PT97828B

PT97828B - Processo para a preparacao de fenil-triazinas

Info

Publication number: PT97828B
Application number: PT97828A
Authority: PT
Inventors: Michael John Leach; Malcolm Stuart Nobbs
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1990-06-01
Filing date: 1991-05-31
Publication date: 1998-10-30
Also published as: AU7809991A; FI912622A; GB9012312D0; JPH0625193A; HUT60726A; IE911860A1; HU911827D0; NZ238358A; AU630811B2; ZA914158B; FI912622A0; CA2043642A1; EP0459829A1; PT97828A

Description

A presente invenção refere-se a fenil-triasinas, aos processos para a sua preparação, âs forraulações farmacêuticas que as contêm e à sua utilização em terapia, em particular no tratamento de diversas perturbações o doenças do sistema nervoso central (Stic)· glutamato é ua amiiieácido excitador que funciona como neurotransmissor. Contudo, no caso de a sua concentração extracelular ser suficientemente elevada, o glutamato actua como uma poderosa neuroto&iaa, susceptível de aniquilar neurónios no sistema nervoso central, (Rothman St Olnsy (1986) Prog» Drain* fies», .65, 69}„ O efeito neurotáxico do glutamato tem sido associado a diversas perturbações e doenças do sistema nervoso centrai incluindo as lesões esquêmicas cerebrais e as perturbações neurodegenerativas crónicas tais como a doença de Alzheimer, as perturbações do sistema motor e a coreia de Huntingtou, (Meldrum Clinicai Science (1985) 68 113-122). Alem disso, o glutamato tem sido associado a outras perturbações neurológicas tais como a epilepsia» a depressão maníaca* a depressão, a esquizofrenia, o síndroma neurológico de pressão elevada» dores crónicas» neuralgia trigeminal e hemicrania*

Na Patente Europeia n² SP-A-021121 encontra-se descrito um grupo de 3,5-diamino~6~ (fenil substituído)—!,2,4-triazÍnas as quais são activas para o tratamento de perturbações do SMC, por exemplo, no tratamento da epilepsia* Para um dos compostos revelados naquela memória descritiva, a 3,5-diamino-6- (2, 3-dieloro-fenil)-1, 2, 4-triazina Clamotrigina), demonstrou-se que inibe a libertação dos aminoácidos excitadores, o glutamato e o aspartato (Leach et al Epilepsia 27 490 497 1986, Α.Λ. Miller et al New anticonvulsant drugs, Sd» Meldrum and Porter 165 - 177, 1987),

Descobriu-se agora uma nova ciasse d© fenil-triazínas que são compostos que constituem poderosos inibidores da libertação do glutamato extracelular e que adicionalmente são relatívamente ineficazes na inibição enzima di-hidrofolato reductase (DKPR).

Em consequência a presente invenção proporciona um composto de fórmula geral (l) ou um seu sal

Σ 2 3 eia que pelo menos um dos radicais R R e R representam o átomo de cloro e os outros stEo seleccionados entre os átomos de hidrogénio e cloro; e os radicais R* e R^S sSo iguais ou diferentes e representam individual mente um grupo alquilo ou um átomo de hidrogénio,

5

Preferivelmente os radicais R e R re* presentam ambos o átomo de hidrogénio» Cs radicais alquilo preferenciais sSo aqueles que possuem entre. 1 e 6 átomos de carbono, mais preferencialmente entre 1 e 4 átomos de carbono e ainda mais preferencialmente s3o os grupos metilo ou etilo.

Os compostos e seus sais preferidos de acordo com a presente invenção sSo:

3,5-diamino-6-{4-amÍno-2,3,5-tricloro*fenil) *1,2, 4~triazina.

3, S-diamino-β- (4-amino-2, 3-dicloro-fenil)*

-1,2,4-triazina*

3,5»âiamíno*6*(4*amino*3,5~dicloro~£enil)~ *l,2,4*feriaaina, e

3, 5*diamino*d~ (4*amino*2,5-dicloro- fenil)* *1,2,4-triazína.

