UA78470C2 - Process for the purification of 1,4-benzoquinone guanylhydrazone thiosemicarbazone (ambazone) - Google Patents
Process for the purification of 1,4-benzoquinone guanylhydrazone thiosemicarbazone (ambazone) Download PDFInfo
- Publication number
- UA78470C2 UA78470C2 UAA200604639A UAA200604639A UA78470C2 UA 78470 C2 UA78470 C2 UA 78470C2 UA A200604639 A UAA200604639 A UA A200604639A UA A200604639 A UAA200604639 A UA A200604639A UA 78470 C2 UA78470 C2 UA 78470C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- ambazone
- purification
- dimethylformamide
- guanylhydrazone
- benzoquinone
- Prior art date
Links
- MLMFUKWWZIZRHX-UWRPRBHNSA-N ambazone Chemical compound C\1(=N/NC(=S)N)/C=C/C(=N/NC(=N)N)/C=C/1 MLMFUKWWZIZRHX-UWRPRBHNSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 229960003832 ambazone Drugs 0.000 title claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 title claims abstract description 6
- ANZIOUQAFBXNHU-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(diaminomethylidene)hydrazinyl]phenyl]iminothiourea Chemical compound NC(N)=NNC1=CC=C(N=NC(N)=S)C=C1 ANZIOUQAFBXNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims abstract description 4
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 abstract description 2
- 238000002803 maceration Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OPDBORCFGASUPC-UHFFFAOYSA-N 1-carbamimidoyl-1-[(4-oxocyclohexa-2,5-dien-1-ylidene)amino]guanidine Chemical compound NC(=N)N(C(N)=N)N=C1C=CC(=O)C=C1 OPDBORCFGASUPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/04—Derivatives of thiourea
- C07C335/06—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C335/08—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Представлений винахід стосується способу очищення 1,4-бензохінонгуанілгідразону (амбазону) формули 2 для одержання речовини з фармацевтичною якістю. Амбазон використовується як активний фармацевтичний інгредієнт для одержання лікарського продукту РАКІМООЗЕРТО іThe present invention relates to a method of purifying 1,4-benzoquinoneguanylhydrazone (ambazone) of formula 2 to obtain a substance of pharmaceutical quality. Ambazone is used as an active pharmaceutical ingredient for the preparation of the medicinal product RAKIMOOSERTO and
І потреAnd it will rub
Мн 7 ФуMn 7 Fu
В неочищеному амбазоні було ідентифіковано декілька домішок, що утворилися в процесі хімічного синтезу.Several impurities formed in the process of chemical synthesis were identified in the untreated ambazone.
Ці домішки представляють собою проміжні сполуки синтезу, вторинні продукти синтезу та продукти розкладу.These impurities are synthesis intermediates, secondary synthesis products and decomposition products.
Домішки, присутні в амбазоні, виділяли і характеризували за допомогою широко розповсюджених се фізико-хімічних методів (ЯМР-спектроскопія, мас-спектроскопія, ІЧ-спектроскопія, УФ-видима спектроскопія). оImpurities present in ambazone were isolated and characterized using widely used physicochemical methods (NMR spectroscopy, mass spectroscopy, IR spectroscopy, UV-visible spectroscopy). at
В амбазоні присутні наступні домішки: а) 1,4-бензохінонгуанілгідразон (І);The following impurities are present in ambazone: a) 1,4-benzoquinoneguanylhydrazone (I);
Б) 1,4-бензохінон-біс-гуанілгідразон (ПП); с) 1,4-бензохінонгуанілсемікарбазон (І); (ав) 4) елементна сірка. їч- г -Ки-2-М 5 З со | | МН ї- 'B) 1,4-benzoquinone-bis-guanylhydrazone (PP); c) 1,4-benzoquinoneguanylsemicarbazone (I); (ав) 4) elemental sulfur. ich- g -Ky-2-M 5 Z so | | МН и-'
МАМ -с--МЕо М--МН--о-- мно « 0 | | що с МИ МН ;» " о т) -І (ее) - -МНо - -І 50 і а (42)MAM -с--МЕо М--МН--о-- mno « 0 | | what with WE MN;" " o t) -I (ee) - -МНо - -I 50 and a (42)
М-Мв-2--к« 5.M-Mv-2--k« 5.
