PT98483B - Processo para a preparacao de derivados de 3-aril-indol e 3-aril-indazol - Google Patents

Description

A presente invenção refere-se a novos derivados de 3-aril-indol ou de 3-aril-indazol e aos seus sais de adição de ácido com actividade antagonista central selectiva e de longa duração da serotonina S₂ (5-hidroxi-triptamina-2; e-HT₂), aos métodos para a preparação desses compostos, aos medicamentos que incorporam esses compostos como ingrediente activo e à utilização benéfica desses derivados no tratamento de perturbações do Sistema Nervoso Central tais como a ansiedade agressão, depressão, perturbações de sono, hemicrânia, sintomas negativos de esquizofrenia e doença de Parkinson com um baixo grau de efeitos secundários indesejados.

Os novos derivados de indol e de indazol da presente invenção são representados pela fórmula geral seguinte:

(pfmannnBWttMftit. TTiiâiuAsulUiJí

Ar

em que

Ar representa vários substituintes seleccionados entre halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, trifluoro -metilo e ciano ou Ar representa 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-piridilo, 3-piridilo ou

4-piridilo;

os radicais

R¹ a R⁴ são selecionados independentemente entre hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, nitro, (alquil inferior)-tio, (alquilo inferior) -sulfonilo, (alquilo inferior)- ou dialquil-amino, ciano, trifluoro-metilo ou trifluoro-metil-tio;

fenilo opcionalmente substituído com um ou a linha a traço interrompido que na parte de X no sis tema em anel significa uma ligação opcional; no caso de essa linha a traço interrompido indicar uma ligação,X representa azoto ou um grupo CR , em que o radical R⁶ representa hidrogénio, halogéneo, trifluoro-metilo ou alquilo inferior;

no caso de a linha traço interrompido não significar qualquer ligação, X representa o grupo CH₂;

a linha a traço interrompido que parte de Y significa uma ligação opcional;

• * u¹ - e ~ v¹ z a y tf lb.

no caso de não indicar uma ligação, Y representa o átomo de azoto ou o grupo CH; e no caso de indicar uma ligação, Y representa o átomo de carbono;

o radical

R⁵ representa hidrogénio ou um grupo ciclo-alquilo, ciClo-alquil-alquilo, alquilo inferior ou alquenilo inferior, facultativamente substituído com um ou dois grupos hidroxi, ou o radical R⁵ representa um grupo seleccionado entre as estruturas la e lb;

/

-<CH₂)_n-lí V \ / c

i‘ tf la.

em que n representa um inteiro compreendido entre 2 e 6;

W representa o átomo de oxigénio ou de enxofre;

U representa o átomo de azoto ou um grupo CH;

Z representa um grupo -(CH₂)_m-, sendo m o inteiro 2 ou 3, ou Z representa um grupo 1,2-fenileno opcionalmente substituído com halogéneo ou trifluoro-metilo ou Z representa um grupo -CH=CH-, -coch₂-, ou -csch₂~;

V representa o átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo CH₂ ou NR , em que o radical R representa o átomo de hidrogénio ou um grupo inferior alquilo ou alquenilo, ciclo-alquilo ou ciclo-alquil-alquilo opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxi;

U representa o atomo de oxigénio ou de enxofre ou

Q _f Q um grupo CH₂ ou um grupo NR em que o radical R representa o átomo de hidrogénio ou um grupo in ferior alquilo ou alquenilo, ciclo-alquilo ou

ciclo-alquil-alquilo opcionaimente substituído com um ou dois grupos hidróxi; e

V¹ representa um grupo NR⁹R¹⁰, OR¹¹, SR¹² ou CR¹³ r!4-r!5 _em g_{Ue ca}j_{a um} j_os radicais R⁹ a R³^ ou pode ser seleccionado independentemente entre os substituintes R⁸;

desde que o radical

R⁵ não represente o grupo metilo quando qualquer dos radicais desde R¹ a R⁴ representar o átomo de hidrogénio, e

X e Y representem um grupo CH e Ar represente o grupo fe nilo.

A presente invenção engloba também os estereoisómeros, profármacos e sais farmaceutícamente aceitáveis dos compostos de fórmula geral I.

termo alquilo inferior pretende significar um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono tais como os grupos metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-nutilo, sec-butilo, etc.. Os termos alcoxi inferior, (alquil inferior)-tio, (alquil inferior)-sulfonilo, (alquil inferior)-amino e (dial quil inferior)-amino significam de um modo idêntico grupos em que o radical alquilo é um grupo alquilo inferior conforme definido antes.

termo alquenilo inferior significa um grupo alquenilo contendo entre 2 e 4 átomos de carbono, por exemplo, um grupo etenilo 1-propenilo, 2-butenilo, etc..

termo ciclo-alquilo significa um grupo ciclo-alquilo possuindo entre 3 e 8 átomos de carbono inclusivé.

termo halogéneo significa um átomo de fluor, cloro, bromo ou iodo.

termo indica uma ligação opcional significa que as linhas a traço interrompido podem even tualmente representar uma ligação, isto é, que os anéis po4

dem eventualmente possuir uma ligação dupla nas posições das linhas a traço interrompido na fórmula geral I.

Os grupos Z de fórmulas -COCH₂- e

-CSCH₂“ podem ser incorporados no anel da estrutura la em ambas as direcções.

Os sais de adição de ácido de acordo com a presente invenção, são os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula geral I formados com ácidos não tóxicos. Como exemplos desses sais orgânicos refere-se aqueles que são formados com os ácidos maleico, fumárico, benzóico, ascórbico, embónico, succínico, oxálico bis-metileno-salicílico, metano-sulfónico, etano-dissulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinâmico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-amino-benzóico, glutâmico, benzeno-sulfónico e teofilina-acético, e bem assim as 8-halo-teofilinas, por exemplo, a 8-bromo-teofilina. Como exemplos de sais inorgânicos refere-se aqueles que são formados com os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico e nítrico.

Os profármacos de acordo com a presente invenção podem ser os esteres convencionais com grupos hidroxi disponíveis, ou de um modo particular, no caso de o composto possuir a fórmula geral I em que o radical

R⁵ representa um grupo de estrutura la em que o símbolo V representa o grupo NH ou de estrutura lb em que o símbolo U¹ representa o grupo NH e/ou o símbolo V¹ re presenta o grupo NHR , podem existir como profarmacos nos quais o referido átomo de azoto é acilado com

A

II um grupo de formula — C —B em que o símbolo

A representa 0, S ou NR^a representando o radical R^a o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou fenilo opcionalmente substituído com um ou vários substituintes seleccionados entre o grupo constituído por halogéneo, trifluoro-metilo, alquilo inferior, alcóxi inferior, (alquil-inferior)-tio e ciano;

B representa um grupo R^ o qual pode ser alquilo ou alquenilo contendo entre 1 e 24 átomos de carbono inclu sivé, ou ciclo-alquilo ou ciclo-alquil-alquilo, opcio nalmente substituído com um ou dois grupos hidroxi, fenilo opcionalmente substituído com um ou vários substituintes seleccionados entre o grupo constituído por halogéneo, trifluoro-metilo, alquilo inferior, alcóxi inferior, (alquil inferior)-tio ou ciano; ou

B representa QR*³', em que o símbolo Q representa 0 ou S e o simbolo R*⁵' representa um dos substituintes definidos para R*³ anteriormente; ou

B representa NR^CR^ em que os radicais R^c e represen tam independentemente hidrogénio ou um dos substituintes definidos para R*³ anteriormente.

Embora os últimos profármacos não sejam esteres, descobriu-se que se decompunham adequadamente no sentido de libertar o composto da presente invenção durante um período de tempo prolongado desejável quando administrados parenteralmente como formulação de tipo depositável constituída com óleo adequado tal como o óleo de amendoim, o óleo de sésamo, o óleo das sementes de algodão, o óleo de milho, o óleo de soja> o azeite, o óleo de côco (por exemplo, viscoleo ), etc., ou esteres sintéticos de ácidos gordos e glicerol ou propileno-glicol.

Apenas um derivado de 3-aril-indol ou de 3-aril-indazol substituído na posição 1 com um grupo piperidinilo, piperazinilo ou tetra-hidro-piridilo era conhe eido na técnica anterior.

composto l-(l-metil-4-piperidinil)-3-fenil-indol encontra-se descrito em Adachi et al., Chem. Pharm. Buli., 33(5), 1826-1835, como intermediário para a síntese de 2-acil-N-(l-metil-4-piperidinil)anilina. Nada foi revelado ou sugerido em relação às propriedades farmacológicas do referido composto.

Por outro lado, os derivados de indol ou de indazol que possuem um substituinte arilo na posição 1 e um grupo tetra-hidro-piridilo, piperidinilo, ou piperazinilo na posição 3 encontram-se descritos em diversas patentes.

A publicação DE Offentlegungsschrift n®. 2811031 (Laboratories Sauba S.A.) refere-se a de rivados de 1-(fenilo opcionalmente substituído)-3-((4-alduil ou aril)-piperazin-l-il)-indol especificando que possuem actividade anti-inflamatória.

A publicação EP-A2 224919 (Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd), descreve derivados de l-fenil-3-(4-(tiazolil-alquil)piperazin-l-il)indol especificando que são agentes anti-alérgicos.

A publicação DE Offentlegungsschrift ns. 1695604 (Pfizer Corporation) descreve derivados de l-fenil-3-(4-piperidinil substituído por 1-benzil ou 1-metil opcionalmente )-2-indolonas especificando que possuem efeitos anti-depressivos.

O Pedido de Patente Europeia ns. 0 135 781 e as Patentes Norte-Americanas nss. 4 670 447, 4 758 668 e 4 853 470 descrevem genericamente uma classe bastante ampla de l-aril-3-piperidil-indazóis aos quais se atribui efeitos analgésicos e anti-psicóticos e em algumas patentes atribui-se-lhes também efeitos anti-depressivos. Os efeitos anti-psicóticos foram demonstrados através do ensaio de escalamento com apomorfina o qual constitui um teste clássico para determinação de actividade neuroléptica, isto é, foi de monstrado o antagonismo à dopamina e os efeitos anti-depressivos no teste de ptose da tetrabenazina para alguns compostos.

O Pedido de Patente Europeia ns. 0 281 309 e a Patente Norte-americana ns. 4 831 031 descrevem

3-[4-(heterociclo-etil (ou -butil)piperazin-1-11]indazóis substituídos na posição 1 com trifluoro-metil-fenilo tendo sido reivindicado que são úteis como agentes anti-psicóticos conforme demonstrado no teste de escalamento com apomorfina.

A Publicação da Patente Europeia ns. 0 302 423 descreve l-fenil-3-(1-piperazinil)-ÍH-indazóis tendo sido reivindicado que constituem úteis agentes analgésicos, anti-convulsivos e anti-depressivos tendo os efeitos anti-depressivos sido demonstrados também no teste da ptose com tetrabenazina efectuado em murganhos. Apenas são proporcionados os resultados para alguns compostos que apresentam efeitos bastante fracos.

A partir da Patente Norte-americana ne. 4 710 500 (correspondente à Patente Europeia ne. o 200 323) ficaram conhecidos os derivados de l-aril-3-(1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-il),l-aril-3-(4-piperidinil)-e 1-aril -3-(1-piperazinil)-indol. Foi reivindicado que esses compostos constituem poderosos antagonistas da dopamina e de longa duração sendo consequentemente úteis para o tratamento de psicoses e adicionalmente constituem fortes antagonistas de

5-HT2 proporcionando efeitos no tratamento da depressão dos sintomas negativos da esquizofrenia e efeitos secundários neurolépticos-extrapiramidais induzidos nas doenças cardiovasculares. Alguns dos compostos são antagonistas selectivos de 5-HT₂ in vivo.

Apresentou-se previamente provas evidentes de diversos efeitos clínicos dos antagonistas de

5-HT₂· Por exemplo, é possível referir os considerandos seguintes ;

Foi demonstrado que o antagonista ritanserina selectivo de 5-HT₂ é um anti-depressivo e que melhora os sintomas depressivos da esquizofrenia (E.Klieser, W. H. Strauss; Pharmacopsychiat, 21 (1988), pp. 391-393) e demonstrou-se que exerce efeitos no ensaio com animais sobre a reminiscência da actividade farmacológica ansiolíptica (F. C. Colpart et al.; Psychopharmacology (1985) 86; 303-305). Além disso demonstrou-se que a ritanserina melhora a qualidade do sono (P. A. J. Janssen; Pharmacopsychiat. 21 (1988), 33-37).