** 3 a*

........ÍKUBgWfatti

A presente invenção proporciona também a primeira utilização médica praticável dos compostos da presente invenção#

Os compostos de férmula geral (I) podem ser utilizados nos mamíferos no tratamento profilaxia de uma perturbação neurodegenerativa ou neurológica do sistema nervoso central* cuja etiologia inclua a libertação excessiva do glutamato neurotransmissor. Esses estados podem ser agudos ou crónicos* Os estados agudos englobam as lesões esquémicas cerebrais gue podem ser originados por diversas causas incluindo o colapso cardíaco* a paragem cardíaca* a implantação cirúrgica de uma derivação cardíaca* anoxia neonatal e hipoglicámica; e também as lesões físicas ou traumas da espinal-medula ou do cérebro* As perturbações crónicas englobam a doença de Alzheimer, a coreia de Huntington* a atrofia olivopontocerefeelâr e as perturbações do sistema motor» Outros estados neurológicos gue podem ser tratados com um composto de fórmula geral (I) englobam a depressão, a depreseSo maníaca* a esquizofrenia* as dores crónicas» a epilepsia* a neuralgia trigeminal e a hemicrania.

De acordo com outro dos seus aspectos a presente invenção proporciona um método para o tratamento ou profilaxia* nos mamíferos incluindo os seres humanos* de perturbações neurodegenerativas ou neurológicas do sistema nervoso central cuja etiologia inclua a excesiva libertação de glutamato neurotransmissor» o qual consiste em administrar ao referido mamífero uma quantidade eficaz não tóxica de um composto de fórmula geral <l) ou de um seu sal.

Em particular* a presente invenção proporciona um método para o tratamento de um mamífero que possua níveis acrescidos de glutamato extracelular do sistema nervoso central ou a isso predisposto* o qual consiste em administrar ao referido mamífero uma quantidade eficaz não tóxica de um composto de fórmula geral (I) ou de um seu sal* — 4 *»·

A presente invenção refere-se também a um composto <3e fórmula geral <X> ou um seu sal para utilização em terapia# em particular no tratamento ou profilâxia de perturbações neuroâegsnerativas ou neurológicas do sistema nervoso central cuja etiologia inclua a excessiva libertação do glutamato neurotransmissor. Alem disso a presente invenção proporciona também a utilização de um composto de fórmula geral Ci) ou de um seu sal para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de perturbações neurodegenetivas ou neurológicas do sistema nervoso central cuia etiologia inclua a excessiva libertação do glutamato neurotransmissor*

A presente invenção abrange os compostos de fórmula geral (l) sob a forma de sais, em particular os sais por adição de acido. Os sais adequados englobam aqueles gue são formados com ácidos orgânicos ou inorgânicos. Esses sais por adição de ácido serão normalmente aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico embora os sais gue não são farmaceuticamente aceitáveis possam ser úteis para a preparação e purificação dos compostos em questão. Deste modo, os sais preferenciais englobam aqueles que são formados com os ácidos clorídrico# bromidrico# sulfurico, cítrico tartárico, fosfórico, láctico, pirávico# acético# succínico# oxálico, fumárico# maleico, oxaloacético, metano-sulfónico, etano—sulfónico# p-tolueno-sulfónico, benzeno-sulfónico e isetiofónico, Gs sais dos compostos de fórmula geral Cl) podem ser preparados fazendo reagir o composto adequado sob a forma de base livre com o ácido adequado*

Embora seja possível administrar os compostos de fórmula geral Cl) como substância química pura, é preferível apresentar como formulação farmacêutica* As formulações da presente invenção incorporara um composto de fórmula geral (l), tal como. anteriormente definido# ou um seu sal farmaceuticamente aceitável# em conjunto com um ou vários veículos farmaceuticamente aceitáveis e facultativa5 W

tivamente incorporando outros ingredientes terapêuticos»

O termo aceitável guando aplicado aos veículos significa que esses devem ser compatíveis com os outros ingredientes da formulação e qu© não devem ser prejudiciais para o paciente ao qual se destinam*

As formulações englobam as que são adequadas pará administração oral» parenteral (incluindo as subcutâneas* intradermais* intramusculares e intravenosas)* reetal* e tápica (incluindo as dermais* bucais e sublinguais) embora a via mais adequada possa depender, por exemplo* do estado de saúde e das perturbações do paciente» As formulações podem ser convenientemente apressntadas sob uma forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por quaisquer dos métodos bem conhecidos na especialidade farmacêutica* Todos os métodos englobam o passo de associar um composto de fórmula geral (I) ou ura sal farmacau·: icamente aceitável (ingrediente activo'¹) cora o veículo o qual constitui um ou vários dos ingredientes acessórios* Sm geral as formulações são preparadas associando uniforme e íntimamsnte o ingrediente activo com veículos líquidos ou com veículos sólidos finamente divididos ou com árabos a depois* se necessário* dando ao produto a configuração segundo a formulação desejada*

As formulações da presente invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas* comprimidos ou pastilhas contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de ingrediente activo como pós ou grânulos? como soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou líquidos não aquosos* ou como emulsões líquidas de tipo óleo-em-água ou como emulsões líquidas do tipo água-em-óleo» 0 ingrediente activo também pode ser apresentado em ampolas, electuário ou pasta*

Uma pastilha pode ser feita por compressão ou por moldagem* facultativamente com um ou vários ingredientes acessórios. As pastilhas comprimidas podem ser preparadas comprimindo numa máquina adequada o ingrediente activo sob uma forma fluída livre tal como o pó ou os grânulos, opcionalmente misturado comum agente Iigante, lubrificante, diluente inerte, um agente tensio-activo ou um agente dispersante» As pastilhas moldadas podem ser feitas por moldagem numa máquina adequada de uma mistura de composto pulverizada humedecido com um diluente liquido inerte. Facultativamente as pastilhas podem ser revestidas ou entalhadas e podem ser formuladas de modo a proporcionar a libertação lenta ou controlada do ingrediente activo que contem.

As formulações para administração parenteral englobam as soluções injectáveis estéreis aquosas e não aquosas as quais podem conter anti-cxídantes, tampões, bacteriostatos e solutos que podem tornar a formulação isotônica com o sangue do paciente visado? e as suspensões estéreis aquosas e não aquosas as quais podem incorporar agentes de suspensão e agentes espessantes. As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou de dose múltipla, por exemplo, ampolas e frascos vedados, e podem ser armazenadas em condições de congelação a seco Çliofiliza— ção) apenas sendo necessário adicificar um veículo líquido estéril, por exemplo* água para injecções, imediatamente antes da sua utilização. As suspensões e as soluções injectáveis extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e pastilhas estéreis dos tipos anteriormente descritos.

As formulações para administração rectal podem ser apresentadas como supositórios que incorporam os veículos habituais tais como a manteiga de cacau ou o polietileno-glicol.

As formulações para administração tópica na boca, por exemplo, bucal ou sublingual, englobam os losan-

gos e incorporam o ingrediente activo numa base aromatizada tal como a sacarose e as gomas de acácia ou de alcantira e as pastilhas gue incorporam o ingrediente activo numa base tal como a gelatina e a glicerina ou a sacarose e a goma de acácia.

As formulações em dosagens unitárias preferenciais são aquelas gue contêm uma dose eficaz, conforme adiante descrito, ou uma sua fracção adequada, do ingrediente activo.

Faz-se observar gue para alêm dos ingredientes anteriormente referidos as formulações da presente invenção podem conter outros agentes convenientemente utilizados na especialidade tendo em consideração o tipo de formulação em questão, por exemplo, as gue forem adequadas para administração oral podem conter agentes e.roraatizantes*

As pastilhas e as outras formas de apresentação em unidades discretas podem conter convenientemente uma quantidade de composto de fórmula geral (I) gue seja eficaz na dose utilizada ou numa dose múltipla daquela, por exemplo, em unidades que contenham entre 5 mg e 500 mg, e normalmente entre 10 mg e 250 mg#

Os compostos de fórmula geral I são utilizados preferencialmente para tratar perturbações ou doenças do sistema nervoso central por administração oral ou por injecção (intraparenteral ou subcutânea)# A quantidade exacta de um composto administrado a um paciente será da responsabilidade do medico assistente» Todavia, a dose aplicada dependerá de diversos factores incluindo a idade e o sexo do paciente, a perturbação exacta que se pretende tratar e o estado de gravidade# Desta modo, por exemplo» no caso de se pretender tratar um paciente com epilepsia o intervalo de dosagem ê provavelmente inferior ao intervalo de dosagem para o tratamento de um paciente após colapso para aliviar as lesões esquémicas cerebrais. Do mesmo modo, a via de administração variará provavelmente em conformidade com o estado que se pretende tratar e com a sua gravidade#

Os compostos de formula geral (ϊ) podem ser administrados oralmente ou por injecção segundo uma dose compreendida entre 0,1 e 30 mg/kg por dia* 0 intervalo de dosagem no caso dos seres humanos adultos está normalmente compreendida entre 8 e 2 400 mg/dia e de preferência estã compreendido entre 35 e 1 050 mg/dia. Pode ser vantajoso administrar uma dose inicial compreendida entre 70 e 4oo mg no primeiro dia e depois uma dose inferior compreendida entre 20 e 1 200 mg nos dias subsequentes.

Os compostos de formula geral Cl) podem ser preparados por quaisquer métodos conhecidos na especialidade aplicáveis aos compostos afins, por exemplo o Fedido de Patente Europeia ne ep-a-021 121*

Os compostos de acordo com a presente 4 5 invenção em que os radicais R e R representam ambos o átomo de hidrogénio podem ser preparados fazendo a reduçSo de um composto de formula geral (Σ1)

em que os radicais R , R e R possuem as significaçSes definidas antes· Os compostos de fórmula geral (X> na qual

5 « * os radicais R e R representam ambos o átomo de hidrogénio podem ser depois facultativamente convertidos em compostos de fórmula geral (I) na qual o radicai R e/ou R representa um grupo alquilo*

A reacção pode ser efectuada com um agente de redução adequado» por exeirplo. utilizando óxido de platina como catalisador e hidrogénio* A reacção pode ser efectuada num solvente adequado tal como um solvente alcanóico acidificado, por exemplo, o ácido acético e metanol»

Os compostos de formula geral (II) são novos e por isso constituem outro aspecto adicional da presente invenção* Rode ser preparados a partir de compostos conhecidos na especialidade (ver o Pedido de Patente Europeia η². BP-&-O2I 121), por exemplo, fazendo reagir um composto de fórmula geral (llí)

^R1 ÍIII) ™2 com nitrato de potássio em ácido sulfurico concentrado,

OS compostos de acordo com a presente 4 , 5 invenção em que os radicais R e/ou R representam um

- lo -

grupo alquilo podem ser preparados a partir dos correspon4 5 dentes compostos em que os radicais R e R representam o átomo de hidrogénio através de um processo de alquilação re* dutiva ou por redução da correspondente amida, podendo ela própria ser preparada por reacção de um composto em que os

5 * radicais R e R representam ambos hidrogénio com um haleto de ácido.

Os exemplos que se seguem servem para ilustrar a presente invenção#

IM22ÍSLÀ

3»5-diaminpH6-(4-amino-2,3,5-tricloro-£enil)~l,2,4-triagina (i) ácido 2,3,5-trícloro-benzóíco

A^icionou-se progressivamente nitrato de sódio era pó á!5,75 gj 0, 23 m) a uma quantidade de ácido sulfurico concentrado (113,95 ml) tendo-se agitado depois sob uma atmosfera de asoto. Mão se permitiu que a temperatura da mistura de reacção ultrapassasse 10 C. Dissolveu-se ácido 3-amino-2,5-dicloro-benzóico (42,68 g; 0, 21 14) (Sigma) era ácido acético glacial (518 ml), arre£sceu-se rapidamente para a temperatura ambiente o adicionou-se gota a gota á' mistura anterior, agitou-se e arrefeceu-se de tal modo que a temperatura interna não ultrapassou 10°C. Deixou-se a solução resultante sob agitação â temperatura ambiente durante 2 horas e depôis adicionou* -se lentamente a uma solução agitada de cloreto cuproso (41,44 g: O,42M) en ácido clorídrico concentrado (414,4o ml). Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 21 horas* Filtrou-se o sólido, lavou-se muito bem com água, aspirou-se ate ê secagem, dissolveu-se em acetato de etilo, tratou-se com carvão, secou-se sobre sulfato de magnésio — 11 —

anidro, filtrou-se e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida. Secou-se o sálide no vácuo para proporcionar 34,35 g, p.f. 153-155°C.

