CS47691A2

CS47691A2 - Derivatives of 4(1h) quinolone, method of their preparation and pharmaceuticals that they contain

Info

Publication number: CS47691A2
Application number: CS91476A
Authority: CS
Inventors: Carlos Puig Duran; Fernando Pujol Noguera; Jose Manuel Prieto Soto; Armando Vega Noverola; Robert W Gristwood
Original assignee: Almirall Lab
Priority date: 1990-02-26
Filing date: 1991-02-25
Publication date: 1991-12-17
Also published as: NZ237196A; WO1991013061A1; HU913665D0; BR9104649A; IL97252A0; PL292553A1; MY104630A; CA2053873A1; KR920701161A; EP0445062A1; IE910633A1; FI915028A0; CN1056305A; JPH04506813A; GB9004288D0; HUT60473A; PT96876A; AU7444791A; ZA911327B; FI915028A7

Description

Deriváty 4(lK)ehinol.onu, způsob .j-^ji-ci^-pijí práťý 'awfájýíúáce3tické .prostředky,.ukteré je obsahují ,.

Oblast techniky x> .—' i : c <í a?i N>··.*«»£· yi_n > “•| o o tfr o co <-'l o ítx· ΓΜ [- J5 4 5

Vynález se týká derivátů 4(lH)chinolpnu>.způsobu jejich přípra-vy a farmaceutických prostředků, které je obsahují. .

Dosavadní stav ~techniky ' . . · · 3-substituované-4(lH)chinolony, popsané v belgických patento-vých spisech č. 882443 a 890477 a v. evropské patentové přihlášceč. 172004, vykazují antihypertenzfa/ní účinnost,, Z téchto. sloučeninje obzvláště výhodný 7-fluor-1-methyl-3-methylsulfinyl-4(lK)chi-nolon (flo3echinan, ΙΝΈ). Naprotitomu popsal T„ Itai a kol. (Chemi-cal Abstracts sv„ 71, 113122 a (1969) l-methyl-3-amino-4(lH)- ,chinolon, který nemá žádnou výraznou farmskologickou účinnost.

V publikaci o chinolonech s antibakteriálními vlastnostmipopsali R„ Krišhnan a kol. v časopisu J„ Het. Chem. 23., na str.1801 (1986) sloučeninu vzorce A

Teto sloučenina nemá.výraznější sntibakteriální účinnost.

Podstata vynálezu

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že deriváty 4(lH)cninolonu se substituentem v poloze 6 nebo 7 a s alkylsulfonemidoskupinou v po- loze 3 vykazují nejen vyšší a déle trvající antihypertenziyní □Činnost při orální aplikaci, ale i nižší toxicitu,, r· 2 -

Nové deriváty 4(lH)cninolonu proto představují důležitý po-krok,y.oprotir..flo.sechinanu.aÝ příbuzným..sloučeninám popsaným ve vý^Se zmíněných publikacích,,

i 6- ve kterém R^ == C^_g alkyl neboC^^ alkenyl, každý ze symbolů a ŘJ znamená nezávisle na druhém vodík,, halogen (s výhodoufluor nebo chlor), metnoxy nebo trifluoromethyl,: přičemž alespoňjeden ze symbolů R a R znamená vodík, jakož i jejich farmaceu-ticky vhodné sole· .

Halogenové substituenty: zahrnují rovněž brom a jód·. Výhodnými sloučeninami..obecného vzorce jsou. ty, kde R a R^znamenají methylovou skupinu, R znamená vodík nebo fluor a RJznamená vodík, fluor nebo chlor· Výhodnými sloučeninami jsou tedy l-methyl-3-methylsulfonyl- amino-4('IH’)chinolch, l-methyl-3-methyisulfonylemino-6-fluor^-4(lH)chinolon, l-methyl-3-methylsulfonylemino-7“Chlord-4(lH)chi-nolon a l-methyl-3-methylSDlfonylamino-7-fluoríř-4(lH)chinoloo·

Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy derivátů 4(1H)- tchinolonu obecného vzorce I, který spočívá v tom, že se příslušný

3-amÍno-4( IHJ.chinolon obecného vzorce II - 3 -

(Π)

HO^S - R (III) ve kterém R má výše uvedený význam, nebo jejím reaktivním deri-vátem,, Reaktivním derivátem této kyseliny může být například halo-genid, výhodně chlorid, nebo anhydrid, které jsou komerčně do-stupné» Výchozí 3-amino-4(lH)chinolon obecného vzorce II lze při-pravit redukcí příslušného 3~nitro-4(.lH)chinolonu (viz T„ Itala kol», Chemical Abstracts sv<, 71, 113122: a (1969)).». . . ·., .....

