PT99872A

PT99872A - Processo para a preparacao de derivados de tiadiazinona

Info

Publication number: PT99872A
Application number: PT99872A
Authority: PT
Inventors: Ingeborg Lues; Klaus-Otto Minck; Rochus Jonas; Norbert Beier; Michael Klockow
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1990-12-21
Filing date: 1991-12-19
Publication date: 1992-12-31
Also published as: ZA9110079B; HU914075D0; CA2058142A1; EP0492257A1; US5137885A; CS390991A3; AU644502B2; JPH04308589A; IE914506A1; AU8984191A; DE4041074A1; HUT61759A; TW199893B; KR920012075A

Description

4 -

assim obtido e, s) eventualmente num composto de tiadiazinona de fórmula I, a substituição de um ou dos dois radicais R e/ou R por outro( radical(is) R e/ou R^ e/ou a reacção duma base de fórmula I com um ácido para se obter o respectivo sal de ácido.

Os compostos de tiadiazinona de fórmula geral I possuem uma acção inotropa positiva assim como vasodilatadora.

A invenção refere-se a derivados de tiadiazinona de fórmula geral I R1

na qual 12 3.· R , R e Ry significam cada um iiidrogenio ou Á;

Zl R significa Η, A, Ar, Ar-alquilo ou cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono; R^ significa A, Ar ou cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbo no; A significa alquilo com 1 a 8 átomos de cartono;

Ar significa um radical fenilo insubstituído ou um radical fenilo monossubstituído, dissubstituído ou trissubsti-tuído por A, OH, OA, SE6, SOR6, SO^R6, Hal, KHg, MIA, NA2, 1T02, 0-GH2-0 ou OC-A; -"®lquilòM significa alquileno com 1 a 5 átomos de carbono; 6 R significa H ou Ar; e

Hal significa flúor, cloro, bromo ou iodo, assim como aos seus sais.

Os derivados de tiadiazinona que correspondem à fórmula I, cujo átomo de azoto do radical de quinolina está, no entanto, substituído por um átomo de hidrogénio ou um radical acilo, são conhecidos por meio da patente europeia EP 294 647 ou da patente alemã DE 37 19 031A1. A invenção tem como objectivo proporcionar novos compostos com propriedades valiosas, em especial, aqueles que podem ser utilizados na preparação de medicamentos. n A Requerente descobriu que os compostos de fórmula geral I possuem boas propriedades farmacológicas com uma boa compatibilidade. Eles possuem especialmente acção sobre a fo ça do músculo do coração (actividade inotropa positiva); alé disso, as substâncias actuam como agentes vasodilatadores e melhoram, portanto, a circulação sanguínea. A acção dilatado ra dos vasos sanguíneos e a acção sobre 0 coração pode porta to ser determinada, por exemplo, em cães despertos ou narcotizados, gatos, macacos ou porquinhos; a acção inotropa posi tiva pode também ser verificada em preparações cardíacas iso ladas (por exemplo, aurícula, músculo papilar ou coração com 6

UAsíaM/* pleto. perfundid£) de ratazanas, cricetos, gatos ou cães, por exemplo de acordo com processos que se encontram descritos em "Arzneimittelforschung", Volume 31 (I), nS.ia (1981), páginas 141-170, ou por Schliep et al., no 99·* Congresso Inter nacional de Farmacologia, Londres, "Abstracts of papers 9^" ·

Além disso, os compostos caracterizam-se pelo facto de provocarem um aumento da sensibilidade ao Ca das proteínas contrácteis e efeitos secundários mais reduzidos, como por exemplo arritmias, em comparação com outras substâncias com actividade inotropa positiva.

Além disso, possuem propriedades antitromboticas, acçao ixiibidora da aglomeração de trombóoitos e influência so' bre a forma dos eritrócitos. A influência sobre a função dos trombóoitos no sentido duma. inibição da agregação pode ser demonstrada na ratazana, "ex vivo", no ensaio de Born (Nature 194, 927-929, 1962). O efeito antitrombótico ê evidenciado pelo prolongamento do tempo de hemorragia de acordo com Steljla (Thrombos. Ees, 7, 709-716, 1975), pela redução do peso dos trombos na trombose provocada pelo frio na veia jugular da ratazana, de acordo com Meng (Ther. Ber. 4£, 69·-79> 1975) e no aumento dos impulsos de laser necessários para conseguir a trombosação completa da veia mensenterial da ratazana, que corresponde a uma modificação do processo de acordo com Kova|cs (Mcrovasc. Res. 6, 194—201, 1975)· O efeito favorável sobre a capacidade de formação dos eritrócitos pode ser demonstrado no filtro de poros nucleares segundo Schmid-SciiSribein (Pfltiger's Arcliiv 338, 93--114·, 1973). Também se podem evidenciar efeitos favoráveis sobre 0 tempo de fibrinólise/englobulinólise de acordo com V. Kaulla (Progr." Chern, Fibrinol,, Tbrombol. 1, 131-14-9, 1975: ed. j. F. .Davidson, Eaven Press, Ν·ϊ·)·

Oonsequentemente, os compostos podem ser utilipado s 7

como substâncias activas de fármacos na medicina humana e ve terinária. Além disso, podem-se empregar como produtos inter mediários para a preparação de outras substâncias activas de fármacos,

Por conseguinte, o objecto da invenção ê constituí do pelos compostos de fórmula geral I, seus sais de adição de ácido, assim como por um processo para a sua preparação, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula II

na qual 12 3

R , a e R^ têm as significações mencionadas, com um cloreto de imida de fórmula III

R5-001-KE4 ·· III na qual ou se fazer reagir um a 4 5

S e R^ têm as significações indicadas, cetona de fórmula IV

na qual

IV 8

12 5 4 5a a, . R , R , R , R e w tem as significações mencionadas e

Hal' significa cloro, "bromo ou iodo; com um composto de fórmula V

H^T-RH-CS-QR V na qual E significa alquilo com 1 a 5 átomos de carbono ou um equiva lente dum catião metálico ou dum catião de amónio; ou então, para a preparação dum composto de fórmula geral I, na qual R^=H, se tratar um correspondente composto, que no entanto possui um grupo protector de amino em lu gar de com um agente hidrolisante ou hidrogenolisante,

ou, para a preparação dum composto de fórmula I, na qua|L R^H, só fazer reagir um composto de halogenomagnésio de fórmula VI

0

VI na qual

r , r , e Hal* têm as significações acimatindicadas, com um nitrilo de fórmula VII

R -CR

VII *5 na qual R^ tem as significações mencionadas e, em seguida, se liidrolisar o produto obtido, ou, num derivado de tiadiazinona de fórmula geral I, eventualmente se - 9 - φ

h 5 transformar-um ou ambos os radicais R e/ou R^ em outro radi-

Zj. c cal ou radicais R e/ou R·' e/ou se transformar uma base assim obtida de fórmula ger.al I num dos sus sais de adição de ácido por meio de tratamento com um ácido. 1 6

No texto acima e a seguir, os radicais R a R , A, Ar, -"alquil", Hal, Hal* e R têm as significações indicadas nas fórmulas I, IY ou V, se não for expressamente indicado o contrário.

