=5,9 Гц); 5,9 (1Н, д, 9=3,48 Гц); 6,95 (1Н, д, 9=3,54 Гц); 6,7 (1НГ д, 9=3,78 Гц); 6,9 (1Н, д, σ=3,78 Гц)*
49 -СНз н н ф о Мол,вес=259 Выход=100%
ХН: 1,33 (6Н, д, 0=5,13 Гц); 2,94 (ЗН, с); 3,60 (2Н, т, Д=6,07 Гц); 4,03 (2Н, т, Д=6,07 Гц); 4,52-4,60 (1Н, м); 5,92 (1Н, д, 0=2,82 Гц); 6,03 (1Н, д, 0=3,36 Гц); 6,88 (2Н, д, 0=8,7 Гц); 7,27 (2Н, д, 0=8,67 Гц).
50 -СНз н СНз ό Мол.вес=215 Выход=57%
2Н: 1,97 (ЗН, с); 2,29 (ЗН, с); 3,51 (2Н, т, 0=6 Гц); 3,95 (2Н, т, 0=6 Гц); 5,83 (1Н, с); 7,25-7,43 (5Н, м) .
Получение 2. 1-(2-Гидроксиэтил)-2-этил-1Н-пиррол (соединение № 51).
Смесь, содержащую 1-(2-бромэтил)-2-ацетил-1Н-пиррол (8,2 г), этиленгликоль (45 мл), 85% гидроксида калия в форме гранул (8,91 г) и 80% гидразингидрата (6,76 мл), перемешивали при 200°С в течение примерно 1,5 ч при одновременной отгонке летучих веществ. Полученный продукт экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Этилацетатный слой промывали водой (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 100-200) с использованием в качестве элюента смеси этилацетат:петролейный эфир (8:2), с получением 2,2 г указанного в заголовке соединения.
-31 006858
Соед. № Заместители на пиррольном кольце в соединении формулы (1е)
к1 К2 к3 ЕГ
51 с2н5 н н Н мол.вес=139 Выход=42%
\Ч: 1,26 (ЗН, т, 6=6,0 Гц); 2,59 (2Н, кв, Дх=7,62 Гц, 62=7,44 Гц); 3,84 (2Н, т, 6=5,4 Гц); 3,98 (2Н, т, 6=5,35 Гц); 5,92-5,93 (1Н, м) ; 6,11 (1Н, т, 6=3,12 Гц); 6,65 (ΙΗ, т, 6=2,22 Гц).
Таблица 2
Получение 3. 1-(2-Бромэтил)-1Н-пиррол-2-карбальдегид (соединение № 52).
(Соединение № 52)
Смесь 2-формилпиррола (1 г), гидроксида калия (2,3 г) и безводного ДМСО (20 мл) перемешивали в атмосфере азота. Добавляли по каплям 1,2-дибромэтан (7,9 г) при 20-25°С и перемешивали до тех пор, пока реакция не завершилась. Добавляли воду (50 мл) и реакционную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали водой (30 мл), затем насыщенным солевым раствором (30 мл) и сушили над Να28Ο4. Растворитель выпаривали и полученное соединение очищали колоночной хроматографией (силикагель 100-200) с использованием в качестве элюента смеси этилацетат:гексан (2:8), с получением указанного в заголовке соединения.
Таким же способом, как описано в получении 3, получали следующие соединения общей формулы (1с) (представлены в табл. 3), исходя из подходяще замещенных производных пиррола. Исходные соединения могут быть синтезированы с использованием различных способов, описанных в литературе.
Таблица 3
(1с)
Соед. № Заместители на пиррольном кольце в соединении формулы (1с)
Кл к’
52 СНО Н н н Мол.вес=202 Выход=47%
‘И: 3,65 (2Н, т, 6=6 Гц); 4,65 (2Н, т, 6=6 Гц); 6,33 (1Н, м) ; 6, 95-7,05 (2Н, м) ; 9,5 (1Н, м) .
53 СОСНз н н н Мол.вес=216 Выход=32%
1Н: 2,44 (ЗН, с); 3,67 (2Н, т, 6=6 Гц); 4,65 (2Н, т, 6=6 Гц); 6,16-6,18 (1Н, м); 6,94 (ΙΗ, т, 6=6 Гц); 7,01-7,03 (1Н, м).
54 -СОРЬ н и н Мол.вес=277 Выход=66%
ΧΗ: 3,79 (2Н, т, Л=6,08 Гц); 4,75 (2Н, т, Л=6,12 Гц); 6,22 (1Н, дд, 61=2,57 Гц, 62=2,53 Гц); 6,825 (1Н, дд, 61=1,64 Гц, 62=1,67 Гц); 7,06-7,03 (1Н, м); 7,45-7,80 (5Н, 1м).
- 32 006858
Получение 4. Получение 1-(2-гидроксиэтил)-2-метилтио-1Н-пиррола (соединение № 55).
(Соединение № 55)
К смеси гидроксида калия (7,9 г) в безводном ДМСО (90 мл) добавляли по каплям 2тиометилпиррол (4 г) при 20-25°С, при перемешивании в атмосфере азота. Перемешивание продолжали в течение 1 ч при 20-25°С. Добавляли по каплям этилбромацетат (11,85 г) при 20-25°С и продолжали перемешивание в течение 2 ч. К реакционной смеси (100 мл) добавляли деминерализованную воду (ДМ) и рН доводили до кислотного (рН=3) при помощи 20% НС1 (30 мл). Реакционную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (2x50 мл). Объединенный органический экстракт промывали деминерализованной водой (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл) и сушили над Ыа28О4. Растворитель выпаривали с получением 2-тиометилпиррол-1-ил-уксусной кислоты (4,5 г).
К суспензии борогидрида натрия (1,77 г) в тетрагидрофуране (50 мл) при 20-25°С в течение 10-15 мин в атмосфере азота добавляли по каплям 2-тиометилпиррол-1-ил-уксусную кислоту (4 г). Когда выделение газообразного водорода прекращалось, реакционную смесь охлаждали до 5-10°С и добавляли по каплям йод (5,94 г), растворенный в ТГФ (20 мл) при температуре 5-10°С и перемешивание продолжали еще в течение 2 ч при 20-25°С. Реакционную смесь выливали в охлажденную льдом смесь раствора КОН (10 мл) и ДМ воды (50 мл). Раствор экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Органический экстракт промывали водой (30 мл), насыщенным солевым раствором (30 мл) и сушили над Ыа28О4. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
Таким же способом, как описано в получении 4, получали следующие соединения общей формулы (1е) (представлены в табл. 4), исходя из подходяще замещенного пиррола. Исходные соединения могут быть синтезированы с использованием различных способов, описанных в литературе.
Таблица 4
Соед.№ Заместители на пиррольном кольце в соединении формулы (1е)
В1 К2 В2 ' к’
55 ЗСНз Н Н н Мол.вес=157 Выход=90%
КН: 2,2 (ЗН, с); 3,85 (2Н, т, Л=6,0 Гц); 4,1 (2Н, т, σ=5,5 Гц); 6,14 (1Н, дд); 6,38 (1Н, дд); 6,85 (1Н, дд) .
56 σ Н СНз н Мол.вес=201 Выход=13%
2,05 (ЗН, с); 3,75 (2Н, т, σ=6 Гц); 4,03 (2Н, т, Л=5,5 Гц); 6,07 (1Н, с); 6,62 (1Н, с); 7,27-7,42 (5Н, м) .
57 СНз Н σ н Мол.вес=201 Выход=57%
ХН: 2,24 (ЗН, с); 3,82-4,01 (4Н, и); 6,19 (1Н, с); 6,9 (1Н, с); 7,1-7,4 (5Н, м).
58 СНз Н СНз н Мол.вес=139 Выход=40, 4%
2,02 (ЗН, с); 2,19 (ЗН, с); 3,7-3,9 (4Н, м); 5,73 (1Н, с); 6,38 (1Н, с).
Получение 5. Получение метил 2-(5-этил-2-фенил-1Н-пиррол-1-ил)этансульфоната (соединение № 80).
- 33 006858
К раствору соединения 17 (4,0 г в 30 мл дихлорметана), полученного в получении 1, добавляли триэтиламин (2,75 мл) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (2,1 г) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч в атмосфере азота. Смесь нагревали до температуры около 20-25°С и перемешивали при этой температуре примерно 2 ч (ТСХ). После завершения реакции добавляли воду (30 мл) и органический слой отделяли. Смесь промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл), водой (20 мл), а затем насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над Nа28О4. Органический слой концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без очистки.
Таким же способом, как описано в получении 5, получали следующие соединения формулы (1с) (представлены в табл. 5), исходя из подходяще замещенных производных пиррола (1е), описанных выше.
Таблица 5
а*)
Соел.№ Заместители на пиррольном кольце в соединении формулы (1с) '
К1 К2 В3 к7
59 СНз Н СНз н Мол.вес=217 Выход=98%
-
60 с3н5 Н Н н Мол.вес=217 Выход=90%
ГН: 1,29 {ЗН, т, 6=2,64 Гц); 2,58 {2Н, кв, 1=7,32 Гц); 2,71 (ЗН, с); 4, 15 (2Н, т, 1=5,52 Гц); 4,41 (2Н, т, 6=5,5 Гц); 5,92 (1Н, м); 6,11 (1Н, т, 6=3,16 Гц); 6,63 (1Н, т, 1=2,26 Гц) .
61 СНз Н Н СН2СН3 Мол.вес=231 Выход=56%
ГН: 1,26 (ЗН, т, 1=7,4 Гц); 2,25 (ЗН, м) ; 2,57 (2Н, кв, 6=7,42 Гц); 2,69 (ЗН, с) ; 4,12 (2Н, т, 6=5,9 Гц); 4,34 (2Н, т, 6=5,9 Гц); 5,8-5,83 (2Н, м).
62 СНз Н н (СН2)2СН3 Мол.вес=246 Выход=45%
ЛН: 1,02 (ЗН, т, 1=7 Гц); 1,65 (2Н, м); 2,25 (ЗН, с); 2,5 (2Н, т, 6=7,7 Гц); 2,69 (ЗН, с); 4,1 (2Н, т, 1=5,9 Гц); 4,35 (2Н, т, 6=5,9 Гц); 5,8-5,83 (2Н, м).
63 СНз Н н (СН2)3СН3 Мол,вес=259 Выход=72%
ХН: 0,95 (ЗН, т, 1=7,2 Гц); 1,44-1,46 (2Н, м); 1,58-1,62 (2Н, м); 2,25 (ЗН, с); 2,5 (2Н, т, 1=5,9 Гц); 2,7 (ЗН, с); 4,1 (2Н, т, 1=5,9 Гц); 4,39 (2Н, т, 1=5,9 Гц); 5,8 (2Н, с).
- 34 006858
64 СН3 Н н σ Мол.вес=279 Выход=98%
ХН: 2,34 (ЗН, с); 2,83 (ЗН, с); 4,11 (2Н, т, Л=5,7 Гц); 4,27 (2Н, т, Д=5,7 Гц); 5,96 (1Н, д, σ=3,4 Гц); 6,10 (1Н, д, Д=3,4 Гц); 7,27-7, 43 (5Н, м) .
65 СН3 Н σ н Мол.вес=279 Выход=86%
Н: 2,28 (ЗН, с); 2,73 (ЗН, м); 4,16 (2Н, д, σ=5,4 Гц); 4,4 (2Н, д, Д=5,4 Гц); 6,2 (1Н, с); 6,9 (1Н, с); 7,17 (1Н, д, σ=6,75 Гц); 7,3 (2Н, д, Д=7,0 Гц); 7,46 (2Н, д, σ=7, 0 Гц) .
66 СН3 Н н Мол.вес=293 Выход=68%
ХН: 2,33 (ЗН, с); 2,38 (ЗН, с); 2,65 {ЗН, с); 4,12 (2Н, т, Д=6,3 Гц); 4,25 (2Н, т, Д=6,3 Гц); 5,95 (1Н, д, Д=3,4 Гц); 6,10 (1Н, д, Д=3,4 Гц); 7,19-7,25 (4Н, м) .
67 СН3 Н н Я' СНз Мол.вес=293 Выход=95%
ХН: 2,33 (ЗН, с); 2,38 (ЗН, с); 2,66 (ЗН, с); 4,12 (2Н, т, Д=5,8 Гц); 4,27 (2Н, т, 0=5,7 Гц); 5,95 (1Н, д, σ=3,37 Гц); 6,09 (1Н, д, 0=3,42 Гц); 7,12-7,16 (2Н, м) ; 7,25-731 2Н, м) .
68 СН5 Н н ος Мол.вес=293 Выход=55%
ГН: 2,34 (ЗН, с); 2,38 (ЗН, с); 2,67 (ЗН, с); 4,13 (2Н, т, 0=5,8 Гц); 4,27 (2Н, т, 0=5,7 Гц); 5,96 (1Н, Д, Д=3,36 Гц); 6,1 (1Н, д, 0=3,39 Гц); 7,13-7,29 (4Н, м) .
69 СН3 н н Мол.вес=309 Выход=62%
ХН: 2,3 (ЗН, с); 2,67 (ЗН, с); 3,8 (ЗН, с); 4,12 (2Н, т, 0=5,45 Гц); 4,24 (2Н, т, 0=5,45 Гц); 5,9- (1Н, д, 0=3,39 Гц); 6,0 (1Н, д, 0=3,39 Гц); 6,95 (2Н, Д, σ=6,78 Гц); 7,26 (2Н, д, 0=6,78 Гц).
70 СН3 н н ДУ Мол.вес=358 Выход=70%
- 35 006858
ГН: 2,33 (ЗН с); 2,7 (ЗН, с); 4,13-4,15 (2Н, м); 4,2-4,25 (2Η, м); 5,97 (1Н, д, Ц=3,4 Гц); 6,12 (1Н, д, 6=3,4 Гц); 7,21-7,26 (2Н, м); 7,52-7,55 (2Н, м).
71 СНЭ н н /г Мол.вес=297 Выход=90%
ΧΗ: 2,3 (ЗН, с); 2,7 (ЗН, с); 3,6 (2Η, τ, σ=6,0 Гц); 4,1 (2Н, д, σ=5,6 Гц); 4,22 (2Н, д, Ί=5,4 Гц); 5,9 (1Н, Д, σ=3,4 Гц); 6,0 (1Н, д, σ=3,4 Гц); 7,04-7,1 (2Н, м); 7,27,3 (2Н, м).
72 СНз н н Мол.вес=313,5 Выход=82%
ХН: 2,3 (ЗН, с); 2,69 (ЗН, с); 4,15 (2Н, д, σ=6,3 Гц); 4,25 (2Н, д, σ=6,3 Гц); 5,96-5,97 (1Н, дд); 6,1 (1Н, д, σ=3,4 Гц); 7,27-7,4 (4Н, м).
73 σ н СНз н Мол.вес=279 Выход=90%
ХН: 2,13 (ЗН, с); 2,73 (ЗН, м); 4,2-4,28 (4Н, м); 6,05 (1Н, с); 6,59 (1Н, с); 7,29-7,43 (5Н, м).
74 СНз н σ а Мол.вес=355 Выход=90%
ΧΗ: 2,3 (ЗН, с); 2,73 (ЗН, с); 4,09-4,14 (4Н, м); 6,2 (1Н, с); 7,0-7,4 (ЮН, м) .
75 Изопропил н н Изо-пропил Мол.вес=272 Выход=37%
ХН: 1,23-1,25 (12Н, д, σ=6,7 Гц); 2,76 (ЗН, с); 2,82-2,99 (2Н, м); 4,18 (2Н, м); 4,33 (2Н, м); 5,86 (2Н, с).
76 Изопропил н н σ Мол.вес=307 Выход=100%
2Н: 1,30 (6Н, τ, σ=6,78 Гц); 2,65 (ЗН, м); 2,96-3,00 (1Н, м); 4,04 (2Н, τ, σ=6 Гц); 4,32 (2Н, τ, σ=6 Гц); 6,0 (1Н, д, Ί=3,54 Гц); 6,12 (1Н, д, σ=3,54 Гц); 7,32-7,43 (5Н, м) .
77 Изопропил н Мол.вес=444 Выход=15%
- 36 006858
£Н: 1,5-1,52 (6Н, д, 1=7,1 Гц) ; 2,84 (ЗН, с); 3,44-3,52 (1Н, м) ; 4,12-4,15 (2Н, τ, 1=6,4 Гц); 4,3-4,34 (2Н, т, 1=6,4 Гц); 6,32 (1Н, с); 7,12-7,18 (ЗН, τ, 1=8,5 Гц); 7,3-7,4 (4Н, м); 7,56-7,59 (2Н, д, 1=7,6 Гц).
78 ЗСН3 Н н н Мол.вес=235 Выход=95%
ХН: 2,29 (ЗН, с); 2,77 (ЗН, с); 4,35-4,48 (4Н, м); 6,17 (1Н, дд); 6,4 (1Н, дд); 6,85 (1Н, дд).
79 С2Н5 Н н С2Н5 Мол.вес=245 Выход*82%
4Н: 1,27 (6Н, т, 1=7,3 Гц); 2,58 (4Н, кв, 1=7,4 Гц); 2,7 (ЗН, с); 4,11 (2Н, ¢, 1=6,04 Гц); 4,34 (2Н, т, 1=6,2 Гц); 5,8 (2Н, с).
80 СгН5 Н н σ Мол.вес=293 Выход=92%
1Н: 1,33 (ЗН, г, 1=7,3 Гц); 2,6-2,7 (5Н, м); 4,1 (2Н, т, 1=5,9 Гц); 4,28 (2Н, т, 1=5,9 Гц); 5,9 (1Н, д, 1=3,59 Гц); 6,1 (1Н, д, 1=3,48 Гц); 7,3-7,43 (5Н, м) .
81 СН3 Н н ό Мол.вес=307 Выход=96%
‘Н: 2,24 (ЗН, с); 2,65 (ЗН, с); 2,8-2,85 (2Н, м); 2,942,99 (2Н, м); 4,03 (2Н, т, 1=5,8 Гц); 4,28 (2Н, т, 1=5,8 Гц); 5,84 (1Н, д, 1=3,39 Гц); 5,9 (1Н, д, 1=3,39 Гц); 7,18-7,23 (ЗН, м); 7,31-7,32 (2Н, м) .
82 СН3 н н <? осн, Мол.вес=309 Выход=75%
'Н: 2,34 (ЗН, С); 2,68 (ЗН, с); 3,83 (ЗН, с); 4,16 (2Н, т, 1=5,6 Гц); 4,29 (2Н, т, 1=5,9 Гц); 5,96 (1Н, д, 1=3,36 Гц); 6,12 (1Н, д, 1=3,42 Гц); 6,94-7,34 (4Н, м) .
83 СН3 н и о- Мол.вес=285 Выход=84%
ХН: 1,21-1,88 (10Н, м); 2,24 (ЗН, с); 2,24-2,45 (1Н, м) ; 2,7 (ЗН, с); 4,12 (2Н, т, 1=5,94 Гц); 4,34 (2Н, Т, 1=6 Гц); 5,79-5,83 (2Н, м).
84 СНз н н Мол.вес=355 Выход=74%
- 37 006858
ХН: 2,35 (ЗН, с); 2,68 (ЗН, с); 4,17 (2Н, т, σ=5,59 Гц); 4,33 (2Н, т, й=5,55 Гц); 5,99 (1Н, д, 0=2,49 Гц); 6,12 (1Н, д, Й-3,18 Гц); 7,2-7,65 (ЭН, м).
85 СН3 Н н ό Мол.вес=269 Выход=84%
ХН: 2,31 (ЗН, с); 2,69 (ЗН, с); 4,35 (2Н, т, Ц=5,2 Гц); 4,43 (2Η, 0=4,9 Гц); 5,91-5,92 (1Н, дд, -4=0,68 Гц, 4=0,73 Гц); 6,3 (2Н, д, Ц=3,5 Гц); 6,35 (1Н, д, Ц=2,8 Гц); 7,41-7,42 (1Η, дд, Оз=0,7 Гц, Ц2=0,65 Гц).
86 СН3 Н н ί Мол.вес=283 Выход=90%
ХН: 2,30 (ЗН, с); 2,32 (ЗН, с); 2,68 (ЗН, с), 3,88 (2Н, т, Ц=5,2 Гц); 4,20 (2Н, т, Ц=4,9 Гц); 5,93 (1Н, д, Ц=3,5 Гц); 6,33 (1Н, д, 0=3,5 Гц); 6,22 (1Н, д, Ц=3,09 Гц) 6,27 (1Н, д, Ц=3,54 Гц).
87 СН3 Н н Мол.вес=325 Выход=80%
’Н: 2,33 (ЗН, с); 2,5 (ЗН, с); 2,68 (ЗН, с); 4,14 (2Н, т, 0=5,82 Гц); 4,25 (2Н, т, Ц-5,64 Гц); 5,96 (1Н, д, Д-З,33 Гн); 6,0 (1Н, д, 0=3,4 Гц); 7,25-7,27 (4Н, м) .
88 СН3 Н н -о- Мол.вес=304 Выход=90%
ХН: 2,36 (ЗН, с); 2,73 (ЗН, с); 4,16 (2Н, т, 0=5,6 Гц); 4,32 (2Н, т, 0=5,8 Гц); 6,03 (1Н, д/ σ=3,5 Гц); 6,238 (1Н, д, Ц=3,54 Гц); 7,45 (2Н, д, 0=8,5 Гц); 7,69 (2Н, д, Ц=8,5 Гц).
89 СНз Н н Мол.вес=371 Выход=85%
ХН: 2,33 (ЗН, с); 2,69 (ЗН, с); 4,15 (2Н, т, Ц=5,5 Гц); 4,26 (2Н, т, 0=5,7 Гц); 5,96 (1Н, д, Ί=3,29 Гц); 6,09 (1Н, д, 0=3,4 Гц); 7,0-7,39 (9Н, м).