(ii)

Durante 3 horas manteve-se ao refluxo uma mistura de acido 2,3,5-tricloro-benzóico (5 g; 0,02 M) e de tolueno seco (40 mi) em cloreto de tionilo (13,45 ml)* Êvaporou^se no vácuo a solução arrefecida e destilou-se o resíduo sob uma atmosfera de azoto. Obteve-se 4,5 g; b*e_A. 90°c a 0, 70 mmHg.

(iii) cianeto de. ,2,3» 5-tricioro-bengoilo \ Durante 24 horas manteve-se ao reflu·» xo uma mistura de cianeto cuproso (4,35 g; 0,05 M), de iodeto de potássio (7,37 g; 0,04a) e de xileno (40,35 ml) sob uma atmosfera de azoto utilizando um sifão de Dean e Stark» Adicionou-se à suspensão anterior uma solução de cloreto de 2,3,5-tricloro-bensoilo (4, 40 g? 0,02 H) em xileno (IO ml) seco com sodio e manteve-se a mistura ao refluxo durante 3 dias. Depois de se ter mantido a mistura resultante ao refluxo durante 3 dias filtrou-se e lavou-se o solido obtido muito bem com xileno seco com sodio (30 ml)* Procedeu-se â combinação do filtrado e dos produtos da lavagem e evaporou-se no vácuo para proporcionar um oleo. Obtiveram-se 4,43 g (produção quantitativa), (iv) 3,5-diamÍno-.6-(2,3,5-trícloro-feníl)-l,.2_>4-tríagina

Preparou-se uma solução de cianeto d® 2,3,5-triclorobenzoil (30,55 g? 0,13 íí) em acetonitrilo (loo ml) e adicionou-se gota a gota a uma suspensão de bicarbonato de amino-guanidina (35 gj

«MS η) e» ácido sulffaco diluído ¢150 ml de roncsntrade/XSO ml $» ^ntew-se a temperetta» abaixo de 30°C. Agitou-a» a mistura á temperatura assbienfce durante 3 dias» Filtrou-se o sólido, lavou-se com água <2 x 100 «g> a aspirou-se até â secagem» Prep«rou*ae una suspensSo do sólido numa solugfo a 10% de grânulos de hidróxido de sódio em água. ¢100 ml) e agitou-se â temperatura ambiente duraste 1 hora. FÍXtreo*se o sólido, lavou-se oom água e secou-se no vácuo» i-wteve-se o sólido ao refluxo co» n-propanol guenfe durante 1,5 horas, filtrou-se e secou-se no vácuo â temperatura de 8ô°C» ôbfeeve-s» 5,64 g/ 225-227^ôe» solvente * siso-cL»

Sado» de SS$4 6,40 <e» Sí,-sa₂h 6,70 & U.bz, 2H,~

-w₂>, 7*40 6 <s, xa)_# 7*so b <e, li<>» <v) s&slâMffiU

A tm «olugâo d®· 3»5-diamino-6-{2»3,5-trioXoro-£eniX>-X»^,4-tria^ina <1,05 g/ ο,οο4 em ácido sulfúrico rono-strado (17,85 ml) adiciono»*®» nitrato de potâsiio (o, 56 g? 0,006 i;)? Depois de se ter agitado â temperetura avieste durante lo hora» verten*se a soXugSe em gelo e aXcaXinitou-se com 8aDR XOR» axtraiu-oe o produto com acetato de etilo, peeparou-se uma «assa» secou-se CugSO^I e evaporou-se» A cromatografia sobra Sio^ fanando a eluiçSo £om acetato de etilo proporcionou o produto desejado nu» total de 0,347 gj p» f» 258-260¾.

n_âdos d» 6,fôS ís, 6»$o £ <bs?»eA~

-OKg, 8,40 S («, ta)»