І чнAnd Chn
Ф) то ФУF) then FU
Запропонованим технічним рішенням є спосіб очищення сирого амбазону, одержаного в процесі хімічного бо синтезу, в дві стадії.The proposed technical solution is a two-stage method of cleaning raw ambazone obtained in the process of chemical bo synthesis.
На першій стадії сирий амбазон вимочували в неполярному розчиннику (бензолі, н-гексані, толуолі або ксилолі) для видалення сірки.At the first stage, raw ambazone was soaked in a non-polar solvent (benzene, n-hexane, toluene or xylene) to remove sulfur.
На другій стадії амбазон перекристалізовували з суміші М,М-диметилформаміду і нижчих аліфатичних спиртів (С4-С/4) при температурах в межах 50-802С для видалення домішок (ІІ), (ІІІ) ї (ІМ). бо Способи, відомі з літератури, описують очищення сирого амбазону шляхом розчинення вAt the second stage, ambazone was recrystallized from a mixture of M,M-dimethylformamide and lower aliphatic alcohols (C4-C/4) at temperatures in the range of 50-802C to remove impurities (II), (III) and (IM). for Methods known from the literature describe the purification of raw ambazon by dissolving in
М,М-диметилформаміді з наступним осадженням водою |1), відповідно шляхом розчинення амбазону нітрату вM,M-dimethylformamide followed by precipitation with water |1), respectively, by dissolving ambazone nitrate in
М,М-диметилформаміді і воді з наступною нейтралізацією солі аміачним розчином (2,31.M,M-dimethylformamide and water with subsequent neutralization of the salt with an ammonia solution (2.31.
Ці способи очищення мають недолік в тому, що вони не видаляють сірку з продукту, і домішки (ІІ), (ПІ) і (ІМ) присутні у великих концентраціях. Це створює проблеми у використанні отриманого амбазону у виробництві лікарських засобів.These purification methods have the disadvantage that they do not remove sulfur from the product, and impurities (II), (PI) and (IM) are present in large concentrations. This creates problems in the use of the obtained ambazone in the production of medicinal products.
Запропонований спосіб видалення сірки з амбазону використовує вимочування амбазону в неполярних розчинниках (бензолі, н-гексані, толуолі або ксилолі). Використовується співвідношення амбазон : розчинник -1:1-5 (мас/об.) і температури в межах 20-602С. Переважно використовувати співвідношення 1 : З і температуру 7/0 406.The proposed method of removing sulfur from ambazone uses soaking ambazone in non-polar solvents (benzene, n-hexane, toluene or xylene). The ratio of ambazon: solvent -1:1-5 (w/v) and temperature in the range of 20-602С is used. It is preferable to use a ratio of 1: C and a temperature of 7/0 406.
На стадії перекристалізації амбазону (І) використовують співвідношення амбазон : М,.М-диметилформамід : нижчі спирти (С4-С, -1:1-3:2-5 (мас./об./о0б.) і температури в межах 55-609С. Переважно використовувати співвідношення 1 : 2 : 4 і температури 55-6096.At the stage of recrystallization of ambazone (I), the ratio of ambazone : M,.M-dimethylformamide : lower alcohols (С4-С, -1:1-3:2-5 (w/v/o0)) and temperatures within 55 -609 C. It is preferable to use a ratio of 1 : 2 : 4 and temperatures of 55-6096.
Аналітичне визначення вмісту сірки в амбазоні здійснювали гравіметричним методом, екстракцією сірки 75 н-тексаном з наступним випарюванням розчинника на водній бані.Analytical determination of sulfur content in ambazone was carried out by gravimetric method, extraction of sulfur with 75 n-texane followed by evaporation of the solvent in a water bath.
Аналіз амбазону (І) і домішок з амбазону здійснювали за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ).Analysis of ambazone (I) and impurities from ambazone was carried out using high-performance liquid chromatography (HPLC).
Нижче наведені декілька прикладів здійснення винаходу:Below are several examples of the implementation of the invention:
Приклад 1. 22г сирого амбазону вимочували при перемішуванні у ббмл толуолу протягом однієї години при 402С і фільтрували. Виділяли 20г амбазону. Одержаний амбазон розчиняли в 40мл М,М-диметилформаміду, знову нагрівали при 6б0еСб і до одержаного розчину додавали 8Омл метанолу. Протягом додавання метанолу температура розчину не повинна бути нижче за 5523. Розчин амбазону в суміші М,М-диметилформамід : метанол охолоджували і підтримували протягом двох годин при температурі 5-102С. Виділяли 17г чистого амбазону який с за ВЕРХ аналізом мав чистоту мінімум 99,590. Ге)Example 1. 22 g of raw ambazon was soaked with stirring in 100 ml of toluene for one hour at 402C and filtered. 20 g of ambazon was isolated. The obtained ambazone was dissolved in 40 ml of M,M-dimethylformamide, heated again at 6°C, and 80 ml of methanol was added to the resulting solution. During the addition of methanol, the temperature of the solution should not be lower than 5523. A solution of ambazone in a mixture of M,M-dimethylformamide: methanol was cooled and maintained for two hours at a temperature of 5-102C. 17g of pure ambazone was isolated, which according to HPLC analysis had a purity of at least 99.590. Gee)
Приклад 2. 22г сирого амбазону вимочували при перемішуванні у ббмл толуолу протягом однієї години при 45 260.Example 2. 22g of raw ambazone was soaked with stirring in bbml of toluene for one hour at 45,260.
Виділений за допомогою фільтрування амбазон (20,1г) розчиняли при 60-652С в 40мл М,М-диметилформаміду, а потім повільно додавали ЗОмл етанолу. Після охолоджування і витримування протягом двох годин в 5-10 9С, о одержували 16,8г амбазону, який за ВЕРХ аналізом мав чистоту мінімум 99,5905. -Ambazone (20.1 g) isolated by filtration was dissolved at 60-652C in 40 ml of M,M-dimethylformamide, and then 30 ml of ethanol was slowly added. After cooling and holding for two hours at 5-10 9C, 16.8 g of ambazone was obtained, which according to HPLC analysis had a purity of at least 99.5905. -
Приклад 3. «Example 3. "
ЗОг сирого амбазону вимочували у ООмл толуолу протягом однієї години в 40 9С. До виділеного фільтруванням амбазону (27,75г) додавали 55мл М,М-диметилформаміду і 110мл метанолу і потім нагрівалипри 9 перемішуванні при температурі 60-652С. Після витримування протягом приблизно 15 хвилин при цій температурі, чн суміш охолоджували і витримували протягом двох годин при 5-102С. Одержували 25г амбазону, який за ВЕРХ аналізом мав чистоту мінімум 99,5905.300 g of raw ambazon was soaked in 00 ml of toluene for one hour at 40 9C. 55 ml of M,M-dimethylformamide and 110 ml of methanol were added to the filtered ambazone (27.75 g) and then heated with 9 stirring at a temperature of 60-652C. After holding for about 15 minutes at this temperature, the mixture was cooled and kept for two hours at 5-102C. 25 g of ambazone was obtained, which according to HPLC analysis had a purity of at least 99.5905.
Бібліографія 1. КО81168 (1983), заявка КО19800103016 від 30 грудня 1980 року « 2. В 77494 (1957), заявка ОЕ 195300774794, від 16 червня 1953 шщ с 3. ОЕ 965723 (1957), заявка 195300010975, від 31 січня 1953Bibliography 1. KO81168 (1983), application KO19800103016 dated December 30, 1980 " 2. В 77494 (1957), application OE 195300774794, dated June 16, 1953 ssh s 3. OE 965723 (1957), application 1953000103975, dated 1953
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ROA200300779A RO122360B1 (en) | 2003-09-22 | 2003-09-22 | Process for the purification of 1,4-benzoquinone-guanylhydrazone-thiosemicarbazone (ambazone) |
| PCT/RO2004/000016 WO2005028431A1 (en) | 2003-09-22 | 2004-09-15 | Process for the purification of 1,4-benzoquinone guanylhydrazone thiosemicarbazone (ambazone) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA78470C2 true UA78470C2 (en) | 2007-03-15 |
Family
ID=34374497
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200604639A UA78470C2 (en) | 2003-09-22 | 2004-09-15 | Process for the purification of 1,4-benzoquinone guanylhydrazone thiosemicarbazone (ambazone) |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| RO (1) | RO122360B1 (en) |
| RU (1) | RU2333905C2 (en) |
| UA (1) | UA78470C2 (en) |
| WO (1) | WO2005028431A1 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106211598B (en) * | 2016-08-31 | 2019-01-18 | 广东成德电子科技股份有限公司 | A kind of organic film removing agent of printed circuit board and preparation method thereof |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB774794A (en) * | 1953-01-30 | 1957-05-15 | Bayer Ag | Quinone condensation products |
-
2003
- 2003-09-22 RO ROA200300779A patent/RO122360B1/en unknown
-
2004
- 2004-09-15 RU RU2006113589/04A patent/RU2333905C2/en active
- 2004-09-15 WO PCT/RO2004/000016 patent/WO2005028431A1/en active Application Filing
- 2004-09-15 UA UAA200604639A patent/UA78470C2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2333905C2 (en) | 2008-09-20 |
| RO122360B1 (en) | 2009-04-30 |
| RU2006113589A (en) | 2006-08-27 |
| WO2005028431A1 (en) | 2005-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5008473A (en) | Process for purifying propanediol-1,3 | |
| NO314500B1 (en) | Process for Preparation of 4-Acetoxy-2 <alpha> - benzoyloxy-5 <beta>, 20-epoxy-1,7 <beta>, 10 <beta> tri-hydroxy-9-oxo-tax-11-en-13 < alpha> -yl (2R, 3S) -3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate trihydrate | |
| ES2314047T3 (en) | PROCEDURE FOR THE PRODUCTION OF IOHEXOL WITH A HIGH PURITY. | |
| KR100200239B1 (en) | Process for preparing salts of clavulanic acid | |
| UA78470C2 (en) | Process for the purification of 1,4-benzoquinone guanylhydrazone thiosemicarbazone (ambazone) | |
| RU2308448C1 (en) | Ethylenediamine-n,n,n',n'-tetrapropionic acid preparation method | |
| BR9910225A (en) | Processes for purifying and preparing isophthalic acid | |
| KR100270411B1 (en) | Process for the Crystallization from Water of (S)-N,N'-Bis[2-Hydroxy-1-(Hydroxymethyl)Ethyl]-5-[(2-Hydroxy-1-Oxopropyl)Amino]-2,4,6-Triiodo-1,3-Benzendicarboxamide | |
| JP3896226B2 (en) | Purification method of roxithromycin | |
| JP3291991B2 (en) | Purification method of O, S-dimethyl N-acetyl phosphoramidothioate | |
| JP4892821B2 (en) | Epalrestat manufacturing method | |
| JP2007031328A (en) | Method for producing l-carnosine | |
| DE102005060316A1 (en) | Preparation of methionine, useful in pharmaceuticals, comprises hydrolyzing 5-(2'-methylmercaptoethyl-)-hydantoin in an alkaline solution at high temperature and pressure, and removing the emerging gaseous materials | |
| US2400934A (en) | Amines and purification thereof | |
| JP2001522358A (en) | Method for preparing high-purity 6,7-dichloro-5-nitro-2,3-dihydroquinoxaline-2,3-dione | |
| JP2011195500A (en) | Method for producing (s)-4-[4-[(4-chlorophenyl)(2-pyridyl)methoxy]piperidino]butanoic acid/benzenesulfonic acid salt | |
| JPS6354342A (en) | Optical resolution of (+-)-alpha-ethylbenzylamine | |
| Keller et al. | Compounds Related to Carnitine: Derivatives of 4-Dimethylamino-3-hydroxybutyric Acid | |
| CZ298518B6 (en) | Purification process of Lorazepam | |
| JPH0717943A (en) | Production of taurine | |
| JPS6213950B2 (en) | ||
| JP2022024937A (en) | Biotin and production method thereof, and production method of salts of biotin and amines | |
| JP2023077019A (en) | METHOD FOR PURIFYING Z-α-METHOXYIMINO-2-FURANACETATE AMMONIUM SALT | |
| SU1104136A1 (en) | Method of obtaining benz(g)isatin | |
| CH326864A (en) | Process for the purification of tetracycline acid salts |