RO122360B1

RO122360B1 - Procedeu de purificare a 1,4-benzochinon-guanil-hidrazon-tiosemicarbazonei (ambazonă)

Info

Publication number: RO122360B1
Application number: ROA200300779A
Authority: RO
Inventors: Lazăr Terec; Gheorghe Bora; Veturia Colceriu; Călin Cormoş; Eleonora Cotora; Lucia Lenţa; Mihai Moga; Horaţiu Mureşanu; Marius Racolţa
Original assignee: Terapia S.A.
Priority date: 2003-09-22
Filing date: 2003-09-22
Publication date: 2009-04-30
Also published as: WO2005028431A1; UA78470C2; RU2333905C2; RU2006113589A

Abstract

Invenţia se referă la un procedeu de purificare a 1,4-benzochinon-guanil-hidrazon-tiocarbazonei (ambazonă) în două etape. În prima etapă are loc îndepărtarea sulfului din ambazonă, prin macerarea acesteia într-un solvent nepolar (benzen, n-hexan, toluen sau xilen). În a doua etapă are loc recristalizarea ambazonei dintr-un amestec de N,N-dimetilformamidă şi alcooli alifatici inferiori (C1-C4), la o temperatură cuprinsă între 50 şi 80°C.

Description

Prezenta invenție se referă la un procedeu de purificare a 1,4-benzochinon-guanilhidrazon-tiosemicarbazonei (ambazonă), având formula I, în scopul obținerii unei substanțe de calitate farmaceutică. Ambazona este folosită ca principiu activ farmaceutic în obținerea produsului medicamentos FARINGOSEPT®.

s

II n-nh-c-nh₂

NU

II II

N-NH-C-NH₂ în ambazona brută rezultată din procesul de sinteză chimică, se identifică o serie de impurități. Aceste impurități sunt intermediari de reacție, produși secundari rezultați din sinteză și produși de degradare.

Impuritățile prezente în ambazonă au fost izolate și caracterizate prin tehnici fizicochimice uzuale (spectre RMN, de masă, IR, UV - VIS etc).

în produsul ambazonă sunt prezente următoarele impurități:

a) 1,4-benzochinon-mono-guanilhidrazona (II);

b) 1,4-benzochinon-bis-guanilhidrazona (III);

(c ) 1,4-benzochinon-guanil-semicarbazona (IV):

(d ) sulf elementar.

NH n ¹¹

O N-NH-C-NH₂ (III) ¹¹ II Y

N-NH—C-NH₂ N—NH —C—NH₂

n-nh-c-nh₂ (IV)

Metodele de literatură indică purificări prin solvirea ambazonei brute în N,N-dimetilformamidă și apoi precipitare cu apă (RO 81168), respectiv solvirea azotatului de ambazonă în Ν,Ν-dimetilformamidă și apă, iar apoi neutralizarea sării cu soluție de amoniac (GB 77494; DE 965723).

Aceste metode de purificare prezintă dezavantajul că nu îndepărtează sulful din produs, iar impuritățile (II), (III) și (IV) sunt prezente în concentrații mari, fapt care ridică probleme la folosirea ambazonei obținute în producția de medicamente.

Problema tehnică pe care încearcă să o rezolve invenția este de a permite obținerea ambazonei de puritate farmaceutică avansată.

RO 122360 Β1

Procedeul de purificare a 1,4-benzochinon-guanil-hidrazon-tiosemicarbazonei (amba- 1 zonă), conform invenției, constă în extragerea sulfului din ambazona brută, prin macerarea acesteia cu solvenți nepolari, la temperaruri de 2O...6O°C, și tratarea ambazonei rezultate cu 3 un amestec de solvenți care cuprinde Ν,Ν-dimetilformamidă și alcooli alifatici inferiori C^C., la temperaturi de 50...80’C. 5

Avantajul pe care îl introduce invenția este acela că produsul obținut are puritate avansată, pretându-se utilizării ca substanță activă în produse medicamentoase.7

Procedeul de purificare a ambazonei brute rezultate din procesul de sinteză chimică, conform invenției, constă din două etape.9 în prima etapă are loc îndepărtarea sulfului prin macerarea ambazonei brute într-un solvent nepolar (benzen, n-hexan, toluen sau xilen).11 în a doua etapă are loc purificarea ambazonei prin recristalizare dintr-un amestec de Ν,Ν-dimetilformamidă și alcooli alifatici inferiori la temperaturi de 50...80’C. în acest 13 mod se îndepărtează impuritățile (II), (III) și (IV).