90 СНз н н Мол.вес=422 Выход=93%
- 38 006858
ХН: 2,3 (ЗН, с); 2,4 (ЗН, с); 2,75 (ЗН, с); 3,96 (2Н, т, 1=5,8 Гц); 4,18 (2Η, т, 1=5,98 Гц); 5,68 (1Н, д, 1=3,47 Гц); 5,86 (1Н, д, 1=3,38 Гц); 6,27-6,28 (1Н, дд, 11=1,72 Гц, 12=1,75 Гц); 6,32 (1Н, т, 1=3,3 Гц); 7,18 (2Н, д, 1=8,3 Гц); 7,41 (2Н, д, 1=8,3 Гц); 7,46-7,47 (1Н, дд, 11=1,7 Гц, 12=1,72 Гц).
91 СНз Н н Мол.вес=339 Выход=78%
ЧГ: 2,26 (ЗН, с); 2,7 (ЗН, с); 3,89 (ЗН, с); 3,92 (ЗН, с); 4,15-4,25 (4Н, м); 5,95 (1Η, д, 1=3,0 Гц); 6,0 (1Н, д, 1=3,1 Гц); 6,87-7,26 (ЗН, м).
92 СНз Н Н -^-тсосц Мол.вес=336 Выход=90%
ХН: 2,1 (ЗН, с); 2,29 (ЗН, с); 2,69 (ЗН, с); 4,11 (2Н, т, 1=5,35 Гц); 4,27 (2Н, ' г, 1=5,6 Гц); 7,29 (2Н, д, 1=8,5 Гц); 7,58 (2Н, д, 1=8,5 Гц)(отсутствие пика Ру протона).
93 СН3 Н н Мол.вес=406 Выход=93%
41: 1, 45-1, 65 (6Н, м) ; 2,32 (ЗН, с); 2,51-2,52 (4Н, м); 2,67 (ЗН, с); 2,8 (2Н, т, 1=6 Гц); 4,1-4,15 (4Η, м); 4,2 (2Н, т, 1=5,5 Гц); 5,9 (1Н, д, 1=3,33 Гц); 6,0 (1Н, д, 1=3,4 Гц); 6,96 (2Н, д, 1=8,5 Гц); 7,26 (2Н, д, 1=8,5 Гц) . .
94 СН3 н н Мол.вес=335 Вьгход=73%
ХН: 2,32 (ЗН, с); 2,67 (ЗН, с); 4,14 (2Н, т, 1=5,3 Гц) ; 4,23 (2Н, т,- 1=5,5 Гц); 4,57 (2Н, д, 1=5,3 Гц); 5,32-5,47 (1Н, дд, 11=1,35 Гц, 12=1,35 Гц); 5,4-5,48 (1Н, дд, 1-1,5 Гц, 1,5 Гц); 5,9 (1Н, д, 1=3,36 Гц); 6,05 (1Н, д, 1=3,42 Гц); 6,08-6,14 (1Н, м); 6,94 (2Н, д, 1=8,5 Гц); 6,728 (2Н, д, 1=8,5 Гц).
95 СНз Н Н О Мол.вес=357 Выход=93%
- 39 006858
^ί: 2,36 (ЗН, с); 2,74 (ЗН, с); 3,1 (ЗН, с); 4,15 (2Η, т, 1=5,86 ГЦ); 4,34 (2Н, т, 1=5,83 Гц); 6,03 (1Н, д, 1=3,5 Гц); 6,25 (1Н, д, 1=3,54 Гц); 7,5 (2Н, д, 1=8,5 Гц); 7,97 (2Н, д, 1=8,5 Гц).
96 СНз Н н ЧХО Мол.вес=391 Выход=90%
ХН: 1,03-1, 69 (11Н, м) ; 2,3 (ЗН, с); 2,67 (ЗН, с); 3,7 (ЗН, т, 1=6,24 Гц); 4,11 <2Н, т, 1=3,3 Гц); 4,2 (2Н, т, 1=3,3 Гц); 5,9 (1Н, д, 1=3,39 Гц); 6,04 (1Н, д, 1=3,39 Гц); 6,91 (2Н, д, 1=8,5 Гц); 7,24 (2Н, д, 1=8,5 Гц).
97 СН3 Н н ό Мол.вес=285 Выход=94 %
ХН: 2,3 (ЗН, с); 2,6 (ЗН, с); 4,29 (4Η, м) ; 5,9 (1Н, д, 1=3,4 Гц); 6,2 (1Н, д, 1=3,4 Гц); 6,9-7,01 (1Н, м); 7,057,06 (1Н, и); 7,29 (1Н, м).
98 СН3 Н н ф Мол.вес=385
ХН: 2,3 (ЗН, с); 2,7 (ЗН, с); 4,13 (2Н, т, 1=5,3 Гц); 4,2 (2Н, т, 1=5,3 Гц); 5,09 (2Н, с); 5,9 (1Н, д, 1=3,3 Гц); 6,0 (1Н, д, 1=3,3 Гц); 7,0 (2Н, д, 1=8,7 Гц); 7,25-7,46 (7Η, м) .
99 Н Н н С6н5 Мол.вес=265 Выход=4 0%
ГН: 2,7 (ЗН, с); 4,12 (4Н, м); 6,22 (2Н м); 6,8 (1Н, м); 7,3-7,9 (5Н, м).
100 СН3 н н $ а Мол.вес=320 Выход=98%
ХН: 2,3 (ЗН, с); 2,75 (ЗН, с); 4,29 (4Н, м); 5,9 (1Н, д, 1=3,4 Гц); 6,2 (1Н, д, 1=3,5 Гц); 6,78 (1Н, д, 1=3,78 Гц); 6,88 (1Н, д, 1=3,4 Гц).
101 СНз н н ф оа Мол.вес=323 Вьгход=99%
- 40 006858
ХН: 1,44 (ЗН, т, 6=6,98 Гц); 2,33 (ЗН, с); 2,67 (ЗН, с); 4,05 (2Н, т, 6=6,98 Гц); 4,09 (2Н, т, 6=5,0 Гц); 4,23 (2Н, м), 5,94 (ΙΗ, т, 6=3,24 Гц); 6,04 (1Н, Д, 6=3,34 Гц); 6,93 (2Н, д, 6=9,43 Гц); 7,26 (2Н, д, 6=8,63 Гц).
102 СНз Н н 6г Мол.вес=299 Выход-96%
ХН: 2,3 (ЗН, с); 2,6 (ЗН, с); 4,29 (4Н, с); 5,9 (1Н, д, 6=3,4 Гц); 6,17 (1Н, д, 6=3,5 Гц); 6,7 (1Н, д, 6=3,4 Гц); 6,77 (1Н, д, 6=3,4 Гц).
103 СНЭ СН3 Н с6н5 Мол.вес=293 Выход-92%
•‘Н: 2,04 (ЗН, с); 2,24 (ЗН, с); 2,67 (ЗН, с); 4,12 (2Н, т, 6=5,6 Гц); 4,24 (2Н, т, 6=5,6 Гц); 6,01 (1Н, с); 7,27,4 (5Н, м).
104 СНз Н н А Мол.вес=243 Выход=95%
аН: 0,59-0,62 (2Н, м); 0,82-0,87 (2Н, м); 1,5-1,6 (1Н, м); 2,24 (ЗН, с); 2,69 (ЗН, с); 4,27 (2Н, т, 6=5,9 Гц); 4,45 (2Н, т, 6=5,8 Гц), 5,68 (1Н, д, 6=3,3 Гц); 5,75 (1Н, д, 6=3,34 Гц).
105 СНз Н н Мол.вес=319 Выход-81%
ХН: 2,36 (ЗН, с); 2,73 (ЗН, с); 3,93 (2Н, т, 6=5,77 Гц); 4,32 (2Н, т, 6=5,76 Гц); 6,0 (1Н, д, 6=3,63 Гц); 6,57 (1Н, д, 6=3,63 Гц); 6,69 (1Н, с); 7,54-7,72 (4Н, м).
106 СНз СООСНз н ό Мол.вес=337 Выход=8 4 %
ХН: 2,64 (ЗН, с); 2,73 (ЗН, с); 3,81 (ЗН, с); 4,11 (2Н, т, 6=5,76 Гц); 4,29 (2Н, т, 6=5,76 Гц); 6,56 (1Н, с); 7,26-7,45 (5Н, м).
107 СНз н н £ Мол.вес=323 Выход=85%
41: 2,32 (ЗН, с); 2,7 (ЗН, с); 4,14 (2Н, т, σ-5,37 Гц); 4,23 (2Н, т, 6=5,47 Гц); 5,92 (1Н, д, 6=2,85 Гц); 6,0 (2Н, с); 6,03 (1Н, д, 6=3,39 Гц); 6,74-6, 86 (ЗН, м) .
- 41 006858
108 СНз Н н С0 Мол.вес=329 Выход=97%
2,39 (ЗН, с); 2,59 (ЗН, с); 3,91-3,98 (2Н, м) ; 4,1- 4,16 (2Н, м); 6,07 (1Н, д, Ц-3,33 Гц); 6,17 (1Н, д, 3=3,36 Гц); 7,43-7, 90 (7Н, м) .
109 СНз Н н ά. Мол.вес=385 Выход=100%
ХН: 2,31 (ЗН, с); 2,62 (ЗН, с); 4,06 (2Н, т, 3=5,56 Гц); 4,13 (2Н, т, Ц=5,65 Гц); 5,1 (2Н, с); 5,94 (1Н, д, Ц=3,03 Гц); 6,1 (1Н, д, 3=3,42 Гц); 6,92-7,44 (9Н, м).
110 СНз н н Вт Мол.вес=364 Выход=96%
2Н: 2,32 (ЗН, с); 2,73 (ЗН, с); 4,28 (4Н, с); 5,9 (1Н, д, ц=3,5 Гц); 6,2 (1Н, д, 3=3,54 Гц); 6,7 (1Н, д, 3=3,75 Гц); 7,02 (1Н, д, 3=3,81 Гц).
111 СНз н . н ф о Мол.вес=337 Выход=100%
2Н: 1,36 (6Н, д, Ц=6,03 Гц); 2,32 (ЗН, с); 2,66 (ЗН, с); 4,13 (2Н, т, Ц=5,29 Гц); 4,22 (2Н, т, Ц=5,53 Гц); 4,534,61 (1Н, м) ; 5,92 (1Н, д, Ц=3,36 Гц); 6,03 (1Н, д, 3=3,39 Гц); 6,90 (2Н, д, Ц=8,7 Гц); 7,24 (2Н, Д, Ц=8,1 Гц) .
112 СНз н СНз ό Мол.вес=293 Выход=95%
ХН: 1,88 (ЗН, с); 2,29 (ЗН, с); 2,68 (ЗН, с); 4,03 (2Н, т, Ц=5,26 Гц); 4,13 (2Н, т, Ц-5,61 Гц); 5,83 (1Н, с); 7,26-7,45 (5Н, м).
но
Получение 6. 4-[2-(5-Метил-2-фенилпиррол-1-ил)этокси]бензальдегид (соединение № 113).
р*риз Н— О—Охно <10 (1Й (1К)
К суспензии карбоната калия (16,43 г) в диметилформамиде (50 мл) добавляли 4гидроксибензальдегид (4,37 г) и нагревали до 90-95°С. К полученному раствору в течение 30 мин добавляли метил 1-[5-метил-2-фенил-1Н-пиррол-1-ил]этансульфонат (10 г) (соединение № 64, растворенное в диметилформамиде (50 мл)), и реакция продолжалась еще 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл), промывали водой (3x100 мл), насыщенным солевым раствором (200 мл) и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
Таблица 6
Соед.М Заместители на пиррольном кольце в соединении формулы (1р>
в1 К2 В3 В’
113 СНз Н Н Фенил Мол.вес=306 Выход=99%
ХН: 2,39 (ЗН, с); 4,0 (2Н, т, 1=6,3 Гц); 4,35 (2Н, т, 1=6,3 Гц); 5,98 (1Н, д, 1=3,4 Гц); 6,12 (1Н, т, 1=3,4 Гц); 6,74 (2Н, д, 1=8,7 Гц); 7,38-7,42 (5Н, м); 7,737,75 (2Н, д, 1=8,8 Гц); 9,85 (1Н, с).
Пример 7. (8)-Этил 3-{4-[2-(2-этил-5-метилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропаноат (пример 5).
/ О) о
Смесь (8)-этил 3-(4-гидроксифенил)-2-этоксипропионата (2,24 г) и безводного карбоната калия (3,7 г) в диметилформамиде (30 мл) перемешивали при 80°С в течение 30 мин. Добавляли соединение № 61 (2,27 г) при 40°С и перемешивание продолжали при 80°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20-25°С и добавляли 20 мл воды. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2x40 мл), промывали водой (2x40 мл), насыщенным солевым раствором (40 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органический слой выпаривали при пониженном давлении с получением маслянистого продукта. Неочищенный маслянистый продукт хроматографировали на силикагеле (100-200 меш) с использованием в качестве элюента смеси этилацетат:петролейный эфир (1:9) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (1,654 г, 45%).
Получение 8. (8)-Этил 3-{4-[2-(2-формилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропаноат (пример 3).
Смесь (8)-этил 3-(4-гидроксифенил)-2-этоксипропионата (1,12 г) и безводного карбоната калия (2,37 г) в диметилформамиде (20 мл) перемешивали при 80°С в течение 30 мин. Добавляли 1-(2бромэтил)-2-карбальдегидпиррол (1,0 г, соединение № 52) при 40°С и перемешивание продолжали при 80°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20-25°С и добавляли 20 мл воды. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2x25 мл), промывали водой (2x20 мл), насыщенным солевым раствором (25 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органический слой выпаривали при пониженном давлении с получением маслянистого продукта. Неочищенный маслянистый продукт хроматографировали на силикагеле (100-200 меш) с использованием в качестве элюента смеси этилацетат:петролейный эфир (1:9) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,4 г, 22%).
Получение 9. (8)-Этил 3-{4-[2-(5-этил-2-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропаноат (пример 24).
Смесь (8)-этил 3-(4-гидроксифенил)-2-этоксипропионата (2,3 г) и безводного карбоната калия (2,6 г) в толуоле (15 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 45 мин при постоянном удалении воды при помощи устройства для отделения воды Дина-Старка. Смесь охлаждали до 50°С и добавляли соединение мезилата № 80 (2,9 г). Реакционную смесь продолжали кипятить с обратным холодильником в течение 24 ч. После этого смесь охлаждали до 20-25°С и толуол отгоняли при пониженном давлении. К остатку добавляли ДМ воду (30 мл) и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом (2x25 мл), промывали водой (2x20 мл), насыщенным солевым раствором (25 мл) и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением маслянистого продукта. Неочищенный маслянистый продукт хроматографировали на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетат:петролейный эфир (60-80) (1:9) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (73%).
Таким же способом, как описано в получениях 7-9, получали следующие соединения общей формулы (I) (представлены в табл. 7), исходя из подходяще замещенных производных пиррола, либо описанных в табл. 5, либо полученных другими способами, описанными в данной заявке.
- 43 006858
Таблица 7
Пример № Заместители на пиррольном кольце в соединении формулы (I)
К1 К2 й2 к*
1 СНз Н СНз н Мол.вес=359 Выход=18%
ХН: 1,15 (ЗН, т, Д=7 Гц); 1,26 (ЗН, τ, σ=7 Гц); 2,04 (ЗН, с); 2,23 (ЗН, с); 2,91-2,94 (2Н, м); 3,3-3,39 (1Н, м) ; 3,5-3,62 (1Н, м); 3,92 (1Н, дд, σ=6,0 Гц); 4,12-4,2 (6Н, м); 5,7 (1Н, с); 6,4 (1Н, с); 6,77 (2Н, д, 0=8,6 Гц); 7,15 (2Н, д, σ=3,6 Гц).
2 С2Н5 Н н Н |Мол.вес=359 Выход=18%
3Н: 1,15 (ЗН, τ, σ=7,02 Гц); 1,22 (ЗН, т, Д=5,74 Гц); 1,26 (ЗН, т, Д=6,03 Гц); 2,62 (2Н, кв); 2,93 (2Н, д, σ=5,7 Гц); 3,3-3,4 (1Н, м) ; 3,5-3,6 (1Н, м); 3,94 (2Н, т, 0=6,0 Гц); 4,12-4,20 (5Н, м) ; 5,91 (1Н, м) ; 6,10 (1Н, т, Д=3,12 Гц); 6,69-6,75 (1Н, м) ; 6,76 (2Н, д, σ=6,7 Гц); 7,13 (2Н, д, σ=8,61 Гц).
3 СНО Н Н н Мол.вес=359 Выход=22%
Ч: 1,1 (ЗН, т, Л=6,9 Гц); 1,26 (ЗН, т, 0=6,9 Гц); 2,944,08 (5Н, м) ; 4,08-4,1 (2Н, и); 4,22 (2Н, т, 0=4,9 Гц); 4,7 (2Н, τ, σ=4,9 Гц); 6,23 (1Н, д) ; 6,7 (2Н, Д, Д=8,5 Гц); 6,97 (1Н, дд); 7,1 (1Н, дд) ; 7,4(2Н, д, σ=θ,5 Гц); 9,5 (1Н, с).
4 СОСНз Н н н Мол.вес=137 Выход=10%
ХН: 1,15 (ЗН, τ, σ=3,48 Гц); 1,2 (ЗН, т, СГ-5,1 Гц); 2,44 (ЗН, с); 2,93 (2Н, дд, Д=5,55 Гц); 3,0-3,35 (2Н, м) ; 3,94 (2Н, т, 0=3,58 Гц); 4,16 (2Н, кв, 03=1,44 Гц, σ2=1,41 Гц); 4,21 (ΙΗ, т, Д=5,04 Гц); 4,69 (2Н, τ, σ=4,99 Гц); 6,14-6,15 (1Н, м) ; 6,75 (2Н, д, σ=8,37 Гц); 6,99- 7,01 (2Н, м) ; 7,11 (2Н, д, Д=8,64 Гц).
5 СНз Н н СН2СН3 Мол.вес=373 Выход=45%
£Н: 1,15 (ЗН, т, 0=7 Гц); 1,22 (ЗН, τ, σ=7 Гц); 1,27 (ЗН, т, 0=7 Гц); 2,28 (ЗН, м) ; 2,63 (2Н, кв, й=7,4 Гц); 2,92,96 (2Н, м); 3,3-3,6 (2Н, м); 3,92-4,19 (7Н, м); 5,85,83 (2Н, м); 6,75 (2Н, д, σ=6,78 Гц); 7,14 (2Н, д, 0=6,78 Гц).
6 СНз Н н (СН2)2СНз Мол.вес=389 Выход=41%
ХН: 1,02 (ЗН, τ, σ=6,9 Гц); 1,15 (ЗН, т, й=6,9 Гц); 1,23 (ЗН, т, Д=7,14 Гц); 1,65-1,7 (2Н, м) ; 2,28 (ЗН, с); 2,5 (2Н, τ, σ=7,75 Гц); 2,9-2,92 (2Н, м); 3,25-3,5 (2Н, м); 3,94 (ΙΗ, τ, σ=3,66 Гц); 4,0-4,2 (6Н, м); 5,8-5,83 (2Н, м) ; 6,75 (2Н, д, 0=8,5 Гц); 7,15 (2Н, д, й=8,5 Гц).
7 1 СНз Н н (СН2)3СН3 Мол.вес=401 Вьгход=4 6%
- 44 006858
Η Η σ Мол.вес=421
Η σ Η Мол.вес=421
Η Η Мол.вес=4 35
σ=6, 9 Гц); 1,22 (ЗН, т, <7-6, 9 Гц) ; 2,37
Η, с); 2, 9-2,92 (2Η, м) ; 3,3- 3,37 (1Н,
ί, μ) ; 3,91-4,2 (5Η, μ) ; 4, 27 (2Н, м) ;
,36 Гц) ; 6,10 (ΙΗ, Д, σ=3,36 Гц) ; 6,6
- 45 006858
ЪП 1,15 (ЗН, т, 6=6,9 Гц); 1,22 (ЗН, т, 6=7,13 Гц); 2,37 (6Н, с); 2,91 (2Н, д, 6=5,94 Гц); 3,89-3,95 (5Н, м) ; 4,15 (2Н, кв, 61=7,11 Гц, σ2=7,11 Гц); 4,28 (2Η, т, 6=6,63 Гц); 5,95 (1Н, Д, й=3,39 Гц); 6,07 (1Н, д, σ=3,39 Гц); 6,59 (2Н, д, Ц=7,62 Гц); 7,07 (2Н, д, σ=8,64 Гц); 7,15-7,28 (4Η, м).
12 СНз Н н Мол.вес=435 Выход=53%
*Н: 1,15 (ЗН, т, σ=6,9 Гц); 1,22 (ЗН, т, Ц=7,13 Гц); 2,37 (6Н, с); 2,9-2,92 (2Н, м); 3,3-3,58 (2Н, м) ; 3,89-3,95 (ЗН, м); 4,15 (2Н, т, 6=6 Гц); 4,28 (2Н, т, 6=6 Гц); 5,95 (1Н, д, σ=3,2 Гц); 6,0 (1Н, д, 6=3,2 Гц); 6,6 {2Н, д, 6=7,62 Гц); 7,0 (2Н, д, σ=8,64 Гц); 7,12-7,28 (4Н, М) .