Por outro lado acredita-se generica mente que o 5-HT está associado aos ataques de hemialgias. As associações entre 5-HT e os ataques de hemialgias são bastantes e sugerem diversos mecanismos através dos quais o 5-HT pode estar implicado (Scrip Report; Migraine - Current trends ein research and treatment; PJB Publications Ltd.; Maio 1991). Alguns antagonistas de 5-HT₂ são agentes anti-he micrânia em ensaios clínicos tal como sucede no caso do sergolexol (c.f. por exemplo, Pharma Projects, Maio de 1991, 1359-1365).

Estudos sobre a setoperona antagonista da receptora da serotonina e da dopamina indicam que o bloqueamento dos receptores 5-HT₂ pode estar associado à melhoria dos sintomas negativos da esquizofrenia (Ceulemans et al., Psychopharmacology (1985) 85, 329-332).

Finalmente, descobriu-se que a ritanseruna alivia os sintomas de Parkinson induzidos por via neuroléptica (Bersani et al.; Clinicai Neuropharmacology, 13, nS. 6 (1990), 500-506).

Surpreendentemente descobriu-se ago ra que os novos derivados de indol ou indazol da presente in venção são antagonistas selectivos de 5-HT₂ com actividade prolongada e consequentemente são úteis para o tratamento de ansiedade, agressão, depressão, perturbações do sono, hemicrania sintomas negativos da esquizofrenia, doença de Parkinson e Parkinsonismo induzido por fãrmacos, praticamente sem provocar efeitos secundários neurológicos.

Os compostos da presente invenção são antagonistas selectivos e a maior parte deles bastante selectiva, do receptor 5-HT₂, conforme se conclui pela medição da proporção entre as actividades antagonisticas do receptor D-2 da dopamina e do receptor 5-HT₂. Na técnica anterior apenas eram conhecidos alguns compostos com tal perfil de selectividade. Esses compostos englobam a ritanserina, a seganserina, ICI 169369, ICI 170809, sergolexol e MDL 11939, sendo a estrutura química desses compostos bastante diferente da estrutura química dos actuais compostos da presente invenção.

Um sub-grupo preferencial de compostos é constituído por aqueles em que o radical

ΖΓ representa um grupo CR ; mais preferencialmente refere-se aqueles em que o radical R e/ou R é diferente do átomo de hidrogénio.

Preferencialmente o símbolo Ar representa um grupo fe nilo opcionalmente substituido com grupos de halogéneo, mais preferencialmente o grupo 4-fluoro-fenilo; representa um grupo de fórmula nA.¹⁰ em que os radicais

Q Q 1 Π . ,

R , R , R e R são seleccionados independentemente entre hidrogénio, alquilo inferior ou alquenilo inferior;

.

R e seleccionado entre halogeneo, -CF₃, e -CH₃;

R³ é seleccionado entre hidrogénio, -CF₃, e -CH₃ e os radicais

R¹ e R⁴ representam o átomo de hidrogénio.

São particularmente preferenciais os compostos seguin tes:

5-cloro-3-(4-fluoro-fenil)-1-[1-[2-(3-metil-imidazolidin-2-on-l-il)etil]-4-piperidil]-lH-indol,

3-(4-fluoro-fenil)-1-[1-[2-(imidazolidin-2-on-l-il)etil]-4-piperidil]-5-metil-lH-indol,

3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-l-[l-[2-[3-(2-propil)-imidazolidin-2-on-l-il]etil]-4-piperidil]-lH-indol,

2,5-dimetil-3-(4-fluoro-fenil)-l-[l-(2-imidazolidin-2 -on-l-il)etil]-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il]-lH-in dol,

Çg^MEESEM··

2.5- dimetil-3-(4—fluoro-fenil)-1-[ 1-[2-(imidazolidin-2-on-l-il)etil]-4-piperidil]-lH-indol,

2.5- dimetil-3-(4-fluoro-fenil)-1-(l-metil-4-piperidil)-ΙΗ-indol, e

1-[1-[2-(1,3-dimetil-l-ureido)etil]-4-piperidil]-3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-lH-indol.

De acordo com outro dos seus aspectos a presente invenção proporciona uma preparação farmacêutica que incorpora pelo menos um composto de fórmula I como ingrediente activo em conjunto com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

Os compostos de fórmula I e os seus sais por adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados por qualquer via adequada, por exemplo, por via oral sob a forma de pastilhas, cápsulas, pós, xaropes, etc., ou por via parenteral sob a forma de soluções para injecção.

As preparações farmacêuticas adequa das podem ser preparadas por métodos bem conhecidos na especialidade. Convenientemente os compostos da presente invenção são administrados em formas de dosagem unitárias as quais contêm esses compostos numa quantidade compreendida en tre 0,10 e 100 mg e de preferência entre 1 e 50 mg.

A dose diária total varia normalmente entre 0,1 e 500 mg de composto aditivo de acordo com a presente invenção. De acordo com outro dos seus aspectos a presente invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula I para o fabrico de uma preparação farmacêutica para o tratamento de perturbações do SNC.

A presente invenção proporciona tam bém um método para tratar perturbações do SNC, o qual consis te em administrar um composto de fórmula geral I ou um seu sal por adição de ácido a um paciente que sofra dessas perturbações ou doenças.

Finalmente a presente invenção proporciona um método para a preparação de um derivado de fórmula geral I caracterizado por:

a) se fazer reagir um composto com a fórmula seguinte:

B¹ Ar

em que os símbolos

R , R , R , R , X, Y, Ar e as linhas a traço interrom pido possuem as significações definidas antes, com um haleto de alquilo inferior ou com um mesi lato ou tosilato de alquilo, em conjunto com um epóxido de fórmula H_OC - CHR' , \ / em que o radical

R' representa hidrogénio, metilo ou etilo, ou com um haleto de fórmula geral hal-tCSg)

IHa ou

II w

hu-ícap^utc-v¹ _IItt II tf

em que os símbolos n, W, U, V, Ζ, V e U^x possuem as significações definidas antes;

b) se fazer reagir um composto com a fórmula seguinte:

em que os símbolos

R^, r^, r⁴, r6, Ar e a linha a traço interrompido possuem as significações definidas antes, com um composto de fórmula geral

R⁵N(CH₂CH₂hal)₂ V na qual o radical

R⁵ possui as significações definidas antes e hal representa halogéneo,

c) se fazer a redução do anel do indol de um composto de fórmula geral:

em que os símbolos

R -R , ar, Y e a linha a traço interrompido possuem as significações definidas antes, para proporcio nar um anel de di-hidro-indol;

d) se fazer a redução da ligação dupla no anel do tetra-hidro-piridilo num composto de fórmula:

VXI em que os símbolos

R

R -R , X, Ar, e a linha a traço interrompido possuem as significações definidas antes;

e) se fazer a redução do anel do piridinio num composto que possua a fórmula seguinte:

VIIX

ρ.ί ι V’ · t * *· ^J,f i M ?;OSíí* em que os símbolos

R -R , X, Ar e a linha a traço interrompido possuem as significações definidas antes com a excepção de o radical R⁵ não representar o átomo de hidro génio, e hal representa halogéneo, para proporcionar um anel tetra-hidropiridina;

f) se fazer a redução do anel do piridinio num composto de fórmula VII anterior ou do anel do piridilo num composto de fórmula XIV (adiante representada) para proporcionar um anel piperidina;

g) se fazer a redução do grupo carbonilo de um composto que possua a fórmula seguinte:

h) em que os símbolos r1_r4, χ, Υ, _{Ar e as} iÍ_nh_{as a} traço interrompido pos suem as significações definidas antes e o radical

R representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou alcoxi inferior;

se fazer a acilação de um derivado de amino-alquilo que possua a fórmula seguinte:

<CH₂>_a8HR⁸ em que os símbolos

R^{1 * *} - R⁴, X, Y, Ar, R⁸, n e as linhas a traço interrompido possuem as significações definidas antes, com um agente de acilaçâo tal como um halogeneto de ãcido carboxílico, com um anidrido ou com um anidrido misto, ou com um cloreto de carbamilo ou tiocarbamilo, um isocianato, um iso tiocianato, ou um cloroformato substituído;

i) se proceder a uma reacção de fecho do anel de um derivado de etileno- ou propileno-diamina intermediário que possua a fórmula seguinte:

^R1 Ar i

(CH₂)_riNH(CH₂)_mNHR⁷ em que os símbolos

R¹ - R⁴, R⁸, η, X, Y, Ar e as linhas a traço interrompido possuem as significações definidas antes e m representa o inteiro 2 ou 3, com fosgéneo, tiofosgéneo ou dissulfeto de carbono para proporcio nar um substituinte com a estrutura la; ou ) se fazer a redução de um ácido carboxílico ou de um derivado de um ãcido carboxílico que possua a fórmula seguinte;

Ar í

XII «CB₂)_pCO₂R¹⁷ em que os símbolos

R¹ - R⁴, X, Y, Ar e as linhas a traço interrompido possuem as significações definidas antes e o radical

R¹⁷ representa hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e p representa o inteiro 1, 2 ou 3;

e depois se desejado:

se fazer a acilação de um composto preparado por um dos processos (a) a (j) possuindo a fórmula geral I na qual o radical

R representa uma estrutura la ou lb em que o símbolo V representa NH ou o símbolo V¹ representa NHR¹⁰ ou o símbolo U¹ representa NH com um agente de acilação, ou fazendo a esterificação de um grupo hidroxi disponível num composto de fórmula geral I no sentido de proporcionar um profãrmaco;

se fazer a conversão de um composto preparado em conformidade com um dos processos (a) a (j) num seu sal por adição de ácido farmaceuticamente aceitável; ou se fazer a resolução de um composto opticamente activo de fórmula geral I preparado em conformidade com um dos processos (a) a (j) para proporcionar os seus isómeros opticamente activos.

No processo (a) a reacção efectua-se convenientemente a uma temperatura entre 20 e 120sc num solvente aprótico tal como a acetona ou a metil-isobutil-cetona em presença de uma base livre (por exemplo, K₂CO₃ ou trietil-amina) preparando-se os compostos de partida de fórmula II conforme a seguir se descreve.

Os 3-aril-l-(4-piperidil)indóis e os 3-aril-l-(4-piperidil)indazóis são preparados conforme re presentado no esquema de reacção a seguir indicado:

B,

a.

Ar

R,

B3

Ar {

XIV

XV em que os símbolos

R¹ - R⁴, R⁶ e Ar possuem as significações definidas antes.

Realiza-se a arilação de um 3-aril-indol ou 3-aril-indazol de fórmula XIII utilizando 4-cloroou 4-bromo-piridina em NMP, DMF, HMPA ou DMSO a base o carbo nato de potássio e utilizando como catalisador o cobre, o iodeto de cobre(I) ou o brometo de cobre(I) a uma temperatura entre 110 e 2102C. Depois faz-se a redução dos compos tos 3-aril-l-(4-piperidil)indol ou 3-aril-l-(4-piperidil)indazol de fórmula XIV assim obtidos para proporcionar os compostos 3-aril-l-(4-piperidil)indol ou 3-aril-l-(4-piperidil)-indazol de fórmula XV utilizando o hidrogénio a uma baixa pressão (3 atmosferas) em presença de platina.

Os compostos 3-aril-indóis os quais são insubstituidos na posição 2, são preparados a partir dos

correspondentes compostos 2-ciano-3-aril-indóis ou esteres 3-aril-indol-2-carboxílicos através de uma hidrólise alcalina ou ácida seguindo-se a descarboxilação em NMP ou quinolina utilizando o cobre como catalisador. Os compostos 2-ciano-3-aril-indóis e os esteres 3-aril-indol-2-carboxílicos utilizados são preparados a partir das correspondentes anilinas recorrendo a uma reacção de Japp-Klingemann seguindo-se a síntese do indol segundo Fischer ou em alternativa a partir das correspondentes 2-benzoil-anilinas em conformidade com procedimentos modificados descritos na literatura (Morooka et al, Synthesis, 1978, 445, Hughes et al, J. Proc. Roy. Soc. N. S. Wales, 1939, 72,209 e C. D. Jones, J. Org. Chem., 1972, 37, 3624).

