PT99886B - Processo para a preparacao de di-hidrobenzofurano-carboxamidas - Google Patents

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Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DI-HIDROBENZOFURANO-CARBOXAMIDAS
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados de di-hidrobenzofurano-carboxamidas.
A presente invenção proporciona um processo para a preparação de compostos de fórmula geral
na qual
A representa um grupo substituinte escolhido entre os grupos a), b) e c)
ou de fórmula geral d)
ΑΑΛ
V
NR' (CH
2)
na qual
R’ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo;
m representa 0 ou 1 e o símbolo m representa a orientação dos núcleos azabicíclicos que pode ser e/ ou Jó .
A presente invenção também inclui os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula geral I, assim como os possíveis isómeros de fórmula geral I, quer separadamente quer em mistura.
De preferência, na fórmula geral I, o substituinte representado pelo símbolo A apresenta a orientação .
Preferencialmente, quando o símbolo A representa um grupo como definido antes sob a designação de d), o símbolo R* representa um grupo metilo e o símbolo m repre senta zero ou 1.
Os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula geral I são sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico provenientes de ácidos tais como ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico ou de ácidos orgânicos, tais como,
- 3 ácidos orgânicos carboxílicos, por exemplo, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico e semelhantes ou ácidos orga nossulfónicos, por exemplo, ácido metanossulfónico ou ácido etanossulfónico. São sais particularmente preferidos os cloridratos.
Os compostos preferidos de acordo com a presente invenção são compostos de fórmula geral I na qual o símbolo A representa um grupo como definido anteriormente na alínea d).
Exemplos específicos de compostos de fór mula geral I, são os exemplos que se seguem, quer na configuração β quer na configuração c< , de preferência na configura ção zX :
1) 4-amino-5-cloro-N-(8-metil-8-azabiciclo[3·2.1]oct-3-il)-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxamida;
2) 4-amino-5-cloro-N-(9-metil-9-azabiciclo[3.3·1]non-3-il)-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxamida;
3) 4-amino-5-cloro-N-(1-azabiciclo[4.4.0]dec-4-il)-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxamida;
4) 4-amino-5-oloro-N-(1-azabiciclo[3.3.1]non-4-il)-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxamida;
5) 4 -amino-5-cloro-N-(2-metil-2-azabiciclo[2.2.2]oct-5-il) -2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxamida;
- 4 e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em especial os cloridratos.
As fórmulas estruturais dos compostos apresentados anteriormente, de acordo com o seu número progressivo , são os seguintes:
Cl
4)
Cl
5)
Cl
-CH.
Na presente memória descritiva, sempre que a fórmula apresenta um substituinte com o símbolo m, a fórmula pode representar um composto contendo apenas um núcleo azabiclclico na orientação ou apenas na orientação β ou a fórmula pode representar uma mistura de ambos os compostos apresentando um núcleo azabiciclico na orientação p< e os com postos que têm um núcleo azabiciclico na orientação β .
Os compostos da presente invenção são pre parados pelo processo seguinte:
Faz-se reagir um composto de fórmula geral
COOH
Cl (II) ou um seu derivado reactivo com um composto de fórmula geral
H2N-A (III) na qual
A tem o significado definido antes e, eventualmente, salifica-se um composto de fórmula geral I, sob a forma livre, ou obtém-se um composto de fórmula geral I sob a forma livre a partir de um seu sal e/ou , eventualmente, separa-se uma mistura de isómeros de um composto de fórmula geral I em cada um dos seus isómeros simples.
Um derivado reactivo dos compostos de fórmula geral II pode ser, por exemplo, um éster alquílico c1_4 correspondente, um halogeneto correspondente, em especial um cloreto ou um anidrido misto com um ácido carboxílico apropriado.
Um anidrido misto preferido é o que se obtém fazendo reagir um composto de fórmula geral II com cloroformato de etilo.
A reacção entre um composto de fórmula geral II ou um seu derivado reactivo e um composto de fórmula geral III, pode realizar-se de acordo com métodos conhecidos descritos na química orgânica para reacções de amidação seguindo-se processos convencionais, como por exemplo está
descrito na patente de invenção norte-americana 4 888 353.
Em especial, a reacção entre um composto de fórmula geral II e um composto de fórmula geral III pode ser, por exemplo, realizada num meio inerte, de preferência no seio de um dissolvente inerte anidro orgânico, como por exem pio, a dimetilformamida, na presença de um agente de condensação, por exemplo Ν,Ν-carbonildi-imidazol, de acordo com métodos convencionais.
A salificação eventual de um composto de fórmula geral I livre, a preparação eventual de um composto de fórmula geral I livre, a partir de um seu sal e a eventual separação de uma mistura de isómeros de fórmula geral I nos isómeros individualizados, pode realizar-se de um modo convencional, seguindo-se processos conhecidos e usuais na química orgânica.