Reakce sloučeniny obecného vzorce II s reaktivním derivátemobecného vzorce III se výhodně provádí v přítomnosti inertníhoorganického rozpouštědla, například tetrahydrofuranu, N,H-dimethyl-formamidu, diozanu, toluenu, benzenu nebo methylenchloridu» Re-akce se s výhodou provádí při teplotě od -5 0 do 120 °CO 4{:lH)chinolony obecného vzorce I je možno připravit podlevynálezu též přímou reakcí kyseliny obecného vzorce HI s 3-emino-4(lH)chinolony obecného vzorce I. Tato reakce se výhodně provádív přítomnosti vhodného dehydratačního činidla» Takovými Činidlyjsou například K,N-dicy.lohexylkarbodiimid, karbony!diimidszol,oxid sírový v dimethyleulfoxidu, dimethylscetal acetonu nebo ně-které polymerní dehydretační činidlo. Reakci je možno provádět vinertním organickém rozpouštědle, například v methylenchloridu,acetonu, Ν,Ν-dimethylformamidu, pyridinu, ethylacetátu nebo te-trahydrofuranu. Výhodně se přímá reakce provádí při teplotě v roz-mezí od 20 0 do 110 °C, - 4 - ' 4(lH)chinolony obecného vzorce I se mohou známými postupy.přeměnit3v adiční sole s kyselinami,1 například reakcí zásaditésloučeniny s kyselinami - v.e vhodných rozpouštědlech, například -v alkoholech, dialkylketonech nebo etherech» Vhodné, adiční soles/^Záelinámi sV. odvozují od anorganických kyselin, jako jsounapříklad hydrochloridy a sírany» . 4(lH)chinolony ebecného vzorce I s.e rovněž mohou přeměnit. .ve faměkologicky vhodné, sole.s hydroxidem alkalického kovu za po-užití.-na pří klad vody, methanolu, ethanolu jakožto rozpouštědla,při/.teplotě od 40 ° do 100 ?Cq Alkalické kovy zde zahrnují sodíka draslík» Níže popsané pokusy byly prováděny s obvyklými pokusnýmizvířaty a jejich výsledky byhodnoceny· těmito postupy!

Prsténce z průdusnice izolované z morčete (spontánní tonus)

Samečci morčete o hmotnosti 400 až 500 g se usmrtí a jejichprůdusnice se. vyjmou a rozřeží na.dvoji.ee prsténců. Tyto prsténcese pak vloží do orgánových lázní obsahujících Krets-Henseleitůvroztok.o teplotě 37 °0 , kde se na ne působí směsí 95 % oxidu uh-ličitého s 5 % kyslíku pod klidovým napětím 1 g (Allen a.kol»,

Br»J.Pharmacol. (1986), 89, str» 395)· Fo stabilizaci v trvání—6 1 hodiny se stanoví odezva na 10 M isoprenslin» Fak se tkáně: přomyjí a po opětné stabilizaci v trvání 20 minut se zkoumá účinektestovaných sloučenin a flosechinanu přidáním těchto sloučenin-v—k-umul-a-t-i-vní-eh—k-onc-en-t-r-ae-í-eh-dO-org-ánov-ý-ch-l-ázní-»-:- — ádří v procentech relaxační odezvy na 10 íso-se koncentrace, při níž dochází k 50 %ní rela-mž odezva na isoprenalir. se uvažuje jako 100 ^ní.|