Os compostos de 3-aril-indóis substituídos na posição 2 são preparados a partir das correspondentes 2-benzoil-anilinas ou em alternativa recorrendo à síntese do indol segundo Fischer a partir das correspondentes fenil-hidrazonas substituidas (por exemplo (4-fluoro-fenil) acetona (4-metil-fenil)hidrazona) em conformidade com procedimentos modificados descritos na literatura (Greuter et al, Helv. Chem. Acta, 1974, 57,281 e Yamamoto et. al, Chem. Pharm. Buli. 1968, 16,2313).

Os compostos 3-aril-indazóis são preparados a partir das correspondentes 2-benzoil-anilinas ou em alternativa aquecendo a correspondente 2-cloro- ou bromo-benzofenona-hidrazona com uma base, em conformidade com procedimentos modificados descritos na literatura (Dziewonski et al, .Buli. Intern. Acad. Polonaise, Casse Sei. Math., Nat., 1935A 333 (Chem. Abstr., 1936, 30, 1972) e Gladstone et al., J Chem. Soc., 1965, 3048).

Os compostos 2-halo-3-aril-l-(4-piperidil)indóis são preparados a partir dos correspondentes compostos 3-aril-l-(4-piperidil)indóis em que o átomo de azo to da piperidina é protegido com um grupo de protecção amino adequado (por exemplo, o carbamato de metilo ou de 2,2,2-tricloro-etilo), por halogenação com um reagente de halogenação tal como a N-bromo-succinimida, a N-cloro-succinimida ou o bromo num solvente inerte (por exemplo, CC1₄ ou um

ácido acético) em conformidade com procedimentos modificados descritos na literatura (Hino et al., Tetrahedron, 1974, 30, 2123), seguindo-se a desprotecção do átomo de azoto da piperidina recorrendo a métodos normalizados bem conhecidos pelos especialistas químicos.

De acordo com o processo (b) a reaç ção efectua-se mantendo ao refluxo um composto de fórmula IV com um composto de fórmula V e utilizando uma base forte (por exemplo, amida de sódio) num solvente inerte, por exemplo, o tolueno. Os compostos de partida de fórmula IV são preparados fazendo reagir os correspondentes compostos 3-aril-indóis, preparados conforme descrito antes, com o ácido hidroxi-amina-O-sulfónico e com uma base forte (por exemplo, o terc-butóxido de potássio) num solvente aprótico polar (por exemplo, a DMF).

No processo (c) a redução efectua-se convenientemente com um hidreto complexo (por exemplo, o boro-hidreto de sódio) numa solução ácida (por exemplo, em ácido trifluoro-acético).

No processo (d) a redução efectua-se adeguadamente a baixa pressão de hidrogénio (3 atmosferas) em presença de platina ou de paládio ou mantendo ao refluxo um composto de fórmula VII com formato de amónio e com paládio num solvente miscível em água (por exemplo, o etanol).

No processo (e) a redução efectua-se eficazmente utilizando um hidreto completo (por exemplo, uma solução de boro-hidreto de sódio em metanol) ao passo que a redução no processo (f) se efectua preferencialmente por hidrogenação catalítica utilizando a platina como catalisador. Os compostos de partida de fórmula VIII são pre parados fazendo a quaternização de um composto 1-(4-piridilJ. -3-arilindol ou 1-(4-piridil)-3-aril-indazol, preparado conforme anteriormente descrito, com um haleto de alquilo inferior ou com um haleto de fórmula geral Illa ou Illb em MIBK ou acetona.

A redução de acordo com o processo (g) efectua-se convenientemente com uma solução de hidreto

de lítio-alumínio em tetra-hidrofurano ou em éter dietílico ou com diborano em tetra-hidrofurano.

Os derivados de amino-alquilo de fórmula X (processo h) são preparados fazendo a alquilação de um composto de fórmula II com um composto halo-nitrilo que possua a fórmula seguinte: hal(CH₂)_nCN, em presença de uma base (por exemplo, K₂CO₃ ^ou trietil-amina) num solvente inerte tal cono a acetona, MIBK ou tolueno a uma temperatura elevada (30-1002C). É possível efectuar a redução do grupo ciano em conformidade com procedimentos normalizados utilizando por exemplo, A1H₃, LiAlH₄ ou B₂Hg. ⁰ substituinte R⁹ é introduzido por alquilação directa ou através de um procedimento de acilação/redução evidente para os especialistas químicos. A acilação dos derivados de amino assim obtidos é efectuada adicionando um agente de acilação a uma baixa temperatura (-20-30^0), de referência num solvente clorado (dicloro-metano, clorofórmio ou 1,1,1-tricloro-etano) e se necessário em presença de uma base para neutralizar qualquer produto de reacção ácido formado.

Os compostos etileno- ou propileno-diaminas intermediários para o procedimento de fecho do anel no processo (i) são preparados repetindo com reagentes adequados o procedimento descrito para a preparação dos derivados de amino-alquilo utilizados como materiais iniciais no processo (h) . Geralmente é necessário aquecer (80-1502C) para efectuar o fecho do anel com um composto precursor adequado de grupo carbonilo ou tio-carbonilo (fosgéneo, tio-fos géneo, dissulfeto de carbono, ureia e tio-ureia).

No processo (j) a redução efectua-se convenientemente utilizando um hidreto complexo (por exemplo, o hidreto de alumínio-litio) num solvente inerte (por exemplo, o éter dietílico) . Os compostos de partida de fórmula XII e são preparados fazendo reagir um composto de fórmula II com um éster de ácido halo-carboxílico de fórmula hal-(CH₂)pCO₂R em presença de uma base (por exemplo, K₂CO₃ ou trietil-amina) num solvente inerte tal como a acetona, MIBK ou o tolueno a uma temperatura elevada (30-100^0).

A acilação no processo (k) efectua-se fazendo reagir um composto de fórmula XIII com um agente de acilação tal como um anidrido, anidrido misto ou halogeneto de um ácido carboxílico recorrendo a um procedimento normalisado.

Os reagentes de alquilação tx)-halo-alquil-2-imidazolidinona (substrutura da estrutura Illa) fo ram preparados em conformidade com procedimentos modificados descritos na literatura (ver por exemplo see eg. Johnston,T.

P.; McCaleb, G.S.; Montgomery, J.A. The Synthesis of Antineo plastic Agents. XXXII. N-Nitrosureas. J.Med.Chem. 1963, 6, 669-681; Ebetino, F.F.Belg.Patent 653421, 1965; Chem.Abstr. 1966,64, 12684; Costeli, J.;Zust,A. Ger.Offen 2035370, 1971; 74, 87985z). Outras cadeias laterais de estrutura Illa foram preparadas conforme especificado na literatura.

Os sais por adição de ácido dos compostos da presente invenção são preparados facilmente recorrendo a métodos bem conhecidos na especialidade. Faz-se reagir a base com a quantidade calculada de um ácido orgânico ou inorgânico num solvente miscível com água tal como a acetona ou etanol, fazendo-se o isolamento do sal por concen tração e arrefecimento, ou em alternativa utiliza-se um excesso do ácido num solvente imiscível com a água tal como o éter dietílico ou o clorofórmio separando-se o sal desejado directamente. Como é evidente esses sais também podem ser preparados pelo método clássico da dupla decomposição de sais adequados.

Seguidamente ilustra-se melhor a presente invenção recorrendo a exemplos os quais não constituem qualquer limitação da presente invenção.

EXEMPLO 1

3-(4-fluoro-fenil)-lH-indol la.

Preparou-se uma solução de 3-(4-fluoro-fenil)-lH-indol-2-carboxilato de metilo 22d (59,6 g) numa mistura de metanol (1,5 1) com uma solução aquosa de NaOH (500 ml) e manteve-se ao refluxo durante 3,5 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção para a temperatura

ambiente, efectuou-se a evaporação dos solventes no vácuo e adicionou-se água (500 ml) . Acidificou-se a solução alcalina e depois filtrou-se o precipitado formado e dissolveu-se em acetato de etilo (750 ml) . Lavou-se a solução de acetato de etilo com uma solução salina (500 ml) e secou-se (Na₂SO₄) . A evaporação dos solventes proporcionou o ácido 4-fluoro-fenil-lH-indol-2-carboxílico impuro o qual foi utilizado sem purificação adicional. Preparou-se uma mistura de ãcido indol-2-carfooxílico impuro (55,0 g), de Cu (2,0 g) e de quinolina (1,0 1) e manteve-se ao refluxo durante 2,5 horas e depois arrefeceu-se e filtrou-se. Verteu-se o filtrado em água (800 ml) e extraiu-se com éter dietílico (2 x 800 ml) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com ácido clorídrico IN ( 4 x 1,0 1) , e depois com uma solução salina (1,0 1) e a seguir secou-se (Na₂SO₄).

A evaporação do solvente no vácuo proporcionou o composto em epígrafe que originou um precipitado a partir de éter dietílico.

Produção: 43,6 g;

p.f. 98-1002C.

Por um processo idêntico foram preparados também os seguintes derivados de indol:

5- cloro-3-(4-fluoro-fenil)-ΙΗ-indol lb,

p.f. 81-832C.

3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-lH-indol lc,

p.f. 123-1262C.

6- cloro-3-(4-fluoro-fenil)-1H-indol ld, (óleo).

5-fluoro-3-(4-fluoro-fenil)-ΙΗ-indol le, (óleo).

3-(4-fluoro-fenil)-5-trifluoro-metil-lH-indol lf, (óleo).

5-cloro-3-fenil-lH-indol lg,

p.f. 84-862C.

EXEMPLO 2

3-(4-fluoro-fenil)-1-(4-piridil)-lH-indol 2a.

Preparou-se uma solução de 3-(4-fluoro-fenil)-lH-indol la (39,3 g) , de cloridrato de 4-cloro-piridina (55,8 g) , de K₂CO₃ (102,8 g), de CuBr (15 g) e de N-metil-pirrolidinona (1,2 1) e manteve-se ao refluxo sob agitação durante 18 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção, verteu-se em ãgua (1,0 1) e extraiu-se com éter dietílico (2x1 litro). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução salina (3 x 1,5 1), submetidas a secagem (Na-^SO^) e tratadas com carvão activado. A evaporação do solvente proporcionou o composto em epígrafe o qual cristalizou a partir de éter dietílico.

Produção: 42,0 g;

p.f. 115-1182C.

Por um processo idêntico preparou-se também os seguintes derivados de indol:

5-cloro-3-(4-fluoro-fenil)-1-(4-piridil)-ΙΗ-indol 2b, p.f. 162-1642C.

3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-l-(4-piridil)-1H-indol 2c, p.f. 125-1272C.

5- fluoro-3-(4-fluoro-fenil)-1-(4-piridil)-lH-indol 2d, p.f. 129-1342C.

6- cloro-3-(4-fluoro-fenil)-1-(4-piridil)-ΙΗ-indol 2e, p.f. 194-1982C.

3-(4-fluoro-fenil)-1-(4-piridil)-5-trifluoro-metil-ΙΗ-indol 2f, p.f. 163-1652C.

5-cloro-3-fenil-l-(4-piridil)-ΙΗ-indol 2g,

p.f. 130-1322C.

EXEMPLO 3 (intermediários para o processo a)

6-cloro-3-(4-fluoro-fenil)-1-(4-piperidil)-lH-indol

3a.

Dissolveu-se 6-cloro-3-(4-fluoro-fenil)-1-(4-piperidil) -lH-indol 2e (1,8 g) em ácido acético (100 ml) e adicionou-se PtO₂ (0,2 g) . Após hidrogenação durante 30 horas à pressão de 3 atmosferas filtrou-se o catalisador, evaporou-se o ácido acético no vácuo e adicionou-se água (50 ml). Alcalinisou-se (pH >9) a solução ácida utilizando hidróxido de sódio concentrado e extraiu-se com acetato de etilo (2 x 50 ml) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com uma solução diluída de hidróxido de sódio (50 ml),com uma solução salina e submetidas a secagem (Na₂SO₄). A evaporação do solvente proporcionou 1,5 g do composto em epígrafe com o aspecto de um óleo.

Por um processo análogo fez-se também a preparação dos seguintes derivados de indol e de indazol:

3-(4-fluoro-fenil)-1-(4-piperidil)-lH-indol 3b, (óleo).