Os compostos de formula geral II são compostos conhecidos e podem preparar-se por métodos conhecidos, por exemplo, os métodos descritos na patente de invenção norte-americana 4 888 353Os compostos de fórmula geral III são também compostos conhecidos e podem preparar-se por métodos conhecidos.
Por exemplo, pode-se preparar um composto de fórmula geral III na qual um grupo representado pelo simbolo A é um grupo endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, isto é, o composto endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina, pode preparar-se seguindo o processo descrito por Archer S.; Lewis T., Unser Am. Chem. Soo.”; 79;
1987; p. 4194; e um composto de fórmula geral III, em que o grupo representado pelo símbolo A é um grupo endo-9-metil-9-azabiciclo[3.3·1]non-3-ilo, isto é, o composto endo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-amina que se pode preparar seguindo o processo descrito por Hodley M., na patente de in venção europeia 13 138, de 1979; Chem. Abstraot; 94; 1981; p. 65477 ou por Donatch P., Engel G., Vegi B. Richardson B., Stadler P., na patente de invenção britânica N2 2 125 398, de 1984.
Os compostos de fórmula geral I são antagonistas dos receptores da 5-hidroxitriptamina^ como comprovado, por exemplo, pelo facto de se ter verificado serem activos como antagonistas do quemoreflexo de Bezold-Jarisch provocado pela 5-hidroxitriptamina no rato anestesiado, de acordo com o método descrito por Cohen M.L. et al.; J. Pharmacol. Esp. Ther.»; 248; 1989; p. 197-201.
No Quadro 1 seguinte referem-se os dados da actividade antagonista in vivo de 5HT3, obtidos neste ensaio para os compostos da presente invenção, 4-amino-5-cloro-N-(9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b]furan-7-carboxamida (código interno FCE 27270) e
4-amino-5-cloro-N-(8-metil-8-azabiciclo[3·2.1]oct-3-il)-2,3- 9 /
-di-hidrobenzo[b]furan-7-carboxamida (código interno FCE 27271) em comparação com 0 composto de referência conhecido Ondansetron, designadamente (+)-1,2,3,4-tetra-hidro-9-metil-3-(2-metilimidazol-1-il-metil)-carbazol-4-ona.
Nos dados do Quadro 1 demonstra-se claramente que os compostos ensaiados da presente invenção têm, actividade antagonista de receptores de 5HT3 muito superior à do composto de referência.
QUADRO I
Inibição do refluxo de Bezold-Jarisch provocado por 5HT (20 pg/kg I.V.) por FCE 27270, FCE 27271 e ondansetron, I.V. , no rato anestesiado.
Os valores são a média + S.E.M. de 6 animais
Composto Dose de50 ( pg/kg)
( /ig/kg I.V.) % inibição (limites)
FCE 27270 0,1 37,25 + 2,77 *
0,3 54,09 + 3,39 * 0,20
. .1 89 ,n ± 3,39 * (0,14-0,26)
FCE 27271 0,1 23,83 + 5,50 *
0,3 55,69 + 4,05 0,81
1 82,54 + 2,33 * (0,60-1,07)
- 10QUADRO I (Cont.)
Composto Dose (pg/kg I.V.) % inibição de50 ( /ig/kg) (limites)
Ondansetron 1 ; : 32,86 + 8,58 *
3 58,42 + 3,89 * 2,25
10 81,21 +1,82* (1,61-2,95)
Veículo - 1,55 + 4,01 -
* p < 0,01 versus controlos (ensaio de Dunnett)
Também se verificou que os compostos da presente invenção também são inibidores selectivos da ligação de H-GR65630 (um antagonista do receptor de 5-HT^ selectivo) de acordo com 0 método descrito por Kilpatrick G. J. et al.; Nature; 330; 1987, p. 746-748 .
No Quadro II seguinte, referem-se os resultados obtidos no ensaio in vitro para os compostos da presente invenção FCE 27270 e FCE 27271 em comparação com os compostos de referência conhecidos Ondansettron, MDL 72222 e Metoclopramida.
MDL 72222 é um composto de fórmula
e GR 65630 apresenta a fórmula
A metoclopramida pode observar-se no Index Merck na 10ã Edição 6019, página 880.
QUADRO II ( 3.)
Afinidade de ligação 5-HT3 para o córtex do rato endonasal
Composto Ki (nM)
alto Baixo
FCE 27270 0,092 38,960
FCE 27271 0,833 96,200
QUADRO II (Cont.)
Composto Alto Ki (nM) baixo
Ondansetron 1,98 406,7
MDL 72222 25,5 -
Metoclopramida 547 -
sítios 5-HTg marcados com [^H]-GR 65630.
