PT96876A - Processo para a preparacao de novos derivados da 4 (1h) quinolona e de composicoes farmaceuticas - Google Patents

Description

72 242 Ν- 61889 -3- Ο Ε.....8..C....R.....I.....C fi Ο

Este invento refere-se a novos derivados de 4(lH)quinolona úteis terapeuticamente, a um processo para a sua preparação e a composições farmacêuticas que os contêm»

Nas Patentes Belgas NSs 882443 e 890477 e no Pedido de Patente Europeia NS 172004, são descritas 4ÇlH)quinolonas com substituintes no carbono 3, que mostraram actividade anti--hipertensiva» De entre estes compostos tem especial interesse a 7~f1u o ro-l-met i1-3-met i1su1f i n i1-4(1H)qu i η o1on a (F1osequ i n an, ΪΝΝ) » Por outro lado, T» Itai et al.» (Chemical Abstracts Vol» 71,, 113122 a (1969)) descreveram a l~metil~3~amino~4(lH)quinolonas que não tinham actividades farmacológicas apreciáveis»

Numa publicação sobre quinolonas antibacterianas (R« Krishnan et al» 3» Het» Chem» 23, 1801 (1986)), foi descrito o composto de fórmula A»

Este composto não exibe qualquer actividade antibacteriana de interesse»

Verífícou-se agora, surpreendentemente, que derivados da 4(lH)quinolona com um substituinte na posição 6 ou 7 e um grupo alquilsulfonamido na posição 3, proporciona novos compostos que apresentam não só uma actividade anti-hipertensiva orai mais elevada e mais duradoura, mas também uma toxicidade mais baixa»

Consequentemente, os novos derivados da 4(lH)quinolona do invento representam um avanço importante relativamente ao

Flosequinan e aos compostos relacionados descritos nos documentos anteriormente referidos.

Assim, o presente invento proporciona um derivado da 4(lH)quinolona de fórmula I: o

nhso2-r

I onde R representa um grupo alquilo contendo até 6 átomos de carbono» R"*~ representa um grupo alquilo ou alcenilo contendo até 6 átomos de carbono» e R° representam, cada um, hidrogénio, halogéneo (preferivelmente flúor ou cloro), um grupo metoxi ou trifluorometílo, com a condição de que pelo menos um de R^ e R^ seja hidrogénio, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis- Os substituintes halogéneo também incluem bromo e iodo- São preferidos os compostos de fórmula geral I, onde R e R1 representam um grupo meti lo, representa hidrogénio ou flúor e representa hidrogénio» flúor ou cloro. São compostos preferidos ;L-metil“3-metilsulfonilamino-4(lH)-quinolona» l-metil-3-metilsulfonilamino-6-fluoro-4(iH)quinoIona, l-rnetil-3-metilsulfonilamino-7-cloro-4(lH)quinolona e l-metil-3-~metilsulfonilaminO"'7“f'iuoro-4(,lH) quinolona,,

De acordo com urna característica do presente invento os derivados da 4(1H)quinolona de fórmula geral 1 podem ser preparados a partir da correspondente 3~amino-4(lH)quinolona de

(onde R1, R2 e R3 são definidos como anteriormente por um processo que compreende a condensação com um ácido de fórmula geral III::

HQ-s-S - R III

O ou com um seu derivado reactivo (onde R é definido como anteriormente)., 0 derivado reactivo do referido ácido pode ser,, por exemplo, um halogeneto (preferivelmente cloreto), ou o anidrido os quais estão disponíveis comercial mente- As 3-amino~ 4(lH)quinolonas de fórmula geral II podem ser preparadas por redução da 3™nitro"-4(lH)quinolona correspondente (T- Itai et al.. Chemical Abstracts Vol- 71, 113122 a (1969))- A reacçâo de II com o derivado reactivo de III é realizada preferivelmente, na presença de um solvente orgânico inerte, por exemplo, tetra-hidrofurano, N,N~-dimetilfcrmamlda, dloxano, tolue-no, benzeno ou cloreto de meti leno» A reacçâo é preferivelmente realizada a uma temperatura entre ™5° e 120°C»

