PT97583B - Processo para a preparacao de peptidamidas e de composicoes farmaceuticas que as contem uteis como inibidores da coagulacao por fibrina/trombina - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
A presente invenção refere—se a oligopeptidamidas bem como a um processo para a sua preparação. Os compostos descritos possuem a capacidade de inibir a formação de coágulos no sangue, isto 6, & coagulação sanguínea. Em consequência estes peptídeos apresentam interesse terapêutico e para diagnóstico.
De acordo com o estado da técnica são conhecidos compostos que possuem a capacidade de inibir a coagulação sanguínea. Estas substâncias são entre outras derivados peptídicos e proteínas. Estão nestes casos a antitrorabina III que é usada ea terapia e as clorometilcetonas peptidicas que são usadas e» diagnóstico. A actividade destas substâncias baseia-se na inibição da trombina, o que significa que não permitem que o flbronogênio forme a fibrina e que o factor XlIIseja activado·
Para diversos fins de diagnóstico ê no entanto de interesse activar integralmente a cascata de coagulação sanguínea com formação de trombina ou adicionar directamente trombina à substância a ensaiar se» no entanto deixar que se estabeleça um coágulo. Isto significa que á necessário utilizar inibidores da coagulação que possuam a capacidade de inibir, na formação de um coágulo, a fibrina já formada pela trombina.
Para a utilização terapêutica á de interesse interromper a formação de um coágulo de fibrina na presença de fibrina solúvel. Para este fim pode ser útil a inibição da oclusão das arterlolas num coágulo intravasal disseminado ou a interrupção de uma formação de novo de um coágulo de fibrina por meio de uma terapia de lise co» manutenção da actividade local de coagulação.
Conforme se mostrou na publicação de patente 38 11 €47, á possível estabelecer um sistema de ensaio para o factor de coagulação XIII por adição de um inibidor de coagulação. 0 inibidor de coagulação adicionado não inibe a trombina mas sim a reunião das cadeias da fibrina solúvel. 0 peptídeo usado tem a sequência peptídica Gly-Pro-Ars-Pro. Contudo persiste o inconveniente de que se torna necessário adicionar uma quantidade relativaaente elevada deste peptídeo para uma inibição completa da coagulação. 0 mesmo acontece tambám para a utilização terapêutica deste tetrapeptídeo.
No 11* Simpósio Americano de Peptídeos (Julho de 1989) foras apresentados vários derivados peptídicos activos (o signifiçado das abreviaturas ê explicado mais adiante):
| Estrutura | Actividade relativa | |
| (Quantidade no co» a qual ê uma quantidade do inibidor) | plasma inibida definida | |
| GPRP | 1 | |
| GPRP-4-hidroxipiperidÍdeo | 1,2 | |
| GPRP-3-aetilpiperidideo | 1,29 | |
| GPRP-NHz | 3,52 |
aumento de actividade dos peptídeos referidos está relacionado com a incorporação de derivados de aminas
| cíclicas como bloco C-terminal. | 0 | objectivo | da presente | invenção |
| era encontrar peptídeos ainda | mais | potentes do | que os conhecidos de | |
| acordo com o estado da técnica. | ||||
| Constituem um | objecto da | presente |
invenção por conseguinte amidas peptídicas da fórmula geral I
GPRP—X-NRR I
2 em que G significa o ácido aminado glicina, P significa o ácido aminado L-prolina, R significa o ácido aminado L-arginina, X significa um ácido aminado proteinogénico excepto prolina ou u» dipeptídeo destes ácidos aminados incluindo prolina, N significa azoto e R^ e Rg são iguais ou diferentes e significam hidrogénio ou uma cadeia de alquilo com um máximo de 4 átomos de carbono.
Como exemplo podem referir-se os seguinte peptídeos:
GPRPA-NHt, GPRPS-NH,, GPRPK-NH,, GPRPF-NH,, GPRPG-NH2 , GPRPW-NH, , GPRPY—NH2 , GPRPV—NH2 , GPRPI-NHí , GPRPD-NHZ , GPRPE-NHa , GPRPG-N(etilo)2 , GPRPG-N(etilo), , GPRPS-N(isoprilo)2 , GPRPW-N(metilo)2 , GPRPG-N(butilo) GPRPPP-NH2, GPRPGG-NHa, GPRPPR-NHa, GPRPRP-NHz, GPRPPP-NH (isopropiloL gprpag-nh2, gprpgg-nh2.
