HUT60720A - Process for producing bis-arylamide and urea derivatives hindering thromocyte activating factor, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents
Process for producing bis-arylamide and urea derivatives hindering thromocyte activating factor, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HUT60720A HUT60720A HU911492A HU149291A HUT60720A HU T60720 A HUT60720 A HU T60720A HU 911492 A HU911492 A HU 911492A HU 149291 A HU149291 A HU 149291A HU T60720 A HUT60720 A HU T60720A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compounds
- lake
- alkoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
- C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
- C07D213/20—Quaternary compounds thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás a trombocita-aktiváló faktort (másként: vérlemezke-aktiváló faktort, rövidítve az alábbiakban: PAF) gátló hatású bisz-aril-amid- és karbamidszármazékok, valamint hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A PAF, kémiailag (l-0-hexadecil/oktadecil-2-acetil-sn-gliceril-3-foszforil)-kolin, éter-szerkezetű lipid, amelyet több, különböző típusú sejt termel. Újabb vizsgálatok megmutatták, hogy a PAF fontos közvetítő anyag (mediátor) az allergiás megbetegedésekben. Emlősállatoknak adagolva a PAF hemodinamikai és hematológiai elváltozásokat - például vérnyomáscsökkenést, trombocita-aggregációt, neutropéniát, szóródó, éren belüli alvadási folyamatokat - idéz elő, növeli az érfalak átjárhatóságát, valamint hörgőszűkületet, szövetkárosodást (oxigénhiányt és elhalást) okoz, és esetenként pusztuláshoz vezet. Az utóbbi években feltételezték, hogy a PAF mediátor-szerepet játszik olyan emlősök szövetkárosodásaiban, amelyek baktériumok-előidézte általános mérgezés következtében endotoxikus sokkállapotba kerülnek. Ezek az emlősökön végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a PAF nagy mennyiségekben termelődik az emlősállat endotoxinnal történt kezelése után: továbbá az endotoxikus sokkban szenvedő emlősökön valamennyi, a PAF adagolása után fellépő klinikai tünet megfigyelhető. A PAF továbbá az asztmában, a légzési nehézségek tünetcsoportjában, tüdőödémában, valamint egyéb, gyulladásos és szív-érrendszeri megbetegedésekben is szerepet játszik.
Igazoltuk, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek
specifikusan gátolják a PAF élettani hatásait, következésképpen asztma, anafilaxiás és szeptikus (endotoxikus) sokk, pszoriázis, bélelhalás, felnőttek légzés-nehézségi tünetcsoportja, trombózis, agyvérzés, szív-érzékenységi sokk és rák kezelésére, valamint átültetett szervek kilökődésének megakadályozására alkalmazhatók.
Egyidőben annak igazolásával, hogy a PAF emlősök gyulladásos megbetegedéseiben fontos közvetítő anyag, számos szerkezetileg különböző, a PAF anyagot gátló vegyületet (PAF-antagonistát) állítottak elő.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új vegyületek és azok gyógyászati szempontból elfogadható sóinak az előállítására. Az (I) képletben (A) X jelentése kétértékű (a), (b) , (c), (d) vagy (e) általános képletű csoport, amelyekben p értéke 0 vagy 1;
| n | értéke 0, | 1 vagy 2; |
| m | értéke 0, | 1, 2 vagy 3; |
| *3 | jelentése | 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos |
alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport;
(B) Rj egy vagy több, az aromás gyűrűhöz kapcsolódó szubsztituenst jelent, amelyek azonosak vagy különbözők lehetnek, és jelentésük:
(i) 1-25 szénatomos alkil-, 1-25 szénatomos alkenil-,
1-25 szénatomos alkoxi-, 1-25 szénatomos tio-alkil-, 1-25 szénatomos alkenil-oxi-csoport; fenil, fenoxi-, szubsztituált fenil- vagy szubsztituált fenoxicsoport, ahol szubsztituensként 1-20 szénatomos alkil-, 1-20 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom szerepelhet;
(ii) hidrogén- vagy halogénatom; trifluor-metil-, ciano- vagy nitrocsoport;
(iii) -CO2R4, -CONHR3, -CHO, -OCONHR4 vagy -NHCOR4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése 1-25 szénatomos alkil-, 1-25 szénatomos alkenil-, fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol szubsztituensként 1-20 szénatomos alkil-, 1-20 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom szerepelhet;
(C) R2 egy vagy több, az aromás gyűrűhöz kapcsolódó szubszti- tuenst jelent, amelyek bármely helyzetben kötődhetnek, és jelentésük hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom;
(D) a (CH2)q-Y általános képletű szerkezeti egységben q értéke 0 vagy 1, és Y az aromás gyűrűnek olyan egyedüli szubsztituense, amely bármely helyzetben kötődő stabil, adott esetben szubsztituált mono- vagy biciklusos, aromás ötvagy hattagú heterociklusos csoport, amely legalább egy nitrogénatomot és adott esetben egy vagy több további nitrogén- vagy kénatomot tartalmaz; s ahol a heterociklusos csoport 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és ··· ··· · · · • · · · · · • · ·· · · ···
- 5 gyógyászatilag elfogadható sóik egyik előnyös csoportjában
Y jelentése az (f)-től (z)-ig terjedő betűszimbólumokkal jelölt általános képletű csoportok egyike, ahol
R5 jelentése a heterociklusos gyűrűs csoport egy vagy több szubsztituense, amelyek azonosak vagy különbözők lehetnek, és jelentésük hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
Rg jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; és q értéke 0 vagy 1.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (la) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, ahol az (la) képletben (A) X jelentése (a) általános képletű, kétértékű csoport, amelyben p értéke 0 vagy 1;
n éártéke 0, 1 vagy 2;
(B) Rp egy vagy több, az aromás gyűrűhöz kapcsolódó szubszti- tuenst jelent, amelyek azonosak vagy különbözők lehetnek, és jelentésük:
(i) 1-25 szénatomos alkil-, 1-25 szénatomos alkenil-,
1-25 szénatomos alkoxi-, 1-25 szénatomos tio-alkil-, 1-25 szénatomos alkenil-oxi-csoport; fenil, fenoxi-, szubsztituált fenil- vagy szubsztituált fenoxicsoport, ahol szubsztituensként 1-20 szénatomos alkil-, 1-20 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom szerepel• · • ·
- 6 hét;
(ii) hidrogén- vagy halogénatom; trifluor-metil-, ciano- vagy nitrocsoport;
(iii) -CO2R4, -CONHR3, -CHO, -OCONHR4 vagy -NHCOR4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése
1-25 szénatomos alkil-, 1-25 szénatomos alkenil-, fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol szubsztituensként 1-20 szénatomos alkil-, 1-20 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom szerepelhet;
(C) R2 egy vagy több, az aromás gyűrűhöz kapcsolódó szubszti- tuenst jelent, amelyek bármely helyzetben kötődhetnek, és jelentésük hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom;
(D) Y jelentése az (A)-tói (F)-ig terjedő általános képletű vegyületek egyikéből származó csoport, amelyekben
R5 jelentése a heterociklusos gyűrűs csoport egy vagy több szubsztituense, amelyek azonosak vagy különbözők lehetnek, és jelentésük hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil- agy 1-6 szénatomos alkoxicsoport; és
Rg jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az (la) általános képletű vegyületeket a jelen találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (4) általános képletű savkloridot - ahol Rj és n jelentése a fentiekben meghatározott - egy (5) általános képletű aminnal - ahol R2 és p jelentése a fentiekben meghatározott, és Rg jelentése -CH2OH vagy -CO2R7 • · ·· ·« ···· • · · · · ··· · · · ··· ··· • · · · · « • · ·· · · ···
- 7 általános képletű csoport, amelyben R7 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - közömbös oldószerben reagáltatunk, és az így nyert (6) általános képletű vegyületet - amelyben Rj_, R2, Rs, n és p értéke a fentiekben meghatározott - redukálószerrel kezeljük, az így kapott (6a) általános képletű vegyületet - amelyben Rl, R2, n és p jelentése a fentiekben meghatározott - közömbös oldószerben metán-szulfonil-kloriddal és ezt követően lítiumbromiddal vagy ecetsavas hidrogén-bromiddal kezeljük, és az így előállított (7) általános képletű vegyületet - amelyben R^, R2, n és p jelentése a fentiekben megadott - egy Y' nitrogéntartalmú heterociklussal - ahol Y· jelentése az (A)-tói (F)-ig terjedő általános képletű vegyületek egyike, amelyben R5 és Rg jelentése a fentiekben megadott - alkilezve egy (8) általános képletű só alakjában lévő vegyületet kapunk.
A találmány szerinti (8) általános képletű vegyületek előállítását az A) reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol R^, R2 és n jelentése a fentiekben megadott; R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; R3 jelentése -CH2OH vagy -CO2R7 általános képletű csoport; és Y' jelentése adott esetben szubsztituált mono- vagy biciklusos, öt- vagy hattagú heterociklusos gyűrűs csoport, amely legalább egy nitrogénatomot (amely közvetlenül a metiléncsoporthoz kapcsolódik) és adott esetben egy vagy több további nitrogén- vagy kénatomot tartalmaz.
A találmány egyik különleges megvalósítási módja során Y' jelentése az (A) , (B), (C), (D), (E) vagy (F) általános képletű vegyületek egyikének megfelelő csoport, amelyben R5 és Rg jelentése a fentiekben megadott.
» · ·«· ··· · · · ··· • · · « · « ·· ·· ·· ···
- 8 Az A) reakcióvázlatban bemutatott reakciósor értelmében θ9Υ (2) általános képletű karbonsavésztert víztartalmú alkoholban nátrium- vagy kálium-hidroxiddal hidrolizálva egy (3.) általános képletű karbonsavhoz jutunk, amelyet oxalil-kloriddal katalitikus mennyiségű dimetil-formamid (a továbbiakban: DMF) jelenlétében, közömbös oldószerben - például diklór-metánban egy (4) általános képletű savkloriddá alakítunk. Ez utóbbi savkloridot valamilyen bázis, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében (5) általános képletű aminnal reagáltatva egy (6) általános képletű savamidot kapunk. Olyan vegyületek esetében, ahol Rg -CH2OH csoportot jelent [(6a) általános képletű vegyületek] , az alkoholos csoportot metán-szulfonil-kloriddal bázis - például trietil-amin - jelenlétében, közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban meziláttá alakítjuk. E mezilátot elkülönítés nélkül alakíthatjuk a (7) általános képletű brómvegyületté úgy, hogy a reakcióelegyet feleslegben vett lítium-bromiddal kezeljük. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a brómvegyületet egy (6a) általános képletű vegyület ecetsavas bróm-hidrogénnel végzett hevítésével közvetlenül állítjuk elő. A (7) általános képletű brómvegyületet Y' nitrogéntartalmú heterociklusos csoportnak megfelelő vegyülettel közömbös oldószerben melegítve jutunk a találmány szerinti (8) általános képletű vegyületekhez.
Olyan esetekben, ahol Rg -CO2R7 általános képletű csoportot jelent [(6b) általános képletű vegyületek], az észtercsoportot előbb tetrahidrofuránban forrásponton lítium-[tetrahidrido-borát]-tál redukáljuk a (6a) általános képletű alkohol• · · · · · • · • · · · · · « · « · · ♦ ·· « · · · · · ·
- 9 Iá, amelyet a fentebb leírtak szerint alakítunk a jelen találmány szerinti (8) általános képletű vegyületekké.
A (B) reakcióvázlaton mutatjuk be a találmány szerinti (13.)-(16) általános képletű vegyületek előállítását, ahol R^, r2» r6, p és n jelentése a fentiekben megadott; és Y jelentése adott esetben szubsztituált mono- vagy biciklusos, öt- vagy hattagú heterociklusos gyűrűs csoport, amely legalább egy nitrogénatomot tartalmaz, és e heterociklusos csoport valamelyik szénatomjával kötődik a molekula többi részéhez. Közelebbről a B) reakcióvázlaton Y jelentése (Aa), (Ab), (Ac), (Ba), (Bb) vagy (Be) általános képletű csoport.
Y''' adott esetben szubsztituált, mono- vagy biciklusos, öt- agy hattagú heterociklusos gyűrűs csoport, amely legalább egy alkilezett nitrogénatomot tartalmaz, és a heterociklusos csoport valamelyik szénatomjával kötődik a molakula többi részéhez. Közelebbről a B) reakcióvázlaton Y' jelentése (Aa'), (Ab’), (Ac'), (Ba*), (Bb') vagy (Be'), és J jelentése jód- vagy brómatom vagy trifluor-metánszulfonil-csoport.
A B) reakcióvázlaton bemutatott reakciósor szerint egy (2) általános képletű észtert víztartalmú alkoholban nátriumvagy kálium-hidroxiddal hidrolizálva jutunk a (3) általános képletű karbonsavhoz, amelyet oxalil-kloriddal katalitikus mennyiségű DMF jelenlétében, közömbös oldószerben, például diklór-metánban egy (4) általános képletű savkloriddá alakítunk. Ez utóbbi savkloridot valamilyen bázis, például trietilamin vagy piridin jelenlétében egy (9) általános képletű aminnal reagáltatva (10) általános képletű savamidot kapunk. A (10)
- 10 általános képletű aromás jódvegyületeket vagy a (7) általános képletű benzil-bromid-vegyületeket [lásd az A) reakcióvázlatot] egy (11) vagy (12) általános képletű trimetil-ón-csoporttal szubsztituált heterociklusos vegyülettel közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban katalitikus mennyiségű palládiumvegyület jelenlétében melegítve jutunk a találmány szerinti (13) . illetve (15) általános képletű vegyületekhez. A (13) vagy (15) általános képletű vegyületek valamilyen alkil-halogeniddel vagy alkil-(trifluor-metánszulfonát)-tál végzett alkilezése vezet a találmány szerinti, töltést viselő (14)< illetve (16) általános képletű vegyületekhez.
A B) reakcióvázlat szerint szükséges (11) vagy (12) általános képletű, trimetil-ón-csoporttal szubsztituált heterociklusos vegyületek az alábbi közleményekben ismertetett módszerekkel állíthatók elő: P. Dondoni és munkatársai: Synthesis 757 (1986); T.R. Bailey: Tetr. Lett. 27, 4407 (1986); valamint P. Jutzi és U. Gilge: J. Organomet. Chem. 246. 163 (1983).
A C) reakcióvázlaton szemléltetjük a jelen találmány szerinti (20) általános képletű vegyületek előállítását, ahol Rlr R2, r3» Y’f r6/ n és p jelentése a fentiekben megadott, és Rg jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A C) reakcióvázlaton bemutatott reakciósornak megfelelően egy (6a) általános képletű benzil-alkoholt [lásd az A) reakcióvázlatot] redukálószerrel, például lítium-[tetrahidrido-aluminát]-tal közömbös oldószerben, így tetrahidrofuránban 0 °C és 65 °C közötti hőmérsékleten redukálva kapjuk a (17) általános képletű amint. Ez utóbbit két ekvivalens savanhidriddel, sav11 kloriddal, izocianáttal vagy klór-formiáttal valamilyen bázis, például piridin jelenlétében diklór-metánban reagáltatva jutunk a (18) általános képletű diacilszármazékhoz. Ha R3 jelentése 14 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, akkor az észter- és savamidcsoport szelektíven hidrolizálható. Az így kapott benzil-alkohol-származék metánszulfonil-kloriddal valamilyen bázis, például trietil-amin jelenlétében tetrahidrofuránban végzett kezelése a megfelelő mezilátot eredményezi, amely elkülönítés nélkül, nagy feleslegben vett lítium-bromiddal kölcsönhatásba hozva (19) általános képletű brómvegyületté alakítható. Ha R3 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, akkor a (19) általános képletű brómvegyület úgy is előállítható, hogy egy (18) általános képletű vegyületet ecetsavban oldott brómhidrogénnel melegítünk. A (19) általános képletű vegyületeket közömbös oldószerben nitrogéntartalmú, Y' csoportnak megfelelő heterociklusos vegyülettel melegítve jutunk a találmány szerinti (20) általános képletű vegyületekhez.
A D) reakcióvázlaton szemléltetjük a találmány szerinti (23) , (24) , (25) és (26) általános képletű vegyületek előállítását, ahol J, Rí, R2, R3, R5, Rö, Rg, m, η, p, Y és Y·1' jelentése a fentiekben megadott. A D) reakcióvázlaton bemutatott reakciósor szerint egy (10) általános képletű savamidot [lásd a B) reakcióvázlatot] lítium-[tetrahidrido-alumiát]-tál vagy hasonló redukálószerrel (21) általános képletű aminná redukálunk. Ezen aminokat valamilyen savanhidriddel, savkloriddal, izocianáttal vagy klór-formiát-észterrel reagáltatva kapjuk a (22) általános képletű aromás jódvegyületeket. A (22) általános képletű aromás jódvegyületeket vagy a (19) általános képletű benzil-bromidokat [lásd a C) reakcióvázlatot] trimetil-ón-csoporttal szubsztituált heterociklusos származékokkal, például egy (il) vagy (12) általános képletű vegyülettel közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban, katalitikus mennyiségű palládiumkatalizátor jelenlétében melegítve kapjuk a találmány szerinti (23) , illetve (25) általános képletű vegyületeket. Ha utóbbiakat alkil-halogeniddel vagy alkil-(trifluor-metán-szulfonát)-tal alkilezzük, akkor a találmány szerinti (24) , illetve (26) általános képletű vegyületekhez jutunk.
Az E) reakcióvázlat szemlélteti a találmány szerinti (33) általános képletű vegyületek előállítását, ahol Rlr R2, R5, Rö, n és J jelentése a fentiekben megadott. Az E) reakcióvázlat értelmében egy (27.) általános képletű aromás nitro-fluor-származékot egy (28) általános képletű imidazolvegyülettel bázis például kálium-karbonát - jelenlétében, dimetil-szulfoxidban (az alábbiakban: DMSO) magasabb hőmérsékleten kondenzálva jutunk egy (29) általános képletű vegyülethez. Ez utóbbit pufferolt metanolban katalitikusán hidrogénezve kapjuk a (30) általános képletű anilinvegyületet, s ez utóbbit egy (4) általános képletű savkloriddal [lásd az A) reakcióvázlatot] alakítjuk a találmány szerinti (31) általános képletű vegyületté. A (31) általános képletű vegyületet alkil-halogeniddel vagy (32) képletű trifluor-metánszulfonáttal alkilezve kapjuk a találmány szerinti, töltést hordozó (33) általános képletű vegyületeket.
Az F) reakcióvázlaton szemléltetjük a (41) általános kép• · letű, találmány szerinti vegyületek előállítását, ahol R^, R2, R7, p és Y' jelentése a fentiekben megadott. Az F) reakcióvázlat reakciósora szerint egy (34) általános képletű fenolt kálium-karbonát alkalmazásával acetonban, a reakcióelegy forráspontján bróm-ecetsav-alkil-észterrel alkilezünk, s így egy (35) általános képletű karbonsavésztert kapunk. A (34.) általános képletű kiindulási anyagokat a 4 697 031, 4 699 990 és 4 640 913 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, vagy jelenleg vizsgálat alatt álló, 286 193 számú, az Amerikai Egyesült Államokban 1988 decemberében benyújtott szabadalmi bejelentésünk szerint állíthatjuk elő. A (35) általános képletű karbonsavésztert víztartalmú alkoholban nátrium- vagy káliumhidroxiddal hidrolizálva kapjuk a (36) általános képletű karbonsavakat, amelyeket oxalil-kloriddal, katalitikus mennyiségű DMF jelenlétében közömbös oldószerben, például diklór-metánban alakítunk a (37.) általános képletű savkloridokká. Ez utóbbi savkloridokat a (38.) általános képletű aminokkal valamilyen bázis - így trietil-amin vagy piridin - jelenlétében reagáltatva a (39) általános képletű savamidokhoz jutunk. E (39) általános képletű vegyületek alkoholcsoportját metán-szulfonil-kloriddal közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban valamilyen bázis, például trietil-amin jelenlétében reagáltatva a megfelelő meziláthoz jutunk, amelyet elkülönítés nélkül - a reakcióelegyet feleslegben vett lítium-bromiddal kezelve - a (40) általános képletű brómszármazékot kapjuk. A (40) általános képletű brómvegyületet az Y' csoportnak megfelelő, nitrogéntartalmú heterociklusos vegyülettel közömbös oldószerben mele14 ·· ·· ·· ···« • · · · · ··· ··· ··· ··· • · · · · · ♦ · · · ·· ··· gítve jutunk a találmány szerinti (41) általános képletű vegyület ekhez .