13 СН3 н н ХУ Мол.вес=4 51 Выход=41%
. Ί Ί /ти т Т=7 Ти\ . Ί 99 т Ύ=Ί ТЧМ - 9 1Л 11. х. 7 и. \ «^117 х у ν — 1 1 Н/ < < ч/— » х ха/ Г х- / -» V —'*х / с); 2,9-2,92 (2Н, дд); 3,3-3,32 (1Н, м); 3,52-3,62 (1Н, м); 3,84 (ЗН, м); 3,9-3,94 (ЗН, м) ; 4,14 (2Н, т, Ц=6,68 Гц); 4,22 (2Η, т, 6=6,68 Гц); 5,9 (1Н, д, σ=3,36 Гц) ; 6,0 (1Н, д, 6=3,36 Гц); 6,64 (2Н, д, 6=8,58 Гц); 6,95 (2Н, д, 6=6,78 Гц); 7,10 (2Н, д, 6=8,5 Гц); 7,31 (2Н, д, σ=6,78 Гц).
14 СНз н н Мол.вес=500 Выход=40%
£Н: 1,15 (ЗН, г, 6=7 Гц); 1,2 (ЗН, т, 6=7 Гц); 2,37 (ЗН, с); 2,95 (2Н, дд); 3,29-3,38 (1Н, м); 3,55-3, 63 (1Н, м) ; 3,9-3,95 (ЗН, м); 4,17 (2Н, т, Ц=6,3 Гц); 4,28 (2Н, т, й=6,3 Гц); 5,9 (1Н, д, 6=3,42 Гц); 6,1 (1Н, л, 6=3,42 Гц); 6,6 (2Н,. д, 6=8,5 Гц); 7,21 (2Н, д, 6=8,5 Гц); 7,29 (2Н, д, 6=8,5 Гц); 7,5 (2Н, д, 6=8,5 Гц).
15 СНз н н Мол.вес=439 Выход=30%
- 46 006858
“ЧП 1,15 (ЗН, т, 0=6,99 Гц) ; 1,23 (3ΪΓ, τζ 0-6,99 Гц) ; 1,58 (ЗН, с); 2,9-2,93 (2Н, дд); 3,32-3,4 (1Н, м); 3,55- 3,65 (1Н, м); 3,85-4,0 (ЗН, м) ; 4,1-4,2 (2Н, м) ; 4,24 (2Н, т, 0=6,4 Гц); 5,9 (1Н, д, 0=3,3) ; 6,0 (1Н, д, σ=3,4 Гц); 6,6 (2Н, т, 0=8,6 Гц); 7,0-7,1 (4Н, м); 7,26-7,38 (2Н, м) .
16 СНз н н Мол.вес=455, 5 Выход=62%
ХН: 1,15 (ЗН, т, 0=7 Гц); 1,23 (ЗН, т, 0=7 Гц); 2,36 (ЗН, с); 2,9-2,95 (2Н, дд); 3,33-3,4 (1Н, м) ; 3,53-3,62 (1Н, м); 3,9-4,13 (ЗН, м); 4,18 (2Н, т, 0=63 Гц); 4,26 (2Н, т, 0=6,3 Гц); 5,97 (1Н, д, 0=3,27 Гц); 6,1 (1Н, Д, σ=3,4 Гц); 6,6 (2Н, д, σ=8,4 Гц); 7,1 (2Н, д, 0=8,4 Гц); 7,257,38 (2Н, м); 7,4 (2Н, д, σ=8,5 Гц).
17 σ н СНз н Мол.вес=421 Выход=13%
ХН: 1,15 (ЗН, т, 0=6,9 Гц); 1,23 (ЗН, т, 0=7,2 Гц); 2,13 (ЗН, с); 2,92 (2Н, д); 3,33 (1Н, м); 3,59 (1Н, м); 3,94 (ЗН, м); 4,07-4,26 (4Н, м) ; 6,05 (1Η, с); 6,67-6,72 (ЗН, м); 7,12 (2Н, м); 7,3-7,43 (5Н, м).
18 СНз н σ сг Мол.вес=497 Выход=32%
ХН: 1,153 (ЗН, т, 0=7,0 Гц); 1,24 (ЗН, т, 0=7 Гц); 2,4 (ЗН, с); 2,9-2,92 (2Н, м); 3,33-3,36 (1Н, м); 3,53-3,63 (1Н, м); 3,85-3,95 (ЗН, м) ; 4,1-4,2 (4Н, м) ; 6,2 (1Н, с); 6,5-7,4 (14Н, м).
19 Изопропил н н Изопропил Мол.вес=415 Выход=36%
ХН: 1,15 (ЗН, т, Ц=6,9 Гц); 1,23 (ЗН, т, Ц=7,0 Гц); 1,241,26 (12Н, д, 0=6,7 Гц); 2,9 (4Н, м) ; 3,35 (1Н) ; 3,6 (1Н, м); 3,95 (1Η, м); 4,05 (2Н, т) ; 4,1-4,2 (2Н, кв, 01=6,8 Гц, 02=7,1 Гц); 4,23 (2Н, т, 0=6,6 Гц); 5,87 (2Н, с); 6,75-6,76 (2Н, д, σ=8,6 Гц); 7,12-7,15 (2Н, д, 0=8,6 Гц) .
20 Изопропил н н σ Мол.вес=449 Выход=31%
- 47 006858
ХН: 1,14 (ЗН, т, 1=6,99 Гц); 1,21 (ЗН, т, 1=5,55 Гц); 1,31 (6Η, д, 1=6,15 Гц); 2,90 (2Н, д, 1=6,15 Гц); 3,1 (1Н, м); 3,32-3,57 (2Н, м) ; 3,84 (2Н, т, 1=6,75 Гц) ; 3,91 (1Н, т, 1=3,55 Гц); 4,12-4,19 (2Н, кв, 11=7,14 Гц, 1г=7,14 Гц); 4,33 (2Н, т, 1=6,8 Гц); 6,00 (1Н, д, 1=3,51 Гц); 6,12 (1Н, д, 1=3,51 Гц); 6,53 (2Н, д, 1=8,64 Гц); 6,93 (2Н, д, 1=8,7 Гц); 7,05 (2Н, д, 1=8,61 Гц); 7,317,40 (5Н, м).
21 Изопропил (Г” н Мол.вес=586 Выход=20%
ГН: 1,15 (ЗН, т, 1=6,9 Гц}; 1,23 (ЗН, т, 1=7,1 Гц); 1,511,53 (6Н, д, 1=7,1 Гц); 2,92 (2Н, дд, 1=7,11 Гц); 3,333,4 (1Н, м) ; 3,5-3,6 (2Н, комплекс); 3,9-4,0 (ЗН, м) ; 4,1-4,2 (2Н, кв, 1=7,11 Гц); 4,3-4,4 (2Н, т, 1=6,3 Гц); 6,31 (1Н, с); 6,58-6,61 (2Н, д, 1=8,5 Гц); 7,0-7,2 (4Н, м); 7,3-7,4 (4Н, м); 7,5 (1Н, с); 7,6 (2Н, д, 1=7,6 Гц).
22 ЗСН3 н н н Мол.вес=377 Выход=20%
ХН: 1,14 (ЗН, т, 1=7,0 Гц); 1,24 (ЗН, Т, 1=7,0 Гц); 2,29 (ЗН, с); 2,90-2,94 (2Н, м); 3,30-3,40 (1Н, м) ; 3,54-3,62 (1Н, м); 3,95 (1Н, т, 1=3,6 Гц); 4,13-4,22 (4Н, м); 4,40 (2Н, т, 1=5,6 Гц); 6,15 (2Н, д, 1=3,2 Гц); 6,37 (1Н, дд); 6,80 (2Н, д, 1=8,5 Гц); 6,94 (1Н, м) ; 7,15 (2Н, д, 1=8,5 Гц).
23 сгн5 н н Сгн5 Мол.вес=387 Выход=73%
ХН: 1,15 (ЗН, т, 1=7 Гц); 1,25 (ЗН, т, 1=7 Гц); 1,28 (6Н, т, 1=7,3 Гц); 2,64 (4Н, т, 1=7,4 Гц); 2,92-2, 94 (2Н, м) ; 3,29-3,38 (1Н, м); 3,53-3,61 (1Н, м); 3,94 (1Н, т, 1=1,38 Гц); 4,07 (2Н, т, 1=5,97 Гц); 4,12-4,21 (4Н, м) ; 5,8 (2Н, с); 6,7 (2Н, д, 1=8,6 Гц); 7,15 (2Н, д, 1=8,6 Гц) .
24 с3н5 н н С6Н5 Мол.вес=4 35 Выход=73%
- 48 006858
ХН: 1,15 (ЗН, т, 6=6,9 Гц); 1,22 (ЗН, т, 6=7,1 Гц); 1,24 (ЗН, т, 6=7,3 Гц); 2,73 (2Н, кв, 6=7,4 Гц); 2,9-3,1 (2Н, м) ; 3,28-3,38 (1Н, м); 3,53-3,61 (1Н, м); 3,88-3, 95 (ЗН, м) ; 4,19 (2Н, т, 6=7,1 Гц); 4,29 (2Н, т, 6=7,2 Гц); 6,0 (1Н, д, 6=3,42 Гц); 6,15 (1Н, д, 6=3,45 Гц); 6,59 (2Н, д, 6=8,5 Гц); 7,0 (2Н, д, 6=8,5 Гц); 7,3-7,4 (5Н, м) .
25 СН3 Н Н Ί5 Мол.вес=449 Выход=72%
ХН: 1,15 (ЗН, т, 6=6,9 Гц); 1,25 (ЗН, т, 6=7 Гц); 2,29 (ЗН, с); 2,9-2,97 (6Н, м); 3,29-3,37 (1Н, м) ; 3,53-3,62 (1Н, м); 3,9-4,2 (7Н, м) ; 5,85 (1Н, д, 6=3,1 Гц); 5,9 (1Н, д, 6=3,37 Гц); 6,73 (2Н, д, 6=8,6 Гц); 7,13 (2Н, 6=8,6 Гц); 7,21-7,3 (ЗН, м).
26 СНз Н Н оо- Мол.вес=497 Выход=60%
ХН: 1,14 (ЗН, т, 6=6,9 Гц); 1,23 (ЗН, т, 6=7,1 Гц); 2,39 (ЗН, с); 2,9 (2Н, д, 6=6,1 Гц); 3,28-3,38 (1Н, м); 3,53- 3,61 (1Н, м) ; 3,92-4,2 (5Н, м) ; 4,34 (2Н, т, 6=6,5 Гц); 5,9 (1Н, д, 6=3,3 Гц); 6,17 (1Н, д, 6=3,4 Гц); 6,6 (2Н, д, 6=8,5 Гц); 7,0 (2Н, д, 6=8,5 Гц); 7,43-7,5 (5Н, м) ; 7,6-7,68 (4Н, м).
27 СНз Н н ό Мол.вес=411 Выход=60%
ХН: 1,15 (ЗН, т, 6=6,9 Гц); 1,22 (ЗН, т, 6=7 Гц); 2,35 (ЗН, с); 2,91-2,94 (2Н, м); 3,29-3,38 (1Н, м); 3,53-3,63 (1Н, м) ; 3,9 (1Н, т, 6=6,0 Гц); 4,12-4,2 (4Н, и) ί 4,4 (2Н, т, 6=6,4 Гц); 5,91-5,92 (1Н, м) ; 6,31-6,38 (2Н, м) ; 6,42-6,45 (1Н, м); 6,7 (2Н, д, 6=8,6 Гц); 7,13 (2Н, д, 6=8,5 Гц); 7,41-7,42 (1Н, м).
28 СН3 Н н Мол.вес=467 Выход=80%
- 49 006858
ГН: 1,15 (ЗН, т, 1=6,9 Гц); 1,22 (ЗН, т, 1=7,1 Гц); 2,29 (ЗН, С); 2,3 (ЗН, с); 2,92 (2Н, д, 1=7,26 Гц); 3,28-3,38 (1Н, м); 3,53-3,61 (1Н, м); 3,89-3,97 (ЗН, м); 4,19 (2Н, т, 1=7 Гц); 4,29 (2Н, т, 1=6,55 Гц); 5,96 (1Н, д, 1=3,36 Гц); 6,0 (1Н, д, 1=3,39 Гц); 6,6 (2Н, д, 1=8,5 Гц); 7,0 (2Η, д, 1=8,5 Гц); 7,22-7,33 (4Н, м) .
29 СН3 Н н Ые Мол.вес=425 Выход=60%
ХН: 1,15 (ЗН, т, 1=6,9 Гц); 1,22 (ЗН, т, 1=7,1 Гц); 2,29 (ЗН, с); 2,3 (ЗН, с); 2,94 (2Н, д, 1=7,26 Гц); 3,3-3,38 (1Н, м) ; 3,54-3,63 (1Н, м) ; 3,94 (1Н, т, 1=6,0 Гц); 4,12-4,19 (4Н, м); 4,36 (2Н, т, 1=6,4 Гц); 5,91 (1Н, д, 1=3,4 Гц); 5,9-6,0 (1Н, м) ; 6,22 (1Н, д, 1=3,06 Гц); 6,26 (1Н, д, 1=3,5 Гц); 6,7 (2Н, д, 1=8,6 Гц); 7,13 (2Н, д, 1=8,58 Гц).
30 гн. и тт тз Д Д £ · и'»'»·--> ч ν ν гг= Ч Г) £ ихл ,Ц - νζ и
Н: 1,15 (ЗН, т, 1=6,69 Гц); 1,23 (ЗН, т, 1=7 Гц); 2,38 (ЗН, с); 2,91-2,95 (2Н, м); 3,3-3,40 (1Н, м) ; 3,54-3,64 (1Н, м); 3,9-3,98 (ЗН, м); 4,16 (2Н, кв, 1=7,1 Гц); 4,34 (2Н, т, 1=6,18 Гц); 6,0 (1Н, д, 1=3,48 Гц); 6,2 (1Н, д, 1=3,54 Гц); 6,62 (2Н, д, 1=8,6 Гц); 6,75 (2Н, д, 1=8,49 Гц); 7,5 (2Н, д, 1=8,37 Гц),; 7,67 (2Н„ д, 1=8,3 Гц).
31 СН3 н н Мол,вес=513 Выход=60%
гН: 1,15 (ЗН, т, 1=7 Гц); 1,22 (ЗН, т, 1=6,9 Гц); 2,37 (ЗН, с); 2,93 (2Н, д, 1=7 Гц); 3,29-3,38 (1Н, м) ; 3,543,62 (1Н, м) ; 3,94 (ЗН, т, 1=6,2 Гц); 4,17 (2Н, кв, 1=7 Гц); 4,28 (2Н, т, 1=6,3 Гц); 5,96 (1Н, д, 1=3,3 Гц); 6,08 (1Н, д, 1=3,39 Гц); 6,64 (2Н, Д, 1=8,6 Гц); 7,0-7,4 (11Н, м).
32 СНз н н Мол.вес=564 Выход=30%
- 50 006858
ХН: 1,15 (ЗН, т, 0=6,9 Гц); 1,22 (ЗН, т, 1=7,1 Гц); 2,28 (ЗН, с); 2,3 (ЗН, с); 2,95 (2Н, Л, 0=6,5 Гц); 3,3-3,38 (1Н, м); 3, 54-3,62 (1Н, м) ; 3,86-4,2 (7Н, м) ; 5,7 (1Н, д, 0=3,48 Гц); 5,88-7,8 (12Н, м).
33 сн3 Н н -<£. Мол.вес=4 81 Выход=64%
2Н: 1,15 (ЗН, т, 0=6,9 Гц); 1,22 (ЗН, т, 0=9 Гц); 2,37 (ЗН, с); 2,9-2,92 (2Н, м) ; 3,28-3,35 (1Н, м); 3,55-3,62 (1Н, м) ; 3,86 (ЗН, с); 3,91 (ЗН, с); 3,9-3,95 (ЗН, м) ; 4,17 (2Н, кв, 0=7,1 Гц); 4,27 (2Н, т, 0=6,6 Гц); 5,96 (1Н, д, 0=3,39 Гц); 6,0 (1Н, д, 0=3,39 Гц); 6,64 (2Н, д, 0=8,5 Гц), 6,91-6,94 (ЗН, м); 7,1 (2Н, д, Л=8,5 Гц).
34 СН3 Н н -О-~Ч| Мол.вес=483 Выход=90%
ХН: 1,15 (ЗН, т, 0=6,9 Гц); 1,22 (ЗН, т, 0=9 Гц); 2,38 (ЗН, с); 2,77 (с, ЗН) ; 2, 90-2, 93 (2Н, м) ; 3,28-3,38 (1Н, м) ; 3,54-3, 62 (1Н, м) ; 3,9-3,99 (ЗН, м) ; 4,17 (2Н, кв, 0=7,1 Гц); 4,34 (2Н, .т, 0=6,3 Гц); 5,9 (1Н, д, 0=3,48 Гц); 6,18 (1Н, д, 0=3,48 Гц); 6,64 (2Н, д, 0=8,6 Гц); 7,11 (2Н, д, 0=8,6 Гц); 7,58 (2Н, д, 0=8,4 Гц); 7,66 (2Н, д, 0=8,4 Гц).
35 СНз Н н Мол.вес=464 Выкод=40%
ХН: 1,15 (ЗН, т, 0=7,0 Гц); 1,22 (ЗН, т, 0=6,9 Гц); 2,32 (ЗН, с); 2,8-2,9 (2Н, м) ; 3,23-3,4 (1Н, м) ; 3,48-3,59 (1Н, м) ; 3,64 (ЗН, с); 3,9 (2Н, т, σ=6,0 Гц); 3,9-4,0 (ЗН, м) ; 4,28 (2Н, т, 0=6,0 Гц); 5,85 (1Н, д, 0=3,28 Гц); 5,96 (1Н, д, 0=3,4 Гц); 6,58 (2Н, д, 0=8,6 Гц); 7,02 (2Н, д, 0=8,5 Гц); 7,32 (2Н, 0=8,5 Гц); 7,57 (2Н, д, 0=8,5 Гц) .
36 СН3 н н Мол.вес=54 8 Выход=60%
- 51 006858
1,7 (6Н, м); 2,36 (ЗН, с); 2,5-2,55 (4Н, м) ;
т, Д = 6,06 Гц); 2,9-2,95 (2Н, м); 3,3-3,41 (1Н,
3, 62 (1Н, м); 3,88-3,98 (ЗН, м); 4,1-4,2 (4Н,
(2Η, т, Д=6 Гц); 5,94 (1н, д, л=з,1 гц) ; 6,
6=3, 1 Гц); 6,6 (2Н, д, 5=8,5 Гц); 6,94 (2Н,
Гц) ; 7,1 (2Н, Д, Д=8,5 Г: ц) ; 7,31 (2Н, д, 6= =8,6
Н н Мол.вес=477
н н .Л Мол.вес=529
- 52 006858
40 СНз Н н Мол.вес=499 Выход=75%
'Η: 1,15 (ЗН, τ, 1=7 Гц); 1,22 (ЗН, т, 1=7 Гц); 2,39 (ЗН, с); 2,9-3,0 (2Н, и); 3,09 (ЗН, с); 3,4-3,62 (2Н, м) ; 3,91-3,94 (ЗН, м); 4,26 (2Н, т, 1=6,0 Гц); 4,3 (2Н, т, 1=6 Гц); 6,02 (1Ή, д, 1=3,3 Гц); 6,2 (1Н, д, 1=3,5 Гц); 6,6 (2Н, д, 1=8,58 Гц); 7,11 (2Н, д, 1=8,5 Гц); 7,6 (2Н, Д, 1=8,4 Гц); 7,9 (2Н, д, 1=8,4 Гц).
41 СНз Н н -ΟΌ Мол.вес=533 Выход=64%
2Н: 1,12-1,29 (6Н, м); 1,15 (ЗН, т, 1=7 Гц); 1,22 (ЗН, т, 1=7 Гц); 1,56-1,86 (5Н, м); 2,35 (ЗН, с); 2,9 (2Н, д, 1=7,05 Гц); 3,3-3,38 (1Н, м) ; 3,53-3,62 (1Н, м) ; 3,78 (2Н, д, 1=6,18 Гц); 3,89-3, 97 (ЗН, м) ; 4,17 (2Н, т, 1=7,1 Гц); 4,23 (2Н, т, 1=7 Гц); 5,9 (1Н, д, 1=3,3 Гц); 6,04 (1Н, д, 1=3,36 Гц); 6,62 (2Н, д, 1=8,6 Гц); 6,92 (2Н, д, 1=8,7 Гц); 7,09 (2Н, д, 1=8,58 Гц); 7,3 (2Н, д, 1=8,7 Гц) .
42 СОРЬ н н н Мол.вес=435 Выход=45%
£Н: 1,15 (ЗН, т, 1=6,9 Гц); 1,22 (ЗН, т, 1=7,1 Гц); 2,95 (2Н, д, 1=6,6 Гц); 3,3-3,4 (1Н, м) 3,51-3,62 (1Н, м) ; 3,95-4,2 (7Н, м) ; 5,66-6,15 (2Н, м); 6,72-6,75 (1Н, м); 6,74 (2Н, Д, 1=8,5 Гц); 6,8-7,96 (7Н, М).
43 СНз Н н А Мол.вес=385 Выход=60%
ХН: 0,6-0,62 (2Н, м) ; 0,8-0,84 (2Н, м) ; 1,15 (ЗН, т, 1=6,99 Гц); 1,23 (ЗН, т, 1=7,1 Гц); 1,7 (1Н, м) ; 2,27 (ЗН, с); 2,94 (2Н, д, 1=5,64 Гц); 3,3-3,9 (2Н, м); 3,953,96 (1Н, м); 4,12-4,2 (4Н, м) ; 4,32 (2Н, т, 1=6,43 Гц); 5,7 (1Н, д, 1=3,3 Гц); 5,76 (1Н, д, 1=3,3 Гц); 6,76 (2Н, д, 1=8,61 Гц); 7,14 (2Н, д, 1=8,58 Гц).
