PT96138A - Processo para a preparacao de compostos ciclo-heptimidazolona,uteis como antagonistas de angiotensina ii, para o controlo da hipertensao - Google Patents

Description

Campo da Invento

Faz-se aqui a descrição de uma classe de compostos antagonistas de angiotensina II não peptídicos, que são agentes terapeuticamente úteis para controlo da hipertensão.

Fundamentação do Invento

0 sistema renina-angiotensina ê um dos mecanismos hormonais envolvidos na regulação da pressão/ναlume homeostase e expressão de hipertensão. A activação da cascata renina-angioten— sina começa com a secreção de renina do aparelho justaglomerular do rim e culmina na formação de angiotensina II, a primeira espécie activa deste sistema. Este octapeptídio, angiotensina II é principalmente conhecido como um agente vasoconstritor muito patente. Tem uma série de outros efeitos que incluem a activação da secreção de aIdosterona, efeitos directos no rim para promoyer a retenção da sódio e de fluidos, inibição de “feedback" de secreção de renina, maior actividade do sistema nervoso simpaté-tico, crescente secreção de vasopressina, que provocam um efeito inotrópico cardíaco positivo e modulação de outros sistemas hormonais. A angiotensina II degrada-se ainda em heptapeptídio, angiotensina III íLdes Asp1langiotansina II> por aminopeptidases não específicas. A angiotensina III apresenta uma vasta gama de pottncia na modulação de respostas biológicas aquando da ligação aos receptores de angiotensina II.Por exemplo, a angiotensina III ê menos potente como vasoconstritor do que a angiotensina II, embora seja semelhante à angiotensina II na estimulação de secreção de aldosterona.

Finalmente, uma série de amino-, carboxi-, e endopepti-dases degradam angiotensina III em fragmentos inactivos. Estudos anteriores demonstraram que antagonizar angiotensina II nos seus 4

J receptores é uma tentativa viável para inibir o sistema renina--angiotensina, dado d papel fundamental deste octapeptidio. que medeia as acçSes do sistema de renina-angiotensina através da interacção cosi vários receptores tecidulares» Existem antagonis-tas de angiotensina II, a maior parte dos quais são de natureza peptídica* Tais compostos peptidicos são de uso limitado devido à sua falta de biodisponibilidade oral e sua curta duração de acção» De igual modo, os antagonistas peptidicos de angiotensina II (p, ex. Saraiasina) comercializados têm uma significativa actividade agonista residual, o que limita ainda mais a sua aplicação terapêutica»

São conhecidos compostos não peptidicos com propriedades antagonistas de angiotensina II» Por exemplo, o sal de sódio de ácido 2-n-butil~4-clQro-l~(2~cIorobenzil>imidazol-5-acético revelou uma competitiva actividade especifica antagonista de angiotensina II numa série de experimentos de ligação, ensaios funcionais e testes irt vivo CP.C» Wong et al, J» Pharmacol. Exp, Ther»» 247, (1) 1-7 Ci988>3« 0 sal de sódio de ácido 2-butil-4~ -cIoro-i-í2--nitrobenzil) imidazol-5-acético tem uma competitiva actividade especifica antagonista de angiotensina II, como revelada numa série de experimentos de ligação, ensaios funcionais e testes in vivo CA.T» Chiu et al, European 3„ Pharmacol,» 157, 3Í2Í <1988)3 = Uma familia de derivados de 1-benzilimidazol--5-acetato tem-se revelada como tendo propriedades competitivas antagonistas de angiotensina ΣΪ,ΧΑ.Τ. Chiu et al, J» Pharmacol. Exp- Ther.t. 250, (3), S67-S743. A Patente dos E.U. nS» 4.816-463 de Blankey et al descreve uma familia de derivados de 4,5,6,7--tetra-hidrD-rH-imidazo(4,5-C)-tetra-hidro-piridina úteis como anti-hipertensivos, alguns dos quais estão registados com antagonizando a ligação de angiotensina II qualificada â preparação de receptores de glândulas supra—renais de,ratos, provocando uma significativa diminuição da pressão média sanguinia arterial em ratos hipertensos conscientes. A P.E. nSt 253.31®, publicada em 2Θ de Janeiro de 1988, descreve uma série de compostos aralkil--imidazole, incluindo, em particular, uma família de imidazóis substituídos por bifenilo, como antagonistas do receptor de angiotensina II. Tê'm sido sintetizadas várias famílias de derivados de ciclo-heptimidazolona. Por exemplo, a síntese de hidrocloreto de Í-benziI-2-isopropiI—5,7—dimetilimidazo—C4,5—d3 ciclo—heptatri-enon-6-ona e l~benzil-2-isoprapíI-5,7-dicarbetoxí-iffiiClaza-C4,5-d3 ciclo-heptatrienon—6—ona? que são c ar ac ter i zados pelos substi— tuintes N-i e C-2, limitou-se a isopropilo e a benzi lo, respecti··· vasiente CE. F. Bodefroi et al , Rsceu 11,9113B3—92. <1971)3. Foi feita a preparação do composto 2~etoxi~é{iH)-ciclaheptimidazolona CB» Senagawa et al, Chem. Pharm. Bu11.. 16, 13®8—15, <1868)3. Foi registada a síntese do composto 2-amino-l-metil-áC1H>—ciclo-hep-timidazolone CN. Tatsuo et al, Buli. Chem. Soc. Japan 35. 1188 <1962)3. Nenhuma destas publicaçSes menciona qualquer uso farmacêutico. é substituído na