A találmány szerinti (43.) - (46) általános képletű vegyületek előállítását a G) reakcióvázlat szemlélteti, ahol Rlz R2, R5, r6> Pf Jr Y és γ··· jelentése a fentiekben megadott. A G) reakcióvázlaton bemutatott reakciósor szerint egy (37) általános képletű savkloridot egy (9) általános képletű aminnal valamilyen bázis - például trietil-amin - jelenlétében piridinben reagáltatva egy (42) általános képletű savamidot kapunk. A (42) általános képletű jodidokat vagy a (40) általános képletű benzil-bromidokat [lásd az F) reakcióvázlatot] (11) vagy (12) általános képletű, trimetil-ón-csoporttal szubsztituált heterociklusos vegyülettel közömbös oldószer - például tetrahidrofurán - és katalitikus mennyiségű palládiumkatalizátor jelenlétében hevítve a találmány szerinti (43.) , illetve (45) általános képletű vegyületeket kapjuk. A (43.) , illetve (45) általános képletű vegyületeket alkil-halogeniddel vagy alkil-(trifluormetán-szulfonát)-tál alkilezve a (44), illetve (46) általános képletű, töltést hordozó, találmány szerinti vegyületekhez j utunk.
A találmány szerinti (52) általános képletű vegyületek a H) reakcióvázlaton bemutatott reakciósor útján állíthatók elő, ahol Rlf R2, p és Y' jelentése a fentiekben megadott. Ennek alapján egy (47) általános képletű karbonsavat [lásd: J. Amer. Chem. Soc. 62., 1180 (1940) ] közömbös oldószerben - például diklór-metánban - oxalil-kloriddal, katalitikus mennyiségű DMF jelenlétében egy (48) általános képletű savkloridot kapunk. A • · · · (49) általános képletű szubsztituált nitro-benzol-származékok alkoholos oldószerben katalitikusán hidrogénezve a megfelelő (50) általános képletű anilinvegyületekké redukálhatók. Egy (50) általános képletű vegyületet egy (48) általános képletű vegyülettel piridin jelenlétében tetrahidrofuránban átalakítva kapjuk az (51) általános képletű savamidokat. Egy (51) általános képletű vegyületet az Y' csoportnak megfelelő, nitrogéntartalmú heterociklusos vegyülettel közömbös oldószerben - például acetonitrilben - magasabb hőmérsékleten reagáltatva jutunk a találmány szerinti, (52) általános képletű termékekhez.
Az I) reakcióvázlaton szemléltetjük a találmány szerinti (56) általános képletű karbamidszármazékok előállítását; az I) reakcióvázlaton R2, p és Y' jelentése a fentiekben megadott. Egy (50) általános képletű anilinvegyületet [lásd a H) reakcióvázlatot] trifoszgénnel trietil-amin és kis mennyiségű N,N-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében diklór-metánban reagáltatva egy (53.) általános képletű izocianátot kapunk, amelyet egy (38) általános képletű amino-alkohollal reagáltatva piridinnel katalizált reakcióban, oldószerként tetrahidrofurán alkalmazásával az (54) általános képletű karbamidszármazékokhoz jutunk. Ez utóbbi vegyületeket ecetsavban oldott bróm-hidrogénnel reagáltatva kapjuk az (55) általános képletű bróm-vegyületeket. Az (55) általános képletű termékeket nitrogéntartalmú, Y' csoportnak megfelelő heterociklusos vegyülettel közömbös oldószerben, például acetonitrilben magasabb hőmérsékleten reagáltatva kapjuk a találmány szerinti (56) általános képletű karbamidszármazékokat.
• · · · · ··· ··· ··· ··· • · · « 9 • · ·· · · ···
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatásait az alábbiakban leírt módszerekkel vizsgáltuk.
In vitro vizsgálatban mutatott, trombocita-aktiváló faktort gátló (antagonizáló) hatás vizsgálata
A vizsgálandó vegyületek PAF-gátló receptor-antagonista hatását in vitro úgy értékeltük ki, hogy mértük a vegyületek PAF által előidézett trombocita-aggregációra kifejtett gátló hatását. A trombocita-aggregációt A. Wissner és munkatársai [J. Med. Chem. 27, 1174 (1984)] módszerének módosított változatával mértük.
Altatott újzélandi hím fehér nyulak szívéből punkturával körülbelül 120-240 ml vért vettünk [a nyulakat a Whaley's Summit View Farms cégtől (Belvedere, NJ) szereztük be]. Ehhez antikoagulánsként 3,2 %-os nátrium-citrát-oldatot alkalmaztunk (10 rész vérhez 1 rész citrátoldatot adtunk). Műanyagól készült fecskendőket és pipettákat használtunk. A vért enyhén átkevertük, majd rögtön centrifugáltuk percenként 800 fordulatszámmal (rövidítve: rpm) 10-15 percig szobahőmérsékleten, hogy trombocitákban gazdag plazmát (az alábbiakban: PRP) kapjunk. Trombocitákban szegény plazmát (az alábbiakban: PPP) úgy állítottunk elő, hogy a PRP-t 2800 rpm sebességgel szobahőmérsékleten 10 percig centrifugáltuk.
A PRP-t Isoton(R)-nal 1:3000 arányban hígítottuk, és a trombocitaszámot egy Coulter Thrombocounter műszerrel határoztuk meg, amelyet trombocita vonatkoztatási anyaggal (Interscience Platelet Control, Portland, OR) standardizáltunk. A PRP trombocitaszámát úgy állítottuk be, hogy 1 liter elegy körül* · « · · •·· · · · ··« «·· • · · · · • · ·· ·· · · ·
- 17 belül 400 000 - 500 000 trombocitát tartalmazzon; ezt PPP hozzáadásával értük el.
Az L-PAF terméket a Calbiochem intézménytől szereztük be. (1-2)xlO-3 M koncentrációjú törzsoldatot állítottunk elő 10 %os vizes etanollal vagy 100 %-os metanollal, majd ebből konyhasóoldat segítségével hígítási sorozatot készítettünk. (1-2)xl0“3 M koncentrációjú törzsoldatot készítettünk a vizsgálandó vegyületekből 100 %-os metanollal, és ezt PBS-sel (foszfáttal pufferolt konyhasóoldattal) sorozatosan hígítottuk. Az összes oldatokat műanyagcsövekben készítettük, jégben hűtve tároltuk, és fénytől, valamint hőhatástól védtük. Az oldatokat frissen készítettük, vagy -20 °C-on fagyasztva tároltuk, és 48 órán belül felhasználtuk.
Inkubációs keverékeink 400 μΐ PRP-ből, 50 μΐ konyhasóoldat-hígítószerből vagy vizsgálandó vegyületből és 50 μΐ PAF agonistából álltak. Közelebbről 400 μΐ PRP-t egy küvettában 1-2 percig 37 °C hőmérsékleten az aggregométerben stabilizáltunk, hogy állandó alapértéket érjünk el, majd 50 μΐ konyhasóoldatot vagy vizsgálandó vegyületet adtunk hozzá, és 5 percig inkubáltuk a PAF indukáló koncentrációjának hozzáadása előtt. A szubmaximális koncentrációt a PAF adott kísérletre vonatkozó dózis/válasz görbéjéből határoztuk meg. Általában a választ kiváltó koncentráció 5xl0-8 M vagy lxlO-7 M volt. Az aggregációt 5 percig monitoroztuk. A vizsgálandó vegyületet vagy a hígítószert tartalmazó mintákat összehasonlítás céljából egyidejűleg kezeltük. A vizsgálandó vegyületek szűrővizsgálatát lxlO-5 M koncentrációval kezdtük. Azokat a vegyületeket, ame• ·· lyek 50 %-nál nagyobb mértékben gátolták az aggregációt 105 M koncentrációban, 10“θ M és 5x10“^ m között több koncentrációban újra vizsgáltuk, és a dózis/válasz-görbékből meghatároztuk az IC5Q-értékeket.
Méréseinkben kétcsatornás Chronolog aggregométert alkalmaztunk, amelyet kétcsatornás, 10 mV feszültséggel működő teljes skálakitérésű Omniscribe chart recorder eszközzel (Houston Instruments) kötöttünk össze. Ez utóbbi eszközt naponta kalibráltuk Bio-Rad latex gyöngyökből készített szuszpenzióval (S-X 12, 400 mesh), amelynek a sűrűsége kissé nagyobb, mint a nyúlból származó PRP-é. A gyöngyszuszpenziót alkalmaztuk a 0 %-os fényátbocsátás, és tiszta vizet a 100 %-os fényátbocsátás megállapítására. E határok definiálták a skála teljes kitérését. Az aggregáció nyomait digitális módszerrel elemeztük [C. Kohler és B. Zoltán: J. Pharm. Methods 12, 113 (1984) ] számítógépes memóriában tárolt x, y koordinátaadatok segítségével. Megfelelő program alkalmazásával számítógépes úton meghatároztuk a fontos paramétereket, így például az aggregáció mértékét.
A találmány szerinti reprezentatív vegyületekkel kapott vizsgálati eredményeinkát az I. táblázatban foglaltuk össze.
• V • ·
A PAF-fal szemben in vitro mutatott antagonizmus: a PAF által indukált trombocitao in u H (Λ Mti Í—I μ '<0 U) (0
X tp (ti 75
4J Φ ι—I X tP Φ >
| co o | co o | co o | co o | co o | co o | |
| σι 1 | 1 w | W | 1 M | 1 w | M | M |
| W | o | o | o | o | o | o |
| in | o | o | o | o | o | o |
| o | o | o | o | o | o | |
| o | o | o | o | o | o | |
| in | in | in | in | in | in |
co o
I w o o o o in
| r» | Γ | 00 | CO | ||
| o a | o | o a | o a | o | | o |
| 1 w | H | 1 M | 1 M | 1 M | M |
| o | o | o | o | O | o |
| o | o | o | o | r-1 | |
| ni | m | o | 00 | in | 'φ |
| K | *» | ||||
| rH | rH | m | ni |
| o | o | o | o | o | o | o | o |
| co | ci | ni | o | o | ni | o | |
| σι | σ | σι | Ό | o | o | lű | 00 |
| rH | in ni | rH | |||||
| rH | o | O | o | H | rM | H | rH |
| o | o | o | o | o | o | o | o |
| o | o | o | o | o | o | o | o |
| o | o | o | o | o | o | o | o |
| o | o | o | o | o | o | o | o |
| o | o | o | o | o | o | o | o |
I I r—i r—ι o
| 1 | rH | (0 | g | d | (ti | g | 75 | |
| •H | φ | •H | μ | (ti | •r4 | |||
| •rí | C | +J | I | 73 | 4-1 | 1 | 73 | |
| X | 0) | Φ | |—Ί | 0 | Φ | <------1 | 0 | |
| 0 | M-l | 75 | -μ | rH | •m | 4-> | ι—1 | rí |
| 1 | 1 | •H | ·—* | •H | 1 | •H | 1 | |
| r—1 | r—' | g | 1 | μ | g | | | 4-> | g |
| •H | o | O | φ | Φ | ||||
| 0 | c | 0 | •H | l—_J | 0 | •H | ||
| <D | •H | b | 1—J | (β | r4 | l—1 | (ti | r—1 |
| e | i—' | 1 | '0 | L—1 | 1 | Ό | ||
| <0 | <0 | g | 1 | r—> | N | | | f“» | N |
| 1 | rH | (ti | 00 | rH | (ti | |||
| 4J | 1—> | •r4 | 1—J | •H | 73 | U-l | •H | 75 |
| Φ | rH | r—1 | 1 | c | •H | | | c | •rl |
| fH | •H | '0 | rH | Φ | g | Γ-Η | φ | g |
| +> | N | | | M-l | •H | | | M-l | •r4 | |
| 1 | Φ | (ti | r—l | 1 | | | r-4 | 1 | 1 |
| 0 | •H | •H | K | •H | X | |||
| <0 | 4-> | -P | •H | r4 | 4J | •r4 | r4 | |
| 1—J | 1 | Φ | X | | | Φ | X | 1 | |
| 1—J | 1“1 | e | 0 | <—> | 0 | r—> | ||
| 1 | rH | r-H | •H | | | r—l | •H | 1 | r-l |
| (*> | •H | •H | Q | r—l | •H | Q | rá | •r4 |
| l_____1 | c | 4-> | •H | c | 1 | •H | C | |
| Η-> | Φ | φ | co | 0 | Φ | 00 | ü | Φ |
| 1 | <4-1 | g | Φ | M-l | Φ | M-l | ||
| 1 | 1 | CN | Ό | 1 | ni | 73 | 1 |
N-[3-(2-Metil-lH-ímÍdazol-l- 0,00001 34,0 5,0000E-08
-il)-fenil]-4-(tetradecil-oxi)- 0,00001 39,0 l,860E-05 5,0000E-08
-benzol-acetamid-monohidroklorid
A vegyület Adag (M)a Gátlás (%) IC50 (M)c A PAF-indukáló '0 •H
O '<0 +J o c o A!
| co 0 | co 0 | co 0 1 | co 0 1 | ||
| 1 M | M | 1 w | σι | V M | |
| 1 | O | 0 | 0 | 1 | O |
| M | O | 0 | 0 | M | O |
| in | 0 | 0 | 0 | in | O |
| O | 0 | 0 | O | ||
| K | K | K | K | ||
| in | in | in | in |
σ> o
M o o o o co in o o o o o o
K o
| MD | in | CD | <0 | ||
| 0 t | 0 | O | 0 1 | 0 | O I |
| 1 M | 1 M | 1 M | 1 w | 1 M | |
| O | O | O | 0 | 0 | O |
| <0 | O | 0 | rH | O | |
| O | σ | CM | σ | r> | |
| K | K | K | |||
| rH | rH | co | CM | M· |
| O | O | O | O | 0 | O | 0 | 0 |
| K | x | K | x | K | X | ||
| 0 | Γ | 0 | σι | co | in | (Ti | |
| 0 | CM | 0 | co | CM | (N | co | VO |
| rH | rH |
rH rH rH OOO OOO OOO OOO
K K *
OOO rH O O
O O
K o rH rH O O O O O O O O
K K o o o o o o
K o o o o o o
I I
| r—« 0 | Ί 0 | ||||
| c | c | ||||
| •H | •Η | ||||
| e | e | ||||
| | | T | td 1 | |||
| 1 (0 | r—1 | 1 | 1 1 (β >---1 | I | |
| rH | € | μ Η | β | ||
| μ | •H | μ -rH | |||
| Φ | -μ | •H | φ -μ | •Η | |
| μ | φ | rH | μ Φ | rH | |
| 0 | '0 | 0 | >0 | ||
| 1 | <0 | N | ι (ΰ | Ν | |
| co | 1 | (tí | η ι | (ϋ | |
| <—1 | 1-----1 | •rH | <------1 ι------1 | •Η | |
| rH | μ | —> rH | Ρ | ||
| L_-J | •H | 1 | ·—> ·Η | | | |
| 1 | c | 1 C | r^? | ||
| co | Φ | rH | CM φ | rH | |
| u_1 | μ | •H | ' <Μ | •Η | |
| *-r* | 1 | μ | SH 1 | μ | |
| 1 | φ | 1 — | φ | ||
| co | •H | β | η -Η | β | |
| | | X | 1 X | |||
| rH | 0 | l—» | Ό | Η 0 | I------> |
| •H | 1 | rH | •rH | •Η | | ι—1 |
| P | rH | •H | β | Ρ η | •Η |
| Φ | •rH | c | 0 | φ ·Η | C |
| s | 0 | Φ | μ | 2 Ο | Φ |
| Φ | MH | Λ | 1 Φ | μ | |
| in | Ό | 1 | ιη Ό | ι |
rH
I
Γ~Ί o c
I ·Η <ú β M <d -μ i
X)
| Φ | r—ί 1 | ||
| μ | rH | rH | |
| Χ-Τ | •rH | •rH | |
| 1 | μ | μ | |
| •V | φ | φ | |
| •γ-1 | 1 r—) | β | T5 |
| CM | rH | ιη | •H |
| I______> | •rH | ι | β |
| 1 | c | r·*”» | O |
| ι—1 | Φ | rH | |
| •Η | μ | •H | Λ |
| μ | 1 | μ | | |
| φ | z-s | φ | β |
| ο | •rH | β | |
| X | •rH | ||
| 0 | r—ι | rH | |
| 1 | 1 | r—1 | '0 |
| C0 | r—1 | •H | N |
| <__j | •H | c | (0 |
| Η-» | □ | Φ | •H |
| 1 | Φ | μ | μ |
| co | 1 | 1 |
3-{[2-[[[4-(Hexadecil-OXÍ)- 0,00001 60,0 l,120E-05 l,0000E-08
-fenoxi]-acetil]-amino]-fenil]- 0,00001 83,0 3,800E-06 0,0000005
-metil}-5-metil-tiazóliuin-bromid • ·
- 21 Ό r—1 >0 κΰ ·η
| 44 | 0 | co | CO | co | co | 00 | 00 | 00 | 00 | co | 00 | |
| 3 | vti | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | |
| Ό | tó | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
| C | -tó | X | M | M | M | pq | w | M | pq | pq | pq | pq |
| •tó | a | o | o | O | o | o | O | o | o | o | o | |
| 1 | φ | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | |
| p4 | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | |
| a | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | ||
| CL | 0 | V | K | V | * | |||||||
| 44 | v1 | in | in | in | in | in | in | in | in | in | ||
| o | Φ | lű | lű | 00 | r* | IO | <o | |||||
| o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | |||
| s | 1 | í | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | ||
| w | M | M | M | pq | w | w | pq | pq | M | |||
| o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | |||
| o | o | o | r* | o | o | o | o | o | o | o | ||
