PT97538A - Processo para a preparacao de compostos bis-aril-amida e -ureia antagonistas do factor activador das plaquetas - Google Patents

Processo para a preparacao de compostos bis-aril-amida e -ureia antagonistas do factor activador das plaquetas Download PDF

Info

Publication number
PT97538A
PT97538A PT97538A PT9753891A PT97538A PT 97538 A PT97538 A PT 97538A PT 97538 A PT97538 A PT 97538A PT 9753891 A PT9753891 A PT 9753891A PT 97538 A PT97538 A PT 97538A
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
phenyl
alkyl
group
give
mixture
Prior art date
Application number
PT97538A
Other languages
English (en)
Inventor
Allan Wissner
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of PT97538A publication Critical patent/PT97538A/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C07D213/20—Quaternary compounds thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

FUNDAMENTOS DO INVENTO O Factor Activador das Plaquetas CPAF), i~$-hexade-cil/actadecil~2~acetil~sn~gliceril~3—fosforilcolina, é um éter lipidico produzido por uma série de tipos celulares diferentes» Estudos recentes revelaram que PAF é um mediador importante da doença alérgica. Quando injectado em mamíferos, o PAF induz alterações hemodinâmicas e hematológicas incluindo hipotensão, agregação das plaquetas, neutropenia, coagulação intravascular disseminada, aumentos da permeabilidade vascular, broricoconstri-çSo, lesão dos tecidos (hipoxia e necrose) e eventualmente morte» Em anos recentes, foi postulado que o PAF ê o mediador da lesão tissular em mamíferos que sofrem de choque endotóxico devido a septicémia bacteriana. Estes estudos, em mamíferos, revelaram que o PAF á produzido em grandes quantidades quando o referido mamífero foi tratado com endotoxina» Além disso, os mamíferos que sofrem de choque endotóxico apresentam todos os sintomas clínicos associados à administração do PAF» Além disso, o PAF está implicado na asma, sindrorna de dificuladade respiratória, edema pulmonar e outras doenças inflamatórias e cardiovasculares.
Os compostos do presente invento provaram ser inxhido-res específicos dos efeitos biológicos do PAF e são consequente-mente úteis para o tratamento da asma, choque anafilático e séptico (endotóxico), psoríase, necrose do intestino, sindrorna de dificuladade respiratória do adulto, rejeição de transplantes, trombose, acidente vascular cerebral, anafilaxia cardíaca e cancro»
Concorrentemente, com a compreensão de que o PAF constitui um mediador importante das doenças inflamatórias em mamíferos, foram desenvolvidos um certo número de antagonistas do PAF estruturalmente diferentes.
CURTO RESUMO DO INVENTO
Os compostos do presente invento slo representados pela Fórmula I;
em que; <ft) X é um radical divalente seleccionado a. partir do grupo consistindo em; -o-ch2-c-nh-<ch2>p -<CH2)n-C-NH-(CH2) -
II 0 0 “NH-C-NH-<CH2) -
II 0 -<CH2)^NHC-(CHg)n-
II 0 -<CH2VN-<CH2)P- 0 c r3 em que p é um número inteiro © ou 1; n é o número inteiro ©, 1 ou 2¾ m é o número inteiro ©, i, 2 ou 3? ê seleccionado de entre
* * * * O o grupo consistindo em C^-C^ alquilo, C^-C^ alcoxi e Cj-C^ alquilamino; (B) Rj representa um ou mais substituintes do anel aromático que podem ser iguais ou diferentes e ê seleccionado a partir do grupo consistindo ems (i) 0|-0-25 alquilo, ci”c25 alquenilo, C^-C^sr alcoxi, CC25· tioalquilo, ^i“^25 alqueniloxi, fenilo, fenoxi, fenilo substituído e fenoxi substituído em que os substituintes são seleccionados de entre o grupo consistindo em Cj-C^ alquila, alcoxi, halogênio e trifluorometilc; íii) hidrogénio, halogênia, trifluorometilo. ciano e nitro? íiii) -CLV,R*4. —CDNHR.^ 5 -CHO, 0C0NHR4, e -NHCOFí^ em que R4 é seleccionado de entre o grupo consistindo em Cj-C.-j^ alquilo, C^C.^n- alquenilo, fertilo e fsnilo substituído em que os substi-tuintes são seleccionados de entre o grupo consistindo em C^-C^ alquila, ϋ.,·-0Οώ alcaxi, halagénio e trif luorometilo? (O a porção R,, representa um ou mais substituintes do anel aromático que se pode encontrar em qualquer posição e são seleccionados de entre o grupo consistindo em hidrogénio, C1-CBr alquilo, C^-Cc- alcoxi e halogénio? (D) a porção -<CH7> -Y é uma porção em que q é um numero inteiro de 0 a 1 e Y representa um substituínte simples do anel aromático que pode ocupar qualquer posição e é um heterocielo mona au bicíclico substituído facultativamente, estável, com aneis com 5-6 membros contenda pela menos um átama de azata e facultativa-mente um du mais outros átomos de azoto ou enxofre; os substituintes do heterociclo são seleccionados de entre o grupo consistindo em C-C, alquilo, C,-C, acilo ou 0,-0, alcoxi. Uma apre- I ti lo 1 Ô sentação preferida é constituída por compostos da Fórmula 1 em que Y é:
(
em que a porção R,_ é um ou ma is substituint.es do anel heteroc í-clico que pode ser igual ou diferente e sSa seleceionados de entre o grupo consistindo em hidrogénio, C^-C^ alquilo, C^-C^ acilo, ou Cj-C^ alcoxi; é C^-C^ alquilo; q é Φ ou. 1; e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis.
DESCRIC«0 DETALHADA DO INVENTO A preparação do composto do presente invento representado pela Fórmula 8 é descrito aqui mais abaixo na Sequência de Reacçoes A em que Rj, e n são descritos aqui anteriormente. A porção R.j é um grupo a alquila. Rg é seleccionado de entre o qrupo consistindo em —CHj-,ΟΗ, e — CO^R.,. ¥’ é um heterociclo mono ou bicíclico substituído facultativamente com aneis com 5-6 membros contendo pelo menos um átomo de azoto (que é ligado directamente ao grupo metileno) e facultativamente um ou mais átomos de azoto ou enxofre. Y' é seleccionado de
Numa apresentação especifica, entre o grupo consistindo ems 10 - V *
Be acordo com a sequencia de reacçE-es indicadas no gráfico A, o éster de ácido carboxílico 2 é hidrolisado com hidróxido de sódio ou potássio em álcool aquoso para dar origem a ácido carboxílico 3 que é convertida no cloreto ácida 4 usando cloreto de oxalilo na presença de uma quantidade catalítica de dimetilformamida <DMF) num solvente inerte tal como cloreto de metileno. 0 cloreto ácido é feito reagir com amina 5 na presença de uma base tal como trietilamina ou piridina para dar origem a amidas representadas pela Fórmula ó* Para os compostos em que Rg é -CH^QH íóa), o álcool é convertido no mesilato usando cloreto jL. de metanessulfonilo e uma base tal como trietilasnina num solvente inerte tal como tetrahidrofurano <THF). Este mesilato pode, sem isolamento, ser convertido no brometo 7, por tratamento da mistura da reacção com um excesso de brometo de litio. Alternati-vamente, o brometo pode ser preparada directamente aquecendo óa * * * *
í
em HBr em ácida acética» A alquilsçla da brometo 7 com um hetera-cicia Y'contendo azoto num solvente inerte com aquecimento dá origem aos compostos deste inventa representadas pela Fórmula 8,
Nos casos em que Rg é -CO?Ry (ób)? o grupo éster é primeiro reduzido com borohidreto de lítio em THF sob refluxo para dar origem ao álcool óa que é convertido nos compostos deste invento 8 tal como foi aqui anteriormente descrito» 1 Sequência *
(CH2)„C02R7
KOH h2o, c2hsoh >
(CH2)nC02H i*7 i Jm. c2o2c i2
Cat. DUF, CH2C!2
(CH2)nC0CI pyrldln·, CH2CI2 t (CH2)n-C-NH(CH2)p
. Sequência A‘(eont'd)
6α
CH3S02CI , (C2H5)3N, LIBr, TH F ou HB r, ácido acético 1'
7_ Y'. tolueno, aquecimento v
8 -Sequência ,A (eonf'd) (CH2)n-C-HH(CH2)p I! 6b
L 1 BH4, THF (ch2)„-c-nh(ch2)p
II 6a 7 8
As preparações de compostos deste invento representadas pelas Fórmulas 13—16 são descritas aqui a seguir na Sequência B em que R., R^s R, , p e n são descritas aqui anteriormente. A porção Y' ' é um heteraciclo mono ou bicíclico substituído facul— tativamente com aneis com 5—6 membros contendo pelo menos um átomo de azoto; o heterociclo está ligado à. molécula através de ligação de um dos seus átomos de carbono» Mais específicaroente, Y' ' é seleccionado de entre o grupo consistindo ems
N
N 5
R
A porção Y''' é um heterociclo mano ou bicíclico substituído facultativamente com aneis com 5-6 membros contendo pelo menos um átomo de azoto alquilado; o heterociclo é ligado à molécula através de ligação de um dos seus átomos de carbono» ' é seleccionado de entre α que se segue em que 3 represen Br ou é um grupo trifluorometil
Mais específicamente, Y'' consistindo nos da fórmula átomos de halogénio I, ou nilos grupa ta os suifo-
j
R
J©
*\ © J© se
S
R /-\© J© N -R.
De acordo com a sequência de reacçSes indicada no Sráfico Bj, o éster do ácido carboxílico 2 á hidrolisada com hidróxido de sódio ou potássio em álcool aquoso para dar origem a ácido carboxílico 3 que é convertido no cloreto ácido 4 usando cloreto de oxalá lo na presença de uma quantidade catalítica de dimet.ilformamida (DMF) nuns solvente inerte tal como cloreto de metileno, 0 cloreto ácido é reagido com a amina 9 na presença de uma base tal como trietilamina/piridina para dar origem a amidas representadas pela Fórmula 10. Os iodetos aromáticos 10 ou os brometos de bensilo representados pela Fórmula 7 (ver Sequência A) s&o aquecidos com um heterociclo substituído com trimetil estanho tal como íi ou 12 num solvente inerte tal como THF na presença de uma quantidade catalítica de um catalisador paládio para dar origem ao composto deste inventa 13 ou 15, respectiva™ mente. Os compostos 12[ ou 15 podem ser alquilados com um haleto de alquilo ou sulfonato de alquiltrifluorometano para dar origem a compostos carregados deste invento 14 e 16, respectivamente»
Os heterociclos substituídos com trimetil estanho tais como ÍJ_ ou 12 necessários para preparar alguns dos compostos deste invento podem ser preparados tal como é descrito nas referências que se seguemϊ Dondoni, P.Haste 1 lari , A.R., Mediei , A,5 Negrini, E.? Pedrini, P. Svnthesis 757 (1986)? Bailey, T.R. Tet. Lett» 27„ 44Θ7 (198ó)j Jutzi? P. and Bilge, U., J. Organmet« Chem.. 246. 163 <1983).
Sequência B
nh2-(ch2) 9 ncocl piridina, ch
1 0 19 19 1 0 >
Sequência B (cont'd) 1 1 5 Sn(CH3)3
PdCI2(P(C6H5)3)2, THF, A v
1 3 > 0 R6”J* tolueno
o
1 K 7
Sequência B (c o n t ' d ) / ^^5η(0Η3)3 °U 1 1 1 2 PdCI2(P(CgH5)j)2, THF , ,Sn(CH3 Δ γ ch2-(CH2)n-C-NH(CH2)p
II
O 1 5 R6-J, to I«« no γ ch2-(CH2)„-C-NH(CH2)p
II 0 1 6 * 1'
A preparação dos compostos deste invento envolvidos pela Fórmula 2Φ é descrita aqui a seguir na Sequência C em que R, , R^, R-,., Y', R.j m, n, e p são descritos aqui anteriormente» 0 grupo é C^-C^ alquilo, De acordo com a sequência de reacçSes indicada na Sequência C, o álcool benzilico óa (ver Sequência A) é reduzido com um agente redutor tal como hídreto de alumínio e litio num solvente inerte tal como THF a de 0o a 65° para dar origem a uma afftina 17.» A reacção de 17 com pela menos dois equivalentes de um anidrido, cloreto ácido, isocianato, ou cloroformato na presença de uma base tal como piridina em cloreto de metileno dá origem ao derivado 18 bis-funcionalizado» Quando é C^-C^ alquilo ou C^-C^ alcoxi, os grupos éster e carbonato, respectivamente, podem ser hidroiisados selectivamente. O trata > mento do álcool benzílico resultante com cloreto de metanessulfo-nilo e uma base tal como trietilamina em THF dá origem a um mesilato α qual pode, sem isolamento, ser convertido no brometo 19 por sua reacção com um grande excesso de brometo de litio» AI ternativamen te, quando R_,. é C^-C^ alquila, 0,-84 alcoxi, ou alquilamino, o brometo 19. pode ser preparado directaroente por aquecimento de 18. em HBr-âcido acético. A alquilação de 19 com um heterociclo Y'contendo azoto num solvente inerte com aquecimento dá origem aos compostos deste invento representados pela Fórmula 20.
Sequência C
CH20H
/^^(CH2)nC-NH-(CH2)
II 0 6 α
L I A I H4, THF
V
>
RgCOCI or RgN-C-0 or RgOC-CI
or (R9C0)20, piridina, C H 2 C I 2 Y
1 8
Sequência C (con t 1 d) 1 8 > 1 . NaOH , H20, C2H50H 2. CH3S02CI, (C2H5)3N, LlBr ou HBr, ácido acético
I γ
1 9 Y',tolueno, aquecimento
20 :4 - ϊ :4 - ϊ
As preparações de compostos deste invento representados peias Fórmulas 23, 245 25 e 26 são descritas aqui a seguir na Sequência D em que «3, R, » Rn R„, Ηε,η R, , R-., m, η, p„ Y'' , e Y* ' 1 I ‘ i ii ‘ ·-/ ‘ O ‘ 7 são aqui anteriormente descritos- De acordo com a sequência de reacções indicadas aqui a seguir na Sequência D;, as amidas representadas pela Fórmula 1Θ. (ver Sequência B> são reduzidas com hidreto de alumínio e lítio ou com um agente de redução semelhante para dar origem a aminas 21- A reacção destas aminas com um anidrido, cloreto écido? isocianato, ou cloroformato dá origem a iodetos aromáticos 22. Os iodetos aromáticos 22 ou os brometos de benzilo representados pela Fórmula 19 (ver Sequência C) são aqucidos com um heterociclo substituído com trimetil estanho tal como 11_ ou 12 num solvente inerte tal como THF na presença de uma quantidade catalítica de paládio para dar origem aos compostos deste invento 23 ou 25? respectivamente. Qs compostos 23 ou 25 podem ser alquilados com um haleto de alquilo ou sulfonato de alquiltrifluorometano para dar origem a compostos carregados deste invento 24 e 26„ respectivaaiente.
Sequência [)
(CH2)„C-NH-(CH2)p-<^ãV 0 1 0
L I A IH4, THF
RgCOCI or R g N-C- 0 ou R g 0 C — CI or (RgC0)20, piridina , CH2CI2
22 (
22
Sequência D (conf’d) 5 > 1 1
Sn(CH3)3
PdCI2(P(C6H5)3)2, TH F, Δ
Y ’ * R2 (ck2)„-n-(ch2)„
I η'ί''·»! 23 R 6 — J , i ο I u e no 1 r
24 '77 1 9
Sequência D (Cont'd)
1 1
S n ( C H 3) 3 ‘ 3
Sn(CH3)3
PdCI2(P(C6H5)3)2, TH F, Δ (CH2)m-N-(CH2). CH2-Y ' * *2 25 R6-J , tolueno
i
2Β -
Compostos deste inventa representadas pela Fórmula 35 são preparados tal como é indicado aqui a seguir na Sequência E em que R^, R^, R«, n, R, e J são tal como foram aqui anteriormen-te definidos. A reacção dos fluaretas aromáticos nitro 27 com as imidazoles 28 na presença de uma base tal como carbonato de potássio em dimeti1su1fókido <DMSQ> a uma temperatura elevada dá origem aos compostos nitro 29« Estes são reduzidos catalíticamente com hidrogénio em metanol tamponado para dar origem às anilinas substituídas 3Θ» A reacção do cloreto ácido 4 íver Sequência A) com as anilinas 30 dá origem a compostos deste invento representados pela Fórmula 31« A alquilação de 3i_ com um haleto de alquila ou sulfonato de trifluorometilo 32 dá origem a compostos carregados deste invento representados pela Fórmula 35.
Sequência E NO,
l)S^F
NH /^N \=Sf" K2C0j
DM S O Γ7Γ 27 28
H,, Pd CH30H,HC02H,HC02Nq 29
30
Sequência E (cont'd) 4 + 30 -—->
TH F
33
A preparação de compostos deste invento representados pela Fórmula 41 é descrita aqui a seguir na Sequência F em que Rj, R._>, p, e Y' são tal como foram aqui anteriormente descritos» De acordo com a sequência das reacçSes indicadas na Sequência Fj a alquilaçio de fenol 34 com um bromoacetato de alquilo usando carbonata de potássio em acetona sob refluxo dá origem ao éster de ácido carboxílico 35» Os fenois substituídos 34 necessários para preparar os compostos podem ser preparados tal como foi descrito nas Patentes dos E.U.A» Nos»; 4»697,031; 4.699,990 e 4.640u913 e no nosso requerimento copendente Série No» 286»193, registado em Dezembro de 1988. 0 éster de ácido carboxílico 35 é hidrolisado com hidróxido de sódio ou potássio em álcool aquoso para dar origem ao ácido carboxílico 3ó que é convertido no cloreto ácido 37 usando cloreto de oxalilo na presença de uma quantidade catalítica de dimet.il formamida (DMF) num solvente inerte tal como cloreto de metileno» 0 cloreto ácido é feito reagir com amina 38 na presença de uma base tal como trietilamina ou piridina para dar origem a amidas representadas pela Fórmula 39» 0 álcool 39 é convertido no mesilato usando cloreto de metanessu1foni1α e uma base tal como trietilamina num solvente inerte tal como tetrahidrofurano (THF). Este mesilato pode, sem isolamento, ser convertido no brometo 40, tratando a mistura da reacçcCo com um excesso de brometo de lítio» AIternativamente, o brometo pode ser preparado directamente por aquecimento de 39 em HBr em ácida acética. A alquilação do brometo 40 com um heteroci-clo Y’ contendo azoto num solvente inerte com aquecimento dá origem aos compostos deste invento representados pela Fórmula 41.
Sequência
F
nh2-(ch2) ·/ GÒ
O 39
Sequência F (cont’d) 33
THF CHjSOjCI, (C2H5)3N, L I B r , HBr, ácido acético Ϋ
0 40 Γ , tolueno, aquecimento
Y
o 41
As preparações de compostos deste inventa representados pelas Fórmulas 43-4ó são descritas aqui a seguir na Sequência S em que R,„ R^, R , p, R,., J, Y'* e Y" ' são tal como foram aqui anteriormente descritos. De acordo com a sequência de reacçSes indicadas na Sequência S, o cloreto ácido 37. é feito reagir com amina 9 na presença de uma base tal como trietilamina em piridina para dar origem a amidas representadas pela Fórmula 42. Os iodetos aromáticos 42 ou os brometos de benzilo representadas pela Fórmula 4Θ (ver Sequência F) são aquecidos com um heteroci-clo substituído com trimetil estanho tal como 1_1 ou 12 num solvente inerte tal como THF na presença de uma quantidade catalítica de catalisador paládio para dar origem a compostos deste inventa 43 ou 45? respectivamente. Os compostos 43 e 43 podem ser alquilados com um haleto de alquilo ou sulfonato d© alquiltrifluorometano para dar origem a compostos carregados deste invento 44 e 4ò, respectivamente»
Sequência q > NH2(CH2)p *2 9
37 piridina . ch2ci2 >
o-ch2-c-nh(ch2)p 0 R2 42 ι
Sequência G (con t 1 d )
1 1 1 2
PdCI2(P(CfiH5)3)2, THF, Δ y /S^Ns0-CH2-C-HH(CH2)|*1 II 0 Y ’ '
R 2 43
R 6 - J . t ο I ueno Ψ
γ i t t o-ch2-c-nh(ch2)II 0
R 44 2 7 - 40
Sequência G (cont ' d ) ^~S^Sn(CH3)3 °Γ
1 2 S n ( C H 3 ) 3 > 3 1 1
PdCI2(P(C6H5)3)2. TH F, A o-CH2-C-NH(CH2) CH2-Y' '
R 2 45
Rg“J . tolueno > y o-ch2-c-nh(ch2) II 0 ch2-y ’ ' ' r2 46 58 - 58 -