Odezvy se vyjprenalin» Stanovíxací (ECcjC), příče 9

Proužky1 izolované z pravé srdeční komory morčete

Samečci' morčete o hmotnosti 400 až 500 g se usmrtí, jejíchsrdce s-e vyjmou a z pravé srdeční komory se vyříznou proužky orozměrech přibližně 1 cm x 1 cm. Tyto proužky se pak vloží do or-gánových lázní obsahujících modifikovaný Krebs-Henseleitův roztoko teplotě 37 °C s nepřetržitě se na ně působí směsí 95 % oxidu A®3s i* xs&#i uhličitého s 5 % kyslíku· Preparáty se pak podrobí klidovémunapětí JLguaelektricky,.se, stimuluje, jejich, kontrekce-.při.fre^.A^kvenci 1 Ha,.přičemž se měří kontrakční.síla za použití isome-trického silového, měniče, (Gristwood a Owen, Br„J«Pharm8C0o,; (1985),. 87;* str.’9ÍP'jV' Pře pařáty i sě- 60.. ininuí ekvilibrují, během. kteréžto.'··dóbyfcs e i ka ědých\-.15í minut.·’prómýy a jí'. č erstyým.. páf r em». K. orgánovým '-.lázní mt: se" přída^íxíXós echiň á n?a.‘ es.t ov a né.-; sloučen i nyí v kon c en"tra*·cíčhrbď^lQ>^doplOn,;% M/ár naměřené; odezvy, se vy já dři jako proč ento' zvýšení 'vzniklého napětí i. ---

Yasodilatacní účinnost u ane3thetizov.ané krysy *·- ..... Samečci krysy Wistar o hmotnosti 300 až 400. g.se anesthetizujípentobarbitalem (60 mgokg“1 iBpe). Do průdušnice pokusných zvířatse zavede kanyls umožňující ..umělé dýchání· Do krční tepny a jagulárníŽíly-se zavedou kanj^lý umo žnu jíčí zaznamenávat střední tepenný tlak ·a nitrožilní zavádění testovaných látek· ;h

Po stabilizaci v trvání 20 minut se injekčně-aplikuje.flose- · „chinan nebo testované sloučeniny a stanoví se pokles středního krev-ního tlaku·.. Odezvy se vy jádří . v procentech poklesu krevního tlakuoproti kontrolním 'zvířatům, přičemž se výpočte dávka,' kterávývolá" "30 %ní účinek (^3θ)„ , . ' i . ·

Neanesthetizovaní renálQě hypertenzivní psi rasy Beagle U psů rasy Beagle (samců) se Pageho methodou (J0AmeroMedeAsscce(1939). 113« stre 2046) vyvolá hypertenze· ?o dvou měsících se utěchto zvířat vytvoří mimotělní smyčky karotidy (Gristwood a kol·, B.-r· J· Pharmacol. (1988), 23, str, 893) tři týdny před započetímpokusů. Zvířata se před orální aplikací flosechinanu nebo.testova- * ných sloučenin ponechají 17 hodin hladovět· Pák sena 1 hodinu' 1 umístí do oddělených kotců, kde se nechají 1 hodinu odpočívat· £ Střední krevní tlak se měří tak, že se*karotidní smyčka napíchne jehlou 18G, napojenou na měřič tlaku· Orálně (suspendované v roz-toku 1 % methyl celulózy + 0,05 % Tween 80) se v různýcli dávkáchaplikují testované látky a po dobu 4 hodin se měří střední krevnítlak (MEP) zá použití polygrafu. Odezva na testované látky se sta-noví měřením plochy pod křivkou poklesu středního krevního tlakuv závi3lcsti*~na*Č3se~('jednotky - % poklesu středního krevního tlaku x počet hodin) {Allen a kol„, J0Cl'in,Pharraacology {1982, . .,. .3υΓβ·,1β,Θ.Ζ. 23S).,„t.r ,, ' i .;·: -,,7- 7 . -

Toxicita .?.'·...'

. ;.· ·, Akutní/toxicita každé z„testovaných sloučeniny se.stanoví'-•Ba skupinách '$,;samečkŮÝaiýáí?i..Swise-pro.' jednotlivou dívku· flosU „chihaníra testované sloučeniny Se aplikují intraperitoneálně-sžř ďo dávky . 300 mg6kg <e Po. 48, hodinách se zaznamená počet uhynutía vypočte se dávka způsobující 100 %ní úhyn (LX^qq)» - 7 -

'Ó" I -- , (30 - > 1 o' i o - o ' 8 »' O ,O O Ό . oo o o o 44. 1 CO m ΓΟ m n PO e? 9 W) 1 zv Zk Zs Z\ z\ Z\ PÍ %