Foram registados vários outros derivados de ciclo-hep-timidazolone sem substituintes na posição C-2» Foi, por exempla, registada a síntese de uma família de 5,7-simetricamente di-su-fostituído-N™metilimidâzoC4,5~d3ciclo~heptatrien-â-Qna, incluindo especificamente o composto 1,5,7-trimetil~6(lH)-cicla-heptimiba-zolona CM. EI Borai et al», Eovot. J, Chem. 28. 139-44 (1985)3. Foram de igual modo sintetizados o composto de ácido 1,6-di-hi-drQ-í-metil-6-axo~5,7-cicloiinidazale-dicarboxílica, o seu éster meiílico e etílico e l-matil-òíIHÍ-ciclo-heptimidasolona CM. EI Borai et al., J. Prakt, Chem. 325. 853-856 <1983)3. Também foi descrita a síntese do composto 5,7-difenil- e 5,7-dieloro-1-meti 1-6(1H)—ciclo-heptimidazolona CM. EI Borai et al., QPPI BRIEFS 14., 409-414 <1982)3. Nenhum destes compostos

posição C-2. Nenhuma destas publicações menciona qualquer usa farmacêutico.

São conhecidos outros tipos de ciclo-heptimidazôis. Por exemplo, a Patente japonesa n2. 43/26504 de 14 de Novembro de 1968 descreve 2-feniI-6(IHl-ciclo-heptimidazolona, l-metil-2-fe-nil-6í iH)-ciclo~hept.imidazolona e i-p-tolil-2—fenil~6< lH)-cicle>--heptimidazolona. Estes compostos, que são caracterizarios por um grupo arilo na posição C-2 e falta de substituíates nas posições C-5 e C-7, destinam-se a ser utilizados como agentes dessensibi-lizantes em processos fotográficos» Não é feita menção a qualquer utilidade farmacêutica» A Patente Japonesa nS» 65/060069 de 27 de Janeiro de 1970 descreve determinados derivados de ciclo-heptaimidazale tendo actividade aniiílogística. 7

MEMÓRIA DESCRITIVA DQ INVENTO

Uma classe de compostos de ciclo-hepiimidazolona úteis como antagonistas de angiotensina II, e que podem ser úteis como anti-hipertensivos, é definida pela Fórmula Is