5-cloro-3-(4-fluoro-fenil)-1-(4-piperidil)-lH-indol 3c, (óleo).

3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-l-(4-piperidil)-lH-indol 3d, (óleo).

5-fluoro-3-(4-fluoro-fenil)-1-(4-piperidil)-lH-indol 3e, (óleo).

3-(4-fluoro-fenil)-1-(4-piperidil)-5-trifluoro-metil-ΙΗ-indol 3f, (óleo).

5- cloro-3-fenil-l-(4-piperidil)-lH-indol 3g, (óleo).

6- cloro-3-(4-fluoro-fenil)-1-(4-piperidil)-lH-indazol 3h, (óleo).

3-(4-fluoro-fenil)-1-(4-piperidil)-5-trifluoro-metil-ΙΗ-indazol 3i, (óleo).

EXEMPLO 4 (processo a)

Maleato de 6-cloro-3-(4-f luoro-fenil)-1-Γ1-Γ2-(3-πιβtil-imidazolidin-2-on-l-il) etil~| -4-piperidil] -lH-indol 4a.

Preparou-se uma mistura de 6-cloro-3-(4-fluoro-fenil) -1- (4-piperidil) -ΙΗ-indol 3a (1,5 g) de l-(2-cloro-etil)-3-metil-2-imidazolidinona (1,1 g) , de í^COg (1,0 g) , de Kl (0,5 g ) e de metil-isobutil-cetona (100 ml) e manteve-se ao refluxo durante 18 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção, verteu-se em água (50 ml) e extraiu-se com acetato de etilo (2 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram submetidas a secagem (Na₂SO₄) e evaporou-se os solventes no vácuo. Purificou-se o óleo remanescente por cromatografia em coluna de gel de sílica (fez-se a eluição com uma mistura de acetato de etilo/isopropanol 9:1 contendo 4% de trietil-amina). O composto em epígrafe foi obtido como precipitado do seu sal maleato a partir de acetato de etilo.

Produção: 1,4 g;

p.f. 110-1122C.

Por um processo idêntico foram preparados também os seguintes derivados de indol e de indazol:

6-cloro-3-(4-fluoro-fenil)-l-[1-[2-(imidazolidin-2-on-l-il)etil]-4-piperidil]-ΙΗ-indol 4b, p.f. 192-194SC.

Hidrato de cloridrato de 6-cloro-3-(4-fluoro-fenil)-1-[1-[2-[3-(2-propil)imidazolidin-2-on-l-il]etil]-4piperidil]-ΙΗ-indol 4c,

p.f. 255-258SC.

5-cloro-3-(4-fluoro-fenil)-1-[1-[2-(imidazolidin-2-on-l-il)etil]-4-piperidil]-ΙΗ-indol 4d, p.f. 171-1742C.

5-cloro-3-(4-fluoro-fenil)—1—[1—[2 — [3 —(2-propil)imidazolidin-2-on-l-il)etil]-4-piperidil]-ΙΗ-indol 4e, p.f. 161-1642C.

5-cloro-3-(4-fluoro-fenil)-1-[1-[2-(3-metil-imidazolidin-2-on-l-il)etil]-piperidil]-ΙΗ-indol 4f, p.f. 128-133SC.

3-(4-fluoro-fenil)-1-[1-[2-(imidazolidin-2-on-l-il)etil]-4-piperidil]-5-metil-lH-indol 4g, p.f. 185-187QC.

oxalato de 3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-l-[l-[2-[3-(2-propil)imidazolidin-2-on-l-il)etil]-4-piperidil]-1H -indol 4h,

p.f. 175-17720.

fumarato de 3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-l-[l-[2-(3-me til-imidazolidin-2-on-l-il)etil]-4-piperidil]-lH-indol 4i,

p.f. 103-1052C.

oxalato de 3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-l-[l-[2-(2-pir rolidinon-l-il)etil]-4-piperidil]-lH-indol 4j, p.f. 120-1222C.

3-(4-fluoro-fenil)-1-[1-[2-(imidazolidin-2-on-l-il)etil]-4-piperidil]-ΙΗ-indol 4k, p.f. 172-1732C.

hidrato de cloridrato de 3-(4-fluoro-fenil)-l-[l-[2-[3-(2-propil)imidazolidin-2-on-l-il)etil]-4-piperidil]-lH-indol 41,

p.f. 242-2442C.

5-fluoro-3-(4-fluoro-fenil)-l-[l-[2-(imidazolidin-2-on-l-il)etil]-4-piperidil]-ΙΗ-indol 4m, p.f. 153-1562C.

5-fluoro-3-(4-fluoro-fenil)-1-[1-[2-[3-(2-propil)imi dazolidin-2-on-l-il)etil]-4-piperidil]-ΙΗ-indol 4n, p.f. 143-1452C.

5-fluoro-3-(4-fluoro-fenil)-l-[l-[2-(oxazolidin-2-on -3-il)etil]-4-piperidil]-ΙΗ-indol 4o, p.f. 123-1252C.

5-cloro-3-fenil-l-[l-[2-(imidazolidin-2-on-l-il)etil]-4-piperidil]-ΙΗ-indol 4p, p.f. 155-1572C.

5- cloro-3-fenil-1-[1-[2-[3-(2-propil)imidazolidin-2-on-l-il)etil]-4-piperidil)-ΙΗ-indol 4q,

p.f. 146-148SC.

2,3-di-hidro-3-(4-fluoro-fenil)-l-[l-[2-(imidazolidin-2-on-l-il)etil]-4-piperidil]-5-metil-lH-indol 4r, p.f. 182-1862C.

maleato de 3-(4-f luoro-f enil)-5 metil-l-[l-(2-propil)_ -4-piperidil]-ΙΗ-indol 4s, p.f. 162-1632C.

6- cloro-3-(4-fluoro-fenil)-1-[1-[2-(imidazoli-din-2-οη-1-il)etil]-4-piperidil]-ΙΗ-indazol 4t,

p.f. 195-1972C.

3-(4-fluoro-fenil)—1—[1—[2—(imidazolidin-2-on-l-il)etil]-4-piperidil]-5-trifluoro-metil-lH-indazol 4u, p.f. 217-2192C.

3-(4-fluoro-fenil)-l-[l-[2-[3-(2-propil)imidazolidin-2-on-l-il) etil] -4-piperidil] -5-trif luoro-metil-lH-in dol 4v,

p.f. 156-1582C.

2-bromo-3-(4-fluoro-fenil)-l-[l-[2-(imidazolidin-2-on-l-il)etil]-4-piperidil]-ΙΗ-indol 4x, p.f. 194-1962C.

EXEMPLO 5 (intermediários para os processos e e f) iodeto de 4-Γ2,5-dimetil-3-(4-fluoro-fenil)-IH-indol-1-il1-1-[2-f imidazolidin-2-on-l-il)etil]piridinio

5a.

Preparou-se uma mistura de 2,5-dimetil-3-(4-fluoro-fenil)-1-(4-piridil)-ΙΗ-indol 17a (5,0 g) e de l-(2-iodo-etil)-2-imidazolidinona (7,6 g) e de metil-isobutil-cetona (50 ml) e manteve-se ao refluxo durante

horas. Após o arrefecimento para a temperatura ambiente filtrou-se o produto precipitado e secou-se no vácuo à temperatura de 70 sc durante a noite. Obteve-se deste modo 6,3 g do composto em epígrafe, p.f. 215-2172C.

Por um processo idêntico preparou-se também os seguintes derivados de indol:

iodeto de 4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-lH-indol-l-il]-l-[2-(imidazolidin-2-on-l-il)etiljpiridinio 5b, p.f. >250^aC.

iodeto de 4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-trifluoro-metil-lH-indol-l-il]-l-[2-(imidazolidin-2-on-l-il)etil]piridinio 5c,

p.f. >2502C.

EXEMPLO 6 (processo e)

2,5-dimetil-3-(4-fluoro-fenil) -1-Γ1-[2-(imidazolidin-2-on-l-il)etil1-1,2,3.6-tetra-hidropiridin-4-ill-1H-indol 6a.

Preparou-se uma suspensão de iodeto de 4-[2,5-dimetil-3-(4-fluoro-fenil)-ΙΗ-indol-l-il]-1-[2-(imidazolidin-2-on-l-il)etil]piridinio 5a (6,3 g] em etanol (100 ml) e adicionou-se-lhe boro-hidreto de sódio (2,1 g) em três porções durante 3,5 horas. Depois eva porou-se o solvente no vácuo e adicionou-se água (100 ml) . Extraiu-se a mistura obtida utilizando dicloro-metano (2 x 50 ml) . As fases orgânicas combinadas foram submetidas a lavagem com uma solução salina (100 ml) e depois foram submetidas a secagem (MgSO₄). A evaporação do solvente proporcionou o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo o qual foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (fez-se a solução com uma mistura de acetato de etilo/etanol 8:1 contendo 4% de trietil-amina).

Produção: 2,5 g;

p.f. 151-1532C.

Por um processo análogo foram preparados também os se guintes derivados de indol:

2,5-dimetil-3-(4-fluoro-fenil) -1-(1-metil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-H-indol- 6b, p.f. 98-1002C.

3-(4-fluoro-fenil)-1-[l-[2-(imidazolidin-2-on-l-il)etil-]-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-5-metil-lH-indol 6c,

p.f. 129-1312C.

maleato de 3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-l-(l-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-ΙΗ-indol 6d, p.f. 168-1712C.

oxalato de 5-cloro-2-metil-l-(l-metil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-3-fenil-lH-indol 6e, p.f. 165-1682C.

3-(4-fluoro-fenil)-l-[l-[2-(imidazolidin-2-on-l-il)etil]-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il]-5-trifluoro-me til-H-indol 6f,

p.f. 113-115C.

EXEMPLO 7 (processo d)

2,5-dimetil-3-(4-fluoro-fenil) -1-Γ1-Γ2-(imidazolidin-2-on-l-il)etill-4-piperidill-ΙΗ-indol 7a. Adcicionou-se formato de amónio (12 g) em pequenas porções, durante 18 horas, a uma mistura de 2,5-dimetil-3-(4-fluoro-fenil)-1-[1-[2-(imidazolidin-2-on-1-il)etil]-1,2,3,6-tetra-hidro-píridin-4-il]-lH-indol 6a (1,9 g) , de 5% de paládio em carvão activado (1 g) e de etanol (50 ml) ao refluxo. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e procedeu-se â evaporação dos solventes no vácuo. Após a adição de água alcalinizou-se a mistura com uma solução concentrada de NaOH e extraiu-se com acetato de etilo (2 x 50 ml) . Procedeu-se à secagem (Na₂SO^) das fases orgânicas combinadas e evaporou-se os solventes no vácuo. Por este processo obteve-se o composto em

epígrafe o qual cristalizou a partir de éter dietílico.

Produção de 0,2 g; p.f. 188-1902C.

Por um processo idêntico preparou-se também os seguintes derivados de indol:

3-(4-fluoro-fenil)-l-[l-[2-(imidazolidin-2-on-l-il)etil]-4-piperidil]-5-trifluoro-metil-lH-indol 7b, p.f. 182-1862C

1-[1-[2-(imidazolidin-2-on-l-il) etil]-4-piperidil]-2-metil-3-fenil-lH-indol 7c, p.f. 179-1832C.

EXEMPLO 8 (intermediários para os processos e e f) iodeto de 4-Γ2,5-dimetil-3-(4-fluoro-fenil)-lH-indol-1-il)-1-metil-piridinio 8a.

Preparou-se uma mistura de 2,5-dimetil-3-(4-fluoro-fe nil)-1-(4-piridil)-1H-indol 17a (5,0 g) , de iodeto de metilo (5 ml) e de acetona (100 ml), e aqueceu-se à temperatura de 402C durante 18 horas. Após o arrefecimento para a temperatura ambiente filtrou-se o produto precipitado e secou-se no vácuo à temperatura de 702C durante a noite.

Produção de 6,3 g; p.f. 217-2192C

Por um processo idêntico preparou-se também os seguintes derivados de indol:

iodeto de 4-(5-cloro-2-metil-3-fenil-lH-indol-l-il)-1-metil-piridinio 8b, p.f. 225-2272C.

iodeto de 4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-lH-indol-l-il]-1-metil-piridínio 8c, p.f. >2502C.