Os ácidos aminados cuja forma estereoquímica não se encontra definida acima encontram-se de preferência na forma L, mas podem também apresentarem-se sob a forma D.
A preparação dos derivados peptídicos da presente invenção ê efectuada por métodos conhecidos em ei, utilizando-se para a síntese das amidas não alquiladas (Rl e R2 iguais a hidrogénio) o método de síntese em fase sólida. De preferência seguea-se os procedimentos descritos em int. J. Peptide Protein Res. 34, 215-221, 1989.
Os peptídeos foram de preferência preparados em copolímero de poliestíreno-divinilbenzeno com ligações
cruzadas a 1%, que tinha sido derivatizado com uma função de ancoragem de amida sensível aos ácidos*
A síntese foi conduzida através do acoplamento repetitivo de ácidos aminados protegidos um a um de extremidade C para a extremidade N do peptídeo. Os ácidos aminados sSo protegidos de forma correspondente â sua estrutura química no átomo de azoto N-alfa e eventualmente na função em terceiro lugar* As funçSee azotadas (N-alfa) foram protegidas com o grupo Fmoc, os grupos laterais alcoólicos sob a forma de áteres terc-butilicos, os grupos carboxilo da cadeia lateral sob a forma de éteres de terc-butilo e o grupo guanidina com o grupo Mtr ou Pmc.
A preparação dos peptídeos foi levada a efeito neste caso com inclusão das seguintes fases num sintetizador semi-automático ou totalmente automático:
- lavagem da resina (15 ml/g de resina) solvente DMF (ou diclorometano ou N-metilpirrolidona)
- hidrólise dos grupos Fmoc com piperidina a 20% em DMF
- lavagem da resina com DMF (ou N-aetilpirrolidona)
- acoplamento do ácido aminado por utilização de um agente de condensação como por exemplo uma carbodiimida, eventualmente com adição de HOBT ou em vez desta adição com utilização de um anidrido misto ou simétrico ou de um éster activo*
- apôs terminado o acoplamento arrastamento por lavagem dos reagentes em excesso (DMF).
último ácido aminado normalmente utilizado é um ácido aminado protegido por um grupo Boc.
peptídeo foi em seguida separado com uma mistura de ácido trifluoroacético, de preferência a 90% , e na presença de um aceitador, como etanoditiol, água, resorcina. anisolo ou tioanisolo, isolado ou numa mistura de aceitadores durante 1 a 2 horas à temperatura ambiente ou a uma temperatura atê 40SC. Os peptídeos foram cristalizados por precipitação num éter e purificados por permeação em gel. A pureza dos peptídeos foi verificada por HPLC e análise de ácidos aminados.
A síntese das penta- e hexapeptidalqui4
lamidas foi efectuada de acordo comp os métodos clássicos em solução.
Em primeiro lugar acoplaram-se os ácidos aminados protegidos (Boc ou Z) à alquilamina correspondente utilizando-se métodos idênticos aos usados na síntese em fase sólida. Os produtos intermediários forma purificados por métodos físicos, por recristalizaçSo, extracção e precipitação. Depois da separação dos grupos protectores N-terminais, no caso do grupo Boc por acidôlise com HCl 1,2 N em ácido acético glacial ou com TFA a 50% em diclorometano, no caso do grupo Z por hidrogenélise, acoplou-se o ácido aminado seguinte conforme descrito anteriormente. No caso da arginina utiliza-se normalmente um grupo protector no grupo guanidina, grupo este que é fácilmente protonado.
Apôs eliminação de todos os grupos protectores purificaram-se os peptídeos como habitualmente· para este fim usaram-se métodos como a permeação em gel e inclusivamente também uma purificação por HPLC em material RP-18. Os compostos forma analisados por HPLC e análise de ácidos aminados, comprovando-se a sua estrutura e homogeneidade por espectroscopia 13C-NMR*
Os peptídeos da presente invenção foram também ensaiados para verificação da sua actividade inibidora. Para este fim utilizou-se uma amostra de plasma com inibidor e apôs adição de trombina determinou-se o tempo que decorreu atê a amostra coagular. Nos exemplos apresenta-se um resultado representativo·
Conforme se verificou, os peptídeos da presente invenção possuem em relação aos compostos conhecidos um potencial de inibição nitidamente elevado.