44 СНз Н н ^0 Мол.вес=461 Выход=41,5%
- 53 006858
СООСНз Η ό Мол.вес=479
,12-1 ,28 (6Н, м) ; 2,69 (ЗН, с); 2,91 (2Н, д, 1=5,8
ГЦ); 3,32 (2Н, м); 3,8 (ЗН, с); 3,8-3,93 (ЗН, м); 4,11-
4,19 (2Η, м) ; 4,3 (2Н, Т, 1=6,18 Гц); 6,54-6,61 (ЗН, м);
7,07 (2Н, Д, 1=8,58 Гц) ; 7,36-7,44 (5Н, м).
ХН; 1,15 (ЗН, т,
2,35 (ЗН, с) ; 2, 92
3, 89 -3,95 (ЗН, м) ;
Гц) ; 4,25 (2Н, т,
(2Н, с) ; 6,03 (1Н,
Гц) ; 6,84- -6,88 (ЗН,
£Н: 1 ,16 (ЗН,
2,43 (ЗН, с);
3,74 (2Н, т,
4,18 (ЗН, м)
- 54 006858
ЧП 1,14 (ЗН, т, 1=6,99 Гц); 1,22 (ЗН, т, 1=7,14 Гц); 2,36 (ЗН, с); 2,89-2,92 (2Н, м); 3,0-3,85 (2Н, м); 3,86- 3,92 (ЗН, м); 4,15 (2Н, кв, 1^7,14 Гц, 12=7,10 Гц); 4,23 (2Н, т, 1=6,42 Гц); 5,08 (2Н, с); 5,94 (1Н, д, 1=3,27); 6,1 (1Н, д, 1=3,39 Гц); 6,6 (2Н, д, 1=8,61 Гц); 6,987,05 (ЗН, м); 7,08 (2Н, д, 1=8,58 Гц); 7,3-7,4 (6Н, м).
49 СН3 Н н ^5 & Мол.вес=506 Выход=50%
ХН: 1,15 (ЗН, т, 1=6,99 Гц); 1,123 (ЗН, т, 1=7,14 Гц); 2,35 (ЗН, с); 2,92 (2Н, м); 3,33-3,59 (2Н, м); 3,94 (1Н, т, 1=6,7 Гц); 4,04 (2Н, т, 1=6,22 Гц); 4,13-4,2 (2Н, кв, 11=7,11 Гц, 12=7,11 Гц); 4,31 (2Н, т, 1=6,24 Гц); 5,92 (1Н, д, 1=3,48 Гц); 6,2 (1Н, д, 1=3,51 Гц); 6,7 (2Н, д, 1=8,61 Гц); 6,78 (1Н, д, 1=3,78 Гц); 6,99 (1Ή, д, 1=3,75 Гц); 7,12 (2Н, д, 1=8,58 Гц).
50 СН3 н н ό I А. Мол.вес=479 Выход=60%
ХН; 1,15 (ЗН, т, 1=6 Гц); 1,22 (ЗН, т, 1=6 Гц); 1,36 (6Н, д, 1=6,06 Гц); 2,36 (ЗН, с); 2,91 (2Н, д, 1=7,11 Гц); 3,33-3,58 (2Н, м); 3,89-3,95 (ЗН, м); 4,12-4,26 (4Н, м) ; 4,3-4,57 (1Н, м); 5,93 (1Н, д, 1=3,33 Гц); 6,04 (1Н, д, 1=3,39 Гц); 6,62 (2Н, д, 1=8,61 Гц); 6,90 (2Н, д, 1=8,67 Гц); 7,07 (2Н, д, 1=8,55 Гц); 7,26 (2Н, д, 1=8,28 Гц).
51 СН3 н СН3 ό Мол.вес=435 Выход=49%
ХН: 1,15 (ЗН, т, 1=6,9 Гц); 1,21 (ЗН, т, 1=7,1 Гц); 1,91 (ЗН, с); 2,33 (ЗН, с); 2,90 (2Н, д, 1=7,02 Гц); 3,323,58 (2Н, м); 3,83 (2Н, т, 1=6,67 Гц); 3, 90-3,95 (1Н, м); 4,10-4,19 (4Н, м); 5,84 (1Н, с); 6,54 (2Н, д, 1=8,64 Гц); 7,05 (2Н, Д, 1=8,61 Гц); 7, 30-7,42 (5Н, м) .
52 СН3 н н Мол.вес=427 Вьгход=42%
- 55 006858
шТ- 1,15 (ЗН, τ, σ=6,9 Гц); 1,23 (ЗН, 1, 6=7 Гц),' 2,36
(ЗН, с); 2,9 (2Η, м); 3,3 (1Н, м); 3,6 (1Н, м); 3,9 (1Н,
м) ; 4,05 (2Н, τ, σ=6,4 Гц); 4,12-4,2 (2Н, кв, 61=62=7
Гц) ; 4,3 (2Н, Τ, 6=6,4 Гц); 5,9 (1Н, Д/ σ-з / 5 Гц); 6,2
(1Н, Д, 6=3,5 Гц); 6,6 (2Н, д, 6=8,6 Гц); 7,0 -7,1 (2Н,
Н Н 4» Мол.вес=527 Выход=52%
ОВп
1,15 (ЗН, τ, σ=6,9 Гц); ’ 1,23 (ЗН, т, 6=6,9 Гц) ; 2,3
, с); 2,90-2,93 (2Н, м) ; 3,3 (1Н, м); 3,55 (1Н, м) ;
(2Н, м) ; 4,1-4,15 (ЗН, м); 4, 2 (2Н, м) ; 5,1 (2Н, с);
(1Н, д, 6=3,3 Гц); 6,0 (1Н, д, 6=3,3 Гц) ; 6, 6 (2Н,
6=8,5 Гц); 6,99 (2Н, д. 6=8,5 Гц); 7,1 (2Н, Д, Л: =8,5
Н н ά Мол.вес=437 Выход=50%
т он
Н Н с6н5 Мол.вес=407
1,1 (ЗН, т, 6=6,9 Гц); 1,2 2 (ЗН, σ=7,11 Гц); 2,9 (2Н,
м) ; 3,3- -3,4 (1Н, м); 3,55-3,6 (1Н, м); 3,9 (1Н, м) ; 4,08
(2Н, т, σ=6, 1 Гц); 4,12-4,17 (2Н, кв; 61=б2=7,1 Гц); 4,3
(2Н, т, 6=5 Гц) ; 6,0. (2Н, м) ; 6,6 (2Н, д, 6=8,6 Гц); 6,9
(1Н, м) 7,0 (2Н, д, 6=8,6 Гц) ; 7,1-7,4 (5Н, м).
- 56 006858
Η Η ά Мол.вес=465 Выход=56%
<Β
СНз Н С6н5 Мол.вес=435
Лк 1,15 (ЗН, т, 1=7 Гц}; 1
с); 2,27 (ЗН, с); 2,9 (2Н,
3,9 (ЗН, м) ; 4,1 (2Н, м);
(1Н, с) ; 6,6 (2Н, д, 1=8,6
7,26 (1Н, м) ; 7,29-7,35 (4Н
1,15 (ЗН, г,
с) ; 2,9-2,95
м) ; 3,8 (ЗН,
1=7 Гц); 2,37
м) ; 3, 55- -3, 63
Гц); 4,17 (2Н,
Н Н 1 О Мол,вес=427
ЛЕ 1,16 (ЗН, т, 1=6,9 Гц); 1,23 (ЗН, т, 1=7 Гц); 1,3-
1,88 (10 Н, м); 2,27 (ЗН, с); 2,51-2,53 (1Н, м); 2,92-
2,95 (2Н м); 3,3-3,4 (1Н, м); 3,53-3,63 (1Н, м); 3,95
(1Н, т, 1=5,9 Гц); 4,0-4,1 (2Н, м) ; 4,1-4,22 (4Н, м);
5,8 (1Н, д, 1=3,4 Гц); 5,84 (1Н, д, 1=3,3 Гц); 6,7 (2Н,
Д, 1 =8,6 Гц); 7,13 (2Н, д, 1=8,5 Гц).
- 57 006858
Получение 10. (8)-Этил [3-{4-[2-(5-метил-2-хинолинил)пиррол-1-ил]этокси}фенил]-2-этоксипропаноат (пример 62).
Смесь дикетосоединения (0,8 г), пивалиновой кислоты (0,06 г), аминоэфира (0,4 г) в толуоле (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч при непрерывном удалении воды при помощи устройства Дина-Старка. После этого смесь охлаждали до 20-25°С и толуол отгоняли при пониженном давлении. К остатку добавляли ДМ воду (20 мл) и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом (2x30 мл), промывали водой (2x30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия с получением густого масла коричневого цвета (0,32 г). Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием в качестве элюента смеси этилацетат:петролейный эфир (1:9) с получением желтоватого густого масла (0,1 г).
Таким же способом, как описано в получении 10, получали следующие соединения общей формулы (I).
Таблица 8
Пример № Заместители на пиррольном кольце в соединении формулы (I)
К1 К2 К3 к
62 СНз Н Н оа Мол.вес=472 Выход=35%
ΧΗ: 1,14 (ЗН, т, 0=6,99 Гц); 1,23 (ЗН, т, й=7,14 Гц); 2,4 (ЗН, с); 2,89-2,92 (2Н, м); 3,26-3,38 (1Н, м) ; 3,52-3,6 (1Н, м) ; 3,9-3,95 (1Н, м) ; 4,14 (2Н, кв, 4=7,08 Гц, 4=7,08 Гц); 4,45 (2Н, т, й=5,76 Гц); 5,02 (2Н, т, й=5,79 Гц); 6,02 (1Н, д, й=3,72 Гц); 6,75-6,78 (ЗН, м) ; 7,10 (2Н, д, й=8,6 Гц); 7,4-7,7 (4Н, м) ; 7,89 (1Н, д, й=8,3 Гц); 8,0 (1Н, д, Д=8,7 Гц).
63 СН3 Н н ό Мол.вес=422 Выход=23%
4Н: 1,15 (ЗН, т, й=6,99 Гц); 1,23 (ЗН, т, й=7,14 Гц); 2,39 (ЗН, с); 2,91 (2Н, д, й=7,44 Гц); 3,58-3,80 (2Н, м) ; 3,93 (ΙΗ, т, й=6,63 Гц); 3,99 (2Н, т, й=6,12 Гц); 4,12-4,20 (2Н, кв, 4=7,11 Гц, 4=7,11 Гц); 4,38 (2Н, т, σ=6,12 Гц); 6,01 (1Н, д, й=3,45 Гц); 6,30 (1Н, д, й=3,54 Гц); 6,63 (2Н, д, й=8,61 Гц); 7,10 (2Н, д, й=8,55 Гц); 7,33 (2Н, Д, й=6 Гц); 8,58 (2Н, д, Д=5,89 Гц).
64 СНз Н Н ό Мол.вес=422 Выход=21%
- 58 006858
1Н: 1,15 (ЗН, т, 6=7 Гц); 1,22 (ЗН, т, 6=6,9 Гц); 2,39 (ЗН, с); 2,91 (2Н, д, 6=7,02 Гц); 3, 32-3,57 (2Н, м) ; 3,94 (ΙΗ, т, 6=6,63 Гц); 4,15 (2Н, кв, 61=7,14 Гц, 62=7,11 Гц); 4,25 (2Н, т, 6=6,06 Гц); 4,81 (2Н, т, 6=6,07 Гц); 5,95 (1Н, д, 6=3,21 Гц); 6,53 (1Н, д, 6=3,63 Гц); 6,75 (2Н, д, 1=8,49 Гц); 7,02-7,08 (1Н, м), 7,10 (2Н, д, 6=8,64); 7,51 (1Н, д, 6=8,07 Гц); 7,5-7,6 (1Н, м); 8,498,50 (1Н, м).
65 СН3 Н Н А 4.Ν Мол.вес=422 Выход=2 4 %
ХН: 1,15 (ЗН, т, 6=7 Гц); 1,23 (ЗН, т, 6=7,11 Гц); 2,38 (ЗН, с); 2,91 (2Н, т, 6=3,78 Гц); 3,32-3, 58 (2Н, м) ; 3,9-3,97 (ЗН, м); 4,16 (2Н, кв, 61=7,11 Гц, 6г=7,11 Гц); 4,29 (2Н, т, 6=6,15 Гц); 6,0 (1Н, д, 6=3,45 Гц); 6,17 (1Н, д, 6=3,48 Гц); 6,62 (2Н, д, 6=8,64 Гц); 7,09 (2Н, д, 6=8,58 Гц); 7,32-7,34 (1Н, м); 7,71-7,74 (1Н, м) ; 8,53-8,55 (1Н, и); 8,68-8,69 (1Н, м) .
Получение 11. (К/8) Метил-2-этокси-3-[6-[2-[2-(4-метоксифенил)-5-метилпиррол-1-ил]этокси] нафталин-2-ил]пропаноат (пример 66).
Смесь (К/8)-этил 3-(4-гидроксинафтил)-2-этоксипропионата (1 г) и безводного карбоната калия (0,7 г) в диметилформамиде (20 мл) перемешивали при 80°С в течение 30 мин. Добавляли соединение № 69 (1,2 г) при 40°С и перемешивание продолжали при 80°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20-25°С и добавляли 20 мл воды. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2x30 мл), промывали водой (2x30 мл), насыщенным солевым раствором (30 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органический слой выпаривали при пониженном давлении с получением маслянистого продукта. Неочищенный маслянистый продукт хроматографировали на силикагеле (100-200 меш) с использованием в качестве элюента смеси этилацетат:петролейный эфир (1:9) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,6 г, 31%).
______ _________Таблица 9
Пример № Заместители на пиррольном кольце в соединении формулы (I)
К1 К2 К
66 СНз Н Н Мол.вес=487 Выход=31%
ХН: 1,14 (ЗН, т, δ=Ί Гц); 2,4 (ЗН, с); 3,1-3,16 (2Н, м) ; 3,3-3,8 (1Н, м) ; 3, 55-3, 64 (1Н, м) ; 3,68 (ЗН, с); 3,84 (ЗН, с); 4,03-4,41 (ЗН, м); 4,32 (2Н, т, σ=6, 6 Гц); 5,96 (1Н, д, σ=3,36 Гн); 6,0 (1Н, д, σ=3,39 Гц); 6,8 (1Н, д, 6=2,37 Гц); 6,9-7,0 (ЗН, м) ; 7,33-7,38 (ЗН, м) ; 7,52- 7,64 (ЗН, м).
- 59 006858
Получение 12. (8)-Метил 3-{4-[2-(2-фенил-5-метилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-метоксипропаноат (пример 67).
С использованием процедуры, аналогичной описанной в получении 7, исходя из (8)-метил 3-(4гидроксифенил)-2-метоксипропаноата (3,3 г) и мезилата (соединение № 64 (табл. 5), 4,38 г), получали указанное в заголовке соединение (1,2 г, 20%).
Таким же способом, как описано выше в примере, получали соответствующее пропоксипроизводное (пример № 68), исходя из (8)-пропил 3-(4-гидроксифенил)-2-пропоксипропионата и мезилата (указан в табл. 5).
Таблица 10
О
Пример № Заместители на пиррольном кольце в соединении формулы (I)
В1 В2 В3 В4
67 СНз Н Н σ В=СН3 Мол.вес=393 Выход=20%
ХН: 2,37 (ЗН, с); 2,9-3 (2Н, м) ; 3,33 (ЗН, с); 3,71 (ЗН, м) ; 3,92 (ЗН, т, 1=6,96 Гц); 4,29 (2Н, т, 1=6,6 Гц); 5,97 (1Н д, 1=3,36 Гц); 6,11 (1Н, д, 1=3,39 Гц); 6,6 (2Н, д, 1=8,67 Гц); 7,05 (2Н, д, 1=8,64 Гц); 7,ΙΟΙ,40 (5Н, м) .
68 СН3 Н Н σ В=С3Н7 Мол.вес=449 Выход=2 0 %
ХН: 0,83 (ЗН, т, 1=7,4 Гц); 0,89 (ЗН, т, 1=7,4 Гц); 1,53-1,63 (4Н, м); 2,37 (ЗН, с); 2,91 (2Н, д, 1=5,54 Гц); 3,20-3,48 (2Н, м); 3,92 (ЗН, т, 1=6,59 Гц); 4,06 (2Н, т, 1=6,67 Гц); 4,28 (2Н, т, 1=7,4 Гц); 5,97 (1Н, д, 1=3,39 Гц); 6,11 (1Н, д, 1=3,4 Гц) ; 6,59 (2Н, д, 1=8,64 Гц); 7,07 (2Н, д, 1=8,63 Гц) ; 7,25-7,4 (5Н, м) .
Получение 13. Этил(Е/2) 2-этокси-3-[4-{2-(5-метил-2-фенилпиррол-1-ил)этокси}фенил]проп-2еноат (пример 69).
К раствору триэтил 2-этоксифосфоноацетата (12,5 г) в безводном ТГФ (60 мл) добавляли тщательно перемешанную охлажденную на льду суспензию ΝαΗ (1,8 г, 60% дисперсия в масле) в безводном ТГФ (60 мл) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и добавляли 4-[2-(5
- 60 006858 метил-2-фенилпиррол-1-ил)этокси]бензальдегид (соединение № 113) (10,8 г) в безводном ТГФ (80 мл). Смеси давали нагреться до 20-25°С и перемешивали в течение 3,5 ч. Растворитель выпаривали и остаток разбавляли водой (150 мл), затем продукт экстрагировали этилацетатом (2x150 мл). Объединенный экстракт промывали водой (150 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл) и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси петролейный эфир:простой эфир (9:1) с получением Е и Ζ изомеров, которые выделяли путем удаления растворителей.
___Таблица 11
Пример № Заместители на пиррольном кольце
в1 В3 в3 в4
69 СН3 Н н Фенил Мол.вес=419 Выход=40% Ε/2-изомер
70 СНз н н Фенил Мол.вес-419 Выход-15%
Е-изомер 3Η: 1,13 (ЗН, т, 1=7,14 Гц); 1,4 (ЗН, т, 1=6,9 Гц); 2,3 (ЗН, с); 3,86-3, 95 (4Н, м) ; 4,13 (2Н, кв, 1=7,1 Гц); 4,27-4,31 (2Н, т, 1=6,6 Гц); 5,96 (1Η, д, 1=3,3 Гц); 6,03 (1Н, с); 6,11 (1Н, д, 1=3,3 Гц); 6,5-6,6 (2Н, д, 1=8,7 Гц); 7,03-7,06 (2Н, д, 1=8,5 Гц); 7,32-7,34 (1Н, м) ; 7, 35-7,41 (4Н, м) .
71 СН3 н н Фенил Мол.вес=419 Выход=15%
Ζ-изомер 2Н: 1,33-1,38 (6Η, т, 1=7,0 Гц); 2,38 (ЗН, с); 3,92-3,99 (4Н, м) ; 4,24-4,33 (4Н, м); 5,98 (1Н, д, 1=3,3 Гц); 6,11 (1Η, д, 1=3,3 Гц); 6,63-6,6 (2Н, д, 1=8,9 Гц); 6,92 (1Н, с); 7,33 (1Η, м); 7,36-7,41 (4Н, и); 7,64-7,67 (2Н, д, 1=8,8 Гц) .
Получение 14. (К/8) пропаноат (пример 72).
Метил 2-этокси-3-[4-[2-[2-метил-5-фенил-1Н-пиррол-1-ил]этокси]фенил]
Смесь Ε/Ζ соединений (пример № 70 и 71), полученных в получении 13 (7,1 г, 0,016 моль) и магниевых стружек (7,3 г, 0,3 моль) в безводном метаноле (70 мл) перемешивали при температуре 25°С в течение 3,5 ч. Добавляли Н2О (150 мл) и рН реакционной смеси доводили до 2-3 при помощи 35% хлористо-водородной кислоты. Продукт экстрагировали этилацетатом (2x100 мл), объединенные экстракты промывали Н2О (2x100 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл) и сушили над №28О4. Экстракт концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси петролейный эфир: простой эфир (9:1). Полученный продукт представлял собой рацемическую смесь, но этиловый эфир был преобразован в метиловый эфир.
Альтернативно, смесь Е и Ζ соединений гидрировали в присутствии катализатора 10% Рб/С при давлении 60 ф/кв.дюйм с получением указанного в заголовке соединения.
- 61 006858
Таблица 12
Пример № Заместители на пиррольном кольце
в1 В3 В3 В4
72 СН3 Н Н Фенил Мол.вес=407 Выход=50%
ХН: 1,15 (ЗН, т, 1=7,0 Гц); 2,37 (ЗН, с); 2,90-2,92 (2Н, дд); 3,32-3,35 (1Н, м); 3,55-3,57 (1Н, м); 3,69 (ЗН, с); 3,90-3,97 (ЗН, м) ; 4,29 (2Н, т, 1=6,9 Гц); 5,9 (1Н, д, 1=3,4 Гц); 6,1 (1Н, д, 1=3,4 Гц); 6,59 (2Н, Д, 1=8,6 Гц); 7,05 (2Н, д, 1=8,5 Гц); 7,26-7,41 (5Н, м) .
Получение 15. (8)-3-{4-(2-[5-Этил-2-фенилпиррол-1-ил]этокси)фенил}-2-этоксипропановая кислота (пример 96).
Смесь замещенного сложного эфира (полученного в примере 24) (1,3 г), гидроксида натрия (0,24 г в 5 мл ДМ воды) в метаноле (10 мл) перемешивали при 20-25°С в течение 10 ч. Метанол выпаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (10 мл) и подкисляли разбавленной хлористоводородной кислотой. Продукт экстрагировали этилацетатом (3x20 мл) и промывали водой (2x30 мл), насыщенным солевым раствором (30 мл) и сушили над сульфатом натрия с получением маслянистого продукта (1,17 г, 96%). Неочищенный продукт (3 г) использовали на следующей стадии без очистки.