Os compostos ensaiados foram capazes de interactuar com os receptores da serotonina marcados com □
5-HTg no córtex endonasal do cérebro do rato com °H-GR 65630. Destes, FCE 27270, 27271 e Ondansetron actuaram de acordo com um modelo não-linear de 2 sítios enquanto que ·
O
MDL 72222 e a Metoclopramida deslocaram H-GR 65630 de acordo com uma experiência de um sítio não linear: esta é a razão apenas pela qual só um, preferencialmente dois, valores de Ki são referidos no Quadro II para os últimos dois compostos.
Os resultados apresentados no Quadro demonstram nitidamente a actividade superior dos compostos desta invenção sobre os compostos de referência.
Tendo em vista as referidas actividades, os compostos da presente invenção podem ser úteis, por exemplo, no tratamento das alterações do sistema nervoso central, como por exemplo, a ansiedade e a pricose e/ou no tratamento das perturbações da mobilidade e/ou emese.
Tendo em vista as actividades citadas anteriormente, os compostos da presente invenção podem ser úteis como, por exemplo, anti-enxaqueca, anti-agentes de adição de fármacos ou como activadores da função cerebral.
Verificou-se ainda que os presentes compostos têm também utilidade como agentes analgésicos. A acti_ vidade analgésica dos compostos desta invenção pode demonstrar-se, por exemplo, pelo facto de terem comprovado a sua actividade no ensaio da dor da inflamação induzida pela formalina descrito por Dubuisson e Dennis em:
The formalin Test: a quantitãtebfè study of analgesic effects of morphine, meperidine and brainstem stimulation in rats and cats'’ (Pain; 4; 1977; P· 161),
Tendo em vista as propriedades analgésicas dos compostos de fórmula geral I, estes podem ser úteis, por exemplo, no tratamento da dâ?'siriiaHÍfáxis/OGHDrotratanwto d?-algâiasTeraas'<ãa dor da?inflàmação dos seres humanos.
Os compostos desta invenção podem ser administrados por uma diversidade de formas posológicas, por exemplo, por via oral sob a forma de comprimidos, pílulas, cápsulas, suspensões, gotas ou xaropes; por via parentérica, por exemplo, por via endovenosa, intramuscular, sob a forma de soluções ou suspensões ou por administração subcutânea.
As composições farmacêuticas que contêm os compostos desta invenção, podem preparar-se por forma convencional, utilizando veículos ou dissolventes convencionais .
Os veículos dissolventes convencionais são, por exemplo, a água, a gelatina, a lactose, os amidos, o estearato de magnésio, o talco, óleos vegetais, celulose, etc.
Comprimidos, pílulas e cápsulas podem conter, por exemplo , unli^nfce ocw,-por ©CTplQ,;-gms tra^canto; excipiertes tal como fosfato dicálcio; um agente de desagregação como, por exemplo, o amido de milho, um agente lubrificante como, por exemplo, o estearato de magnésio; um agente apaladante como, por exemplo, a sacarose ou um agente aromatizante como, por exemplo, a goma de ginga.
As formas farmacêuticas apropriadas para administração parentérica, utilizam-se em soluções aquosas estéreis ou em dispersões ou ainda sob a forma de pós estéreis para preparações extemporâneas.
A dose dos presentes compostos, quer profiláctica quer terapêutica, dependerá da via de administração escolhida, do composto particular escolhido, do doente em tratamento e ainda da natureza e gnaitidade da doença.
A posologia eficaz apropriada para a terapêutica pode ser, por exemplo, abrangida por uns limites compreendidos entre cerca de 0,01 e cerca de 20 mg/kg de peso.
De preferência, os compostos podem ser administrados, por exemplo, numa dose única ou em doses repar tidas de tal forma que a posologia diária total se situe entre cerca de 0,02 e cerca de 10 mg/kg por dia.
Por exemplo, uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode conter, por exemplo, cerca de 1 mg a cerca de 1500 mg de princípio activo.
Os exemplos seguintes ilustram a preparação dos compostos desta invenção. Estes exemplos são ilustra tivos apenas e não podem ser classificados como limitativos do âmbito desta invenção em qualquer sentido.
Exemplo 1
Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-(endo-8-metil-8-azabiciclo [3.2.1]-oct-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[ b]furan-7-carboxamida
A uma solução agitada constituída por 2,13 g (0,010 mole) de ácido 4-amino-5-cloro-2,3-di-hidro16 benzo[b]furan-7-carboxílico em 30 ml de dimetilformamida anidra, adicionou-se 1,96 g (0,012 mole) de N,N-carbonil-di-imidazol.