| in | tó· | o | σι | tó· | o | o | 00 | ni | co | |||
| u | *> | *. | *. | |||||||||
| H | tó· | in | in | in | in | ni | H | co | rí | m |
<n 'RJ -tó R> tó >1 r-1 o IM
| o | o | o | o | o | O | o | o | O | o |
| K | K | K | * | K | |||||
| co | ni | tó· | co | o | o | CN | o | m | σ» |
| σ | n- | in | σ | o rL | σ | σι | o rtó | σ | 00 |
tó rt N
Η rtór-1
O OO
O OO o oo o oo
*. * o oo rl rl rl rtó o o oo o o oo o o oo o o oo
·.·.·. ·. o o oo rl rl rtó o oo o oo o oo ο oo
·. fc.· o oo tó a)
| 1 | •tó | 0 | | | |||||||||||
| c | c | g | ||||||||||||
| í—1 | Φ | | | •H | 1 | 3 | |||||||||
| •tó | tw | rtó | g | tó | •tó | |||||||||
| 1 | a | 1 | •tó 1 | Λ | (ti | rtó | ||||||||
| φ | | | f-) | O 1—1 | 1 | 1 | 44 | Ό | |||||||
| •H | «ι-i | g | 1 0 | Φ 0 | 1 i—i | | | <0 | 1 | N | |||||
| X | | | 3 | <ú a | -ü | Ό C | (ti r-1 | g | tó | Γ~Ί | (ti | ||||
| 0 | |--------1 | •tó | tó -tó | •rí | (0 -tó | | | tó ‘tó | 3 | -tó | 0 | •tó | |||
| o | i—1 | -tó g | g | tó e | r—1 | tó -tó | •H | Φ | c | tó | ||||
| rtó | C | Ό | Φ <0 | 0 | tó (ti | •H | Φ Φ | rH | -tó | •tó | 1 | |||
| •tó | •tó | N | tó 1 | tó | Φ 1 | -tó | -tó ü | '0 | g | rS | ||||
| ü | g | <0 | Λ | -tó — | Φ | 1 (0 | N | 1 | (ti | i—1 | ||||
| Φ | (0 | •tó | 1 <tó | | | rtó | g 1 | tó· 1 | <0 | tó· | 1 | •H | |||
| Ό | 1 | -tó | tó· -tó | g | 1 -tó | Ό | 1—1 r—' | •tó | L-J | r—i | -tó | |||
| <0 | 1------1 | <-· 0 | 3 | tó1 +J | in | •tó | 1—' rtó | -tó | Utó | rH | Φ | |||
| X | rtó | l—| | 1—> N | •H | ^-· φ | 1 | 6 | l---1 'tó | 1 | Utó | •H | g | ||
| Φ | •tó | tó | i a | rH | g | rS | 0 | 1 c | 1 | a | 1 | |||
| te | -tó | -tó | Μ Φ | Ό | rtó 1 | r-1 | tó | tó· Φ | rtó | cn | φ | 1—> | ||
| s—* | Φ | Φ | ·-· Λ | N | •tó <—l | ♦H | Λ | ·—> <tó | •tó | t__l | ή | i—1 | ||
| | | υ | e | hh 1 | (ti | tó rtó | tó | 1 | | | tó | Η-* | 1 | •tó | ||
| tó· | «3 | 1 | 1 | •tó | φ -tó | Φ | g | 1 | Φ | 1 | •—X | 3 | ||
| <—> | 1 | in | co -tó | •tó | ü C | g | co -tó | g | co | •tó | Φ | |||
| l______1 | r—i | 1 | 1 X | < Φ | 1 | •tó | 1 X | 1 | 1 | X | (tó | |||
| 1_______1 | •H | Ό | rtó 0 | q_| | l—1 | rtó | rtó 0 | r—i | Ό | r—1 | o | 1 | ||
| 1 | X | r-1 | •tó | •tó 1 | rH | 1 1 | rtó | '0 | •tó 1 | rtó | •tó | •tó | 1 | 1------1 |
| co | o | •H | & | -tó H | •H | co | •tó | N | -tó rtó | •tó | g | •tó | r—1 | rtó |
| «______1 | a | -tó | 0 | Φ -tó | tó | <—> -tó | C | (0 | Φ -tó | c | 0 | Φ | •tó | •tó |
| Sr* | φ | Φ | tó | S 0 | Φ | X | Φ | •tó | SS υ | Φ | tó | £ | υ | C |
| 1 | <tó | 6 | XI | 1 Φ | g | 1 0 | <tó | -tó | 1 Φ | <tó | X | 1 | φ | 0 |
| CO | I | in -d | co 1 | 1 | 1 | in Ό | 1 | 1 | in | X» |
• ·
- 22 A vegyület Adag (M)a Gátlás (%)b IC50 (M)c A PAF-indukáló
Ό •H
| υ | co | 00 | co | co | |||
| '(ti | o | rH | o | o | r-1 | o | |
| Μ | | | O | 1 | 1 | O | I | |
| P | £ | w | o | M | M | O | M |
| C | o | o | O | o | O | o | |
| Φ | o | o | O | o | O | o | |
| υ | o | o | O | o | o | o | |
| c | o | o | O | o | o | o | |
| 0 | K | K | |||||
| 44 | in | o | tn | in | o | in | |
| kű | in | in | r- | <0 | co | ||
| o | o | o | o | o | o 1 | ||
| 1 M | 1 w | w | 1 M | M | 1 M | ||
| O | o | o | O | o | O | ||
| o | σι | o | O | σ | O | ||
| tn | ni | <0 | o | r-1 | |||
| *. | |||||||
| T—1 | H | rd | rd | ni |
| o | o | o | O | o | o |
| ·» | |||||
| ni | o | ΙΟ | o | in | 3* |
| σ | 00 | M· | σ | σ | 00 |
| rH | in | H | H | H | H |
| O | o | O | O | O | O |
| O | o | O | O | O | O |
| O | o | O | O | O | O |
| O | o | o | O | o | O |
| K | |||||
| o | o | o | o | o | o |
I f-I r—I I
| C | β | 0 | ||||||||||
| 0 | c | 1 | •H | I | ||||||||
| Λ | •H | •H | X | 1 | f—l | |||||||
| P | r—l | β | 0 | 0 | f—1 | •H | ||||||
| (ti | Ό | (ti | c | I | rd | υ | ||||||
| 1 44 | N | 1 | •H | ι—1 | •H | φ | | | |||||
| (0 1 | (ti | 1 >—ι | β | •H | c | T5 | r~~ι | |||||
| p ’ | •H | (ti ι—1 | Ό | (ti | 0 | Φ | Ό | (β | 0 | |||
| -P 0 | -P | P -A | •rd | | | Φ | <P | •rl | P | G | 1 | ||
| Φ c | 1 | -P -P | P | r-l | Ό | 1 | β | P | •H | r—1 | ||
| -P -H | φ Φ | 0 | •H | (ti | r—ι | O | Φ | β | •H | |||
| β | rd | -P υ | r—1 | P | P | 0 | P | P | (ti | P | ||
| 1 (ti | •H | '-S (ti | 44 | Φ | P | G | Λ | '— | 1 | Φ | ||
| 1 | P | 1 1 | 1 | β. | Φ | •H | I | 1 | <—1 | β | ||
| 1---1 <—» | Φ | l“l | β | P | β | β | ’í* | i—l | 1 | |||
| >—J ι—1 | β | 1—1 r-1 | G | 1—> | (ti | G | l_—J | •H | in | •H | ||
| >—> ·Η | 1 | •—» Ή | •H | 1------1 | 1 | | | Ή | l__J | •P | 1 | β | |
| 1 c | í“1 | c | <—1 | 1 | ι—i | 1 | Φ | o | ||||
| ο Φ | rd | 1 Φ | '0 | n | 1------1 | rd | '0 | r-4 | β | rH | P | |
| ' q_. | •H | n <p | N | l——J | l—l | •H | N | •H | | | •H | Λ | |
| | | c | 1 | (ti | •l-' | 1 | P | (ti | P | 1------1 | -P | I | |
| 1 | Φ | 1 | •H | 1 | r—1' | Φ | •H | Φ | i—l | Φ | β | |
| η -H | <w | ni ·α | P | n | í—1 | β | -P | o | •H | β | d | |
| 1 X | 1 | 1 X | 1 | 1 | •rí | G | •H | |||||
| r-4 0 | |—l | Ό | <-1 0 | r—l | C | r—i | l—l | Φ | f—» | i—l | ||
| •Η 1 | 0 | •H | •Η 1 | rd | •H | 0 | r-1 | A | 1 | M-l | rd | '0 |
| P Ή | c | β | -P -H | •H | -P | Λ | •H | H | -4· | I | •H | N |
| φ ·Η | •H | 0 | φ -H | G | Φ | P | c | •P | l__J | z—. | G | (ti |
| S O | β | P | se o | Φ | s | (ti | Φ | Φ | ’-H | •rl | Φ | •H |
| 1 Φ | (ti | Λ | 1 Φ | (p | 1 | 44 | M-l | β | X | <P | -P | |
| in Ό | 1 | 1 | η Ό | 1 | in | 1 | 1 | co | o | 1 | 1 |
l-{[3-[Acetil-[[4-(tetradecil- 0,00001 52,0 l,200E-05 5,0000E-08 oxi)-fenil]-metil]-amino]-fenil]-metil}-3,4-dimetil-piridinium-bromid • ·
• · · « · •·· ··« ··· ··· • * · · · · • · ·· ·· ·««
A vegyület Adag (M)a Gátlás (%)b IC5Q (M)c A PAF-indukáló
O
M o o in o
O % rH σ>
rH
O O
O o o o o o o
| ÍÜ | θ’ £ | 1 | ||||
| •H | 1 | rH | ||||
| β | X— | •H | 1 | |||
| <D | (0 | 1 | •rH | £ | rH | |
| 4-> | 1 | e | X | Φ | •H | |
| - | rH | 0 | <P | £ | ||
| 1 | •rH | •rH | 1 | 1 | Φ | |
| sF | -μ | £ | rH | <------1 | ||
| l_l | φ | •H | M | 0 | 1—1 | |
| I—t | ü | 0 | c | <0 | ||
| t__í | <0 | •H | Φ | •rH | 1 | |
| | | 1 | Ό | β | in | ||
| cn | 1—1 | •H | <0 | <0 | ||
| 1—1 | rH | Λ | 1 | rH | ||
| «τ' | •rH | | | P | 1------1 | 1—> | |
| 1 | £ | r*-» | Φ | rH | 0 | |
| rH | Φ | rH | Eh | •rH | N | |
| | | •H | -— | μ | (0 | ||
| rH | 1 | 4-> | 1 | Φ | Ό | |
| •rH | Φ | •tf | ü | •H | ||
| -P | •rH | e | l—l | Φ | β | |
| <D | X | l_J | 1 | •H | ||
| β | 0 | Γ—1 | l__l | Γ-» | 1 | 73 |
| •rH | | | rH ·Η | 1 | rH | rH | •H |
| Q | rH | •Η β | cn | •H | •H | β |
| 1 | •rH | c 0 | U_J | £ | μ | 0 |
| ιη | 0 | Φ M | H-· | Φ | Φ | M |
| Φ | μη Λ | 1 | μ | β | Λ | |
| cn | 75 | 1 1 | CM | 1 | 1 | 1 |
to
| Φ | μ | |||
| <ϋ | 44 | •Η | ||
| •ο | 'Φ | ϋ | ||
| θ' | μ | 0 | ||
| <0 | μ | μ | Λ | |
| Ό | 'φ | μ | β | |
| <0 | Φ | 0 | ||
| ω | μ | μ | ||
| <0 | 0 | Φ | μ | |
| Ν | | | μ | ||
| φ | Λ« | £ | μ | |
| >1 | :£ | γΗ | ||
| £ | 44 | μ | 'Φ | |
| 'Φ | Φ | rH | 44 | |
| β | £ | φ | £ | |
| τ) | \φ | μ | Ό | |
| φ | ω | £ | ||
| μ | 'Φ | φ | •γΗ | |
| φ | rH | |||
| 4-> | >1 | rH | ||
| μ | \φ | rH | Φ | |
| 0 | εη | φ | μ | |
| 44 | β | r-Η | ||
| ιφ | Ό | φ | 'Φ | |
| rH | •Η | |||
| (0 | υ | Ρη | ||
| Ν | >φ | φ | < | |
| '<0 | tP | •m | Λ | |
| Ν | φ | Ό | ||
| 10 | μ | •Η | μ | |
| tp | υ | μ | ||
| γΗ | tP | 'Φ | 0 | |
| (0 | φ | μ | Ό | |
| 'Φ | ι | μ | Φ | |
| rH | Φ | £ | ||
| μ | -μ | Φ | £ | |
| «0 | •γΗ | 0 | Φ | |
| tp | ϋ | £ | X) | |
| ο | 0 | Ό | ||
| μ | Λ | 44 | •Η | |
| μ | β | ο | ||
| Φ | Ο | (0 | 'φ | |
| μ | μ | 0 | μ | |
| Φ | μ | Ρ | μ | |
| -μ | 'Φ | £ | ||
| • · | £ | μ | rH | Φ |
| N | ··£ | μ | 0 | 0 |
| 0 | -μ | Φ | β | £ |
| X! | γΗ | Ν | Ο | |
| -μ | φ | 'Φ | £ | 44 |
| Φ | μ | Ό | Ο | |
| N | •Η | Ν | ΙΟ | |
| v0 | φ | tó) | Φ | Ν |
| rH | rH | 'Φ | ||
| Λ | 44 | φ | 44 | Ό |
| «0 | Φ | Φ | Ή | |
| -μ | £ | r—1 | £ | ΙΟ |
| μ | Φ | μ | rH | |
| <0 | φ | μ | Φ | φ |
| Η | γΗ | rH | ||
| μ | Μβ | :£ | μ | |
| <0 | >1 | Ν | ||
| Ν | tP | Εμ | tP | <0 |
| '<0 | Φ | Φ | Φ | |
| μ | > | Λ | > | rH |
| φ | 'Φ | |||
| Φ | Φ | Φ | > | |
| θ’ φ | ||||
| S | Φ | XI | Ο |
-aggregációt 50 %-ban gátolja
-06, E-07 stb. jelentése: xlO-6, xlO-7 stb.
• · ·· ·« · · · · • · · · « ··· ··· ··· ··· • · · · · · • · ·« ·· ···
- 24 A. A PAF által előidézett letalitás vizsgálata egereken
Intravénása adagolt PAF egereken vérnyomáscsökkenés következtében előálló azonnali sokkot idéz elő, amely legfeljebb 1 órán belül az állat halálához vezet. A vizsgálandó vegyületeket intraperitoneálisan vagy orálisan, a PAF-választ kiváltó adagja előtt különböző időpontokban adagoltuk. A 2 óra elteltével életben maradt állatokat megszámoltuk, és a vizsgált vegyületek aktivitását a túlélő állatok százalékos arányával fejeztük ki. A százalékos értéket a PAF adagolását túlélő, konyhasóoldattal kezelt kontrollállatokra vonatkoztattuk. E vizsgálataink eredményeit a II. táblázatban összegezzük.
II. Táblázat
Az intravénásán vagy orálisan adagolt vegyületek hatása
| egereken PAFa halálos adagja ellen | |||
| A vegyület | Adag (p.o.) ma /ka | Adag (i.v.) ma/ka | Túlélés % |
| Kontroll (kezelés | 20 | - | 10 |
| konyhasóoldattal) | |||
| 5-Metil-3-{[3-[[[3- | 20 | - | 59 |
| -(tetradeciloxi)-fenil]- | 10 | - | - |
| -acetil]-amino]-fenil]-metil} | 5 | - | 40 |
| -tiazólium-bromid | |||
| 3-{[3-[Acetil-[[4-(tetra- | 20 | - | 75 |
| decil-oxi)-fenil]-metil]- | 10 | - | 75 |
| -amino]-fenil]-metil}-5- | 5 | - | 52 |
| -metil-tiazólium-bromid |
• · t
• * · · « «·« ··· ······ « « · « · · ·· · ♦ · · ··«
II. Táblázat (folytatás)
A vegyület Adag (p.o.) Adag (i.v.) Túlélés mg/kg mg/kg%
| 3-{[3-[Acetil-[[4-(tetra- | - | 1 | 83 |
| decil-oxi)-fenil]-metil]- | - | 0.5 | 83 |
| -amino]-fenil]-metil}-5-metil-tiazólium-bromid | 0.25 | 100 | |
| 5-Metil-3-{[4-[[[4- | 20 | - | 32 |
| -(tetradecil-oxi)-fenil]-acetil]-amino]-fenil]-metil}-tiazólium-bromid | 5 | 32 | |
| 3-{[3~[[[4-(Tetradecil-oxi)-fenil]-acetil]-amino]-fenil]-metil}-tiazólium-bromid | 40 | · | 40 |
| Magyarázat a táblázathoz: | |||
| a a PAF pusztulást előidéző adagja 150 Mg/kg | intravénás |
adagolással
B. Az endotoxinnal kiváltott sokk és mortalitás vizsgálata egereken
Endotoxin adagolása sokkszerű állapotot idéz elő, amelyre jellemző az érfalak permeabilitásának a megváltozása, vérnyomáscsökkenés, neutropénia, trombocitopénia, több szerv károsodása, majd a pusztulás. Az endotoxin befecskendezése után felszabaduló legfőbb mediátor anyagok: a daganatelhalási faktor (TNF), a trombocita-aktiváló faktor (PAF) és az interleukin-I (IL-1). PAF adagolása az endotoxin által kiváltott sokkhoz és pusztuláshoz hasonló tüneteket vált ki, és endotoxin önmagában PAF felszabadulását idézi elő. Ennek következében várható, hogy • ·
- 26 egy PAF-antagonista hatású vegyület az endotoxin hatásait gátolja.
Megközelítőleg 20 g testsúlyú hím Balb/c törzsű egereket (amelyeket a Charles River Laboratories cégtől szereztünk be) alkalmaztunk egy-két hetes hozzászoktatási időszak után. Az állatoknak a vizsgálandúó vegyületet konyhasóoldatban vagy vízben oldva (ultrahangos kezelés és hevítés után) intraperitoneálisan adagoltuk endotoxin intraperitoneális befecskendezése előtt különböző időpontokban (általában 2 órával LPS endotoxin adagolása előtt, és 3-4 órával azt követően). E vizsgálatainkban E. coli endotoxint (Sigma, 0111:B4) és fenolos extrakciót alkalmaztunk a katalógus #L2630 jelzése szerint.
Az akut pusztulás vizsgálata céljából az endotoxin adagját dózis/válasz titrálások alapján határoztuk meg, és olyan adagot állítottunk be, amely az egerek 80-90 %-ának pusztulását idézte elő 24 órán belül (LD80“LD90“®rték)· Ez az LD-érték megközelítőleg 50 mg/kg intraperitoneális adagolás után. Az adagolás után 24, 48, illetve 72 órával megállapítottuk a túlélő állatok számát minden egyes csoportban (azaz a kontrollcsoportban és a vizsgált vegyülettel kezelt csoportban), valamint a kezelt csoportokat (amelyeket a vizsgálandó vegyülettel és endotoxinnal kezeltünk) összehasonlítottuk a kezeletlen kontrollcsoporttal (amelyet csak endotoxinnal kezeltünk), valamint a konyhasóoldatos kontrollcsoporttal (amelyet konyhasóoldattal és endotoxinnal kezeltünk).
A krónikus endotoxin-sokk kísérleti modelljében az endotoxint kisebb dózisban adagoltuk (általában 15-20 mg/kg mennyi27 séget adagoltunk intraperitoneálisan). Ez az adag az LPS adagolása után 2-4 nappal eredményezi az LDgQ-értéket. A vizsgálandó vegyületeket 2 órával az LPS előtt, majd 3-4 órával azt követően adagoltuk az első napon, majd a napi kétszeri adagolás 3 vagy 4 egymást követő napján. 5-7 napon át minden nap megállapítottuk a túlélő állatok számát.
A vizsgált vegyületek egyike, az 5-metil-3-{[3—[[[3—tetradecil-oxi)-fenil]-acetil]-amino]-fenil]-metil}-tiazólium-bromid - amely az in vitro trombocita-aggregációs vizsgálatok során PAF-antagonistának bizonyult - intraperitoneálisan adagolva endotoxin halálos adagjának intraperitoneális befecskendezése előtt (II. táblázat) némi aktivitást mutatott (III. táblázat). Több vizsgálati vegyület (PAF-antagonisták) hatásosnak bizonyult a krónikus, kisebb adaggal kezelt LPS modellben, ha intraperitoneálisan naponta kétszer több napon át adagoltuk (IV. táblázat).
Intraperitoneálisan adagolt vizsgálati vegyületek hatása egerek nagy dózissal előidézett akut
Φ e '<0
N (A
O a <o ω
i—I Φ
N Φ w
| <N> | • | C0 | ||||
| O | co | β | ||||
| CM | rd | Φ | Φ | |||
| ω | β | |||||
| •Η | 'φ | |||||
| O | O | <-4 | Ρ | |||
| co | CO | 'Φ | β | |||
| \ | Φ | |||||
| ID | co | β | ιη | |||
| Ο | 'Φ | |||||
| 44 | ||||||
| •Η | γ4 | |||||
| Μ | Φ | |||||
| Φ | > | |||||
| Οι | 'Φ | |||||
| Φ | Ρ | |||||
| <#P | <K> | Μ | Ό | |||
| o | O | 44 | ||||
| CM | >* | β | ηι | |||
| •Η θ' | 4J | |||||
| O | O | 44 | ||||
| co | CO | 42 | 10 | • | ||
| r-1 | 44 | |||||
| MD | CM | 0> | φ | 'Φ | ||
| rd | β | φ | C | |||
| Ο | 10 | 0 | ||||
| ιη | 'φ | (X | ||||
| Λ° | o\0 | 44 | φ | |||
| O | O | Φ | Γ-1 | β | ||
| O | O | •ΓΟ | 'φ | |||
| <—1 | H | > | V | |||
| Φ | •Η | 1 | ||||
| o | o | Ό | 44 | C0 | ||
| co | co | Φ | ω | Ρ | ||
| o | o | '0 | Λ | Φ | ||
| co | co | 44 | ΡΙ | Ν | ||
| rd | φ | |||||
| 'Φ | Ν | 44 | ||||
| > | Φ | >Φ | ||||
| •Η | 42 | |||||
| 1 1 | 42 | 44 | ||||
| Φ (—1 | • · | Φ | φ | |||
| M r-1 | Ν | 44 | 42 | 44 | ||
| P | 44 -H | 0 | Ν | Φ | C | |
| >—1 | Φ 44 1 | Λ | ω | 44 | 0 | |
| Φ | 44 Φ | 44 | Φ | Φ | ÍX | |
| N | 0 r-l | <0 | r—1 | t—1 | Φ | |
| Φ | 1 Φ ·Η | Ν | 'Φ | β | ||
| 42 | CO 1 44 | 'Φ | > | >0 | ||
| l—l <—1 φ Ό | ι-4 | ΙΡ | β | |||
| i—1 | <-> rd β Ή | Λ | <Ζ) | Φ | Φ | |
| Φ | >-> -rd 1 β | 'Φ | Λ | > | »ο | |
| 44 | 1 β >—> 0 | 44 | 44 | |||
| 44 | co Φ rd Ρ | '0 | Φ | |||
| (0 | ' Μ -Η Λ | Φ | β | Ό | > | |
| Ό | Η- 1 β 1 | •Η | β | :0 | ||
| r-1 | 1 — Φ β | 44 | X | Φ | 42 | |
| 0 | CO -Η Md β | Φ | 0 | rd | ||
| '0 | i—1 | 1 X 1 -rd | Ν | 44 | 'Φ | 44 |
| ιο | i—1 | «—I 0 1—1 rd | 'Φ | 0 | &> | Ν |
| Φ | 0 | •Η 1 0 '0 | Μ | Ό | Φ | Φ |
| Λ | Ρ rd β Ν | Φ | β | Ν | ||
| 44 | φ ·Η -Η (0 | >1 | Φ | •Η | η | |
| c | a | β Ο β Ή | (Ρ | > | •ΓΟ | |
| 0 | 0 | 1 Φ <0 44 | Φ | Ν | φ | |
| 42 | ιη Ό ι ι | S | s |
• · · « ·
Intraperitoneálisan, kis dózisban adagolt vegyületek hatása egerek krónikus endotoxémiájára
| +> | ||
| c | <e Ό i—1 0 '0 <0 | CN |
| 0) | <0 | * |
| <0 | Λ | |
| o | Ό | |
| c | c | 00 |
| 0 | 'ti | |
| z | x; |
| r-1 | m | •H | |
| •r4 | Λ! | X | |
| G | 0 | ||
| Φ | cn | | | |
| M-l | ε | r-4 | |
| 1 | •H | ||
| o | o | ||
| •r4 | iH | Cl> | |
| X | Ό | ||
| 0 | ·· | ti | |
| 1 | * | P | |
| r—4 | •P | ||
| ·· | •d | <D | |
| N | o | P | |
| 0 | a> | ||
| Λ | Ό | | | |
| P | ti | ||
| (0 | P | G | 1—» |
| N | -P | ti | L·—» |
| 'ti | <D | Λ | 1 |
| ·—1 | P | Cn | r-4 |
| ű | ti | ••H | |
| \ti | | | Ό | P |
| +J | ti | <D | |
| i—1 | O | ||
| ti | k—j | m | ti |
| 1—1 | Λ! | ||
| P | 1 | 1 | |
| ti | cn | m | |
| N | »—» | ε | ·—» |
| 'ti | ’-k-» | Sr· | |
| P | 1 | o | 1 |
| ti | CO | CN | cn |
| Cn | |||
| ti | t—< | CN | |
| £ | * | * | * |
c (d tn <β <d cn
Ü> ε o
r- 30 • · · · ·· ···· • · · · · ··· ··· · · · · · · • · · · · · • · ·· · · ···
| o o rH | o o rH | o o rH | o o <—< |
| o | o | o | o |
| co | ro | ro | m |
| o | o | O | o |
| ΓΟ | co | ro | ω |
| C | -P ti Ό rH 0 Ό tn | QJ | c3 |
| Φ | <0 | * | |
| m o | Λ >, | ||
| a | C | m | |
| •r| | 0 | \ti | |
| z |
| 1 co | XI cd | 1 | Öi | |
| «—J | <e | i—« | ti | ti |
| Ό | s-» | *Ü | Ό | |
| I | rö | í | ti | ti |
| co 1 | CD | ro 1 | öi | Öl |
| r—1 | rH | Λ | ||
| •r4 | •r4 | **s. | ||
| +J | tD | 4J | Ül | |
| Φ | ε | Φ | ε | ε |
| ε 1 | o | ε 1 | o | o |
| in | rH | m | CM | rH |
ro QJ * * QJ QJ • « • .
Intraperitoneálisan, kis dózisban adagolt vegyületek hatása egerek krónikus endotoxémiájára
| (οτ) | co rH | o CM | 10 Ί* | |||
| Γ*· | o | o | O | O | ||
| co | co | CO | co | |||
| **s. | ||||||
| co | <· | 10 | ti* | |||
| rH | ||||||
| o | co | O | \0 | |||
| rH | rH | CM | ti· | |||
| Sw< | *—* | |||||
| 10 | o | o | o | O | ||
| co | CO | co | ro | |||
| ***^ | Χχ. | |||||
| CO | kO | ti* | ||||
| rH | ||||||
| O | co | o | 10 | |||
| rH | rH | CM | ti* | |||
| •w* | *—» | |||||
| in | o | o | o | a | ||
| CO | co | cn | co | |||
| ’**S, | **<x. | |||||
| co | M* | 10 | ti* | |||
| rH | ||||||
| dP | ___ | |||||
| •r| | o | co | O | k0 | ||
| a | rH | rH | CM | ti* | ||
| '•'V | ||||||
| rH | ||||||
| 'Φ | o | o | o | O | ||
| rH | co | co | co | CO | ||
| X. | ||||||
| -P | co | kO | ti* | |||
| rH | ||||||
| g | ||||||
| o | CO | o | 10 | |||
| N | rH | rH | CM | ti* | ||
| •w· | ||||||
| •P | ||||||
| ti | co | o | o | o | O | |
| rH | co | co | CO | co | ||
| rH | *«S. | *>. | ||||
| 'ti | co | M* | k0 | ti* | ||
| rH | ||||||
| <0 | ||||||
| Φ | ||||||
| N | ><*. | •Λ» | ||||
| m | 10 | co | co | 10 | ||
| cn | rH | rH | CM | ti* | ||
| :0 | Ve* | |||||
| 44 | CM | o | o | o | O | |
| So | CO | co | co | CO | ||
| rH | \ | '**s. | •^S. | — | ||
| 'Φ | in | ti* | ||||
| rH | rH | |||||
| '3 | ||||||
| Eh | J_L | |||||
| CO | <0 | o | o | |||
| «0 | kD | σ» | co | |||
| rH | o | O | o | o | ||
| co | CO | CO | co | |||
| -*«S. | Χχ, | '•«S» | ||||
| σ> | o | r* | ti* | |||
| rH | CM | CM | CM | |||
| o | o | o | o | |||
| o | o | o | o | |||
| rH | rH | rH | rH | |||
| «·* | ||||||
| O | o | o | o | o | ||
| co | co | co | co | |||
| ***> | ·*«*,, | -*»S. | ||||
| o | o | o | o | |||
| co | CO | co | co | |||
| (Λ | & | |||||
| & | ||||||
| •P | ||||||
| ti | ti | |||||
| 44 | g | Ό | ||||
| 0 | 'ti | rH | ||||
| CM | o | |||||
| A | '0 | |||||
| 2 | β | ω | in | |||
| Φ | ti | * | ||||
| (0 | Λ | |||||
| Φ | ü | >1 | TJ | |||
| N | tn | c | a | 0) | ||
| Φ | Ό) | •d | 0 | 'ti | ||
| rH | * | kJ |
tn Ό)
G o a A a
| 1 | • a | |||||
| P | ti | |||||
| rS | Ό | 44 | ||||
| rH | •rl | 3 | ||||
| •r| | ü | P | ||||
| +J | 44 | rP | ||||
| Φ | ti | 0 | ||||
| ε | 0) | Cn | ||||
| 1 | P | A | ||||
| f—« | tM | Ό | ||||
| rH | ω | A | ||||
| •r| | ti | |||||
| c | rH | rH | ||||
| 0) | 'ti | A | ||||
| MH | > | > | ||||
| 1 | Ά | |||||
| <—1 | •H | P | ||||
| 0 | 44 | '0 | ||||
| c | ||||||
| Ή | Λ | <· | ||||
| g | a | 1 | ||||
| A | a | m | ||||
| 1 | •P | |||||
| r—< | P | A | ||||
| rH | 0 | a | ||||
| •d | •P | Μβ | ||||
| -P | rH | -P | ||||
| Φ | 'ti | 3 | ||||
| ε 1 | > | Ό | ||||
| 1----- | rH | •n | ||||
| rH | A | A | ||||
| •d | a | ε | ||||
| a | a | |||||
| φ | •rl | |||||
| MH | X | rH | ||||
| | | o | ti | ||||
| P | > | |||||
| •r| | 0 | wd | ||||
| X | Ό | P | ||||
| 0 | c | '0 | ||||
| 1 | Φ | |||||
| rd | CM | |||||
| •rl | w | |||||
| o | CM | P | ||||
| φ | Pl | +> | ||||
| Ό | tö | |||||
| A | -P | rH | ||||
| P | H | Φ | ||||
| P | O | • | ||||
| Φ | θ' | ti | 44 | |||
| P | A | ro | 3 | |||
| Ό | 'ti | P | ||||
| | | A | •P | rH | |||
| A· | rH | o | ||||
| a | 'ti | cn | ||||
| • | A | > | A | |||
| 1 | tn | •rH | Ό | |||
| •r| | 44 | A | ||||
| rH | rH | |||||
| •rl | Ά | N | P | |||
| a | Φ | 01 | Φ | |||
| 0 | a | ti | N | |||
| Λ | o | rH | <n | |||
| P | -P | 'ti | -P | |||
| A | •r| | > | 'Φ | |||
| 44 | P | 44 | ||||
| 1 | Φ | ω | ||||
| CM | cu | A | ||||
| o | A | Pl | P | |||
| a | P | C | ||||
| •rH | •P | N | 0 | |||
| g | c | ti | CM | |||
| ti | •r| | A | ||||
| 1 | P | a | ||||
| r—1 | Cn | Φ | ||||
| •r| | Λ! | -P | -P | |||
| •P | \ | Φ | Ά | |||
| Φ | θ' | rH | ||||
| £ | ε | :3 | a | |||
| •0 | >H | 0 | ||||
| d | c | C | ο | θ' | CM | |
| »_» | ε | ti | ti | CM | Φ | A |
| 1 | 0 | A | A | > | C | |
| co | P | 01 | Cd | a | ||
| 1—1 | Λ | ti | ti | φ | '0 | A· |
| s·* | 1 | *0 | *0 | P | Ό | 1 |
| 1 | ε | ti | ti | 'Φ | a | CO |
| co | 5 | θ' | A | |||
| 1 | •r| | 0i | öl | φ | rH | a |
| rH | rH | * | 44 | 'ti | fi | |
| •rl | Ό | \ | •r| | 01 | 10 | |
| -P | N | σι | Ül | >1 | 01 | •P |
| Φ | ti | ε | ε | a | N | φ |
| ε | •r| | a | •H | > | ||
| 1 | •P | o | O | Φ | > | =0 |
| in | 1 | CM | rH | S | Pl | 44 |
| ·· | ·· | ·· | rH | o | P | |
| in | Wi | ti | N | |||
| * | CU | Wi | > | Φ |
• · » • * » * · « • · · ··· · · a · ·> · · · · • · · · · · ·« ·· ·« ···
- 32 A találmány szerinti számos vegyület felhasználható farmakológiai hatásaik alkalmazásán kívül - további, találmány szerinti vegyületek előállítására is.
A találmány szerinti vegyületek orálisan például közömbös hígítószerrel vagy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal keverve adagolhatok; kemény- vagy lágykapszulás készítményekké alakíthatók, tablettákká préselhetők, vagy közvetlenül - a táplálékkal együtt - az étrendbe foglalhatók. Orális úton végzett gyógyászati alkalmazás céljából a hatásos vegyületeket vivőanyaggal keverhetjük, és például tabletták, kapszulák, elixírek, szuszpenziók, szirupok alakjában használhatjuk. E készítményeknek legalább 0,1 % hatóanyagot kell tartalmazniuk. A hatóanyag mennyisége természetesen változó, célszerűen az adagolási egység tömegének körülbelül 2 %-ától 60 %-áig terjedhet. E terápiásán alkalmazható készítményekbe a hatóanyagot olyan mennyiségben építjük be, hogy megfelelő adagolást végezhessünk. Előnyösek azok a találmány szerinti készítményekek, amelyek orálisan alkalmazható adagolási egysége körülbelül 1-250 mg hatóanyagot tartalmaz.
A tabletták, kapszulák és ezekhez hasonló készítmények tartalmazhatnk továbbá kötőanyagot, például tragakantamézgát, akácmézgát, kukoricakeményítőt vagy zselatint; vivőanyagokat, például dikalcium-foszfátot; a szétesést elősegítő szert, például kukoricakeményítőt, burgonyakeményítőt, alginsavat; kenőanyagot, így magnézium-sztearátot; valamint édesítőszert, például szacharózt, laktózt vagy szacharint. Ha az adagolási egységet kapszulaformában alakítjuk ki, akkor a hatóanyaghoz a • · fentebb felsorolt segédanyagokon kívül folyékony vivőanyagot, például valamilyen zsíros olajat adhatunk.
Az adagolási egység fizikai alakjának módosítása céljából különböző bevonatokat alkalmazhatunk. A tablettákat például sellakkal, cukorral vagy mindkét anyaggal bevonhatjuk. A szirupok és az elixírek a hatóanyagon kívül édesítőszerként szacharint, tartósítószerként metil- és propil-parabent, valamint színező- és ízesítőszert, például cseresznye- vagy narancsaromát tartalmazhatnak.
A találmány szerinti hatásos vegyületeket parenterálisan is adagolhatjuk. A hatóanyagokból vízzel célszerűen úgy készítünk oldatokat vagy szuszpenziőkat, hogy felületaktív anyagokat, például (hidroxi-propil)-cellulózt adunk hozzájuk. Olajos diszperziókat például glicerinnel, folyékony polietilénglikolokkal és keverékeikkel is előállíthatunk. A szokásos tárolási és alkalmazási körülményeket figyelembe véve a készítményekhez tartósítószert adhatunk a mikroorganizmusok szaporodásának meggátlására.
A befecskendezés céljára alkalmas gyógyszerformák steril vizes oldatok vagy diszperziók, valamint steril porok, amelyekből a steril injekciós oldatok vagy diszperziók felhasználáskor állíthatók elő. E gyógyszerformáknak minden esetben sterilnek és olyan mértékben folyékonynak kell lenniük, hogy az injekciós tűn könnyen átáramoljanak. Az injekciós oldatoknak a gyártás és tárolás körülményei között stabilnak kell lenniük, és e készítményeket mikroorganizmusok, így baktériumok és gombák szennyező hatása ellen tartósítanunk kell. E készítmények • ·
- 34 vivőanyaga például vizet, etanolt, valamilyen poliolt (például glicerint, propilénglikolt vagy folyékony polietilénglikolt) vagy azok keverékeit, valamint növényi olajokat tartalmazó oldószer vagy diszperziós közeg lehet.
A találmány szerinti vegyületek aeroszol alakjában közvetlenül a légutakba is adagolhatok.
A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük.
1. példa
4-(Tetradecil-oxi)-fenil-ecetsav-metil-észter előállítása
102 g 4-hidroxi-fenil-ecetsav-metil-észter, 170,2 g tetradecil-bromid, 93,3 g kálium-karbonát és 1000 ml aceton keverékét 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd további 33,9 g kálium-karbonátot adunk hozzá, és a forralást még 24 órán át folytatjuk. Ezután ismét 33,9 g kálium-karbonátot adunk hozzá, és ismét 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot éter és híg nátrium-hidroxid-oldat között megoszlatjuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot hexánból átkristályosítva 170,1 g cím szerinti terméket kapunk fehér, szilárd anyag alakjában, op.: 36-38 °C.
2. példa
4-(Tetradecil-oxi)-fenil-ecetsav előállítása g 4-(tetradecil-oxi)-fenil-ecetsav-metil-észter, 13,93 g kálium-hidroxid, 15 ml víz és 300 ml etanol elegyét visszafolyató hűtő alatt 18 órán át forraljuk, utána az etanolt lepároljuk, a maradékot sósavval megsavanyítjuk, és éterrel extra35 háljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szén-tetraklorid és hexán elegyéből átkristályosítva fehér, szilárd termék alakjában 23,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 84-86 °C.
3. példa
4-(Tetradecil-oxi)-fenil-acetil-klorid előállítása
21,7 g 4-(tetradecil-oxi)-fenil-ecetsav, 11,85 g oxalil-klorid, 45,5 mg dimetil-formamid (az alábbiakban: DMF) és 250 ml diklör-metán elegyét szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd az oldószert lepároljuk, a maradékot éterben oldjuk, és kovaföldön át szűrjük. A szűrletet bepároljuk, s így 22,3 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag alakjában.
4. példa
3- {[[4-(Tetradecil-oxi)-fenil]-acetil]-amino}-benzoesav-etil-észter előállítása
4- (Tetradecil-oxi)-fenil-acetil-klorid és 100 ml metilén-klorid oldatához 15 perc alatt 10,13 g 3-amino-benzoesav-etil-észter, 6,82 g trietil-amin és 100 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük, a reakcióelegyet 2,5 órán át tovább keverjük, majd híg sósavoldattal mossuk. A szerves fázist bepároljuk, a maradékot 1,5 liter éterben oldjuk, és híg nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk. A maradékot szén-tetraklorid és hexán elegyéből átkristályosítva fehér, szilárd termék alakjában 24,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 91-94 °C.
5. példa
N—[3-(Hidroxi-metil)-fenil]-4-(tetradecil-oxi)-fenil-ecetsavamid előállítása
3-{[[4-(Tetradecil-oxi)-fenil]-acetil]-amino}-benzoesav-etil-észter éteres szuszpenziójához 1,85 g lítium-[tetrahidrido-borát]-ot és 2,71 g metanolt adunk, és a reakcióelegyet
2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lassú ütemben vizet és híg sósavoldatot adagolunk hozzá. Az elegyet éter és tetrahidrofurán elegyével extraháljuk, a kivonatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szén-tetrakloridból átkristályosítva 8,4 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér por alakjában, op.: 120-125 °C.
6. példa
N-[3-(Bróm-metil)-fenil]-4-(tetradecil-oxi)-fenil-ecetsavamid előállítása
4,0 g N-[3-(hidroxi-metil)-fenil]-4-(tetradecil-oxi)-fenil-ecetsavamid 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben előbb 1,19 g trietil-amint, majd 1,34 g metán-szulfonil-kloridot adagolunk. Ezután 7,66 g lítium-bromidot adunk a reakcióelegyhez, és a keverést 24 órán át folytatjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot kloroform és víz között megoszlatjuk, és a szerves réteget telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal is átmossuk. A szerves fázist szárítjuk, és szilikagélen szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot hexán és szén-tetraklorid elegyéból átkristályosítjuk. így fehér por alakjában 4,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 116-118 °C.
7. példa
5-Metil-3-{[3-[[[4-(tetradecil-oxi)-fenil]-acetil]-amino]-fenil]-metil}-tiazólium-bromid előállítása
3,6 g N-[3-(bróm-metil)-fenil]-4-(tetradecil-oxi)-fenil— ecetsavamid, 3,46 g 5-metil-tiazol és 25 ml toluol elegyét közömbös gáz alatt 90 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és 200 ml éterbe öntjük. A szerves réteget dekantáljuk, és a visszamaradó szilárd anyagot éterrel mossuk, így fehér, szilárd termék alakjában 3,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 173-175 °C.
8. példa
N-[4-(Hidroxi-metil)-fenil]-4-(tetradecil-oxi)-fenil-ecetsavamid előállítása
3.4 g 4-amino-benzil-alkohol 100 ml diklór-metánnal készült, 6,72 g piridint tartalmazó oldatát 0 °C-ra hűtjük, és keverés közben, 30 perc alatt 7,8 g 4-(tetradecil-oxi)-fenil-acetil-klorid és 100 ml metilén-klorid oldatát adagoljuk hozzá. A keverést szobahőmérsékleten 4 órán át folytatjuk, utána a reakcióelegyet 300 ml kloroformmal hígítjuk, és vizet adunk hozzá. A keveréket a szilárd anyagok oldása céljából felmelegítjük, és utána a szerves réteget híg sósavoldattal mossuk, szárítjuk, és szilikagélrétegen szűrjük. A szűrletet forró vízfürdőn 200 ml térfogatra betöményítjük, és 25 ml hexánt adunk hozzá. Az elegyet hűtjük, szűrjük, és így fehér, szilárd termék alakjában 4,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 135-147 °C.
9. példa
N-[4-(Bróm-metil)-fenil]-4-(tetradecil-oxi)-fenil-ecetsavamid előállítása
4.5 g N-[4-(hidroxi-metil)-fenil]-4-(tetradecil-oxi)- fenil-ecetsavamid és 100 ml tetrahidrofurán oldatához előbb
1,36 g metánszulfonil-kloridot, majd 1,2 g trietil-amint adagolunk, és utána a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ekkor a reakcióelegyet vízbe öntjük, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, és vékony szilikagélrétegen szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot szén-tetraklorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 3,9 g szürke, szilárd, cím szerinti terméket kapunk, op.: 110-115 °C.
10. példa
5-Metil-3-{[4-[[[4-(tetradecil-oxi) -fenil]-acetil]-amino]-fenil]-metil}-tiazólium-bromid előállítása
3,5 g N-[4-(bróm-metil)-fenil]-4-(tetradecil-oxi)-fenil-ecetsavamid, 2,69 g 5-metil-tiazol és 45 ml toluol elegyét argongáz alatt 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd másnapig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ekkor a reakcióelegyet éterrel hígítjuk, bepároljuk, a maradékot forró tetrahidrofuránban oldjuk, és ismét éterrel hígítjuk. A szilárd csapadékot centrifugálással elkülönítjük, éterrel többször mossuk, és vákuumban szárítjuk. így fehér por alakjában 1,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 120-125 °C.
11. példa
N-[(2-Hidroxi-metil)-fenil]-4-(tetradecil-oxi)-fenil-ecetsavamid előállítása
4-(Tetradecil-oxi)-fenil-acetil-klorid 110 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 3,52 g 2-amino-benzil-alkohol, 9,05 g piridin és 100 ml tetrahidrofurán oldatát adjuk, és a reak- cióelegyet másnapig szobahőmérsékleten keverjük. A tetrahidrofurán lepárlása után kapott maradékot kloroformban oldjuk, híg sósavoldattal, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, a szerves fázist szárítjuk, és magnézium-szilikát-rétegen szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot szén-tetrakloridból kristályosítjuk. így fehér, szilárd termék alakjában 10,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 112-115 °C.
12. példa
N-[2-(Bróm-metil)-fenil]-4-(tetradecil-oxi)-fenil-ecetsavamid előállítása g N-[2-(hidroxi-metil)-fenil]-4-(tetradecil-oxi)-fenil-ecetsavamid és 80 ml tetrahidrofurán oldatához 1,68 g metán-szulfonil-kloridot és 1,48 g trietil-amint adagolunk, majd a reakcióelegyet 30 percig keverjük, utána 9,57 g lítium-bromidot adunk hozzá, és a keverést további 2 órán át folytatjuk. Ekkor a reakcióelegyet vízbe öntjük, és meleg etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot hexán és szén-tetraklorid elegyéből átkristályosítva 3,6 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd termék alakjában, op.: 100-103 •C.
13. példa
5-Metil-3-{[2-[[[4-(tetradecil-oxi)-fenil]-acetil]-amino]-fenil]-metil}-tiazólium-bromid előállítása
3,0 g N-[2-(bróm-metil)-fenil]-4-(tetradecil-oxi)-fenil]-ecetsavamid, 2,88 g 5-metil-tiazol és 25 ml toluol elegyét argongáz alatt visszafolyató hűtő alatt 2,5 órán át forraljuk, • ·
- 40 majd az elegyet 200 ml éterbe öntjük, hűtjük, a szilárd csapadékot szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. így fehér por alakjában 3,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.. 124-127 °C.
14. példa
3-(Tetradecil-oxi)-fenil-ecetsav-metil-észter előállítása
46.5 g 3-hidroxi-fenil-ecetsav-metil-észter, 77,6 g n-tetradecil-bromid, 42,54 g kálium-karbonát és 500 ml aceton keverékét 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd
15,5 g kálium-karbonátot adunk hozzá, és ismét 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ekkor ismét 15,5 g káliumkarbonátot adunk hozzá, és a forralást 24 órán át folytatjuk. Ezután az elegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot vízbe öntjük, és éterrel extraháljuk. Szárítás után a szerves fázist bepároljuk, és a maradékot hexánból átkristályosítjuk, így fehér, szilárd termék alakjában 45 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 31-33 °C.
15. példa
3-(Tetradecil-oxi)-fenil-ecetsav előállítása
40.5 g 3-(tetradecil-oxi)-fenil-ecetsav-metil-észter, 18,8 g kálium-hidroxid, 15 ml víz és 300 ml etanol elegyét 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot kloroform és híg sósavoldat között megoszlatjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szén-tetraklorid és hexán elegyéből átkristályosítva fehér, szilárd termék alakjában 31,8 g cím szerinti vegyületet kapunk.
16. példa
3-(Tetradecil-oxi)-fenil-acetil-klorid előállítása g 3-(tetradecil-oxi)-fenil-ecetsav, 10,93 g oxalilklorid, 41,95 mg dimetil-formamid és 250 ml diklór-metán elegyét szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk, és a betöményített maradékot éter és hexán 1:1 arányú keverékében oldva kovaföldön szűrjük. A szűrletet bepárolva halványsárga, szilárd alakban 21,3 g cím szerinti terméket kapunk.
17. példa
N-[3-(Hidroxi-metil)-fenil]-3-(tetradecil-oxi)-fenil-ecetsavamid előállítása
10,5 g 3-(tetradecil-oxi)-fenil-acetil-klorid és 110 ml tetrahidrofurán oldatához 3-amino-benzil-alkohol 110 ml tetrahidrofuránnal készült, 9,05 g piridint tartalmazó oldatát adjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd hét végén hűtőszekrényben tartjuk. Az oldószer lepárlása után kapott maradékot vízbe öntjük, és tetrahidrofurán-éter keverékkel extraháljuk. A szerves fázist híg sósavoldattal mossuk, szárítjuk, és magnézium-szilikát-rétegen szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot túlnyomásos folyadékkromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként hexán és etilacetát 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így fehér por alakjában egyrészt 3,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 108-110 °C; másrészt 5,8 g fehér, porszerű anyagot nyerünk, amely 3-(tetradecil-oxi) —{3—[[[3-(tetradecil-oxi)-fenil]-acetil]-amino]-fenil}-fenil-ecetsav-metil-észternek bizonyult, op.: 86-90 °C.
18. példa
N-[3-(Bróm-metil)-fenil]-3-(tetradecil-oxi)-fenil-ecetsavamid előállítása
3,3 g N-[3-(hidroxi-metil)-fenil]-3-(tetradecil-oxi)-fenil-ecetsavamid és 60 ml tetrahidrofurán oldatához 1,11 g metánszulfonil-kloridot és 978,95 mg trietil-amint adunk, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 6,32 g lítium-bromidot adunk hozzá, és 2,5 órán át tovább keverjük. Ekkor a reakcióelegyet telített nátrium-klorid és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyébe öntjük, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és így fehér, szilárd termék alakjában jutunk a cím szerinti vegyülethez, op.: 104-106 °C.
19. példa
5-Metil-3-{[3-[[[3-(tetradecil-oxi)-fenil]-acetil]-amino]-fenil]-metil}-tiazólium-bromid előállítása g N-[3-(bróm-metil)-fenil]-3-(tetradecil-oxi)-fenilecetsavamid, 3,84 g 5-metil-tiazol és 40 ml toluol elegyét argongázzal védve visszafolyató hűtő alatt 90 percig forraljuk, utána lehűtjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot éterrel átkeverjük, és a szilárd csapadékot centrifugálással elkülönítjük. A szilárd terméket éterrel többször mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így szürkés por alakjában 4,3 g cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 125-130 °C.
20. példa
N-[2-(Hidroxi-metil)-fenil]-3-(tetradecil-oxi)-fenil-ecetsavamid előállítása • · · · · «
- 43 3,52 g 2-amino-benzil-alkohol, 9,05 g piridin és 110 ml diklór-metán oldatához 0 °C hőmérsékleten 30 perc alatt 10,5 g 3-(tetradecil-oxi)-fenil-acetil-klorid 110 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át tovább keverjük. A reakcióelegyet híg sósavoldattal többször mossuk, majd szárítjuk. Az oldószer lepárlása után kapott maradékot szén-tetrakloridból átkristályosítva fehér, szilárd termék alakjában 7,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 100-103 °C.
21. példa
N-[2-(Bróm-metil)-fenil]-3-(tetradecil-oxi)-fenil-ecetsavamid előállítása g N-[2-(hidroxi-metil)-fenil]-3-(tetradecil-oxi)-fenil-ecetsavamid és 75 ml tetrahidrofurán oldatához 1,19 g trietil-amint és 1,34 g metán-szulfonil-kloridot adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 90 percig keverjük, utána 7,66 g lítium-bromidot adunk hozzá, és a keverést 2,5 órán át folytatjuk. Az oldószer lepárlása után kapott maradékot kloroform és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megoszlatjuk, majd a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot hexánból átkristályosítva fehér, szilárd termékként
2,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 103-106 °C.
22. példa
5-Metil-3-{[2-[[[3-(tetradecil-oxi)-fenil]-acetil]-amino]-fenil]-metil}-tiazólium-bromid előállítása
2,3 g N-[2-(bróm-metil)-fenil]-3-(tetradecil-oxi)-fenil-ecetsavamid, 2,21 g 5-metil-tiazol és 40 ml toluol elegyét • · · · · • ·· ··· ··· ··· * · · · · · ·· ·· ·· ···
- 44 argongázzal védve 2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert lepároljuk, a maradékot éterrel átkeverjük, az így kapót szilárd csapadékot centrifugálással elkülönítjük, éterrel mossuk, majd szárítjuk. így fehér por alakjában 2,7 g cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 94-100 °C.
23. példa
4-(Tetradecil-oxi)-benzoesav-metil-észter előállítása
100 g 4-hidroxi-benzoesav-metil-észter, 182,25 g tetradecil-bromid, 136,26 g kálium-karbonát, 4,93 g nátrium-jodid és 1 liter aceton keverékét erélyes keverés közben 48 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a reakcióelegyet jég és víz keverékébe öntjük, a szilárd csapadékot elkülönítjük, és vízzel mossuk. Az így kapott szilárd terméket kloroformban oldjuk, 1 nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot hexánból átkristályosítva fehér, szilárd termék alakjában 18,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 64-66 °C.
24. példa
4-(Tetradecil-oxi)-benzoesav előállítása
120 g 4-(tetradecil-oxi)-benzoesav-metil-észter, 57,96 g kálium-hidroxid, 1 liter metanol, 400 ml etanol és 60 ml víz elegyét visszafolyató hűtő alatt 4,5 órán át forraljuk. Eközben szilárd termék keletkezik. A reakcióelegyet enyhe melegítés közben híg sósavoldat és kloroform között megoszlatjuk. A szerves fázist híg, meleg sósavoldattal mossuk, majd szárítjuk. A szűrletet 600 ml térfogatra betöményítjük, és azonos térfogatú hexánt adunk hozzá. A szilárd csapadékot szűrjük és szárítjuk.
• ·
- 45 így fehér, szilárd termék alakjában 104 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 94-96 °C.
25. példa
4-(Tetradecil-oxi)-benzoil-klorid előállítása g 4-(tetradecil-oxi)-benzoesav, 28,46 g oxalil-klorid, 500 ml kloroform és 10 csepp dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd az oldószert lepároljuk, a maradékot éterben oldjuk, szűrjük és bepároljuk. így fehér, szilárd alakban 54 g cím szerinti vegyületet kapunk.
26. példa
N-[3—(Hidroxi-metil)-fenil]-4-(tetradecil-oxi)-benzamid előállítása
8,17 g 3-amino-benzil-alkohol, 16,14 g piridin és 200 ml diklór-metán oldatához 0 °C hőmérsékleten 30 perc alatt 18 g 4-(tetradecil-oxi)-benzoil-klorid és 200 ml diklór-metán oldatát adagoljuk. A keverést 6 órán át tovább folytatjuk, majd a reakcióelegyhez 400 ml kloroformot és vizet adunk, és a szilárd alkotórészek oldása céljából megmelegítjük. A meleg szerves fázist elkülönítjük, előbb híg sósavoldattal, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, utána a meleg szerves fázist szárítjuk és szűrjük. A szűrletet azonos térfogatú hexánnal hígítjuk, és az elegyet másnapig hűtőszekrényben tartjuk. A kapott szilárd csapadékot elkülönítjük, és levegőn szárítjuk. így fehér, szilárd termékként 18,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 112-115 °C.
27. példa
N-[3-(Bróm-metil)-fenil]-4-(tetradecil-oxi)-benzamid előállítása « · ·
- 46 N-[3-(hidroxi-metil)-fenil]-4-(tetradecil-oxi)-benzamid és
3,47 g metánszulfonil-klorid 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 3,07 g trietil-amint adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 21,93 g lítium-bromidot adunk hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten 3 órán át folytatjuk. Ekkor a reakcióelegyet vízbe öntjük, éterrel extraháljuk, a szerves fázist telített konyhasóoldattal és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szén-tetraklorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így fehér, szilárd termék alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.. 116-118 °C.
28. példa
5-Metil-3-{[3-[[4-(tetradecil-oxi)-benzoil]-amino]-fenil]-metil}-tiazólium-bromid előállítása g N-[3-(bróm-metil)-fenil]-4-(tetradecil-oxi)-benzamidot
3,95 g 5-metil-tiazollal 50 ml toluolban argongáz atmoszférában, visszafolyató hűtő alatt 4 órán át forralunk, majd az oldószert eltávolítjuk, és a maradékhoz étert adunk. A szilárd terméket centrifugálással elkülönítjük, és éterrel többször mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így fehér por alakjában 4,4 g cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 188-192 °C.
29. példa
3-{[4-(Tetradecil-oxi)-fenil]-metil}-amino-benzil-alkohol előállítása
N-[3-(hidroxi-metil)-fenil]-4-(tetradecil-oxi)-benzamid 80 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten, argongáz alatt 36,39 ml 1 mólos lítium-[tetrahidrodo-aluminát]-
oldatot adunk, a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd keverés közben visszafolyató hűtő alatt 7 órán át forraljuk, és a keverést másnapig folytatjuk. Ekkor a reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, és előbb etil-acetátot, majd óvatosan nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk hozzá, amíg szilárd csapadék nem képződik. Ekkor a keveréket éterrel hígítjuk, szűrjük, bepároljuk, és a maradékot hexánból kristályosítjuk. így fehér, szilárd termékként 6,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 72-75 °C.
30. példa
N-[3-(Hidroxi-metil)-fenil]-4-{[4-(tetradecil-oxi)-fenil]-metil}-ecetsavamid előállítása
3-{[4-(Tetradecil-oxi)-fenil]-metil}-amino-benzil-alkohol és 4,76 g piridin 50 ml diklór-metánnal készült oldatát 0 °C-ra hűtjük, és 30 perc alatt 10 ml diklór-metánban oldott 4,13 g acetil-kloridot csepegtetünk hozzá, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 90 percig keverjük, utána kloroformmal hígítjuk, és előbb híg sósavoldattal, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves réteget szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 1 ml vizet és 0,84 g nátrium-hidroxidot tartalmazó 60 ml etanollal 35 percig keverjük. Ekkor a reakcióelegyet vízbe öntjük, éterrel extraháljuk, majd a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot hexánból kristályosítva 6,7 g fehér, szilárd cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 65-67 °C.
31. példa
N—[3-(Bróm-metil)-fenil]-N-{[4-(tetradecil-oxi)-fenil]-metil}-ecetsavamid előállítása «e ·«·· g N-[3-(hidroxi-metil)-fenil]-N-{[4-(tetradecil-oxi)-fenil]-metil}-ecetsavamid és 100 ml tetrahidrofurán oldatához 1,56 g trietil-amint és 1,76 g metánszulfonil-kloridot adunk, és a reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 11,14 g lítium-bromidot adunk hozzá, és a keverést 1 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet vízbe öntjük, éterrel extraháljuk, a szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített konyhasóoldattal mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A maradékot petroléterből kristályosítva fehér, szilárd termékként 6,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 56-58 °C.
32. példa
3- {[3-[Acetil-[[4-(tetradecil-oxi)-fenil]-metil]-amino]-fenil]-metil}-5-metil-tiazólium-bromid előállítása g N-[3-(bróm-metil)-fenil]-N-{[4-(tetradecil-oxi)-fenil]-metil}-ecetsavamidot 21,24 g 5-metil-tiazollal 40 ml toluolban 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk, majd a reakcióelegyet lehűtjük, 60 ml éterrel hígítjuk, és másnapig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A szilárd csapadékot centrifugálással elkülönítjük, éterrel háromszor mossuk, és vákuumban szárítjuk. így 3,1 g fehér, poralakú, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 130-134 °C.
33. példa
4- (Tetradecil-oxi)-fenil-izocianát előállítása
8,74 g trifoszgén és 125 ml diklór-metán oldatát 0 °C-ra lehűtjük, és 30 perc alatt 4-(tetradecil-oxi)-anilin, 7,95 g trietil-amin és 239,93 mg (dimetil-amino)-piridin 125 ml • « » , ί ·** ··· ♦·« ·«« « · · · · · ·« *« ·· · · ♦
- 49 diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd az oldószert lepároljuk, a maradékot éterrel átkeverjük, szűrjük, és a nuccstortát éterrel mossuk. Az egyesített szűrletet bepárolva olajszerű maradékként kapjuk a cím szerinti vegyületet.
34. példa
N-[3-(Hidroxi-metil)-fenil]-Ν'-[4-(tetradecil-oxi)-fenil]-karbamid előállítása g 4-(tetradecil-oxi)-fenil-izocianát, 70 ml tetrahidrofurán és 30 ml piridin 0 °C-ra lehűtött elegyéhez 10 perc alatt keverés közben 70 ml tetrahidrofuránban oldott 7,24 g 3amino-benzil-alkoholt csepegtetünk, és a keverést további 1 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet addig melegítjük, amíg a szilárd csapadék teljesen fel nem oldódik, és utána másnapig környezeti hőmérsékleten állni hagyjuk. Ekkor az elegyet vízbe öntjük, a szilárd csapadékot összegyűjtjük, előbb híg sósavoldattal, majd vízzel mossuk, és etanolból átkristályosítjuk. így enyhén rózsaszínű szilárd termék alakjában 13,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 150-158 °C.
35. példa
N-[3-(Bróm-metil)-fenil]-Ν'-[4-(tetradecil-oxi)-fenil]-karbamid előállítása
10,0 g N-[3-(hidroxi-metil)-fenil]-Ν'-[4-(tetradecil-oxi)-fenil]-karbamid, 70 ml ecetsavas hidrogén-bromid oldat és 40 ml kloroform keverékét 2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána lehűtjük, a szilárd terméket összegyűjtjük, szén-tetrakloriddal, majd egymás után kétszer vízzel mossuk, etanol és tetrahidrofurán elegyéből kristályosítjuk, majd az így kapott terméket tetrahidrofuránból ismát átkristályosítjuk, így fehér por alakjában 7,4 g cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 164-169 °C.
36. példa
5-Metil-3-{[3 — [[[[4-(tetradecil-oxi)-fenil]-amino]-karbonil]-amino]-fenil]-metil}-tiazólium-bromid előállítása g N-[3-(bróm-metil)-fenil]-N'-[4-(tetradecil-oxi)-fenil]-karbamid és 2,3 g 5-metil-tiazol 60 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert lepároljuk, a maradékhoz toluolt adunk, és az oldószert ismét lepároljuk. Az így kapott maradékot éterrel keverjük, a szilárd terméket összegyűjtjük, friss éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. így fehér por alakjában
4,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 165-168 °C.
37. példa
4-Metil-l-(3-nitro-fenil)-ΙΗ-imidazol előállítása
112,9 g 3-fluor-nitro-benzol, 65,69 g 4-metil-imidazol és liter dimetil-szulfoxid (a továbbiakban DMSO) oldatához 58,51 g kálium-karbonátot adunk, a reakcióelegyet nedveségtől védve 110 °C hőmérsékleten 39 órán át melegítjük, majd 3,3 liter vízbe öntjük, és 2 napon át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A keveréket szűrjük, és a csapadékot előbb bőséges mennyiségű vízzel mossuk, majd leszivatással szárítjuk. így 25 g barna, szilárd terméket kapunk, ezt etil-acetátból átkristályosítva bézsszinű, szilárd termék alakjában 15,0 g cím sze51 ··· ··· ··· ·*· • ♦ » · · · ·· ·· 99 ·99 rinti vegyületet kapunk, op.: 119-120 °C. Az egyesített kristályosítási anyalúgokból bézsszinű, szilárd termék formájában 800 mg 5-metil-l-(3-nitro-fenil)-lH-imidazolt kapunk, op.: 130-132 °C.