Таким же способом, как описано в получении 15, получали следующие соединения формулы (I) (представлены в табл. 13), исходя из подходяще замещенных производных пиррола, которые были описаны:
Таблица 13
Пример № Заместители на пиррольном кольце в соединении формулы (I)
В1 в2 в3
73 СНз н СНз н Мол.вес=331 Выход=88%
ХН: 0,96 (ЗН, т, 1=6,76 Гц); 1,9 (ЗН, с); 2,13 (ЗН, с); 2,78 (2Н, м) ; 3,3-3,6 (2Н, м); 4,05 (5Н, м); 5,53 (1Н, с); 6,43 (1Н, с); 6,75 (2Н, д, 1=9,0 Гц); 7,07 (2Н, д, 1=9,0 Гц).
74 С2н5 н н Н |Мол.вес=331 Выход=10%
- 62 006858
ιΗ: 1,16 (ЗН, τ, σ=6,9 Гц); 1,27 (ЗН, τ, σ=3,51 Гц); 2,62 <2Η, кв); 2,5 (2Н, и); 3,44-3,46 (2Н, м); 4,03 (1Н, дд, Э1=4,23 Гц, σ2=4,5 Гц); 4,13 (2Н, τ, Ί=5,2 Гц); 4,18 (2Н, τ, σ=3,76 Гц); 5,91-5,92 (1Н, м); 6,10 (1Н, т, Д=3,12 Гц); 6,70 (1Н, д, Л=2,01 Гц); 6,77 (2Н, д, σ=8,7 Гц); 7,135 (2Н, д, σ=8,64 Гц).
75 СНО Н Н н Мол.вес=331 Выход=75%
ХН: 1,10 (ЗН, τ, σ=7 Гц); 2,8-4,0 (5Н, м); 4,16 (2Н, т, σ=4,9 Гц); 4,65 (2Н, т, Д=4,9 Гц); 6,22 (1Н, дд); 6,7 (2Н, д, σ=8,5 Гц); 6,97 (1Н, дд) ; 7,1-7,14 (1Н, м) ; 7,14 (2Н, д, 6=8,5 Гц); 9,49 (1Н, с).
76 СОСНз Н н н Мол.вес=345 Выход=10%
ХН: 0,87 (ЗН, т, 6=6,87 Гц); 2,39 (ЗН, с); 2,66 (2Н, дд, σ=11,55 Гц); 2,95-3,06 (2Н, м); 3,73 (ΙΗ, τ, σ=4,5 Гц); 4,09 (2Н, τ, σ=4,74 Гц); 4,60 (2Н, τ, σ=4,89 Гц); 6,08 (1Н, ДД, 61=2,64 Гц, 6г=2,64 Гц); 6,58 (2Н, д, 6=8,37 Гц); 6,92-6,99 (2Н, м); 7,00 (2Н, д, 6=8,34 Гц).
77 сн3 Н н СНгСНз Мол.вес=345 Выход=54%
ХН: 1,16 (ЗН, τ, σ=7 Гц); 1,28 {ЗН, τ, Д=7 Гц); 2,28 (ЗН, м) ; 2,55 (2Н, τ, σ=7,4 Гц); 3,06 (2Н, дд) ; 3,43,62 (2Н, м); 4,0-4,16 (5Н, м); 5,8-5,84 (2Н, м); 6,75 (2Н, д, σ=6,7θ Гц); 7,14 (2Н, д, σ=6,78 Гц).
78 СНз Н н (СН2)2СН3 Мол.вес=423 Выход=66%
ХН: 1,02 (ЗН, т, г=б,9 Гц); 1,17 (ЗН, τ, σ=6,9 Гц); 1,7 (2Н, секстет); 2,28 (ЗН, с); 2,55 (2Н, т, 6=7,7 Гц); 2,94 (1Н, дд); 3,4 (1Н, дд); 3,4-3,62 (2Н, м); 4,0-4,2 (5Н, и); 5,8-5,84 (2Н, м); 6,75 (2Н, д, σ=8,5 Гц); 7,14 (2Н, д, σ=8,5 Гц).
79 СНз н н (СН3)зСНз Мол.вес=373 Выход=76%
ХН: 0,95 (ЗН, т, Э=7,2 Гц); 1,17 (ЗН, τ, σ=7,0 Гц); 1,4-1,5 <2Н, м); 1,6-1,7 (2Н, м); 2,28 (ЗН, с); 2,57 (2Н, т, 6=7,7 ГЦ); 2,95 (1Н, дд) ; 3,07 (1Н, дд) ; 3,43,5 (1Н, м); 3,53-3,62 (1Н, м) ; 4,0-4,2 (5Н, м) ; 5,85,83 (2Н, м) ; 6,77 (2Н, д, 6=8,5 Гц); 7,15 (2Н, д, 6=8,5 Гц).
- 63 006858
80 сн3 Н н σ Мол.вес=393 Выход=9б%
ΧΗ: 1,16 (ЗН, т, 0=6,9 Гц); 2,37 (ЗН, с); 2,92-3,02 (2Н, дд, 11=7 Гц, О2=4,2 Гц); 3,41-3,58 (2Н, м); 3,92 (2Н, т); 3,98-4,01 (1Н, м); 4,1-4,3 (2Н, т, 0=6,5 Гц); 5,96 (1Η, д, σ=3,3 Гц); 6,1 (1Н, д, 0=3,3 Гц); 6,6 (2Н, д, 0=8,5 Гц); 7,0 (2Н, д, 0=8,5 Гц); 7,06-7,09 (2Н, д, 0=8,6 Гц); 7,2-7,4 (5Η, м).
81 СНз н σ н Мол.вес=393 Выход=96%
ХН: 1,12 (ЗН, т, 0=6,9 Гц); 2,37 (ЗН, с); 2,92-3,02 (2Н, дд, Щ=7 Гц, σ2=4,2 Гц); 3,41-3,58 (2Н, м) ; 3,92 (2Н, т); 3,98-4,01 (1Н, и); 4,1-4,3 (2Н, т, й=6,5 Гц); 5,96 (1Н, Д, 0=3,3 Гц); 6,1 (1Н, д, σ=3,3 Гц); 6,6 (2Н, д, 0=8,5 Гц); 7,0 (2Н, д, σ=8,5 Гц); 7,2-7,4 (5Н, м) .
82 СНз н н Л Мол.вес=407 Выход=75%
2Н: 1,02 (ЗН, т, 9=6,9 Гц); 2,34 (ЗН, с); 2,36 (ЗН, с); о ли /1и ттттМ л η ми пп\ . л ю.з ло ми . 7 л_ X- , 1 Ί \ и. 11 , ΛΑΛΑ / Г —·,Λ-> \ □. * * , АААА ) Г д □- _ζ -» , е- л- ги / / / -я 3,45 (1Н, м); 3,78-3,79 (1Н, м) ; 3,8 (2Н, т, Й=6,4 Гц); 4,25 (2Н, т, 0=6,4 Гц); 5,96 (1Н, д, 0=3,36 Гц); 6,07 (1Н, д, 0=3,36 Гц); 6,6 (1Н, д, σ=8,5 Гц); 7,09 (2Н, д, σ=8,5 Гц); 7,19 (2Н, д, 0=8,5 Гц); 7,28 (2Н, д, σ=8,5 Гц) .
83 СН3 н н 7 Иэ Мол.вес=407 Выход=100%
ХН: 1,08 (ЗН, т, 0=6,99 Гц); 2,33 (ЗН, с); 2,35 (ЗН, с); 2,62 (2Н, м); 3,28-3,31 (2Н, м); 3,71 (1Н, м); 3,90 (2Н, т, 0=6,0 Гц); 4,3 (2Н, т, 0=6,05 Гн); 5,86 (1Н, д, 0=3,33 Гц); 5,96 (1Н, д, 0=3,4 Гц); 6,57 (2Н, д, σ=8,6 Гц); 7,09 (2Н, д, 0=8,6 Гц); 7,13-7,29 (4Н, м) .
84 СН3 н н ος Мол.вес=407 Выход=85%
85 СНз н н «А Мол.вес=423 Выход=62%
- 64 006858
1,077 (ЗН, т, 0=7 Гц}; 2,368 (ЗН, с); 2,93 (ЗН, с); 2,94 (1Н, м); 3,35-3,5 (2Н, м); 3,78 (ΙΗ, т, 0-7,1 Гц); 3.8 (ЗН, м); 3,9 (2Н, т, 3=1 Гц); 4,25 (2Н, т, 0=7 Гц); 5.9 (1Н, Д, 0=3,36 Гц); 6,0 (1Н, д, 0=3,36 Гц) ; 6,64 (2Н, д, 0=8,5 Гц); 7,1 (2Н, д, 0-8,5 Гц); 7,31 (2Н, д, 0=6,78 Гц) .
86 СН3 н н Мол.вес=472 Выход=84%
ХН: 1,02 (ЗН, т, 0=6,9 Гц); 2,353 (ЗН, с); 2,74 (1Н, дд); 2,95 (1Н, дд) ; 3,19-3,28 (1Н, м) ; 3,4-3,45 (1Н, м); 3,8 (1Н, дд) ; 3,9 (2Н, т, 0=6,21 Гц); 4,26 (2Н, т,0=6,2 Гц); 5,9 (1Н, д, 0=3 Гц); 6,1 (1Н, д, 0=3,4 Гц); 6,6 (2Н, д, 0=8,5 Гц); 7,1 (2Н, д, 0=8,5 Гц); 7,29 (2Н, Д, 0=8,5 Гц); 7,5 (2Н, д, 0=8,5 Гц).
87 СН3 Н н ду Мол.вес=419 Выход=77%
ХН: 1,02 (ЗН, т, 0=6,9 Гц); 2,3 (ЗН, с); 2,7-2,8 (1Н, м); 2,96 (1Н, м); 3,8 (1Н, м); 3,1-3,2 (1Н, м); 3,4-3,5 (1Н, м); 3,86-3,91 (2Н, т, 0=6,3 Гц); 4,2-4,24 (2Н, т, 0=6,3 Гц); 5,9 (1Н, Д, 0=3,3 Гц); 6,05 (1Н, д, 0=3,3 Гц); 6,56-6,59 (2Н, д, 0=8,6 Гц); 7,05-7,09 (4Н, м) ; 7,28-7,37 (2Н, м). '
88 СН3 н н УУ Мол.вес=427,5 Выход=37%
-
89 σ н СНз н Мол.вес=393 Выход=41%
-
90 СНз н σ σ Мол.вес=469 Выход=83%
1Н: 1,16 (ЗН, т, 0=7 Гц); 2,41 (ЗН, с); 2,9 (1Н, дд) ; 3,05 (1Н, дд); 3,4-3,6 (2Н, м); 3,9 (2Н, т, 0=6,5 Гц); 4,03 (1Н, дд); 4,16 (2Н, т, 0=6,5 Гц); 6,2 (1Н, с); 6,5-7,4 (14Н, м) .
91 Изопропил н | н Изопропил Мол.вес=387 Выход=50%
- 65 006858
ЧЁ 1,19 (ЗН, т, 1=6,8 Гц); 1,24-1,26 (12Н, д, 1=6,7 Гц); 2,92-2,99 (4Н, комплекс); 3,40 (1Н, м) ; 3,6 (1Н, м); 4,03 (ЗН, комплекс); 4,24 (2Н, т, 1=Гц); 5,87 (2Н, с); 6,75-6,76 (2Н, д, 1=8,8 Гц); 7,13-7,15 (2Н, д, 1=8,6 Гц).
92 Изопропил н Н σ Мол.вес=443 Выход=87%
2Н: 0,94 (ЗН, т, 1=7,29 Гц); 1,22 (6Н, д, 1=7,29 Гц) ; 2,49-2,51 (2Н, дд, 1=6,75 Гц); 3,03-3,08 (2Н, м); 3,453,55 (2Η, м) ; 3,82 (2Н, т, 1=5,91 Гц); 4,29 (2Н, т, 1=5,92 Гц); 5,85 (1Н, Л, 1=3,51 Гц); 5,95 (1Н, Д, 1=3 Гц); 6,52 (2Н, д, 1=8,58 Гц); 7,01 (2Н, д, 1=8,52 Гц); 7,29-7,40 (5Н, м).
93. Изопропил СГ” н Мол.вес=558 Выход=50%
41: 1,18 (ЗН, т, 1=6,9 Гц); 1,51-1,53 (6Н, д, 1=7 Гц); 2,9-3,1 (2Н, м) ; 3,5-3,6 (ЗН, комплекс); 3,92 (2Н, т, 1=6,2 Гц); 4,05 (1Н, м); 4,3 (2Н, т, 1=6,2 Гц); 6,31(1Н, с); 6,58-6,60 (2Н, д, 1=6,7 Гц); 7,1 (4Н, м); 7,30-7,38 (4Н, м); 7,5 (1Н, с); 7,58-7,59 (2Н, д).
94 ЗСН3 Н Н н Мол.вес=349 Выход=93%
ХН: 1,18 (ЗН, т, 1=7 Гц); 2,29 (ЗН, с); 2,9-3,1 (2Н, м); 3,4-3,6 (2Н, м) ; 4,0-4,04 (1Н, м) ; 4,2 (2Н, т, 1=5,6 Гц); 4,42 (2Н, Т, 1=5,6 Гц); 6,1 (1Н, т, 1=3,2 Гц); 6,38 (1Н, дд); 6,8 (2Н, д, 1=8,5 Гц); 6,95 (1Н, дд); 7,15 (2Η, д, 1=8,5 Гц).
95 с2н5 Н Н С2Н5 Мол.вес=359 Выход=99%
3Н: 1,16 (ЗН, т, 1=6,8 Гц); 1,29 (1Н, т, 1=7,4 Гц); 2,65 (4Н, кв, 1=7,4 Гц); 2,94-3,05 (2Н, м) ; 3,39-3,49 (1Н, м); 3,51-3,6 (1Н, м); 4,01-4,07 (ЗН, м); 4,15 (2Н, т, 1=5,8 Гц); 5,86 (2Н, с); 6,7 (2Н, д, 1=8,5 Гц); 7,15 (2Н, д, 1=8,5 Гц).
96 с2н5 н Н с6н5 Мол.вес=407 Выход=90%
- 66 006858
Η Η ί Мол.вес=421
ό
1,16 (ЗН, т, 6=6,9 Гц); 2,29 (ЗН, с); 2,88-3,04
(6Η, м) ,- 3,38 -3,48 (1Н, м) ; 3,53-3 ,62 (1Н, м) ; 3,99-
4,07 (ЗН, м) ; 4,15 (2Н, т, 6=7 Гц); 5,85 (1Н, д, 6=3,3
Гц) ; 5,9 (1Н, д, 6=3,3 Гц); 6,7 (2Н, д, 6=8,6 Гц); 7,14
(2Η, д, 6 =8, 6 Гц); 7,2-7,3 (5Η, м).
ХН: 1,17 (ЗН, т, 6=6,9
(5Н, м}; 2,27 (ЗН, с) ;
м) ; 3,57-3,65 (1Н, м);
6=7,2 Гц); 5, 8 (1Н, Д,
Гц); 6,78 (2Н, Д, 6=8,5
Н н о-о- Мол.вес=469
1,16 (ЗН, т, 6=6,9 Г
м) ; 3,38-3,48 (1Н, м);
(1Н, м) ; 3,99 (2Н, т, 6=
5, 91 (1Н, д, 6=3,3 Гц);
(2Н, д, 6=8,5 Гц); 7,1
- 67 006858
101 СНз Н н ό Мол.вес=383 Выход=92%
Ή: 1,16 (ЗН, τ, 0=6,99 Гц); 2,32 (ЗН, с); 2,9-3,0 (2Н, м); 3,38-3,48 (1Н, м); 3, 55-3,64 (1Н, м); 4,00-4,04 (1Η, д, 0=4,2 Гц); 4,15 (2Η, т, 0=5,98 Гц); 4,38 (2Н, г, 0=6,1 Гц); 5,9 (1Н, д, 0=3,48 Гц); 6,32 (1Н, д, 0=3,55 Гц); 6,35 (1Н, д, 0=3,5 Гц); 6,42-6,43 (1Н, м); 6,7 (2Н, д, 0=8,5 Гц); 7,14 <2Н, д, σ=8,5 Гц); 7,4-7,41 (1Н, м) .
102 СНз Н н -О-®· Мол.вес=439 Выход=99%
Ή; 1,14 (ЗН, т, 0=6,9 Гц); 2,37 (ЗН, с); 2,48 (ЗН, с); 2, 92-3,06 (2Н, м); 3,32-3,42 (1Н, м); 3,57-3, 64 (1Н, м); 3,9 (2Н, т, 0=6,36 Гц); 4,0 (1Н, дд); 4,28 (2Н, т, 0=6 Гц); 5,9 (1Н, д, 0=3,3 Гц); 6,08 (1Н, д, 0=3,38 Гц); 6,6 (2Н, д, 0=8,5 Гц); 7,1 (2Н, д, 0=8,5 Гц); 7,26 (2Н, д, 0=8,4 Гц); 7,3 (2Н, д, 0=8,34 Гц).
103 СНз Н н 4 СНз Мол.вес=397 Выход=95%
Ή: 1,07 (ЗН, т, 0=6,97 Гц); 2,27 (ЗН, с); 2,3 (ЗН, с); 2,7-2,8 (1Η, м); 2,89-2,96 (1Н, м); 3,2-3,3 (1Н, м); 3,5-3,6 (1Н, м); 3,76-3,8 (1Н, м); 4,12 (2Η, т, 0=5,8 Гц); 4,35 (2Н, т, 0=5,9 Гц); 5,79-5,81 (1Н, дд, 0=0,69 Гц, 0=0,69 Гц); 6,01-6,02 (1Н, дд, 0=1,1 Гц); 6,15 (1Н, д, 0=3,5 Гц); 6,2 (1Н, д, 0=3,1 Гц); 6,7 (2Н, д, 0=8,6 Гц); 7,14 (2Н, д, 0=8,6 Гц) (используемый растворитель С0300) .
104 СНз Н н -θ-α Мол.вес=418 Выход=85%
- 68 006858
ЪН: 1, 069 (ЗН, Т, 1=6,9 Гц); 2,34 (ЗН, с); 2,74-2,0 (2Н, М); 3,2-3,25 (1Н, м); 3,5-3,58 (1Н, м) ; 3,76-3,8 (1Н, ДД,); 3,93 (2Н, т,. 1=5,58 Гц); 4,37 (2Н, т, 1=5,56 Гц); 5,9 (1Н, д, 1=3,3 Гц); 6,16 (1Н, д, 1=3,5 Гц); 6,57 (2Н, д, 1=8,5 Гц); 7,1 (2Н, д, 1=8,5 Гц); 7,56 (2Н, д, 1=8,57 Гд); 7,68 (2Н, д, 1=8,59 Гц) (используемый растворитель СБЭОО).
105 СН3 Н н оо Мол.вес=485 Выход=92%
ХН: 1,07 (ЗН, т, 1=6,96 Гц); 2,33 (ЗН, с); 2,7-2,95 (2Н, м); 3,2-3,35 (1Н, м) ; 3,5-3,6 (1Н, м) ; 3,76-3,8 (1Н, м) ; 3,94 (2Н, т, 1=5,9 Гц); 4,28 (2Н, т, 1=5,9 Гц); 5,86 (1Н, д, 1=3,1 Гц); 5,96 (1Н, д, 1=3,4 Гц); 6,6 (2Н, д, 1=8,5 Гц); 7,08-7,37 (11Н, м) (используемый растворитель С03ОБ).
106 СН3 Н н Я?5 Ме Мол.вес=535 Выход-80%
1Н: 1,07 (ЗН, т, 1=6,96 Гц); 2,26 (ЗН, с); 2,37 (ЗН, с); 2,7-2,95 (2Н, м) ; 3,17-3,3 (1Н, м) ; 3,5-3,6 (1Н, м) ; 3,6-3,8 (5Н, м); 5,7 (1Н, д, 1=3,48 Гц); 5,8 (1Н, д, 1=2,79 Гц); 6,25-6,27 (1Н, м); 6,34 (1Н, т, 1=3,36 Гц); 6,6 (2Н, д, 1-8,5 Гц); 7,12 (2Н, д, 1=8,5 Гц); 7,25 (2Н, д, 1=8,1 Гц); 7,35 (2Н, д, 1=8,4 Гц); 7,57,51 (1Н, м) (используемый растворитель €ϋ3ΟΟ) .
107 СН3 Н Η I -0-ОМе Мол.вес=453 Выход=88%
ХН: 1,07 (ЗН, т, 1=6,9 Гц); 2,32 (ЗН, с); 2,7-2,93 (2Н, м); 3,2-3,3 (1Н, м) ; 3,5-3,6 (1Н, м) ; 3,78 (ЗН, с); 3,84 (ЗН, с); 3,93-3,95 (1Н, м) ; 3,9 (1Н, т, 1=6 Гц); 4,2 (2Н, Т, 1=6 Гц); 5,84 (1Н, д, 1=3,1 Гц); 6,0 (1Н, д, 1=3,1 Гц); 6,59 (2Н, д, 1=8,5 Гц); 6,92-7,0 (ЗН, м) ; 7,07 (2Н, д, 1=8,57 Гц) (используемый растворитель СОзСЮ) .
108 СНз Н Н Мол.вес=455 Выход=88%
- 69 006858
ХН: 1,19 (ЗН, т, 1=6,9 Гц); 2,38 (ЗН, с); 2,8 (ЗН, с); 2,9-3,06 (2Н, м); 3,43-3,52 (1Н, м); 3,62-3,72 (1Н, м); 4,0-4,12 (ЗН, м) ; 4,23 (2Н, т, 1=3,8 Гц); 6,0 (1Η, л, 1=3,2 Гц); 6,18 (1Н, д, 1=3,2 Гц); 6,52-6,55 (2Н, дд, 1=6,4 Гц); 7,02-7,07 (2Н, дд, 1=6,3 Гц); 7,49-7,5 (2Н, дд, 1=3,2 Гц); 7,6-7,63 (2Н, дд, 1=3,69 Гц).