Cvi) ie&âfóa^toHb&aaígl^

-triaaioa

P_reparou-se uma solução de 3,5-diamino-6-(2,3, 5-tricloro-4-nitrofenil)-1, 2, ,4-triazina (0,25 g; 0,0007 íí) era ácido acético (12 ml)/metanol (1 ml) e fez-se a redução, sob uma atmosfera de bidrogênio em presença de PtO^ (0,12 g) < Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado. Neutralizou-se o. resíduo com uma solução saturada de NaHCO^ e extraíu-se o produto com acetato de etilo, preparou-se uma nassa, secou-se (MgSO^) e evaporou-se, tenden-se obtido 0,045 g; p*f* 225-226°C*

Solvente? Diíso-dg

Dados de RMN 5,20 $ (br, s, 2H,-NHg), 6,30 6 (br, s, 2H,- NH₂), 6,50 á (br, s, 2H,-NH₂), 7,60 (s, 1H).

Exemolo 2 , (i) .cioc^to. de...3^.5-di^oro-^-dimefeil^mino-gietiienp-g@ino-benzoilo

Adicionou-se um diraetil-formamida (4,20 ml) a uma suspensão de ácido 4-amíno-3,S-dicloro-benzoico (10,00 g; 0,049 m); Lançaste? Syntbesis) era cloreto de tionilo (134,69 ml) e manteve-se a solução resultante ao refluxo durante 5 horas». Svapcrou-se a solução arrefecida in vacuo e destilou-se o resíduo azeotropicamente cora tolueno seco (4x5o ml)* obteve-se 13,5o g (rendimento quantitativo) (ii) cianeto de 3,5-dlclo?o-4-dimetil-amino-metiieno-amino-benzoilo

Preparou-se uma mistura de cianeto cuproso (7,98 g; 0,039 il), de iodeto de potássio (13,51 gt 0.061 m) e de xileno (100 ml) e manteve-se ao refluxo em atmosfera de azoto utilizando um sifão de Dean e Stark du- 14 -

rante 24 horas. Adicionou-se â suspensão anterior iro outra suspensãode cloreto de 3# 5-dielorQ-4-diraetil~aminQ~metileno-amino-benzoilo (13,40 g? 0,048 M) em xileno {30 ml) seco com sódio. Manteve-se a mistura resultante ao refluxo durante 3 dias, filtrou-se e lavou-se o sólido muito bem com xileno (50 ml) seco com sódio* Efectuou-se a combinação do filtrado e dos produtos da lavagem e evaporou*se no vâcao para proporcionar um óleo» Obteve-se 13,35 g (rendimento guantitativo).

(iii) 3,5-<31amino-6^ (3, S-dí clore-4-dimetil-amino-metilenc» -araíno-feni1)-1» 2,4-friazina

Preparou-se uma suspensão de cianeto de 3* 5-dicloro-4-dimetil-amino-mefcileno-amino-benzoilo (13,35 g? 0*049 M) em acetonitrilo (39 ml) e adicionou-se gota a gota a uma suspensão de bicarbonato de amíno-guanidina (13,31 g? 0,098M) em acido sulfórico diluído (57 ml de concentrado/57 ml de K^O). Manteve-se a temperatura abaixo de 3Q°c. Agitou-se a mistura â temperatura ambiente durante 3 dias* Filtrou-se o sólido e lavou-se com igua (2 x 5o ml)* Alcalinizou-se o filtrado com uma solugão de hidróxido de sódio 10N (50 ml) e extraiu-se com acetato de etilo* preparou-se uma massa* secou-se (MgSO^) e evaporou-se* Manteve-se o sólido ao refluxo com n-propanol durante 1*5 horas e evaporou-se. & eromatografia sobre gel de ísio^* fazendo a eluição com clorofórmio em gradiente variável ãtá 6% de metanol proproporçionou o produto dese jado no estado sólido e de cor amarela» (iv) 3,5-diamlno-e-(4-araino-3*5-dícloro-fenil)-i* 2,4-triaFreparou-se uma suspensão ce 3,5-diamino-6-(3,5-âicloro-4“diraetll-araíno-raetileno-araino-fenil)—