As 4(lH)quinolonas de fórmula geral I também podem ser preparadas, de acordo com o invento, pela reacção directa de um ácido de fórmula geral III com uma 3--amíno“4(lH)quinoioria de fórmula geral I- A reacção é preferivelmente realizada na presença de um agente de desidratação apropriado- i~stes agentes incluem, N,N”diciclo~hexilcarbodiimida, carbonildiimidazolo, tríóxido de enxofre em dimetil sulfóxido, acetona, dimetil-acetal ou um agente de desidratação polimérico. A reacção pode ser 72 242 Νη61889 6

*Υ *- realizada num solvente orgânico inerte;, por exemplo» clorfeto de metileno, acetona» Ν,Ν-dimetilformamida, piridina, acetato de etilo ou tetra-hidrofurano» Preferivelmente a reacção directa é realizada a uma temperatura entre 20°C e 110

As 4(lH)quinolonas de fórmula geral I podem ser convertidas» por métodos conhecidos per.......se» sais de adição de ácidos por exemplo» por reacção do composto básico com ácido em solventes apropriados» por exemplo álcoois» dialquil cetonas ou éteres» Sais de adição adequados são aqueles que são derivados de ácidos orgânicos» por exemplo» os hidrocloretos e os sulfatos,,

As 4(1H)quinolonas de fórmula geral I também podem ser convertidas em sais farmacologicamente aceitáveis com um hidróxido de metal alcalino usando» por exemplo» água» metanol, etanol como solvente, a uma temperatura entre 40°C e 100°C. Os metais alcalinos incluem sódio e potássio»

As experiências com os animais de teste usuais foram conduzidas e avaliadas da seguinte forma;:

Anéis.....á©.....tr.a.gue.ia......í.§ol.adgs.....de.....cobaias......(tónus espontâneo)

Cobaias macho (400-500 g) foram mortas e as suas traqueias removidas e cortadas em pares de aneis» Os aneis foram então montados em banhos de orgãos contendo solução de Krebs-Henseleit» a 37°C, e oxigenados com 95% C02 + 5% 02 sob 1 g de tensão de repouso (Allen et al.», Br„ J» Pharmacol» (1986), 89, 385)» Após um período de estabilização de uma hora, foram obtidas respostas à isoprenalina a 10~è li» Os tecidos foram, então, lavados e, após um período para re-estabilização (20 min), foram investigados os efeitos das drogas de teste e do Flosequínan adicionando, aos banhos, concentrações cumulativas destes»

As respostas foram medidas como a percentagem da resposta de relaxação ã isoprenalina a 10M» Foi calculada a concentração que produz uma relaxação de 50% (EC^q) tomando as respostas à Ν.61889 ,βχ· -í-JBBÇBHf isoprenalina como 100%„

Tiras.....isoladasda.....veri,t:,r;|cu,los.....di.reitos...._de.....cobaias

Cobaias macho de 400-500 g de peso foram mortas, os seus corações foram removidos, e foram cortadas, do lado direito, duas preparações ventriculares (ca 1 cm x 1 mm). Estas foram então montadas em banhos de orgãos contendo solução modificada de Krebs-Henseleit, a 37^0 e foram arejadas continuamente com 95% 002 + 5% 02- As preparações foram colocadas sob 1 g de tensão de repouso e estimuladas electrícamente para se contraírem a 1Hz, enquanto a força de contração era medida usando um transductor isométrico de força (Gristwood and Qwen, Br. J. Pharmacol, (1985), 87, 91P)- As preparações foram equilibradas durante 60 minutos durante os quais foram lavadas, todos os 15 minutos, com tampão fresco. Foram adicionados aos banhos de orgãos flosequinan e compostos de teste, em concentrações de 10”6 a 10”4 M e as respostas foram medidas como aumento percentual na tensão desenvolvida,