109 СН3 Н н -0-НИСО1Й Мол.вес=450 Выход=99%
ХН: 1,09 (ЗН, т, 1=6,99 Гц); 2,13 (ЗН, с); 2,32 (ЗН, с); 2,77-2,98 (2Н, м); 3,25-3,36 (1Н, м); 3,5-3,6 (1Н, м); 3,90 (2Н, т, 1=6,18 Гц); 3,92-3, 94 (1Н, м); 4,27 (2Н, т, 1=6,0 Гц); 5,85 (1Н, д, 1=3,0 Гц); 5,96 (1Н, д, 1=3,3 Гц); 6,58 (2Н, д, 1=8,6 Гц); 7,06 (2Н, д, 1=8,6 Гц); 7,3 (2Н, д, 1=8,6 Гц); 7,57 (2Н, д, 1=8,6 Гц).
110 СНз Н н . чн-о Мол.вес=520 Выход=80%
ХН: 1,15 (ЗН, т, 1=6,9 Гц); 1,25-2,1 (6Н, м); 2,3 (ЗН, с); 2,9-3,03 (2Н, м); 3,2-3,33 (1Н, м) ; 3,22-3,6 (5Н, м) ; 3, 58-3,66 (1Н, м); 3,9 (2Η, т, 1=6,9 Гц); 3,98 (2Н, т, 1=6,9 Гц); 4,15 (2Н, т, 1=6 Гц); 4,57 (1Н, т, 1=4,87 Гц); 5,9 (1Н, д, 1=3,1 Гц); 6,0 (1Н, д, 1=3,3 Гц); 6,45 (2Н, д, 1=8,5 Гц); 6,96 (2Н, д, 1=8,6 Гц); 7,0 (2Н, д, 1=8,5 Гц); 7,3 (2Н, д, 1=8,5 Гц).
111 СН3 н н Мол.вес=449 Выход=97%
ХН: 1,07 (ЗН, т, 1=6,9 Гц); 2,3 (ЗН, с); 2,9-3,2 (2Н, м); 3,2-3,8 (ЗН, м); 3,9 (2Н, т, 1=6,03 Гц); 4,2 (2Н, т, 1=6,2 Гц); 4,55 (2Н, д, 1=1,5 Гц); 5,12-5,3 (1Н, дд); 5,43-5,44 (1Н, дд, 1=1,67 Гц); 5,83 (1Н, д, 1=3,3 Гц); 5,9 (1Н, д, 1=3,2 Гц); 6,0-6,12 (1Н, м); 6,58 (2Н, д, 1=8,5 Гц); 6,96 (2Н, д, 1=8,6 Гц); 7,1 (2Н, д, 1=8,5 Гц); 7,28 (2Н, д, 1=8,7 Гц) (используемый растворитель СО3ОС) .
112 СНз н Мол.вес=501 Выход=94%
- 70 006858
Выход=90%
С); 2,7-2,8 (1Н,
м) ; 3,5-3,б (1Н,
5,8 Гц); 4,3 (2Н,
6,0 (1Н, д. 1=3,4
Н н <4 Мол.вес=471 Выход=80%
0=8=0 9
Н н 4ΧΌ Мол.вес=505
Н Н Н Мол.вес=407,2
- 71 006858
2Н: 1,15 (ЗН, τ, 6=6,96 Гц); 2,84-2,95 (2Н, м); 3,333,42 (1Н, м); 3,48-3,58 (1Н, м) ; 3,98-4,13 (5Н, м); 5,64-5,66 (1Н, дд, 61=1,5 Гц, 62=1,5 Гц); 6,17 (1Н, д, 6=3,4 Гц); 6,64-6,72 (1Н, дд, 61=1,65 Гц, 62=1, 65 Гц); 6,7-7,9 (9Н, м).
117 СНз Н н ά Мол. вес=39.4 Выход=36%
ХН: 1,07 (ЗН, т, 6=6,99 Гц); 2,35 (ЗН, с); 2,75-2,89 (2Н, м) ; 3,22-3,28 (1Н, м) ; 3,57-3,76 (2Н, м) ; 3,96 (2Н, т, 6=5,5 Гц); 4,32 (2Н, т, 6=5,5 Гц); 5,9 (1Н, д, σ=3,45 Гц); 6,12 (1Н, д, σ=3,49 Гц); 6,55 (2Н, д, 6=8,6 Гц); 7,08 (2Н, Д, Л=8,6 Гц); 7,42-7,45 (1Н, м), 7,85- 7,88 (1Н, м); 8,4-8,42 (1Н, м); 8,55 (1Н, с).
118 СНз Н н А Мол.вес=357 Выход=58%
ГН: 0,6-0,62 (2Н, м); 0,81-0,84 (2Н, м) ; 1,3 (ЗН, т, σ=6,99 Гц); 1,3-1,8 (1Н, м) ; 2,28 (ЗН, с); 2,97-3,04 (2Η, м); 3,4-3,6 (2Н, м); 4,02-4,03 (1Н, м); 4,15 (2Н, τ, 3=7,9 Гц); 4,33 (2Н, τ, σ=6,38 Гц); 5,7 (1Н, д, σ=3,3 Гц); 5,76 (1Н, д, 6=3,28 Гц); 6,78 (2Н, д, σ=8, 6 Гц); 7,15 (2Н, д, 6=8,57 Гц).
119 СН3 Н н $ Мол.вес=433 Выход=29%
ХН: 1,06 (ЗН, т, 3=6,99 Гц); 2;37 (ЗН, с); 2,60-2,68 (2Н, м); 3,2-3,6 (2Н, м) ; 3,7-3,8 (1Н, м); 4,22 (2Н, т, 6=5,5 Гц); 4,55 (2Н, т, 6=5,63 Гц); 5,93 (1Н, д, 6=3,63 Гц); 6,52 (1Н, д, 6=3,62 Гц); 6,69 (2Н, д, 6=8,57 Гц); 6,76 (1Н, с); 7,1 (2Н, д, 3=8,55 Гц); 7,18-7,54 (4Н, м) .
120 СНз СООСНз н ό Мол.вес=451 Выход=46%
- 72 006858
соон Η ό Мол.вес=437
ί,2 (зн, τ, 1= 6, 99 Гц); 2,68 (ЗН, с); 2, 93-3,03
(2Н, м); 3,43-3,49 (2Н, м) ; 3,89 (2Н, т, 1=5, 74 Гц);
4,04 (1Н, т, 1=5,88 Гц) ; 4,31 (2Н, т, 1=5,75 Гц) ; 6,58-
6, 61 (ЗН, м); 7,09 (2Н, д, 1=8,58 Гц); 7,37-7, 45 (5Н,
м) .
Н Н Мол.вес=437 Выход=82%
); 3,32-3,8 (1Н, м); 3,92
т, 1=5,97 Гц) ; 5,83 (1Н
1=3,39 Гц); 5, 98 (2Н, с) ;
1-6,88 (ЗН, м) ; 7,11 (2Н,
- 73 006858
ιΗ: 1,07 (ЗН, т, 1=6,97 Гц) ; 2,33 (ЗН,
(2Н, м); 3,28-3,33 (ЗН, м); 3 ,9 (2Н, т
4,25 (2Н, т, 1=5,88 Гц) ; : 5,11 (2Н, с) ;
Н Н 4 Вт Мол.вес=478
Н н ό Мол.вес=394
Н Н Λ Мол.вес=394 Выход=20%
V
3, 51- -3, 67 (2Н, м); 4,02-4,13
ГЦ) ; 6, 05 (1Н, д, 1=3,45 Гц);
6,49 (2Н, Д, 1; =8,55 Гц); 7,04
(2Н, д, 1= :6,27 Гц); 8,44 (2Н,
128 СНз Н Н Ф О Мол.вес=451 Выход=87%
А
- 74 006858
129
130
131
132
3,83 (: 2Η, μ); 3, 91 (2Н, т, 0=6,03 Гц) ; 4,25 (2Н,
σ=6,оз Гц); 4,62 (1Н, т, 0=6,06 Гц) ; 5,83 (1Н,
о=з,39 Гц); 5,91 (1Н, д, σ=3,39 Гц) ; 6, 59 (2Н,
σ=9,37 Гц); 6,92 (2Н, д. 0=8,7 Гц); 7,10 (2Н, д 0=
Гц); 7, 27 (2Η, д, σ=8,73 Гц) .
н СН3 ό Мол.вес=407
н н ό Мол.вес=399
(ЗН, т, 0=6,9 Гц) ; 2,3 (ЗН, с); 2,88 (2Н, м) ;
(2Н, м) ; 3,8 (1Н, м); 4,02 (2Н, т, 0= »6, 0 Гц) ;
т, 4 =6/ 0 Гц); 5,8 (1Н, д, σ=3,5 Гц) ; 6,1 (1Н,
Гц) , 6, 6 (2Н, Д, 0=8,6 Гц); 7,04 -7,1 (2Н, м);
Н Н ф аа* Мол.вес=4 99
Н н ф он Мол.вес=409
- 75 006858
!, с) ; 3,0 (2Н, м) ; 3, 5
м); 4,2 (2Н, м) ; 5,9
1=3,3 Гц) ; 6, 5 (2Н, Д,
Н н рь Мол.вес=379
(1Н, и) ;
Гц) ; 6,08
7,1 (2Н,
Н н ф Мол.вес=437 Выхол=77%
08
ΓΗ: 1,07 (ЗН, Т, 1=6,98 Гц) ; 1,39 (ЗН, т, 1=6,96
2,31 (ЗН, с); 2,88 (2Н, м); 3,29 (1Н, м) ; 3,6 (1Н,
3,78 (1Н, м); 3,88 (2Н, т, 1=6,03 Гц) ; 4,04 (2Н,
1=6,97 Гц); 4,23 (2Н, Т, 1=6,12 Гц); 5,82 (1Η,
1=3,36 Гц) ; 5,9 (1Н, д, 1=3 ,37 Гц); 6,7 (2Η, д, 1=
Н Η Мол.вес=399
- 76 006858 2Η: 1,08 (ЗН, τ, 1=6,9 Гц), 2,3 (ЗН, с); 2,45 (ЗН, с); 2,89 (2Н, м); 3,23-3,57 (2Н, м) ; 3,6-3,9 (1Н, м); 4,0 (2Н, т, 1=6 Гц); 4,3 (2Н, т, 1=6 Гц); 5,8 (1Н, д, 1=3,3 Гц); 6,0 (1Н, д, 1=3,47 Гц); 6,65 (2Н, д, 7=8,6 Гц) ; 6,69-6,71 (1Н, м); 6,79 (1Н, д, 1=3,44 Гц); 7,11 (2Н, д, 1=8,6 Гц) (используемый растворитель СОзОО).
137
СН3 Н с5н5 Мол.вес=407
138
Выход=50%
1=8,5 Гц); 7,2-7,3 (используемый растворитель ; 3,56 , Д, (1Н,
I (ЗН,
5,87 (1Н, с);
м); 3,75 (1Н,
2,23 (ЗН, с);
Н Н Мол.вес=487
Получение 16. (К/8) 2-Этокси-3-[6-[2-[2-(4-метоксифенил)-5-метилпиррол-1-ил]этокси]нафталин-2ил]пропановая кислота.
С использованием процедуры, аналогичной описанной в получении 15, сложные эфиры, описанные в примере 66, могут быть преобразованы в соответствующую кислоту.
ОСНз
Пример № Заместители на пиррольном кольце в соединении формулы (I) .
К1 К2 к*
139 СНз Н н Мол.вес=473 Выход=82%
3Н: 1,15 (ЗН, т, 1=7 Гц); 2,4 3,4-3,62 (2Н, м); 3,57 (ЗН, с) 4,13-4,18 (1Н, дд, 1=3,48 Гц); 5,96 (1Н, д, 1=3,36 Гц); 6,0 (1Н, д, 1=2,37 Гц); 6,9-7,0 (3 7,52-7,64 (ЗН, м) . ЗН, с); 3,1-3,16 (2Н, м); ; 4,07 (2Н, т, 1=6,6 Гц); 4,32 (2Н, т, 3=6,6 Гц); (1Н, д, 3=3,39 Гц); 6,8 Н, м); 7,33-7,38 (ЗН, м) ;
Таблица 14
- 77 006858
Получение 17. (Ε/Ζ) 3-{4-[2-(5-Метил-2-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропен-2-овая кислота.
С использованием процедуры, аналогичной описанной в получении 15, сложные эфиры, описанные в примерах 69, 70, 71, могут быть преобразованы в соответствующую кислоту.
(пример 140)
Таблица 15
Пример № Заместители на пиррольном кольце в соединении формулы (1Ь)
К1 к3
140 СНз Н н Фенил Мол.вес=391 Выход=59%
141 СНз н н Фенил Мол.вес=391 Выход=25%
Е-изомер *Н: 1,35 (ЗН, т, 1=6,9 Гц); 2,36 (ЗН, с); 3,8-3,9 (4Н, м) ; 4,28 (2Н, т, 1=6,4 Гц); 5,5 (1Н, с); 5,9 (1Н, Д, 1=3,3 ГЦ); 6,0 (1Н, д, 1=3,3 Гн); 6,5 (1Н, д, 1=8,7 Гц); 7,1 (2Н, д, 1=8,6 Гц); 7,3-7,4 (5Н, м).
142 СНз н н Фенил Мол.вес=391 Выход=2 5 %
Ζ-изомер 2Η: 1,37 (ЗН, т, 1=7,0 Гц); 2,3 (ЗН, с); 3,9-4,02 (4Н, м); 4,3 (2Η, т, 1=6,4 Гц); 5,9 (1Н, д, 1=3,2 Гц); 6,1 (1Н, д, 1=3,2 Гц); 6,6 (2Η, д, 1=8,8 Гц); 7,0 (1Н, с); 7,26-7,42 (5Н, м); 7,6 (2Н, д, 1=8,8 Гц).
Получение 18. (К/8) 3-{4-[2-(5-Метил-2-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота (пример 143).
С использованием процедуры, аналогичной описанной в получении 15, рацемический сложный эфир (пример 72) гидролизовали до его соответствующей кислоты. _____________________________________________________________________ Таблица 16
Пример № Заместители на пиррольном кольце
к1 ΙΡ к1
143 СНз н н Фенил Мол.вес=393 Выход=50%
ХН: 1,06 {ЗН, т, 1=6,0 Гц); 2,3 (ЗН, с); 2,75-2,84 (2Н, м) ; 3,15-3,25 (1Η, м) ; 3,5-3,6 (1Н, м); 3,7 (1Η, м) ; 3,88 (1Н, т, 1=6,0 Гц); 4,29 (2Н, т, 1=6,0 Гц); 5,8 (1Н, д, 1=3,3 Гц); 5,91 (1Н, д, 1=3,3 Гц); 6,53-6,56 (2Н, д, 1=8,6 Гц); 7,1 (2Η, д, 1=8,6 Гц); 7,28-7,38 (5Н, м) .
- 78 006858
Получение 19.
С использованием процедуры, аналогичной описанной в получении 15, сложный метокси и пропокси эфир (примеры 67 и 68) гидролизовали до его соответствующей кислоты.
___ ___ _____________________________ __________________________Таблица 17
Пример № Заместители на пиррольном кольце Η' Мол.вес=379
к1 к2 к2 к4
14 4 СН3 н н σ СНз Выход=20%
-
145 СНз н н σ СзН7 Мол.вес=408 Выход=22%
Получение 20. [2Κ,Ν(1§)]/[2δ,Ν(1§)] 2-Этокси-Ы-(2-гидрокси-1-фенилэтил)-3-{4-[2-(5-метил-2фенилпиррол-1 -ил)этокси] фенил}пропанамид.
(пример № 147)
К тщательно перемешиваемому раствору (±)2-этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-метилфенил)пиррол-1ил)этокси]фенил}пропановой кислоты (1 г, 2 ммоль) (полученной, как указано в примере № 143) в безводном дихлорметане (10 мл) добавляли триэтиламин (0,674 мл, 0,485 г, 4 ммоль) при 0°С, с последующим добавлением этилхлорформиата (0,311 г, 0,275 мл, 2 ммоль) и перемешивали в течение 3,5 ч при той же температуре. К реакционной смеси добавляли раствор, содержащий (Б)-фенилглицинол (0,329 г, 2 ммоль) в дихлорметане (5 мл), и добавляли триэтиламин (0,674 мл, 0,485 г, 4 ммоль) при температуре от 0 до 5°С. После перемешивания в течение 3 ч при температуре от 0 до 10°С реакционную смесь нагревали до 20-25°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл) и промывали водой (20 мл), насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали.
Остаток хроматографировали на силикагеле с использованием в качестве элюента градиента 1050% смеси этилацетат:петролейный эфир с получением сначала диастереомера, идентифицированного как [(2К)-№Т§)]-2-этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-№(2-гидрокси-1-фенилэтил)пропанамид и [(2§)-№Т§)]-2-этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-№(2гидрокси-1-фенилэтил)пропанамид.
- 79 006858
Пример № Заместители на пиррольном кольце
к1 К* в4 в1
146 СНз н н . Фенил Мол.вес=4 07 Выход=50%
Н Н Фенил Мол.вес=407
Получение 21. (К)-3-{4-[2-(5-Метил-2-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая ки-
Таблица 18
Раствор [(2К)-Н(1§)]-2-этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-Л-(2-гидрокси1-фенилэтил)пропанамида (пример № 146) (280 мг, 0,546 ммоль) в смеси 1М раствора серной кислоты (7 мл) и диоксана:НО:НС1 (1:1:56 мл) нагревали до 100°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20-30°С. Продукт экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенный экстракт промывали Н2О (3x30 мл), насыщенным солевым раствором (30 мл) и сушили над безводным Ыа28О4. Этилацетат выпаривали при пониженном давлении с получением (252 мг) продукта.
Получение 22. (8)-3-{4-[2-(5-Метил-2-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота из соответствующего диастереомера (пример № 149).
Раствор [(28)-П(18)]-2-этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-П-(2-гидрокси1-фенилэтил)пропанамида (пример № 147) обрабатывали таким же способом, как описано в получении 20, с получением соответствующей оптически активной кислоты. Было обнаружено, что это соединение идентично полученному в примере № 80.
Получение 23. Натриевая соль (8)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2этоксипропановой кислоты (пример № 164).
Кислоту, полученную в примере 80 (2,6 г), растворяли в метаноле (30 мл), добавляли гидроксид натрия (0,264 г) и перемешивали в течение 1 ч при температуре 20-25°С. После этого метанол отгоняли при
- 80 006858 пониженном давлении с получением маслянистого продукта. Продукт перемешивали в диизопропиловом эфире (50 мл) при температуре 20-30°С. Полученную твердую натриевую соль тщательно фильтровали (2,3 г).
Получение 24. Кальциевая соль (8)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилпиррол-1-ил)этокси]фенил}-2этоксипропановой кислоты (пример № 165).
Натриевую соль примера 164 (0,200 г) растворяли в метаноле (10 мл) и обрабатывали ацетатом кальция (0,090 г) при температуре 20-25°С. Затем добавляли 50 мл воды и наблюдали осаждение кальциевой соли указанной кислоты. Осадок отфильтровывали, промывали водой, а затем диизопропиловым эфиром (2x20 мл) с получением указанного в заголовке соединения.
С использованием описанных выше процедур примеров 164 и 165 получали следующие соли, исходя из соответствующих кислот/оснований, или в соответствии с методами, известными из литературы.
Таблица 19
Μ
Заместители на пиррольном кольце в соединении формулы (I) η Иа+ соли примера № Са++ соли примера №
К1 в2 к2 к4
СН3 н СНз Η 2 150 151
с2н5 н Н Η 2 152 153
сно н н Η 2 154 155
СОСНз н Н Η 2 156 157
СНз н н СНгСН3 2 158 159
СН, н Н (СН2)2СН3 2 160 161
СН3 н Н (СН2)зСН3 2 162 163
СНз н н σ 2 164 165
СН3 н н 2 166 167
СН3 н н 2 168 169
СНз н н 2 170 171
СНз н н 2 172 173
СНз н н 2 174 175
СНз н σ Η 2 176 177
СНз н σ σ 2 178 179
ИЗО’ пропил н Η Изопропил 2 180 181
- 81 006858
Изопропил Н н σ 2 182 183
Изопропил СХ н 2 184 185
ЗСНз н н Η 2 186 187
С2Н5 н н С2Нз 2 188 189
С2Н5 н н С6н5 2 190 191
СНз н н 1 НА™ ό 2 192 193
СНз н н сг ОСН* 2 194 195
СНз н н ό 2 196 197
СНз н н оо- 2 198 199
СНз н н ό 2 200 201
СНз н н 2 202. 203
СНз н н СНз 2 204 205
СНз н н 2 206 207
СНз н н Οϋ 2 208 209
СНз н н О' б к· 2 210 211
СНз н н -гС 2 212 213
- 82 006858
сн3 н н 2 214 215
СНз н н -О-А* 2 216 217
СНз н н -Ο~Ό 2 218 . 219
СНЭ н н 2 220 221
СНз н н 2 222 223
СНз н н О-% 2 224 225
СН3 н н 9¾ 0=£=0 ф 2 226 227
СНз н н 2 228 229
СОРИ н н н 2 230 231
СНз н н А 4_Ν 2 232 233
. СНз н н А 2 234 235
СНз н н 0 2 236 237
СНз СООСНз н ό 2 238 239
СНз соон н ό 2 240 241
СНз н н 2 242 243
СНз н н οό 2 244 245
- 83 006858
СНз Н н ^ОВп 3 246 247
СНз н н 4 Вт 2 248 249
СНз н н ό 2 250 251
СНз н н ό 2 252 253
СНз н н о А 2 254 255
СНз н СНз ό 256 257
СНз н н ό 2 258 259
СНз н н ф О8п 2 260 261
СНз н н ф . он 2 262 263
Н н н & 2 264 265
СНз н н о 2 266 267
СНз н н ф оа 2 268 269
СНз н н 2 270 271
СН3 СНз н С6н5 2 272 273
СНз н н ф 2 274 275
Таблица 20
- 84 006858
Заместители на пиррольном кольце в соединении формулы (I) п М
Ма* соли примера № Са++ соли примера №
К1 К2 К·* к*
СНз Н н а 2 Е-изомер 276 277
СНз н Н σ 2 Ζ-изомер . 278 279
Лр.№ Заместители пиррольном кольце на в' М
к1 К2 к2 к’
280 СНз н н СНз ыа Мол.вес=401 Выход=100%
Таблица 21
Соединения по настоящему изобретению снижают уровни триглицеридов, общее содержание холестерина, ЬПЬ, УЪОЬ и повышают уровень НОЬ, а также повышают уровень глюкозы в сыворотке. Это было продемонстрировано в экспериментах на животных ίη νίνο.