-1, 2, 4-triazina (0*20 g? 0*00061 κ) em etanol absoluto (5 ral) e amónia 0,880 (6 ml) e depois agitou-se e agueceu-se numa » <s bomba a temperatura de 110 G durante 43 horas» Arrefeceu-se

a mistura e evaporou-se# A cromatografia sobre gel de ^si°₂fazendo a eluição com cloroformio/metanol 98? 2 até 95; 5 proporcionou 0,065 g do produto desejado# p.f. 253-256°c# Solventes E&íSO-d_õ

Dados de RMN 5,60 5 (br, s, 2H, *NH₂>, 6 , 20 5 (s, br), 2H. -NH₂) , 6,60 g (s, br, 2H, -MHgh 7, 30 5 (s, 2H) .

Actividades Farmacológicas

Xnibicão..dã^UbertácãQ..do^iafc.ataatQ_e-XnibicãO-da„Actiyidade

T_estou-se um composto de formula geral (I) para verificação do seu efeito sobre a libertação de glutamato induzida pela veratrina em fatias de cérebro de rato em conformidade com o protocolo descrito em Epilepsia 27 (5) s 490-497, 1986. O protocolo para o ensaio da inibição da actividade de DHFR foi uma modificação daquela que se encontra descrito em Bioehemieal Eharmacology Vol, 20 pp 561-574, 1971.

Os resultados encontram-se indicados no Quadro 1, sendo o valor 0Σ^a Concentração de um composto que provoca 50% de inibição do ía> libertação de glutamato induzida pela yeratrina e (b) actividade da enzima DHFR#

Composto ^IC5o y®* de DHFR libertação de

Exmp.ns (limites F95) ^lcso '>^uSi}Fígado do Rato (limites P95) < 10 >100

- 16 Exemplo de Formulação Farmacêutica

Pastilhas . .
Composto do Exemplo 1	150	mO
Lactose	200	mg
Amido de milho	'SO	mg
Polivínilpirrolidona	4	mg
Estearato de magnésio	4	mg
) * teor por pastilha»

Misturou-se o férmaco com lactose e amido e fez-se a granulação com uma solução de polivinil-pirrolidona em ãgua» Procedeu-se â secagem dos grânulos resultantes, misturou-se com estearato de magnésio e comprimiu-se para proporcionar as pastilhas·

3s Injecções

Injecção I

Dissolveu*se o sal do composto de formula geral (I) em água estéril para injecções» ingrediente activo 0,20 g

Fosfato isento de pirogenc e estéril

Tampão (pH 9,0) até lo ml

Dissolveu-se o composto do Exetrplo 1 sob a forma de sal na maior parte do tampão fosfato a uma temperatura entre 35 e 40°0 e depois ajustou-se o volume e filtrou-se através de um fiútro microporoso estéril vertendo para frascos de vidro estéreis com a capacidade de lo ml (Tipo 1) os quais foram vedados com tampas e cintas estéreis

Nos Exeoplos que se seguem, o composto activo pode ser qualquer composto âe formula geral Cl) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável»

Cs Formulações para Capsulas

.....

É possível preparar a formulação I misturando os ingredientes e enchendo com a mistura resultaste cápsulas de gelatina dura de duas pegas.

mq/câpsula

Ca)	Ingrediente activo	250
íb)	Lactose B«P»	143
Ce)	Glicolato de amido de sódio	25
Cd)	Estearato de pagnesio	2
		420
	Formulação II cara eáosulas
		mg/cáosula
(a)	ingrediente activo	250
Cb)	Macroqel 4000 3P	350

600 á possível preparar cápsulas fundindo o Macrogel 4000 BP, dispersando o ingrediente activo na substância fundida e procedendo ao enchimento de cápsulas de gelatina dura de duas peças»

Formulação III para cápsulas (cápsulas de Libertação ControlâOâl mg/câpsula

<a)	Ingrediente activo	250
íb)	Celulose miorocristalino	125
(«)	Lactose BP	125
íd)	Stil-celulose	13

5X3 á possível preparar formulações para cápsulas de libertação controlada fazendo a extrusão da mistura de ingrediente Ca) a Çc) utilizando uma extrusora e depois esferonisando e secando o sxtrudido* Os grânulos secos são revestidos com etil-celulose Cd) que constitui uma. membrana de libertação controlada e depois procede-se ao enchimento de cápsulas de gelatina dura de duas peças.