Tabulka 1 - Srovnávací výsledky pro iflosechinan a sloučeniny vzorce 3 · C-P44 03 OC>Ft ® 44 T3 ‘ . O :

' M «3 43J3 O M-

O I 7*° a»-* o ffl O03 oft Pi"

o ‘ ·»fr-tΗ I « (50i_; 4qΦ a

SIP φ

Pt-H s% o oL Ή .<3 CM 3 G4d« Ό Φ-O ©Hcm +»n pftvi o o(3 o Λ M <0vlqj Ta φ C44 3d F*> Xi 44 ω Ά o o μΌ to a 44 &s Ů4 $> -PHΦΙ43 tSP 4403 o S£

OJ

H Ί·

O

Cd

«I

O

H

I

T 9 . *P. ut

H

rH

I :··. «30 44 o

CO

kO ’Φ m r4 tf\

O

C Φ xa

r-J o 44 to Φ a ΙΛ Ό o c Φ Π Ó 44

N Φ

C

OJ o

kO

O rd

O

rO

O σ*

O

H

O ·»

O ir\

O & o 3 i - Z** a 1 S ;s·; •;S·' Φ QC, « 44 L·.·..' ' l 'd' kO ko b ·< 1 i t 1 >)M H i o Od m O o 44 C 1 .H 00 ir\ H H >N >CJ «Η 1 3 OM 1 o Ό a i ir\ m ir\ Ft Fi 1 b" ΙΛ PO a 03¾¾ 1

VO

CO

Od ir\ o o M-t c Φχη

O

C Ό ižΌ <3 •'S

Μ Λ oFt ιΛft NU

W £3

C •ri c w

XJ ΰ o CQ' + ·

C ·+ c c CM kO o o OJ kO !T\ PO O ** Λ «* Λ n OJ o o o O c H a «Η X3 o φ tn o

rM <p ir\

kO od 3 44

H a

43GP

N

•H ;> c

•H

C 0) X) o 'á Γ3

Ft a p

443Ft•PCO .-8-- 2 tabulky 1 je-zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I jsou účinnější než flos.echinan, pokud jde o jejich účinek na prsténce · »"!<.. - -Hř* 7 ‘/ '-· 'Λ · «' r ' ' *' - ,r ' .«!> '-M. ’. '-> »' -' . Λ " · . · ' ,ρ, z průdušhičé “morčete (spontánní tonus), a na proužky z pravésrdeční '.komory y···’při kterýchžto, pokusech byly všechny testovanésloučeniny, 3ya^lC^krát; účinnější.,než, flosechinan. Sloučeniny -,- - - > : 1 podle vynálezu při.- intravenozní . aplikaci vyvolaly výrazný, poklesstředního^ krevního/tlaku· ú ěnesthétizovaných krys, dokazující. .jejich nejméně3 krát.větší, účinnost než je účinnost fiosechinanu.

Sloučeninypodle vynáoezu jsou.méně toxické než floaechinan,jak vyplývá z 'pokusů.; při intrapeřitoneálni aplikaci myším, a též .. účinnější než.flosechinan u neuspaných hypertenzimních psů,·. jak’je patrné z velikosti ploch pod křivkou poklesu středního krev-ního tlaku, což naznačuje jejich větší účinnost a déletrvsjíčí-účinek. -'- Jsou proto sloučeniny podle vynálezu účinnými látkami proléčení kardiovaskulárních a dýchacích obtíží, jako jsou kongestivní selhání srdeční činnosti, hypertenze a astma.»

Vynález tedy skýtá deriváty 4(lH)chinolonu obecného vzorceI a jejich farmaceuticky vhodné sole, a farmaceutické prostřčdkyobsahující tyto deriváty a jejich sole, pro použití při léčenílidí a zvířat.