Nas fórmulas, A representa radicais alquilo com 1 a 8 -átomos de carbono, que de preferência são não ramificados, preferivelmente com 1, 2, 3» 4- ou 5 átomos de carbono, de preferência metilo e ainda de preferência etilo ou propilo, e, além disso, de preferência isopropilo, butilo, isobut., lo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo ou isopentilo. 0 radical Ar pode ser fenilo insubstituído*, todavia ele significa fenilo monossubstituído ou, com especial preferência, fenilo dissubstituído, em que os substituintes podem ser iguais ou diferentes e ficam de preferência na posição para ou nas posições para e meta. Os substituintes perticular mente preferidos sao metoxi e flúor, mas também hidroxi, cio ro e etoxi.

Em pormenor, Ar significa de preferência p-fluorfe--nilo ou 3,4-dimetoxifenilo, 0 grupo "-alquil" cadeia linear ou ramificada, representa um grupo alquileno de de preferência -CI^- ou -Ô^-Cií 0 grupo cicloalquilo pode tonter 3 a 7 átomos de carbono; no entanto ele possui, de preferência, 5 ou 6 átomos de carbono e significa, preferencialmente, ciclopentilo ou ciclo-hexilo. O anel de di-bidrotiadiazinona está de preferência na posição 6 e ainda de preferência na posição 7 do sistema 10 - de tetra-hidroquinolina-, no entanto,, ele também pode estar nas posições 5 ou 8. 12 5 • Os radicais R , R e R significam cada um de preferência, hidrogénio ou inetilo. 4 0 radical R significa de preferência hidrogénio ou etilo e ainda de preferência ciclopentilo, metilo, propilo, isopropilo, butilo ou isopentilo. 5 0 radical R significa de preferência fenilo, com especial preferência fenilo substituído, preferivelmente p--fluorferiilo ou 3,4-dimetoxifenilo. 0 objecto da invenção é constituído especialmente por aqueles compostos de férmula geral I nos quais pelo menos um dos mencionados radicais tem uma das significações preferidas indicadas anteriormente.

Alguns grupos preferidos de compostos podem ser re presentados pelas seguintes fórmulas parciais Ia atl If, que correspondem' à férmula geral I e nas quais os radicais que não são descritos com pormenores têm as significações indica|ias na fórmula I, mas em que na fórmula Ia, o anel de di-hidrotiadiazinona está na posição 6; Ί P z

Rx, ΈΓ e R^ significam cada um hidrogénio ou metilo; 4 / R significa alquilo com 1 a 5 átomos de carbono; e 5 · t K significa fenilo monossubstituido ou dissubstituido; na fórmula Ib, o anel de di-hidrotiadiazinona está na posiçã) 6; r\ R^ e R^ significam cada um hidrogénio ou metilo; 4 R significa cicloalquilo; e R significa fenilo monossubstituido ou dissubstituído; na fórmula Ic, o anel de di-hidrotiadiazinona está ria posição 6;

"I Ο X E e E^ significam cada um hidrogénio ou metilo; E^ significa hidrogénio; e significa fenilo monossubstituído ou dissubstituído; na fórmula Id, o anel de di-hidrotiadiazinona está na- posição 6; Ί O 7 B , e significam cada um hidrogénio ou metilo;

Zl t E significa alquilo com 1 a 5 átomos de carbono; e E significa p-fluorfenilo, 3-cloro~4-metoxifenilo ou 3>'+-di metoxifenilo; na fórmula Ie, o anel de di-hidrotiadiazinona está na posição 6; 12 3 , E , E e E significam cada um hidrogénio ou metilo; zj. E significa cicloalquilo; e E significa ρ-fluorfenilo, 3-cloro-4—metoxifenilo ou 3,4—di metoxifenilo;

na fórmula If, o anel de di-hidrotiadiazinona está na posição 6S 1 2 ^5 / E , R e Pu significam cada um hidrogénio ou metilo; E significa hidrogénio; e c B significa p-fluorfenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo ou 3,4~di metoxifenilo.

De resto, os compostos de fórmula I são preparados de acordo com processos em si conhecidos, conforme se encontram descritos na literatura técnica (por exemplo, em ohras fundamentais como Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Che·-mie", Georg-Thieme-Verlag, Estugarda), e especificamente nas 12 - r» τ (jiÂsõ condições reaccionais que são conhecidas e apropriadas para a reacções mencionadas. Neste caso, podem-se empregar também as variantes do processo em si conhecidas, que não serão descritas com pormenores na presente Memória Descritiva.

As substâncias de partida para o processo reivindi cado podem ser formadas "in situ", se assim se desejar, de tal forma que elas não são isoladas da mistura reaccional mas rea gem imediatamente para se obter os compostos de fórmula geral I.

As substâncias de partida de fórmulas II e III são em parte conhecidas. Se nao forem conhecidas, podem ser prepa radas de acordo com processos conhecidos. A preparação de com postos de fórmula II é conhecida por meio da patente europeia EP 294 64-7.

Em pormenor, a reacção dos compostos de fórmula II com os compostos de fórmula III em presença ou em ausência du|m dissolvente inerte, a temperaturas compreendidas entre cerca de -20° e cerca de +150°, de preferência, entre 20° e 100°.

Como dissolventes são apropriados, por exemplo, hidrocarbone-tos como benzeno,· tolueno, xilenos ou mesitileno; hidrocarbo-netos halogenados, como diclorometanò, tricloroetileno ou cio robenzeno; álcoois, como metanol, etanol ou isopropanol; gli-cóis, como éter glicólico, como etilenoglicol, dietilenoglicojl, 2-metoxietanol; nitrilos, como acetonitrilo; éteres, como te-tra-hidrofurano ou dioxano; amidas, como dimetilformamida (D1F) sulfóxidos, como sulfóxido de dimetilo. Também sao apropriada as misturas dos referidos dissolventes.

Nos compostos de fórmula IV, Hal’ representa, de preferência, cloro ou bromo.

Nos compostos de fórmula V, R representa de preferência metilo ou etilo mas também sódio, potássio ou NÃI^. - 13 - L i

Se assim se desejar, as substâncias de partida podem também ser preparadas "in situ", de tal maneira que elas não são isoladas da mistura reaccional mas reagem imediatamejn te para se obter os compostos de fórmula geral I. Por outro lado é possível realizar a reacção em várias fases podendo--se isolar os diferentes produtos intermediários.

As substâncias de partida de fórmulas IV e Y são em parte conhecidas. Se não forem conhecidas, podem-se prepa rar de acordo com processos convencionais. As cetonas de fór mula IV são obtidas, por exemplo, mediante síntese de Friedel -Orafts, a partir dos correspondentes derivados de tetra-hi-droquinolina com compostos de fórmula Hal'-CO-CilR^-ríal' .

Em pormenor, a reacção das cetonas de fórmula IV com os compostos de fórmula V, realiza-se nas condições que foram indicadas anteriorrnente para a realização da reacção entre os compostos de fórmulas II e III.

Pode-se também obter um composto de formula I, tra tando um composto, que de resto corresponde à fórmula I mas que em lugar de R possui um "grupo protector de amino", com um reagente, que elimina o mencionado "grupo protector" em condições redutoras. 20° e cerca de +150°, preferivelmente entre

Como "grupo protector" utiliza-se, de preferência, CC^-O^CglI^, com especial preferência OH, que pode ser removido de preferência por meio de carbonilos de metais de tran sição, com especial preferência mediante ferropentacarbonilo mas também mediante Pep(CO)q, a uma temperatura compreendida Λ y r\ entre cerca de 20° e 100°. te. em presença ou em ausência dum dissolvente iner-

Gomo dissolventes são apropriados, por exemplo, os dissolventes acima mencionados para as reacções dos compostos de fórmula II com os compostos de fórmula III. - 14 -

Pode-se obter 'bainhem compostos de formula geral I se se fizer reagir um composto de halogenomagnésio de fórmula. VI com um nitrilo de fórmula VII e em seguida se Mdrolisar o produto obtido.

Os compostos de fórmulas VI e VII são em si conhecidos ou podem ser jjreparados de acordo com processos em si conhecidos.

Estas reacções efectuam-se, de preferência, nas con dições que são conhecidas para as reacções de Grignard ou outras reacções com compostos organometálicos, convenientement3 em presença ou em ausência dum dissolvente inerte, a temperaturas compreendidas entre cerca de -20° e cerca de +150°, de preferência, entre 0o e 150°. Como dissolventes sao adequados os dissolventes acima indicados desde que eles não possam reagir com os compostos de fórmula VI. Ê igualmente possível transformar um radical ou am 45 “ bos os radicais R e/ou R^ num outro radical ou outros radicais 4 5 R e/ou R . Por exemplo, pode-se reduzir, mediante a utilização de reacções em si conhecidas, um grupo com obtenção de um grupo ITÍI^> alquilar um grupo Mig ou MIA, eterificar um grupo OH ou então eliminar um éter de arilo. Além disso, podem-se oxidar substituintes dos mencionados radicais RZl" e/ou 5 * 6 0 R , como por exemplo os grupos SO-R ou S-R , desde que as 4 5 reacções se efectuem selectivamente nos radicais R e/ou Ry.

Uma base de fórmula I pode ser transformada no correspondente sal de adição de ácido por reacção com um ácido. Para esta reacção interessam especialmente os ácidos que ori ginam sais fiBiologicamente aceitáveis, por exemplo, ácido sulfúrico, ácido nítrico, hidrácidos halogenados (tais como ácido clorídrico ou ácido bromídrico), ácidos fosfóricos, co mo ácido ortofosfórico, ácido sulfâmico e ainda ácidos orgânicos, em especiai ácidos carboxílicos, sulfónicos ou sulfárL - 15 -

cos alifáticos, alieiclicos,^aralifáticos, aromáticos ou he-terocíclicos, com uma ou mais bases, por exemplo, ácido fér-mico, ácido acético, ácido propionico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malénico, ácido succínico, ácido piméli co,' ácido fumárico, ácido maleíco, ácido láctico, ácido tar-tárico, ácido málico, ácido benzóico, ácido salicílico, ácido 2-fenilpropiónico ou ácido 3-fenilpropiónico, ácido cítri co, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácid: isonicotínico, ácido metanossulfénico e ácido etanossulfénico, ácido etanodissulfónico, ácido 2-Mdroxietanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido naft lenomonossulfónico. e ácido naftalenodissulfónico’ , ácido laurilsulfúrico. Os sais derivados de ácidos fisiologicamen-te inaceitáveis, por exemplo, picratos, podem ser utilizados para a purificação dos compostos de férmula I.

Os compostos de fórmula geral I podem conter um ou mais centros de assimetria. Neste caso, eles existem usualmen te sob a forma racémica. Os racematos obtidos podem ser separa dos nos seus antípodas ópticos de acordo com processos em si co nhecidos, procedendo de forma mecânica ou química. De preferência, a partir da mistura racémica, por reacção com um agen te de separação opticarnente activo, formam-se diastereómeros Como agentes de separação dos compostos básicos de formula geral I são adequados, por exemplo, ácidos opticamente acti-vos, tais como as formas D e L do ácido tartárico, ácido dia cetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ‘ácido mandálico, ácido málico, ácido láctico ou os diversos ácidos canforos-sulfénicos opticamente activos, tais como ácido beta-canfo-rossulfónico ou então ácido canfâmico opticamente(activo ou outros ácidos terpénicos opticamente activos. Ê claro que é também possível obter os compostos opticamente activos de fórmula geral I de acordo com os processos acima descritos, se se empregarem substâncias de par- tida que já são opticamente activas. a

Alem disso, os composeos de fórmula geral I, em ani logia com a isomeria E-Z das ligações duplas de C=G, possuem uma estereoisomeria comparável na ligação dupla G=N. Assim, os composbos podem existir sob a. forma de misturas dos possíveis estéreo-isómeros ou então sob a forma de isómeros E ou Z pur^s. É ainda objecto da invenção a utilização dos compos tos de fórmula geral I e dos seus sais fisiologicamente aceitáveis na preparação de composições farmacêuticas, em especiil, por vias não químicas. Desta maneira, elas podem assumir uma forma de dosagem adequada conjuntamente com pelo menos uma substância veicular ou uma substância auxiliar sólida, líquida e/ou semilíquida e, eventualmente, em combinação com uma ou várias outras substâncias activas. Ê ainda objecto da invenção as composições, em especial, as composições farmacêuticas que contêm pelo menos u composto de fórmula geral I e/ou ura dos seus sais fisiologicameo. te aceitáveis.

Estas composições podem ser utilizadas como fárma-cos na medicina humana ou veterinária. Gomo substâncias veiculares interessam substâncias orgânicas e inorgânicas que são apropriadas para a aplicação entérica (por exemplo, oral), parentérica ou tópica e não reagem com os novos compostos, por exemplo, água, óleos vegetais, álcoois benzílicos, polie tilenoglicóis, triacetato de glicerina, gelatinas, hidratos de carbono (como lactose ou amido), estearato de magnésio, talco, vaselina. Para a utilização por via oral servem, em especial, os comprimidos, drageias, cápsulas, xaropes, sumos ou gotas; para a administração por via rectal utilizam-se os supositórios; para a admnistração por via parentérica empregam-se as soluções, de preferência, as soluções oleosas ou aquosas, e ainda suspensões, emulsões ou implantes; para a - 17 -

aplicação tópica, empregam-se as pomadas, os cremes ou os pó Cs novos compostos podem também ser liofilizados, por exemplo, para.a preparação de composições para injecç.ões. As composições mencionadas podem ser esterilizadas e/ou conter substân cias auxiliares, tais como agentes conservantes, agentes es-tabilizantes e/ou agentes molhantes; agentes emulsionantes; sais para influenciar a pressão osmódica, substâncias-tampao agentes corantes, agentes apaladantes e/ou aromatizantes. 3e assim se desejar, elas podem conter uma outra ou inais subsbâji cias activas, por exemplo, uma ou inais vitaminas.

Cs compostos de fórmula geral I podem ser utilizados no tratamento de doenças, em especial, da insuficiência cardíaca, assim como no tratamento terapêutico do corpo huma no ou animal.

Peste caso, as substâncias de acordo com a invenção são administradas, em regra, em analogia com as substâncias que têm uma actividade inotropa positiva, como Amrinon, de preferência em doses compreendidas entre cerca de 1 e cerca de ICO mg, especialmente entre 2 e 20 mg por unidade de dosa A dosagem diária está compreendida, de preferência, entre cer ca de 0,02 e 2 mg/Kg de peso corporal. A dosagem especial pa ra cada determinado paciente depende, no entanto, dos mais di versos factores, por exemplo, da actividade do composto especial utilizado, da idade, do peso corporal, do estado geral de saúde, do sexo, da alimentação, do momento da administração e da via de administração, da velocidade da decomposição da- combinação dos medicamentos e da gravidade da respectiva doença, à qual se aplica a terapia. Prefere-se a administração por via oral. jím comparação com os glicósidos extraídos de Digitalis usados até agora na terapia da insuficiência car díaca, os compostos de fórmula I caracterizain-se por um melhor índice terapêutico e eliminação periférica. 18 - (jtJsiAMS*

Nos exemplos seguintes, "processamento usual" sigm fica:

Caso seja necessário, adiciona-se água ou lixívia de soda cáustica diluída, extrai-se com um dissolvente orgânico, tal como acetato de etilo, clorofórmio ou diclorometa-no, separa-se, seca-se a fase orgânica sopre sulfato de·sódio, filtra-se, evapora-se e purifica-se por cromatografia e/ou cristalização. a

No texto acima e a seguir, todas as temperaturas estão expressas em graus Gelsius. Os pontos de solidificação mencionados referem-se às bases livres e/ou aos seus cloridr tos.

Exemplo 1

Mistura-se uma solução de 2,6 g de 5-(l>2,3,z*-tetra.--hidro quino li-6-il) -6-metil- 3,6. — di-liidro-2H-l, 3,4-tiadia-zino-2-ona ("A") no seio de 40 ml de diclorometano, a que se adicionou 1 ml de piridina, com 2,1 g de cloreto de imida do ácido N-etil-3,4-dimetoxibenzôico, dissolvidos em 20 ml de diclorometano, a frio e agita-se durante 1 hora. Após a reme ção do dissolvente, processa-se a mistura reaccional conforms I usual e obtém-se 5“[l“(N-etil-3,4-dimetoxibenzimidoil)-l, 2, 3,4-tetra-hidroquinolin-6-il ^-6-metil-3>6-ái-hidro-2H-l, 3,4-tiadiazino-2-ona, ponto de fusão 208°, cloridrato, ponto de fusão 247°. ‘ '

Analogamente, obtêm-se: a partir do composto "A" e de cloreto de imida do ácido E-isopropil-3,4-dimetoxibenzóic ); 3- [l- (N-i sopropil-3,4-dimetoxibenzimidoil)-l, 2,3,4- tetra-hid.ro quinolin-6-il] -6-metil-3,6-di-hidro-2l-I-l, 3 , 4-tiadiazino-2-ona, ponto de fusão 250°; a partir do composto "A" é do cloreto de imida do ácido N-ci·-clopentil-3,4-dimetoxibenzóico: Γ|· - 19 - 5-£l-(N-ciclopenbil-3 ,4-dimetoxibenzimidoil)*-l,2, 3,4-tetra--hidroquinolin-6-il]-6-metil-3,6-di-hidro~2iI-l,3 ,4-tiadiazi-

Λ* O no-2-ona, ponto de fusão 258 ; a partir do composto "A" e do cloreto de imida do ácido E-(2--me tilbutil)-3,4-dimet oxib e nz ói c o: 5-[l- (N- (2-metilbutil)-3, 4-diraetoxibenzimidoil)-l, 2,5, 4-tetr a.--liidroquinolin -6-ilJ -6-metil-3,6-di-Iiidro-24.í-l,3,4-tiadiazi -no-2-ona, ponto de fusão 253 ; a partir de "A" e de cloreto de irai da do ácido fí-ciclopropil-- 3,4-dime t oxi'b e nz ói c o: 5- [l~(N-ciclopropil-3,4-dimetOxrbenzimidoil)-l,2,3,4-tetra--liidroquinolin -6-ilJ -6-metil-3,6-di-.h.idro-2i-í-l, 3,4-tiadiazi no-2-ona, p.f. 218°; cloridrato p.f. 242°; a partir de "A" e do cloreto de imida do ácido IT-metil-3-clo ro-4-metoxibenzóico: 5-[l-(N-metil-3-cloro-4-metoxibenzimidoil)-l,2,3,4-tetra-hi-droquinolin -6-il] -6-metil-3,6-di-liidro-2H-l, 3,4-tiadiazino--2-ona, p.f. 229°; cloridrato, p.f. 252°; a partir de "A" e do cloreto de imida do ácido If-isopropil--3-cloro-4-metoxibenzóico: 5- jjL-(N~i sopropil-3- clorο-4-metoxibenzimi do il)-1,2,3,4-t etra- --hidroquinolin -5-il}-6-metil~3,6-di-iiidr0-211-1,3,4-tiadiazi no-2-ona, p.f. 24C°; . , a partir de "A" e de cloreto de imida do ácido p-fenil-3,4--dimetoxibenzóico: 5-[l-(il-fenil-3,4-dimetoxibenzimidoil)-l,2,3,4-tetra-l±idroqu:. xiolin-6-il]-6-metil-3,6-di-ÍLÍdro-2H-l,3,4-tiadiazino-2-ona; a partir de "A” e de cloreto de imida do ácido N-fenil-3-clo-· ro_4-.metoxibenz6ico: 20

5-[l-(n-fenil-3-cloro-'-i--metoxibenzimidoil)-l,2,3,4-tetra-hi-droquinolin-6-il] -6-metil-3,6-di-h.idro-2H-l, 3,4-tiadiazino--2-ona; a partir do composto "A" e de cloreto de imida do ácido If--etil-p-fluorbenzáico; 5-£l-(N-etil-p-fluorbenzimidoil)-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin--β-ilj -6-metil-3,6-di-bidro-2H-l, 3,4-tiadiazino-2-ona, ponto de fusão 264°; a partir do composto "A" e de cloreto de imida do ácido N-bu-til-3,4-dimetoxibenzóico: 5-£l-(IT-butil-3,4-dimetoxibenzimidoil)-l, 2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-ilJ -6-inetil-3,S-di-h.idro-2H-l, 3,4-t.iadiazino-2--ona.

Exemplo 2

Analogamente ao Exemplo 1, obtém-se, a partir de 5- (4,4-dimetil-l, 2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)-6-metil-3,6·· -di-liidro-2lí-l,3,4-tiadiazino-2-ona ("B") e de cloreto de im.L da do ácido N-butil-3>4-dimetoxibenzóico, o composto 5-[l-(H--butil-3í4-di-metoxibenzimidoil)-4,4-dimetil-l,2,3»4-tetra-b:L droquinolin-6-il ^-6-metil-3,6-di-hidro-2íí-l,3,4-tiadiazino--2-ona, ponto de fusão 253°·

Analogamente obtém-se, a partir de "B" e de cloreto de imida do ácido N-ciclo-h.exil-3,4-dimetoxibenzáico; 5-£l-(lí-ci cl o-hexil-3,4-dimetoxibenzimidoil)-4,4-dimetil-l, 2,3,4-tetra-nidroquinolin-6-il] -6-metil-3,6-di-hidro-2H-l,3, 4- tiadiazino-2-ona; a partir de "B" e de cloreto de imida do ácido E-ciclopropil·--3,4~dimetoxibenz5ico: 5- [ΐ-(Ν-ο1ο1ορηορΐ1-3,4- dimetoxibenzimidoil)-4,4-dimetil-l, 21 -

2.3.4- tetra-bidroqu.inolin-6-il] ~6-metil-3,6-di-iiidro--2*í-l,3, 4- tiadiazino-2-ona; a partir cLe "B" e de cloreto de imida do ácido IT-ciclopentil--3,4~dimetoxibenzóico; 5- £l-(l\í-ciclopentil-3,4-dimetoxibenzimidoil)-4V+-dimetil-l, 2.3.4- tetra-bidroquinolin-6-il ^-6-metil-3,6-di-hidro-2xí-l, 3.4- tiadiazino-2-ona; a partir de "B" e de cloreto de imida do ácido ií-etil-3,4- di metoxibenzóico: 5-j^l-(N-etil-3^-dinietoxiberLZÍi]iidoil)-4-,4-dimetil-l, 2,3,4-te- tra-hidroquinolin-e-ilj -6~metil-3,6-di-hidro-2H-l, 3,4-tiadia zino-2-ona; a partir de "B" e de cloreto de imida do ácido B-etil-p-flTior benzóico; 3-£l-(N~etil~p~fluorbenzimidoi 1)-4,ínlimetil-l, 2,3,4-tetra-hi- droquinolin-6-ilj -6-metil-3,6-di-liidro- 211-1,3,4-tiadiazino--2-ona; a partir de "B" e de cloreto de imida do ácido N-isopropil--p-fluorben.z6ico: 5-[l-(N-isopropil-p-fluorbenzimidoil)-4,4-dinietil-l,2,3,4--te- tra-hidroguinolin-6-il] -6-metil-3,6-di-hidr o-211-1,3,^-^tiadia zino-2-ona; a partir de "B" e de cloreto de imida do ácido N-metil-3-clo ro-d-metoxibenzóico: 5-[[l- (F-metil-3-cloro-d-met oxibenziDiidoil) -4, 4-dimetil-l, 2,3, 4- tetra-h.idroquinòlin-6-ilj -6-metil-3,6-di-bidro-2H-l,3,zf—tia diazino-2-ona; a partir de "B" e de cloreto de imida do ácido lí-isopropil-3--cloro-4-metoxibenzóico: 22 -

5-[l-(N~is0propil-3~cloro-4-met;oxi‘benzimidoil)-4,4-diinetil--1,2,5,4-1 e t r a-hi dr o qui no li n- 6- i l] - 6-me t i 1-5,6- di -b i dr o- Zd--1,5,4-tiadiazino-2-ona.

Exemplo 5 A uma solução de 2,9 g de 5-Ql-(N-hidroxi-3,4~dime toxibenzimidoil)-l,2,3,4-tetra-hidroqulnolin-6-iÍ]~6-metil--3,6-di-liidro-2H-l,3,4-tiadiazino-2-ona (obtida a partir de cloreto de imida do ácido IÍ-h.idroxi-3,4-dimetoxibenz6ico e de 5-(l,2,3,4-tet r a-hi dr o qui no 1 i n- 6- i 1) - 6-me t i 1- 3,6- di - hi dr o- 2íí· --l,3,4-tiadiazino-2-ona)no seio de 30 ml de tetra-hidrofura-no, adiciona-se cuidadosamente, gota a gota, 1 equivalente de pentacarbonilo de ferro. A mistura reaccional ê aquecida à ebulição durante 2 horas e ê processada conforme e usual. Obtém-se o composto 5~[l“(3>4-dimetoxibenzimidoil)-l,2,3,4--tetra-hidroquinolin-6-il]-6-m3til-3,6-di-h.idro-2íí-l,3,4-tia diazino-2-ona, ponto de fusão 228°.

Analogamente obtêm-se, por ebulição com pentacarbo nilo de ferro, os seguintes compostos: a partir de 5~£l~(N-hidroxi-p-fluorbenzimidoil)-l,2,3,z4-tetra--hidroquinolin-6-il| -6-metil-3,6-di-hidro-2H-l,3,4-tiadiazin)--2-ona: 5-{^l-(p-fluorbenzimidoil)-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-ilJ - -6-metil-3,6-di-liidro-2íí-l,3,4-tiadiazino-2-ona, p.f. 267°; * \ a partir de 5-Ql“(lT-hidroxi-3,4-dimetoxibenzimidoil)-4,4-dime til-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-ilJ -6-metil-5,6-di-hidro-- 2H-1,3,4- ti adi a zi np-2- o na: 5- £l—(3,4-dimet oxib e nzimidoi1)-4,4-dime til-1,2,3,4-1 e tra-hi-droquinolin-6-il]-6-metil-3,6-di-hidro-2H-l,3,4-tiadiazino-2-· -ona; a partir de 5-£l-(N-hidroxi~p-fluorbenzimidoil)-4,4-dimetil- x fà. (χλΑΛΜΛ - 23 - -1,2,3,4-tetra-]iidroquinolin-6-il] -6-metil-3,6-ài-hidro-2iI--1,3,4-tiadiazino-2- ona: 5-£l~(p-fluorbenzimidoil)-4,4-diraetil-l, 2,3,4-tetra“liidrocjUi nolin-6-il] -6-metil--3,6“di-liidrO“2£[-l,3,4-tiadiazino-2-ona; a partir de 5-£l-(N-bidroxi-3-cloro-4-meto:K:ibenzimidoil)-l, 2,3,4-tebra-fridroquinolin-6-il] -6-metil-3,6-di-]iidro-2H-l, 3, 4-tiadiazino-2- ona: 5-{]l- (3“Cloro“4-metoxibenzimidoil)-l, 2,3,4-tetra-liidroquino-lin-6-ilJ -6-metil-3,6-di-hidro-2'H-l, 3,4-tiadiazino-2-ona * a partir de 5~{^l-(N“l1idroxi-p-fluorbenzimidoil)“lJ2,3,4-te-tra-]aidroquinolin“6“il|-6-etil“3,6“di-MdrO“2H“l, 3,4-tiadia-zino-2-ona; 5-£l-(p-fluorbeiizimidoil)-l,2,3,4-tebra~Mdroçiuinolin-6-il] --6-etil-3,6-di-liidro-2H-l,3,4-tiadiazino-2-ona; a partir de 5-£l~(N-bidro:xi-3-cloro-4-metoxibenzimidoil)-4,4---dimetil-1,2,3,4-t etra-hidrogu.inolin-6-ilJ -6-etil-3,6-di-hi~ dro-211-1,5,4-tiadiazino-2“Ona; 5~ [l-(3-clorO“4-metoxibenzimidoil)-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetra--hidroquinolin-6-il]-6-etil-3,6-di-hidro-2H-l,3,4-tiadiazino--2-ona; a partir de 3-|jl-'(N“bidroxi“P“fluorbenziiiiidoil)-4J4“dinietil--1,2,3,4“tetra“liidroquinolin-6-ilj “6-isopropil-3,6-di-hidro--2II-1,3,4-tiadiazino-2-ona: 5-[l-(p-fluorbenzimidoil)-4, ^4-diiiietil“l,2,3,4-tetra-liidroq.ai nolin-6“il]-6-isopropil-3,6-di-Mdro-2H-l,3,4-tiadiazino“2-- ona; a partir de 5“{]l”(H'“bidroxibenzimidoil)“l,2,3,4“tetra-iiidro-quinolin-6-il| -6-metil-3,6-di-]iidro-2H-l, 3,4-tiadiazino-2--ona: 5-[]l-benziraidoil-l, 2,3,4-t etra-h.idroquinolin-6-il|“6-metil“ - 24 -

-5,6-di-hidro-2ii-l, 3,4-tiadiazino~2-ona; a partir de 5-[l - ( E - hi ά r o xi - 3,4- ai me t oxi b e nz i mi d o i 1) - 4,4- di-1 metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il] -6-etil-3,6-di-]iidro-- 2il-1,3,4-1 iadi azino- 2- ona: 5- [l- (5,4- dimet oxibe nz imi do i 1) -4,4- dimet i 1-1,2,5,4- tetra- hi-droquinolin-6-il] -6-e ti 1-3,6-di-liidro-2H-l, 3,4-tiadiazino-2--ona; a partir de 5-£l-CN-hidroxi-p-fluor'benziiiiidoil)-l,2,3,4-tetr a.--hidroquinolin-6-il] -6- etil-3,6-di-hidro-2H-l, 3,4-tiadiazino --2-ona: 5- [l“(p-fluorbenzimidoil)-l,2,3,4-tetra-bldrocjuinolin-6-il]--6-etil-3,6-di-bidro-2H-l,3,4-tiadiazino-2-ona.

Exemplo 4

Mistura-se gota a gota uma solução de 3,1 g de bro meto de 6-(6-metil-2-oxo-3,6-di-hidro-2H-l,3,4-tiadiazin-5--il)-l,2,3,4-tetra-hidroquinolino-l-magnésio ('*0") no seio de 30 ml de tetra-hidrofurano, com 1 equivalente de p-fluorben-zonitrilo e aquece-se à ebulição durante 1 hora. Depois do processamento usual, obtém-se 5~ O (p-fluorbenzimidoil)-l,2, 3,4-tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metil-3,6-di-hidro-2H-l,3,4--tiadiazino-2-ona. Analogamente obtêm-se, a partir do compoís to "C", os seguintes compostos: com benzonitrilo, 5-(l-benzimidoil-l,2,3,4-tetra-hidroquino-lin-6-il)-6-metil-3,6-di-hidro-2ii-l,3,4-tiadiazino-2-ona; com p-clorobenzonitrilo, 5“[Í-(p-clorobenzimidoil-l,2,3,4-te-tra-hidroquinolin-6-il] -6-metil-3,6-di-liidro-2H-l,3,4-tiadia zino-2-ona.

Exemplo 5

Mistura-se uma solução de 2,5 g de l-(D-isopropil- - 25 -

-p-fluorbenzifflldoil)-6-(2-cloropropionil)-l,2,3,4-tetra-liidr|o quinolina no seio de 40 ml de acetonitrilo, com 1 equivalente de éster de O-etilo do ácido hidrazinotioférmico e aquece -se à ebulição durante 2 horas.

Depois do processamento usual obtém-se; 5- Ql-(N-isopropil-p-f luorbenziinidoil)-l,2,3,4-tetra-hidroqui nolin-6-il]-6-metil-3,6-di-hidro-2H-l,3,4-tiadiazino-2-ona.

Analogamente, ohtém-se a partir de 5-(4,4-dimetil--1,2,3,d-tetra-hidroquinolin-6-il)-6-etil-3,6-di-hidro-2E--l,3,4~-tiadiazino-2~ona ("D") e de cloreto de imida do ácido N-butil-3,4-di.metoxibenzóico, depois do processamento usual, 5-[jL-(N-butil-3,4-diraetoxibenzimidoil)-4,4-dimetil-l,2,3,4--tetra-hidroquinolin-6-il] -6-etil-3,6-di-hidro-2H-l,3,4-tia-diazino-2-ona.

Analogame nte, obt êm-s e: N-ciclo-hexil a partir de "D" e do cloreto de imida do ácido -3,4-dimetoxibenz6ico: 5-[Í-(ll-ciclo-hexil-3,4-dimetoxibenzimidoil)-4,zl-“dimetil-l, 2,3,4-tetra-liidroquinolin-6-il]]-6-etil-3,6-di-hidro-211-1, 3, 4-tiadiazino-2-òna; ácido N-ciclopropil a partir de "D" e do cloreto de imida do -3,4-dimetoxibenz6ico: 5-[]l-(N-ciclopropil-3,4-dimetoxibenzimidoil)-4,4-dimetil-l, 2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-ilJ -6-etil-3,6-di-hidro-2H-l,3, 4-tiadiazino-2-ona$ a partir de "D" e do cloreto de imida do ácido H-ciclopentil -3,4-dimetoxibenzóico: ciclopentil-3 4-dimetoxibenzimidoil)-4,4-dimetil-l, 26 -

2 ^^-tetra-liidroquiiiolin-G-il -6-6-011-3,6-di-bidro-2ll-1,3, 4- tiadia zino-2-ona.

Exemplo 7

Analogamente ao Exemplo 1, obtém-se, a partir de 5- (l,2,3,zí—tetra-bidroquinolin-6-il)-6-etxl-3,6-di-l]idro-2H--1,3,4-tiadiazino-2-ona ("E") e do cloreto de imida do ácido lT-butil-3,4-dimetoxibenz6ico, depois do processamento usual, o composto 5~ [l-(E-butil-3 ,4-&imetoxibenzimiàoil)-4, 4-dimeti L -1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il } -6-etil-3,6-di-hidro-2lí--l,3,4-~tiaáiazino-2-ona.

Analogamente obtem-se os seguintes compostos: a partir de "E" e cloreto de imida do ácido M^ciclo-heicil--3,4-dimetoxibenzóico: 5- [ΐ-(Ν-οίο1ο-1ιβχΐ1-3,4-áimeboxibenzimidoil)-l,2,3,4-tctra--hidroquinolin-6-il]-6-etil-3,6-di-liidro-2iI-l, 3,4-tiadiazino -2-ona; a partir de ME" e do cloreto de imida do ácido N-ciclopropil -3,4-diinetoxibenzóico: 5-[ l-(N~ciclopropil-3,4-dimet oxiberiziínxdoil)-l, 2,3,4-tetra- -b.idroquinolin-6-ilJ -6-etil-3,6-di-}.iidro-2II-l,3,4-tiadiazino -2-ona; a partir de "E" e do cloreto de imida do ácido N-fenil-3,4--dimetoxibenzéico: 5- [l-(N-fenil-3,4-dimetoxibenzimidoil)-l,2,3,4-tetra-liidro-quinolin-6-il] -6-etil-3,6-di-liidro-2.d-l, 3,4-tiadiazino-2-ona L- a partir de "E" e do cloreto de imida do ácido K-diclopentil -3,4-dimetoxibenzoico: 5- [l-(N- ciclopentil-3,4-dime toxibenzim:! . doil)-l,2,3,4-tetrai-hidroquinolin-6-il]-6-etil-3j6-di-hidro- :-2H-1,3,4-tiadiazino-2-ona, a partir de "E" e do clor.eto de imida do ácido N-etil-3,4-di- - 27 -