А). Демонстрация эффективности соединений ίη νίίτο.
ί). Определение ЬРРАКа активности.
Химерные конструкции векторов экспрессии, содержащие трансляционные последовательности РРАКа и аминокислотные последовательности ДНК-связывающих доменов, сливали и вставляли в базовый вектор РСЬ3. Экспрессию и последовательность проверяли при помощи иммуноблоттинга и анализа последовательности (АВI ΌΝΑ ана1ухег). Такие химерные векторы, содержащие лигандсвязывающий, а также ДНК-связывающий домен и репортерную плазмиду, содержащую ген люциферазы, управляемый
- 85 006858
8У40 промотором, трансфицировали в СУ-1 клетки с использованием трансфектина (С1Ьсо ВЯЬ, И8Л). Контрольную репортерную плазмиду также трансфицировали для отслеживания эффективности трансфекции. Через 48 ч после трансфекции добавляли испытываемое соединение в различных концентрациях и инкубировали в течение ночи. Активность люциферазы анализировали как функцию способности соединения к связыванию/активации ΡΡΑΚα при помощи системы анализа люциферазы (рготеда, И8А).
ίί). Определение ΗΡΡΑΚγ активности.
Химерные конструкции векторов экспрессии, содержащие трансляционные последовательности ΡΡΑΚγ и аминокислотные последовательности ДНК-связывающих доменов, сливали и вставляли в базовый вектор ΡΟΕ3. Экспрессию и последовательность проверяли при помощи иммуноблоттинга и анализа последовательности (АВ1 ΌΝΑ апа1ухег). Такие химерные векторы, содержащие лигандсвязывающий, а также ДНК-связывающий домен и репортерную плазмиду, содержащую ген люциферазы, управляемый 8У40 промотором, трансфицировали в СУ-1 клетки с использованием трансфектина (С1Ьсо ВКЬ, υ8Α). Контрольную репортерную плазмиду также трансфицировали для отслеживания эффективности трансфекции. Через 48 ч после трансфекции добавляли испытываемое соединение в различных концентрациях и инкубировали в течение ночи. Активность люциферазы анализировали как функцию способности соединения к связыванию/активации ΡΡΑΚγ при помощи системы анализа люциферазы (рготеда, υ8Α).
В). Демонстрация эффективности соединений ίη νί\Ό.
ί). Действие по снижению уровня триглицеридов в сыворотке и общего уровня холестерина у мышей-альбиносов 8\\'188.
Самцов мышей-альбиносов 8\νί88 (8ΑΜ) выращивали в помещении для животных 2уби8. Всех животных выдерживали в условиях цикла 12 ч света и темноты при температуре 25±1°С. Животные получали стандартный лабораторный рацион (ΝΙΝ, ИубегаЬаб. Ιηάία) и воду в неограниченном количестве. Использовали 8ΑΜ весом тела 20-30 г.
Испытываемые соединения вводили самцам мышей-альбиносов 8\νί88 перорально при дозе 0,001-50 мг/кг/день в течение 6 дней. Соединение вводили после суспендирования в 0,25% СМС или растворения в воде, если соединение является водорастворимым.
Контрольных мышей обрабатывали носителем (0,25% карбоксиметилцеллюлозы, доза 10 мл/кг).
Образцы крови брали в день 0 и в день 6 обработки, после приема пищи через 1 ч после введения лекарственного средства. Кровь собирали в негепаринизированные пробирки и сыворотку анализировали на содержание триглицеридов и общее содержание холестерина (^1е1апб, О. МеШобк оГ Еп/утаЦс апа1у818. Вегдегтеуег, Η., О., Еб., 1963. 211-214; Тгтбег, Ρ. Αηη. С11п. ВюсНет. 1969. 6: 24-27). Измерение содержания в сыворотке триглицеридов и общего соедржания холестерина проводили с использованием коммерческих наборов (2убик-Саб11а, ΡаίЫ^ηе, ΑЬтебаЬаб, 1пб1а).
Формула для расчета
Процент снижения триглицеридов/общего холестерина рассчитывали по следующей формуле:
Процент снижения (%)= тт/ог _-----------ТСЛЭС
X 100
ОС=значение для контрольной группы на день 0.
ТС=значение для контрольной группы на день испытания.
ОТ=значение для обрабатываемой группы на день 0.
ТТ=значение для обрабатываемой группы на день испытания.
Таблица 1
Действие по снижению уровня триглицеридов в сыворотке у мышей-альбиносов 8^188
Пример № Доза (мг/кг/день) % снижения триглицеридов
66 3 26
265 3 54
235 3 55
209 3 57 '
ίί). Действие по снижению общего уровня холестерина в модели гиперхолестеринемических крыс.
Самцов крыс 8радие Эа\\!еу выращивали в помещении для животных 2уби8, где их выдерживали в условиях цикла 12 ч света и темноты при температуре 25±1°С. Для эксперимента использовали крыс весом тела 100-150 г. У животных провоцировали гиперхолестеринемию, давая им стандартный лабораторный корм, смешанный с 1% холестерина и 0,5% холата натрия (ΝΙΝ, Ηλ^η^-Λ 1пб1а) и воду неограниченно, в течение 5 дней. Животных выдерживали на такой диете в течение всего периода эксперимента |Ее111 Ό., ВоппеПк М.Т., Кеу С. апб 1пГаШе Κ., ЕГГес18 оГ с1ртоДЬта1е оп Нуег Нр1б8 апб Нрорто1ет куШНе818 1п погта1 апб ЕурегНр1бет1с га18, ΑιНе^08с1е^08^8. 74, 215-225(1988)].
Испытываемые соединения вводили самцам перорально при дозе 0,03-50 мг/кг/день в течение 4
- 86 006858 дней, после суспендирования этих соединений в 0,25% СМС или растворения в воде, если соединение является водорастворимым. Контрольных мышей обрабатывали только носителем (0,25% карбоксиметилцеллюлоза, доза 10 мл/кг).
Образцы крови брали в день 0 и в день 6 обработки, после приема пищи через 1 ч после введения лекарственного средства. Кровь отбирали из глазной полости в негепаринизированные пробирки и сыворотку анализировали на содержание триглицеридов и общее содержание холестерина с использованием коммерческих наборов (Хуйщ-СайПа. Ра!Ыше, ЛктейаЬай, !ηάί;·ι). БИБ и НЭБ определяли с использованием коммерческих наборов (Ροίηΐ 8с1еп!1Р1с, И8Л). БОБ и УБЭБ холестерин рассчитывали на основании данных, полученных для общего содержания холестерина, НЭБ и триглицеридов.
Снижение уровня УБЭБ холестерина рассчитывали по следующей формуле.
УБЭБ холестерин в мг/дл = Общее содержание холестерина - НЭБ холестерин - БОБ холестерин.
Пример № Доза (мг/кг/день) % снижения общего уровня холестерина
205 3 59
108 3 53
255 3 62
ϊϊΐ). Действие по снижению уровня глюкозы в сыворотке в модели йЬ/йЬ мышей.
Гомозиготные животные - мыши С57ВБ/К81-йЬ/йЬ страдают ожирением, гипергликемией, гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью (1. С1т. [нуе^!., 85, 962-967, 1990), тогда как гетерозиготные животные худые и нормогликемические. Гомозиготные животные очень близко имитируют диабет типа II человека, когда уровни сахара в крови недостаточно контролируются. Поскольку такой тип модели напоминает сахарный диабет типа II, соединения по настоящему изобретению испытывали на их антидиабетическую активность в этой модели.
Соединения по настоящему изобретению показали действие по снижению активности глюкозы в сыворотке и активности триглицеридов.
В эксперименте использовали самцов мышей С57ВБ/К§1-йЬ/йЬ возраста 8-14 недель, весом тела 4060 г, которых получали от Хскюп БаЬога1огу, И8Л.
Испытываемые соединения суспендировали в 0,25% карбоксиметилцеллюлозе или растворяли в воде, если соединение является водорастворимым, и вводили испытываемой группе, включающей 6 животных, при дозе 0,001-50 мг/кг/день в течение 6 дней. Контрольная группа получала носитель (доза 10 мл/кг).
На 6 день, через 1 ч после введения лекарственного средства отбирали кровь из глазной полости и сыворотку анализировали на содержание глюкозы и триглицеридов, измерения проводили с использованием коммерческих наборов ^уйи8-Сай11а, РаШПпе, ЛктейаЬай, Ш^а). Активность испытываемых соединений по снижению уровня глюкозы в плазме и триглицеридов рассчитывали по следующей формуле:
Процент снижения (%) =
X 100
ОС=значение для контрольной группы на день 0.
ТС=значение для контрольной группы на день испытания.
ОТ=значение для обрабатываемой группы на день 0.
ТТ=значение для обрабатываемой группы на день испытания.
тт/от
Пример № Доза (мг/кг/день) % снижения глюкозы в сыворотке % снижения триглицеридов в сыворотке
237 1 62 11
261 1 67 27
ίν). Действие по снижению триглицеридов/холестерина/веса тела в модели золотистых сирийских хомячков.
Самцам золотистых сирийских хомячков давали стандартный лабораторный корм, смешанный с 1%
- 87 006858 холестерина и 0,5% холата натрия, в течение 5 дней. На 6-й день животным вводили испытываемые соединения при дозе от 1 мг до 10 мг/кг/день в виде СМС суспензии, при этом животных выдерживали на такой же диете в течение следующих 15 дней. На 15-й день у животных после кормления через 1 ч после введения лекарственного средства брали кровь из глазной полости и определяли содержание триглицеридов и холестерина в сыворотке с использованием коммерческих наборов (2уби8-Саб11а, РаШ1те, А11тебаЬаб, !пб1а). Измеряли вес тела в сопоставлении с необработанной группой, находящейся на гиперхолестеринемической диете. Соединения по настоящему изобретению снижали уровни триглицеридов, холестерина, а также вес тела в модели животных.
Не наблюдали никаких неблагоприятных эффектов для какого-либо из указанных соединений по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению показали хорошую активность по снижению уровня липидов и холестерина у животных, используемых в эксперименте. Эти соединения полезны для определения/профилактики заболеваний, вызванных гиперлипидемией, гиперхолестеринемией, гиперинсулинемией, гипергликемией, таких как ΝΤΟΌΜ, сердечно-сосудистые заболевания, инсульт, гипертензия, ожирение, поскольку указанные заболевания взаимосвязаны.

Claims (19)

1. Соединена формулы (I) их таутомерные формы, их стереоизомеры, их полиморфы, их фармацевтически приемлемые соли, их фармацевтически приемлемые сольваты, где К2 и К3 представляют собой водород и К1, К4 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой водород, галогеналкил, где алкильная группа, как определено ниже, замещена галогеном, выбранным из Е, С1, Вг и иода; пергалогеналкил, нитро, циано, формил или замещенные или незамещенные группы, выбранные из линейного или разветвленного (С1 -С6)алкила, выбранного из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, изопентила, неопентила, гексила, изогексила, каждая из которых может быть необязательно разветвленной или замещенной, причем замещенные алкильные группы включают замещенные или незамещенные гидроксиалкильные, аминоалкильные, алкоксиалкильные, арилоксиалкильные, аралкоксиалкильные, ацилокси, алкилтио или тиоалкильные, моно- или дизамещенные алкиламиноалкильные группы;
линейного или разветвленного (С2-С6)алкенила, выбранного из линейного или разветвленного радикала, содержащего от двух до шести атомов углерода, более предпочтительно выбранных из винила, аллила, 2-бутенила, 3-бутенила, 2-пентенила, 3-пентенила, 4-пентенила, 2-гексенила, 3-гексенила, 4гексенила, 5-гексенила и также включает диеновые и триеновые разветвленные или неразветвленные цепи;
линейного или разветвленного (С2-С6)алкинила, выбранного из линейного или разветвленного радикала, содержащего от двух до шести атомов углерода, более предпочтительно выбранного из этинила, 1-пропинила, 2-пропинила, 1-бутинила, 2-бутинила, 3-бутинила, 1-пентинила, 2-пентинила, 3-пентинила, 4-пентинила, 1-гексинила, 3-гексинила, 4-гексинила, 5-гексинила и включает ди- и триины;
(С3-С7)циклоалкила, выбранного из радикала, содержащего от трех до семи атомов углерода, более предпочтительно выбранного из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, (С3-С7)циклоалкенила, выбранного из радикала, содержащего от трех до семи атомов углерода, более предпочтительно выбранного из циклопропенила, 1-циклобутенила, 2-циклобутенила, 1циклопентенила, 2-циклопентенила, 3-циклопентенила, 1-циклогексенила, 2-циклогексенила, 3циклогексенила, 1-циклогептенила, циклогептадиенила, циклогептатриенила;
арила, выбранного из необязательно замещенной ароматической системы, содержащей одно, два или три кольца, где указанные кольца могут присоединяться, будучи подвешенными один к другому, или могут быть конденсированными, более предпочтительно выбранны из фенила, нафтила, тетрагидронафтила, индана, бифенила;
аралкила, где алкильная группа, определенная выше, присоединена к арилу, как определено выше, более предпочтительно выбранного из бензила, фенетила, нафтилметила;
гетероциклила, который включает насыщенные, частично насыщенные и ненасыщенные циклические радикалы, содержащие один или более гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода, более предпочтительно выбранных из насыщенных гетероциклических радикалов, включающих азиридинил, азетидинил, бензотиазолил, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 2
- 88 006858 оксопиперидинил, 4-оксопиперидинил, 2-оксопиперазинил, 3-оксопиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, 2-оксоморфолинил, азепинил, диазепинил, оксапинил, тиазепинил, оксазолидинил, тиазолидинил, и частично насыщенных гетероциклических радикалов, включающих дигидротиофен, дигидропиран, дигидрофуран, дигидротиазол;
гетероарила, выбранного из необязательно замещенных ненасыщенных 5-6-членных гетероциклических радикалов, содержащих один или несколько гетероатомов, выбранных из О, Ν или 8, как определено выше, присоединенных к арильной группе, как определено выше, более предпочтительно выбранной из пиридила, тиенила, фурила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, тетразолила, бензопиранила, бензофуранила, бензотиенила, индолинила, индолила, хинолинила, пиримидинила, пиразолила, хиназолинила, пиримидонила, бензоксазинила, бензоксазинонила, бензотиазинила, бензотиазинонила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензимидазолила;
гетероциклил(С1-С6)алкила, где гетероциклильная группа, как определено выше, замещена алкильной группой, определенной выше, более предпочтительно выбранной из пирролидиналкила, пиперидиналкила, морфолиналкила, тиоморфолиналкила, оксазолиналкила;
гетероар(С1-С6)алкила, выбранного из гетероарильной группы, определенной выше, присоединенной к алкильной группе, определенной выше, более предпочтительно выбранной из (2-фурил)метила, (3фурил)метила, (2-тиенил)метила, (З-тиенил)метила, (2-пиридил)метила, 1-метил-1-(2-пиримидил)этила;
ацила, выбранного из формила, ацетила, пропаноила, бутаноила, изобутаноила, пентаноила, гексаноила, гептаноила, бензоила;
ацилокси, выбранной из ацильной группы, определенной выше, непосредственно присоединенной к атому кислорода, более предпочтительно выбранной из ацетилокси, пропионилокси, бутаноилокси, изобутаноилокси, бензоилокси;
карбоновой кислоты и ее производных, таких как сложные эфиры и амиды;
гидроксиалкила, где алкильная группа, определенная выше, присоединена к ОН-группе;
аминоалкила, включающего монозамещенную или дизамещенную аминоалкильную группу, где аминогруппа замещена одной или более алкильной группой, определенной выше;
алкоксиалкила, где алкоксигруппа, которая представляет алкильную группу, определенную выше, непосредственно присоединенную к атому кислорода, присоединена к алкильной группе;
арилоксиалкила, где арилоксигруппа, которая представлена арильной группой, определенной выше, непосредственно присоединенной к атому кислорода, присоединена к алкильной группе, определенной выше;
аралкоксиалкила, где аралкильная группа, определенная выше, присоединена к алкильной группе, определенной выше, через атом кислорода;
(С1-С6)алкилтио, выбранного из линейного, или разветвленного, или циклического одновалентного заместителя, включающего алкильную группу, содержащую от одного до шести атомов углерода, определенную выше, связанную через двухвалентный атом серы, имеющий свободную валентную связь от атома серы, более предпочтительно выбранного из метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, пентилтио, циклопропилтио, циклобутилтио, циклопентилтио, циклогексилтио;
тио(С1-С6)алкила, представляющего алкильную группу, определенную выше, присоединенную к группе формулы -8В', где В' представляет собой водород, алкильную или арильную группу, такую как тиометил, метилтиометил, фенилтиометил;
арилтио, где арильная группа, определенная выше, связана с двухвалентным атомом серы, имеющая связь со свободной валентностью от атома серы;
производных сульфенильных групп, представляющих двухвалентную группу, -8О- или В8О, где В представляет собой замещенный или незамещенный алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, определенные выше;
сульфонильной группы, представляющей двухвалентную группу, -8О2- или В8О2, где В представляет собой замещенный или незамещенный алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, определенные выше;
сульфоновой кислоты, представляющей 8О3Н группу и ее производные, такие как сульфониламино(8О2ХН2); радикалы Ν-алкиламиносульфонил и Ν,Ν-диалкиламиносульфонил, определенные выше;
η представляет собой целое число 2, представляет собой О, 8 или ΝΒ9, где В9 представляет собой водород, (С1-С6)алкильную или арильную группу, определенную выше;
Аг представляет собой замещенную или незамещенную двухвалентную, отдельную или конденсированную, ароматическую, гетероароматическую группу, определенную выше;
В5 и В6, оба, представляют собой водород или вместе представляют собой связь;
X представляет собой О или 8;
В7 представляет собой водород, перфтор(С1-С12)алкил, замещенные или незамещенные группы, выбранные из линейного или разветвленного (С1-С12)алкила, цикло(С3-С6)алкила, арила, ар(С1-С12)алкила, гетероарила, гетероар(С1-С12)алкила, гетероциклила, алкоксиалкила, арилоксиалкила, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, циклоалкилоксикарбонила, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила или ацила, причем каждый из этих терминов определен выше;
- 89 006858
Υ представляет собой О или 8;
Ζ представляет собой О, 8 или ΝΚ10, где Я10 представляет собой водород или замещенные или незамещенные группы, выбранные из групп (С1-С6)алкила, арила, ар(С1-С6)алкила, гидрокси(С1-С6)алкила, амино(С1-С6)алкила, гетероарила или гетероар(С1-С6)алкила, причем каждый из этих терминов определен выше;
Я8 представляет собой водород, замещенные или незамещенные группы, выбранные из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, арила, ар(С1-С6)алкила, гетероарила, гетероар(С1-С6)алкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила или алкиламиноалкила, причем каждый из этих терминов определен выше;
Я10 и Я8, взятые вместе, могут образовывать 5- или 6-членную замещенную или незамещенную гетероциклическую кольцевую структуру, содержащую один или несколько гетероатомов, выбранных из О, N или 8.
2. Соединение по п.1, где заместители на группах Я1 и Я4 выбраны из групп, включающих гидроксил, оксо, галоген, тио, нитро, амино, циано, формил, амидино, алкил, галогеналкил, пергалогеналкил, алкокси, галогеналкокси, пергалогеналкокси, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, бициклоалкил, бициклоалкенил, алкокси, алкенокси, циклоалкокси, арил, арилокси, аралкил, аралкокси, гетероциклил, гетероарил, гетероциклилалкил, гетероаралкил, гетероарилокси, гетероаралкокси, гетероциклилокси, гетероциклилалкокси, гетероциклилалкоксиацил, ацил, ацилокси, ациламино, монозамещенный или дизамещенный амино, ариламино, аралкиламино, карбоновую кислоту и ее производные, такие как сложные эфиры и амиды, карбониламино, гидроксиалкил, аминоалкил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, аралкоксиалкил, алкилтио, тиоалкил, арилтио, алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, аралкилоксикарбониламино, аминокарбониламино, алкиламинокарбониламино, алкоксиамино, гидроксиламино, сульфенильные производные, сульфонильные производные, сульфоновую кислоту и ее производные, причем каждый из этих терминов определен в п.1.
3. Соединение по п.1, где группа Аг представляет собой двухвалентную фенильную или нафтильную группу.
4. Соединение по п.1, где заместители у группы, обозначенной как Аг, представляют замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный алкил, линейный или разветвленный алкокси и галоген.
5. Соединение по п.1, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой соли Ь1, Να, Са, Мд, лизина, аргинина, гуанидина и его производных, трометамина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенного аммония или соли алюминия.
6. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) по п.1 и фармацевтически приемлемые носитель, разбавитель, эксципиенты или сольват.