EXEMPLO 9 (processo f)

2,5-dimetil-3-(4-fluoro-fenil)-l-(l-metil-4-piperidil)-ΙΗ-indol 9a.

Dissolveu-se iodeto de 4-[2,5-dimetil-3-(4-fluoro-fenil)-lH-indol-l-il]-l-metil-piridinio 8a (3,0 g) em ácido acético (75 ml) e adicionou-se PtO₂ (0,4 g) . Após hidrogenação durante 2 semanas a 3 atmosferas filtrou-se o catalisador, evaporou-se o ácido acético no vácuo e adicionou-se água (50 ml) . A solução ácida assim obtida foi alcalinizada (pH >9) com uma solução concentrada de hidróxido de sódio e depois extraiu-se com acetato de etilo (2 x 50 ml) . As fases orgânicas foram lavadas sucessivamente com uma solução diluída de hidróxido de sódio (50 ml) e com uma solução salina e depois submetidas a secagem (Na₂SO₄). A evaporação do solvente proporcionou 1,3 g do composto em epígrafe com o aspecto de um óleo o qual foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (fez-se a eluição com acetato de etilo/etanol 8:1 con tendo 4% de trietil-amina) e deixou-se cristalizar a partir de heptano.

Produção de 0,4 g; p.f. 110-1122C.

Por um processo análogo preparou-se também o seguinte derivado de indol:

5-cloro-2-metil-3-fenil-1-(l-metil-4-piperídil)-1H-indol 9b,

p.f. 131-136^eC (decomposição).

EXEMPLO 10 (intermediários para o processo g)

4-Γ3-f4-fluoro-fenil)-S-metil-lH-indol-l-illpiperidina-l-carboxílato de metilo 10a,

Preparou-se uma mistura de 3-(4-fluoro-fenil)-5-me-

til-1	-(4-piperidil)-lH-indol	3d	(6,0	g),	de K2CO3
(3,0	g) e de dicloro-metano	(50	ml)	e arrefeceu-se
para	uma temperatura entre	0	e	5eC	e depois

adicionou-se-lhe uma solução de cloroformato de metilo (2,2 g) em dicloro-metano (50 ml) durante 0,5

horas. Depois de se ter deixado reagir durante mais 2 horas à temperatura ambiente lavou-se a mistura de reacção com ãgua (2 x 100 ml) e secou-se (MgSO₄) . A evaporação dos solventes no vácuo proporcionou o composto em epígrafe o qual foi utilizado sem purificação adicional.

Produção de 6,7 g (óleo)

Por um processo análogo preparou-se também o seguinte derivado de indol:

4-[3-(4-fluoro-fenil)-lH-indol-l-il]piperidina-l-carboxilato de 2,2,2-tricloro-etilo 10b (óleo).

EXEMPLO 11 (prosesso g)

Fumarato de 3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-l-(1-metil-4-piperidil)-ΙΗ-indol 11a.

Preparou-se uma solução de 4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-me til-lH-indol-l-il]piperidina-l-carboxilato de metilo impuro 10a, (6,7 g) em tetra-hidrofurano seco (75 ml) e adicionou-se a uma suspensão de hidreto de alumínio-lítio (4 g) em tetra-hidrofurano seco (75 ml) durante 0,5 horas e depois manteve-se a mistura de reacção ao refluxo durante 1 hora. Após o arrefecimento em banho de gelo adicionou-se sucessivamente água (5 ml) , uma solução aquosa de NaOH 6 N (5 ml) e novamente água (10 ml). Filtrou-se o precipitado, secou-se o filtrado (MgSO₄) e evaporou-se os solventes no vácuo. Por este processo obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo o qual originou um precipitado sob a forma do seu sal fumarato a partir de etanol.

Produção de 1,4 g; p.f. 170-172SC.

EXEMPLO 12 (intermediário para o processo h) l-n-(2-amino-etil)-4-piperidill-3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-lH-indol 12a.

Preparou-se uma solução de 3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-1-(4-piperidil)-1H-indol 3d (20 g) , de cloro-acetonitrilo (5,4 g) e de trietil-amina (7,5 ml) em Nmetil-pirrolidinona (125 ml) e aqueceu-se à tem peratura de 60 sc durante 2 horas. Verteu-se a mistura de reacção em gelo (200 g) e extraiu-se com éter dietílico (2 x 200 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução salina (3 x 250 ml) e depois submetidas a secagem (Na₂S0₄) e evaporou-se os solventes no vácuo. Por este processo obteve-se o composto 1-[1-(2-ciano-metil) -4-piperidil]-3-(4-fluoro-fenil) -5-metil-lH-indol com o aspecto de um óleo o qual foi utilizado sem purificação adicional. Produção de 22,2 g. A uma suspensão de cloreto de alumínio (5,0 g, em éter dietílico seco (200 ml) adicionou-se hidreto de alumínio-lítio (5,0 g) a uma temperatura entre 10 e 152C. Depois adicionou-se gota a gota uma solução do composto de ciano-metilo impuro, em tetra-hidrofurano seco (300 ml) durante 0,5 horas a uma temperatura compreendida entre 10 e 15 QC. Manteve-se a mistura de reacção ao refluxo durante 2 horas, arrefeceu-se em banho de gelo e adicionou-se-lhe uma solução aquosa concentrada de NaOH (25 ml) . Procedeu-se à filtração dos sais inorgânicos e evaporou-se o solvente no vácuo. Dissolveu-se o óleo remanescente em dicloro-metano, secou-se (MgSO₄) e evaporou-se o solvente. Por este processo obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo.

Produção de 18,9 g.

EXEMPLO 13 (processo h)

1-Γ1-Γ 2-(3,3-dimetil-l-tio-ureido)etil1-4-piperidil1-3-(4-fluoro-fenil)-metil-lH-indol 13a.

Preparou-se uma solução de 1-[1-(2-amino-etil)-4-pi peridil]-3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-lH-indol 12a (5,0

g) , de cloreto de N,N-dimetil-tio-carbamoilo (2,1 g) e de trietil-amina (5 ml) em dicloro-metano (150 ml) e manteve-se ao refluxo durante 18 horas. Após o arrefecimento para a temperatura ambiente lavou-se com água a mistura de reaeção e secou-se (MgSO₄) . A evaporação do solvente proporcionou o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo o qual foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (fez-se a eluição com acetato de etilo contendo 4% de trietil-amina) . Observou-se a precipitação do composto em epígrafe a partir de acetato de etilo e depois deixou-se recristalizar a partir de éter dietílico.

Produção de 0,8 g; p.f. 106-1082C.

Por um processo análogo preparou-se também o seguinte derivado de indol:

1-[1-[2-(3,3-dimetil-l-ureido)etil]-4-piperidil]-3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-lH-indol 13b, p.f. 126-1282C.

EXEMPLO 14 (intermediário para o processo h)

1-Γ1-(N-metil-2-amino-etil)-4-piperidill-3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-lH-indol 14a.

Preparou-se uma mistura de l-[l-(2-amino-etil)-4-piperidil]-3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-lH-indol 12a (8,9 g), de K₂CO₃ (4,2 g) e de dicloro-metano (80 ml) e arrefeceu-se para uma temperatura entre 0 e 52C e depois adicionou-se-lhe uma solução de cloroformato de metilo (2,9 g) em dicloro-metano (50 ml) durante 15 minutos. Após a reaeção durante mais 2 horas à temperatura ambiente submeteu-se a mistura de reaeção a lavagem com água (2 x 50 ml) e a secagem (MgSO₄) e despois efectuou-se a evaporação dos solventes no vácuo. Por este processo obteve-se o composto 1-[1-(N-metoxi-carbonil-2-amino-etil)-4-piperidil]-3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-lH-indol com o aspecto de um óleo o qual foi utilizado sem purificação adicional. Produção de 8,8 g.

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Preparou-se uma solução de 1-(1-(N-metoxi-carbonil-2-amino-etil)-4-piperidil)-3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-ΙΗ-indol impuro (8,8 g) em tetra-hidrofurano seco (75 ml) e adicionou-se a uma suspensão de hidreto de alumínio-lítio (2 g) em tetra-hidrofurano seco (75 ml) durante 15 minutos e manteve-se a mistura de reacção ao refluxo durante 1,5 horas. Após arrefecimento em banho de gelo (4 ml) adicionou-se uma solução aquosa de NaOH 4N (2,5 ml) e água (10 ml) suces sivamente. Filtrou-se o precipitado, secou-se a solução (Na₂SO₄) e evaporou-se os solventes. Obteve-se deste modo o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo.

Produção de 6,9 g

EXEMPLO 15 (processo h)

Cloridrato de l-ri-r2-(1.3-dimetill-l-ureido)etill-4-piperidil1-3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-lH-indol 15a.

Preparou-se uma mistura de l-(l-(N-metil-2-aminoetil)-4-piperidil)-3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-lH-indol 14a (6,9 g), de isocianato de metilo (2,1 g) e de K2CO3 (4 g) em metil-isobutil-cetona (150 ml) e manteve-se ao refluxo durante 6 horas. Após o arrefecimento para a temperatura ambiente adicionou-se água (100 ml) e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (2 x 100 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução salina e submetidas a secagem (MgSO₄). A evaporação do solvente proporcionou o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo o qual foi purificado por cromatografia em coluna de gel de síli ca (fez-se a eluição com acetato de etilo/etanol 4:1 contendo 4% de trietil-amina). 0 composto em epígrafe precipitou sob a forma de sal cloridrato a partir de éter dietílico.

Produção de 0,9 g; p.f. 88-902C

EXEMPLO 16

(processo j) oxalato de 3-(4-fluoro-fenil)-l-ri-(2-hidroxi-etil)-4-piperidin-5-metil-lH-indol 16a.

Preparou-se uma solução de bromo-acetato de etilo em acetona e adicionou-se durante 15 minutos a uma mistura de 3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-l-(4-piperidil)-ΙΗ-indol 3d (5,0 g), de K₂CO₃ (2,5 g) e de acetona (100 ml) à temperatura ambiente. Decorridas mais 2 horas procedeu-se à evaporação dos solventes, adicionou-se ãgua e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (2 x 100 ml) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução salina e submetidas a secagem (Na₂SO₄). A evaporação do solvente proporcionou o composto 4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-lH-indol-l-il]-1-piperidina-acetato de metilo impuro (6,0 g) o qual foi utilizado sem purificação adicional.

Preparou-se uma solução do ester metílico (6,0 g) em tetra-hidrof urano (50 ml) e adicionou-se a uma suspensão de hidreto de alumínio-lítio (1,2 g) em tetra-hidrofurano seco (50 ml) e manteve-se a mistura ao refluxo durante 1 hora. Após o arrefecimento em banho de gelo adicionou-se água (1,5 ml) e uma solução aquosa de NaOH 4N (1,5 ml) . Filtrou-se o precipitado e secou-se o filtrado (Na₂SO₄). A evaporação dos solventes proporcionou o composto em epígrafe (4,2 g) com o aspecto de um óleo que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (fez-se a eluição com acetato de etilo contendo 4% de trietil-amina). o composto em epígrafe precipitou sob a forma do seu sal oxalato a partir de acetona.

Produção de 0,09 g; p.f. 81-83SC.

EXEMPLO 17

2,5-dimetil-3-(4-fluoro-fenil)-1-(4-piridil)-lH-indol 17a.

Preparou-se uma mistura de 2,5-dimetil-(4-fluoro-fenil ) -lH-indol 24a (50 g) , de cloridrato de 4-bromo-piridina (80 g), de K₂CO₃ (90 g), de CuBr (10 g)e de N-metil-pirrolidona (750 ml) e manteve-se ao refluxo sob agitação durante 18 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção, verteu-se em ãgua (1,0 1) e extraiu-se com éter dietílico (2 x 750 ml) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução salina (3 x 1 litro) e submetidas a secagem (Na₂SO₄) e depois foram tratadas com carvão activado. A evaporação do éter dietílico proporcionou o composto em epígrafe (29,8 g) o qual foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (fez-se a eluição com acetato de etilo/heptano 3:1). 0 composto em epígrafe cristalizou a partir de éter dietílico.

Produção de 20,5 g; p.f. 172-1742C.

Por um processo análogo preparou-se também os seguintes derivados de indol e de indazol:

5- cloro-2-metil-3-fenil-l-(4-piridil)-ΙΗ-indol 17b, p.f. 150-1602C.

6- cloro-3-(4-fluoro-fenil)-1-(4-piridil)-lH-indazol 17c, (óleo).

3-(4-fluoro-fenil)-1-(4-piridil)-5-trifluoro-metil-ΙΗ-indazol 17d, (óleo).

EXEMPLO 18 (processo c)

2,3-di-hidro-5-fluoro-3-(4-fluoro-fenil)-1-(4-piperidil)-ΙΗ-indol 18a.

A uma solução de 5-fluoro-3-(4-fluoro-fenil)-1-(4-piperidil)-ΙΗ-indol 3e (2 g) em ácido trifluoro-acético (30 ml) adicionou-se ciano-boro-hidreto de sódio (1 g) . Decirridas 2 horas de reacção à temperatura ambiente evaporou-se o solvente no vácuo e adicionou-se acetato de etilo (50 ml). Lavou-se a mistura duas vezes com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N

(50 ml) e secou-se (Na₂SO₄). A evaporação do solvente no vácuo proporcionou o produto impuro o qual foi uti lizado sem purificação adicional.

Produção de 1,5 g (óleo).

Por um processo análogo preparou-se também o seguinte derivado de indol:

2,3-di-hidro-3-(4-fluoro-fenil)-l-[l-[2-(imidazolidin -2-on-l-il)etil]-4-piperidil]-5-metil-lH-indol 18b, p.f. 180-1852C.

EXEMPLO 19 (intermediário para o processo b) l-amino-3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-lH-indol 19a. Adicionou-se terc-butóxido de potássio (7,5 g) a uma solução de 3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-ΙΗ-indol lc (15 g) em DMF durante 15 minutos a uma temperatura entre 0 e 52c. Depois adicionou-se lentamente uma suspensão de hidroxil-amina-O-sulfonato de potássio em DMF (preparada por adição de terc-butóxido de potássio (7,5 g) a uma suspensão de ácido hidroxil-amina-O-sul fónico (7,6 g) em DMF (100 ml) durante 0,5 horas a uma temperatura entre 0 e 52c), a uma temperatura entre 0 e 52c. Após a reacção â temperatura de 02c durante 1 hora verteu-se a mistura em gelo e extraiu-se com éter dietílico (2 x 250 ml) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução salina (3 x 250 ml) e submetidas a secagem (Na₂ SO₄). A evaporação dos solventes proporcionou o composto em epígrafe o qual foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (fez-se a eluição com acetato de etilo/heptano 1:3) e deixou-se cristalizar a partir de éter dietílico.

Produção de 4,3 g; p.f.116-1202c.

EXEMPLO 20 (processo b))

3- (4-fluoro-fenil) -5-metil-l- ( l-metil-piperazin-4-il)

-lH-indol 20a,

Preparou-se uma mistura de l-amino-3-(4-fluoro-fenilj. -5-metil-lH-indol 19a (1 g) e de tolueno (20 ml) e adicionou-se-lhe uma suspensão a 50% de amida de sódio em xileno (1,0 ml). Após reacção durante 15 minutos à temperatura ambiente adicionou-se lentamente uma solução de Ν,Ν-bis(2-cloro-etil)metil-amina (0,8 g) em tolueno e manteve-se a mistura ao refluxo duran te 3 horas. Após o arrefecimento para a temperatura ambiente procedeu-se à evaporação dos solventes no vácuo e adicionou-se água (100 ml) . Extraiu-se a mistura com acetato de etilo (2 x 50 ml) e submeteu-se as fases orgânicas combinadas a secagem (Na₂SO₄). A evaporação dos solventes no vácuo proporcionou o composto em epígrafe o qual foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (fez-se a eluição com acetato de etilo/etanol 4:1 contendo 4% de tretil-amina) e deixou-se cristalizar a partir de heptano.

Produção de 0,5 g, p.f. 105-1072C.

EXEMPLO 21 oxalato de l-ri-r2-(3-acetil-imidazolidin-2-on-l-il)etill-4-piperidill-3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-ΙΗ-indol 21a.

(profármaco)

A uma mistura de 3-(4-fluoro-fenil)—1—[1—[2-(-imidazo lidin-2-on-l-il)etil]-4-piperidil]-5-metil-lH indol 4g (3 g) , de K₂CO₃ (1,3 g) e de tolueno (50 ml) adicionou-se uma solução de cloreto de acetilo (0,6 ml) em tolueno (5 ml) durante 10 minutos a uma temperatura entre 0 e 52C. Após reacção durante mais 18 horas à temperatura ambiente filtrou-se a mistura de reacção, evaporou-se o solvente no vácuo e adicionou-se acetato de etilo (50 ml) . A solução assim formada foi lavada com uma solução salina (50 ml),

submetida a secagem (Na₂SO₄) e depois evaporou-se o solvente no vácuo. Por este processo obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo o qual foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (fez-se a eluição com acetato de etilo contendo 4% de tretil-amina). 0 composto em epígrafe precipitou sob a forma do seu sal oxalato a partir de acetona.

Produção de 2,0 g; p.f. 233-2352C.

Por um processo análogo preparou-se também o seguinte derivado de indol:

oxalato de l-[l-[2-(3-decanoil-imidazolidin-2-on-l-il)etil]-4-piperidil]-3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-lH-indol 21b,

p.f. 175-1762C.

EXEMPLO 22

3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-lH-indol-2-carboxilato de metilo 22a.

A uma solução de p-toluidina (119,4 g) em HC1 aquoso concentrado (575 ml) adicionou-se uma solução de NaNO₂ (84,6 g) em água (500 ml) a uma temperatura entre 0 e 5sc durante 1,5 horas. Adicionou-se a mistura de reacção numa só porção a uma mistura de 2-(4-fluoro-benzil)-3-oxo-butanoato de metilo (250 g) , de KOH (220 g), de água (0,5 1), de etanol (1,25 1) e de gelo (2 kg) sob agitação. Decorridas 2 horas de reacção à temperatura ambiente extraiu-se a mistura de reacção com éter dietílico (2 x 2 1) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com ãgua (3 1) e submetidas a secagem (Na₂S0₄). A evaporação dos solventes propor cionou o composto 4-tolil-hidrazona de 2-oxo-3-(4-fluoro-fenil)-propanoato de metilo impuro (330 g), o qual foi utilizado sem purificação adicional. Preparou-se uma mistura de hidrazona impura, de metanol (2,25 1) e de uma solução aquosa de H₂SO₄ (100 ml) e manteve-se ao refluxo durante 18 horas.

Arrefeceu-se a mistura de reacção para a temperatura ambiente e evaporou-se uma parte dos solventes no vácuo. A solução assim obtida foi arrefecida para a temperatura de O^C e depois filtrou-se o composto pre cipitado e secou-se durante a noite no vácuo à temperatura de 60SC.

Produção 180 g; p.f. 151-1552C.

Por um processo idêntico preparou-se também os se guintes derivados de indol:

5-cloro-3-(4-fluoro-fenil)-lH-indol-2-carboxilato de metilo 22b, p.f. 184-186SC.

5-fluoro-3-(4-fluoro-fenil)-lH-indol-2-carboxilato de metilo 22c, (óleo).

3-(4-fluoro-fenil)-lH-indol-2-carboxilato de metilo 22d,

p.f. 148-1502C.

3-(4-fluoro-fenil)-5-trifluoro-metil-lH-indol-2-carbo xilato de metilo 22e, p.f. 136-1392C.

5- cloro-3-fenil-lH-indol-2-carboxilato de metilo 22f, (óleo).

EXEMPLO 23

6- cloro-3-(4-fluoro-fenil)-lH-indol-2-carboxilato de metilo 23a.

A uma mistura de uma suspensão de hidreto de sódio a 50% em óleo mineral (52,5 g) (tendo a extraeção sido feita com heptano seco) e de tetra-hidrofurano seco (250 ml) adicionou-se uma solução de N-benzoil-5-cloro-2-(4-fluoro-benzoil)anilina (129g), em tetra-hidro furano seco (500 ml) durante 0,5 horas, à temperatura de 20sc (banho de gelo). Decorrida 1 hora adicionou-se 2-bromo-acetato de metilo (101 ml) durante 0,5

horas à temperatura de 202C (banho de gelo) e agitou-se a mistura durante mais 1 hora. Evaporou-se os solventes no vácuo. Diluiu-se o óleo remanescente com metanol (250 ml) e adicionou-se cuidadosamente uma solução de metóxido de sódio 5,4 M em metanol (670 ml) . Decorrida 1 hora à temperatura ambiente evaporou-se os solventes no vácuo e adicionou-se água (0,5 1) . A mistura assim obtida foi extraída com acetato de etilo (2 x 0,75 1) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução salina e submetidas a secagem (Na₂SO₄). A evaporação dos solventes no vácuo proporcionou o composto em epígrafe o qual foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (fez-se a eluição com acetato de etilo/heptano 1:3) e deixou-se cristalizar a partir de heptano.

Produção de 33 g; p.f. 172-1832C.

EXEMPLO 24

2,5-dimetil-3-(4-fluoro-fenil)-ΙΗ-indol 24a. Preparou-se uma solução de 4-fluoro-fenil-acetona (60 g) , de 4-tolil-hidrazina, de HC1 (68,8 g) e de trietil-amina (165 ml) em etanol (600ml) e manteve-se ao refluxo durante 18 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção para a temperatura ambiente, evaporou-se os solventes no vácuo e adicionou-se água (500 ml) ao óleo remanescente. A mistura assim obtida foi extraída com extracto de etilo (2 x 250 ml) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução salina e submetidas à secagem (Na₂SO₄). A evaporação dos solventes proporcionou o composto 4-fluoro-fenilacetona-tolil-hidrazona impura (100 g) com o aspecto de um óleo o qual foi utilizado sem purificação adicional.

Preparou-se uma mistura de hidrazona impura (100 g) , de etanol (700 ml) e de uma solução aquosa concentrada de H₂SO₄ (40 ml) e manteve-se ao refluxo du44

rante 18 horas. Após o arrefecimento para a temperatura ambiente adicionou-se água (0,5 1). A mistura assim obtida foi extraída com acetato de etilo (2 x 700 ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução salina e submetidas a secagem e depois procedeu-se à evaporação dos solventes no vácuo. Obteve-se deste modo o composto em epígrafe o qual foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (fez-se a eluição com acetato de etilo/heptano

1,4 ) e deixou-se cristalizar a partir de heptano. Produção de 75,5 g;

p.f. 124-1282C.

Por um processo análogo preparou-se também o seguinte derivado de indol:

5- cloro-3-fenil-2-metil-lH-indol 24b, (óleo).

EXEMPLO 25

6- cloro-3-(4-fluoro-fenil)-ΙΗ-indazol 25a.

Preparou-se uma solução de 5-cloro-2-(4-fluoro-ben zoil) anilina (5 g) em HC1 6M aquoso (25 ml) e adicionou-se-lhe uma solução de NaN0₂ (2,5 g) em água (5 ml) e uma temperatura compreendida entre 0 e 5²C sob agitação durante 15 minutos. Após agitação durante mais 0,5 horas à temperatura de 0²C adicionou-se uma solução de SnCl₂ (20 g) em HCl aquoso concentrado (25 ml). Deixou-se a mistura de reacção aquecer-se até à temperatura ambiente e decorridas 0,5 horas filtrou-se o precipitado e com ele preparou-se uma suspensão em uma solução aquosa de NaOH 2N. Filtrou-se a suspensão e adicionou-se dicloro-metano ao precipitado. A solução assim obtida foi lavada com uma solução salina e submetida a secagem(MgSO₄). A evaporação dos solventes proporcionou o composto em epígrafe (2,5 g) com o aspecto de um óleo que foi utilizado sem purificação adicional.

Por um processo análogo preparou-se também o seguinte derivado de indazol:

3-(4-fluoro-fenil-5-trifluoro-metil-lH-indazol 25b, (óleo)

EXEMPLO 26

2-bromo-3-(4-fluoro-fenil)-1-(4-piperidil)-lH-indol

26a.

Preparou-se uma mistura de 4-[3-(4-fluoro-fenil)-1H-indol-l-il]piperidina-l-carboxilato de 2,2,2-tricloro-etilo (4,0 g), de N-bromo-succinimida (1,5 g) e de tetracloro-metano (60 ml) e manteve-se ao refluxo durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção para a temperatura ambiente e filtrou-se o precipitado. A evaporação do solvente proporcionou o composto impuro 2-bromo-4-[3-(-4-fluoro-fenil)-lH-indol-l-il]piperidina-l-carboxilato de 2,2,2-tricloro (4,4 g) com o aspecto de um óleo que foi utilizado sem purificação adicional. Preparou-se uma mistura de 2-bromo-indol impuro (4,4 g), zinco em pó (4,4 g ) e de ácido acético a 90% em água (150 ml) e aqueceu-se à temperatura de 402C durante 30 minutos. Filtrou-se a mistura de reacção e evaporou-se o solvente no vácuo. Ao óleo remanescente adicionou-se acetato de etilo (50 ml) e lavou-se a solução obtida sucessivamente com água, com uma solução aquosa de NaOH 4N e com uma solução salina. A evaporação dos solventes proporcionou o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo (2,9 g).

EXEMPLO 27

2-cloro-3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-l-Γ1— Γ 2 — Γ 3 — (2-propil) imidazolidin-2-on-l-il1etil]-4-piperidil1-lH-indol 27a.

Preparou-se uma mistura de 3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-1-[1-[2-[3-(2-propil)imidazolidin-2-on-l-il] etilj. -4-piperidil]-ΙΗ-indol 4h, (3,0 g), de dimetil-sulfóxido (0,51 g) e de HC1 aquoso concentrado (1 ml) e aqueceu-se à temperatura de 60 sc durante 0,5 horas

sob agitação. Arrefeceu-se a mistura de reacção para a temperatura ambiente e adicionou-se ãgua. Extraiuse a solução com acetato de etilo (2 x 50 ml) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa de NaOH de 4N e com uma solução salina. A evaporação do solvente proporcionou um óleo que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (fez-se a eluição com acetato de etilo/ /heptano 1:3). Obteve-se deste modo o composto em epígrafe o qual cristalizou a partir de éter dietílico.

Produção de 0,4 g; p.f. 127-1302C.

ENSAIOS FARMACOLÓGICOS

Os compostos da presente invenção foram ensaiados recorrendo a processos consagrados e fiáveis. Esses ensaios foram os que adiante se descreve e os resultados encontram-se resumidos no Quadro 1 seguinte. Para efeitos de comparação incluiu-se nos ensaios os antagonistas de 5HT₂ bem conhecidos, ritanserina e ICI 169369.

INIBIÇÃO DA LIGAÇÃO DA ³H-CETANSERINA AOS RECEPTORES (5-HT2)DA SEROTONINA S2 NO CÓRTEX DO RATO IN VITRO

Através deste método determinou-se in vitro a inibição, proporcionada pelos fármacos, da ligação de ^JH-cetanserwa (0,5 nM) aos receptores (5-HT₂) da serotonina S₂ em membranas provenientes de ratos. Método descrito por Hyttel, Pharmacology & Toxicology, 61, 126-129, 1987.

Procedimento

Sacrificou-se ratazanas macho da es tirpe Wistar (Mol:Wist) (125-250 g) e fez-se a dissecção do tecido cortical e efectuou-se a sua pesagem. Fez-se a homogeneização do tecido (Ultra Turrax, 10 seg.) utilizando 10 ml de tampão tris 50 nM arrefecido com gelo e para o valor de pH 7,7 (à temperatura de 252C) . Os utensílios de vidro para centrifugação utilizados neste passo foram limpos por

sonificação durante 10 minutos em etanol. O homogenato foi centrifugado duas vezes a 20 000 g durante 10 minutos à temperatura de 4sc com repetição da homogeneização do granulado em 10 ml de tampão arrefecido com gelo. 0 granulado final foi homogeneizado em 500 volumes (p/v) de tampão arrefecido com gelo.

Os tubos de incubação mantidos em gelo em triplicado receberam 100 μΐ de solução de fármaco em água (ou água para ligação total) e 2 000 μΐ de suspensão tecidual (sendo o teor final em tecidos correspondente a 4 mg do tecido original). A experiência de ligação foi iniciada por adição de 100 μΐ de H-cetansenna (concentração fi nal de 0,5 nM) e colocando os tubos em banho-maria à temperatura de 372C. Após a incubação durante 30 minutos procedeu-se à filtração das amostras recorrendo ao vácuo (0-50 mbar) através de filtros Whatman GF/F (25 mm) . Os tubos foram lavados com 5 ml de tampão arrefecido com gelo o qual foi depois vertido sobre os filtros. Seguidamente os filtros foram lavados utilizando 2 x 5 ml de tampão. Procedeu-se à colocação dos filtros em frascos de contagem e adicionou-se ml de fluido de cintilação adequado (por exemplo, PicoTM .

fluor 15) . Apos agitação durante 1 hora e armazenamento durante 2 horas ao abrigo da luz, determinou-se o teor em radioactividade através da contagem por cintilação em líquido. Obtem-se a ligação específica subtraindo a ligação não específica em presença de 1 μΜ de mianserina.

Para a determinação da inibição de ligação foram utilizadas 5 concentrações de fármaco abrangendo 3 séries de dez.

Marcou-se num gráfico os valores de cpm medidos em função da concentração do fármaco utilizando papel semi-logarítmico e depois traçou-se a curva de configuração em S que melhor se adaptava. Determinou-se o valor CI5Q como sendo o valor de concentração para o qual a ligação é 50% da ligação total em amostras de controlo menos a ligação não específica em presença de 1 μΜ de mianserina.

ο . , ο

H-cetanserm = [etileno- Η]-clondrato de cetanserina proveniente de New England Nuclear, actividade especifica 60-80 Ci/mmol).

INIBIÇÃO DA LIGAÇÃO DA ³H-ESPIPERONA AOS RECEPTORES D-2 DA DOPAMÍNA NO CORPO ESTRIADO DO RATO IN VITRO

Através deste método determinou-se in vitro a inibição, proporcionada pelos fármacos, da ligação da ³H-espiperona (=³H-espiroperidol) (0,5 nM) aos receptores D-2 da dopamína em membranas provenientes do corpo estriado do rato. Ver método e resultados em (Hyttel & Larsen, J. Neurochem, 44, 1615-1622, 1985).

Procedimento

Sacrificou-se ratazanas macho da es tirpe Wistar (Mol:Wist) (125-250 g) e fez-se a dissecção de tecido do corpo estriado e procedeu-se à sua pesagem. Fez-se a homogeneização do tecido (Ultra Turrax, 10 seg.), utilizando 10 ml de tampão K-fosfato 50 mM arrefecido com gelo e para o valor de pH 7,4 (à temperatura de 25SC). O homogenato foi centrifugado duas vezes a 20 000 g durante 10 minutos à temperatura de 4SC com repetição da homogeneização do granulado em 10 ml de tampão arrefecido com gelo. 0 granulado final foi homogeneizado utilizando 1300 volumes (p/v) de tampão arrefecido com gelo.

Os tubos de incubação mantidos em gelo em triplicado receberam 100 μΐ de solução de fãrmaco em água (ou ãgua para ligação total) e 4 000 μΐ de suspensão tecidual (sendo o teor final em tecidos correspondente a 3,08 mg do tecido original). A experiência de ligação foi iniciada por adição de 100 μΐ de H-espiperona (concentração final de 0,25 nM) e colocando os tubos en banho-mar ia à temperatura de 37sc. Após a incubação durante 10 minutos pro cedeu-se à filtração das amostras recorrendo ao vácuo (0-50 mbar) através de filtros Whatman GF/F (25 mm) . Os tubos foram lavados com 5 ml de tampão arrefecido com gelo o qual foi depois vertido sobre os filtros. Seguidamente os filtros foram lavados utilizando 2 x 5 ml de tampão. Procedeu-se à colocação dos filtros em frascos de contagem e adicionou-se ml de fluido de cintilação adequado (por exemplo, Picofluor 15) . Após agitação durante 1 hora e armazenamento durante 2 horas ao abrigo da luz, determinou-se o teor em radioactividade através da contagem por cintilação em líquido. Obtem-se a ligação específica subtraindo a ligação não específica em presença de 10 μΜ de 6,7-ADTN.

Para a determinação da inibição de ligação foram utilizadas 5 concentrações de fármaco abrangendo 3 séries de dez.

Marcou-se num gráfico os valores cpm medidos em função da concentração do fármaco utilizando papel semi-logaritmíco e depois traçou-se a curva de configuração em S que melhor se adaptava. Determinou-se o valor Cl⁵⁰ como sendo o valor de concentração para o qual a ligação é 50% da ligação total em amostras de controlo menos a ligação não específica em presença de 10 μΜ de 6,7 ADTN.

o O

H-espiperona = [fenil-4- H]-espiperona proveniente de Amersham International plc. England, actividade específica 15-25 Ci/mmol).

QUADRO 1
	3	3
	Ligação da H-Cetanserina	Ligação da H-espiroperidol
Composto
	CI nH	CI nH
	50	50
M __ .. _ _ _____________ _	————
4a	1,5	46
4b	1,9	37
4c	3,7	42
4d	5,7	410
4e	5,4	570
4f	1,4	550
4g	1,6	920
4h	2,7	1100
4i	1,4	680
4j	4,5	1200
4k	3,1	120
41	3,3	74
4m	3,2	250
4n	3,1	190
4o	37	790
4p	29	2800
4q	25	3000
4r	3,4	230
4s	12	330
4t	38	1900
4u	220	42000
4v	11	>1000
4x	11	650
6a	2,8	6300
6b	3,8	710
6c	1,4	320
6d	4,4	32
6e	9,4	1000
6f	3,6	440
7a	3,4	6900

QUADRO 1 (continuação)

Composto	3 Ligação da H-Cetanserina CI nM 50	3 Ligação da H-espiroperidol CI nM 50
7b	6,2	>1000
7c	7,8	5300
9a	5,3	2600
9b	17	2900
11a	4,5	540
13a	3,7	250
13b	2,3	260
15a	1,8	>1000
16a	22	1500
18b	4,3	1100
20a	13	3900
21a	18	890
27a	10	3200
Ritanserina	0,4	12
ICI 169369	15,0	490

Concluiu-se a partir do quadro que os derivados da presente invenção que foram ensaiados são todos ligados do 5-HT₂ selectivos, sendo a afinidade para o receptor 5-HT₂, conforme demonstrado no ensaio de ligação da H-cetanserma, muito elevada quando comparada com a afinidade para o receptor D-2 da dopamina conforme medido no o

ensaio de ligação do H-espiroperidol. Ao fazer-se a comparação com os antagonistas de 5-HT₂ conhecidos e normalizados, a ritanserina e o ICI 169369, concluiu-se que os compostos da presente invenção são de um modo geral mais selectivos .

Adicionalmente os compostos da presente invenção foram ensaiados recorrendo aos ensaios seguintes bem conhecidos e fiáveis in vivo:

INIBIÇÃO DA QUIPAZINA

A quipazina é um antagonista de 5-HT₂, incluindo as torções de cabeça nos ratos. 0 teste é um ensaio para o efeito antagonístico de 5-HT₂ com o objectivo de verificar a capacidade para inibir as torções de cabeça. 0 método e os resultados dos ensaios para algumas substâncias da referência encontram-se publicados por Arnt et al. (Drug Development Research, 16, 59-70, 1989).

ANTAGONISMO DO COMPORTAMENTO CIRCULANTE INDUZIDO COM PERGOLETO EM RATOS COM LESÕES 6-OHDA UNILATERAIS

Os agonistas D-2 da dopamina induzem o comportamento circulante contralateral nos ratos com lesões 6-OHDA. O comportamento circulante induzido com pergo leto é antagonizado pelos antagonistas D-2 da dopamina. (Arnt, J. and J. Hyttel, Eur. J. Pharmacol. 102, 349-354,

1984; Arnt J. and J. Hyttel, J. Neural. Transm. 67, 225-240, 1986). Este ensaio constitui um teste extremamente sensível para o anta-gonismo D-2 da dopamina in vivo.

Estes ensaios in vivo demonstraram que os compostos da presente invenção constituem fortes e selectivos antagonistas de 5-HT₂ com um longo período de

acção in vivo (teste da quipazina) e que se apresentam prati camente sem actividade antagonística D-2 da dopamina in vivo conforme verificado no ensaio para o antagonismo do comportamento circulante induzido com pergoleto.