No caso das amidas pentapeptídicas verificou-se surpreendenteraente que ê possível usar para ácido aminado C-terminal ácidos aminados de pequena dimensão, como a glicina e a alanina. De acordo com o estados da técnica são no entanto preferidas neste caso estruturas ciclicas como as derivadas da prolina ou da piperidina.
Abreviaturas;
Ala = A Alanina
Asp « D Acido aspártico Asn - N Asparagina Gly « G Glicina Vai s V Valina
Leu = L Leucina
Ile = I Isoleucina
Ser = S Serina
Thr « T Treonina
Met — M Metionina
Pro = P Prolina
Lys = K Lisina
Arg = R Arginina
Glu « E Ácido glutárico
Gin * Q Glutamina
Phe » F Fenilalanina
Tyr « Y Tirosina
Trp = W Triptofano
HOBt Hidroxibenzotriazolo
DIC Diisopropilcarbodiimida
TFA Acido trifluoroacêtico
Z Benziloxicarbonilo
Boc Butiloxicarbonilo
Fmoe Fluorennilometiloxicarbonilo
Pmc Pentametilcromanossulfonilo
DMF Dimetilformaraida exemplo que se segue destina-se a elucidar mais completamente a presente invenção;
Exemplo:
Preparação de Gly-Pro-Arg~Pro-Ala-HH2
Lavou-se Ig de Fmoc-amida-âncora-resina (0,47 nanol de grupos amina/g) 3 vezes com Í5ml de DMF e eliminaram-se os grupos Fmoe com piperidina a 20% em DMF (1 x 3min; 1 x lOmin).
Lavou-se a resina 2 vezes com DMF e 2 vezes cora isopropanol. Em seguida incubaram-se durante uma hora com a resine 2 nunol de Fraoc-Ala com 3 mmol de HoBt e 2,2 mmol de DIG era Í5ml de DMF. Em seguida eliminaram-se por filtração os reagentes em excesso e lavou-se a resina 2 vezes com DMF e 2 vezes com isopropanol. Verificou-se se a reacção estava completa com um ensaio de ninidrina e no caso de não estar completa repetiu-se o acoplamento. Os restantes ácidos aminados foram também acoplados de acordo cora este método. 0 último ácido aminado foi utilizado protegido com um grupo Boc. Lavou-se o conjunto peptideo-resina com metanol e éter dietílico e secou-se sob vácuo. Tratou-se a resina com 20ml de uma mistura de 90% de TFA e 10% de etanoditiol durante 1 hora a 35£C. Cristalizou-se o peptídeo dissolvido em éter e cromatografou-se em RSephadex-G25 com ãcido acético a 0,5%. Liofilizaram-se as fracções que continham o peptídeo e verificou-se por HPLC que tinha uma pureza de 95%. Por análise de ácidos aminados verificou-se um conteúdo em peptídeo de 68%.
Verificação:
A 25 microlitros de plama adicionaram-se 100 microlitros do inibidor de coagulação (peptídeo) de diferentes concentrações. A transformação do fibrinogénio em fibrina foi desencadeada por adição de 25 microlitros de troabina (50 Ul/ml). Seguiu-se a transformação da mistura por meio da medição da turvação num analisador de coagulação (ACL 300 com calculador incluído).
Numa segunda amostra adicionaram-se a 100 microlitros de plasma, 50 microlitros da solução do peptídeo e 50 microlitros da solução de troabina e efectuou-se a medição da turvação como anteriormente* Considerou-se como inicio da coagulação o momento em que a luz dispersa aumentou de uma quantidade igual à prevista pelo fabricante do aparelho (Instrumentation Laboratory, Milão) para a determinação do tempo de protrombina em amostras de plasma.
Todos os peptldeos considerados são peptidamidas (R^ =R ^eH). Os valores dados são tempos de coagulação em segundos.
Ensaio I
100 μΐ de inibidor de coagulação 25 μΐ de plasma 25 μΐ de trombina
Tempos de coagulação em segundos
Concentração do inibidor de coagulação
| mg/ml | 2 | 1 | 0,5 | 0,25 | 0,125 | 0,06 |
| Peptidamida | ||||||
| GPRPPP | 592,2 | 498,1 | 201,7 | 76,3 | 28,8 | 21,2 |
| GPRPG | 999,9 | 718,5 | 229,3 | 73,5 | 27,9 | 20,3 |
| GPRPPR | 493,4 | 310,9 | 109,6 | 66,8 | 30,7 | 21,2 |
| GPRPRP | 574,1 | 617,8 | 205,5 | 79,2 | 32,6 | 21,2 |
| GPRPA | 635,9 | 535,0 | 300,5 | 148,5 | 51,6 | 24,1 |
| GPRPD | 430,7 | 166,6 | 45,9 | 22,2 | 20,3 | 21,2 |
| GPRPW | 879,1 | 726,1 | 190,3 | 70,6 | 26,9 | 20,3 |
| GPRPK | 258,1 | 139,9 | 173,2 | 102,0 | 51,6 | 25,0 |
| GPRPS | XX513 | 114,3 | 83,3 | 41,2 | 23,1 | 20,3 |
| GPRP | 494,3 | 181,8 | 48,8 | 23,1 | 20,3 | 20,3 |
| GPRPP | 699,5 | 425,9 | 228,3 | 73,5 | 28,8 | |
| GPRPV | 174,2 | 225,5 | 148,5 | 83,0 | 32,6 | |
| GPRPI | 785,0 | 968,4 | 181,8 | 57,3 | 25,9 | |
| GPRPF | 482,9 | 196,0 | 88,7 | 33,6 | 21,2 | |
| GPRPAG | 201',7 | 191,3 | 142,8 | 84,9 | 33,6 | |
| GLRPG | 25,0 | 25,0 | 25,0 | 24,1 | 24,1 |
Ensaio II 50 μΐ de inibidor de coagulação
100 μΐ de plasma μΐ de trombina
Tempos de coagulação em segundos
Concentração do inibidor de coagulação
l·
| mg/ml | 2 | 1 | 0,5 | 0,25 | 0,125 | 0,06 |
| Peptidaaida | ||||||
| GPRPPP | 316,7 | 61,1 | - | 19,3 | 19,3 | 20,3 |
| GPRPG | 126,7 | 43,1 | 20,3 | 18,4 | 19,3 | 19,3 |
| GPRPPR | 89,6 | 32,6 | 19,3 | 18,4 | 19,3 | 19,3 |
| GPRPRP | 106,7 | 36,4 | 19,3 | 18,4 | 19,3 | 19,3 |
| GPRPA | 448,7 | 83,9 | 25,9 | 19,3 | 19,3 | 19,3 |
| GPRPD | 350,9 | 48,8 | 47,8 | 19,3 | 20,3 | 20,3 |
| GPRPW | 85,8 | 25,0 | 19,3 | 19,3 | 19,3 | 20,3 |
| GPRPK | 113,4 | 35,5 | 19,3 | 18,4 | 19,3 | 19,3 |
| GPRPS | 77,3 | 25,0 | 18,4 | 18,4 | 19,3 | 20,3 |
| GPRP | 31,7 | 19,3 | 19,3 | 19,3 | 20,3 | 20,3 |
| GPRPP | 293,7 | 60,2 | 21,2 | 18,4 | 19,3 | 19,3 |
| GPRPV | 168,4 | 43,1 | 20,3 | 18,4 | 19,3 | |
| GPRPI | 93,4 | 27,9 | 19,3 | 18,4 | 20,3 | |
| GPRPK | 47,8 | 20,3 | 18,4 | 19,3 | 19,3 | |
| GPRPAG | 195,1 | 49,7 | 20,3 | 18,4 | 19,3 | |
| GLRPG | 21,2 | 21,2 | 21,2 | 20,3 | 21,2 |
Ensaio III 20 jil de inibidor de coagulação com trombina
130 pl de plasma
Tempos de coagulação em segundos
Concentração do inibidor de coagulação
| »g/ml | 10 | 5 | 2,5 | 1,25 | 0,625 |
| Peptidaaida | |||||
| GPRPPP | 43,1 | 85,8 | 35,5 | 20,3 | 18,4 |
| GPRPG | 656,8 | 104,8 | 40,2 | 19,3 | 18,4 |
| GPRPPR | 209,3 | 70,6 | 28,8 | 19,3 | 18,4 |
| GPRPRP | 323,3 | 77,3 | 28,8 | 18,4 | 18,4 |
| GPRPA | 999,9 | 272,9 | 76,3 | 25,0 | 18,4 |
| GPRPD | 101,0 | 24,1 | 18,4 | 18,4 | 17,4 |
| GPRPW | 155,2 | 38,3 | 19,3 | 18,4 | 18,4 |
| GPRPK | 575,1 | 114,3 | 41,2 | 20,3 | 18,4 |
| GPRP | 926,6 | 86,7 | 22,2 | 18,4 | 18,4 |