Je proto.možno použít derivátů obecného vzorce I a jejichfarmaceuticky vhodných solí a farmaceutických prostředků obsahu-jících tyto deriváty a jejich sole při léčení kardiovaskulárnícha dýchacích obtíží u lidí a zvířat, kter-á.ž.to-l.é.čba-snoč-írv-á-v—po-aá-vání pacientovi, který trpí'těmito obtížemi, účinného množstvítěchto derivátů nebo jejich solí nebo uvedených prostředků. Předmětem' vynálezu jsou tíž farmaceutické prostředky, kteréjako účinnou složku obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce'Ί nebo -její farmaceuticky -vhodnou sůl spolu s farmaceutickyvhodným nosičem nebo ředidlem. Účinná složka může tvořit C,CO1 %až 99 ‘X hmotnosti, výhodně 0,01 % sž 90 % hmotnosti prostředku podle typu lékové formy a podle toho, zda je před aplikací hutnédalší ředění. Výhodně máji prostředky podle vynálezu podobu vhod-nou pro orální, -místní, perkutánní nebo prenterální aplikaci. 9 - $ 1 ΐ<·

Farmaceuticky vhodné nosiče nebo ředidla, které se smísí . s. učinnču sloučeninou nebo^loučeninami jaebcr solemi, těchto, slpuc,^.. ' tořT*<-.r’“*íi5>-'2 .—i.'·?'/1' '.V Vt-.r' T- .^. ··;·<··_ «wť*·.·.-·' : ·* čenin k.vytvoření prostředků podle vynálezu, jsou známé.a jejichpoužití-v daných případech závisí mezi. jiným na zamýšlené methoděaplikace prostředků. Prostředky podle vynálezu jsou výhodně upra-veny pro ústní aplikaci, . V tomto, případě-může prostředek pro. přál-ní aplikaci mít -podobu- tablety, tobolky -nebo kapalného prostředku,'jako jsou směsi, elixíry, á rupy nebo suspenze,; které, všechny pti^·.sáhují alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu} takovéto prostřed-Irv fle wráhéií známými DostUCV» . „ „„ — v "" '**'' - v..... » - w^· . Šedidla,-kterých-je možno použít při přípr3vě prostředkůpodle vynálezu, zahrnují kapalná-a tuhá ředidla, která jsou.kom-patibilní s účinnou složkou, popřípadě s barbítky nebo chuťovýmilátkami. Tablety a tobolky mohou vhodně obsahovat 1 až 50 mg účin·né složky nebo ekvivalentní množství její 30le,

Kapalný prostředek upravený pro orální aplikaci může mítpodobu roztoku nebo suspenze. Roztoky mohou být vodné roztoky roz·pustné sole nebo jiného derivátu účinné.sloučeniny spolu, napří-klad, se sacharózou ..za vzniku sirupu. Suspenze mohou, zahrnovatnerozpustnou.účinnou sloučeninu podle vynálezu nebo její farma-ceuticky vhodou sůl, spolu s vodou a se suapenzním Činidlem nebochuíovou látkou, ... , v

Prostředky pro parenterální injekce se mohou připravit zrozpustných solí, které se popřípadě mohou lyofilizovat a kterése mohou rozpustit ve vodě nebo v injekční kapalině vhodné proparenterální použití. účinné dávky jsou obvykle v rozmezí 5 až 100 mg účinné složkydenně, Dále uvedené příklady vynález blíže objasňují. . ......... .. , . . « 10 . .. *· .·«* .Μ»»·*’ - ,ν,.ρ Příklady provedení vynálezu Příklad 1.. ...... ··. . ·.. .K roztoku 2,5 g- (0,0144 molu)· l-methýl-3-aminc-4(IH)chinolpnu‘v 60 ml tetrahydrofuranu a l,5.g (0,0148 molu), triěthylaminu se ..?pomalu přidá roztok 1,6 'g:(0,0157 molu) methan sulfonylctiroriduve .20 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se míchá 2 hodiny při > /teplotě místnosti,. načež se'další 2 hodiny; zahřívá při. teplotě50 °Co Po oddestilovéní rozpouštědla: za sníženého tlaku se. na-zby-tek působí vodou a' ethylacetátem a. vzniklý roztok se několik minut 'míchá. Pak se organický roztok dekántuje, vysuší síranem sodným,odbarví a rozpouštědlo se oddestíluje za sníženého tlaku, čímž sezíská 2,5 g (69,4 %) lTmethyl-3-methyl3ulfonamido-4(.lH) chinolonuo teplotě tání 219 až 220 °G po překrystalování z eťhanolu.