metoxibenzóico: 5- [l- ( N- e t i 1- 3 , L\- dime t oxib enz imi do i 1) ~ 1,2,3,4--1 e t r a-lii dr o qui nolin-ô-i]] -6-etil-3,6-di-hidro-2iI-l,3,4-tiadiazino-2-ona; p. f. 1?1°; e do cloreto de imida do ácido N-etil~p-fluoc 5-[l-CH-etil-p-fluorbenzimidoil)-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin--6-ilJ -6-etil-3, 6-di-hidro-2fí-l, 3,4-tiadiazino-2-ona; » a partir de "E" e do cloreto de imida do ácido N-isopropil--p-fluorbenzóico: 5- [l-(ϊΓ-isopropil-p-fluorbenzimidoil)-1,2,3,4-tetra-liidroqui nolin-6-i^ -6-etil-3 ,6-di~hidro-2H-l,3,4—tiadiazino-2-ona; a partir de "E" e do cloreto de imida do ácido N-metil-3-clo ro-4-metoxibenzóico: 5- [l-(N-metil-3-cloro-4-metoxibenzimidoil)-!,2,3,4-tetra-hi-droquinolin-6-il]-6-etil-3,6-di-bidro-2H-l, 3,4-tiadiazino-2--ona; a partir de "E” e de cloreto de imida do ácido H-isopropil-3·· -cloro-4-metoxibenzóicoi

a partir de "E" benzóico: 5- £l~(N-isopropil-3-cloro-4-metoxibenzimidoil)~l,2,3,4-tetra·--b.idroquinolin-6-il]j-6--etil-3,6-di-liidro-2H-l, 3\4-tiadiazino·--2-ona.

Exemplo 8

Sistura-se uma solução de 7»2 g de 5~[l-(N-etil-3, 4-dimetoxibenzimidoil)-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il] -6--metil-3,6-di-bidro-2H-l,3,4-tiadiazino-2-ona ("F"), no seio de 140 ml de tetra-bidrofurano, com uma quantidade correspon dente de ácido S-(+)- cânforo-10-sulfônico, de forma que os correspondentes diastereômeros são obtidos sob-forma cristã- Ο η €L Ο 1ί.η.&· Λ realização da separação âo racemato e o isolamento dos enanti6me.ros puros efechuam-sc de acordo con os modos pc) cessuais convencionais, em si conhecidos.

Obtêm-se Os dois antípodas opbicos: (-)-)-"F", p.f. 173°, cloridrato p.f. 252°, = +4-39,3°; p.f. 173°, cloridrato, p.f. 232°;^^ =-4-33,9°; (em ambos os casos; c = 1 eia metanol). jsxeiaplo 9

Analogamente ao Exemplo 1 obtem-se, a partir de 5-(l,2,3,A^tetm^droquinolinr-6-il)--3,6-di-ljidro-2il~l,3,4-biadiazino-2-ona i"G") e do cloreto de imida do ácido Ihbutil-J/l-dimetoxibenzóico, o composto 3-j^l“(H-butil-3,4~dimeboxibejaziinidoil)-l, 2,3,4-tetra-bidro-qui nol 1 n- 6- i l] - 3,6- d i -11 i cl r o- 2il-1,3,4-tiadiazino-2- o na.

Analogamente obtem-se os seguintes compostos: a parbir de "G" e do cloreto de imida de ácido IT-isopropil--3 jd-diinetoxibenzóico; 5- [*1- (K-isopropil-3, d- dimet oxibenzimidoil) -1,2,3,4-te bra-hi-dro qui no 1 in- 6- i lj - 3,6- di-bi drο- 211-1,3,4— t i ad i a z i r o - 2- o na j a parbir de "G" e do cloreto de imida do ácido Ii-ciclopentil-· - 3,4-- ui me t o xi b enz ói c * 1 5-{jL-(Er-ciclopcntil-3,4-dimet oxibenzimidoil)-!, 2,3,4— tebra--hidroqiiinolin-6-il] -3,6-di-bidro~2íI-l, 3,4--tiadiazino-2-ona; a partir de "C" e do cloreto de imida cio ácido l-]-(2-ue bilbu-til)-3,4—dimetoxibenzôico; 3- [l-(H-(2-mebilbutil)-3,4-dimetoxiben3iiuidoil)-l, 2,3,4-tetr; -hidro quino lin-6-ilj -3,6-di-bidro-2ií-l,3,4— tiadiazirjo-2-ona;

- 29 - a partir de "G" e do cloreto de imida do ácido IT-etil-3,4-di mbtoxibenzóico * 5-[l-(N-etil-3,4-dimetoxibenzimidoil)-l, 2,3» 4-t et ra-hi drogai nolin-6-il] -'3»6-di-liidro-2Ii-l,3,'!l-tiadiazino-2-ona; a partir de "G" e do cloreto de imida do ácido N-ciclopropil--3»d-dimetoxibenzoico: 5-£l-(N-ciclopropil-3,4-dÍjmetoxibenzimidoil)--l,2,3»4-tetra-~hidroquinolin-6-ilj -3,6-di-lxidro-2ii- 1,3,4-tiadiazino-2-ona*, a partir de "G" e do cloreto de imida do ácido N~metil-3-clo ro-4-metoxibenz6ico: 5- [l-(N-metil-3-cloro-4~metoxibeiizimidoiI)-l, 2,3,4-tetra-M-droquinolin-6-il]-3,6-di-bidro-2iI-l,3,4-tiadiazino-2-ona; cl:) ridrato, p.f. 252°; a partir de "G" e do cloreto de imida do ácido E-isopropil--3-cloro-4-metoxibenzóico,· 5- Ql-(N-isopropil-3-cloro-4-metoxibenzimidoil)-1,2,3,4-tetra --liidroquinolin-6-il] -3,6-di-lxidro-2iI-l, 3,4-tiadiazino-2- ona; a partir de "G" e do cloreto de imida do ácido IT-fenil-3,4--dimetoxibenzóico: 5- [l- ( N- f e nil- 3,4- dime t oxibe nz imidoil) -1,2,3»4-1 et r a-iiidr o qu: 1 nolin-6-ilj-3,6-di-liidro-2ií-l, 3,4-tiadiazino-2~orxa; a partir de "G" e do cloreto de imida do ácido iI-fenil-3-clo ro-4-metoxibenzóico: 5_j^l_(H'-fenil-3-cloro-4-metoxibenzimidoil)‘-l,2,3>4-tetra-lii-droqainolirx-6-ilJ -3,6-di-Tiidro-2a-l, 3,4-tiadiaziro-2-ona.

Os exemplos seguintes referem-se a composições farmacêuticas, cue contêm os compostos de fórmula geral I ou os seus sais de adição de ácido. Ί

- 30 -

Exemplo A: Comprimidos

UI

a LI

Gomprirae-se de forma usual, para se obterem compri dos, uma mistura de 1 Kg de 5-Ql-( N- e t i 1- 3,4 - di iii e t oxi b e nz imi doil)-l,2,5,4-tetra-hidroquinolin-6-il]-6-inetil-3,6-di-hidro -211-1,3,4~tiadiazino-2-ona, 10 ILg de lactose, 6 Kg de celulo se microcristalina, 6 Kg de amido de batata, 1 Kg de polivir pirrolidona, 0,8 g de talco e 0,1 Kg de estearato de magnési de forma que cada comprimido contém 10 mg da substância acti va.

Exemplo B: Drageias

Analogamente ao Exemplo A, formam-se por compressa^ comprimidos que se revestem, em seguida, de modo convenciona com um revestimento formado por sacarose, amido de batata, talco, goma de tragacanto e um corante.

Exemplo Q: Capsulas ca-

Em cápsulas de gelatina dura embala-se 1 Kg de 5“ -£l-(IT-butil-3 dimetoxibenzimidoil)-4,4-dimetil-l, 2,3» 4—tet -hidroquinolin-6-i]^ -6-metil-3,6-di-hidro-2E-l,3,4-tiadiazi-

no-2-ona, de maneira convencional, de modo que cada cápsula contenha 5 mg da substância activa.

Exemplo D: Ampolas de injecção * \

Filtra-se para esterilização uma solução de '1 Kg d3 5-[l-(N-etil-p-fluorbenzimidoil)-l,2,3,h-tetra-hidroquinolin·--6-il]-6-metil-3,6-di-liidro-2H-l,3,4-tiadiazino-2-ona no sei ) de 30 litros de 1,2-propanodiol, embala-se em ampolas para injecção, liofiliza-se em condições estéreis e. fecham-se as ampolas em processo de esterilização. Cada ampola contem 2 mg de substância activa. - 51 -

Analogamente obtêm-se comprimidos, drageias, cápsu las e ampolas, que contêm uma das restantes substâncias acti vas de fórmula geral I e/ou seus sais de adição de ácido fi-siologicamente aceitáveis.

Claims

- 52

RlilIVII^IdACOrE: ..... -lll I | I I I II 11 — | 1 . - Prococso para a preparação de derivados o.e tiadiazinona de fórmula geral (I)

na qual R , R" e E significam respectivamente ii ou A; significa ÍI, A, Ar, Ar-alquil ou cicloalquilo com 5-7 átomos de G; c. f Ir significa A, Ar ou cicloalquilo com 5-7 átomos de 0; A significa alquilo com 1-8 átomos de 0; Ar significa um radical fenilo não substituído ou menos sub st i tuído, dissubstituído ou trissubstibuído por A, Gíí, CA, SR1, SOR1, S0oR1, N0o, 00-A, O-Gao-O, lai, N:i0, RUA ou M2; "-alquil " significa alquilono cora 1-5 átomos de 0; \ r*·. 1 R significa A ou Ar e líal significa F, Cl, Br, ou I, assim como dos seus sais, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral (EI) - 33 - a I

(Π) na qual 1 r) 7 R, e Pu têm as significações acima mencionadas, com um cloreto de imida de fórmula geral (III) E5-CC1=RR4 (III) na qual [\ C ^ R e R·' têm as significações acima mencionadas, ou se fazer reagir uma cetona de fórmula geral (IV)

na qual R1, R2, Η5, R^ e R.'5 têm as significações acima referidas e Hal* significa Cl, Br ou I, com um composto de fórmula geral (V) h2n-he-cs-or (V) na qual R significa alquilo com 1 a 5 átomos de carbono ou um equiva - 54 - - 54 -

afc>ννγή lente de um catião metálico ou de amónio, ou para a preparação dum composto de fórmula geral I, em que S0 tratar um correspondente composto que, no entanto, possui um grupo protecbor de ainino em lugar de R , com um agente hidrolisante ou hidrogenolisante, ou, para a preparação de um composto de fórmula geral I, em que R *H, se fazer reagir um composto de halogenomagnésio de fórmula geral (VI) 1

(VI) Mgíial

(VII)

se hidrolisar o produto assim obtido e, evenbualmenbe, num derivado de tiadiazinona de fórmula ge 4 . ral I, se trocar um dos radicais ou ambos os .radicais R e/ou 5 4 5 R^ por um outro radical ou outros radicais R e/ou R e/ou se transformar uma base de fórmula geral I num seu sal - 55 - de adição de áoido por tratamento com um ácido. 2S. - Processo de acordo com-a reivindicação 1, ca racterizado pelo facto de, como produto final, se obter um dos seguintes compostos: a) 5~|[l~(N~isopropil~3,4-dimetoxibenzimidoil)-l,2,3,4-tetra-~bi dr o qui no li 11-6~ i l] -6-meti 1-3,6-di-bi dro-2H-1,5,4-1 iadia zino-2-ona; b) 5*-[]l-(M’“CÍclopentil-3,4-dimetoxibenzimidoil ) -1,2,3,4-te tra~hidroquinolin~6~il]~6-metil“3,6“di~bidro~2]i-l,3,4~tia diazino-2-ona; c·) 5-Q.-(F~(2-metilbutil)-3,4-dimetoxibenzimidoil ) -1,2,3,4--tetra-Mdroquinolin-6-il] -6~metil~3,6~di~hÍdro-?2H-L3,4-“tÍt-diazino-2~ona; d) 5-[l-(N-etil-3,4-dimetoxibenzimidoil)-l,2,3,4-tetra-bidro quinolin-6-il]-6-metil·-3,6-di-hidro-2H-l,3,4-tiadiazino--2-ona; e) 3- [l- (N “tuti 1- 3,4- dime t oxlb enzimi doi 1} -1,2,3,4-1 etra-hi dro quinolin“6-il]-6~metil-3,6“di-fridro^2H:4 .-3,,' 4--tiadiazino-2-om; f) 5-j^l-(F-etil-4'-fluorbènzimidoil)-l,2,3,4-tetra~bidroquino 1 in- 6~ i l] -6-me ti 1- 3,6- di ~bi d r o~ 2H-1,3,4-1 i adi a z i no- 2- o na 5 e g) 5 ~£l~(3,4-dimetoxibenzimidoil)~l,2,3,4-tetra-Mdroquinolib-. -6-ilj-6-metil-3,6-di-bidro~2H-l,3,4-tiadiazino-2-ona. 3§. - Processo para a preparaçao de composiçoes fa. maoêuticas com actividade inotropa positiva, vasodilatadora e antitrombótica, caracterizado pelo facto de se misturar pe lo menos um derivado de tiadiazinona de fórmula geral I de acordo com as reivindicações 1 ou 2 e/ou um dos seus sais de adição de ácido fisio.logicamente aceitáveis com pelo menos uma substância veicular ou auxiliar sólida, líquida ou semi- 36 - líquida e se conferir à mistura uma forma de apresentação apropriada para a via de administração pretendida. 4-^. - Processo para a tratamento de insuficiência cardíaca ou circulatória em seres humanos e aramais } caraef erizado nelo facto de se administrar aos pacientes que necessitam esse trata mento numa dosagem diária de um composto de fármula geral (I) entre e/ou dum dos seus sais , farmaceuticamente aceitáveis, de preferência, compreendi! cerca de 0,02 mg e 2 mg de substância activa por quilograma de peso corporal. Lisboa, 0 Agente Oficial da Propriedade Industrial A-1— â- íp /<