Fez-se borbulhar azoto na solução e agitou-se à temperatura ambiente durante a noite seguida de adição gota a gota de uma solução constituída por 1,40 g (0,010 mole) de endo-8-metil-8-azabioiclo[3.2.1]octan-3-amina em 5 ml de dimetilformamida anidra. Aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de 70°C durante 18 horas, arrefeceu-se, verteu-se sobre água e extraiu-se com cloreto de metileno. Lavou-se a fase orgânica por duas vezes com uma solução de carbonato de hidrogénio e sódio e seeou-se sobre sulfato de sódio anidro. Filtrou-se a solução, evaporou-se até à secagem e purificou-se o produto por cromatografia rapida em gel de sílica com cloreto de metileno, álcool metílico, amoníaco a 30 % nas doses de 80:20:1, oomo eluente, seguido de tratamento com uma solução de ácido clorídrico em etanol. Obteve-se um sólido que se recolheu por filtra ção e se recristalizou no seio de etanol, obtendo-se 1,6 g do produto em título; P.F. 290°-300°C (com decomposição).
Exemplo 2
Podem também preparar-se os compostos seguintes a partir dos ácidos carboxílicos correspondentes e das aminas apropriadas, de acordo com o processo descrito no exemplo 1:
4-amino-5-eloro-N-(endo-9-metil-9-azabiciclo[3.3·1]non-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b]furan-7-carboxamida, HC1, P.F. 260°-280°C (dec).;
cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-(1-azabiciclo[4.4.0]dec-4-il)-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-earboxamida;
cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-(1-azabiciclo[3.3·1]non-4-il)-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxamida; e cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-(2-metil-2-azabiciclo[2.2.2]oct-5-il)-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxamida.
Exemplo 3
Podem preparar-se comprimidos pesando cada um 150 mg e contendo 60 mg de substância activa fazendo uma mistura e comprimindo os componentes seguintes:
Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-(endo-8-metil-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il)-2,3-di-hidro-
benzo[b]furan-7-carboxamida 60 mg
Amidos 50 mg
Celulose microcristalina 30 mg
Polivinilpirrolidona 5 mg
Carboximetilo de amido e sódio 4,5 mg
Estearato de magnésio 0,5 mg
Exemplo Η
Podem preparar-se cápsulas contendo cada uma 200 mg e doseadas a 80 mg de substância activa, do modo seguinte:
Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-(endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.13 oct-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b]
furan-7-carboxamida 80 mg
Amido de milho 60 mg
Celulose microcristalina 59 mg
Estearato de magnésio 1 mg
Esta composição pode ser introduzida em cápsulas de duas peças em gelatina dura pesando cada uma 200 mg.

Claims (4)

REIVINDICAÇQES
1.- Processo para a preparação dos compostos de fór mula geral
CO-NH-A (I) na gual
A representa um grupo substituinte escolhido entre
a)
b)
c) ou de fórmula geral na qual
R’ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo;
m representa zero ou 1; e o símbolo representa a orientação dos núcleos azabicíclicos que pode ser 0((, ou ;
e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, ca racterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral ou um seu derivado reactivo, com um composto de fórmula geral NH2-A (III) na qual
A tem os significados definidos antes; e, eventualmente, de se salificar um composto de fórmula geral
-21I sob a forma livre ou de se obter um composto sob a forma livre a partir de um seu sal e/ou, eventualmente, de se separar a mistura de isómeros de um composto de fórmula geral I em cada um dos isómeros simples.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo A tem os significados definidos na reivindicação 1 sob d), caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de:
4-amino-5-cloro-N-(endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b]furano-7-carboxamida;
4-amino-5-cloro-N-(endo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]ηοη-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b]furano-7-carboxamida;
4-amino-5-cloro-N-(1-azabiciclo[4.4.0]dec-4-il)-2,3-di-hidroben zo [b]furano-7-carboxamida;
4-amino-5-cloro-N-(1-azabiciclo[3.3.1]ηοη-4-il)-2,3-di-hidroben zo[b]furano-7-carboxamida;
4-amino-5-cloro-N-(2-metil-2-azabiciclo[2.2.2]oct-5-il)-2,3-di-hidrobenzo[b]furano-7-carboxamida;
e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico,
Lisboa, 20 de Dezembro de 1991 lí AujDtK (Jticiui da Prapriedack ,πΡ-.ί,.ηρ'
RESUMO
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO' DE DI-HIDROBENZOFURANO-CARBOXAMIDAS
Descreve-se um processo para a preparação de compostos de fórmula geral e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que consiste em se fazer reagir um composto de fórmula
COOH (II) ou um seu derivado reactivo, com um composto de fórmula geral nh2-a (III) r
e, eventualmente, se separarem os isómeros correspondentes.
Os compostos assim obtidos são úteis no tratamento de perturbações do sistema nervoso central, perturbações do trânsito intestinal, e/ou emése, e/ou dor em mamíferos, e/ou en xaqueca.
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