Postupem, popsaným v příkladu l,se připraví deriváty 4(1H)- | chinolonu obecného vzorce I uvedené v tabulce 2«

Tabulka 2

Slouče-nina čo

K3 teplota tání °C 1 ch3 H H 219-220 2 II ti 01 . fl . 265-267 3 b tt P II 246-245 Cd) 4 II tr H . Cl 254-255 5 1* II H CP3 230-231 6 » tr II s P 262-263 7 tt tl ti OCH- 272-274 8 . II (¾ ti . '11 204-205 9 b c3h7 tt It 232-234 10 li allyl II ll 195-197 11 II ch3' och3 II 233-234 12 C2H5 II H. «1 194-196 Příklad 2 t~ »·> Λ .;'Λ '.-*·, ,·- , ·*. ,", ..,**.'· , *. .-½. ·*.*, · ;'·. /- . K suspenzi 1,0 g (0,0035 molu) i-methyl^-methyisulfonyl-

Qmino-7-chlor-4(lH)chinolonu v 10 ml vody se přidá roztok 0,14 g(0,0035 molu) hydroxidu sodného v 10 ml vody. Výsledná směs se -míchá &ž do úplného rozpuštění a rozpouštědlo se odpaří za' sníže- v ného;tisku do sucha»;Zbytek sě překry sts-luje ze směsi methančluJ . s vodou, čímž.se získá sodná sůl· l-metliyl-3-methylsulíonylamino- , 7-*chlor-4(lH)chinolonu o teplotě tání 308 áž 310 °C (za rozkladu) o Příklad 3

Ve směsi 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se 20 mlmethanolu se suspendije 1,0 g (0,0035 molu), l-methyl-3-methylsul-fonylamino~7~chlor-4(lH)chinolonu» Výsledná suspenze se zahřívádo úplného rozpuštění,, načež se ochladí, čímž se vyloučí krystalyhydrochloridu l-methyl-3-’methylsulíonylemino-7-chlor-4( 1Ή) chino-lonu o teplotě tání 250-253 °C (za rozkladu)» Příklad 4 Z níže uvedených složek se připraví 100.000 tobolek, z nichžkaždá obsahuje 10 mg l-methyl-3-methylsulí'onylamino-6-fIuor-4(1H)-chinolonu jakožto účinnou složku» l-methyl-3-methylsúlfonylamino-ó-fluor-4(lH)chinolon 1 kg monohydrát iaktozy 11,7 kg kukuřičný škrob 1 kg koloidní oxid křemičitý- 0,1 kg stesrát horečnatý 0,2 kg

Postup Výše uvedené složkynačež se mísí.ve vhodném se prošijí sítem'o velikostimísičí a směsí se naplní 100 '5 ok 60 mesh, COO žslati- nových tobolek. . - 12 - Příklad 5 .Z-níže uvedených složek se připraví lo0C0 lahviček suspenze,·z nichž každá o objemu 150 ml obsahovala 150 mg l-methyl-3-methyl-súlfónyÍámir.ó-7-ichÍÓr--4(^)chinolonu;' sodná, sůl karboxymethylcelulózy, ' ·.../. -900 g Λ l-methyl-3-methylsulfonylamiho-7-chlor-4(lH)chinolon Í50 g . l" .mikrokrystalická celulóza -1«5CO g 70 %ní voóný roztok sorbitólu glycerol pólysorbát 80 methyl-p-hydroxybenzoan sodnýpropyl-p-hydroxybenzoan sodnýprotipěnový silikonsodná, sůl sacharinu .chuťová přísada demineralisováná voda ς«.βο 33o000 g4 o 500 g 400 g240 g 60 g150 g3Q0 g podle chuti 150 litrů

Postup K roztoku methyl^p-hydroxybenzoanu sodného, propyl-p-hydroxy-benzoanu sodného a sodné sole sacharinu v 10 litrech deminera-lizované vody se přidá za mokra mletá suspenze sodné sole karboxy-methylcelulózy. v glycerolu» Vzniklá směs se míchá 1 h.O-dlnu.T„nfiApž—se přidá suspenze míkrckrystalické celulózy v.60 litrech dědině-relizované vody a pak roztok sorbitolu a jednotlivě za míchánípolysorbét 80, l-methyl-3-methylsulf ony lamin ο-7·?οΗ1ογ^4(1Η) chino-lon· a chuťová přísada» Objem směsi se přidáním demineralizováné 'vody Upraví na 125 litrů a směs se pak mele v koloidálníro mlýne» K suspenzi se pak přidá protipěnový silikon a suspenze se demine- ralizovsnou vodou doplní na objem. 15.0 litrů» Pak se suspenze za použití vhodného plnicího zařízení plní do lahviček s obsahem 150 ml suspenze» - 13 - ,...·. Příklad 6- 3H. ... K přípravě 10.000 čípků, z nichž každý obsahuje 50 mgl-m'ethyl-3-methylsulf onylamino-4(lH)chinolonu se použije těchtosložek: ··".. . ' ' . ' ... ‘ . l-methyl^3-methyl3ulfonylamino-4(IH) chinolonkakaové máslo ,. . '. 500 &19e5OOg