Compostos deste invento representados pela Fórmula 52 slo preparados tal como é indicado aqui a seguir na Sequência H em que RlS R0? p? e Y' sSo tal coma foram aqui anteriorments descritos» A reacçêío de ácido carboxílico 47 ÍJ» Amer. Chem. Soe», 62_ 1180 (1940)3 com cloreto de oxalilo num solvente inerte tal como cloreto de metileno na presença de uma quantidade catalítica de dimetilformamida ÍDMF) dá origem ao cloreto ácido 48» Nitrobensenos substituídos 49 podem ser reduzidos dando origem às anilinas correspondentes 50 por hidrogenaçlo catalítica num álcool solvente. A reacção de 5# e 4B em tetrahidrofura.no na presença de piridina dá origem às amidas 51, A alquilação de 51 com um heterociclo Y* contenda azoto num solvente inerte tal como acetonitrilo a temperaturas elevadas dá origem aos compostos deste invento representados pela Fórmula 52.
(CH2)p-C02H
N02
Sequência H C2°2C I 2 -».
CH2CI2,c al.DMF
nh2
H2 Pd/C c2h5oh
52
Os compostos ureia deste invento representados pela Fórmula 56 são preparados tal como é indicado aqui a seguir na Sequência I em que R,, RVj, p, e Y' são tal como foram aqui anteriormente descritos. As anilinas 5Θ <ver Sequência H> são convertidas nos isocianatos 53 por tratamento com trifosgénio, trietilamina5 e uma pequena quantidade de Ν,Ν-dimetilamino piridina em cloreto de metileno. A reacção de 53 com amina alcoal 38 catalisado por piridina em THF dá origem à ureia 54. 0 brometo 55 é preparado por reacção de 54 com ácido bromidrico em ácido acética. A alquilaçãa de 55 com um heterociclo Y* contendo azoto num solvente inerte tal como acetonitrilo a uma temperatura elevada dá origem a compostos ureia deste invento representados pela Fórmula 56.
£g_q,uêngia NH. > ch2c 12,(c2h5)3n, dmap R i trifosgénio N-C-0
50 53 nh2-(ch2)
ch2oh 38
. THF \X^hh-c-nh-(ch2) II 0 54
CH20H 2 ' P
HB r > ch3co2h 1
IIo
— © CH2-Y' Y’,ch3cn .Δ
Η H-C-NH -(CH,) II po
B r© 56 ΐ ΐ
Os compostos deste inventa são testados quanto à actividade farmacológica tal como ê descrito nos testes que se seguem»
Antagonismo In, Vitro em Relação ao Factor Activador das
Plaquetas
Os compostos do teste são avaliados como antagonistas dos receptores do F*AF irk vi tro medindo a inibição da agregação das plaquetas induzida por PAh (factor activador das plaquetas). A agregação das plaquetas è medida por uma modificação do método descrito em A. Wissner, et. ajL* ? Med. Chem», 27 1174, 1984. São recolhidos aprosimadamente 120-14® ml de sangue por punção cardíaca em coelhos New Zealand Nhite machos não anestesiados (Whaleyé Summit View Farms, Belvedere, NJ) com a utilização de anticoagulante citrato de sódio a 3,2% Í1 parte de citrato/ 10 partes de sangue). Todas as seringas e pipetas são de plástico. O sangue é misturado suavemente e centrifugado imediatamente a 800 rpm durante 10-15 minutos à temperatura ambiente para recuperar o plasma rico em plaquetas (PRP). Plasma pobre em plaquetas <PPP) é preparado por centrifugação do PRP a 2.80Θ rpm durante 1® minutos à temperatura ambiente. São feitas diluições <1í3.®0®) de PRP em diluente Isoton · e são determinadas contagens das plaquetas num Coulter
Thrombocounter que é normalizado com padrões de referência das plaquetas íInterscience Platelet. Contrai, Portland, OR). As contagens de plaquetas PRP são ajustadas até aproKimadamente 400.000-5Θ0.000 plaquetas/11 pela adição de PPP. L-PAF íFactor Activador das Plaquetas) ê obtido a partir de Calbiochem» Uma solução de caldo 1—2 E-3M é preparada em 10% de etanol em água ou 1Θ&% de metanol e são feitas diluições seriadas usando solução salina. Soluções de caldo E-3M dos compostos do teste são preparadas em 100'Â de metanol e diluídas seriademente em PBS. Todas as soluções são realizadas em tubos de plástico, armazenadas sobre gelo e protegidas do calor e luz. As soluções são preparadas de modo a serem recentes ou são congeladas a ~20°C e usadas no espaço de 48 horas.
As misturas de incubação consistiram em 40Θ 11 PRP, 50 11 de diluente solução salina ou composto do teste e 5Θ 11 de agonista do PAF» Mais específicamente, 4ΘΘ 11 de PRP são estabilizados numa cuvette durante 1-2 minutos a 37°C no agregómetro para. se atingir uma linha de base estável, adicionando-se então 50 11 de solução salina ou. composto do teste e incubando durante 5 minutos antes da adição da concentração de desafio do PAF. έ determinada uma concentração submáxima a partir da curva de resposta à dose para PAF para esta experimentação. Em geral, a concentração de desafia é 5E-8 ou 1E-7M. A agregação é monitorizada durante 5 minutos. As amostras contendo o composto do teste ou diluente são utilizadas simultaneamente para comparação. Os compostos do teste são inicialmente avaliados numa concentração de controlo de 1E-5M. Os que produzem > 5&% de inibição do grau de agregação a 1E-5M são então reavaliados com várias concentrações finais variando entre 1E-8M e 5E-5J1 e os valores IC50 são determinados a partir de curva da resposta à dose. 0 equipamento de regista consiste num agregámetra Chronolog de canal duplo ligado a um registador de gráfico Gmniscribe de escala de deflecção total de 1€>MV de canal duplo (Houston Instruments), D registador de gráfico é calibrado diáriamente com a utilização de uma suspensão de pérolas latex
Bio-Rad (malha S-X 12 4€«3) que tem uma densidade ligeiramente superior à de PRP de coelho» ft suspensão de pérolas é usada para fixar a marca da transmissão da luz a &7. e é usada água transparente para fixar a marca da transmissão da luz a 1Φ8Υ.. Estes limites definiram uma deflecção de escala total. Os vestígios de agregação são analisados por um método digital (C. Kohler and B. Zoltan, 3. Pharm» Methods, 12, ii35 1984) com dados x, y coordenados armazenados num regista de computador. Um programa apropriado faz a computurização dos parâmetros de interesse tais como a magnitude da agregação» representativos
Os resultados dos testes com compostos deste invento são indicados no Quadro I. 45 >
fcj <c CL, SM o D. cd X •H N 3 •D
&M =¾ CM O *P Cm cd w <U Q O C O O
co co cs co o o co co co o co o o o o o o o o o o o o o 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 cn w w w w w w w w H w w w 1 o o o o o o o o o 0\ o o o w o o o o o o o o o 1 o o o to o o o o o o o o o w o o o o o o o o o o o o IO o o o • • • • • • ê 10 10 10 10 IO IO 10 IO IO IO IO IO
O a
r* « r> 0 o o 1 I I WWW o o o o o o NOCO V0 o 10 0 1 w o r> 10 0 1 w o 10 m \0 0 1 w o «o o
r> \e 0 o 1 i w w o o o p* σ« CM > o w O H W o H in .. 3 H 10 H CM •T CM H Η Μ H o H m 3 cd P W P •rH (ti Φ > P 3 <u σ A H c D (ti M 0 0 o o o o o o o o o o o o H cr «H Jzj • · • • • • • • • é • · · · (ti CM H co n r» CM o o CM o ^ σι o r» ο σι Pu H σι σι σι VO o o 10 co n co O CM O CO o «aj CM B Λ» H H Η H SM CM (U Ό CQ (ti (ti (ti 0 3 o θ' O •P «J IO 'cd o 05 «*"N H CM H o icd a Η O o o H H H H Η H Η Η Η H (ti O O O O o o o o o o o o o o o o rH (ti P 0 O O o o o o o o o o o o o o Φ bO H 01 O O o o o o o o o o o o o o K 0) (U 0 O O o o o o o o o o o o o o SM o a • t • · • · t · B bO U cu < 0) l'·» 1 (ti o (ti Ό 1"- 1 HIP B Ό Hl 1 1 CM -P CU CQ (ti 1 ·Ρ o 1 PO 1 w C o 1 1 *H o B -P H 1 cu 1 1 (U 1 1 cu (d cn cu i 3 ((ti CQ 1 (U *cH -^l<P K |Cp a cn <p cu 1 Cp CU o O (ti \IO i—1 1 c—· 1 M— 1 c B bO •H rH i cd 0 r— •P 1^ •P 1"* "HH <u 1 Hl-V (ti P CM 1^ N 1 X H| 1 X H| 1 -P N ^1 X Hl P •H 1 Hlcd H 0 •P i—| O a i 3 i o -p s C B ^Ι·Ρ •P •H H 3 Ή rH c T— (U cx H c «! H <u 1 c 4-3 P *«H cu P •H CU CU 1 P 1 -P cu m <di\ cu o tp ω o Cp *ϋ rH i—1 O (m 1 Cm Hl B ω i--. B <U 1^ O H •P CUI'-. "-I—. •H •H T3 Ol •»H Ό Ol O N P X Ol 1 ·Ρ *P Ό (ti c Ό (ti c P cd o cu Cd c ~^IX Φ 1 3 •H 1 Sh •H CU X rH B L ·Η 1 o s cn P B 00 4-3 B S-c ·Η •iH 1 ρ B O CO P 1—. * cu (ti ·· cu cti X s o ιη ω cd h •rH H| CM PN O CM PIN o •P -P (U 44 1^ ·ιΗ o ω O Ή H |-P i—1 |*H X 1 X Φ ή· r—| |ι—| P X <u s <u 1 Ή i—! cu 1 •H rH O X (d X 1 ·Ρ ο XJ (D O Ctí Cp p 31--. 0) P Ol s o» c ΟΡΗ SM — s P l cd X =! P Ο X .μ o I CU N I CD N o \io cd o \io cd pi cd x p i cd -o CU -H CD \|\ ·Ρ XII Hlg X I i 11 g O '-l-P -P O "-l-P -P •P I C I -P I c I 3 o W O o. B o u o -p o p c o a
3 -P cu P --- cd CU I XI S p· -p I I B
PO P tSJ oi cu cd -p --.IO -P cui cd -P Ο I rp IrP I 3 \ |·ρ »P P I C P 46 > >
ο Uti ϋ> cd fao οι u bO -i < K ε (1)
O O ni o a x:
o 03 (ti oo o H 'bn Dj tw(dra 03 a C3c o
.00 o\ ω o C9 a o a m o m o O o 1 1 o ( o 1 1 1 w w w o Η O w W cn o o o o o o O o 1 o O o o o o o o w o O o o o o o o m o o o o o o o o • • • • · * • • w co H ri U-) UI 0 O T3 c H cd 0 in V0 30 10 30 30 30 V0 S 0 0 0 0 O O O 0 • · W X l 1 1 1 | 1 1 O rò W w « w w « w W Sn i—1 0 0 0 0 0 0 0 0 O P 0-. in 0 Η O CM 0 0 0 •H > B IC N* • 03 PI • Φ ri • co • m 0 « σ\ * c 0 Π CM f H n V 10 w H Du < 0m> CU *d < s, CL. s- Λ 4J c (ti 0 a £ O • 0 • O O • · O • 0 • O • 0 • 0 • 0 H r- m 10 0\ O ro to CM 0 O ctí cm CM ffi V0 30 0 03 p» LO »Cti Ό «#> o •H H aj N »—! 3 O 0 a L CG c tí Ό H *>·“* (ti B s ri H rl rl ri H H ri H D 0 03 'r O 0 O O O O O O O θ’ cd (0 0 0 0 0 O O 0 O 0 O 43 03 0 0 0 0 O O 0 O 0 ε 0) 0 0 0 0 0 O O 0 O 0 W 3 03 a * • • · • 9 • » • •H cr cd c cd 44 o ri 03 I •=t- bO O. (d 43 03 (d Τ3 c< 3cr(d r—ta,
I
I 03 I o ir> I
α) 1^. 1"-. l''-It l-H |ri I ^•IX -P O 4-> ri O Ol 1 Ό 1 N C\) C 03 n c a) Η HN •ri 03 C 1 co ι·^~ ai 1 03 E 1 03 g •ri Ή i—1| Ό ·Η 1 U Ο Ι·Η ''-ΙΟ-) Ι'ν. "^IOh |ή. 43 Ο Ή <u (d s N|43 β 43 1 r-r -Η | O 1 r—s 1—1 | O 03 0) C E u (d -e 1 03 *H ri -'-Ι·Η vi tí |tí *rl tí S n 03 0 I ·Ρ|-~τ -ri 0143 g i 1 X C ri 1 X C ri 1 (d 0h -P ΙΛ 03 r-i|ri '—r (d 43 on O 03 O OO O 03 O LÍ4 í, 1 w J3 rl O 03 1 1·^ 03 Η Oh N ri Oh N 43 1^. 0 0) r-r 4-> N Ό ·=Γ ri | E 03 •ril"r (ti 03 ·Η l-rr (d 03 03 Ol O. ,· t) 1 03 (J 1 tí 1 •a O Ol-H a O Ol-H •a 43 c S m 0 ·η 't. 143 LA 03 C 43 03 C 4> '— -ri O O ΟΙ (0 -P Ο 1 03 1 0 •σ ή 1 Ο Ό Ti 1 0 1 Ε ή O p -Ή i'- 43 C\1 |~— |~-. 43 Cd E ri 44 (d E ri 43 4}- (d ri 03 1 ri IfH | 03 1 ri |ri | 03 X (ti -H 03 X Cd -ri 031 1^ O E Ι·Η ·Η Ε μ Ití *H E ω i-h. 43 Ε 11N43 Ε Ή Iri 1 N Ol C 43 O ri c 43 O x: -π 103 0 x; ri 103 Ol -rl (d £- ~hI03 03 L, tí 03 03 ír '—r "Η E Sh ---TÍ g Sh -v. | O tí CQ 1 O-ι E CQ 43 Oh E Λ 1 43 1 m 1 43 1 d 1 NV 47 > &4 «J Ph U O a cti T> •H N d •d ·· G O H Q -P h cd ω > -p d <D cr c d ca h cr h cti CL, k, H < O, CL, 03 ta 03 4-3 k, Pl, O •H0-, ta tQ 03 Q o a o o CO 00 co co o co co co o o o o o o o O H 1 1 1 1 1 1 1 1 O ta ta ta ta ta ta ta ta o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o • · · • · · • • a li) UI IO m m in tn tn r·* » r» ΓΝ r» to «0 V0 in o o o o o o o o o o 1 1 | 1 1 1 | I 1 S ta ta ta ta ta ta ta ta ta '—<* o o o o o o o o o o o o o o o o o o ot m o o co CM m t>» w to o • • • • • • • • « H tn CM H n H CM H Hl w ta td S qj Quadro_I (cont:'d) o Ό O •H o o O o o o o o o íítí n a • a • a a e • • · r>i mt H co o o CM O CM 03 CM O ctí O» o 03 O 03 03 O 03 CO 03 co H (tf Λ óe H H 0) bO H U tu tu G o & 60 U tfÊ <L) fw O (tf (D Ό a Η H H Η Η H H Η ΙΛ α Ό O O O O O O O O O M to (tf ® O O O O O O O O O «H o g 01 O o O O O O O O O C i(tf (0 o o o o O O O o O o O O ctf Q a · a • · f • • · bO •H H (tf D-t -P •H C c S l'' l'- 1 < H ω H| HN 1 1 H 1 H Hl 1 1 1 a) =f CN ΓΟ C H CO 03 l'·- tu <H 1 03 ,—f 1 1 03 -P 1 0-, Ol 0 -- Ι-Ί<η H Ι'-ΙΙμ 03 ΙΉ—- C ta •Hi'-- o --.1—\ 43 ''Ί—' B IH H i x ,—I l-H 1 H 03 1 Η 1 1 X B o "ΊΟ H H CO X S CO X Η 1 co o td o +3 1 -3 c O 1 O l'' 1 O H 1 H 1'— H w ΓΟ H ω n H ,—I i—II Η H C i—1 Ή H |nH o 1 o o-, ta •Η Η H Η H 03 •Η Ο ·Η O D, Ή (D l'' H 43 O G -P O «M -P tu C N B 1 Tf 0143 0) 03 03 03 03 l'-- ω τι o td O ^ i ta G H E TJ 0-. S TJ Hl 6 ia Λ Ή o 1 G •Η ·Η i ta i'' 1 td H 1 C, U -P CO -P B 43 in l oi in t, c 1Γ3 43 td 1 (U ta 03 43 C 43 O 03 O H 03 -PI'--. B 0) 0) H 03 03 X) 03 43 |-^ H X) 1 Hl 1 TJ 43 B o TJ 43 SL, O TJ -— 0143 H ITl ^ ta •H *— cd Ή 1 G 03 Ol 43 | O 1 l'' H Ο 1 O H Oíf P S +3 | tu l"'. 43 3Í- Hio P 3fN O 43 1 SI'' 031 B Hl 03 1 H N tu 1 Ο 1 N 03 l'--1 cd Hl s ^ Ή B 1^143 ta Si-^ic ta S l''. I'' H 0 H Η l-P Ο l'' 1 03 H ΟΙ-ΉΗ H O l'' IH 1 C G H Η <U C, ''-IO 43 SL, IS 43 t. 'ΊΗ 03 CQ -P a b cq i ta 1 cq i ta i CQ 1 C «w
a <0α, G o α
EG < P-t o •H <w cfl to (D Q CS ro o ω o O H o o 1 1 O I 1 H W O w ca O o o o o o o o o o o o o o o o o o o o • • · • • tn 1/) w m
nduzida o H 03 g (d -P 03 -P •H cd ω > -P 3 C cu cr 3 Cd H cr H h cd a. i—I Ό <d a. s Qj cu +j (d 03 ei cd o 0 •a o o o •rH «tí O K o> icd |_| <d o o H cd sz (U bo ·—1 Ι cu cu O g o G Ε ho O XJ ω <í cd tt) 3 0 cd xj a E X> 03 cd •H o E c icd 03 o o cd bO •P iH (d xi a. p H c C E H 03
O α o o u tn r> to to tn o o o o o 1 1 í 1 1 a ca ca w ca W o o o o o O o O Ot o O tn CM to o H CM U • • • • • H H *· H CM H w o o o o O a • • · • • H to o tn CM àe * o\ eh O tn
a H Η H H H O O O O o 0 O O O o o m O O O o o 0 o O O o o Q • • · • • 1 o H P 1 1 •P HK 1 c 1 1 1 oni-'-. 1 P •P Η 1 03 H oo CU 1^ 1 H 1 cu cu -P -P 1^. 1 Cm XJ 1 Cm Hl 1-— l-P Cm s CU G Hl CU ^ 1 ·Ρ «H "-IG 1 1"^ O 03 -P Ο 'ΡΙ'ν G 1 •P C 1 O ,—s Hl cd <M -P cd x Hi-p CU X (U oo s.3 •P •«Η 1 (U i o -p a 1 O Cm 1 X X c ^IH E -'-IH C 1 i—I H l"» H cd o cu 1 X1^ 1 H 03 H o •H •H Ol •p o i—1 0-4 p- o hio m ο <m ·ρ •P -P O C 43 *— «H 1 i—1 H *P | 03 1"^ +3 03 cu CU -P cu o o Ol I^-I-P G H 1’—- 1X3 OKU O E XJ E E G CU G "-IO CU O —-1 cd G E a 1 cd cd 1 H X) •H 1 CU G N 1 G ·Ρ H E oo G 1 m E cd B oo xj i1^ cd «- -p E x> o -P 1^- cd G (ΰ cd oih cu cd i CJ . cu <U Hl CU H -P 1^ 03 G C -P 03 -P l^- -=d* XJ P *P O X) -P (D ιΗ 1 O XJ -P ·Ρ 1 XMHI - P *H .p •Η Ή (U E H 1 H OO 0 1 cu »—1 O <U —' •P 1—| 0 -P cd ·Ρ 0 4 43 I P =fc o O P E 1 (D O 43 M|s, 43 -PI <U l'-'. cu i- cd N cu — S N CU 1 Η103 ojkhS Hi G i<.h- (tf EI 1 6 3=r -P s E ^ι·^- -p O 1' 11—1 l-P O 1"- NIPI-P 01 -PI O i—1 i—I l-P i—1 ^l-P -P G ^ l-P -P G i— i cu in Íh *H *H 0) O 1 c 1 m i 1 G 1 m '-vis i CQ -p G E PAF In Vitro: «d O K O >cd cd o o rH cd XI <U 60 rH 3 (U <U 3 o a 60 O 0) < 0) o cd T) B Ό w cd *H O B s «cd OQ o o cd 60 •rl r-l cd £3 Οι -P •H c C S a! H d) fc< «! o, 3 o α (0 X) •H N 3 XJ 3 H W 3 m 4J 3 <D -p 3 <u cr 3 d cr rH 3 &.
r—I a. a <u ra 3 3 0 x> o
O -H a «=d Oh ω 9 O o O •r| 1 1 Cr w w cd o o CQ o o <U o o Q o o • • o w w c O o u> 0 o 1 a a o o o m in ϋ * H H Λ a o O a • H rl σ β\ <K> Λ a H H O O 0) O O tn o o o o o Q t • •HI-- 1 X rH | 1 r" O rl 1 rH 1 rH β •=r |-~- -H H »rH d) 1 rHIP> O •Η O Cp Ι^.|·Η (U íH -P (U 1 KIC B -H CU XJ 1--- i ω I--, d B cd Ol 1 «H rH | CU •H 3 d on i ή <p X) -P ·Η O 1 r. CN 1 ® SH i— ι-rH cu (d i lo -p cd 3 -^IX (Μ 1 ' ----- i oi\ lo o OO 1 rHIXf CM rH oi - -P -¾- Ή Ή •H C r- W.' (UI -P u (U O -Hl o -0 1--,10) -H d ® ΒΉ Q, |\|0 D, xj 3 o s O -^1 (ti 1 O 31--. N o -P 1 -P d rH | cd O (U 00 H IrH | ® U H d BI -Η "H fi (U +5 ·Η Ο I--I c -P O -p <u B 3 "--1 (U (U SL, '-r O -H m i <h s m i cd i <0 3 -P CU 3 cr 3 cd xj rH cd α o •H C0 X) cd 3 X! ·Η O (3 icd 0> PH cd &0 0) «ai 0) Ό a. L to O o cd •H i—1 d-í d) cd cd a, x) w d) cd ^9. -a o cd •H LO <u TJ N XJ cd 3 3 o X) •H o •H 3 jO «d X) •H •rH Ol 3 3 3 •rl ca H 3 cd -P 0 •P •H 3 «ti (U (ti (U O 3 > O •H cr 3 XJ cd <U O •H rH 3 O 3 Ά cr H 3 IQ o 3 —o tf-· <d HH TJ ca O 3 o X) O (X 3 N «cd B 3 3 o o P> X) cd o m O W H 3 <D (D 3 Q, U XJ •H to B (U cd 3 XJ 3 cd 3 cr cd rH Ό o 13 o B -P O 13 ca «cd o o o <cd O a O» rH S 3l cd (U o •H 3 a o 3 •P •H 3 3 o CU XJ XJ <U o •rl XJ 3 N CU o 3 W o -d O 3 X) cd cd •H II II II «J Λ υ 50 A« Letalidade Induzida por PAF em Ratinhos PAF administrado I«¥» a ratinhos leva a um imediato choque hipotensivo levando à morte no espaço de 1 hora ou. menos, Os compostos são administrados intraperitonealmente ou P«0« várias vezes antes do desafio com PAF. Os animais vivos após 2 horas são contados e a activida.de dos compostos do teste é expressa como % da sobrevivência corrigida para quaisquer animais de controlo (tratados com solução salina) que sobreviveram ao desafio com PAF. Os resultados deste ensaio aparecem no Quadra II.
Quadro II
Efeito do Composto Administrado I.V« ou P.Q. na Proteccão dos Ratinhos de um Desafio Letal com PAFa
Composto
Dose (P, 0.) Eíose í I«V, ) % mg/kg mg/kg Sobrevi vência
Controlo (apenas solução salina) 2Θ — 59% 10 - - 5 - 46% 20 — 75% 10 - 75% b crr>*/ wjí/u _ 1 83% - 0,5 83% — 0,25 100% 20 — 32% 5 " 32% 40 40% brometo cie 5~metil-3-EE3-í tetradeci lo>;i) f eni 1 laceti 13-aminoDf enil 3met.il 3-tiazo lio brometo de 3-EE3™EacetilCE4-(tetradsciloi-íi ) fenil 3meti 1 3-aminolfen113 meti13-5-meti1-t.isso 1 io brometo de 3-EE3-EacetilEE4-< tetradeciloKi)fenil3metil3-amino3fenil3meti 13-5-tiazolio brometo de 5-metil-3-CC4-£EC4-(tetradeciloxi)fenil3acetil3-amina3fenil3meti13tiazalia brometo de 3-EE3--E E E4-{ tetra-deciloxi)fenil3aceti 13amino3-feni13meti 13-tiazalio a
desafio letal de PAF é de 15® Ig/kg IV B« Choque Induzido por Endotoxina e Mortalidade em Ratinhos A administração de endotoKina produa um estado semelhante ao choque caracterizado por alterações da permeabilidade vascular, hipotensão, neutropenia, trombocitopenia, lesão de múltiplos orgãos e morte, Os mediadores principais libertadas após a injecção de endotoKina são TNF (factor de necrose do tumor), PAF (factor de activação das plaquetas) e LL.-1 íinterleu-quina I). A administração de PAF imita os sinais e sintomas do choque induzido pela endotoxina e morte e a endotoxina também induz a libertação de PAF. Assim, os efeitos da endotoxina devem ser bloqueados com um antagonista do PAF.
Ratinhos Balh/c machos (com apcoximadamente 2® g) são obtidos a partir dos Laboratórios Charles River e são usados após um período de uma-duas semana(s) de aclimatação. Administra-se aos animais (ip) o composto do teste dissolvido em solução salina ou água (sonicado e aquecido) em diferentes intervalos de tempo antes de e após a injecção ip da endotoxina (usualmente 2 horas antes da endotoxina LPS, e 3-4 horas após). Usa-se para estes estudos, endotoxina E. coli Sigma, ®lllsB4s extracção de fenol, catalog #L263@.
Para o teste de letal idade aguda, a dose de endotoxina é determinada a partir de titulações dose-resposta e ajustada até uma dose que seja letal para 8®-9®% (LDg^-LB^) dos ratinhos no espaço de 24 horas,, Este valor LDe de aproximadamente 5® mg/kg i.p. 0 número de sobreviventes em cada grupo (controlo ou. tratado com o composto do teste) é registado após 24, 4S ou 72 horas e os grupos tratados (que recebem α composto teste e a endotoxina) são comparados com o grupo de controlo? n®° tratado (que recebe apenas endotoxina) ou controlo com solução salina (recebendo solução salina e não endotoxina).
Para o modelo de choque crónico com endotoxina, administra—se uma dose pequena de endotoxin® (geralmente 1b a 2Θ mg/kg i.p,). Esta dose dâ origem a um LDg0 em dois a quatro dias a seguir à administração de LPS, Os compostos do teste são administrados 2 horas antes do LPS e 3-4 horas após no primeiro dia, seguindo-se 3 ou 4 dias consecutivos de dosagem BID. 0 número de sobreviventes em cada grupo é registado cada dia durante um período de 5 a 7 dias.
Um dos compostos do teste, brometo de 5-metil-3-EE3--< ítC3~<tetradeciloxi)feniljacetiilaminolfenilIroetill-tiasólio, conhecido como sendo antagonista do PAF a partir de estudos sobre a agregação das plaquetas in vitro, quando administrado ip antes de uma injecção ip letal de endotoxina (Quadro 2) revelou uma certa actividade (Quadra 3). Vários dos compostos do teste (antagonistas de PAF) são eficazes no modelo LPS de dose baixa, crónica, quando administrados i.p. BID (duas vezes por dia) diáriamente durante vários dias. (Quadro 4).
οΛ C •Η -Ρ π)κ Μ <Η> «#> Ο ο cm η ο ο η η \ \ Ό Π CQ Π) Ή Ό
Ο •ο Π) •Η ε (D X Ο -Ρ Ο Ό C Μ ε φ ά<> η| νΙ <*> <Χ> Ο Ο CM Η Ο η \ νο ο η \ η =τ Ο I η οη Cm Φ Φ W -Ρ Φ C Ο Φ SL. Λ5 όΡ Ο ΠCM Η CL. Η Ο η \ «ο ο co \ m ο S-I •ο Φ 3 σ
ra ο Ό φ c. 43 m Ή C Ή ε Ο Φ < Ό Φ W > Ο Φ -Ρ Γ~| CO Cd Ο α φ ε ra ο ο Ο Q Η| ο| Λ· <Κ> ^Χχ «#> Ο Ο Μ -«ί χ^ Ο ο η η \ \ «0 Ν Η ^Χχ Λ» ο ο ο ο Η Η Ο Ο η <η \ Ν ο ο η η φ ε Ό Ο Ο Ο •Ρ Φ •Η Ό Φ 3 <μ 60 ω < ο 43 C φ 8 φ -Ρ φ S-. Η ο C •Ρ φ Η> ο rH ο .5, 4-3 C Ο ο ο Ν Ι'- Φ I ri |·Η Φ -rt -Ρ £-. 4-3 I Φ -Ρ φ I— Β Φ Ο rp | •Ρ Λ Ή Ί'''- -Ρ I ril Φ φ m ·ρ s •οι ο ΐ"- 0Ι-χ|Φ ΗΙ ^1^ Ι<Μ ·Η Φ 8 Ο.
I •Μ 4-3 I ιη · ^-1— C ι ·ρ Φ ΡΟ Κ Í4
CQ I 0Ι'-χ Ι'-χΜ ΟΙ -ι·η q I ϋ ·Ρ ΓΟ φ S I Ο Φ W 3 Ό *3 α φ Φ ra •Ρ φ ο q ο si ο α •=r I ra m φ Ν φ ω > m φ ra 43 φ c 3 Ο. φ •ο Ή ra -—-· 60 Φ Q Pd S-, Η ~χ- ο C0 60 .C Β φ CM ra Ο ο LO Ο ο ο II Φ t, S-. ο 00 43 α CL, ra Ρ1 •r*| ο C ο φ •Η •Η C s 3 •Η ο 60 Μ φ Φ C3, ra Ο ο 4-3 43 . Ο m ο ο ο α Ρ. φ φ ε •Η ο X) ε ο ο Ο ο Β C 0 ο Ο C0 *Ρ α. <Μ Φ ►J Φ 43 ΚΙ Ο Β φ Φ Ο Q 43 Ο η η ο ο ηη ν νο
Η Ο ο ο ο 1 η η π η m Ν Ν. \ \ 1 π) ο σι ν σι |-i •Η Η Η Η Η 1 a Ή '(ϋ H ^1 Λ n n x> X Μ ο ο η η \ο <0 (U Ο Ο η Μ1 V0 Η Η CM B -Ρ »1 11 11 11 11 11 11 11 ΙΊ ο ο Ο ο ο ο ο o Hl "ΰ η <η η π η η m •H β (d Ν Ν \\ S \ \ C ω Η ο σ« cm σι τ ΙΟ r- tu »-* Ο Η Η Η o d-t 1 β •r-H l-i cd •Η«ϋ íH ^1 H 1*1 H n i—í Ol β > > η ο ο η σϊ 0 n O β Q) <ϋ η η Η Η CM N •H 3 Si 11 «-» n H td B cr χι ιη| ο ο ο ο ο ο o •H td 0) ο σ» <0 «η η η η Cl -P |-i Ο, C0 Ν. \ \ \ S \ \ 1 Hl ο σι cm σι •τ ΙΟ p* I—1 •H ω <χ> Η Η Η *H X> ra H-> cu ο *11 H -11 1*1 n (D B Q • η Ο ο η η 0 co B ΙΊ *Ρ Μ η ν νο Η Η CM ΙΊ Hl a 0 11 11 W 11 11 11 i—11 •H 0) +> ·*| ο Ο ο ο ο Ο o •H β \ η <η η η <ο η <0 c Ol • • \ \ \ \ \ \ N tu Cm a ο σι cm σι *τ ΙΟ r* tp =τ< • I Η Η Η ΙΊ •Η > Ol X ο cu H ι*ι n H H 1*S c o β W Si Μ ο Ο ΓΟ <0 0 0 •H H Τ) 0 XI Π π * νο Η Η CM B H π) α 0 11 11 H H H 11 cd o 3 td Κ> Pl| Ο ο ο ο ο Ο o ΙΊ CU σ β η <η η <*> (η η 0 -Η 1 Ό χ> • S Ν, \\ \ \ \ •H td ra ο ο σι μ σι μ· ΙΟ 0 H-3 β •rH S Η Η Η ω xl C o &» ω •Η H H H H ι·"·* 1*1 td χι S Π ο η 0 νο 0 ΙΊ M •3 η Ί" Ό Η Η co Hl \ 1 <! *-» >*· H 11 11 n •rH tn =}· Ν| ο ο ο ο Ο ο o c S 1 ra η η η <η η η ÍO (U 1--1 ο ο \ \ \ \ \ \ \ <w o -1 1 4J χ: ο Μ π ο 10 10 o n H Η m c Η Η Η (Μ H •H Η Ο Η X O X> Ω. -Ρ H H 1-1 H H n n o α <D a cd Ο (Π ο ω η 0 r> rH o O ο β «Ο Γ- σι ο CM CH •H a td ο n 11 n H H 11 n O 1 ο Η| ο Ο ο ο ο ο o cu II ΊΙ ω -ο η «η Μ <*) (0 «0 co T) 1 •α ra \ Ν \\ S \ \ «f %= cn td cd α Μ ρ* ιη r» 0 CM M 1 ο ο •Η Η Ν CM Ν CM +> i-— 1 o •Ρ ·γΗ Q Φ -i|H •Η β H 1*1 1-1 1Ί 1*1 n P CP 1 H Cp <ΰ Ό Ο Ο ο ο Ο ο O w M m o M <Η β Ο Ο ο ο Ο ο o | \ N W ο Η Η Η Η Η Η H ω *c tP cu td tP Ο 11 *—* 11 W Ι n* Ό I—· e TS H s 4®| Ο Ο ο ο ο Ο O kJ x> 3 Π η η π η ο M O ‘-“C o O 1 o ο S 'ν SS S S \ x> 1 CM X) H H Β ο ο ο ο ο ο O tu cn tu H π) C0 η η π ο η n E *-< Φ S XI Φ χ> * =#= «j* o ' n o cu 01 α) ο ο s- 1 0 β B 0 β Β nd <d Η Β itd cd CM ca n α XI 1 o Εη 3 ο β * 3 ο- α « χ: 3 •Η χ: 3 •Η II II II II β rH rH Íh β rH rH Í1 ω Ο Π5 0) ω Ο cd d) rH * CM 0 !a C0 C0 > S: C0 CQ > « « 56
•a μβ0 υ
Quadro
**a -"a <Π Ρ1 Ρ1 Μ Ρ1 * cd a—» •r-Ι Ο ο ο Β Η cn η Ρ» VD S Ν \ X h Ο CS Ο Η Η -Ρ Ο ^a ^a ** -—- «—a Ό cn η Ρ) η η ΙΟ ο β CS Ρ1 S1 CS Η ιη οο /—X a^ a«» a* a> a-« π)\ο| ο Ο ο ο Ο Ο Ο ** •Η Ρϊ Ρ) ΡΙ η Ρ) cn ρ) cd Ο Ν \ \ \ \ \\ β β ρ» ο CS ta 'Ρ Γ> <ρ (D ,<Φ Η Η Η cs β , > cr Ή «-a ^a «--a ^a Α «aa 0) > Ρ) C0 Ρ) Ρ) cn ο ο Οι ω CS cn «Ρ CS Η ιο οο β a·* a«* 0) λιπ| ο ο ο ο Ο ο ο CQ ο Ρ) Ρ> ΡΙ Ρ) Ρ) <η η 0 οο S \ \ \ \ \ \ Q r- ο CS f* 'Ρ €0 Λ> Η Η Η CS Β Ο) «-a -*a ^a «—a «-a • Ρ> C0 Ρ! Ρ) cn Ο ο $ μ CS η * CS Η ιο 00 CX 0 «* -_« a«- a^ μ ο ο Ο Ο Ο ο ο •Η \ Ρ> Ρ) Ρ) Ρ) Ρ> Ρ) Ρ) • \ Ν \ \ \ \ \ co t> Ο Ρ) ta *Ρ 00 -ρ ο > Η Η Η CS χ} ω cd β -—a «—% a «a-a λ «aa β Ρ cn C0 ιο Ρ) Ρ) ο ο Ρ ο CS Ρί «Ρ CS Η ιο α W CO a««- a^ a^ a»* w •Η «η| ο Ο ο ο Ο ο ο β Ρ) C0 Ρ) cn cn cn cn Ή ο \ \ \ \ \ \ \ Β S ta ο 'Ρ Ρ» <Ρ » -ρ XI Η Η Η CS =¾ 4»a ^a «a-a «-a «—a W ιο ΙΟ Ρ> 10 ΡΙ Ο ο Ο Ο CS « «0 CS CS ιο 00 ρ χ: a«- a* >μ> aM-- W β ο ο Ο ο ο ο ο Ο ·Ρ Ν| Ρ1 cn cn cn Ρ» cn cn a ρ \ \ \ \ \ \ \ Β cd 00 Η Ο) α 00 <Ρ ο κ Η Η Η CS α *a «-a ο «-a «-a Ο -a a-a Λ Ο ω -α ο Ρ) ο cn Ό Ο Ο •α ιη r* Η * Ρ) 01 Η cd a_« a^ a^ a^ a·* a-- a-- ο ο Η| ο ο Ο ο Ο ο ο Ρ ·Η η Ρ» ΡΙ ΡΙ ΡΙ ΡΙ ΡΙ •η α \ X Ν X S \ \ α> ό Ιί) CS ο ΡΙ Η (Ν Ο Cw 2μ to Η CS ΡΙ Η Η CS Ρϊ ω ο π) Ρ ^a --a ^a *a «-a --a Ω Ο ο Ο ο Ο Ο ο Ο ο ο ο ο ο ο Η Η Η Η Η Η Η a^ a^ a—- οι Ο Ο Ο Ο Ο ο ο ο Ρ) Ρ) cn Ρ1 ΡΙ ΡΙ ΡΙ Ρ \ S X \ 'χ \ \ β ο ο ο ο ο ο ο Φ Ρ) Ρ) η cn Ρ) ΡΙ ΡΙ a =#: L8 ιβ β ο 0 «8 Ρ a 'ni cd Ρ) Β >cd β * η) 3 ο> β * 3 ο β « β X! 3 •Η XI 3 •Η Η β ι—I ι—1 β β «Η ι—! β ω ο β ω 0) ο β ω S Ui > «5 οο 00 > ι ι ('a. l'va ι 11 rPI •r-Ί •Ρ -Ρ Ρ φ φ a Β l^a. 1 - >—11 n-u •Η •Η β β <ϋ Φ Ω l^a 1^— ΟΙ Ο 1 β β •Η •Ρ Β Β π) td l^a l~a ι—11 ΡΙ •Η •Ρ Ρ Ρ Φ φ Ο ο β α) l^a l~a- rP 1 rP 1 •Η •«Η β β <υ φ (μ Ω --a -—- •Η •Η X X ο ο ι—1 Η •Ρ •Η ο υ α> φ Ό τ) α) td β β •Ρ Ρ (D Φ tP Ρ Ρ X — \ 1 ι C* οο ι •=r I & l-al 1---1 ο 1^1 l-al Η —a | ι 1 0 cn -=Γ 0) 1 1 0 r-ai a | l-al α 1 I 1 II οο γο 1 1 OS ι—1 Ω «8 •Ρ •ρ-1 Ρ Ρ φ φ Β Β 1 faO 1 ιη ιη X \ φ bO Φ ο tn τι ο ε X) ι—ι S •Ρ Ρ Ο r—1 ο Ο Η ο Ρ Ο a— Ρ ο CS Φ Ν Φ Ν Β Φ φ Β td φ Ο ·Ρ to Ο ·Ρ η β Ρ ο β Ρ ο CQ 1 Ω Ρ 1 Ω II II II II <η ι* «<· 18 « « > >
Quadro 4 (cont'd) h» 0 *»» Hl •H O n O vo H E H H tM -P £ '0 >00 (D K O O o o tu O M n ΡΪ n rt 1^ 8 -P \ \ \\ O 1 o O p> «p to *P £ o TJ H •H c ε • o • w Λ cd α Ή 0 o tn o vo 1^ Cm 0 r. H H PJ P Η 1 Η cd •pH cd 'r 0m0 000 H m TJ c »1 O O o o -P fcto cu 0) n <n P) PI ω irf Ό =t 3 td \ \ \s 8 1 cr •H n 'f to "P Ι'ν. 60 CQ m 0 ^ O rl Hl 6 Ό P-i 1 £ H cx 0 •h«u £ O cd +5 0 > > o pi Ο Ό (U CM C 0 <U H H PJ P Cm CQ 0 o £ i ^0 *** 00 II cd d Q XI ml O o o o H £ d 0 n n p> P) m o TJ s CQ S S \ \ O CM X 0 p> >p to P H J ^-S «K> H H 0 • O cd 1 •H Q< 000 00 Φ £ co x) * • o n O to Ό H •H +> H H PJ P cd X cu £ 0 00 00 00 £ O O 0 +> -p| O O o o -P -P CQ CX o \ p> P> p> n <D o <u TJ • \ \ \ \ -P T3 -P CQ cd • p» * to P £ £ ω d > H 1 CU cd N 4J 0 ~r CU W d *—- ^<*1 0-0 0—· 1 8 CQ > •H P o PI o to 1---1 O cd d O H H PI P --1 O £ CQ t/5 , >—» 000 00 00 1 o cd s ro| O O o o I-- o X! £ Ό , n r> n p> Η 1 •H •σ -=¾ o \ \ S\ •H Cm CM s p> •P to * c cd 0 H o m o Q 0 o £> (U £ H +5 Λ 0^ 0000 Λ 000 £ Ό cd 0Q 0 c tO P» PI to cd £ O «H H H PJ P o cd •P cu Ω* -P 0000 000 00 K> ra £ 0 O O O o o CQ H o O d w| «n m pi n £ O £ Ό o \ \ \ \ *H Ό H O in r» p 8 H 8 <u 0 •d H cd -P d w TJ r~i ω cd 1 0 *»* *—- 0—0 •H 8 o o o p» to O O 4J X o •σ P •rl «o to ot α ω £ -P £ •H d 000 00 8 CQ CQ H <u vo H| o o O o 1 o £ Ch d p> PI P> PI Ι-Ή CQ o, bO w o \ \ \ \ ^1 O 8 ω 0 o\ o r> p 1 O X o w 0 H M PI PI m η £ o •H 1 H H ·. Q -—* 0-0 000 000 MO tn tP -P 8 o O o O o --1 N X M cd o O o o o (U 1 cd \ \ £ o cd H H Η H •d ΟΟΉ Cn &» •H *0 00* 00 00 1 -P 6 a CQ XI •d o°l O O O o Ο Η 1 o α P M P> P> PI -P HM o o o £ \ \ \ \ d) -P Hl PJ H CQ (D £ CU O o o o S CU H O -P s n PI P) P) O 8 P> Φ ® Ό CQ 00 td 0 © © £ 03 n 01 O ω o, -P ε «d 0 © CQ 1 8 0 0 H Eh J a) £ o> c UI m Q α £ XI £ ♦H * £ 1—1 1-1 £ II II II 0) o 0 (D £ CQ CQ > in © © « ©
Para além das vantagens aqui descritas anteriormente, muitos dos compostos deste invento são úteis na preparação de outros compostos deste invento-
Os compostos activos do presente invento podem ser administradas oralmente, por exemplo, com um diluente inerte, ou com um veículo comestível assimilável, ou podem ser incluídos em cápsulas de revestimento duro ou mole, ou podem ser prensados em comprimidos, ou podem ser incorporados directamente na ração da dieta» Para administração terapêutica oral, estes compostos activos podem ser incorporados com excipientes e usados sob a forma de comprimidas, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, etc«
Essas composições e preparações devem conter pelo menos de composto activa. A percentagem de composto nestas composições pode, evidentemente, ser variada e pode convenientemente situar-se entre cerca de 2¾ e cerca de 63% do peso da unidade. A quantidade de composto activo nessas composições terapêuticamente úteis é tal que se venha a obter uma dosagem apropriada. Composições preferidas de acordo com este invento sSo preparadas de modo a que uma unidade de dosagem oral contenha entre cerca de 1 e 25Θ mg de composto activo.
Os comprimidos, cápsulas, etc., podem também conter um agente de ligação tal como goma tragacanto, acácia, amido de milho ou gelatina; excipientes tais como fosfato dicálcico; um agente de desintegração tal como amido de milho, amido de batata, ácido algínico; um lubrificante tal como estearato de magnésio; e um agente edulcorante tal como sucrose, lactose ou sacarina. Quando a forma da unidade de dosagem é uma cápsula, pode conter, para além dos materiais do tipo anterior, um veículo líquida tal como um óleo gordo.
Podem estar presentes vários outros materiais como revestimentos ou para modificar a forma física da unidade de dosagem» Por exemplo, os comprimidos podem ser revestidos com goma laca, açúcar ou ambos» Um xarope ou elixir pode conter, para além do ingrediente activo, sucrose como um agente edulcorante, met.il e propilparabenos como preservativos, um corante' @ agente de aromatizaçâa tal como aroma de cereja ou de laranja.
Estes compostos activos podem também ser administrados parentéricamente. Soluções ou suspensões destes compostos activos podem ser preparadas em água misturada apropriadamente com um surfactante tal como hidroxipropilcelulose. As dispersões podem também ser preparadas em glicerol, polietileno glicois líquidos e suas misturas em óleos» Em condições ordinárias de armazenamento e de utilização, estas preparações confim um preservativo para evitar o crescimento de microorganismos.
As formas farmaciuticas apropriadas para utilização injectável incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis e pás estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injectáveis estéreis» Em todos os casos, a forma deve ser estéril e deve ser fluida até ao ponto de passar fácilmente pela seringa. Deve ser estável nas condições de produção e de armazenamento e deve ser preservada contra a acção de microorganismos tais como bactérias e fungos. 0 veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol, (por exemplo glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido), suas misturas apropriadas, e óleos vegetais»
Os compostos deste invento podem também ser administrados directamente às vias aéreas sob a forma de um aerosol» seguem 0 inventa será ainda descrita pelos exemplas qu.e se
Elxemolo i p-(TetradeciloKi)fenil acetato de metilo
Uma mistura de 102 g de 4-hxdroxiferiil acetata de meti lo, 17Θ,2 g de brometo de tetradecilo e 93,3 g de carbonato de potássio em 1.Θ®® ml de acetona é submetida a refluxo durante 24 horas» São adicionados mais 33,9 g de carbonato de potássio e a refluxo é mantido durante 24 horas adicionais. Acrescentam-se 33,9 g adicionais de carbonato de potássio e o refluxo é mantido durante mais 24 horas» A mistura é filtrada e o filtrada è evaporado até se obter um resíduo que é dividido entre éter e hidróxido de sódio diluido» A camada orgânica é seca a evaporada até se obter um resíduo que é cristalizado a partir de hexano para dar origem a 17®,1 g do produto desejada sob a forma de um sólido branco, p„f. 36-38°C.
Exemplo ^ Ácido p-tetradecicloKifenilacético
Uma mistura de 3® g de p-<tetradeciloxi>fenil acetata, 13,93 g de hidróxido de potássio, 15 ml de água e 3Θ® ml de álcool etílica é submetida a refluxo durante 18 horas» 0 álcool etílico é evaporado e o resíduo é acidificado com ácido clorídrico seguindo-se extracção com éter. A camada orgânica é seca e evaporada até se obter um resíduo que é cristalizado a partir de tetracloreto de carbonoshexano para dar origem a 23,7 g do produto desejado sob a forma de um sólido branco, p.f» 84-86°C. i
Exemplo 5
Cloreto de p-tetradeciloxifsnilacetilo
Uma mistura de 21,7 g de ácido p-tetradeciloxifenilacética e 11,85 g de cloreto de oxalilo, 45,5 mg de N,N-dimetilfor~ mamida e 250 ml de cloreto de metileno é agitada à temperatura ambiente durante 24 horas» 0 solvente á removido por evaporação e o resíduo é dissolvido em éter e filtrado através de terra diatomâcea» 0 filtrado é evaporado para dar origem a 22,3 g do produto desejado sob a forma de um sólido branco»
Exemplo 4 3~CCC4-(Tetradeciloxi)fenil3acetil3amino3bgnzoato de etilo
Uma solução de 10,13 g de 3-amina-benzoato de etilo e 6,82 g de trietilamina em i€>0 ml de cloreto de metileno é adicionada gota a gota a uma solução de cloreto de p-tetradeciloxife-nilacetilo em 1ΘΘ ml de cloreto de metileno durante 15 minutos» A mistura é agitada durante 2,5 horas adicionais sendo então lavada com ácido clorídrico diluído. A camada orgânica é evaporada e o resíduo é dissolvido em 1,5 litros de éter sendo então lavado com hidróxido de sódio dluido. A camada orgânica é seca e evaporada até se obter um resíduo que à cristalizado a partir de tetracloreto de carbonoshexano para dar origem a 24,4 g do produto desejado sob a forma de um sólido branco, p»f« 91-94°C.
Exemplo 5 N-C5-Hidrox imeti i) fenii 3-4- (tetradec íiokí ) -ben zeneacetamida A uma suspensão de 3— CEC4-(ieiradeciloxi>feni3acetil3··· amino3benzoato de etilo em éter adiciona-se 1,85 g de borohidreto de lítio e 2,71 g de álcool metílico. A mistura ê submetida a reflUKo durante 2,5 horas seguindo-se adição lenta de égua e ácido clorídrico diluído. A mistura é extraída com éterstetrahi-drofuranc, seca e evaporada até se obter um resíduo que é cristalizado a partir de tetracloreto de carbono para dar origem a 8,4 g do produto desejado sob a forma de um pó branco, p«f, 12Θ--125*0.
Exemplo fc N-í5"(£iromomstil) fani 13-4-( tatradeciloxi)-benzeneacetamida A uma solução agitada de 4,€* g de N— E3~hidroximetil >fe-nil3-4-{tetradeciloxi>-benzeneacetamida em 1ΘΘ ml de tetrahidro-furano adicionam-se 1,19 g de trietilamina seguindo-se 1,34 g de cloreto de metanessulfonilo. Adicionam-se também 7,66 g de brometo de lítio e mantém-se a agitação durante 24 horas, O solvente é removido sob vácuo e o resídua é dividido entre clorofórmio e é.gua seguindo-se uma lavagem adicional da camada orgânica com bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica é seca e filtrada através de uma camada de gel de sílica. 0 filtrado é evaporado até se obter um resídua que é cristalizada a partir de hexanostetracloreto de carbono para dar origem a 4,1 g do produto desejado sob a forma de um pó branco, p.f. lló-118°C.
Exemplo 7
Brometo de 5-metil-5~Ct3~i[i[C4~{tetradecilPxi)fenil3aeefil3affi.ino3 fenil3metil3-tiagolio
Uma mistura de 3,6 g de N"t3-<bromc<metil)fenil3-4-(te~ tradeciloxilbenseneacetamida e 3,46 g de 5-metiltiasole em 25 ml de tolueno é submetida a refluxo sob um gás inerte durante 1,5 horas, arrefecida e vertida para 2ΘΘ ml de éter. A camada orgânica é decantada e o sólido é lavado com éter e recolhido para dar origem a 3,8 g do produto desejado sob a forma de um sólido branco, p.f. 173-175°C.
Exfcifflplij 3 N~ 1-4-(Hidroximetil ? fenil 3-4-tetradeciloKÍ ) benaeneacetamida
Uma solução de 3,4 g de álcool 4-aminobensílica em 1Q® ml de cloreto de meti leno contendo 6,72 g de piridina é arrefecida até 0°C e uma solução de 7,8 g de cloreto de p-tetradeciloxi-fenilacetilo em 1ΘΘ ml de cloreto de metileno é adicionada com agitação durante 3Θ minutos. A agitação é mantida à temperatura ambiente durante 4 horas, ft mistura é diluida com ml de clorofórmio e adiciona-se água» A mistura έ aquecida para dissolver os sólidos e então a camada orgSnica é lavada com ácido clorídrico diluida, seca e filtrada através de uma camada de gel de sílica. 0 filtrado é concentrado até cerca de 2Θ0 ml num banho de vapor e adicionam-se 25 ml de hexanos. A mistura ê arrefecida e filtrada para dar origem a 4,8 g do produto desejado sob a forma de um sólido branco, p.f. 135-147^0-. 65 /·
Exemplo 9 N- j 4- (Bromometi I) fenii 3-4-( tetradeciloxi) henzeneacetamida A uma solução de 4,5 g de N“C4-íhidroxiinetil) fenil 3—4~ -tetradeciloxilbenzeneacetamida em i®® rol de tetrahidrofurano adicionara-se 1,36 g de cloreto de metanessulfanilo e 1,2 g de trietilamina seguindo-se agitação durante quatro horas à temperatura arabiente. A mistura é vertida para água e extraida cora éter. A camada orgânica é lavada com bicarbonato de sódio saturado, seca e filtrada através de uraa pequena camada de gel de sílica» 0 filtrado é evaporado e o resíduo é cristalizado a partir de tetracloreto de carbonoshexano para dar origem a 3,9 g de sólido esbranquiçado, p. f« 11 ®-i 15°C.
Exemplo 10
Brometo de 5-metil-5-CC4-ClC4-(tetradeciloxi)feni!3 acetil3~amino3fenil3metil3tiazólio
Uma mistura de 3,5 g de N-C4-Íbromomet.il)feni 13-4-(te-tradeciloxi)benzeneacetaraida e 2,69 g de 5-raetiltiazole em 45 ml de tolueno é submetida a refluxo sob argão durante 6 horas, sendo então deixada repousar à temperatura ambiente durante a noite» A mistura é diluida com éter sendo então evaporada até se obter um resíduo que é dissolvida em tetrahidrofurano quente e de novo diluido com éter» 0 sólido é recolhido por centrifugação e lavado com éter várias vezes sendo então seco sob vácuo para dar origem a 1,9 g do produto sob a forma de um pó branco, p.f. 12®—125°0. 66
Exemplo IX N~C (2-HidrpximetiI )fenil3~4~(tetradeciipxl)ben;seneacetamida A uma solução de cloreto de p-tetradeciloxifenilacetilo em 11Θ ml de tetrahidrofurano adiciona-se uma soluçã'o de 3,52 g de álcool O-aminobenzílico e 9,05 g de piridina em 1Θ0 ml de tetrahidrofurano seguindo-se agitação à temperatura ambiente durante a noite. 0 tetrahidrofurano ê evaporado até se obter um resíduo que á dissolvido em clorofórmio sendo então lavado com ácido clorídrico diluido e bicarbonato de sódio saturado, ft camada orgânica é seca e filtrada através de uma camada de silicato de magnésio. 0 filtrada é evaporado até se obter um resíduo que é cristalizado a partir de tetracloreto de carbono para dar origem a 10,3 q do produto desejado sob a forma de um sólido branco5 p.f» 112-ií5°C.
Exemplo 12 W~l2-iBromometil)fenil3-4-(tetradeciloxi)benzaneacetamida A uma solução de 5 g de N-C<2~hidroximetil> fértil 3-4-tetradeciloxi)benzeneacetamida em 80 ml de tetrahidrofurano adicionam-se 1,63 g de cloreto de metanessulfonilo e 1,48 g de trietilamina seguindo-se agitação durante 3Θ minutos. Adicionaram-se 9,57 g de brometo de lítics e continuou-se a agitação durante 2 horas. A mistura é vertida para água e extraída com acetato de etilo quente. A camada orgânica é lavada com bicarbonato de sódio saturado, seca e evaporada até se obter um resíduo que cristalizou a partir de hexanos;tetracloreto de carbono para dar origem a 3,6 g do produto desejado sob a forma de um sólido branco, p.f. 100-103°C.
Exemplo 15
Brometo de 5-metil--5-~CE2-EílC4-ítetradeciloxi)fanil3acetil3 amino3fenil3metil3tiazolio
Uma mistura de 3,ô g de M~t2-íbromometil)fenil3-4-íte-tradeciloxi)benzeneacetamida e 2,88 g de 5-metiltiazale em 25 ml de tolueno à aquecida sob refluxo e sob arglo durante 2,5 horas» A mistura é vertida em 20Φ ml de éter, arrefecida, o sólido é recolhido, lavado com éter e seco para dar origem a 3,2 g do produto desejado sob a forma de um pó branco, p,f. 124-127°C.
Exemplo 14 Ácido 3~<tetradeciloxi)benzeneacético, éster meti1ico
Uma mistura de 46,5 g de éster meti1ico de ácido 3-hidroxibenzeneacético, 77,6 g de brometo de n~tetradecilo e 42,54 g de carbonato de potássio em 50© ml de acetona é submetida a refluxo durante 24 horas, SSo adicionados outros 15,5 g de carbonato de potássio e manteve-se o refluxo durante mais 24 horas» Adicionou-se mais 15,5 g de carbonato de potássio e manteve-se o refluxo durante mais 24 horas, ft mistura é filtrada e o filtrado á evaporado até se obter um resíduo que ê vertido para água e extraído com éter. ft camada orgânica é seca e evaporada até se obter um resíduo que é cristalizada a partir de hexano para dar origem a 45 g do produto desejado sob a forma de um sólido branco, p.f. 3i~33*C» Εκemolo 15 ácido trr-tetradeciloxifenilacétieo
Uma mistura de 40,5 g de ácido 3-< tetradeciloxi) benze··· neacético, éster metálico, 18,8 g de hidróxido de potássio, 15 ml de água ε 30© ml de álcool etílico á submetida a refluxo durante 4 horas. 0 solvente é removido e o resíduo á dividido entre clorofórmio e ácido clorídrico diluído. A camada orgânica é seca e evaporada até se obter um resíduo que é cristalizado a partir de tetracloreto de carbono:hexano para dar origem a 31,8 g do produto desejado sob a forma de um sólido branco..
Exemplo ló
Cloreto de 3-(tetradeciloxi)aenzeneacetilo
Uma mistura de 20 g de ácido m-tetradeciloxifenilacéti-co, 10,93 g de cloreto de oxalilo e 41,95 mg de W,N-dimetilforma-mida em 25© ml de cloreto de metileno é agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. 0 solvente é removido e o concentrado é dissolvido em étershexano 1:1 e filtrado através de terra diato-mâcea. 0 filtrado é evaporado para dar origem a 21,3 g do produto desejado sob a forma de um sólido amarelo claro.
Exemplo 17 N—C3-(Hidroxiroetil) fenil 3-3-( tetradeciloxi) benzeneacetamida. A uma solução de 1©,5 g de cloreto de 3-(tetradeciloxi 5 benseneaceti lo em 11© ml de tetrahidrofurano adiciona-se uma solução de álcool m-aminobenzílico em 110 ml de tetrahidrofurano contendo 9,05 g de piridina seguindo-se agitação â temperatura ambiente durante 4 horas e armazenamento num refgigerador durante o fim de semana» 0 solvente é evaporada e o resíduo é vertido para água e extraído com tetrahidrafura.no. A camada orgânica é lavada com ácido clorídrico diluido, seca e filtrada através de uma camada de silicato de magnésio. 0 filtrado é evaporado e a resíduo é purificado por cromatografia líquida de pressão elevada usando hexanosacetato de etilo 2:i para dar origem a 3,6 g do produto desejado sob a forma de um pó branco* p„f. 108-11Θ°0 e 5*8 g de um pó branco, p.f. 86-90*0 que se verificou ser éster metílico de ácido 3“<tetradeciloxi)-E3<-EEE3-Ctetradeciloxi>fe-nil 3acet.il 3amína3fenil Ifoenzeneacético.
Exemplo 18 N"C3~romometi 1) f eni 13-5--( tetradeci loxi) benzeneacetamida A uma solução de 3,3 g de N-E3-Íhidroximetil>fenil3-3--(tetradeciloxi)benzeneacetamida em 6& ml de tetrahidrofurano adicionou-se 1,11 g de cloreto de metanessulfanilo e 978,95 mg de trietilamina seguinda-se agitação á temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionaram-se 6,32 g de brometo de lítio e agitou-se durante 2,5 horas adicionais. A reacção é vertida para uma mistura de cloreto de sódio saturado e bicarbonato de sódio saturado sendo então extraída com éter. A camada orgânica é seca e evaporada para dar origem ao produto desejado sob a forma de um sólido branco, p.f. Í04~Í06*C.
Exemplo 19
Brometo de 5-metiI-5-EE5-[LC3--{tetradacilOKi)fer)il3acetii3- aminolfenil3metil3tiazólio
Uma mistura de 4 g de N-C3-(bromometilIfenil3-3-(tetra-deciloxilbenzeneacetamida e 3,B4 g de 5~met.iltiazale em 40 ml de tolueno é submetida a refluxo durante 1,5 horas sob argão, arrefecida e o solvente é evaporado até se obter um resíduo. 0 resíduo é misturado com éter e o sólido é recolhido por centrifugação. 0 sólido é lavado várias vezes com éter sendo então seca por vácuo para dar origem a 4,3 g do produto desejado sob a forma de um pó esbranquiçado, p.f. 125—13®°C«
Exemplo 2& N~£2~(Hidraximetil)fenil3-3-(tetradeciloxi)benzeneacetamida A uma solução de 3,52 g de álcool O-aminobenzílico e 9,05 g de piridina em il© ml de cloreto de metileno a ©°C adiciona-se uma solução de 10,5 g de cloreto de m-tetradecilaxifenil-acetilo em 110 ml de cloreto de metileno durante 30 minutos. A agitação é mantida à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura é lavada várias vezes com ácido clorídrico diluído e seca. 0 solvente é evaporado ε o resíduo é cristalizado a partir de tetracloreto de carbono para dar origem a 7,7 g do produto desejado sob a forma de um sólido branco, p.f. i00-103*0.
Exemplo 21 N-II2- (Bromometi 13 f eni 13-3~ (tetradec i Iok i) ben zeneacetaroida A uma solução de 4 g de N-t2-(hidroximetil 3feniI3-~3--(tetradeciloKi>henzeneacetamida em 75 ml de tetrahidrofurano adicionam-se 1,19 g de irietilamina e 1,34 g de cloreto de metanessulfonilo, seguindo-se agitação à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Acrescentaram-se 7,óè g de brometo de lítio com agitação mantida durante 2,5 horas adicionais. D solvente é evaporado e o resíduo é dividido entre clorofórmio e bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica é seca e evaporada até se obter um resíduo que é cristalizado a partir de hexano para dar origem a 2,6 g do produto desejado sob a forma de um sólido branco, p„f. 1@3-106°C«
Exemplo 22
Brometo de 5-metil-3-CC2—CCl3-<tetradeciloxi)fenil3~ acetil3 amino3fenii3metil3tiazolio
Uma mistura de 2,3 g de N-C2-íbromometil)feni13-3-(te-tradeciloxi>benzeneacetamida e 2,21 g de 5~metiltiazole em 4Θ ml de tolueno é submetida a refluxo durante 2,5 horas sob argão. □ solvente é evaporado até se obter um resíduo que é misturado com éter e o sólido resultante é recolhido por centrifugação, lavado com éter sendo então seco para dar origem ao produto desejado sob a forma de um pó branco, p.f» 94-160°C,
Exemplo j-v- (Te tradec i i ox i) ben soa to de metilo
Uma mistura bem agitada de 100 g de 4-hidroxibenzoato de metilo, 182,25 g de brometo de tetradecilo, 136,26 g de carbonata de potássio e 4,93 g de iodeto de sódio em 1 litro de acetona é submetida a refluxo durante 48 horas. A mistura é vertida em água gelada, sendo o sólida recolhida e lavada com água. D sólido é dissolvido em clorofórmio e lavado com hidróxido de sódio, seco e evaporado até se obter um resídua que é cristalizado a partir de hexanos para dar origem a 18,5 g do produto desejado sob a forma de um sólido branco, p.f. 64—66*0.
Exemplo 24 Ácido p-<tetradeciloxilbenzoico
Uma mistura de 12® g de p-(tetradeciloxi)benzoato de metilo, 57,96 g de hidróxido de potássio, 1 litro de álcool metílico, 40Θ ml de álcool etílico e 6Θ ml de água é submetida a refluxo durante 4,5 horas. Forma-se um sólido e a mistura da reacçSo é dividida entre ácido clorídrico diluido e clorofórmio com algum aquecimento» A camada orgânica é lavada com ácido clorídrico diluido quente e seca. D filtrado é evaporado até um volume de 6ΘΘ ml e adiciona-se um volume igual de hexanos para formar um sólido que é seco para dar origem a 1©4 g do produto desejado sob a forma de um sólida branco, p.f. 94-96*0.
Exerop 1 α 25
Cloreto dg D-tetradeciio;<ihenzoilo A mistura de 5® g de ácido p-ítetradeciloxilbensoico e 28,46 g de cloreto de oxalilo em 5@€* ml de clorofórmio contendo 1® gotas de N,N—dimetilformamida é agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. 0 solvente é evaporado e o resíduo ê dissolvido em éter, filtrada e evaporada para dar origem a 54 g do produto desejado sob a forma de um sólido branco.
Exemplo 2ò M-iI5-(Hidroximetil)fenil3-4-< tetradeciloxi)benzamida A uma solução de 8,17 g de alcaol m-aminobensílico e 10,14 g de piridina em 2®® ml de cloreto de metileno adiciona-se a Ô°Q durante 3® minutos uma solução de 18 g de cloreto de p-tetradeciloxibensoilo em 20® ml de cloreto de metileno. A agitação é mantida durante mais ó horas. Acrescentam-se 40® ml adicionais de clorofórmio e água seguindo-se aquecimento para dissolver todos os sólidos. A camada orgânica quente é separada e lavada com ácido clorídrico diluido e bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica quente é seca e filtrada. 0 filtrado é diluido com um volume igual de hexano e arrefecido num refrigerador durante a noite. 0 sólido resultante é recolhido e seco ao ar para dar oriqem a 18,4 q do produto desejado sob a forma de um sólida branco, p.f* 112-115C'C.
Exemplo 27 iM~i.'3- < Bromometi 1) fsni 13-4- (tetradeciloxi; benzamida A uma solução de i\}-C3-(hidroximetil >fenil3-4-í tetrade-ciloxi>henzam.ida e 3,47 g de cloreto de metanessuifonilo em 2ΦΦ ml de tetrahidrofurano adicionam-se 3,ô7 g de trietilamina seguindo-se agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionam-se também 21,93 g de brometo de lítio seguindo-se agitação à temperatura ambiente durante 3 horas adicionais. A mistura é vertida para água e extraida com éter. A camada orgânica ê lavada com uma mistura de solução salina e bicarbonato de sódio saturado sendo em seguida seca» 0 solvente é removido sob vacuo e o resíduo é cristalizado a partir de tetracloreto de carbonoshexanos para dar origem ao produto desejado sob a forma de um sólido branco, p.f. 116-11BC‘C»
Exemolo 26
Brometo de 5-metil~3-CC3"CC4~(tetradeciloxiIbenzoil3aminoJ- feni11meti13tiazolio
Uma mistura de 4 g de N~E3-(bromometil)fenil3-4-ítetra-deciloxi)benzamida e 3,95 g de 5-metiltiazole em 5€í ml de tolueno é submetida a refluxo sob argão durante 4 horas. 0 solvente é removido e adiciona-se éter ao resíduo. 0 sólido é recolhido por centrifugação e lavado várias vezes com éter e em seguida seco por vácuo para dar origem a 4,4 g do produto desejado sob a forma de um pó branco, p.f. 1B8-192°C.
X
Exemplo 2? 3~ í C í 4- (Tetradeciloxi )fenil Imetil Jaminoberizenemetanol A uma solução de N~C3-(hidroximetil)fenil3-4-ítetrade-ciloxi)benzamida em 8Θ ml de tetrahidrofurano a 0,=,C sob argão adicionam-se 36,3? ml de hidreto de alumínio e lítio 1M. Agita-se à temperatura ambiente durante i hora e submete-se a refluxo durante 7 horas» Após agitação durante a noite e arrefecimento até θ*0, adiciona-se acetato de etilo seguindo-se solução de hidróxido de sódio até se formar um sólido. A mistura é diluida com éter, filtrada e evaporada para dar origem a 6,7 g do produto desejado sob a forma de um sólido branco, p.f» 72-75*C.
Exemplo 50 N~£5-<Hidroximetil)fenilj-N-CC4-<tetradeciloxi)fenillmetil3- acetamida A uma solução de 3-CCC4— <tetradecilo>íi)fenil3metil3ami-nobenzeneraetanol e 4,76 g de piridina em 5® ml de cloreto de metileno, arrefecida até 0°C durante trinta minutas adiciona-se uma solução de 4,13 g de cloreto de acetilo em 1Θ ml de cloreto de metileno. ft mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas, diluida com clorofórmio e lavada com ácido clorídrica diluida e em seguida com bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica é seca e evaporada até se obter um resíduo que é agitado com 60 ml de álcool etílico:1 ml de água e O,84 g de hidróxido de sódio durante 35 minutas. A mistura é vertida para égua e extraída com éter» A camada orgânica é seca e evaporada até se obter um resíduo que é cristalizado a partir de hexano para dar origem a 6,7 g do produto desejado sob a forma de um sólido branco, p.f. 65—67*0n
Exemplo 31 N-C 3- (Bromoroeti1) f eni 13-N-E E4- < tetradec i loxi) f en i 13 me ti 13- acetamida A uma solução de 6 g de N-L3-íhidroxiffietil)fenil3-N---CC4-< tetradec.ílaxi)fenil3metil3acetamida em 1ΘΘ ml de tetrahi-drofurano adicionam-se 1,56 g de trietilamina e 1,76 g de cloreto de met an essul f anil o seguinda-se agitação á temperatura ambiente ) durante 1 hora» Adicionou-se 11,14 g de brometo de litio e manteve-se a agitação durante uma hora adicional, A mistura é vertida para água e extraída com éter, A camada orgânica é lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturado e solução salina sendo então seca e evaporada até se obter um resíduo que é cristalizada a partir de éter de petróleo para dar origem a 6,6 g do produto desejado sob a forma de um sólido branco, p.f. 56-58*0.
Exemplo 32
Brometo de 3-C C5-CAcetilt C4- < tetradeciloxi)fenilIroetillamino]-fenil 3met.il 3—S—metíltiazelio >
Uma mistura de 3 g de N-E3-<bromameiil>fenil3-W~CE4-~í tetradeciloxi)fenil3metil3acetamida e 2,24 g de 5-metiltiazole em 4Φ ml de tolueno é submetida a refluxo durante 4 horas, arrefecida e diluída com 60 ml de éter e deixada repousar è temperatura ambiente durante a noite, 0 sólido é recolhido por centrifugação e lavado tr‘ês vezes com éter e e® seguida seco sob vácuo para dar origem a 3,1 g do produto desejado sob a forma de um pó branco, p«f» 13©-Í34C'C.
Exempla 35
Isocianato de o~( tetradeciloxi) fértil o A uma solução de 8,74 g de trifosgénio em 125 ml de cloreto de metileno arrefecido até 0°C adiciona-se gota a gota uma solução de p~<tetradec:iloxi> anilina, 7,95 g de trietilamina e 239,93 mg de dimetilaminopiridina em 125 ml de cloreto de metileno durante 3® minutos» A agitação â temperatura ambiente é mantida durante 4 horas» 0 solvente é evaporada e o resídua é agitado com éter e filtrado. A massa é lavada com éter adicional e os filtrados combinados são evaporadas para dar origem ao produto desejado sob a forma de um óleo»
Exemplo 54 N-C5-<Hidroximet,il) fen 113-ft-f* - C4-(tetradeciloxi) feni 13ureia A uma solução a ®°C de 13 g de isocianato de p-(tetra-deciloxiífenilo em 7® ml de tetrahidrofurano e 3® ml de piridina adiciona-se durante 1® minutos uma solução de 7,24 g de álcool 3~aminobenzílico em 7® ml de tetrahidrofurano com agitação mantida durante uma hora» A mistura é aquecida até todos os sólidos se dissolverem deixando-se então repousar â temperatura ambiente durante a noite» A mistura é vertida para água e o sólido é recolhida» 0 sólido é lavado com ácido clorídrico diluido e água sendo então cristalizado a partir de álcool etílico para dar origem a 13,1 g do produto desejado sob a forma de um sólida rosa pálido, p.f. 150-158°C.
Exemplo 55 N-Γ.3-(Bromoroetil )fen.il 3-N* C4-(tetradeciloxi)fenillureia
Uma mistura de !€*,€* g de N-ES-íhidroximetil) fenil 3~N’··· -[4-(tetradeciloí<i>fenil3ureia, 70 ml de brometo de hidrogénio em ácido acético e 4Θ ml de clorofórmio é submetida a refluxo durante 2,5 horas, sendo então arrefecida. 0 sólido é recolhido e lavado com tetracloreto de carbono e duas vezes com água. O sólido recolhido é cristalizado a partir de álcool etílicoítetra-hidrofurano seguinda-se recristalizaçlo a partir de tetrahidrofu-rano para dar origem a 7,4 g do produto desejado sob a forma de um pé branca, p.f» ió4-ló9°C.
Exemplo 3fe
Brometo de 5“-met il-3-C C5-C C£ C4-< tetradeciloxi ) fenil lamino]-carbonillamino3fenil3metil3tiazplio
Uma mistura de 4 g de N-C3-Íbromometil>fenil3-N'~E4~ -(tetradeciloxi)fenil3ureia e 2,3 g de 5-meti1tiazole em 60 ml de tetrahidrofurano é submetida a refluxo durante 4 horas. 0 solvente é evaporado, adiciona-se tolueno ao resíduo e evapora-se até se obter um resíduo. Q resíduo é agitada com éter e a sólida é recolhido, lavado com éter recente e seco sob vácuo para dar origem a 4,7 g do produto desejado sob a forma de um pó branca, p.f. Ió5—Í6B°C.
Exempla 37 4-Metil-l-í5-nitrofenil1-lH-imidazoie A uma mistura de 112,9 g de m-fluoronitrofaenzeno e 65,69 g de 4~metilimidazole em 1 litro de dimetilsulfóxido adicianam-se 58,51 g de carbonata de potássio seguindo-se aquecimento em condiçóes secas a ll€í°C durante 39 horas. A mistura da reacçlo é vertida para 3,3 litros de água e armazenada num refrigerador durante 2 dias» ft mistura é filtrada e a massa á lavada com volumes abundantes de água seguindo-se secagem por sucçSo para dar origem a 25 g de sólido castanho» O sólido é cristalizado a partir de acetato de etilo para dar origem a 15,Θ g do produto desejado sob a forma de um sólido de cõr bege, p.f» li9-120°C. A partir dos filtrados de recristalizaçSo combinados obtêm-se 80Θ mg de 5~metil-l-(3~nitrafenil )-lH--imidazole sob a forma de um sólido de cSr bege, p.f. 13Θ-132*0.
Exemplo 38 5-< 4-Met i1-1H-imidazol-l-il>benzeneamina
Uma mistura de 14,6 g de 4-metil-i-(3-nitrofenil >--lH~ -imidazole, 766 mg de negro de paládio, 19,6 g de formato de sódio, 12,8 ml de ácido fórmico em 30Θ ml de álcool metálico é agitada durante 18 horas sob uma atmosfera de hidrogénio. A mistura é filtrada através de terra diatomácea e o filtrada é evaporado até se obter um resíduo. Q resíduo é dividido entre bicarbonato de potássio saturado e clorofórmio» A camada orgtnica é seca e evaporada até se obter um resíduo que é dissolvido numa porção mínima de clorofórmio e feito passar através de uma camada de silicato de magnésio anidro. 0 filtrado é evaporado até se obter um resíduo que é agitado com éter e o sólido resultante é filtrada e seco ao ar para dar origem a 10,3 g do produto desejado sob a forma de um sólido, p,f. 117—119°C.
Exemplo 39 N--C3- (2-Heti 1 -iH-imidasol-l-il )fenil-4-(tetradeciloxi)~ faen zeneacetamida A uma solução de 2,8 g de cloreto de p-tetradeciloxi-benzoila em 3Θ ml de tetrahidrofurana adiciona-se uma solução de 1,32 g de 3-(4—metil—iH—imidazol—1—il>benzeneamina e 2,41 g de piridina em 30 ml de tetrahidrofurana seguindo-se agitação durante 2 horas à temperatura ambiente, A mistura é aquecida com brevidade até refluxo sendo então agitada à temperatura ambiente durante 2 horas» 0 solvente é evaporado até se obter um resíduo, 0 resídua é dividido entre clorofórmio e bicarbonato de sódio saturado, A camada orgânica é seca e evaporada até se obter um óleo que é cromatografada sabre gel de sílica usando acetato de etilos5% de álcool metílicosO, VÁ de hidróxido de amónio para dar origem a um sólido que é cristalizada a partir de hexano;tetracloreto de carbono para dar origem a 2,6 g do composto desejado sob a forma de um sólido branco, p.f, 110-112°C.
Exemplo 40
Honoclorohidrgto de N-C3-<2-Metil-íH-imidazol-l-il)fenil-4-(tetradeciloxilbenzeneacetamida
Uma solução de 500 mg de N-C3-<2-metil-lH-imidazal—1--il)fenil~4-(tetradeciloxi)benzeneacetamida numa porção mínima de éter é tratada com 70 ml de éter saturado com cloreto de hidrogénio» 0 sólido resultante é recolhido por meio de centrifugação, lavado com éter e seco sofa vácuo para dar origem a 0,4 g do produto desejado sob a forma de um sólido branco, p.f. 175-—Í78°C.
Exemplo 41 iodeto de 2,5-dimeti 1-1-C5-EC C 4-· (tetradec.il oxDfenil lace til- aminollfanil 3-lH-imidazolio
Uma mistura de 800 mg de N-C3-í2-íRetil-lH~imidazol-l-~ -il>feniI~4-(tetradeciloxiJbenseneacetamida e 1,13 g de iodeto de metilo em 15 ml de tolueno é submetida a refluxo durante 2,5 horas» 0 solvente é evaporado até se obter um resíduo que é agitado com éter e o sólido ê recolhido por centrifugação, lavado com éter e seco sob vácuo para dar origem a 0,8 g do produto desejado sob a forma de um sólido, p.f» 140-143*0,
Exemplo 42 2-Heti 1--1--(p-nitrofenil)imidazole
Uma mistura de 50,0 g de ρ-fluoronitrobenzeno, 85,93 g de 2~metilimidazole e 44,9 q de carbonato de potássio em 860 ml de dimetilsulfóxido é aquecida a 12θ*0 durante 24 horas» A mistura é vertida para 2,5 litros de água e armazenada num refrigerador durante dois dias. A mistura é filtrada e a massa é lavada com volumes abundantes de água e seca sob vácua» A massa é dissolvida em 1.50Θ ml de acetato de etilo, filtrada através de silicato de magnésio hidratado e o filtrado é reduzido até cerca de 50€s ml, arrefecida e a sólido resultante é filtrado, e seco ao ar para dar origem a 81,O g do produto desejado sob a forma de cristais castanhos, p.f» 135-137*0.
Exemplo 43 4~(2-t1etil~ÍH-imidazor-í-il )benzenamina
Uma mistura de 54,€* g de 2~metil-i-í p-nitrafenil) imida--zole, 2,87 g de negro de paládio, 36,7 g de formato de sódio e 47,4 ml de ácido fórmico em ί.ΙΘΘ ml de álcool metílico â agitada à temperatura ambiente durante 18 dias sob uma atmosfera de hidrogénio. A mistura é filtrada ε o filtrado é evaporado até se obter um residuo» D resíduo é dividido entre bicarbonato de potássio saturado e clorofórmio. A camada orgânica é seca e feita passar através de uma camada de silicato de magnésio hidratado. O filtrado é evaporado até se obter um resíduo que é cristalizada a partir de étersetanol para dar origem a 34,9 g do produto desejado sob a forma de um sólido, p.f. 1Ô8-1iO*C.
Exemplo 44 N- í: 4- í 2-Metil-lH-imidazol~l~il) fenil 3-4-( tetraàeciioxi) - benzeneacetamida fi uma solução de 5,0 g de cloreto de p-tetradeciloxife-nilacetilo em 50 ml de tetrahidrofurano adiciona-se uma solução de 4,31 g de piridina e 2,36 g de 4-<2-metil~ÍH-imidazol-l-il)-henzenamina em 50 ml de tetrahidrofurano durante 5 minutos. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, aquecida até refluxo e deixada agitar à temperatura ambiente durante 2 horas. 0 solvente é evaporada até se obter um resíduo que é dividido entre clorofórmio e bicarbonato de sódio diluído. A camada orgânica é separada, lavada com água, seca e filtrada através de uma camada de silicato de magnésio. 0 solvente é evaporado até se obter um óleo que cristaliza a partir de álcool metílicoságua para dar origem a 4,® g de um sólido branco que é cromatografado sobre gel de sílica usando acetato de et.ilo contendo Θ,1% de hidróxido de amónio para dar origem a 3,9 g do produto desejada sob a forma de um sólido branca, p,f. l€3ó~i€59*C.
Exemolo 45
MonoclQrohidretp de N-iI4-(2-metil--lH-imida£ol--l~il) fenil3--4~ (tetradeciloxilbenzeneacetamida
Uma soluçlo de 50Θ mg de N-C4-<2-metil-ÍH“imidazol-*l--~il) fenil 3~4-ítetradecilaxi>benzeneacetamida em 7 ml de tetrahi-drofurano e 7@ ml de éter é saturada com cloreto de hidrogénio. 0 sólido é recolhido por centrifugação, lavado tr'è-s vezes com éter e seco sob vácuo para dar origem a €*,5 g do produto desejado sob a forma de um sólido branco, p.f. 207-211*0,
Exemplo 46 lodeto de 2,5--dimetil-l-E4-n:C4-<tetradeciloKÍ>feriil3acetil3- aminolfenil3-lH~imidazolio
Uma mistura de 1,5 g de í\í~E4-í2~metil-lH~imidazol-l-“il>fenil3-“4~(tetradecilo>?i)benzeneacetamida e 2,11 g de iodeto de metilo em 25 ml de tolueno é submetida a refluxo sob argão durante 2 horas, arrefecida, diluida com éter e o sólida é recolhido. A massa é seca para dar origem a 1,8 g do produto desejado sob a forma de um sólido branco, p.f. 14€>-i43°G.
Exempla 47 D-(Hexadeciioxi)fsnoi A uma suspensão de 28,99 g de 60% de hidreta de sódio em 35Θ ml de Ν,Ν-dimetílformamida, arrefecida até 0*0 e sob argão adicionam-se 6Θ g de hidroquinona em 450 ml de N,N—dimetilforma-mida com agitação durante 40 minutos. Após 30 minutos adicionais» são adicionados 450 ml de tetrahidrofurano seguinda-se 192 g de 1-ioda-hexadecano durante uma hora» A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura da reacção é agitada ã temperatura ambiente durante 3 horas» A mistura da reacção é vertida para ácido clorídrico diluido e extraída com clorofórmio» A camada orgânica é lavada com água» seca e evaporada para dar origem ao produto desejado sob a forma de um óleo.
Exemplo 48 éster metílico de ácido 4-hexadeciloxifenoxiacético
Uma mistura de 23 g de p-<hexadeciloxi>fenal, 13,35 g de bromcacetato de metilo, 10,45 g de carbonato de potássio em 200 ml de acetona è submetida a refluxo durante 24 horas. A mistura ê arrefecida, adiciona-se clorofórmio e filtra-se» 0 filtrado é evaporado e o resíduo é cristalizado a partir de hexano para dar origem a 25 g do composto desejado sob a forma de um sólido branco.
Exemplo 49
Acido C4~(hes<adeciIox.l)fenpxi3acético
Uma mistura de 24,5 g da éster roetílico de ácido 4-hexadeciloKÍfenoxiacético, 10,14 g de hidróxido de potássio em 1@ ml de água e 25€* ml de álcool etílica é submetida a refluxo durante 3 horas sendo então deixada repousar a 50°C durante 18 horas, A mistura é vertida para ácido clorídrico diluído © extraída com clorofórmio, A camada orgânica é evaporada até se obter um resíduo que é cristalizado a partir de hexanostetracloreto de carbono para dar origem a 13,7 g do produto desejado sob a forma de um sólido branco, p.f, 125-127^0.
Exemplo 5Θ
Cloreto de 4-hexadeciloxifenoxiacetilp
Uma mistura de 13,2 g de ácido t4~(hexadeciloxi)feno-xiiacético, 6,4 g de cloreto de oxalilo, 225 ml de cloreto de metileno e 5 gotas de Ν,Ν-dimetiIformamida é agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. 0 solvente é evaporado até se obter um resíduo que é dissolvido em éter e filtrado através de terra diatomácea, Q filtrada ê evaporada para dar origem a 13,9 g do produto desejado sob a forma de um sólido branco.
Exemplo 51 2-C4-<Hexadeciloxi)fenoxii-N-£3-hldroximetil)-feniliacetamida A uma solução de 1,75 g de álcool m-aminobenzílico e 3,46 g de piridina em 6© rol de cloreto de meti leno, arrefecida até Θ'-'ϋ, adiciona-se gota a gota com agitação 4,5 g de cloreto de 4-hexadeciloxifenoxiacBtiio em 6Θ ml de cloreto de metileno durante 30 minutos, A agitação é mantida durante 4 horas, ft mistura é diluida com Clorofórmio e vertida para água, A camada orgânica é lavada com ácido clorídrico diluido, seca e evaporada até se obter um resíduo que é cristalizado a partir de tetracloreto de carbono para dar origem a 5,1 g do produto desejado sob a forma de um sólido branco, p,f» 88-91°C„
Exemolo 52 M"E3-(Bromoffletil)fenil3~2-E4~(hexadeciloxi)fenQKi3acstamida A uma solução de 3,5 g de 2~E4-<hexadeciloxi>fenoxi3-N--ES-hidroximetilJfenilHacetamida e 1,29 g de cloreto de metanes-sulfonilo em 60 ml de tetrahidrofura.no adicionam-se 853,89 mg de trietilamina seguindo-se agitação á temperatura ambiente durante 2,5 horas. A agitação é mantida durante 4 horas após adição de 6.,11 g de brometo de lítio» A mistura é vertida para água e extraída com éter, A camada orgânica é lavada com bicarbonato de sódio saturado, seca e evaporada até se obter um resíduo que á cristalizado a partir de hexano para dar origem a um sólido que é cromatografado sobre gel de sílica com clorofórmio para dar origem a um sólido que é cristalizada a partir de hexano para dar origem a 2,1 g do produto desejado sob a forma de um sólida branco, p.f. 183-18ó°C.
Exemplo 55
Brometo de 3~EE3-EE£4-hexadeciiDKi)fenoxiIlacetii3amino3fgnil3" ffletil3-5-metil-tiazalia
Uma mistura de 1,9 g de M-E3-Íbromometil>fenil3-2-C4-“íhexadeciioxi)fenoxi3acetamida e 1,68 g de 5-meii 1 tiazole em 25 ml de tolueno é submetida a refluxo sob argão durante 5,5 horas sendo então concentrada até se obter um resíduo que é misturada com éter e o sólido é recolhido por centrifugação sendo então lavado várias vezes com éter, 0 sólido é seco sob vácuo para dar origem a 1,7 g do produto desejado sob a forma de um sólido branco, p.f. 121-124*0.
Exemolo 54 2--C4-íHexadeciloxi)fenoxi3~N-C2-(hidroximetil) fenil lacetamida A uma solução de 1,36 g de álcool 0—aminobenzílico e 2,69 g de piridina em 60 ml de cloreto de metileno adiciona-se gota a gota com agitação durante 4© minutos uma solução de 3,5 g de cloreto de 4-hexadeciloxifenoxiacetilo em 40 ml de cloreto de meti leno. A agitação é mantida à temperatura ambiente durante 4 horas, A mistura ê diluida com clorofórmio e aquecida para dissolver os sólidos, lavada com água e ácido clorídrico diluida., A camada orgânica é seca e evaporada até se obter um resíduo que é cristalizado a partir de tetracloreto de carbono para dar origem a 3,9 g do produto desejado sob a forma de um sólido branco, p.f. 128-131°C.
Exemplo 55 N- C 5- (Bromoe t .11) f en i 13 -5- L 4- (hexadec i 1 o;·: i) f enox i 3acetamida A uma solução de 3,5 g de 2~C4-(hexadeciloxi)fenaxiIi~,N--C2—{ hidroximetil) fenil 3acetamida e 1,29 g de cloreto de metanes— sulfonilo em 6€» ml de tetrahidrofurano adicionam-se 853,89 mg de trietilamina seguindo-se agitaçSo à temperatura ambiente durante 2,5 horas, Adicionam-se também 6,11 g de brometo de lítio seguindo-se agitaçSo à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura é vertida para água e extraida com éter. A mistura é vertida para água e extraída com éter, A camada orgânica é seca e feita passar através de uma camada de silicato de magnésio, 0 solvente é evaporado até se obter um resíduo que é cristalizado a partir de hexano para dar origem a 2,$ g do produto desejado sob a forma de um sólido branco,
Exemplo 56
Brometo de 5-CC2-CC E4-<Hexadeciloxi> fenoxilacatii 3amino3fenil3- metil3-5—meti1-tiaaólio
Uma mistura de 1,8 g de N-C2-Íbromometil)fenil3-2-C4--ihexadecilDxiJíenDxiiacetamida e 1,59 g de 5-metil tiazole em 25 ml da tolueno é submetida a refluxo sob argão durante 6 horas. 0 solvente é evaporado até se obter um resíduo que é agitado com éter e o sólido é recolhido por centrifugação, lavado com éter e seco sob vácuo para dar origem a 1,7 g do produto desejado sob a forma de um sólido esbranquiçado, p.f. i2i"i24*C.
Exemplo 5Z 5--Γ. E2-E4- (Tetradeci 1 oxi) fpnil lati 1 jaminobenzenemetanol A uma solução de 42,36 ml de hidretc? de alumínio e lítio 1 molar em éter adiciona—se gota a gota sob argSo durante 20 minutos uma soluçSo de 3-CCC4-Ítetradeciloxi)fenil3acetil3ami-noíbenzoato de etilo em 50 ml de éter e 50 ml de tetrahidrofura-no« A mistura é submetida a refluxo durante o horas, arrefecida até 0°C e adiciona-se acetato de etilo» Adiciona-se sulfato de sódio saturado seguindo—se éter» A mistura ê filtrada e a massa é lavada com éter. 0 filtrado é evaporado e o resíduo ê cromatografado sobre gel de sílica usando clorofórmio*acetato de etilo 9:1. As fracçSes do produto sSo combinadas e evaporadas até se obter um resíduo que é cristalizado a partir de hexano para dar origem a 4,5 g do produto desejado sob a forma de um sólido branco, p.f« ó7-“70°C,
Exemplo 58 N~E5-<Brpmoroetil)fenil-N~E2-E4-<tetradeciloxi)fenil3etil3- acetamida
Uma mistura de 4 g de 3-CC2-C4~(tetradeciloxi)fenil3-etil3aminobenzenemetanol, 3,71 g de anidrido acético e 2,3 g de trietilamina em 50 ml de clorofórmio é submetida a refluxo durante 3 horas» 0 solvente é evaporado até se obter um resíduo que é misturado com 15 ml de HBr a Z%7, em ácido acético seguindo--se aquecimento a 80 °C durante 2,5 horas» A mistura é vertida para água e extraída com éter. A camada orgânica é lavada com bicarbonato de sódio saturado, seca e evaporada até se obter um resíduo que é cristalizado a partir de hexanos para dar origem a p»f. 4,4 g do produto desejado sob a forma de um sólido branco, 75-77*0.
Exemplo 59
Brometo de 3~CC5-CAcetiiC2-C4-(tetradeciioxi)fsní13etil3amino3~ feni13 meti13-5-meti1—tiazólio
Uma mistura de 2,5 g de N-t3~<bromametil>fenil—N-C2—iI4“ ~<tetradeciloxi>feniI3etil3acetamida e 2,28 g de 5-metiltiasole em 50 ml de tolueno è submetida a refluxo durante 5 horas, arrefecida e adiciona-se éter. 0 sólido é recolhido por centrifugação e lavada várias vezes com éter e em seguida ê seco sob vácuo para dar origem a 1,8 g do produto desejado sob a forma de um sólido banco, p.f» 136-14Θ°C,
Exemplo 60 N' -Metil--N-C3-E í C < metilaminolcarbonil 3oxi Jmetil 3 fenil 3-N- C14-í tetradeciIoki) fení13 meti 13ureia
Uma mistura de 8 g de 3-CEC4-<tetradecilaxDfenillme-tillaminobenzenemetanol e 3,22 g de isocianato de metilo em 10 ml de piridina e 2& ml de éter é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura ê vertida para água e extraída com éterstetrahidrofurana. A camada orgânica é lavada com ácido clorídrico diluido e solução salina. A camada orgânica é seca e evaporada até se obter um resíduo que é cristalizado a partir de hexanostetracloreto de carbono para dar origem a 8,7 g do produto desejado sob a forma de um pó branca, p.f. 107-i09°C.
Exemplo 61 N-- ί 3- < Hid roK ime t i 1) f en i 13 -N' -meti 1 -N- C 4- C tet radec i 1 ok i) - fenil II ureia
Uma mistura de 7,8 g de N'-metil—N-ES-ECjCmetilamino)-carbonil 3αχ i3met.il 3 f enil 3~N~C C4-< tetradeciloxi) fenil 3metil 3ureia e 768,77 mg de hidróxido de sódio em i@0 ml de álcool etílico e 1Ô ml de água é submetida a refluxo durante 6 horas. A mistura é vertida para água e extraída com éterstetrahidrofurano, A camada orgânica é lavada com solução salina, seca e evaporada até se obter um resíduo que é cristalizado a partir de tetracloreto de carbonoshexano para dar origem a 6,9 g do produto desejada sob a forma, de um sólido branco.
Exemplo 62 N-II3-- (BrQffiOiTieti 1) fenil 3-N'~ -metil-N-C C4-< tetradeciloxi) fenil3— meti13ureia A uma sol Lição de N~E3~(hidroximetil)fenil3-N'-metil-N--C4-ítetradeciloxi)fenillureia e 1,64 g de cloreto de metanessul-fonilo em 10Θ ml de tetrahídrofurano adicionaram-se 1,45 g de trietilamina seguindo-se agitação à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Adicionaram-se i@,8 g de brometo de lítio e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura é vertida para água e extraída com éter. A camada orgânica é seca e evaporada até se obter um resíduo que ê purificado por cromatografia sobre gel de sílica usando-se hexanosacetato de etiio 3sl para dar origem a 3,5 g do produto desejado sob a forma de um sólido branco, p.f. 70—73 °C.
Exemplo 65
Brpflieto de 5-met i 1-5-ΕΕ5~Π!< meti lamino >carbonil 3-CE 4-(tetra-deciloxi) fenil .Imetil 3amino3fen 113meti 1 3tiazolio
Uma mistura de 3,3 g de N—t3—íbrDmometil>fenil3-N'-me— til-N~CC4~íteiradeciloxi>fenil3metil3ureia. e 2,1 g de 5-met.iltia-zole em 50 ml de acetonitrilo é submetida a refluxo sob argSo durante 5 horas. A mistura é deixada repousar á temperatura ambiente durante a noite. A mistura é diluída com éter e o sólido é recolhido. 0 sólido é lavado várias vezes com éter sendo entSo seco sob vácuo para dar origem a 3,7 g do produto desejado sob a forma de um sólido branco, p.f. 124-126¾.
Exemplo 64
Brometo de 1™CC5™CacetilCL4~(tetrarieciloxi)fenilImetillamino!~ fenil Imetil 3-3.4~dimetilpiridirtio
Uma mistura de 1,6 g de W-C3-íbromometil)fenil3-N“CC4-tetradeciloxiífenil3metil3acetamida e 1,29 g de 3,4-lutidina em 25 ml tie acetonitrilo é. submetida a refluxo sob argão durante 5 horas. 0 solvente é evaporado e o resíduo é agitado com éter. 0 sólido é recolhido por centrifugação, lavado várias vezes com éter b seco sob vácuo para dar origem ao produto desejado sob a forma de um sólido, p.f. 100-103¾.
Exemplo 65
Brometo de l~Ei-4-Eae£'iilLE4--(tetradeciloKi)fenil3mstil3affiiri03~ fenil3mefcil3-5.4-dimetilpiridinio
Uma mistura de 1,5 g de W-E4-(brDmafrietil)fenil3~N~CE4--( fcetradeciloxi) fenil 3met.il 3acetamida ε 908,82 mg de 3S 4-lutidina em 25 ml de acetonitrilo é submetida a refluxo durante 5 horas. Q solvente é evaporado, o resíduo é agitado com éter e o sólido é recolhido por centrifugação. 0 sólido é lavada com éter e seco sob vácuo para dar origem a 1,3 g do produto desejado sob a forma de um sólido gomoso, p.f» 124-127^0,.
Exemplo óó
Brometo de 5.5~dimetil~i~EE5~EEC4--<tetradeciloKi)f6nii3-acetil3- aminolfenil3meti1 loiridinio
Uma mistura de 1,5 g de M-C3--Íbromometil >fenil3-4-íte~ tradeciloxi)benzeneacetamida e 933,5 mg de 3,5-lutidina é submetida a refluxo em 25 ml de acetonitrilo durante 4 horas sob argão» 0 solvente é evaporado e o resíduo é agitado cam éter e recolhido por centrifugação. 0 sólido é lavado várias vezes com éter e seco sob vácuo para dar origem a 1,6 g do produto desejado sob a forma de um pó branco, p.f. 122-125°C„
Exemplo 67
Brometo de F..4-dimetil-l-EE5"ECt4-(tetradeciloKi)fenil3acetil 3- aminolfenillmetilloiridinio
Uma mistura de 1,5 g de N™C3-(bromometil>fenil3-4-<te-tradeciloxi>benzeneacetamida e 933,5 mg de 3,4-lutidina em 25 ml de acetonitrila é submetida a refluxo sob argão durante 4 horas. 0 solvente é evaporado e o resíduo é misturado com éter. O sólido é recolhido por meio de centrifugação, lavado com éter várias vezes e seco sob vácuo para dar origem a 1,5 g do produto deseja" do sob a forma de um pó branco acinzentado, p.f. 125---128^0,
Exemplo 68
Brometo de 2-C C5~tCt4-"( tetradeciloxi) f enillacet 11 lamino]feni 13-- metiljimidazoC1.5-alpiridinio
Uma mistura de 1,5 g de N-C3-Íbromometil)fenil3-4-(tetradeciloxi >benseneacetamida e 1,03 g de imidazoEl,2-a3piridina em 25 ml de acetonitrilo é submetida a refluxo sob argão durante 3,5 horas» 0 solvente é evaporado e o resíduo é agitado com éter e recolhido por centrifugação 0 sólido é lavado várias vezes com éter e seco sob vácuo para dar origem a 1,5 g do produto desejado sob a forma de um pó branco, p.f. 133~135,3Ό,
Be acordo com os métodos indicados aqui anteriormente na Sequência A e descritos detalhadamente nos Exemplas 66-68» os compostos deste invento indicados aqui a seguir na Lista 7 podem ser preparados. Estes métodos são aplicáveis à preparação dos compostos deste invento por qualquer especialista nesta técnica.
Exemplo 69 2~C Trimetilestanil)tiazole A 99,99 ml de n~hutil 11tio em hexano, dissolvidos em 2ΘΘ ml de éter adiciona-se gota a gota com agitação durante 1 hora, a -78*0, uma solução de 16 g de tiazole em 1&Θ ml de éter durante 1 hora. Uma solução de 49,31 g de cloreto de
tri me til estanho em 10Θ ml de éter é adicionada gota a gota durante 20 minutos seguindo-se agitação adicional durante 1 hora. A mistura da reacçSo á vertida para bicarbonato de sódio saturado e a camada orgânica é separada, seca e evaporada até se obter um resídua» 0 resíduo ê destilada sob vácua para dar origem a 33,4 g do produto desejado sob a forma de um líquido incolor, P.E. 6®-65°C/Ô,7 mm» E;<empip 70 N-C2-C4—<Tetradecilo?;i> fenilletil 3-N-C3-(2-tiazolilmetil ?- fení13acetamida I N-r.'
Uma mistura de 1,3 g de N~C3-íbromometil)fenil-N-C2-C4~ ~<tetradeciloKi>fenil3etil3acetamida, 787,€*4 mg de 2-<trimetiles— tanil>tiazole e 83,77 mg de PbCl,- (PO-,)^ em 30 ml de tetrahidro-furano é agitada sob refluxo durante 14 horas. A mistura é diluida com éter e filtrada através de uma camada de gel de sílica. 0 filtrado é lavada cam hidróxido de sódio IN, seca e filtrado através de uma camada de alumina. 0 solvente é evaporado e o resíduo ê cromatografado sobre gel de sílica usando acetato de etiloshexano isl para dar origem a 0,7 g do produto desejado sob a forma de um óleo que cristalizou até se obter um sólido esbranquiçado , p» f. 46-5€i°C.
Exemplo 71
HonoclorohidretP de N"C2-C4-“<TetradeciloKÍ)fenil 3etil 3-Ν-Γ3-<2-tiazQlilmet.il) f eni 13 ace tamida A uma solução de 300 mg de N-E2“[4“(tetradecilo:<i)fe~ nilletil3-N-C3-(2-tiazolilmetil>fenillacetamida em 3 ml de éter adicionaram 1® ml de éter saturada cam cloreto de hidrogénio. 0 sólido resultante é recolhido por centrifugação, lavado várias vezes com éter e seca sob vácuo para dar origem a 2Θ& mg do produto desejado, p.f. li4”Ít8c‘C«
Exemplo 72 lodeto de 3-metil-2-CE3-EacetilC2-E4-(tetradeciloKÍ)fenil3-etlllamino]fenillmetil3tiazolio
Uma mistura de 3Θ6 mg de N-t2-E4-(tetradeciloKÍ)fenil3” etiI3~N--£.'3-<2--tiazalilmetil)fenil3acetamida e 1,4 g de iodeto de metilo em 5 ml de tolueno é aquecida a 14®°C num recipiente fechada durante 4,5 horas sendo em s-eguida arrefecida. Adiciona--se éter, o sólido é recolhido por centrifugação e em seguida lavado várias vezes com éter. 0 sólida é seca sob vácuo para dar origem a 235 mg do produto desejado sob a forma de um sólido escuro, p.f. i3®-134°C.
Exemolo 73 N~t3-"lodofeniI )-4-< tetradeciloxi) benzeneacetamida A uma solução de 14,29 g de m-iodoanilina e 15,52 g de piridina em 13® ml de tetrahidrofurano adiciona-se â temperatura ambiente durante 2Θ minutos uma solução de cloreto de p-tetrade-ciloxifenilacetilo em 15€> ml de tetrahidrofurano. A mistura é agitada durante a noite e o solvente é removido. 0 resíduo é dividido entre ácido clorídrico diluido e clorofórmio quente. A camada orgânica separada é lavada com ácido clorídrico diluido, seca e evaporada até se obter um resíduo que é cristalizado a partir de tetracloreto de carbonoihexana para dar origem a 25,® g do produto desejado sob a forma de um sólido cor de rosa, p.f. 108-110°C«
Exemplo 74 4~<Tetradeciloxi)~N--C5-(2-tiazDlil )feni 13benzeneacetamida
Uma mistura de 10 g de N-LS-iodofenil)-4-(tetradecilo-xi)benzeneacetamida, 4,96 g de 2~<trimetilestanil)tiazale, e 638,62 mg de diclorobisítrifenilfosfina)paládio (II) em 100 ml de tetrahidrofurano é submetida a refluxo sob arglo durante 6 horas, 0 solvente é evaporado e o resíduo é dividido entre clorofórmio e hidróxido de sódio IN, fi camada orgtnica é seca e evaporada até se obter um resíduo sólido amarelo, é recuperado um total de 3,5 g de material de partida assim como produto impuro que é cristalizado a partir de hexanostetracloreto de carbono para dar origem a 1,8 g do produto desejado sob a forma de um sólida escuro, p,f. 128-131°C.
Exemplo 75
Cloreto de 3-metil-2-C3-U~C4-(tetradeciloxi)fenil3acetil3~ amino3fenil3tiazolio
Uma mistura de 1,4 g de 4-(tetradeciloxi)~N-C3~(2-tia··* zolil)fenil3benzeneacetamida e 11,76 g de iodeto de metilo em 15 ml de acetonitrilo à aquecida a lôô^C num recipiente de vidro fechado durante 6 horas, 0 solvente é evaporado e o resíduo é dissolvido em álcool metilico e agitado com 12 g de resina de permuta de ião cloreto, sendo então filtrado. 0 solvente é removido e o resíduo é dissolvida numa quantidade mínima de cloreto de meiileno adicionando-se água. 0 sólido resultante é recolhido por centrifugação, lavado várias vezes com éter e seco 98 - sah vácua para dar origem a 1,2 g do produto desejado sob a forma de um sólido esbranquiçado, p«f. ió5-ló8c‘C.
Exemplo 76 éter p-nitrofeniltetradecílico
Uma mistura de 75 g de p-nitrofenal, 149,5 g se i-bro-motetradecano, 26,96 g de hidróxido de sódio, 2,18 g de cloreto de me til tricaprilamónio em 4€ι€* ml de tolueno e 4©© ml de água é submetida a refluxo durante 65 horas» A camada orgânica é separada, lavada com hidróxido de sódio IN seguindo-se ácido clorídrico IN. A camada orgânica é seca e evaporada até se obter um resíduo que é cristalizado a partir de éter de petróleo para dar origem ao produto desejado sob a forma de um sólido branco, p.f. 57--6©*C»
Exemplo 77 o-(Tetradeci1ox i)an i1ina
Uma mistura de 3© g de éter p-nitrofeniltetradecílico, 2 g de 10% de paládio sobre carbono em 15© ml de álcool etílico e 2© ml de acetato de etilo são agitados sob hidrogénio pressurizado durante 18 horas» A mistura é filtrada e o filtrado é evaporado» D resíduo é cristalizado a partir de hexanos para dar origem a 25,7 g do produto desejada sob a forma de um sólido branca, p.f» 65-68°C.
Exemplo 78
Cloreto de 5-(2-bromometi1)benzoi1o A uma mistura de 14,5 g de ácido 3-<bramometi1)benzoico e 11,41 g de cloreto de oxalilo em 10® ml de cloreto de metileno adicianam~se 5 gotas de N,N--dimetilfarmaínida seguindo-se agitação à temperatura ambiente durante 5 horas» 0 solvente è evaporada e o resíduo é dissolvido em éter:hexanas sendo então filtrada através de terra diatomácea» 0 filtrado é evaporado para dar origem a 15,4 g do composto desejado sob a forma de um óleo amarelo.
Exemplo 79 3-(Bromometi1)—N-C4-(tetradeciloxi)fenil1benzamida A uma mistura de 2®,15 g de p-<fcetradeciloxi/anilina e 2®,87 g de piridina em 15® ml de tetrahidrafurano arefecido até ®C’C adiciona-se uma solução de 15,4 g de cloreto de 3-<2-bromo-me til )benzoilo em 15® ml de tetrahidrafurano durante 1® minutos. A mistura é agitada durante 2® minutos a ®C’C e 2® minutos è temperatura ambiente. A mistura é diluida com clorofórmio e lavada com ácido clorídrico IN. A camada orgânica é seca e evaporada até se obter um resíduo que é dissolvido em acetona quente e 25 g de brometo de lítio. A mistura é aquecida num banho de vapor até todo o sólido se dissolver. 0 solvente é evaporado e o resíduo é dividido entre água e clorofórmio» A camada orgânica é separada, seca e filtrada através de uma camada de gel de sílica. 0 solvente é removido e o resíduo é cristalizado a partir de tetracloreto de carbono:hexana para dar origem a 18,5 g do produto desejado sob a forma de um sólido branco, p.f. 14®--142°C. E>:emolo 80
Brometo de 5-metil-3-C í~i~í l E4-( tetradeciloxi) fenillaminoí-carbonilIfenil3metil 3tiaaolio
Uma. mistura de 5,5 g de 3-íbromometil >"-N-C4~í ietradeci-loxi)fenilIbenzamida e 3,26 g de 5~metiltiazoie em 6Θ ml de acetonitrilo é submetida a refluxo sob argão durante 3 horas. A mistura é vertida para 60 ml de acetonitrila e arrefecida até á temperatura ambiente. 0 sólido é recolhido, lavado com éter e cristalizada a partir de acetonitrilo para dar origem a 4,7 g do produto desejado sob a forma de um sólido branco, p.f. 123-125°C.
Exemplo 81 IM—C5" (Hidroximetil) fení 1 3-4-( teiradeciloxi ) bensaneacetamida A uma solução de 15,5 g de álcool m-aminobenzilico e 36,21 g de piridina em 250 ml de tetrahidrcfurano, arrefecida até 0°C adiciona-se durante 40 minutos uma solução de 42 g de cloreto de p-tetradeciloKifenilacetilo em 250 ml de tetrahidrofurano. A mistura é agitada durante a noite à temperatura ambiente e o solvente é evaporado. D resíduo é dividido entre água e clorofórmio com algum aquecimento para proporcionar uma solução completa. A solução de clorofórmio quente é lavada com água quente e com ácido clorídrico diluído quente. A camada orgânica é seca e evaporada até se obter um resíduo que é cristalizado a partir de tetracloreto de carbono para dar origem a 40 g do produto desejado sob a forma de um sólido branco»
Exemolo 02 N-E3- (Bromometil> í en i 13 ~4~tetradgciloxi) berizensacstamida
Uma mistura de 2€> g de N-E3-(hidroximetil)fenil3-4-<te~ tradeciloxi)benzeneacetamida, 16Θ ml de 3Θ% de HBr em ácido acético e 60 ml de clorofórmio é submetida a refluxo durante 2 horas» A mistura é vertida para água e extraida com clorofórmio» A camada orgânica é lavada com água, saturada com bicarbonato de sódio, seca & filtrada através de uma fina camada de gel de silica, 0 solvente é evaporado ε o resíduo é cristalizado a partir de tetracloreto de carbonoshsxano para dar origem a 18 g do produto desejado sob a forma de um sólido branco.
Exemplo 83 4~(Tetradeciloxi)-N—C3-<2-tiazoliImetil)fenilIbenzeneacetamida
Uma mistura de ó g de N-C3-CbromometilJfenil3-4-tetra~ deciloxi)benzeneacetamida, 3,83 g de 2-ítrimetilestanil)tiazole e 407,63 mg de rficloro-faisítrifenilfosfinalpaládio em 10O ml de tetrahidrofurano é submetida a refluxo sob argâo durante 14 horas. A mistura é filtrada através de uma camada de gel de sílica seguindo-se lavagem com éter. ft camada orgânica é lavada com hidróxido de sódio IN, seca e evaporada até se obter um resíduo que é cromatografado sobre gel de silica fazendo-se a eluiçSo com hexano:acetato de etilo para dar origem a 1,4 g do produto desejado sob a forma de um pé esbranquiçado. 1Θ2
Exemplo 64 ilonoclorobidreto de 4-\tetradeciloxi)~N-£3-<2-tiazpIilmetil> fenil3benzeneacetamida ft uma solução de tetrahidrofuranoséter de 4-Ctetradeci-loxi )-N-t 3-(2-iiazalil meti 1) fenil3benzeneacetamida adiciona-se éter saturado com cloreto de hidrogénio. 0 sólido resultante é recolhido por centrifugação e seco sob vácuo para dar origem a 155~158°C.
Exemplo 85
Brometo de 3-Metil-2~CiI3-í!lIG4-<tetradeciloKi)fenil3acetil]-
afflinp3fenil3meti'13tiazolÍQ
Uma mistura de 5®€> mg de 4-{tetradeciloxi)-N-C3-<2-tia-zolilmetil)fenil3benzeneacetamida e 6,13 g de iodeto de metilo em 12 ml de acetonitrilo é aquecida num recipiente de pressão sob argão durante 2 horas. 0 solvente é removido e o resíduo é dissolvido numa porção mínima de clorofórmio seguindo-se diluição com éter. 0 sólido resultante ê recolhido por centrifugação, lavado com éter e seco sob vácuo para dar origem a 0,6 g do composto desejado sob a forma de um sólido escuro, p.f. 192--195°C«
Exemplo b‘6 N~C4~{hidrox imeti1> fenil3-4-<tetradeciloxi)benzamida A uma mistura de 9,75 g de álcool p--aminobenzí lico e 19,27 g de piridina em 23© ml de cloreto de metileno arrefecida até Θ°0 adiciona-se durante 35 minutos uma solução de 21,5 g de cloreto de 4-tetradeciloxihenzoilo em 23£^ ml de cloreto de meti leno» A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e diluida com clorofórmio» A mistura é aquecida até dissolver os elementos insolúveis, lavada com água quente e com ácido clorídrico quente sendo em seguida seca» A mistura é filtrada quente e o solvente é evaporado até se obter um resíduo que é cristalizado a partir de tetrahidrofurano:hexano para dar origem a 18,1 g do produto desejado sob a forma de um pó amarelo, p.f» 14θ~145*0.
Exemplo 87 4~C Γ. E4-tTetraàeci 1 ox i) fsnil 3 meti 1 3 amino3 ben zenemetano 1 A uma suspensão de 13 g de Ν·~Ε4-< hidroKimst.il >fenil3-4--(tetradeciloxi)beneamida em 250 ml de tetrahidrofurano adiciona--se gota a gota com agitação sob argão 59,14 ml de hidreto de alumínio e lítir.5 1 molar em tetrahidrofurano. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante ©,5 horas e submetida a refluxo durante 5 horas» Adiciona-se acetato de etilo gota a gota seguindo-se água» A mistura é filtrada e a massa é lavada com éter. 0 filtrado é evaporado até se obter um resíduo que é purificado por cromatografia sobre gel de sílica com clorofórmioshexano 2;1 para dar origem ao produto desejado»
Exemolo 88 4-E C í 4- C T etradec i 1 ox i) fenil 3met.il 3amino3benzenemetanol
Uma mistura de 2Φ g de 7,73 g de álcool p-aminobensíli-co e 3,95 g de cianoborohidreto de sódio em 2&Φ ml de álcool etílico é submetida a refluxo durante 7 horas- A mistura é vertida para água e extraída com clorofórmio aquecida. A camada seca e orgânica é lavada com bicarbonato de sódio seturado, evaporada até se obter um resíduo que é cristalizado a partir de álcool metilico seguindo-se purificação sobre gel de sílica usando hexanoiacetato de etilo 3sl para dar origem a 9,® g do produto desejado sob a forma de um sólido amarelo, p.f. 85-87°.
Exemplo 89 N—C4—(Hidroximetil)fenil 3--N---CC4—tetradeciloxi)fenil3metil3— acetamida A uma solução a ®*C de 8,3 g de 4-1CC4-(tetradeciloxi>~ fenil3metillamino3bensenemetanol em 7® ml de cloreto de metileno contendo 6,17 g de piridina adicionam-se 5,36 g de cloreto de acetilo em 1® ml de cloreto de metileno seguindo-se agitação à temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura é vertida para água e extraída com clorofórmio. A camada orgânica é separada e lavada com ácido clorídrico diluido e bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica é seca e evaporada até se obter um resíduo que é dissolvido em 8® ml de álcool etílico, 1,3 ml de égua e 1,®9 g de hidróxido de sódio. A mistura é agitada durante 4® minutos, vertida para água e extraída com éter. A camada orgânica é seca e evaporada até sa obter um resíduo que é cristalizado a partir de tetracloreto de carbonoíéter de petróleo para dar origem a 7,1 g do produto desejado sob a forma de um sólido branco, p.f. 76-79°C.
Exemplo 90 N-E4-(Bromometil)feni13-N-EE4-< tetradeciloxi)fanilImetil3- acetamida A uma solução de 6,9 g de W-C4-(hidroximetiI }fenil3-M-~CC4-"tetradeciloxi)fenillmetil3acetamida em 100 ml de tetrahidro-furano adicionam-se 2,25 g de cloreto de metanessulfonilo e 1,79 g de trietilamxna seguindo-se agitação durante 3,5 horas. Adicionam-se também 12,81 g de brometo de lítio seguindo-se agitação durante 18 horas. A mistura é vertida para água e extraida com éter. A camada orgânica é seca e evaporada até se obter um resíduo que é cristalizado a partir de éter de petróleo para dar origem a 6,8 g do produto desejado sob a forma de um sólido branco, p.f. 46—49°C.
Exemplo 91
Brometo de 3-E E4-aceti 1CC4-( tetradeciloxi) feni 1 .Imeti 1 lamino3- feni 1 jfT.etil 3-5-metil tiasol io
Uma mistura de 3,5 g de N-C4-(bromometil)fenil3-N“EC4-~íteiradeciloxi>fenil3metil3acetamida e 1,96 g de 5-metiltiazole em 50 ml de acetonitrilo é submetida a refluxo sob argão durante 4,5 horas. 0 solvente é evaporado e o resídua é misturado com éter. 0 sólido é recolhido por centrifugação, lavado com éter várias vezes e seco sob vácuo para dar origem a 2,8 g do produto desejado sob a forma de um pó branco, p.f. 95-98°C.

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES lã« - Composto da fórmulas
    em qu.e; (A) X é um radical divalente seleccionado a partir do grupo consistindo em5 -(ch2)„-c-nh-(ch2)p- -0-ch2-c-nh-(ch2)p- II 11 0 0 -(CH2)n-*HC-(CH2)p- -NH-C-NH-(CH2)p II 0 0 em que ρ á um número inteiro Θ ou í? n é o número inteira 1 ou 2? m é o número inteiro i, 2 ou 3; R%- é seleccionado de entre o grupo consistindo em C^-C·^ alquilo, C^-C^ alcoxi e C^-C^ alquilamino; (B) representa, um qu mais substituintes do anel aromático que podem ser iguais ou diferentes e é seleccionado a. partir do grupo consistindo ems ti) C-4 t-iic- alquilo·! C., alquemloj t·., alt-oxi, Cj — i Í.J ' A ^i-O A £-*J i -A-i-f tioalquilo, ci"c?5 alqueniloxi, fenilo, fenoxi, fenilo substituído e fenoxi substituído em que os substituintes sao seleccionados de entre o grupo consistindo em ci-c» alquila, Cj-C^g alcoxi, halagénio e trifluarometila; (ii) hidrogénio, halogénio, trifluorometilo, ciano e nitro; <iii) -C0í?R4, -C0NHR-,, -CH0, 0C0NHR4, e -NHC0R4 em que R4 é seleccionado de entre o grupo consistindo em cj"C25 alquilo, Cj-C.-jg alquenilo, fenilo e fenilo substituído em que os substituintes são seleccionados de entre o grupo consistindo em C, -C^.. alquilo, C.,~C.->rt alcoxi, halogénio e trif luorometi-la s (C> a porção R.-, representa um ou mais substituintes do anel ·£» aromático que se pode encontrar em qualquer posição e são selec-cionados de entre o grupo consistindo em hidrogénio, Cj-C,_ alquilo, C^-C^ alcoxi e halogénio? (D) a porção -CCH^) -Y á uma porção em que q é um número inteira ·£» ^ de 0 a 1 e Y representa um substituir)te simples do anel -aromático que pode ocupar qualquer posição e â um heterociclo mono ou bicíclico substituido facultativamente, estável, com anéis com 5-6 membros contenda pelo menos um átomo de azoto e facultativa-mente um ou mais outros átomos de azoto ou enxofre; os substituintes do heterociclo são seleccionados de entre α grupo consistindo em Cj-C^ alquilo, C^-C^ acilo ou Cj-C^ alcoxi; e os seus sais farmacológicamente aceitáveis» em que 2â» - Composto de acordo com a Reivindicação 1, ÍCH?) “Y é seleccionado de entre o grupo consistindo em;
    i09 - -(CH2 -(CHj)
    -(C«a) 'w·* iiô
    em que a porção Rp. é um ou mais substituinteís) do anel heterocí-ciico que podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados de entre o grupo consistindo em hidrogénio, 0.,--0, alquilo, C4-C, 1 ô i ò acilo ou Cj-C^ alcoxi, R^ é 0^--0^ alquilo, e q è 0 ou 1. 3â» - Composto de acordo com a Reivindicação 2 em que; x é -(CH2)n-C-NH-(CH2)p-0 4ã. - Composto de acordo com a Reivindicação 2 em que; íii χ é -NH-C-NH-(CH2)p- 0 5ã» - Composto de acorda com a Reivindicação 2 efn qtias % òàu - Composto de acordo com a Reivindicação 2 ques X é -q-ch2-c-nh-(ch2)p- 0 7â. - Composto de acordo com a Reivindicação 2 em que: Λ x e (CH-í.-NH-e-CCH^),,-II Sã. - Composição de matéria sob a forma de unidade de dosagem que compreende um composto da Reivindicação i em associação com um veículo farmactuticamente aceitável. 9ã. - Método para a inibição dos efeitos biológicos do Factor Activador das Plaquetas num mamífero que compreende a administração a um mamífero de um composto da Reivindicação 1 numa quantidade que vá inibir os efeitos da Factor Aciivador das Plaquetas. 10â» - Processo para a preparação de compostos da fórmulas
    CH2-Y
    X R2 em ques <ft) X é um radical divalente '(cH2)n-c-NH-(CH7) - ,, L P 0 em que p é um número inteiro & ou 1ρ n é o número inteiro 0, i ou •xL* aj (B) representa um ou msis substituintes do anel aromático que podem ser iguais ou diferentes e é seleccionado a partir do grupo consistindo ems U> C1-0.-5,=· alquilo, C1 alquenilo, alcoxij 0.,-C^e· tioalquilo, C1-C.-55 alqueniloKij fenilo3 fenoxi., fenilo i
    1 1 substituído e fenoxi substituído em que os substituintes são seleccionados de entre o grupo consistindo em 0,-0,-.. alqui-lo, Cj-C^ alcaxi, halogénio e trifluorometila; íii) hidrogénio, halogénio, trifluorometilo, ciano e nitro?
    seleccionado de entre o grupo consistindo em 0, -C~cr alquilo, Cj-C.-,5 alquenilo, fenilo e fenilo substituído em que os substituintes são seleccionados de entre o grupo consistindo Λ em alquila, C^-C^q alco>;i, halogénio e trifluorometi. lo; <C) a porção representa um ou mais substituintes do anel aromático que se pode encontrar em qualquer posição e são selec-cionados de entre o grupo consistindo em hidrogénio, C^-C,-alquilo, 0,--0^ alcoxi e halogénio; X ϋ <D) a porção Y representa a porção da fórmulas
    em que a porção Rc- é um ou mais substituinte<s) do anel heterocí-clico que podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados de - 114 - i
    C1 Ló entre os grupos consistindo em hidrogénio, C^-CA alquilo, acilo ou C^-C^ alcoKi? RA é C^-C^ alquilo; caracterizada par compreender o tratamento de um cloreto de ácido da fórmulas Λ
    Ri (CH2)nC0CI cora uma araina da fórmula; h r2 em que R0 é seleccionado de entre o arupo consistindo em -CH^OH e O £.
    nh2-(ch2)p -CO?R^ em que R? é C^-C^ alquilo, num solvente inerte para dar origem a um composto da fórmula;
    Rb
    (CH2)n-C-NH(CH2)II r2 I quando Rg é ura grupo C^-C^ carboalcosi, o tratamento do referido composta com um agente redutor par-a dar origem a um produto da fórmula;
    (CH2)„-C-NH(CH2)p 1 ch2oh R R 2 que é tratado com ou cloreto de metanessulfonilo e brometo de lítio num solvente inerte ou brometo de hidrogénio em ácido acético para dar origem a um produto da fórmula; CH2Br R2 que é ainda alquilado com um heterociclo ¥' corstendo azoto seleccionado de entres
    em que e num solvente Ra sSo tal como foram aqui anteriormente referidos inerte para dar origem a compostos da fórmulas (CH2)n-C-NH(CH2)II 0 Br© cHj-r · «2 internos. de 1
    J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VfCTOR COROON, 10-A 3« 1200 LISBOA
PT97538A 1990-05-04 1991-05-02 Processo para a preparacao de compostos bis-aril-amida e -ureia antagonistas do factor activador das plaquetas PT97538A (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/519,525 US5128351A (en) 1990-05-04 1990-05-04 Bis-aryl amide and urea antagonists of platelet activating factor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT97538A true PT97538A (pt) 1992-01-31

Family

ID=24068683

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT97538A PT97538A (pt) 1990-05-04 1991-05-02 Processo para a preparacao de compostos bis-aril-amida e -ureia antagonistas do factor activador das plaquetas

Country Status (16)

Country Link
US (3) US5128351A (pt)
EP (1) EP0458037A1 (pt)
JP (1) JPH061765A (pt)
KR (1) KR910019989A (pt)
CN (1) CN1056494A (pt)
AU (1) AU639325B2 (pt)
CA (1) CA2041687A1 (pt)
FI (1) FI912143A (pt)
HU (1) HUT60720A (pt)
IE (1) IE911512A1 (pt)
IL (1) IL97790A0 (pt)
NO (1) NO911749L (pt)
PH (1) PH27535A (pt)
PL (1) PL290120A1 (pt)
PT (1) PT97538A (pt)
ZA (1) ZA913365B (pt)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5231091A (en) * 1988-12-19 1993-07-27 American Cyanamid Company Bis-arylphosphate ester antagonists of platelet activating factor
CA2014880A1 (en) * 1989-04-27 1990-10-27 Indu Sawhney Thiazole derivatives
US6288091B1 (en) 1995-12-29 2001-09-11 Boehringer Ingelheim Ltd. Antiherpes virus compounds and methods for their preparation and use
DK0871619T3 (da) * 1995-12-29 2003-03-03 Boehringer Ingelheim Pharma Phenylthiazolderivater med antiherpesvirusegenskaber
NZ328607A (en) * 1996-09-09 1999-08-30 Hoffmann La Roche Heterocyclically substituted n-benzyl-azolium derivatives and fungicidal compositions
KR20010072080A (ko) 1998-07-31 2001-07-31 쓰끼하시 다미까따 페닐아졸 화합물, 그의 제조 방법 및 고지혈증용 약제
US6121300A (en) 1998-11-10 2000-09-19 Wagle; Dilip R. Reversing advanced glycosylation cross-links using heterocyclic-substituted thiazolium salts
US7272192B2 (en) * 2000-04-14 2007-09-18 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Time-reversal block transmit diversity system for channels with intersymbol interference and method
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
WO2003042190A1 (en) * 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
AU2003297441A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diarylamine and arylheteroarylamine pyrazole derivatives as modulators of 5ht2a
PA8591801A1 (es) * 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
US7071223B1 (en) * 2002-12-31 2006-07-04 Pfizer, Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
WO2004092153A1 (ja) 2003-04-14 2004-10-28 Nippon Soda Co. Ltd. ジアミン誘導体、製造法及び抗酸化薬
EP1626962B1 (en) * 2003-05-12 2007-02-28 Pfizer Products Inc. Benzamide inhibitors of the p2x7 receptor
WO2005012254A1 (en) 2003-07-22 2005-02-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related therto
US20050165015A1 (en) * 2004-01-23 2005-07-28 Ncube Mghele V. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US7812176B2 (en) * 2004-03-23 2010-10-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing substituted N-aryl-N′-[3-(1H-pyrazol-5-YL) phenyl] ureas and intermediates thereof
US20090209554A1 (en) * 2004-03-24 2009-08-20 Array Biopharma Inc. Thiazoliums as transketolase inhibitors
CA2572119A1 (en) * 2004-06-29 2006-01-12 Warner-Lambert Company Llc Combination therapies utilizing benzamide inhibitors of the p2x7 receptor
MXPA06015273A (es) * 2004-06-29 2007-03-15 Pfizer Prod Inc Procedimiento para preparar derivados de 5-[4-(2-hidroxi -etil)-3, 5-dioxo-4, 5-dihidro-3h-[1, 2, 4]-triazin -2-il]-benzamida con actividad inhibidora de p2x7 mediante reaccion del derivado no sustituido en posicion 4 de la triazina con un oxirano en
MXPA06014022A (es) * 2004-06-29 2007-02-08 Pfizer Prod Inc Prcedimientos para preparar inhibidores de p2x7.
SA05260357B1 (ar) * 2004-11-19 2008-09-08 ارينا فارماسيتو تيكالز ، أنك مشتقات 3_فينيل_بيرازول كمعدلات لمستقبل سيروتينين 5_ht2a مفيدة في علاج الاضطرابات المتعلقه به
US20080015223A1 (en) * 2004-12-03 2008-01-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole Derivatives as Modulators of the 5-Ht2a Serotonin Receptor Useful for the Treatment of Disorders Related Thereto
CA2594563A1 (en) * 2005-01-19 2006-07-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis or treatment of progressive multifocal leukoencephalopathy
JP2007145814A (ja) * 2005-10-28 2007-06-14 Bizen Chemical Co Ltd 血小板活性化因子受容体拮抗剤および組成物
WO2007136680A2 (en) 2006-05-18 2007-11-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. 3-pyraz0lyl-benzamide-4-ethers, secondary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
MX349156B (es) 2006-05-18 2017-07-14 Arena Pharm Inc Formas cristalinas y procesos para la preparacion de fenil-pirazoles utiles como moduladores del receptor de serotonina 5-ht2a.
ES2536762T3 (es) 2006-05-18 2015-05-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Aminas primarias y sus derivados como moduladores del receptor de la serotonina 5-HT2A útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con este
TWI415845B (zh) * 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
EP2190844B3 (en) 2007-08-15 2013-07-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
SI2364142T1 (en) * 2008-10-28 2018-06-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. The modulators of the serotonin 5-HT2A receptor are useful in the treatment of disorders associated with it
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
WO2011075596A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of certain 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
US9717797B2 (en) 2013-12-05 2017-08-01 International Business Machines Corporation Polycarbonates bearing aromatic N-heterocycles for drug delivery
MX2017016413A (es) 2015-06-12 2018-08-01 Axovant Sciences Gmbh Derivados de diaril y arilheteroaril urea como moduladores del receptor 5ht2a de serotonina útiles para la profilaxis y el tratamineto de un trastorno conductual del sueño rem.
MX2018000465A (es) 2015-07-15 2018-09-17 Axovant Sciences Gmbh Derivados de diaril y arilheteroaril urea como moduladores del receptor de serotonina 5-ht2a útiles para la profilaxis y el tratamiento de alucinaciones asociadas con una enfermedad neurodegenerativa.
WO2019009317A1 (ja) * 2017-07-05 2019-01-10 日産化学株式会社 ベンジル化合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4727085A (en) * 1984-08-23 1986-03-24 Sandoz Ag Cyclimmonium salts
ZA86171B (en) * 1985-01-16 1986-08-27 Hoffmann La Roche Polycyclic salts
NZ225307A (en) * 1987-07-10 1991-06-25 Hoffmann La Roche Heterocyclic containing alkene derivatives and pharmaceutical compositions
WO1989007099A1 (en) * 1988-02-05 1989-08-10 Schering Corporation 2,2-disubstituted glycerol and glycerol-like compounds, compositions and methods of use
EP0336142A3 (en) * 1988-04-04 1991-04-24 American Cyanamid Company Novel antagonists of platelet activating factor

Also Published As

Publication number Publication date
US5432189A (en) 1995-07-11
HUT60720A (en) 1992-10-28
ZA913365B (en) 1992-03-25
JPH061765A (ja) 1994-01-11
AU639325B2 (en) 1993-07-22
PH27535A (en) 1993-08-18
US5350759A (en) 1994-09-27
CA2041687A1 (en) 1991-11-05
PL290120A1 (en) 1992-12-14
KR910019989A (ko) 1991-12-19
AU7607691A (en) 1991-11-07
HU911492D0 (en) 1991-11-28
FI912143A0 (fi) 1991-05-03
CN1056494A (zh) 1991-11-27
US5128351A (en) 1992-07-07
NO911749L (no) 1991-11-05
IE911512A1 (en) 1991-11-06
FI912143A (fi) 1991-11-05
IL97790A0 (en) 1992-06-21
EP0458037A1 (en) 1991-11-27
NO911749D0 (no) 1991-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT97538A (pt) Processo para a preparacao de compostos bis-aril-amida e -ureia antagonistas do factor activador das plaquetas
US5077409A (en) Method of preparing bis-aryl amide and urea antagonists of platelet activating factor
US5679688A (en) Quinaldoyl-amine derivatives of oxo-and hydroxy-substituted hydrocarbons
HU180555B (en) Process for preparing new derivatives of 1-phenyl-2-/acyl-amido/-3-fluoro-1-propanol derivatives
AU7326396A (en) Hydroxylamine derivatives useful for enhancing the molecular chaperon production and the preparation thereof
US7378437B2 (en) Drugs for diabetes
PT84831B (pt) Processo para a preparacao de novas pirazol-3-aminas
US5039706A (en) Antiinflammatory PLA2 inhibitors
UA75353C2 (en) N-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]piridine-1-oxide-3-carboxamidine and a method for transformation thereof into pharmaceutically effective compounds
JPS6156168A (ja) 新規化合物およびそれらの製造方法
CA1069889A (en) Process for preparing indoleacetic acid ester derivatives
US3989711A (en) Soft quaternary surface active agents exhibiting antibacterial activity
US4244963A (en) 1-[2-(Alkyl and arylsulfonyl)-2-propenyl and propyl] substituted piperidines useful as antimicrobial and antiinflammatory agents
PT94502A (pt) Processo para a preparacao de derivados de naftil-amino- e naftiloxi-piridinaminas e de composicoes farmaceuticas que os contem
US5334628A (en) Amine derivatives, processes for preparing the same and fungicides containing the same
CN108727287B (zh) 1,2,4-三唑类化合物及其盐和应用
US5124334A (en) Benzylalcohol phospholipase A2 inhibitors
JPS6223742B2 (pt)
GB2093449A (en) Ammonium salt of a substituted carboxylic acid
CH648297A5 (it) Tioestere di n-acetil-cisteina con l'acido p-isobutilfenilpropionico, procedimento per la sua preparazione e composizione farmaceutica.
ES2357834T3 (es) Derivado de 1,2,4-triazol, procedimiento de preparación del mismo y composición farmacéutica que contiene el mismo.
US4673692A (en) Diphenylmethylimine derivatives, their compositions and pharmaceutical uses
US4115641A (en) Ribofuranosyl-imidazole derivatives
US3718656A (en) Pyrazolo(1.5-a) pyridine derivatives
US5225425A (en) Bis-aryl amide antagonists of platelet activating factor

Legal Events

Date Code Title Description
BB1A Laying open of patent application

Effective date: 19910925

FC3A Refusal

Effective date: 19980518