Dintre solvenți! nepolari menționați, se utilizează de preferință toluenul, iar dintre 15 alcoolii inferiori menționați se utilizează, de preferință, metanolul.

Metoda propusă pentru îndepărtarea sulfului din ambazonă folosește macerarea 17 acesteia în solvenți nepolari (benzen, n-hexan, toluen sau xilen). Se folosește un raport ambazonă : solvent = 1 : 1...5 (m/vol) și se lucrează la temperaturi de 2O...6O’C. De prefe- 19 rință, se utilizează un raport de 1 : 3 și o temperatură de 40’C.

La faza de recristalizare a ambazonei (I) se folosește un raport ambazonă : N,N- 21 dimetilformamidă : alcooli inferiori (C^CJ =1:1...3:2...5 (m/vol/vol) și se lucrează la temperaturi de 50...80’C. De preferință, se utilizează un raport de 1 : 2 : 4 și temperaturi de 23 55...60’C.

Determinarea analitică a conținutului în sulf din ambazonă s-a efectuat gravimetric 25 prin extracția acestuia cu n-hexan, urmată de evaporarea solventului pe baia de apă.

Dozarea ambazonei (I) și a impurităților din aceasta s-a determinat prin cromatografie27 de lichide de înaltă performanță (HPLC).

Sunt redate mai jos câteva exemple de realizare a invenției.29

Exemplu 1.22 g ambazonă brută se macerează sub agitare în 66 ml toluen timp de o oră la 40’C, se filtrează și se izolează 20 g ambazonă. Aceasta se solvă în 40 ml N,N-31 dimetilformamidă, se încălzește iar la 60’C se adaugă treptat 80 ml metanol. Temperatura soluției nu trebuie să coboare sub 55°C în timpul adăugării metanolului. Soluția de ambazonă 33 în amestecul de Ν,Ν-dimetilformamidă : metanol se răcește și se menține două ore la 5...10’C. Se izolează 17 g ambazonă purificată, cu dozare HPLC de minimum 99,5 %. 35

Exemplu 2.22 g ambazonă brută sub agitare se macerează cu 66 ml toluen timp de o oră la 45’C. Ambazonă izolată prin filtrare (20,1 g) se dizolvă la 6O...65’C în 40 ml N,N- 37 dimetilformamidă și apoi se adaugă treptat 80 ml etanol. După răcire și perfectare timp de două ore la 5...10’C, rezultă 16,8 g ambazonă cu dozare HLC de minimum 99,5 %. 39

Exemplu 3. 30 g ambazonă brută se macerează cu 90 ml toluen timp de o oră la

40’C. La ambazona izolată prin filtrare (27,75 g) se adaugă un amestec format din 55 ml 41 Ν,Ν-dimetilformamidă și 110 ml metanol, și apoi se încălzește sub agitare la 6O...65’C. După o perfectare de circa 15 min la această temperatură, se răcește și se perfectează 2 h la 43 5...10’C. Rezultă 25 g ambazonă cu o dozare HPLC de 99,5%.

Claims

Revendicări
3 1. Procedeu de purificare a ambazonei, caracterizat prin aceea că se extrage sulful prezent în ambazonă brută prin macerarea acesteia cu solvenții nepolari, la temperaturi de
5 2O...
6O°C, iarambazona rezultată se tratează cu un amestec de solvenți, care cuprinde N,N- dimetilformamidă și alcooli alifatici inferiori C^-C^ la temperaturi de 50...8CTC.
7 2. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că se utilizează drept solvenți nepolari benzen, n-hexan, toluen sau xilen.