Kakaové mésló se roztavila. v tavenině se suspenduje účinnásložka o Směs se pak:.vlij a do vhodných Šípkových forem, čímž se získájí Čípky 0 hmotnosti 2,0 g.

Průmyslová použitelnost . '

Deriváty 4(IH)chinolonu podle vynálezu jsou použitelné jakoúčinná složka v prostředcích pro léčení kardiovaskulárních adýchacích obtíží,, například při kongestivním selhání srdeční čin-nosti,, při hypertenzi a astmatu.

Claims

'4 lás$s 5®íW • •..•^^F.A^-E-řN^T^O.íV^-W^N^X^RtO.K-í· - 1« Deriváty 4( 1H)chinolonu obecného vzorce I ' " ' . · ' '. 0, ; . ? . ':· WH - S Ck - R • .-rao v; ! ,)' λ Λ oá d ,,373·.’·. , J

0 5 8 0 0 . P/?V ; Ί· f: ?t) ,ϋ /·ί>1'1111 7- kde R = C1-6 alkyl, Rx = alkyl nebo C^6 alkenyl, každý zesymbolů R a; znamená nezávisle na druhém vodík, halogen, me-thoxy nebo trifluormethyl, přičemž alespoň jeden ze symbol R2 aR^ znamená vodík, a jejich farmaceuticky vhodných solí» 2.0 Sloučenina podle, bodu 1, vyznačující se tím, že v obec-ném vzorci I buct R2 » vodík a B^ = chlor nebo fluor, nebo íP = o vodík a R =t chlor nebo fluor» 3o Sloučenina podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, žev obecném vzorci I R a R znamenají methyl, R^ = vodík nebo fluora R^ = vodík, fluor nebo chlor» 4» l-methyl-3“methylaulfonylamino-4(lH)chinolone 5 □ l-methyl-3-niethylsulfonylamino-6-fluor-4(lH)chinolon0 λ 6« l-methyl-3-methylsulfonylsmino-7-chlcr-4(lK)chino'’on. 7· l-methyl-3-me.thylsulfonylamino-7“fluor-4(lH)chinolon» 8O Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnujesloučeninu podle bodů 1 až 7 spolu s farmaceuticky vhodným nosičemnebo ředidlem. 15 9o Způsob přípravy derivátů 4(lfí)chinolonu obecného vzorce I

kde; R - C^6 alkyl, R1 » alkyl nebo. C2_& alkenyl, kažáý-2e,symbolů. R2-a R? znamená nezávisle .na druhémůvodík, halogen, methoxynebe trifluormethyl, přičemž alespoň jeden ze symbolů R*.. a RJ zna-mená vodík, a jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačující setím, ž© 3-emino-4(lH)chinolon obecného vzorce II .· ,

12 3 kde R , R a R mají výše uvedený význam, kondenzuje a kyselinouobecného vzorce III HO3S - R (III), kde R má' výše uvedený význam, nebo a jejím reaktivním derivátem® * 10» Způsob podle bodu 9, vyznačující se tím, že se kyselina obecného vzorce III, kde R má výše uvedený význam, nechá přímoreagovat se 3-cmino-4(lH)chinolonem obecného vzorce II, kde r\ R a R mají výše uvedený význam, v přítomnosti tíehydratačníhočinidla» 16 J • - H· Sloučenina podle bodů 1 až 7 nebo prostředek podle^^boa^8^v,ýznaeující^9e^tím$^ře-'ee< použij e-při^ způaobu^léěení-, lidí^nebo zvířat® ·.-··.· - - · ' , · ?'. . . i ř :. Λ,'·—. « ' " ·';> ' ·ί . ’ ·. -''' . "4- " • 'i· ’. '* ' .

I