38. példa
3-(4-Metil-lH-imidazol-l-il)-anilin előállítása
14,6 g 4-metil-1-(3-nitro-fenil)-lH-imidazol, 766 mg palládiumfekete, 19,6 g nátrium-formiát, 12,8 ml hangyasav és 300 ml metanol elegyét hidrogénatmoszférában 18 órán át keverjük, majd kovaföldrétegen szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot telített kálium-hidrogén-karbonát-oldat és kloroform között megoszlatjuk, majd a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot igen csekély mennyiségű kloroformban oldva hidratált magnézium-szilikát-rétegen szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot éterrel keverjük, a szilárd terméket szűrjük, és levegőn szárítjuk. így 10,3 g cím szerinti, szilárd termékhez jutunk, op.: 117-119 °C.
39. példa
N-[3-(2-Metil-lH-imidazol-l-il)-fenil]-4-(tetradecil-oxi)-fenil-ecetsavamid előállítása
2,8 g 4-(tetradecil-oxi-fenil-acetil-klorid 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 1,32 g 3-(4-metil-lH-imidazol-1-il)-anilin, 2,41 g piridin és 30 ml tetrahidrofurán elegyét adagoljuk, majd a reakcióelegyet 2 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük, utána rövid ideig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és környezeti hőmérsékleten ismét 2 órán át keverjük. Az oldószer lepárlása után kapott maradékot kloroform és teli- tett nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megoszlatjuk, majd a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. Az olajszerű maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 5 % metanolt és 0,1 % ammónium-hidroxidot tartalmazó etil-acetátot alkalmazunk. Az így kapott szilárd terméket hexán és szén-tetraklorid elegyéből átkristályosítva fehér, szilárd termék alakjában 2,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 110-112 °C.
40. példa
N—[3-(2-Metil-lH-imidazol-l-il)-fenil]-4-(tetradecil-oxi)-fenil-ecetsavamid monohidroklorid előállítása
500 mg N-[3-(2-metil-lH-imidazol-l-il)-fenil]-4-(tetradecil-oxi)-fenil-ecetsavamid igen csekély mennyiségű éterrel készült oldatához 70 ml hidrogén-klorid-gázzal telített éteres oldatot adunk. A kapott csapadékot centrifugálással összegyűjtjük, éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. így fehér, szilárd termék alakjában 0,4 g cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 175-178 °C.
41. példa
213-Dimetil-l-{3-[[[4-(tetradecil-oxi)-fenil]-acetil]-amino]-fenil}-lH-imidazólium-jodid előállítása
800 mg N-[3-(2-metil-lH-imidazol-l-il)-fenil]-4—(tetradecil-oxi) -fenil-ecetsavamid, 1,13 g metil-jodid és 15 ml toluol oldatát 2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot éterrel keverjük. Az így kapott szilárd csapadékot centrifugálással összegyűjtjük, éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. így 0,8 g cím szerinti szilárd terméket kapunk, op.: 140-143 °C.
• · · ·
42. példa
2-Metil-l-(4-nitro-fenil)-imidazol előállítása
50,0 g 4-fluor-nitro-benzol, 85,93 g 2-metil-imidazol,
44,9 g kálium-karbonát és 860 ml DMSO keverékét 120 °C hőmérsékleten 24 órán át melegítjük, utána a reakcióelegyet 2,5 liter vízbe öntjük, és 2 napon át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A keveréket szűrjük, a csapadékot bőséges mennyiségű vízzel többször mossuk, vákuumban szárítjuk, majd 1500 ml etil-acetátban oldva hidratált magnézium-szilikát-rétegen szűrjük. A szűrletet körülbelül 500 ml térfogatra betöményítjük, hűtjük, majd az így kapott szilárd csapadékot szűrjük, és levegőn szárítjuk. így barna kristályok alakjában 81,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 135-137 ’C.
43. példa
4-(2-Metil-lH-imdiazol-l-il)-anilin előállítása
54,0 g 2-metil-l-(4-nitro-fenil)-imidazol, 2,87 g palládiumfekete, 36,7 g nátrium-formiát, 47,4 ml hangyasav és 1100 ml metanol elegyét hidrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot telített kálium-hidrogén-karbonát-oldat és kloroform között megoszlatjuk. A szerves fázist szárítjuk, hidratált magnézium-szilikát-rétegen szűrjük és a szűrletet bepároljuk, majd az így kapott maradékot éter és etanol elegyéből átkristályosítjuk. így 34,9 g cím szerinti, szilárd terméket kapunk, op.: 108-110 °C.
44. példa
N-[4-(2-Metil-lH-imidazol-l-il)-fenil]-4-(tetradecil-oxi)-feni1-ecetsavamid előállítása
5,0 g 4-(tetradecil-oxi)-fenil-acetil-klorid és 50 ml tetrahidrofurán oldatához 5 perc alatt 4,31 g piridin, 2,36 g 4-(2-metil-lH-imidazol-l-il)-anilin és 50 ml tetrahidrofurán oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd visszafolyató hűtő alatt forráspontig hevítjük, utána szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük- Az oldószer lepárlása után kapott maradékot kloroform és híg nátriumh idrogén -karoona v. -.· 1 d-L kó'zütt ίηκ ,;· szerves fáz.isí elkülönítjük, vízzel mossak, szárítjuk, és magnézium-szi1lkát -rétegen szűrjük. A szűr létből az oldószer ·' lepároljuk, és az olajszerű maradékot metanol és víz elegyébol kristályosítjuk. Az így nyert 4,0 g fehér, szilárd terméket szilikagélen kroma tografáljuk; eluálószerként 0,1 % ammónium-hidroxidot tartalmazó etil--acetátot. alkalmazunk. így fehér, szilárd termékként 3,9 g í m nzs’-lnti vegyületet.. kapunk, op. r ] 06-109 OC.
45. példa
N-[4-(2-Meti1-1H-imidazol-1-il)-fenil]-4-(tetradecil-oxi)-fenil-ecetsavamid monohidroklorid előállítása
500 mg N-[ 4-(2-metil-lH-imidazol.-l-il)-fenil ]-4-(tetradecil-oxi)-f enil-ecetsavamid 7 ml tetrahidrofurán és 70 ml éter elegyével készült oldatát qázalakú hidrogén-kloriddal telítjük. Az Így keletkezett szilárd terméket centiifugá1 ássa1 elkülönítjük, éterrel háromszor mossuk, és vákuumban szárítjuk. így fehér, szilárd termék alakjában 0,5 g cím szerinti hidrokloridhoz jutunk, op.: 207-211 °C.
46. példa
2,3-Dimetil-l-{4-[[[4-(tetradecil-oxi)-fenil]-acetil]-
-amino]-fenil}-lH-imidazólium-jodid előállítása
1,5 g N-[4-(2-metil-lH-imidazol-l-il)-fenil]-4-(tetradecil-oxi) -fenil-ecetsavamidot 2,11 g metil-jodiddal 25 ml toluolban, argongázzal védve 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk, majd a reakcióelegyet lehűtjük, éterrel hígítjuk, a szilárd csapadékot elkülönítjük és szárítjuk. így fehér, szilárd termék alakjában 1,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.*, 140-143 °C.
/ . péida —(Hexadeci1-oxi)-fenol előállítása
28,99 q 60 %-os nátrium-hidrid~szuszpenzió és 350 ml dimeti1 - főin amid keverékét argongáz alatt é C-ra hűtjük, és keze rés közben 40 perc alatt 60 g hidrokinon 450 mg dimetil-formamiddal készült oldatát adagoljuk hozzá, majd 30 perc elmúltával 450 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá, és; ezután 192 g l-jód-hexadet ént- adagolunk hozzá 1 óra alatt A. reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd híg sósavoldatba öntjük, és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így maradékként a cím szerinti, olajszerű termékhez jutunk.
48. példa
4-(Hexadecil-oxi)-fenoxi-ecetsav-metil-észter előállítása
3 g 4-(hexadecil-oxi)--fenol, 13... g bróm-ecetsav-meti !
-észter, 10,45 g kálium-karbonát és 200 ml aceton keverékét 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyhez kloroformot adunk, szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot hexánból kristályosítjuk. így szürkésfehér, szilárd termék alakjában 25 g cím szerinti vegyületet kapunk.
49. példa
4-(Hexadecil-oxi)-fenoxi-ecetsav előállítása
24,5 g 4-(hexadeci1-oxi)-fenoxi-ecetsav-meti1-észter,
10,14 g kálium-hídroxid, 10 ml víz és 250 ml etanol elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 50 °C hőinérsékleten 18 órán át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet híg sósavoiád l bú üjitjük, és ki ?rof1 rahá Í j uk .. A szerves fázis bepárlásával kapott maradékot hexán és szén-tetraklorid elegyéből átkrιstályosítva fehér, szilárd termék alakjában 13,7 g níüi szerinti vegyületet kapunk, op. : 125- 1 2 7 °c.
50. példa
4~(Hexadecil-oxi)-fenoxi-acetil-klorid előállítása
13,2 g 4-(hexadeci1-oxi)-fenox-ecetsav, 6,4 g oxalil-ki-' í.-i, 225 ml diklór-metán és 5 csepp dimet i 1-formamid elegyét szobahőmérsékleten 1/ órán át keverjük, utána az oldó ο Id juk, és kovaföldön szilárd termjék alakjában
13,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.
51. példa
2-[4-(Hexadecil-oxi)-fenoxi]-N-[3-(hidroxi-metil)-feniiΙ-
-ecetsavaraid előállítása
1,75 g 3-amino-benzil-alkohol, 3,46 g piridin és 60 ml diklór-metán elegyét 0 °C-a lehűtjük, és keverés közben 30 perc alatt 4,5 g 4-(hexadecil-oxi)-fenoxi-acetil-klorid 60 ml diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A keverést 4 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet kloroformmal hígít- 57 juk, és vízbe öntjük. A szerves fázist híg sósav-oldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot szén-tetrakloridból kristályosítjuk. így fehér, szilárd termékként 5,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 88-91 °C.
52. példa
N-[3-(Bróm-metil)-fenil]-2-[4-(hexadecil-oxi)-fenoxi] -ecetsavamid előállítása j , s g L 4 {ucajJccíI h - 15 ídroxi-metJ 1 ΐ feni 1 ] -ecetsavamid és 1,29 g met.án-szulfoni 1-klorid 60 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 853,89 mq trietil-amint adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. Ekkor a reakcióelégyhez 6,11 g 1ítium-bromidot adunk, és a keverést 4 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet vízbe öntjük, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium -V1 ·ο>'ορ karbonát-oldatta ' mossuk szárítóik, beparoi. jux, és a maradékot hexánból kristályosítjuk Az így kapott szilárd anyagot, szilikagélen kromatografá 1 juk , eluálószerként kloroformot alkalmazunk. Az így nyert szilárd terméket hexánból átkristályosítva 2,1 g cím szerinti fehér, szilárd vegyületet kapunk, op.: 183-186 °C.
3. példa
3-{[3-[[[4-(Hexadecil-oxi)-fenoxi]-acetil]-amino]-fenil]-metil}-5-metil-tiazólium-bromid előállítása
1,9 g N-[3-(bróm-metil)-fenil]-2-[4-(hexadecil-oxi)-
-fenoxi]-ecetsavamid és 1,68 g 5-metil-tiazol 25 ml toluollal készült oldatát argongázzal védve visszafolyató hűtő alatt
5,5 órán át forraljuk, majd betöményítjük. A maradékot éterrel keverjük, az így kapott szilárd anyagot centrifugálással elkülönítjük, éterrel többször mossuk, és vákuumban szárítjuk. így fehér, szilárd termék alakjában 1,7 g cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 121-124 °C.
54. példa
2-[4-(Hexadecil-oxi)-fenoxi]-N-[2-(hidroxi-metil)-fenil]-ecetsavamid előállítása
1, 'C g 2 a™. ino-beO z ’ 1 -a 1 k ohc,) . 2.69 q piridin és 60 ml diklór-metán oldatához keverés közben 40 perc alatt 3,5 g 4(hexadeci1-oxi)~fenoxi-acetil.-klorid és 40 ml diklór-metán oldatát csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyet kloroformmal hígítjuk, a szilárd anyagok oldása végett megmelegítjük, és előbb vízzel, majd híg sósavoldattal mossuk. A szerves fázist szárítójuk és bepároljuk. Az igy kapott maradékot szén-tetrakloridból átkristályosítva fehér, szilárd termék formájában 3,9 q cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 12 8-131 ° C.
55. példa
N-[2-(Bróm-metil)-fenil]-2-[4-(hexadecil-oxi)-fenoxi]-ecetsavamid előállítása
3,5 g 2-[4-(hexadecil-oxi)-fenoxi]-N-[2-(hidroxi-metil)-feni1]-ecetsavamid, 1,29 g metán-szulfonil-klorid és 60 ml tetrahidrofurán oldatához 853,89 mg trietil-amint adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd 6,11 g lítium-bromidot adunk hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten 4 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, éterrel extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, és magnézium-szi1ikát-rétegen szűrjük. A szűrletből az oldószert lepároljuk, és az így kapott maradékot hexánból kristályosítjuk. így fehér, szilárd termékként 2,0 g cím szerinti anyagot kapunk.
56. példa
3-{[2~[[[4-(Hexadecil-oxi)-fenoxi]-acetil]-amino]-fenil]-
-metii)-5-uieLll tiazclium előállítása
1,8 g N-Γ 2 -(bióm-meti1)-fen11]-2-[4 -(hexadeci1-oxi)......f enox i 1-ecetsa vamid, 1,59 □ 5--metil.....ti ázol és 2 5 ml toluol elegyét arqongázzal védve 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána az oldószert lepároljuk, a maradékot éterrel keverjük, a szilárd csapadékot centrifugálással elkülönítjük, éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. így szürkésfehér, szilárd * unnék s kúriában 1 7 q r- í ni szerinti veqyiiletet Kapunk, op . : 121-12 4 J Γ
57. példa
3-{2-[4—(Tetradecil-oxi)-fenil]-etil}-amino-benzil-alkohol előállítása
42,36 ml 1 mólos éteres lítium-[tetrahidrido-aluminát]-oldathoz arqonqás7 alatt 20 perc alatt 3-{[[4-(tetradecil-oxi)-fenil,-acetil | -amino}-benzoesav-etil-észter 50 ml éter és 50 ml tetrahidrofurán elegyével készült oldatát csepegtetjük, utána a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 0 °C-ra hűtjük, és etil-acetátot adagolunk hozzá. Ezt követően előbb telített nátrium-szulfát-oldatot, majd étert adagolunk hozzá, szűrjük, és a csapadékot éterrel mossuk. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform és etil-acetát 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és a maradékot hexánból kristályosítjuk. így fehér, szilárd termék alakjában 4,5 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 67-70 °C.
58. példa
N- [ 3~ iüröm-mell 1) fer.il ] N [ ? - [ A (tptradecil -ox i ) -feni 1 ] -etil}-ecetsavamid előállítása g 3~{2-Γ4- (tetradecil-oxi)-feni.1]-eti1] -amino-benzi1-alkohol, 3,71 g ecetsavanhidrid, 2,3 g trietil-amin és 50 ml kloroform elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk majd az oldószert lepároljuk. A maradékot 15 ml 30 %-os ecetsavas brómhidrogén-oldatta1 8ö °C-on 2,5 órán át melegítjük, mají a rc.ikciófM^iynt vízbe öntjük, és éterre' extraháiiuk- A szer vés fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatta1 mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot hexánból kristályosítva fehér, szilárd temrék alakjában 4,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 75-77 °C.
59. példa —{[3-[Acetil-[2-[4-(tetradecil-oxi)-fenil]-etil]-amino]-
-fenil]-metil}-5-metil-tiazólium-bromid előállítása
2,5 g N-[3-(bróm-metil)-fenil]-N-{2-[4-(tetradecil-oxi)-fenil]-etil}-ecetsavamidót 2,28 g 5-metil-tiazollal 50 ml toluolban 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk, majd a reakcióelegyet lehűtjük, áttért adunk hozzá, a szilárd csapadékot centrifugálással elkülönítjük, éterrel többször mossuk, és vákuumban szárítjuk. így fehér, szilárd termék alakjában 1,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 136-140 °C.
60. példa
N*-Metil-N-{3-[[[(metil-amino)-karbonil]-oxi]-metil]-fenil}-N-{[4-(tetradecil-oxi)-fenil]-metil}-karbamid előállítása g 3-{[4-(tetradeci1-oxi)-fenil]-metil}-amino-benzi1-alkonoi, _>,22 cctil i z-jí’' »-'>4+ iO ml ni r iáin és 20 ml éter elegyét másnapig szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyet vízbe öntjük, és éter és fetrahidrofurán keverékével extraháljuk. A szerves réteget hígított sósavoldattal, majd konyhasóoldattal mossuk, a szerves réteget szárítjuk, bepárol juk, és a maradékot hexán és szén-tetraklorid eLegyéből kristályosítjuk. így fehér por alakjában 8,') g cím szerinti vegyi;;, tét kapunk·, op . : 107-109
61. példa
N-[3-(Hidroxi-metil)-fenil]-N1-metil-N-[4-(tetradecil-oxi)-fenil]-karbamid előállítása
7,8 g N1-metil-N-{3-[[[(metil-amino)-karboni1]-oxi]-metil]-fenil}-N-{[4-(tetradecil-oxi)-fenil]-metil}-karbamid, 768,77 mg nátrium-hídroxid, 100 ml etanol és 10 ml víz elegyét visszafolyató hűtő alatt 6 órán ál fórra Link, majd ’.’í;rbe öntjük, és éter-tetrahidrofurán eléggyel extraháljuk. A szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot szén-tetraklorid elegyéből átkristályosítjuk, így fehér, szilárd termék alakjában 6,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.
62· példa
N-[3-(Bróm-metil)-fenil]-Ν'-metil-N-{[4-(tetradecil-oxi)-fenil]-metil}-karbamid előállítása
N-[3 -(Hidroxi-metil)-fenil]-N'-metil-N-[4-(tetradeciloxi)-feni 1 ]-karbamid, 1,64 g metán-szulfonil-klorid és 100 ml tetrahidrofurán oldatához 1,45 g trietil-amint adunk, majd a reakcióelegyet 90 percig szobahőmérsékleten keverjük, 10,8 g 1 í t i nm- hr oia i dót. adunk hozzá, és szohahrnnórsóklpfon 4 órán át tovább keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, éterre] extraháljuk, majd a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot sz i 1 ikagélen kromatograf ál juk . El uá 1 ószerkérit. hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyét alkalmazva fenér, szilárd termék alakjában 3,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, op·: 7C·-73 °C.
63. példa
5-Meti1-3 -{3-[(meti1-amino)-karbonil]}-{[[[[4 -(tetradecil-oxi)-fenil]-metil]-amino]-fenil]-metil}-tiazólium-bromid előállítása
3,3 g N-[3-(Bróm-metil)-fenil]-N'-metil-N-{[4-(tetradecil-oxi)-feni 1]-metil}-karbamid, 2,1 g 5-metil-tiazol és 50 ml acetonitril elegyét argongázzal védve 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és utána másnapig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a reakcióelegyet éterrel hígítjuk, a szilárd csapadékot elkülönítjük, éterrel többször mossuk, és vákuumban szárítjuk. így fehér, szilárd termék alakjában 3,7 g cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 124-126 °C.
64. példa
1-{[3-[Acetil-[[4-(tetradecil-oxi)-fenil]-metil]-amino]-fenil]}-3,4-dimetil-piridinium-bromid előállítása
1,6 g N-[3-(bróm-metil)-fenil]-N-{[4-(tetradecil-oxi)-
-fenil]-metil}-ecetsavamid, 1,29 g 3,4-lutidin és 25 ml acetonitril elegyét argongázzal védve 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot éterrel keverjük. A szilárd csapadékot centrifugálással elkülönít iük, éterrel többször msssnk óc >.' á y. i nm r‘> szárít tok. így a cím szerinti szilárd terméket kapjuk, op.: 100-103 C'C.
65. példa
1-{[4-[Acetil-[[4-(tetradecil-oxi)-fenil]-metil]-amino]-fenil]-metil}-3,4-dimetil-piridinium-bromid előállítása
1,5 g N-[4-(bróm-metil)-fenil]-N-{[4-(tetradecil-oxi)-
-fenil]-metil}-ecetsavamid, 908,82 mg 3,4-lutidin és 25 ml acetooitril elegyét visszafclvatő hűtő alatt 5 órán át forraljuk, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot éterrel keverjük. Az így kapott szilárd terméket centrifugálással elkülönítjük, éterrel mossuk, es vákuumban szárítjuk. így gumiszerű, szilárd termék alakjában 1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 124-127 °C.
66. példa
3,5-Dimetil~1-{[3-[[[4-(tetradecil-oxi)-fenil]-acetil]-amino]-fenil]-metil}-piridinium-bromid előállítása
1,5 g N-[3-(bróm-metil)-fenil]-4-(tetradecil-oxi)-fenil-ecetsavamid, 933,5 mg 3,5-lutidin és 25 ml acetonitril elegyét argongázzal védve visszafolyató hűtő alatt 4 órán át forraljuk, utána az oldószert lepároljuk, és a maradékot éterrel ke- verjük. Az így kapott terméket centrifugálással elkülönítjük, éterrel többször mossuk, és vákuumban szárítjuk. így fehér por alakjában 1,6 g cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 122-125 °C.
67. példa
3,4-Dimetil-l-{[3—[[[4—(tetradecil-oxi)-fenil]-acetil]-amino]-fenil]-metil}-piridinium-bromid előállítása
1,5 g N - [ 3 - (brom-me 111) feni 1 · -71 - ' tét - r a .deci l-oxi) -feni 1 -ecetsavamid, 933,5 mg 3,4-lutidin és 25 ml acetonitril elegyet argongázzal védve visszafolyató hűtő alatt 4 órán át forraljuk, majd az oldószert lepároljuk,, a maradékot éterrel keverjük, a szilárd csapadékot, centrifugálással elkülönítjük, éterrel tőim szőr mossuk, és vákuumban szárítjuk. így szürkésfehér por ajakiéban 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 125-128 °C.
66. példa
2-{[3-[[[4-(Tetradecil-oxi)-fenil]-acetil]-amino]-fenil]-meti1}-imidazof1,5~a]piridinium-bromid előállítása
1,5 g N-[3-(bróm-metil)-fenil]-4-(tetradeciL-oxi)-fenil-ecetsavamid, 1,03 g imidazo[1,2-a]piridin és 25 ml acetonitril elegyét argongázzal védve visszafolyató hűtő alatt 3,5 órán át forraljuk, majd az oldószert lepároljuk, a maradékot éterrel keverjük, a szilárd csapadékot centrifugálással elkülönítjük, éterrel többször mossuk, és vákuumban szárítjuk. így fehér por alakjában 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 133-135 °C.
A fenti A) reakcióvázlatban ismertetett és 66-68. példákban részletesen leírt módszerrel állíthatók elő az alábbi ve65 gyületek. E módszereket a területen jártas szakember felhasználhatja a találmány szerinti vegyületek előállítására.
69. példa
2-(Trimetil-sztannil)-tiazol előállítása
99,99 ml hexános n-butil-lítium oldatot 200 ml éterrel elegyítünk, és 1 óra alatt keverés közben -78 °C hőmérsékleten 100 ml éterben oldott 16 g tiazolhoz adagoljuk. Ezt követően az oldatnoz ζύ peic alatt közben 4°, 81 g trimetil-ón-klorid 100 rn 1 éterrel készült oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet 1 órán ár tovább keverjük, majd a telített nát.rium-hidrogén-karbooát-oldatba öntjük... A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk. A vegyületet vákuumban desztillálva színtelen folyadék alakjában 33,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 60-65 °C / 9 3 Pa.
példa
N-{2-[4 —(Tetradecil-oxi)-fenil]-etil}-N-[3-(2-tiazolil-metil)-fenil]-ecetsavamid előállítása
1,3 g N-f3-(bróm-metil)-fenilJ-N-{2-[4-(tetradecil-oxi)-
-fenil]-etilf-ecetsavamid, 787,04 mg 2-(trimetil-sztannil)tiazol, 83,77 mg PdC12(PO3)2 esd 30 ml tetrahidrofurán elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alatt 14 órán át forraljuk, majd éterrel híqítju.k, és sz i likagéJ.rétegen szűrjük, A szűrletet 1 n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, szárítjuk, és alumínium-oxid-rétegen szűrjük. A szűrletből az oldószert lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazva olajszerű formában 0,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely — 6 6 — szürkésfehér szilárd anyaggá kristályosodik, op.: 46-50 °C.
71. példa
N-{2-[4-(Tetradecil-oxi)-fenil]-etil}-N-[3-(2-tiazolil-metil)-fenil]-ecetsavamid monohidroklorid előállítása 300 mg N-{2-[4-(tetradecil-oxi)-fenil]-etil}-N-[3-(2-tiazolil-metil)-fenil1-ecetsavamid 3 ml éterre] készült oldatához 10 ml telített éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk.
A klvál1: szilárd -u-nt < f uuáj Kik , eterrel többsek mossuk., és vákuumban szárítjuk. így 200 mg cím szerinti sósavas sót kapunk, op . : 1L4-118 °C,
72. példa
3-Metil-2-{[3-[acetil-[2-[4-(tetradecil-oxi)-fenil]-etil]-amino]-fenil]-metil}-tiazólium-jodid előállítása
300 mg N-{2-[4-(tetradecil-oxi)-fen11]-etil}-N-[3-(2-tiazoίi1 -meti1j feni!7.....ecetsavamid, k 4 g merii- jódid es s ml toluo.1 elegyét. 140 °C hőmérsékleten zárt edényben 4,5 órán át melegítjük, majd lehűtjük, étert adunk, hozzá, a szilárd csapadékot centrifugáljuk, és éterrel többszór mossuk. Az igy kapott szilárd anyagot vákuumban szárítjuk. Drapp, szilárd termék alakjában 235 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 130-134 °C.
73. példa
N-(3-Jód-fenil)-4-(tetradecil-oxi)-fenil-ecetsavamid előállítása
14,29 g 3-jód-anilin és 15,52 g piridin 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten 20 perc alatt 150 ml tetrahidrofurános 4-(tetradecil-oxi)-fenil-acetil- 67 -klorid-oldatot adagolunk, utána a reakcióelegyet másnapig keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot híg sósavoldat és meleg kloroform között megoszlatjuk, az elkülönített szerves fázist híg sósavoldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szén-tetraklorid és hexán elegéyból kristályosítva rózsaszínű, szilárd termék alakjában 25,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, op. : 108-110 °C.
/ * jk? c: .Lkiő.
4-(Tetradecil-oxi)-N-[3-(2-tiazolil)-fenil]-fenil-ecetsavamid előállítása
0 g N-- [ 3 - ( j ód-f eni 1 ) -4 - (tét radec 1 1 - ·ν _ ί - r cn í 1 j - ecet sa v amid, 4,96 g 2-(trimetil-sztannil)-tiazol, 638,62 mg díkrór-bisz(trifeni1-foszfin)-palládium(II) és 100 ml tetrahidrofurán elegyét argongázzal védve 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, maid az oldószert lepároLjuk, és a maradékot kloroform és 1 n nátrium-hidroxid-oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott sárga, szilárd maradékot szilikagélen kromatografalva tisztítjuk, eluá lásra kloroformot használunk. így egyrészt 3,5 g kiindulási anyagot, másrészt szennyezett terméket kapunk, amelyet hexán és szén-tetraklorid elegyéből átkristályosítva drapp, szilárd termék alakjában 1,8 g cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 128 -131 °C.
75. példa
3-Metil-2-{3-[[[4-(tetradecil-oxi)-fenil]-acetil]-amino]-
-fenil}-tiazólium-klorid előállítása
1,4 g 4-(tetradecil-oxi)-N-[3-(2-tiazolil)-fenil]-fenil-
-ecetsavamid, 11,76 g metil-jodid és 15 ml acetonitril elegyét zárt üvegcsőben 100 °C hőmérsékleten 6 órán át melegítjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot metanolban oldjuk, 12 g kloridioncserélő gyantával keverjük, majd szűrjük. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot minimális térfogatú diklór-metánnal oldjuk, és étert adunk hozzá. Az így kapott szilárd terméket centrifugáljuk, éterrel többször mossuk, és vákuumban szar ít juk. lyy l;ár f'---''árd t ei inékKént 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, op. : 165-168 °C,
76. példa (4-Nitro-feni1)-tetradeci1-éter előállítása g 4-nitro-fenol, 149,5 g 1-bróm-tetradekán, g nátrium-hidroxid, 2,18 g metil-trikaprílil-ammónium-klorid, 4C0 ml víz és 400 ml toluol keverékét 65 órán at visszafolyató hűtő alatf f o-rra 1 iuk, utána a szerves fázist elválasztjuk, előb 1 n nátrium-hidroxid-oldat tál, majd 1 n sósavoldattal mossuk, és megszárítjuk. A lepárlás után kapott szilárd maradékot petrol éterből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd termék alakjában kapjuk, op.: 57-60 °c.
77. példa
4-(Tetradecil-oxi)-anilin előállítása g (4-nitro-feniJ)-tetradecil-éter, 2 g 10 %-os csontszénre lecsapott palládiumkatalizátor, 150 ml etanol és 20 ml etil-acetát keverékét hidrogénatmoszférában nyomás alatt 18 órán át rázatjuk, majd a reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot hexánból kristályosítva fehér, szilárd termék alakjában 25,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.:
65-68 °C.
78. példa
3-(2-Bróm-metil)-benzoil-klorid előállítása
14,5 g 3-(bróm-metil)-benzoesav és 11,41 g oxalil-klorid
100 ml diklór-metánna1 készült oldatához 5 csepp dimetilformamidot adunk, és a reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert lepároljuk, a maradékot éter és hexán elegyesen oiűjuk, és kcvaf -zíír iüic A szűrletet bepárolva sárga folyadék alakjában 15,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.
79. példa
-(Bróm-metil)-N-[4-(tetradecil-oxi)-fenil]-benzoesavamid előállítása
20,15 g 4-(tetradecil-oxi)-anilin és 20,87 g piridin 150 ml letrah mirefuránra 1 készült oldatát 0 °C-ra hűtjük, és 10 perc alatt hozzáadagoljuk 15,4 g 3-(2-bróm-meti1)-benzoilklorid és 150 ml tetrahidrofurán elegyét. A reakcióelegyet 20 percig 0 °C hőmérsékleten, majd további 20 percig szobahőmérsékleten keverjük, utána kloroformmal hígítjuk, és 1 n sósavoldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, a maradékot forró acetonban oldjuk, és 25 g 1ítium-bromidot adunk hozzá. Az igy kapott reakcióelegyet gőzfürdőn a sziárd anyag oldódásáig melegítjük, majd az oldószert Lepároljuk, és a maradékot víz és kloroform között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, és szilikagélrétegen szűrjük. A szűrletből az oldószert lepároljuk, és a maradékot szén-tetraklorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így fehér, szilárd
ΊΟ termék alakjában 18,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 140-142 °C.
80. példa
5-Metil-3-{[3-[[[4-(tetradecil-oxi)-fenil]-amino]-karbonil]-fenil]-metil}-tiazólium-bromid előállítása
5.5 g 3-(bróm-metil)-N-[4-(tetradecil-oxi)-fenil]-benzoesavamid, 3,26 g 5-meti 1-tiazol és 60 ml acet.onitril elegyét argongazzal védve vÍsbóaíulyató hűtő elat+ ' érán át forraljuk, majd a reakcióelegyet 60 ml acetonitrilbe öntjük, és szobahőmérsékletre hűtjük. A szilárd terméket összegyűjtjük, éterrel mossuk, es acet on i t r i J bői átkristályosítjuk. így fehér, szilárd termék alakjában 4,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 123-125 °C.
81. példa
N-[3 - (Hidroxi-metil)-fenil]-4-(tetradecil-oxi)-fenil)-ecetsavamid előállítása
15.5 g 3-amino-benzi1-alkohol, 36,21 g piridin és 250 ml tetrahidrofurán 0 °C-ra hűtött oldatához 40 perc alatt 42 g 4-(tetradecil-oxi)-fenil-acetil-klorid és 250 ml tetrahidrofurán elegyét adagoljuk, utána a reakcióelegyet másnapig szobahőmérsékletei keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot víz és kloroform között megoszlatjuk, közben teljes oldódás céljából enyhén melegítjük. A meleg kloroformos oldatot meleg vízzel és meleg, híg sósavoldattal mossuk, majd a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szén-tetrakloridból átkristályosítva fehér, szilárd termék alakjában 40 g cím szerinti vegyülethez jutunk.
82. példa
N-[3-(Bróm-metil)-fenil]-4-(tetradecil-oxi) -fenil-ecetsavamid előállítása g N-[3-(hidroxi-metil)-fenil]-4-(tetradecil-oxi)-fenil-ecetsavamid, 160 ml 30 %-os ecetsavas bróm-hidrogén-oldat és ml kloroform keverékét 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a reakcióelegyet vízbe öntjük, és kloroformmal
| e xt: r a h á 1 i uk, A szer v e s 1 | “ázíst előbb vízzel, majd telített nát - |
| r ium.-hidrogén-karbonát-r | oldattal mossuk, szárítjuk és vékony |
| szilikagélrétegen szűrj! | ik A szűrletből az oldószert lepárol- |
| juk, es a maradékot szér | i-teirak:ürid és hexán elegycről átkris |
talyosítjuk. így fehér, szilárd termék alakjában 18 g cím sze rinti vegyületet kapunk.
83. példa
4-(Tetradecil-oxi)-N-[3-(2-tiazolil-metil) -fenil]-feni 1 -
-ecetsavamid előállítása g N-Γ3-(bróm-metil)-fenil]-4-(tetradeci1-oxi)-fenil-ecetsavamid, 3,83 g 2-(trimetil-sztannil)-ti azol, 407,63 mg diklór-bisz(trifenil-foszfin)-palládium és 100 ml tetrahidrofurán elegyét argongázzal védve 14 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána szilikagélrétegen szűrjük, és a réteget éteriéi mossuk. A szerves fázist 1 n nátrium-hidroxid-oldatta1 mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így szürkésfehér por alakjában 1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.
2 -
84. példa
4-(Tetradecil-oxi)-N-[3-(2-tiazolil-metil)-fenil]-fenil-ecetsavamid monohidroklorid előállítása —(Tetradecil-oxi)-N-[3-(2-tiazolil-metil)-fenil]-fenil-ecetsavamid tetrahidrofurán és éter elegyével készült oldatához telített éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk, a kivált szilárd csapadékot cent.rifugálással elkülönítjük, és vákuumban szaiiLjuk. ígj- szilárd termek ?.l’kj?h»r. n ia g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 155-158 °C.
85. példa
3-Metΐ 1 —2 -{[3-[[[4-(tetradecil-oxi)-fenil]-acetil]-
-amino]-fenil]-metil}-tiazólium-bromid előállítása
500 mg 4-(tetradecil-oxi)-N-[3-(2-tiazolil-metil)-fenill- feni 1- ecetsavamid, 6,13 g metil-jodid és 12 ml acetonitril nyomása 1 1 ó edényben arqongáz alatt. 2 órán át melegítjük, utána az oldószert lepároljuk, a maradékot a lehető legkisebb térfogatú kloroformban oldjuk, és éterrel hígítjuk. Az így kapott szilárd csapadékot centrifugáljuk, éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. így drapp, szilárd termék alakjában 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.. 192-195 °C.
86. példa
N-[4-(Hidroxi-metil)-fenil]-4-(tetradecil-oxi)-benzoesavamid előállítása
9,75 g 4-amino-benzil-alkohol, 19,27 g piridin és 230 ml diklór-metán elegyét 0 °C-ra hűtjük, és 35 perc alatt 21,5 g 4-(tetradecil-oxi)-benzoil-klorid és 230 ml diklór-metán oldatát adagoljuk hozzá, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, és utána kloroformmal hígítjuk. A keveréket az oldatlan anyagok feloldása céljából megmelegítjuk, előbb forró vízzel, majd híg, meleg sósavoldattal mossuk, majd szárítjuk, melegen szűrjük, és a szűrletből az oldószert lepároljuk. A maradékot tetrahidrofurán és hexán elegyéből átkristályosítva sárga por alakjában 18,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 140-145 °C.
o z » példa
4-{[[4-(Tetradecil-oxi)-fenil]-metil]-amino}-benzi1-alkohol előállítása g Ν-Γ4-- (hidiOxi-metJ 1) -feni 1 ; ^-(tetradecil-oxi) -benzoesavamid és 250 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához argongáz alatt keverés közben 59,14 ml 1 mólos tetrahidrofurános lítium-[tetrahidrido-aluminát]-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet sznbahőniérsékletcn 30 percig keverjük, majd 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ekkor előbb eti 1-acetátot., majd óvatosan vizet csepegtetünk hozzá, szűrjük, és a csapadékot éterrel mossuk. A szűrlet bepárlása után kapott maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként kloroform és hexán 2:1 arányú elegyét alkalmazva jutunk a cím szerinti vegyülethez.
88. példa
4-{[[4-(Tetradecil-oxi)-fenil]-metil]-amino}-benzil-alkohol előállítása
7,73 g 4-amino-benzil-alkohol és 3,95 g nátrium-[ciano-trihidrido-borát] 200 ml etanollal készült oldatából 20 g-ot 7 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk, utána a reakcióΊΑ elegyet vízbe öntjük, és meleg kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk, és az így kapott terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyét alkalmazva sárga, szilárd termék alakjában 9,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 85-87 °C.
fiQ r>é Ida
N- [4-(Hidroxi-metil)-fenil]-N-{[4-(tetradecil-oxi)-fenil]-metil}-ecetsavamid előállítása
8,3 g 4-{[[4- (tetradec ii --oxi) - f eni 1 ] -met i 1 ] - amino} -benz i 1 -alkohol, 70 ml diklór-metán és 6,17 g piridin elegyéhez 0 °C hőmérsékleten 5,36 g acetil-klorid és 10 ml diklór-metán oldatát csepegtetjük, majd a reakcióéi egyet szobahőmérsékleten 90 percig keverjük, utána vízbe öntjük, es kloroformmal extrahál juk. A szerves fázist elválasztjuk, híg sósavoldattal, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 80 ml etanol, 1,3 ml víz és 1,09 g nátrium-hidroxid elegyében oldjuk, a reakcióelegyet 40 percig keverjük, majd vízbe öntjük, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott maradékot szén-tetraklórid és petroléter elegyéből átkristályositva fehér, szilárd termék alakjában 7,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 76-79 °C.
90. példa
N-[4-(Bróm-metil)-fenil]-N-{[4-(tetradecil-oxi)-fenil]-metil}-ecetsavanhidrid előállítása
6,9 g N-[4-(hidroxi-metil)-fenil]-N-{[4-(tetradeci1-oxi)fenil]}-ecetsavamid és 100 ml tetrahidrofurán oldatához 2,25 g metánszulfonil-kloridot és 1,79 g trietil-amint adunk, a reakcióelegyet 3,5 órán át keverjük, utána 12,81 g lítium-bromidot adunk hozzá, és 18 órán át tovább keverjük. Ekkor a reakcióelegyet vízbe öntjük, éterrel extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot petroléterbol átkristályositjuK . így lencí , lchu <-1. mér. ,j l t at.rn t. , r g e;·''-· rinti vegyületet kapunk, op.: 46-49 °C,
91. példa
- { [ 4-Aceti 1 -- [ [4 — (tetradeci 1-oxi )-fen i1] -metil ] -amino ] -
-fenil-metil}-5-metil-tiazólium-bromid előállítása
3,5 g N-[4-(bróm-metil)-fenil]-N-{[4-(tetradecil-oxi)-fenil]-meti1}-ecetsavamid és 1,96 g 8-meti1-tiazo1 50 ml ace- tor; i t r i 1 r é ! r A . g Ί t -idnt.gt- nramgázzaí '/el'-'e v i ss za f ο 1 yatc hűtő alatt 4,5 órán át forraljuk, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot éterrel keverjük. A kivált szilárd csapadékot centrifugáljuk, éterrel többször mossuk, és vákuumban szárítjuk. így fehér por alakjában 2,8 g cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 95-98 °C.