Activldade vasodilatadora em ratazanas anestesiadas

Ratazanas Wistar macho com pesos na gama de 300-400 g foram anestesiadas com pentobarbital (60 mg/Kg í,p,) .. A traqueia foi canulada para permitir respiração artificial, A artéria carótída e uma veia jugular foram canuladas para permitir o registo da pressão arterial média e a administração de drogas i.v., respectivamente,

Depois de um período de estabilização (20 minutos), foram administrados o flosequinan ou as drogas de teste, por injecção em bolus, e foram registadas as quedas na pressão sanguínea média. As respostas foram medidas como a percentagem de queda da pressão sanguínea sob controlo, calculando a dose que produzia em efeito de 30% (ED30),

72 242 Ν η 61889 -8- Cães biale conscientes com.....hipertensão.....renal Cães bigle macho foram tornados hipertensos pelo método de Page (J. Amer» Hed» Assoe» (1939), 113, 2046)« Dois meses mais tarde, estes animais foram preparados com ansas de carótida exteriorizadas (fâristwood et al», Br» J» Pharmacol» (1988), 93 893), três semanas antes de serem usados para experimentação. Os animais foram mantidos em jejum 17 horas antes da administração oral de floseguinan ou dos compostos de teste» Os animais foram colocados em dispositivos de restrição e permitiu-se que repousassem durante 1 hora» A pressão sanguínea média foi medida (PSM) por punção da ansa da carótida com uma agulha 18fâ ligada a um transductor de pressão» As drogas (suspensas em 1% metilcelulose + 0,05% Tweri 80) foram ministradas oralmente por alimentação forçada em diferentes doses, e a pressão sanguínea média foi medida, durante 4 horas, usando um polígrafo» As respostas ás drogas foram medidas calculando a área sob a curva de queda em percentagem da pressão sanguínea média e o tempo (unidades ~ % queda em PMS x horas) (Allen et» al„, J» Clín» Pharmacol» (1982), 13-233)„

Toxicidade A toxicidade aguda de cada composto foi determinada em grupos de 5 ratinhos Swiss macho por dose» A administração de flosequinan e dos compostos de teste foi feita pela via intraperitoneal, até à dose de 300 mg/kg„ Após 48 horas foi registado o número de mortes e a dose que produz 100% de mortes (Ld10q)« (Segue Tabela) - 9 72 242 N.61889

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TABELA 1. RESULTADOS COMPARATIVOS PARA Q FLOSEQUINAN E COMPOSTOS DE FÓRMULA m o z α Μ Ή © © © © © © © © © © © © © © © <C cn Ki Ki K K K K K © Qí X f-.| 'X Q Z CP A Λ A A A A ,J UI 6 b m o «Λ·* «*“»* o 0 z UI o- σι σι Ό 3 ώ f .ir! trSi· n) ti F Z 01 S. X 4J 3 ÍK UI ϋ σι b m UI W H \ ·*—{ g s 03 » 10 Ui ii. o cn mB) S <fr •p*l Ή Γ*Ό -J3 4J iwa Win d» ·£· w σ 0 □ Mi Mi ou m 2 z m: 10 10 u > <C *H z <E σι «X Z X © f"J *0 <jn*l K •H 10 M <E X w © © © rts © © ci n σ> r. V. r. B*. V. *» « ••ui <c e S F ^ © © © © A*l © © <C « X © ω μ * o a. ui 1 M «·*·** FF FF cc z 2Γ F Z Z 1 <1 1 1 ui ;?« in © © © > ! w K r**i •Ό N X © *W* ω 10 ·*.«<» Ί0μ> £» LO <E <C m £K _J 10 10 tn M 3 F U ffj F 10 K Ui «X - QmS LU 3 3 © © © Dl -0 © Ui 0 © © Dl <1 to =t K •Ό z «x to r. r. r. je. r* «X X u W © © © © © qnn| F UI z <c » z □ M jw D ω δ □ UI Ή K sf 10 •Ό «wj o. ω z o a ,J □ laNWtWitituntniifMMtfrCinNMfnti u. «Miftftaaatfir

72 242 Ν»61889 -10- Α tabela 1 mostra que os compostos de fórmula I sáo mais potentes que o flosequinan, no que respeita aos seus efeitos nos anéis de traqueia de cobaias (tónus espontâneo)* e nas tiras ventriculares direitas de cobaias onde todos os compostos foram de 3 a 10 vezes mais potentes que o flosequinan» Na pressão sanguínea média em ratazanas anestesiadas, os compostos do título, administrados intravenosamente, produziram um decréscimo importante, sendo, pelo menos, 3 vezes mais potentes do que o f losequinan

Os compostos de título são menos tóxicos do que o flosequinan por administração i.p» a ratinhos e também mais reactivos no cão hipertenso consciente, como determinado pela área sob a curva, indicando maior potência e duração de acção»

Portanto, os compostos do presente invento são agentes activos para o tratamento de perturbações cardiovasculares e respirato rias tais como insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão e asma»

Assim, o presente invento proporciona derivados de 4(.lH)qui-nolona de fórmula geral X, seus sais farmaceuticamente activos, e composições farmacêuticas compreendendo tais derivados e seus sais, para uso no tratamento ou terapia do corpo humano ou animal _

Consequentemente, os derivados da 4(iH)quinolona da fórmula I, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e composições farmacêuticas compreendendo tais derivados e seus saís podem ser usados num método de tratamento de perturbações cardiovasculares e respiratórias do corpo humano ou animal, o qual compreende a administração, a um receptor em necessidade dessa terapia, de uma quantidade eficaz dos ditos derivados ou seus sais ou das referidas composições» 0 presente invento também proporciona composições farmacêuticas que compreendem, como ingrediente activo, pelo menos um composto de fórmula geral I, ou um sal farmacologícamente aceí-

72 242 Ν.61889 tável em associação' com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável- 0 ingrediente actívo pode compreender 0,001% a 99% em peso, preferivelmente 0,01% a 90% em peso, da composição, dependendo da natureza da formulação e de se fazer diluição adicional antes da aplicação- Preferivelmente as composições são feitas numa forma adequada para administração oral, tópica, percutànea ou parenteral-

Os veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, os quais são misturados com o composto actívo, ou com compostos ou saís de tais compostos, para formar as composições deste invento, são bem conhecidos per se e os excipientes usados dependem i.nter alia do método de administração pretendido para as composições.,

As composições deste invento são preferiveimente adaptadas para administração per.....os- Neste caso, a composição para administração oral pode tomar a forma de comprimidos, cápsulas ou preparações líquidas, tais como misturas, elixires, xaropes ou suspensões, contendo todos um ou maís compostos do Invento; tais preparações podem ser preparadas por métodos bem conhecidos na arte-

Os diluentes que podem ser usados na preparação das composições incluem aqueles diluentes líquidos e sólidos que são compatíveis com o ingrediente activo, juntamente com agentes corantes ou saborizantes, se desejado- Os comprimidos ou cápsulas podem, convenientemente, conter entre 1 e 50 mg do ingrediente activo ou a quantidade equivalente de um seu sal- A composição líquida adaptada para uso oral pode ter a forma de soluções ou suspensões- As soluções podem ser soluções aquosas de um sal solúvel ou de outros derivados do composto activo em associação com, por exemplo, sacarose para formar um xarope- As suspensões podem compreender um composto actívo insolúvel, do invento, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em associação com água, juntamente com um agente de suspensão ou um agente saborizante-

As composições para injecção parenteral podem ser preparadas -12- 72 242 Νμ 61889 ser criodesse-ou num fluído a partir de sais solúveis, os quais podem, ou não, cados e os quais podem ser dissolvidos em água apropriado para injecção parenteral..

As doses efectivas estão normalmerite na gama de 3-100 mg de ingrediente activo por dia,.

Os seguintes Exemplos ilustram a preparação de compostos do presente invento..

Exemolo.....1 A uma solução de l-metil-3-amino-4(iH)quinolona (2,5 g; 0,0144 moles) em tetra-hidrofurano (80 ml) e em trietilamina (1,3 g; 0,0148), foi lentamente adicionada uma outra solução de cloreto de metassulf oriilo (1,8 g; 0,0157 moles) em tetra-hidrof urano (20 ml).. A mistura resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante duas horas e depois foi aquecida a 50°C durante rnals 2 horas. Após remoção do solvente in vácuo, o resíduo foi tratado com água e acetato de etilo e agitado durante alguns minutos» A solução orgânica foi decantada, seca (^2^0^), descolorada e o solvente removido in,__________vacuo para produzir l-metil-3-metilsulfonamidO“4(lH)quinolona (2,5 gs 69,4%). Ponto de fusão: 219-220^0 (após recristalização em etanol).

Os derivados de 4(lH)quinolona de fórmula geral I incluídos na tabela 2 foram preparados de acordo com os processos revelados neste exemplo 1„ (Segue Tabela) Ν-61889 -13- " 1¾ * TABELA 2

Composto MS R R1 R2 R3 Ponto de Fusão °C 1 CH·* w CH·* O H H 219-220 2 M II Cl II 265-267 3 II II F 11 248-249(d) 4 tl II H Cl 254-255 5 II II II CH”· w 230-231 6 M II II F 262-263 7 II II II 0CH·* 272-274 8 II C2H5 II H 204-205 9 II c*h7 o / II · 232-234 10 II Alilo ·· II 195-197 11 II ch3 och3 II 233-234 12 02¾ II H t! IMA UM VM· WA MUI «W WM VJl MM * II 194-196 EXEMPLO .2.

Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (0,14 g-0,,0033 moles) em água (10 ml) a uma suspensão de l~metil~3~metí1-sulfonilamino“7“Cloro”4(lH)quinolona (1,0 g; 0,0035 moles) em água (10 ml). A mistura resultante foi agitada até dissolução e o solvente foi removido, sob pressão reduzida, até à secura. 0 resíduo foi recristalizado numa mistura de metanol“água para pro~ duzir o sal de sódio da l-metil-3-inetiIsulfonilamino-7-clo-rO"4(lH)quinolona, ponto de fusão: 308-310*0 (d). EXEMPLO 3

Suspendeu-se l-metil-3-metilsulfonilanúno-7~clQro~4(lH)qui~ nolona (1,0 gs 0,0035 moles) numa mistura de ácido clorídrico concentrado (20 ml) e metanol (20 ml). A suspensão resultante foi aquecida até dissolução e depois arrefecida, cristalizando-se o hidrocloreto da l-metil-3-metilsulfonilamino-7~cloro-4(lH)quino-

72 242 Ν.61889 -14- lona., ponto do fusão: 250-253*0 (d). EXEMPLO 4

Prepararam-se 100„000 cápsulas contendo cada uma 10 mg de X-metil-3-metilsulfoniiamino-ó-fluorQ“4(lH)quinolona (ingrediente activo) a partir da seguinte formulação: l-metil-3-metilsulfonilamino-ó-fluoro-4(lH)quinolona 1 kg Nono-hidrato de lactose 11„7 Kg Amido de milho 1 kg Dióxido de Silicon® coloidal 0,1 kg Estearato de magnésio 0,2 kg

Procedimento

Os ingredientes anteriores foram peneirados através de um peneiro de 60 mesh e, depois, foram misturados num misturador adequado e introduzidos em 100..000 cápsulas de gelatina„ EXEMPLO 5

Prepararam-se 1„000 garrafas de suspensão (capacidade 150 ml) contendo cada uma 150 mg de l-metil-3-metilsulfonilarnino-7-”cloro-4(lH)quinoIonaj, como segue: l-metil-3-metilsulf onilamino-7"Cloro“4(lH)quiriolona 150 g Celulose microcristalina 1-500 g Carboximetilcelulose de sódio 900 g Solução aquosa de sorbitol a 70% 33„000 g Glicerina 4„500 g Polissorbato 60 400 g Metil-p-hidroxibenzoato de sódio 240 g Propil-p-hidroxibenzoato de sódio 60 g Si li cone ari ti-espuma 150 g Sacarina de sódio 300 g Saborizante q»b„ Agua desmineralizada q.b- 150 litros 15 72 242 Ν- 61889 &

i-C

Procedimento.