| GPRPP | 327,7 | 97,2 | 37,3 | 20,3 | 18,4 |
| GPRPV | 69,7 | 109,6 | 43,1 | 20,3 | 18,4 |
| GPRPI | 448,7 | 107,7 | 32,6 | 19,3 | 18,4 |
| GPRPF | 261,6 | 59,2 | 20,3 | 18,4 | 18,4 |
| GPRPAG | 22,2 | 71,6 | 45,0 | 20,3 | 18,4 |
| GLRPG | 18 »4 | 18,4 | 18,4 | 18,4 | 18,4 |
REIVINDI C A g 5 E S
1»
Processo para a preparação de um peptidamida da fórmula geral I
GPRP-X-NR^ I em que G significa o ácido assinado glicina, P significa o ácido aminado L-prolina, R significa o ácido aminado L-arginína, X significa um ácido aminado proteigánico com a excepção de prolina ou u» dipeptídeo destes ácidos arainadoe incluindo prolina, N significa azoto e e são iguais ou diferentes e significam hidrogénio ou uma cadeia de alquilo inferior co» um máximo de 4 átomos de carbono, caracterizado por se acoplarem sucessivamente ãcidos aainados protegidos, derivados de ácidos aminados ou segmentos peptidicos em solução ou sobre uma fase sólida e se eliminarem por cisão os grupos protectores, bem como, no caso da síntese em fase sólida, se recuperar por cisão da resina de suporte o peptídeo da estrutura I.
2»
Claims (2)
- Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por X ser um ácido aminados seleccionado de entre o grupo Gly ou Ala e e R£ serem hidrogénio,3«Processo de acordo com a reivindicação1 caracterizado por os ácidos aminados se encontrarem sob a forma L*4*Processo de acordo com a reivindicação
- 2 caracterizado por os ácidos aminados se encontrarem sob a forma L.5«Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por a peptidamida obtida apresentar a fórmulaGPRPA-NH,, GPRPS-NH2, GPRPK-NH2, GPRPF-NH2, GPRPG-NH, , GPRPW-NH, , GPRPY-NH2, GPRPV-NHj, GPRPI—NHz, GPRPD-NH2, GPRE-Nti » GPRPG-NH(etilô), GPRPG— -N(etilo)2 , GPRPS—NH(isopropilo), GPRPW-N(iaetílo)2 , GPRPG-NH{butilo), GPRPPP—NH2 , GPRPGG—NH2 , GPRPPR-NH2 , GPRPRP-NHa , GPRPP-NH(isopropilo), GPRPAG-NH, ou GPRPGG-NH2.A requerente reivindica a preoridade do seu pedido de patente alemão apresentado em 08 de Maio de 1990, sob ο η» P 40 14 655.3.Lisboa, 07 de Maio de 1991R E S Ο « ΟPROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE PEPTIDAMIDAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTEM ÚTEIS COMO INIBIDORES DA COAGULAÇÃO POR FIBRINA/TROKBINA.A invenção refere-se a um processo para a preparação da uma peptidamida da fórmula geral iGPRP-X-NRR I1 2 que compreende acoplarem-se sucessivaaente ácidos aainado* protegidos, de_ rivados de ácidos aminadoa ou segmentos peptídicos em solução ou sobre um fase sólida e eliminarem-se por cisão os grupos protectores, bem coso, no caso da síntese e» fase sólida, reeuperer-se por cisão de resina de supor_ te o peptídeo da estrutura i.
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