Dí Formulação em xarope

In9®Siente activo	0,2500
Solução de sorbitol	I,5000
Glicerol	1,0000
Benzoato de sódio	0*0050
Aroma	0*0125
Água purificada q»s. atê	5.0 ml

Dissolva-se o benzoato de sódio numa quantidade de água purificada e adiciona-se a solução de sor— bitol# Depois adiciona-se o ingrediente activo e dissolve-se* Mistura-se a solução resultante com o glicerol e depois ajusta-se ate ao volume necessário com água purificada.

Formulação para supositórios
nq/Wspsitária
Ingrediente activo (63 um)* Gordura endurecida, BP	250
(Witepsol H15 - Dynamifc Nobel	1170 2020

jfc Utiliza-se o ingrediente activo sob a forma de pó ern gue pelo menos 90% das partículas possui um diâmetro de 63 cm ou inferior*

Funde-se a quinta parte do witepsol H15 «uma auto-clave envolvida por uma corrente de vapor à temperatura máxima de 45°G. Criva-se o ingrediente activo através de ura crivo de 200 um e adiciona-se â base fundida sob agitação, utilizando ura aparelho Silverson equipado com uma cabeça cortante até se conseguir uma dispersão homogénea* Mantendo a mistura à temperatura de 45°c adicionasse a parte restante do Mitepsol HIS á suspensão que se mantém sob agitação para garantir uma mistura homogénea* Depois faz-se passar toda a suspensão através de ura crivo de aço inoxidável de 250 um e mantendo a agitação deixa-se arrafecer para a temperatura de 40°c_u Quando a temperatura estiver entre 3S e 40°G prepara-se aliquotas de 2,02 g da mistura e procede-se ao enchimento de moldes de plástico adequados e deixa-se os supositórios arrefecer âté â temperatura ambiente* — 20

Claims

REIVINDICAÇÕES w X-S *»

Processo para a preparação de um composto de fórmula (X) ou ura seu sal

12 3 * em que pelo menos um de R # R e R © cloro e os outros sSo 4 5 seleccionados entre hidrogénio e cloro? e R e R são iguais ou diferentes e cada um é alquilo ou hidrogénio? caracterizado por se reduzir um composto de fórmula II (II) se converter opcionalmente o composto de fórmula I produzido no qual ET e R° são ambos hidrogénio num composto de formula I no qual R e/ou R e alquilo? e se converter opcionalmente o composto de fórmula (l) produzido na forma da base livre num sal»
2*

Processo de acordo cora a reivindicação

1» caracterizado por se preparar 3*5-âiaraÍno-6-C4-araino-2_<3,5-triclorofenil)-!, 2,4-triazfea ou seu 3al.

Froceesc de acordo cora a reivindicação 1, caracterizado por se preparar
3, 5-diamÍno-6- {4-amino-2,3-diclorofen.il )-l, 2* 4-triazina;

3*5-diamino-6~(4-amino-3,5-dielorofenil)«X* 2»4-triazina;

3* 5-diamíno-5- (4-amina-2, 5-diclorofenil)-l, 2, 4-triazina; ou ura seu sal.

A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente britânico apresentado era 1 de Junho de 1990, sob o n² 9012312*6*

22 Patente Ua»

11149 W 0199

1991/05/31 15:18:15 PAT.

RESUMO

97828 R

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE_L P^IL-TRIAZINAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÉM

A invenção refere-se a um. processo para a

k.

preparação de um composto de fórmula (I) ou um seu sal .0 (I)

R‘ R¹

1 ? >5 em que pelo menos um de R , R e R_ é cloro e os outros são seleccionados entre hidrogénio e cloro; e e R^ são iguais ou diferentes e cada um é alquilo ou hidrogénio, que compreende reduzir-se um composto de fórmula II converter-se opcionalmente o composto de fórmula I produzido no qual R^ e R^ são ambos hidrogénio num composto de fórmula I no qual. R e/ou e alquilo; e converter-se opcionalmente o composto de fórmula (I) produzido na forma da base livre, num sal