Adicionou-se uma suspensão, moída em húmido, de carhoximeti Icelulose de sódio, em glicerina a uma solução de metil-p--“hidraxibenzoato de sódio, propil-p-hidroxíbenzoato de sódio & sacarina de sódio em 30 litros de água desmineralizada- Após agitação durante 1 hora, foi adicionada uma suspensão de celulose microcristalina em 60 litros de água desmineralizada e, depois, a solução de sorbitol, o polissorbato 80, a l-metil-3-metiisuI-fonilamino-7~cloro-4(lH)quinolona e saborizante foram sucessivamente adicionados com agitação. 0 volume da mistura foi ajustado a 125 litros de água desmineralizada e moído através de um moinho coloidal. Foi adicionado silicone anti-espuma © o volume da suspensão completado com água desmineralizada e a mistura foi engarrafada em garrafas de ISO ml usando uma máquina de enchimento apropriada. EXEMPLO.....6

Prepararam-se 10.000 supositórios contendo cada um 50 mg de l-metil-3-metIlsulfanilamino-4(iH)quinolona como segue” l-inetIl-3-metilsulforiilamino-4(lH)quinolona 500 g manteiga de cacau 19.500 g A manteiga de cacau foi fundida e o composto activo foi suspenso nela. A mistura foi, então, vertida em moldes para supositórios, adequados, para se produzirem supositórios de 2,0 9»

Claims (9)

1. 72 242 Ν.61889 16 ·»9"· .Λ -t** ·>^Λβί3Β^Βί·

   Β.....Ε.....I.....V.....I.....Ν.....D.....I.....CACÕES 1 - Processo para a preparação de derivados de 4(lH)quinolo~ na de fórmula geral I;

   onde R representa um grupo alquilo contendo até 6 átomos de carbono» ^1 pepresenta um grupo alquilo ou alcenilo contendo até 6 átomos de carbono» R2 e R3 representam» cada um» hidrogénio» halogéneo» metóxi ou um grupo trif luorometilo» com a condição de que peio menos um de e R6 seja hidrogénio» e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caractetizado por compreender a condensação de uma 3-amino-4(lH)quinolona de fórmula geral IIz 0

   R1 (onde R1, R2 e R* são como acima definidos) com um ácido de fórmula geral IIIs HOv/S - R III O ou com um seu derivado reactivo (onde R é como definido acima).
2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender a reacção directa de um ácido de fórmula geral 72 242 Ν.61889 17

   III com a 3-amino~4 ça de um agente de (IH)quinolona desidratação. de fórmula geral, li* na presen-
3. 3 - Processo de acordo com a revindicação 1 ou 2, caracteri-zadõ por ser hidrogénio e R'5 ser cloro ou flúor ou R3 ser hidrogénio e ser cloro ou flúor.
4. 4 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações ι a 3* caracterizado por R e R·^ representarem um grupo meti lo * representar hidrogénio ou flúor e R° representar hidrogénio,, flúor ou cloro.
5. 5 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 caracterizado por se preparar a l-metil-3~metílsulfonílamíno-~4(lH)quinolona.
6. 6 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4# caracterizado por se preparar a l-metil-3-iTietiIsulfonilamino--6~fluoro-4(1H)qu inolona„
7. 7 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por se preparar a l~metil~3~metilsulfonilamino™ ~7~cloro~4(lH)quinolona.
8. 8 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4j, caracterizado por se preparar a l-metil-3~metílsulforiilamino-~7~f lu o ro~4(lH) quino lona.,
9. 9 - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica a qual compreende como ingrediente activoj, um derivado da 4(IH)quinolona de fórmula 19 caracterizado por compreender a mistura de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 com um diluente ou veiculo farmaceutícamente aceitável. 18™ 72 242 Ν- 61889 Lisboa, 25. FEV. 1991 Por LABORATQRIOS ALMIRALL SA ™ O AQENTE OFICIAL. ™