Em consequência os compostos da pre sente invenção são antagonistas selectivos de 5-HT₂ in vivo e in vitro pelo que são úteis para o tratamento de ansiedade, depressão, perturbações do sono, hemicrania, sintomas negativos da esquizofrenia e Doença de Parkinson sem contudo apresentarem os efeitos secundários neurológicos provocados pelos neurolépticos clássicos.

EXEMPLOS DE FORMULAÇÃO

As formulações farmacêuticas da pre sente invenção podem ser preparadas recorrendo a métodos con vencionais da especialidade.

A título de exemplo refere-se que é possível preparar pastilhas misturando o ingrediente activo com adjuvantes e/ou diluentes vulgares e fazendo posteriormente a compressão da mistura utilizando uma máquina convencional para fazer pastilhas. Como exemplos de adjuvantes ou diluentes indica-se: o amido de milho, o amido de batata, o talco, o estearato de magnésio, a gelatina, a lactose, as gomas, e semelhantes. É possível utilizar quaisquer outros adjuvantes ou aditivos vulgarmente utilizáveis para os mesmos fins tais como os corantes, os agentes aromatizantes e os agentes conservantes, etc., desde que sejam compatíveis com os ingredientes activos. É possível preparar soluções para injecções dissolvendo o ingrediente activo e eventuais aditivos, numa parte do solvente para injecção, de preferência em água estéril, ajustando-se a solução para o volume desejado, fazendo a esterilização da solução e procedendo ao enchimento de ampolas ou frascos adequados. É possível utilizar quaisquer aditivos adequados utilizados convencionalmente da especialidade tais como os agentes para ajustar a tonicidade, agentes conservantes, agentes anti-oxidantes, etc..

Como Exemplos típicos de receitas para a preparação das formulações de acordo com a presente invenção refere-se os seguintes:

1) Pastilhas contendo 5 miligramas de composto 4b calculado como base livre :

Comp. 4C	5 mg
Lactose	18 mg
Amido de batata	27 mg
Sacarose	58 mg
Sorbitol	3 mg
Talco	5 mg
Gelatina	2 mg
Povidona	1 mg
Estearato de magnésio	0,5 mg

2) Pastilhas contendo 50 miligramas de composto 4b calcu lado como base livre :

Comp. 4b	50	mg
Lactose	16	mg
Amido de batata	45	mg
Sacarose	106	mg
Sorbitol	6	mg
Talco	9	mg
Gelatina	4	mg
Povidona	3	mg
Estearato de magnésio	0,6	mg

3) Xarope contendo em cada mililitro :

Comp. 4h	10	mg
Sorbitol	500	mg
Goma alcantira	7	mg
Glicerol	50	mg
Meti1-parabeno	1	mg
Propil-parabeno	0,1	mg
Etanol	0,005	ml
Água	1	ml

4) Solução para injecção contendo em cada mililitro:

Comp. 4c	50 mg
Ácido acético	17,9 mg
Água estéril	l ml

5) Solução para injecção contendo em cada mililitro:

Comp. 4h	10 mg
Sorbitol	42,9 mg
ácido acético	0,63 mg
Hidróxido de sódio	22 mg
água estéril	1 ml

derivado de

- lã _

Processo para a preparação de um

3-aril-indol e 3-aril-indazol da fórmula:

R⁴ Y .

íi

R⁵ em que

Ar é fenilo opcionalmente substituido com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, trifluoro-metilo e ciano ou Ar é 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-piridilo, 3-piridilo ou 4-piridilo;

r! - são independentemente seleccionados entre hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, nitro, alquil inferior-tio, alquilo inferior-sulfonilo, alquil inferior- ou di-alquil-amino, ciano, trifluoro-metilo ou trifluoro-metil-tio;

a linha tracejada que parte de X no sistema de aneis designa numa ligação opcional: quando a linha tracejada indica uma ligação, X é azoto ou um grupo CR⁶, em que R⁶ é hidrogénio, halogéneo, tri-fluoro-me tilo ou alquilo inferior: quando a linha tracejada não indica uma ligação, X é CH₂ ;

a linha a tracejado que parte de X indica uma ligação opcional;

quando nao indica uma ligação, Y é N ou CH; e quando indica uma ligação Y é C;

R⁵ é hidrogénio ou ciclo-alquilo, ciclo-alquil-alquilo, alquilo inferior ou alquenilo inferior, opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxi, ou R⁵ é um grupo com as estruturas la ou lb;

(CH₂)_n-V ou (ch₉)-iAc-v¹ a n

I

W lb.

1*.

em que n é um ns inteiro entre 2 e 6;

W é oxigénio ou enxofre;

U é azoto ou CH;

Z é -(CH₂)_In- ; sendo m 2 ou 3; ou Z é 1,2-fenilo opcionalmente substituído com halogéneo ou trifluorometilo ou Z é -CH=CH-, -CO-CH₂-, ou -CSCH₂-;

V é oxigénio, enxofre, CH₂ ou NR⁷, em gue R⁷ é hidrogénio ou alquilo inferior ou alquenilo, ciclo-alquilo ou ciclo-alquil-alquilo opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxi;

U e oxigénio, enxofre, CH₂ ou um grupo NR em que R^{8 e} hidrogénio alquilo inferior ou alquenilo, ciclo-alquilo, ou ciclo-alquil-alquilo opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxi; e

V^I é NR⁹R¹⁰, 0 R¹¹, SR¹² ou CR¹³R¹⁴R¹⁵ em que cada q 1 ς , , de R a R pode ser independentemente seleccionado entre os R⁸-substituintes;

desde que

a)

R⁵ não possa ser metilo quando cada R¹ a R⁴ é hidro génio,

X e Y são CH e Ar é fenilo; se fazer um composto da fórmula seguinte pX

Ar

1Γ £T

II

X, X

N em que

R¹, R², R³, R⁴, X, Y, Ar e as linhas tracejadas são como definido anteriormente, com um halogeneto de alquilo inferior, mesilato de alquilo ou tosilo, com um epóxido da fórmula ^h2^C

CHR' \₀/ em que

R^z é hidrogénio, metilo ou etilo ou com um halogeneto da fórmula geral

Z / \ hal-CCH,). -0 4 Λ a \ / Illa ou fcal-CCÍL) ~tr-cxsr Illb

W c

II w

em que · .

n, W, U, V, Z, V e U sao como definido anteriormente _r

b) se fazer reagir um composto da fórmula seguinte

em que

R¹, R², R³, R⁴, R⁶, Ar e a linha tracejada são como definido anteriormente, com um composto da fórmula geral

R⁵N(CH₂CH₂hal)₂

na qual

R⁵ é como definido anteriormente e hal é halogêneo;

c) se reduzir o anel indol de um composto da fórmula geral

d) em que

R¹-^⁵, Ar, Y e a linha tracejada são como definido an teriormente, num anel de di-hidro-indol;

se refuzir a ligação dupla no anel de tetra-hidro-piridilo num composto da fórmula

VII em que

R-^-R⁵, X, Ar e a linha tracejada são como definido an teriormente;

e) se reduzir o anel piridinio num composto da fórmula seguinte

B^ Ar

f)

g)

em que

R^x-R , X, Ar e a linha tracejada são como definido an teriormente excepto que R⁵ pode não ser hidrogénio, e hal é halogéneo, num anel tetra-hidro-piridina;

se reduzir o anel piridínio num composto da fórmula VIII anterior ou o anel piridilo de um composto de fórmula XIV num anel piperidina;

se reduzir o grupo carbonilo de um composto da fórmula seguinte

h) em que rI-R^, x, γ, Ar e as linhas tracejadas são como previamente definido e R¹⁶ é hidrogénio, alquilo inferior ou alcóxi inferior;

se acilar um derivado amino-alquilo da fórmula seguin te :

ÍC;l₂>_nNHR⁸ em que

R¹-R⁴, X, Y, Ar, R⁸, n e as linhas tracejadas são como definido anteriormente, com um agente de acilação tal como um halogeneto de ãcido carboxí lico, anidrido ou anidrido misto, ou um cloreto de carbamilo ou tio-carbamilo, um isocianato, iso-tio-cianato,ou um cloro-formato substituído;

i) se fazer uma reacção de fecho de um intermediário de rivado de etileno ou propileno diamina da fórmula:

R,

/%A

XI ir (eH^NHCCHp^HR/

em que

R-L-R⁴, R⁸, η, X, Y, Ar e as linhas tracejadas são como definido anteriormente e m é 2 ou 3, com fosgénio, tio-fosgénio, ou di-sulfeto de carbono para formar um substituinte de estrutura la; ou

j) se reduzir um ácido carboxílico ou um derivado de áci do carboxílico da fórmula seguinte:

XIX <CH₂>_pCO₂í¹⁷ em que

R¹-R⁴, X, Y, Ar e as linhas tracejadas são como previamente definido, R^x/ e hidrogénio ou alquilo inferior e

P é 1, 2 ou 3; e depois, se desejado:

se acilar um composto preparado num dos métodos de a) a j) possuindo a fórmula I na qual R⁵ é uma estrutura Ia ou lb em que V e NH ou V e NHR ou U^x e NH com um agente de acilação, ou se esterificar um grupo hidroxi disponível num composto de fórmula I para obter um pró-farmaco;

se converter um composto preparado por um dos métodos a) a

j) num seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ; ou se resolver um composto opticamente activo de fórmula I preparado por um dos métodos de a) a j) nos seus isómeros opticamente activos.

Claims (3)

1. Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por Ar ser fenilo opcionalmente substituído com halogêneo, de preferência 4-fluoro-fenilo.

   - 3- Processo de acordo com a reivindica ção 1 ou 2, caracterizado por R⁵ ser um grupo da fórmula

   8?

   I (ch₂>₂» wAt¹⁰

   Ίι em que

   7 o q ι n

   R , R , R e R são mdependentemente seleccionados entre hidrogénio, alquilo inferior e alqueni lo inferior.

   - 4â Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por X ser CR⁶.

   _ ₅a _

   Processo de acordo com a reivindica ção 4, caracterizado por R² e/ou R⁶ serem diferentes de hidrogénio .

   - 6§ Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por R² ser seleccionado entre halogêneo, -CH3 e -CF3 ^e/°^u ser seleccionado entre hi-drogénio, halogêneo, -CH3 e -CF₃.

   Processo de acordo com a reivindica ção l, caracterizado por se obter:

   5-cloro-3-(4-fluoro-fenil)-1-[1-[2-(3-metil-imidazolidin-2-on-l-il)etil]-4-piperidil]-lH-indol,

   3-(4-fluoro-fenil)-1-[1-[2-(imidazolidin-2-on-l-il)et i1]-4-piperidi1]-5-meti1-1H-indo1,

   3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-l-[l-[2-[3-(2-propil)imidazolidin-2-on-l-il)etil]-4-piperidil]-lH-indol,
2. 2.5- dimetil-3-(4-fluoro-fenil)-l-[l-[2-(imidazolidin-2-on-l-il)etil]-1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-il]-1H -indol,

   2.5- dimetil-3-(4-fluoro-fenil)-1-[1-[2-(imidazolidin-2-on-l-il)etil]-4-piperidil]-lH-indol,

   2.5- dimetil-3-(4-fluorofenil)-1-(l-metil-4-piperidil)-lH-indol, ou l-[l-[2-(1,3-dimetil-l-ureido)etil]-4-piperidil]-3-(4-fluorofenil)-5-metil-lH-indol.

   - 8- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incorporar um composto de fórmula I ou um seu pro-farmaco ou sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável .

   Λ i» <

   A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente dinamarquês, apresentado em 30 de Julho de 1990, sob o ns. 1811/90.

   Lisboa, 29 de Julho de 1991

   PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE 3-ARIL-INDOL E
3. 3-ARIL-INDAZOL».

   A invenção refere-se a um processo para a preparação de um derivado de 3-aril-indol e 3-aril-in dazol de fórmula:

   e dos seus pro-farmacos e sais de adição de ácido farmaceuti camente aceitáveis, que compreende nomeadamente fazer-se reagir um composto da fórmula seguinte com um halogeneto de alquilo inferior, mesilato de alquilo ou tosilato, com um epóxido da fórmula H₂C - CHR¹ \ / em que

   R e hidrogénio, metilo ou etilo ou com um halogeneto da fórmula geral