7. Фармацевтическая композиция по п.6 в форме таблетки, капсулы, порошка, гранул, сиропа, раствора или суспензии.
8. Фармацевтическая композиция по п.6 в сочетании с сульфонилмочевиной, бигуанидом, ингибитором ангиотензина II, аспирином, ингибитором α-гликозидазы, средством, повышающим секрецию инсулина, инсулином, ингибитором β-ситостерина, ингибитором НМС СоА редуктазы, фибратом, никотиновой кислотой, холестирамином, холестиполом или пробуколом.
9. Способ снижения уровней в плазме глюкозы, триглицеридов, общего содержания холестерина, ЯЭЯ. УЬПЬ или содержания в плазме свободных жирных кислот, необязательно повышая при этом уровни НИЯ холестерина, который включает введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы (I) по п.1 и фармацевтически приемлемого носителя, разбавителя, эксципиентов или сольвата.
10. Способ по п.9, где соединение формулы (I) вводят в сочетании с ингибитором НМС СоА редуктазы, фибратом, никотиновой кислотой, холестирамином, холестиполом или пробуколом, которые можно вводить нуждающемуся в этом пациенту совместно или в течение периода времени, обеспечивающего их совместное синергическое действие.
11. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.5 в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемые носитель, разбавитель, эксципиенты или сольват.
12. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.5, в форме таблетки, капсулы, порошка, гранул, сиропа, раствора или суспензии.
13. Фармацевтическая композиция по п.6 в сочетании с сульфонилмочевиной, бигуанидом, ингибитором ангиотензина II, аспирином, ингибитором α-гликозидазы, средством, повышающим секрецию ин
- 90 006858 сулина, инсулином, ингибитором β-ситостерина, ингибитором НМС СоА редуктазы, фибратом, никотиновой кислотой, холестирамином, холестиполом или пробуколом.
14. Способ снижения уровней глюкозы, триглицеридов, холестерина в крови или содержания в плазме свободных жирных кислот, который включает введение нуждающемуся в этом пациенту соединения по п.5 и фармацевтически приемлемого носителя, разбавителя, эксципиентов или сольвата.
15. Способ по п.14, где соединение формулы (I) вводят в сочетании с ингибитором НМС СоА редуктазы, фибратом, никотиновой кислотой, холестирамином, холестиполом или пробуколом, которые можно вводить нуждающемуся в этом пациенту совместно или в течение периода времени, обеспечивающего их совместное синергическое действие.
16. Способ профилактики или лечения заболеваний, вызванных гиперлипидемией, гиперхолестеринемией, гипергликемией, ожирением, нарушенной толерантностью к глюкозе, лептинорезистентностью, инсулинорезистентностью, осложнениями диабета, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного, нетоксичного количества соединения формулы (I) по п.1.
17. Способ по п.16, где осложнение представляет собой диабет типа II, нарушенную толерантность к глюкозе, дислипидемию, гипертензию, ожирение, атеросклероз, гиперлипидемию, коронарное заболевание артериальных сосудов, сердечно-сосудистые заболевания, почечные заболевания, микроальбуминурию, гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз, диабетическую ретинопатию, диабетическую нефропатию, эндотелиально-клеточную дисфункцию, псориаз, синдром поликистоза яичника (РСО8), деменцию, последнюю стадию болезни почек, остеопороз, воспалительное заболевание кишечника, миотоническую дистрофию, панкреатит, артериосклероз, ксантому или рак.
18. Способ профилактики или лечения заболеваний, вызванных гиперлипидемией, гиперхолестеринемией, гипергликемией, ожирением, нарушенной толерантностью к глюкозе, лептинорезистентностью, инсулинорезистентностью, или заболеваний, в основе патофизиологического механизма которых лежит инсулинорезистентность, лечения осложнений диабета, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного, нетоксичного количества соединения формулы (I) по п.1 и фармацевтически приемлемого носителя, разбавителя, эксципиентов или сольвата.
19. Способ по п.18, где заболевание представляет собой диабет типа II, нарушенную толерантность к глюкозе, дислипидемию, гипертензию, ожирение, атеросклероз, гиперлипидемию, коронарное заболевание артериальных сосудов, сердечно-сосудистые заболевания, почечные заболевания, микроальбуминурию, гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз, диабетическую ретинопатию, диабетическую нефропатию, эндотелиально-клеточную дисфункцию, псориаз, синдром поликистоза яичника (РСО8), деменцию, последнюю стадию болезни почек, остеопороз, воспалительное заболевание кишечника, миотоническую дистрофию, панкреатит, артериосклероз, ксан-
EA200400226A 2001-07-26 2002-07-25 Новые пирролы, обладающие гиполипидемической и гипохолестеринемической активностью, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции и их применение в медицине EA006858B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN711MU2001 2001-07-26
PCT/IN2002/000155 WO2003009841A1 (en) 2001-07-26 2002-07-25 Novel pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400226A1 EA200400226A1 (ru) 2004-08-26
EA006858B1 true EA006858B1 (ru) 2006-04-28

Family

ID=11097270

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400226A EA006858B1 (ru) 2001-07-26 2002-07-25 Новые пирролы, обладающие гиполипидемической и гипохолестеринемической активностью, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции и их применение в медицине

Country Status (31)

Country Link
US (6) US6987123B2 (ru)
EP (1) EP1414439B1 (ru)
JP (2) JP4313194B2 (ru)
KR (2) KR100667710B1 (ru)
CN (1) CN100450477C (ru)
AP (1) AP1808A (ru)
AR (1) AR036347A1 (ru)
AT (1) ATE507828T1 (ru)
AU (1) AU2002355205B2 (ru)
BR (1) BRPI0211665B8 (ru)
CA (1) CA2454863C (ru)
CO (1) CO5390079A1 (ru)
CY (1) CY1111876T1 (ru)
DE (1) DE60239939D1 (ru)
DK (1) DK1414439T3 (ru)
EA (1) EA006858B1 (ru)
ES (1) ES2366279T3 (ru)
HR (1) HRP20040138B1 (ru)
IL (1) IL160042A (ru)
MX (1) MXPA04000758A (ru)
MY (1) MY140057A (ru)
NO (1) NO326698B1 (ru)
NZ (2) NZ545896A (ru)
OA (1) OA12702A (ru)
PL (1) PL224397B1 (ru)
PT (1) PT1414439E (ru)
RS (1) RS51837B (ru)
SI (1) SI1414439T1 (ru)
UA (1) UA76992C2 (ru)
WO (1) WO2003009841A1 (ru)
ZA (1) ZA200400563B (ru)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6987123B2 (en) * 2001-07-26 2006-01-17 Cadila Healthcare Limited Heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine
AU2003243603A1 (en) * 2002-06-13 2003-12-31 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions involving aldose reductase inhibitors
US20050288373A1 (en) * 2002-10-24 2005-12-29 Ron Eyal S Methods of treating various conditions by administration of sustained release L-arginine
JP2007500219A (ja) * 2003-05-16 2007-01-11 アンビット バイオサイエンシス コーポレーション 複素環化合物およびその使用法
US20040248972A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Ambit Biosciences Corporation Compounds and uses thereof
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US7767152B2 (en) * 2003-08-11 2010-08-03 Sakura Finetek U.S.A., Inc. Reagent container and slide reaction retaining tray, and method of operation
US9518899B2 (en) * 2003-08-11 2016-12-13 Sakura Finetek U.S.A., Inc. Automated reagent dispensing system and method of operation
US7744817B2 (en) * 2003-08-11 2010-06-29 Sakura Finetek U.S.A., Inc. Manifold assembly
BRPI0513677B8 (pt) * 2004-07-30 2021-05-25 Exelixis Inc derivados de pirrol como agentes farmacêuticos
US20110092566A1 (en) * 2004-11-19 2011-04-21 Srivastava Satish K Treatment of cancer with aldose reductase inhibitors
US8748627B2 (en) 2006-02-15 2014-06-10 Abbvie Inc. Acetyl-CoA carboxylase (ACC) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome
US8735595B2 (en) 2006-02-15 2014-05-27 Abbvie Inc. Acetyl-CoA carboxylase (ACC) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome
US8459509B2 (en) 2006-05-25 2013-06-11 Sakura Finetek U.S.A., Inc. Fluid dispensing apparatus
CA2685202C (en) * 2007-03-23 2017-11-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods for treating allergic asthma
US20090270490A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods involving aldose reductase inhibition
AU2015258299B2 (en) * 2010-08-18 2017-10-19 Samumed, Llc Diketones and hydroxyketones as catenin signaling pathway activators
BR112013003631B1 (pt) 2010-08-18 2021-10-13 Samumed, Llc Beta- e gama-dicetonas e gama-hidroxicetonas e composições farmacêuticas que as compreendem
UA110813C2 (uk) * 2011-01-31 2016-02-25 Каділа Хелткере Лімітед Лікування ліподистрофії
AU2015268725B2 (en) * 2011-01-31 2016-10-20 Zydus Lifesciences Limited Treatment for lipodystrophy
US8752732B2 (en) 2011-02-01 2014-06-17 Sakura Finetek U.S.A., Inc. Fluid dispensing system
US9340500B2 (en) 2011-04-20 2016-05-17 Shionogi & Co., Ltd. Aromatic heterocyclic derivative having TRPV4-inhibiting activity
US8580568B2 (en) 2011-09-21 2013-11-12 Sakura Finetek U.S.A., Inc. Traceability for automated staining system
US8932543B2 (en) 2011-09-21 2015-01-13 Sakura Finetek U.S.A., Inc. Automated staining system and reaction chamber
US8754084B2 (en) 2012-03-27 2014-06-17 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Therapeutic methods and agents for treating myotonic dystrophy
PL2968249T3 (pl) 2013-02-22 2019-06-28 Samumed, Llc Gamma-diketony jako aktywatory szlaku sygnałowego Wnt/beta-kateniny
CN105377246B (zh) 2013-04-22 2018-03-20 卡迪拉保健有限公司 针对非酒精性脂肪性肝病(nafld)的新组合物
WO2014195967A2 (en) 2013-05-30 2014-12-11 Cadila Healthcare Limited A process for preparation of pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities
TW201513857A (zh) * 2013-07-05 2015-04-16 Cadila Healthcare Ltd 協同性組成物
IN2013MU02470A (ru) 2013-07-25 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
IN2013MU02828A (ru) 2013-08-29 2015-07-03 Cadila Healthcare Ltd
US10112898B2 (en) 2013-09-06 2018-10-30 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of saroglitazar pharmaceutical salts
US10266520B2 (en) 2014-08-08 2019-04-23 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Bisamidinium-based inhibitors for the treatment of myotonic dystrophy
HUE046741T2 (hu) 2014-08-20 2020-03-30 Samumed Llc Gamma-diketonok bõröregedés és ráncok megelõzésére és kezelésére
US10385017B2 (en) 2015-10-14 2019-08-20 Cadila Healthcare Limited Pyrrole compound, compositions and process for preparation thereof
WO2017089980A1 (en) 2015-11-26 2017-06-01 Cadila Healthcare Limited Dual ppar modulators for the treatment of diabetic retinopathy and diabetic eye diseases
WO2017089979A1 (en) 2015-11-26 2017-06-01 Cadila Healthcare Limited Dual ppar modulators for the treatment of diabetic nephropathy and related diseases
ES2894261T3 (es) 2016-12-09 2022-02-14 Cadila Healthcare Ltd Tratamiento de la colangitis biliar primaria
US11242326B2 (en) 2017-08-25 2022-02-08 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Multivalent ligand for myotonic dystrophy
US20220071954A1 (en) 2018-12-18 2022-03-10 Cadila Healthcare Limited Saroglitazar for the treatment of hepatocellular carcinoma
CN110372677B (zh) * 2019-07-25 2021-01-05 浙江海森药业股份有限公司 一种无溶剂法制备阿托伐他汀关键中间体l1的方法
WO2021220236A1 (en) * 2020-05-01 2021-11-04 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions for combination therapy

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5089514A (en) * 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
NZ253742A (en) * 1992-07-03 1997-06-24 Smithkline Beecham Plc Heterocyclylaminoalkoxy substituted phenyl derivatives and pharmaceutical compositions
GB9225386D0 (en) 1992-12-04 1993-01-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9311644D0 (en) 1993-06-05 1993-07-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5387613A (en) 1993-07-23 1995-02-07 Ribogene, Inc. Treatment of tachyarrhythmias of supraventricular origin
GB9326171D0 (en) 1993-12-22 1994-02-23 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
BR9508468A (pt) 1994-07-29 1997-11-25 Smithkline Beecham Plc Composto processo para a preparação do mesmo composição farmacéutica processos para o tratamento e/ou profilaxia de hiperglicemia em um mamifero humano ou não humano e para o tratamento de hiperlípidemia hipertensão doença cardiovascular alguns distúrbios de alimentação o tratamento e/ou profilaxia de doença renal a prevenção revers o estabilização ou retardo da progressão de microalbuminuria em um mamifero humano ou não humano uso do composto e composto intermediário
TW480262B (en) 1995-04-28 2002-03-21 Daiichi Seiyaku Co A taxol derivative having an antitumor activity and a pharmaceutical composition comprising the same
NO318765B1 (no) 1995-07-03 2005-05-02 Sankyo Co Anvendelse av en HMG-CoA reduktaseinhibitor og en insulinsensibilisator til fremstilling av et medikament for forebyggelse eller behandling av arteriosklerose eller xantom, samt pakket farmasoytisk preparat som omfatter de to midlene i separate porsjoner.
JP3220373B2 (ja) 1995-11-28 2001-10-22 バイエル薬品株式会社 持続性ニフエジピン製剤
GB9600464D0 (en) * 1996-01-09 1996-03-13 Smithkline Beecham Plc Novel method
DE19607953A1 (de) 1996-03-01 1997-09-04 Kalle Nalo Gmbh Nach dem Aminoxidverfahren hergestellte Nahrungsmittelhüllen auf Cellulosebasis
GB9606805D0 (en) 1996-03-30 1996-06-05 Glaxo Wellcome Inc Medicaments
US5889025A (en) 1996-05-06 1999-03-30 Reddy's Research Foundation Antidiabetic compounds having hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5889032A (en) 1996-05-06 1999-03-30 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CZ298812B6 (cs) * 1996-07-01 2008-02-13 Dr. Reddy's Laboratories Limited Azolidindionové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice s jejich obsahem a jejich použití v léčbě diabetu a příbuzných nemocí
US5885997A (en) 1996-07-01 1999-03-23 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
BR9710272A (pt) 1996-07-12 1999-08-10 Smithkline Beecham Plc Novo tratamento de resisténcia a leptina
US6039033A (en) 1996-12-24 2000-03-21 Daewoo Motor Co., Ltd. Apparatus of exhaust gas recirculation valve for an internal combustion engine
US6011036A (en) 1997-04-15 2000-01-04 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic hypolipidemic antihypertensive properties process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6011031A (en) 1997-05-30 2000-01-04 Dr. Reddy's Research Foundation Azolidinediones useful for the treatment of diabetes, dyslipidemia and hypertension: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CZ273997A3 (cs) 1997-09-02 1999-02-17 Rieter Elitex A.S. Spřádací ústrojí rotorového dopřádacího stroje
RU2223958C2 (ru) * 1997-09-11 2004-02-20 Фармация Энд Апджон Компани Новый способ получения ингибитора протеазы
EP0903343B1 (en) 1997-09-19 2003-05-28 SSP Co., Ltd. Alpha-Substituted phenylpropionic acid derivative and medicine containing the same
US6265401B1 (en) 1997-10-27 2001-07-24 Reddy-Cheminor, Inc. Bicyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN100376560C (zh) * 1997-10-27 2008-03-26 雷迪实验室有限公司 新型三环化合物和其作为药物的用途;其制备方法和包含该化合物的药物组合物
WO1999019313A1 (en) 1997-10-27 1999-04-22 Dr. Reddy's Research Foundation Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6440961B1 (en) 1997-10-27 2002-08-27 Dr. Reddy's Research Foundation Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6444816B1 (en) 1997-10-27 2002-09-03 Dr. Reddy's Research Foundation Fused 7-oxo-pyrimidinyl compounds, preparation, composition and use thereof
US6369067B1 (en) 1997-10-27 2002-04-09 Dr. Reddy's Research Foundation Monocyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6130214A (en) * 1997-10-27 2000-10-10 Dr. Reddy's Research Foundation Benzothiazin and benzoxazin derivatives; their preparation and uses
EP1051403A1 (en) 1998-01-29 2000-11-15 Dr. Reddy's Research Foundation Novel alkanoic acids and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN1208326C (zh) 1998-04-23 2005-06-29 雷迪实验室有限公司 杂环化合物及其在医药方面的应用、其制备方法及含有它们的药物组合物
DE69902657T2 (de) 1998-05-05 2003-04-30 Sepracor Inc Hydroxyomeprazol-enthaltende zubereitungen und verwendungen
CN100357281C (zh) 1998-05-27 2007-12-26 雷迪实验室有限公司 双环化合物、其制备方法和包含它们的药物组合物
SE9801990D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs
US6589969B1 (en) 1998-10-16 2003-07-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
US6248781B1 (en) 1998-10-21 2001-06-19 Novo Nordisk A/S Compounds useful in the treatment of conditions mediated by peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR)
AU6325799A (en) 1998-10-21 2000-05-08 Dr. Reddy's Research Foundation New compounds, their preparation and use
AU6325599A (en) 1998-10-21 2000-05-08 Dr. Reddy's Research Foundation New compounds, their preparation and use
AU6325899A (en) 1998-10-21 2000-05-08 Dr. Reddy's Research Foundation New compounds, their preparation and use
EP1196388A2 (en) 1999-07-20 2002-04-17 Dow AgroSciences LLC Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation
US6312113B1 (en) * 1999-10-29 2001-11-06 Marconi Data Systems Inc. Ink circulation system
CA2397828C (en) * 2000-01-19 2007-09-04 Cadila Healthcare Ltd. Compounds having hypolipidemic and hypocholesteremic activities, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6569901B2 (en) 2000-01-28 2003-05-27 Novo Nordisk A/S Alkynyl-substituted propionic acid derivatives, their preparation and use
DE60128475T2 (de) 2000-07-25 2008-02-07 Merck & Co., Inc. N-substituierte indole mit anwendung in der behandlung von diabetes
US6987123B2 (en) 2001-07-26 2006-01-17 Cadila Healthcare Limited Heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine

Also Published As

Publication number Publication date
US20040186099A1 (en) 2004-09-23
CO5390079A1 (es) 2004-04-30
AR036347A1 (es) 2004-09-01
MY140057A (en) 2009-11-30
EA200400226A1 (ru) 2004-08-26
EP1414439B1 (en) 2011-05-04
PT1414439E (pt) 2011-07-27
BR0211665B1 (pt) 2017-10-31
US20030199498A1 (en) 2003-10-23
US6987123B2 (en) 2006-01-17
ES2366279T3 (es) 2011-10-18
HRP20040138B1 (hr) 2016-12-02
US8212057B2 (en) 2012-07-03
BR0211665A (pt) 2005-01-11
WO2003009841A1 (en) 2003-02-06
NO326698B1 (no) 2009-02-02
PL224397B1 (pl) 2016-12-30
US20030236254A1 (en) 2003-12-25
AP1808A (en) 2007-12-18
IL160042A (en) 2012-04-30
ZA200400563B (en) 2004-10-29
EP1414439A1 (en) 2004-05-06
KR100667710B1 (ko) 2007-01-12
NO20040301L (no) 2004-03-24
MXPA04000758A (es) 2004-07-08
OA12702A (en) 2006-06-23
US8110598B2 (en) 2012-02-07
AU2002355205B2 (en) 2004-11-18
YU17404A (sh) 2006-08-17
IL160042A0 (en) 2004-06-20
US7323491B2 (en) 2008-01-29
ATE507828T1 (de) 2011-05-15
US8558009B2 (en) 2013-10-15
UA76992C2 (ru) 2006-10-16
US20080188402A1 (en) 2008-08-07
JP2005503367A (ja) 2005-02-03
DE60239939D1 (de) 2011-06-16
US20110275669A1 (en) 2011-11-10
AP2004002973A0 (en) 2004-03-31
PL368289A1 (en) 2005-03-21
KR20060094545A (ko) 2006-08-29
CA2454863A1 (en) 2003-02-06
NZ545896A (en) 2008-06-30
NZ550375A (en) 2008-09-26
BRPI0211665B8 (pt) 2021-05-25
JP4313194B2 (ja) 2009-08-12
CY1111876T1 (el) 2015-11-04
CA2454863C (en) 2010-07-06
RS51837B (sr) 2012-02-29
CN100450477C (zh) 2009-01-14
US20070238776A1 (en) 2007-10-11
CN1558758A (zh) 2004-12-29
JP2009102423A (ja) 2009-05-14
US7041837B2 (en) 2006-05-09
KR20040023685A (ko) 2004-03-18
SI1414439T1 (sl) 2011-08-31
HRP20040138A2 (en) 2005-02-28
DK1414439T3 (da) 2011-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA006858B1 (ru) Новые пирролы, обладающие гиполипидемической и гипохолестеринемической активностью, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции и их применение в медицине
AU2002355205A1 (en) Novel pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine
JP2007517862A (ja) 肥満および糖尿病の治療に特に有用な１，３−ジオキサン誘導体およびそれらの類似体
EA016629B1 (ru) 1,3-диоксанкарбоновые кислоты
US20090012069A1 (en) Novel Antidiabetic Compounds
US20090275565A1 (en) Substituted aralkyl derivatives
WO2005049589A2 (en) Heterocyclic compounds for the treatment of hyperlipidemia, diabetes, obesity and similar diseases
MXPA06007847A (en) 1 , 3 - dioxane derivatives and analogues thereof useful in the treatment of i.a. obesity and diabetes

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU