【発明の詳細な説明】高純度６，７−ジクロロ−５−ニトロ−２，３−ジヒドロキノキサリン−２，３ −ジオンの調製方法 発明の属する技術分野
本発明は、６，７−ジクロロ−５−ニトロ−２，３−ジヒドロキノキサリン−
２，３−ジオンの精製方法に関する。発明の背景
６，７−ジクロロ−５−ニトロ−２，３−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジ
オン（ＣＡＳ１５３５０４−８１−５；ＡＣＥＡ−１０２１）は、以下の構造を
有する。
ＡＣＥＡ１０２１は、頭部外傷および発作の治療のためのＮ−メチル−Ｄ−アス
パラギン酸受容体のグリシン部位アンタゴニストとして開発された。１の大規模
での合成方法の開発においては、生成物の精製および単離のための適当な手順が
必要であ
った。従来の成果としては、例えば、Ｌｅｅｓｏｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
，１９９４，３７，４０５３；ＷＯ ９４／００１２４号；Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔ
ｒ．１９９４，１２１，７３９０６；Ｋｅａｎａ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，４３６７、に見ることができ、この分野におい
ては電子不足のニトロキノキサリンジオンの窒素プロトン酸性度のため、非常に
溶解性の低い生成物は水酸化ナトリウム水溶液中に二ナトリウム塩として溶解す
るので、これにより不溶性不純物をろ過することができる。酸を加えると一ナト
リウム塩が沈殿し、これをろ過すれば溶解性不純物が分離され、次に酸を加える
と遊離の生成物が回収される。この手順は実験室規模ではうまくいくが、１の不
溶性一ナトリウム塩の再プロトン化は不完全であるので大規模においては困難で
ある。さらに、二ナトリウム塩の溶解性が低いため、非常に大量の溶液が必要に
なり、非常に正確なｐＨ調整のために長時間の中和手順が必要であった。発明の要約
本発明は、６，７−ジクロロ−５−ニトロ−２，３−ジヒドロキノキサリン−
２，３−ジオンの製造方法を提供する。また
本発明は、粗６，７−ジクロロ−５−ニトロ−２，３−ジヒドロキノキサリン−
２，３−ジオンを高極性溶媒および水の溶液から再結晶させることにより、ナト
リウム塩を含まない６，７−ジクロロ−５−ニトロ−２,３−ジヒドロキノキサ
リン−２，３−ジオンを提供する。
好ましくは、上記溶液は、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミド
の水溶液である。より好ましくは、この溶液は、ＤＭＳＯ１部と水３部で構成さ
れる。最も好ましくは、この溶液は８０〜９５℃の範囲の高温である。
また本発明は、本発明の方法で生成した６，７−ジクロロ−５−ニトロ−２，
３−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン組成物を提供する。図面の簡単な説明
図１は、精製の各段階において、ＡＣＥＡ１０２１の純度が増加し不純物量が
減少することを示している。
図２は、２種類の水：ＤＭＳＯ比における残留ＤＭＳＯ％の撹拌時間および沈
殿温度に対する依存性を示している。
図３は、残留ＤＭＳＯ％の温度および水：ＤＭＳＯ比に対する依存性を示して
いる。詳細な説明
１の合成は、従来報告されているものと実質的には変えなかった。従来の１の
合成では、濃硫酸中、温度０〜２２℃で長時間を要する固体硝酸カリウムを用い
たキノキサリンジオンのニトロ化が含まれるが（例えばＷＯ ９４／００１２４
号を参照にされたい）、本発明者は０〜１０℃においてより手際よく反応が進行
し、硝酸カリウム添加後に反応時間が１時間を超えると出発物質の新たな消費が
なくなるが、生成物が分解して不純物となることを発見した。この温度制御のた
め、硝酸カリウムを段階的に添加することが必要であった。これは、硝酸カリウ
ムを硫酸に溶解し、得られた溶液を基質の硫酸溶液に加えることで実現した。
未精製の１の単離は、反応混合物を水に加えて沈殿させることで行った。これ
によって、ろ過が非常に困難な極めて細かい沈殿物が生成した。ケイソウ土ろ過
助剤を加えることで、ろ過または遠心分離が容易になり、この沈殿物を洗浄すれ
ば最終生成物に混入しうるあらゆる不純物を混入しないようにできることが見出
された。ろ過助剤は、再結晶前の粗生成物の溶液をろ過することで容易に除去で
きた。
１が極度の不溶性である場合、別の溶媒を検討したところ、高極性溶媒、例え
ば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジ
メチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）、ジエチルス
ルホキシド、およびスルホランが１の再結晶に有効であることが分かった。不純
物の除去は、ＤＭＳＯを用いるとより効率的であり、回収には水とＤＭＳＯの混
合物を用いることで改良できた。溶媒と水の混合物を使用する場合は、その比は
１：１から１０：１である。好ましい比は、水：ＤＭＳＯが１：４から１：６で
ある。未精製の１をＤＭＳＯに加え、ろ過によりろ過助剤と不溶性不純物を除き
、確実に結晶化が起こるまで水で希釈した。冷却しろ過することで、純粋な１を
ＤＭＳＯとの１：１溶媒和物として得た。好ましい実施形態では、混合物を０℃
〜２５℃、好ましくは０℃〜５℃に冷却する。溶媒の凍結を防止するため、混合
物を０℃より低い温度まで冷却すべきではない。冷却は、約０．１時間以上約２
４時間以下の時間で行うことができる。再結晶は、所望の程度の純度となるまで
何度も繰り返すことができ、通常は２回であり、これによって従来の酸−塩基分
離に
よる生成物に匹敵する純度の生成物が得られる。減圧下で加熱してＤＭＳＯを除
去しようとすると分解が起こるので、１の最終的な単離には他の方法を検討した
。
以下に本発明の実施形態を説明するが、これは本明細書および請求の範囲にあ
らゆる制限を加えるものではない。すべての物質は試薬グレード以上のものであ
り、製造供給元（例えば、シグマ・ケミカル・カンパニー（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、アルドリッチ・ケミ
カル・カンパニー（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉ
ｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ））より市販されている。実施例１
：粗６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−５−ニトロ−キノキサリン
−２，３−ジオン（１）の合成および単離
２３１ｇ（１．０モル）の乾燥６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−２，３
−キノキサリンジオン（２）１ｂ、ｃと濃硫酸２１６０ｇとの溶液を＜５℃まで
冷却した。硝酸カリウム１２６．４ｇ（１．２５モル）と濃硫酸４９０ｇの溶液
を調製し、周囲温度まで冷却した。この硝酸カリウムを、激しく撹拌
しながら氷−塩浴中の２の溶液に、内部温度が１０℃を超えないような速度で滴
下し、この滴下には１８分を要した。滴下の途中で、わずかに発熱しながら沈殿
物が生成し、混合物は非常に高濃度になった。この混合物を０〜５℃で１時間撹
拌した後、混合物の内部温度が３０℃を超えないような速度で、外部を氷−塩浴
で冷却した水３０００ｍｌに注いで冷却した。黄色生成物のスラリーにケイソウ
土ろ過助剤６４ｇを加え、遠心分離するか、またはろ過助剤で覆ったろ過媒体を
用いてろ過して生成物を単離した。ろ液または上澄液が無色になるまで生成物の
ケークを洗浄した。実施例２
：未精製の１の再結晶
粗生成物を９０℃のジメチルスルホキシド２０００ｇに加え、ろ過してろ過助
剤を取り除き、ケークをさらにジメチルスルホキシド５００ｇで洗浄した。ろ液
を９０℃に加熱し、撹拌しながら水５００ｍｌを加えた。生成物が沈殿し始め、
この混合物を氷浴中で＜５℃まで冷却した。固形生成物をろ過により単離して、
水で洗浄した。所望の程度の純度とならなかった場合には、同じ条件でジメチル
スルホキシド１０００ｇと水２００ｍｌから２度目の再結晶を行った。
精製した湿ったケーク生成物を９０℃のジメチルスルホキシド７５０ｇに加え、
Ｄａｒｃｏ Ｇ６０チャコール５５ｇで１５分間処理した。この溶液をろ過助剤
のパッドでろ過して、ケークをジメチルスルホキシド２５０ｇで洗浄した。ろ液
を９０℃に再加熱して、９０℃の水３０００ｍｌを撹拌しなから加えた。得られ
た黄色スラリーを９０℃で３０分間撹拌し、次に＜５℃まで冷却し、固形生成物
をろ過して単離して水で洗浄した。この固形物を減圧下９０〜９５℃でゆるやか
に窒素パージしながら終夜乾燥した。
乾燥固形物は、純粋な黄色で、＜０．１％のジメチルスルホキシドと＜０．１
％の水を含んでいた。ＨＰＬＣによる純度は＞９９．５％であった。実施例３
：沈殿条件
さらに沈殿条件の検討を以下のように行った。４．０ｇの（１）をジメチルス
ルホキシド３２．０ｇに溶解した溶液を調製した。２５℃で溶解する溶液は、加
熱して固形物を溶解させた後に冷却した。必要量の水を計量して、１の溶液と水
を沈殿温度まで加熱した。１の溶液を、温度が±５℃以内に維持されるように必
要に応じて加熱または冷却して、水に加えた（ジメ
チルスルホキシドと水の混合時に幾分発熱した）。沈殿物は直ちにろ過するか、
または必要な温度で必要な時間維持した。固形物をろ過して、ろ取したケークを
水１０ｍｌで２回洗浄した。この固形物を、窒素パージしながら、減圧下９０℃
で終夜乾燥し、次に残留ジメチルスルホキシドの分析を行った。２
脱色および沈殿。純粋な１は明るい黄色固体であるが、出発物質に含まれる少
量の有色不純物によって最終生成物の色が変化した。熱ＤＭＳＯ溶液中で活性炭
を用いて処理して、ろ過したＤＭＳＯ溶液を熱水に加えることで、有色不純物が
および残留ＤＭＳＯをほとんど含まない純粋な１の沈殿が得られた。
生成物の沈殿条件。沈殿に関する最初の検討によると、水のＤＭＳＯに対する
比率が８：１から３：１の範囲内では残留ＤＭＳＯ量にほとんど影響しなかった
。水：ＤＭＳＯの比、沈殿温度、および沈殿後の混合物の撹拌時間の影響につい
て調べるため、中央値の反復実験を含む２基準による実験計画を行った。試験の
順番は無作為化し、３つの中央点（試験番号３、６、および９）も含めた。表１
に示す結果が得られた。
表１の結果を図２に示す。残留ＤＭＳＯ量（縦軸）を２つの水：ＤＭＳＯ比に
おける時間−温度平面上に記録した。多重線形回帰を用いて、残留ＤＭＳＯ％の
、異なる２つの水：ＤＭＳＯ比における時間および温度の関数としての式を導出
し、これらの式を図２の面を表示するために使用した。
実データ（垂直線）と面の間の不一致は、回帰方程式の変数が有効でないこと
を示している。グラフより明らかであるが、温度が最も重要な変数であり、水：
ＤＭＳＯはより重要性が低く、撹拌時間はほとんど全く結果に影響しなかった。
時間は重要ではなかったので、異なる時間における同様の試験については平均
を取った（１と８；２と７；４と１１；５と１０；３と６と９）。同様の方法で
これらのデータ点を記入して図３に示すグラフを得た。
式（２）を、面を作成するために使用した。
％DMSO＝−0.04W−0.00357T＋0.508952 （２）
式中、Ｗ＝水の部数：ＤＭＳＯ１部、Ｔ＝温度（℃）である。
このグラフにおいて、記入した関数とデータはよく一致した。温度は残留ＤＭ
ＳＯ量の最も重要の決定因子であったが、水の量はあまり重要ではなかった。
残留溶媒は、ガスクロマトグラフィーにより調べた。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Process for Preparing High Purity 6,7-Dichloro-5-nitro-2,3-dihydroquinoxaline-2,3- dione TECHNICAL FIELD The present invention relates to 6,7-dichloro-5. A method for purifying -nitro-2,3-dihydroquinoxaline-2,3-dione. BACKGROUND OF THE INVENTION 6,7-Dichloro-5-nitro-2,3-dihydroquinoxaline-2,3-dione (CAS153504-81-5; ACEA-1021) has the following structure. ACEA1021 was developed as a glycine site antagonist of the N-methyl-D-aspartate receptor for the treatment of head trauma and stroke. In the development of one large-scale synthetic method, appropriate procedures for product purification and isolation were required. Conventional results include, for example, Leeson et al. Med. Chem. Chem., 1994, 37, 4053; WO 94/00124; Chem. Abst r. 1994, 121, 73906; Keana, J .; F. W. J. et al. Med. Chem. , 1995, 38, 4367, and in this field, due to the nitrogen proton acidity of the electron-deficient nitroquinoxalinedione, very poorly soluble products can be obtained as disodium salts in aqueous sodium hydroxide solution. As it dissolves, this allows insoluble impurities to be filtered. Addition of the acid precipitates the monosodium salt, which is filtered to remove soluble impurities, and free acid is then recovered when the acid is added. While this procedure works on a laboratory scale, it is difficult on a large scale because the reprotonation of one insoluble monosodium salt is incomplete. In addition, the low solubility of the disodium salt required a very large volume of solution and required a lengthy neutralization procedure for very accurate pH adjustment. SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides a method for preparing 6,7-dichloro-5-nitro-2,3-dihydroquinoxaline-2,3-dione. The present invention also provides a sodium salt-free 6,7-dichloro-5-nitro-2,3-dihydroquinoxaline-2,3-dione by recrystallization from a highly polar solvent and water solution. 7-Dichloro-5-nitro-2,3-dihydroquinoxaline-2,3-dione is provided. Preferably, the solution is an aqueous solution of dimethylsulfoxide or dimethylformamide. More preferably, the solution is composed of 1 part DMSO and 3 parts water. Most preferably, the solution is at an elevated temperature in the range of 80-95C. The present invention also provides a 6,7-dichloro-5-nitro-2,3-dihydroquinoxaline-2,3-dione composition produced by the method of the present invention. BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS FIG. 1 shows that at each stage of purification, the purity of ACEA1021 increases and the amount of impurities decreases. FIG. 2 shows the dependence of residual DMSO% on stirring time and precipitation temperature at two water: DMSO ratios. FIG. 3 shows the dependence of% residual DMSO on temperature and water: DMSO ratio. The synthesis of Detailed Description 1 did not substantially change from those previously reported. One conventional synthesis involves the nitration of quinoxalinedione using solid potassium nitrate in concentrated sulfuric acid at temperatures between 0 and 22 ° C., which takes a long time (see, eg, WO 94/00124). The inventor has found that the reaction proceeds more smoothly at 0 to 10 ° C., and when the reaction time exceeds 1 hour after the addition of potassium nitrate, new consumption of the starting material is stopped, but the product is decomposed and becomes an impurity. . For this temperature control, it was necessary to add potassium nitrate stepwise. This was achieved by dissolving potassium nitrate in sulfuric acid and adding the resulting solution to a sulfuric acid solution of the substrate. Isolation of the crude 1 was accomplished by adding the reaction mixture to water and precipitating. This produced a very fine precipitate which was very difficult to filter. It has been found that the addition of a diatomaceous earth filter aid facilitates filtration or centrifugation, and that washing the precipitate does not introduce any impurities that may be present in the final product. The filter aid could be easily removed by filtering the solution of the crude product before recrystallization. When 1 is extremely insoluble, another solvent was considered, such as dimethylsulfoxide (DMSO), dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), N-methylpyrrolidine (NMP), diethyl Sulfoxide and sulfolane were found to be effective in recrystallization of 1. Removal of impurities was more efficient with DMSO and could be improved by using a mixture of water and DMSO for recovery. If a mixture of solvent and water is used, the ratio is from 1: 1 to 10: 1. A preferred ratio is 1: 4 to 1: 6 water: DMSO. Crude 1 was added to DMSO, filtered to remove filter aids and insoluble impurities, and diluted with water until crystallisation occurred. Cooling and filtering gave pure 1 as a 1: 1 solvate with DMSO. In a preferred embodiment, the mixture is cooled to between 0 ° C and 25 ° C, preferably between 0 ° C and 5 ° C. The mixture should not be cooled to below 0 ° C. to prevent freezing of the solvent. Cooling can be performed for a time of about 0.1 to about 24 hours. The recrystallization can be repeated many times to a desired degree of purity, usually twice, which results in a product of a purity comparable to that of a conventional acid-base separation. Other methods were considered for the final isolation of 1, as heating under reduced pressure to remove DMSO would result in decomposition. Hereinafter, embodiments of the present invention will be described, but this does not impose any limitations on the present specification and claims. All materials are of reagent grade or better and are manufactured by suppliers (eg, Sigma Chemical Company St. Louis, MO), Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wis. ). Example 1 Synthesis and Isolation of Crude 6,7-Dichloro-1,4-dihydro-5-nitro-quinoxaline-2,3-dione (1) 231 g (1.0 mol) of dry 6,7-dichloro A solution of -1,4-dihydro-2,3-quinoxalinedione (2) 1b, c and 2160 g of concentrated sulfuric acid was cooled to <5 ° C. A solution of 126.4 g (1.25 mol) of potassium nitrate and 490 g of concentrated sulfuric acid was prepared and cooled to ambient temperature. The potassium nitrate was added dropwise to the solution of 2 in an ice-salt bath with vigorous stirring at a rate such that the internal temperature did not exceed 10 ° C, and the addition required 18 minutes. During the course of the addition, a precipitate was formed with a slight exotherm, and the mixture became very concentrated. The mixture was stirred at 0-5 ° C. for 1 hour and then cooled at a rate such that the internal temperature of the mixture did not exceed 30 ° C. by pouring it into 3000 ml of water cooled in an ice-salt bath. 64 g of diatomaceous earth filter aid was added to the yellow product slurry and centrifuged or filtered using a filter media covered with filter aid to isolate the product. The product cake was washed until the filtrate or supernatant was colorless. Example 2 : Recrystallization of unpurified 1 The crude product was added to 2000 g of dimethyl sulfoxide at 90 ° C., filtered to remove the filter aid, and the cake was further washed with 500 g of dimethyl sulfoxide. The filtrate was heated to 90 ° C., and 500 ml of water was added with stirring. The product began to precipitate and the mixture was cooled to <5 ° C. in an ice bath. The solid product was isolated by filtration and washed with water. If the desired degree of purity was not achieved, a second recrystallization was carried out from 1000 g of dimethylsulfoxide and 200 ml of water under the same conditions. The purified wet cake product was added to 750 g of dimethyl sulfoxide at 90 ° C. and treated with 55 g of Darco G60 charcoal for 15 minutes. The solution was filtered through a pad of filter aid and the cake was washed with 250 g of dimethyl sulfoxide. The filtrate was reheated to 90 ° C. and 3000 ml of 90 ° C. water were added with stirring. The resulting yellow slurry was stirred at 90 ° C. for 30 minutes, then cooled to <5 ° C., and the solid product was isolated by filtration and washed with water. The solid was dried overnight at 90-95 ° C. under reduced pressure with a gentle nitrogen purge. The dry solid was pure yellow and contained <0.1% dimethyl sulfoxide and <0.1% water. Purity by HPLC was> 99.5%. Example 3 : Precipitation conditions Further examination of precipitation conditions was performed as follows. A solution was prepared by dissolving 4.0 g of (1) in 32.0 g of dimethyl sulfoxide. The solution that dissolves at 25 ° C. was cooled after heating to dissolve solids. The required amount of water was weighed and the solution 1 and water were heated to the precipitation temperature. The solution of 1 was heated or cooled as needed to keep the temperature within ± 5 ° C. and added to water (some exotherm occurred upon mixing dimethyl sulfoxide and water). The precipitate was filtered immediately or maintained at the required temperature for the required time. The solid was filtered and the cake collected was washed twice with 10 ml of water. The solid was dried under reduced pressure at 90 ° C. overnight with a nitrogen purge, and then analyzed for residual dimethyl sulfoxide. 2 Decolorization and precipitation. Pure 1 is a bright yellow solid, but a small amount of colored impurities in the starting material changed the color of the final product. Treatment with activated carbon in hot DMSO solution and addition of the filtered DMSO solution to hot water gave a pure precipitate with little colored impurities and little residual DMSO. Product precipitation conditions. Initial studies on precipitation showed that the ratio of water to DMSO in the range of 8: 1 to 3: 1 had little effect on the amount of residual DMSO. To examine the effects of the water: DMSO ratio, the precipitation temperature, and the time of stirring the mixture after precipitation, a two-criteria experimental design was performed, including a median replicate. The order of the trials was randomized and also included three central points (Test Nos. 3, 6, and 9). The results shown in Table 1 were obtained. The results in Table 1 are shown in FIG. The amount of residual DMSO (vertical axis) was recorded on the time-temperature plane at two water: DMSO ratios. Multiple linear regression was used to derive equations for% DMSO residual as a function of time and temperature at two different water: DMSO ratios, and these equations were used to display the surface of FIG. A discrepancy between the actual data (vertical line) and the surface indicates that the variables in the regression equation are not valid. As is evident from the graph, temperature was the most important variable, water: DMSO was less important, and stirring time had little effect on the results. Since time was not important, averages were taken for similar tests at different times (1 and 8; 2 and 7; 4 and 11; 5 and 10; 3 and 6 and 9). Filling out these data points in a similar manner gave the graph shown in FIG. Equation (2) was used to create the surface. % DMSO = −0.04W−0.00357T + 0.508952 (2) In the formula, W = parts of water: 1 part of DMSO, and T = temperature (° C.). In this graph, the function and data entered were in good agreement. Temperature was the most important determinant of the amount of residual DMSO, but the amount of water was less important. Residual solvent was checked by gas chromatography.