Claims (10)
1. Eljárás az (la) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására - ahol az (la) képletben (A) X jelentése (a) általános képletű kétértékű csoport, amelyben ρ érteke 0 vagy l, n értéke 0, 1 vagy 2 ;
(B) P, egy vagy több, az aromás gyűrűhöz kapcsolódó szubszti-
t.aerist jelent, amelyek azonosak vagy különbözők lehetnek, és jelentésük:
tuált fenoxicsoport, ahol szubsztituensként 1-20 szénatomos alkil-, 1-20 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom szerepelhet ;
'il; hidrogén- vagy halogénatom; trifluor-metil-, ciano- vagy nitrocsoport;
(iii) -CO2k4, -CONHR3, -CHO, -OCONHR4 vagy -NHCOR4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése 1-25 szénatomos alkil-, 1-25 szénatomos alkenil-, fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol szubsztituensként 1-20 szénatomos alkil-, 1-20 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom szerepelhet;
(C) R2 egy vagy több, az aromás gyűrűhöz kapcsolódó szubszti- tuenst jelent, amelyek bármely helyzetben kötődhetnek, és jelentésük hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-,
1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom;
(D) Υ jelentése az (A)-tói (F)-ig terjedő általános képletű
VegyÜieLek tojylkébcl SZÓOmaZS CíZ'port, a !9 1 yHon
R<5 jelentése a heterociklusos gyűrűs csoport egy vagy több szubsztituense, amelyek azonosak vagy különbözők lehetnek, és jelentésük hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport; és
Rg jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - , azzal jel 1 o m e z v e, hoqv egy (4) általános képletű savkloridot - ahol R^ és n jelentése a fentiekben meghatározott - egy (5) általános képletű aminnal - ahol R2 és p jelentése a fentiekben meghatározott, és Rg jelentése -CH2OH vagy -C02R7 általános képletű csoport, amelyben Rg 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - közömbös oldószerben reagáltatunk, és az így nyert (6) általános képletű vegyületet - amelyben Rj, R2, Rg, n és p értéke a fentiekben meghatározott - redukálószerrel kezei jük, az így kapott (6a) általános képletű vegyületet - amelyben Ry, R2, n és p jelentése a fentiekben meghatározott - közömbös oldószerben metán-szulfonil-kloriddal és ezt követően lítium-bromiddal vagy ecetsavas hidrogén-bromiddal kezeljük, és az így előállított (7) általános képletű vegyületet - amelyben R^, • t
R2/ n és p jelentése a fentiekben megadott egy Y' nitrogéntartalmú heterociklussal ahol Y' jelentése az (A)-tói (F)-íg terjedő általános képletű vegyületek egyike, amelyben R5 és Rg jelentése a fentiekben megadott - alkilezve egy (8) általános képletű só alakjában lévő vegyületet kapunk.
2. Eljárás a trombocita-aktiváló faktort (PAF anyagot) gátló, asztma, anafilaxiás és szeptikus sokk, pszoriázis, bélelhalás, légzés-nehézségi tünetcsoport, trombózis, ayy vér ré.-, szívsokk, rák kezelésére, valamint átültetett szerv kilökő désének megakadályozására alkalmazható gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemez v e, hogy valamely az 1 igénypont szerinti eljárással előállított (la) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és/vagy segéda i; yagok ka 1 összekever ve qy óg y á < ai- i kós. z (tmér n y c a 1 a k. 1 t juk.
3. Az (I) általános képletű vegyületek - ahol (A) X jelentése kétértékű (a), (b). (c), (d) vagy (e) általános képletű csoport, amelyben p értéke 0 vagy 1;
alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport;
(B) Rí egy vagy több, az aromás gyűrűhöz kapcsolódó szubsztituenst jelent, amelyek azonosak vagy különbözők lehetnek, és jelentésük:
(i) 1-25 szénatomos alkil-, 1-25 szénatomos alkenil-,
1-25 szénatomos alkoxi-, 1-25 szénatomos tio-alkil-, 1-25 szénatomos alkenil-oxi-csoport; fenil, fenoxi-, szubsztituált fenil- vagy szubsztituált fenoxicsoport, ahol szubsztituensként 1-20 szénatomos alkil-, 1-20 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom szerepelne L , (ii) hidrogén- vagy halogénatom; trifluor-met.il-, ciano- vagy nitrocsoport;
.· i ) -CO2R4, -CONHR->, -CHO, -OCONHR4 vagy -NHCOR4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése 1-25 szénatomos alkil-, 1-25 szénatomos alkenil-, fenil- vagy szubsztituált feni lesöpört., ahol szubszt i kliensként 1-20 szénatomos alki l-, 1-20 szénatomos alkoxi-, trifluor-meti1-csoport vagy halogénatom szerepelhet;
(C) R2 egy vagy több, az aromás gyűrűhöz kapcsolódó szubsztituenst jelent, amelyek bármely helyzetben kötődhetnek, és jelentésük hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-,
5 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom;
fD; a íCHgöq-V általános képletű szerkezeti egységben q értéke 0 vagy 1, és Y az aromás gyűrűnek olyan egyedüli szubsztituense, amely bármely helyzetben kötődő stabil, adott esetben szubsztituált mono- vagy biciklusos aromás ötvagy hattagú heterociklusos csoport, amely legalább egy nitrogénatomot és adott esetben egy vagy több további nitro80 ί, gén- vagy kénatomot tartalmaz; s ahol a heterociklusos csoport 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet és gyógyászati szempontból elfogadható sóik.
4. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek - ahol -(CH2)q-Y jelentése az (f)-től (z)-ig terjedő általános képletű csoportok egyike - és gyógyászati szempontból eiiogaaiidtó sóik.
5. A 4. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek - ahol X jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben n és értéke a 3. igénypont tárgyi körében meghatározott - és gyógyászati szempontból elfogadható sóik.
6. A 4. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek - ahol X jelentése (c) általános képletű csoport, amelyben p ér+éko a 3. igénypont tárgyi körében meghatározott - és gyógyászati szempontból elfogadható sóik.
7. A 4. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek - ahol X jelentése (e) általános képletű csoport, amelyben R3, m és p jelentése a 3. igénypont tárgyi körében meghatározott - és gyógyászati szempontból elfogadható sóik.
8. A 4. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek - ahol X jelentése (b) általános képletű csoport, amelyben p értéke a 3. igénypont tárgyi körében meghatározott - és gyógyászati szempontból elfogadható sóik.
9. A 4. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek - ahol X jelentése (d) általános képletű csoport, amelyben p értéke a 3 . igénypont tárgyi körében meghatározott - és
81 gyógyászati szempontból elfogadható sóik.
10. Trombocita-aktiváló faktort (PAF anyagot) gátló, asztma, anafilaxiás és szeptikus sokk, pszoriázis, bélelhalás, légzésnehézségi tünetcsoport, trombózis, agyvérzés, szívsokk, rák kezelésére, valamint átültetett szerv kilökődésének megakadályozására alkalmazható gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szemponiDüj euogaanato valamilyen sóját a gyogyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és segédanyagokkal összekeverve tarta1ma z z a.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/519,525 US5128351A (en) | 1990-05-04 | 1990-05-04 | Bis-aryl amide and urea antagonists of platelet activating factor |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU911492D0 HU911492D0 (en) | 1991-11-28 |
| HUT60720A true HUT60720A (en) | 1992-10-28 |
Family
ID=24068683
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU911492A HUT60720A (en) | 1990-05-04 | 1991-05-03 | Process for producing bis-arylamide and urea derivatives hindering thromocyte activating factor, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5128351A (hu) |
| EP (1) | EP0458037A1 (hu) |
| JP (1) | JPH061765A (hu) |
| KR (1) | KR910019989A (hu) |
| CN (1) | CN1056494A (hu) |
| AU (1) | AU639325B2 (hu) |
| CA (1) | CA2041687A1 (hu) |
| FI (1) | FI912143A (hu) |
| HU (1) | HUT60720A (hu) |
| IE (1) | IE911512A1 (hu) |
| IL (1) | IL97790A0 (hu) |
| NO (1) | NO911749L (hu) |
| PH (1) | PH27535A (hu) |
| PL (1) | PL290120A1 (hu) |
| PT (1) | PT97538A (hu) |
| ZA (1) | ZA913365B (hu) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5231091A (en) * | 1988-12-19 | 1993-07-27 | American Cyanamid Company | Bis-arylphosphate ester antagonists of platelet activating factor |
| CA2014880A1 (en) * | 1989-04-27 | 1990-10-27 | Indu Sawhney | Thiazole derivatives |
| DK0871619T3 (da) * | 1995-12-29 | 2003-03-03 | Boehringer Ingelheim Pharma | Phenylthiazolderivater med antiherpesvirusegenskaber |
| US6288091B1 (en) | 1995-12-29 | 2001-09-11 | Boehringer Ingelheim Ltd. | Antiherpes virus compounds and methods for their preparation and use |
| NZ328607A (en) * | 1996-09-09 | 1999-08-30 | Hoffmann La Roche | Heterocyclically substituted n-benzyl-azolium derivatives and fungicidal compositions |
| AU753360B2 (en) | 1998-07-31 | 2002-10-17 | Nippon Soda Co., Ltd. | Phenylazole compounds, process for producing the same and drugs for hyperlipemia |
| US6121300A (en) * | 1998-11-10 | 2000-09-19 | Wagle; Dilip R. | Reversing advanced glycosylation cross-links using heterocyclic-substituted thiazolium salts |
| US7272192B2 (en) * | 2000-04-14 | 2007-09-18 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Time-reversal block transmit diversity system for channels with intersymbol interference and method |
| WO2003042190A1 (en) * | 2001-11-12 | 2003-05-22 | Pfizer Products Inc. | N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists |
| PA8557501A1 (es) | 2001-11-12 | 2003-06-30 | Pfizer Prod Inc | Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas |
| WO2004058722A1 (en) * | 2002-12-24 | 2004-07-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Diarylamine and arylheteroarylamine pyrazole derivatives as modulators of 5ht2a |
| US7071223B1 (en) * | 2002-12-31 | 2006-07-04 | Pfizer, Inc. | Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor |
| PA8591801A1 (es) * | 2002-12-31 | 2004-07-26 | Pfizer Prod Inc | Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7. |
| CA2522051C (en) | 2003-04-14 | 2009-11-17 | Nippon Soda Co., Ltd. | Diamine derivative, production process therefor and antioxidant |
| ES2281801T3 (es) * | 2003-05-12 | 2007-10-01 | Pfizer Products Inc. | Inhibidores benzamida del receptor p2x7. |
| CN1826322B (zh) * | 2003-07-22 | 2012-04-18 | 艾尼纳制药公司 | 用于预防和治疗相关病症而作为5-ht2a血清素受体调节剂的二芳基和芳基杂芳基脲衍生物 |
| WO2005073193A1 (en) * | 2004-01-23 | 2005-08-11 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
| CA2559038C (en) * | 2004-03-23 | 2013-09-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for preparing substituted n-aryl-n'-[3-(1h-pyrazol-5-yl) phenyl] ureas and intermediates thereof |
| US20090209554A1 (en) * | 2004-03-24 | 2009-08-20 | Array Biopharma Inc. | Thiazoliums as transketolase inhibitors |
| AU2005258911A1 (en) * | 2004-06-29 | 2006-01-12 | Pfizer Products Inc. | Method for preparing 5-`4-(2-hydroxy-propyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H`1,2,4!triazin-2-YL!-benzamide derivatives by deprotecting the hydroxyl-protected precursers |
| WO2006003517A1 (en) * | 2004-06-29 | 2006-01-12 | Warner-Lambert Company Llc | Combination therapies utilizing benzamide inhibitors of the p2x7 receptor |
| EP1768965A1 (en) * | 2004-06-29 | 2007-04-04 | Pfizer Products Incorporated | Method for preparing 5-¬4-(2-hydroxy-ethyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3h-¬1,2,4|-triazin-2-yl|benzamide derivatives with p2x7 inhibiting activity by reaction of the derivative unsubstituted in 4-position of the triazine with an oxiran in the presence of a lewis acid |
| SA05260357B1 (ar) * | 2004-11-19 | 2008-09-08 | ارينا فارماسيتو تيكالز ، أنك | مشتقات 3_فينيل_بيرازول كمعدلات لمستقبل سيروتينين 5_ht2a مفيدة في علاج الاضطرابات المتعلقه به |
| US20080015223A1 (en) * | 2004-12-03 | 2008-01-17 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazole Derivatives as Modulators of the 5-Ht2a Serotonin Receptor Useful for the Treatment of Disorders Related Thereto |
| US20080200530A1 (en) * | 2005-01-19 | 2008-08-21 | Unett David J | Diaryl and Arylheteroaryl Urea Derivatives as Modulators of 5-Ht2a Serotonin Receptor Useful for the Prophylaxis or Treatment of Progressive Multifocal Leukoencephalopathy |
| JP2007145814A (ja) * | 2005-10-28 | 2007-06-14 | Bizen Chemical Co Ltd | 血小板活性化因子受容体拮抗剤および組成物 |
| WO2007136703A1 (en) | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Primary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto |
| AU2007254244C1 (en) | 2006-05-18 | 2014-07-31 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 3-pyrazolyl-benzamide-4-ethers, secondary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto |
| CN102827081A (zh) | 2006-05-18 | 2012-12-19 | 艾尼纳制药公司 | 用作5-ht2a 血清素受体调节剂的苯基-吡唑的晶型和其制备方法 |
| TWI415845B (zh) | 2006-10-03 | 2013-11-21 | Arena Pharm Inc | 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物 |
| US9567327B2 (en) | 2007-08-15 | 2017-02-14 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto |
| US20110021538A1 (en) * | 2008-04-02 | 2011-01-27 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor |
| WO2010062321A1 (en) | 2008-10-28 | 2010-06-03 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto |
| EP2364142B1 (en) * | 2008-10-28 | 2018-01-17 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of a 5-ht2a serotonin receptor modulator useful for the treatment of disorders related thereto |
| US8980891B2 (en) | 2009-12-18 | 2015-03-17 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of certain 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto |
| US9717797B2 (en) | 2013-12-05 | 2017-08-01 | International Business Machines Corporation | Polycarbonates bearing aromatic N-heterocycles for drug delivery |
| AU2016276966A1 (en) | 2015-06-12 | 2018-01-18 | Axovant Sciences Gmbh | Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives useful for the prophylaxis and treatment of REM sleep behavior disorder |
| TW201720439A (zh) | 2015-07-15 | 2017-06-16 | Axovant Sciences Gmbh | 用於預防及治療與神經退化性疾病相關的幻覺之作為５－ｈｔ２ａ血清素受體的二芳基及芳基雜芳基脲衍生物 |
| JP7163916B2 (ja) * | 2017-07-05 | 2022-11-01 | 日産化学株式会社 | ベンジル化合物 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0195016A1 (en) * | 1984-08-23 | 1986-09-24 | Sandoz Ag | Cyclimmonium salts |
| ZA86171B (en) * | 1985-01-16 | 1986-08-27 | Hoffmann La Roche | Polycyclic salts |
| IL87019A (en) * | 1987-07-10 | 1993-07-08 | Hoffmann La Roche | Substituted alkene carboxamides and derivatives, their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| WO1989007099A1 (en) * | 1988-02-05 | 1989-08-10 | Schering Corporation | 2,2-disubstituted glycerol and glycerol-like compounds, compositions and methods of use |
| EP0336142A3 (en) * | 1988-04-04 | 1991-04-24 | American Cyanamid Company | Novel antagonists of platelet activating factor |
-
1990
- 1990-05-04 US US07/519,525 patent/US5128351A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-03-28 EP EP91104964A patent/EP0458037A1/en not_active Withdrawn
- 1991-04-08 IL IL97790A patent/IL97790A0/xx unknown
- 1991-04-29 AU AU76076/91A patent/AU639325B2/en not_active Ceased
- 1991-05-01 JP JP3126518A patent/JPH061765A/ja active Pending
- 1991-05-02 PH PH42384A patent/PH27535A/en unknown
- 1991-05-02 PT PT97538A patent/PT97538A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-05-02 PL PL29012091A patent/PL290120A1/xx unknown
- 1991-05-02 CA CA002041687A patent/CA2041687A1/en not_active Abandoned
- 1991-05-03 FI FI912143A patent/FI912143A/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-05-03 HU HU911492A patent/HUT60720A/hu unknown
- 1991-05-03 KR KR1019910007218A patent/KR910019989A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-05-03 IE IE151291A patent/IE911512A1/en unknown
- 1991-05-03 ZA ZA913365A patent/ZA913365B/xx unknown
- 1991-05-03 NO NO91911749A patent/NO911749L/no unknown
- 1991-05-04 CN CN91102966A patent/CN1056494A/zh active Pending
-
1993
- 1993-04-05 US US08/043,054 patent/US5350759A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-05-24 US US08/247,954 patent/US5432189A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0458037A1 (en) | 1991-11-27 |
| ZA913365B (en) | 1992-03-25 |
| FI912143A (fi) | 1991-11-05 |
| CN1056494A (zh) | 1991-11-27 |
| HU911492D0 (en) | 1991-11-28 |
| NO911749D0 (no) | 1991-05-03 |
| IE911512A1 (en) | 1991-11-06 |
| KR910019989A (ko) | 1991-12-19 |
| PL290120A1 (en) | 1992-12-14 |
| NO911749L (no) | 1991-11-05 |
| PT97538A (pt) | 1992-01-31 |
| IL97790A0 (en) | 1992-06-21 |
| US5128351A (en) | 1992-07-07 |
| US5432189A (en) | 1995-07-11 |
| FI912143A0 (fi) | 1991-05-03 |
| US5350759A (en) | 1994-09-27 |
| CA2041687A1 (en) | 1991-11-05 |
| PH27535A (en) | 1993-08-18 |
| JPH061765A (ja) | 1994-01-11 |
| AU7607691A (en) | 1991-11-07 |
| AU639325B2 (en) | 1993-07-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT60720A (en) | Process for producing bis-arylamide and urea derivatives hindering thromocyte activating factor, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US5077409A (en) | Method of preparing bis-aryl amide and urea antagonists of platelet activating factor | |
| US6015829A (en) | 1-phenylpyrazole compounds and medicinal application thereof | |
| US5786355A (en) | 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof | |
| US5208247A (en) | Pyridinium compounds which are useful as antagonists of platelet activating factor | |
| IE49318B1 (en) | Imidazole derivatives | |
| US6515124B2 (en) | Dehydroamino acids | |
| EP0054417B1 (en) | Indole thromboxane synthetase inhibitors, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| IE49364B1 (en) | N-benzylimidazoles | |
| WO2000034278A1 (fr) | Derives triazolo, et inhibiteurs de chimiokines contenant ces derives comme ingredient actif | |
| EP0135177B1 (en) | Benzocycloalkane derivatives | |
| KR20000069426A (ko) | 신규의 디히드로나프탈렌 화합물 및 그 제조방법 | |
| US4868193A (en) | Styryl tetrazoles and anti-allergic use thereof | |
| USRE34918E (en) | Azaazulene compounds which are useful as antiallergic and antiinflammatory agents | |
| HUT65778A (en) | Process for preparing hydroxyamidine derivatives and pharmaceutical comp. containing them | |
| JPS609716B2 (ja) | １，２―ベンズインチアゾリン―３―オン類、それらの製造法および医薬としての使用 | |
| PL112154B1 (en) | Method of preparation of novel aminopropanol derivatives | |
| US5240943A (en) | Benzopyran class iii antiarrhythmic agents | |
| TW462960B (en) | 4-fluoroalkyl-substituted benzoylguanidines process for their preparation, their use as a medicament of diagnostic, and medicament containing them | |
| JPH101467A (ja) | ビフェニルアミジン誘導体 | |
| US5225425A (en) | Bis-aryl amide antagonists of platelet activating factor | |
| JPS6127370B2 (hu) | ||
| CA1251210A (en) | Pyridylphenylpyridazinone inotropic agents | |
| US4980362A (en) | 4-substituted-2-alkoxytetrahydrofuran derivatives | |
| US5231182A (en) | Method of making certain aryl containing amides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC9 | Refusal of application |