I e os ésteres5 amida e sais farmaceuticamente aceitáveis9 em que i 2 tanta R“ coma R s R'" sSo independentemente seleccionados a partir do grupo formado por hidrido., alquilo linear ou ramificados alquenilo linear ou ramificado, alquinilo linear ou. ramificados cicloalquilo, cicloalquenilos cicloalquiI-alquilo, cicloalquenil-alquilo, arilo5 aralquilo, alquil-arila, hala9ni~ tro5 ciano, hidroxilo, alcoxi5 alcoxialquilo* ariloxi, alquíltio, alquil-sulfinilo, alquil-sulfonila, eríltia9 aril-sulfinilo, aril-sulfonilo e radicais de ácido carfaoxílico da fórmula -CO-T1 1 em que T pode ser hidrido, alquilo lineâr ou ramificado* slque— nilo linear ou ramificado* alquinilo linear ou ramificados cicloalquilo, cicloalquenilo, eieloalquil-alquilo, \ ' '· ; s ?vC;x j "··... í-f ~r cicloalquenil-alquilo? em que tanto Rl como R^ e R° podem ser ainda independen temen te seleccionados a partir dos radicais carbonilo da fórmula 0 Π 2

“CO-T n em que T" pode ser hidrido, alquilo linear ou ramificado, alque-nilo linear ou ramifiçado, alquinilo linear ou ramificado, cicloalquilDj cicloalquenilo, cicloalquil-alquilo, cicloalquenil-—alquilo? em que tanto R1 como R^ e R'~ podem ser ainda independen temen te seleccionados & partir de radicais carboxamido da fórmula 0 T3 “ /

-CN H 4 em que tanto Τ'" como T são independentemente seleccionados a partir do grupo formado por hidrido, alquilo linear ou ramificada, alquenilo linear ou ramificado, alquinilo linear ou ramificado cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquil-alquilo, cicloal-quenil-alquila? em que T~‘ e T^, em conjunto, podem formar uma estrutura cíclica tendo cinco a sete átomos de anel, incluindo o átomo de azoto do referido radical carboxamido, e tendo até um total de tris heteroátomos seleccionados a partir dos átomos de oxigénio, azoto e enxofre, e em que a referida estrutura hetero™ cíclica pode ser ou saturada ou parcialmente insaturada? em que R , R"1- e R'~‘ são independentemente seleccionados de um grupo ami.no da fórmula τ

-N

T em que tanto TJ como T° são independentsmente seleccionados a partir do grupo formado por hidridp, alquilo linear ou ramificado, alquenilo linear ou ramificado, alquinilo linear ou ramificado cicloalquilo, cicioalquenilo, cicloalquil-alquilo, cicloal-

5 A quenil-alquilop em que T e T'“, em conjunto, podem formar uma estrutura cíclica tendo cinco a sete átomos de anel, incluindo o átomo de azoto do referido grupo amino, e tendo até um total de três heteroátomas seleccionados a partir dos átomos de oxigénio, azoto e enxofre, e em que a referida estrutura Heterocíclica pode ser ou. saturada ou parcialmente insatu.rada$ em que qualquer um t o T, 1 í, dos anteriores substituintes R , R** R" e T a T , tendo uma posição substituível, pode ser substituída por um ou mais substituintes seleccionados a partir do grupo formado por alquilo, haloalquilo, halelo, nitro, eiano, arilo, aralquilo, alquil--arilo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquil-sulfinilo, alquil-sulfonilo, ariltio, aril-sulfinilo e aril-sulfoniloje em a

.J que R * é um fragmento ligado ao átomo de azoto na posição um da Fórmula I através de um grupo de ligação contenda pelo menos um átomo de carbono de ligação, o referido fragmentto de selec-cionado para que, quando acoplado ao núcleo de imidazociclo--heptimidazolona da Fórmula I, confira ao composto assim formado da Fórmula I uma funcionalidade com a capacidade de ser um doador de protões numa gama de p«a de cerca de um a cerca de dez. 1 ·? é evidente que, se R s R*" têm diferentes valores um da outro, são possíveis dois regioisómeros que se enquadram no âmbito do presente invento, quer na forma de compostos individuais quer na forma, da sua mistura em todas as relações.

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Uma classe preferida de ciclo-heptimidazolanas substituídas que tim propriedades de angiotensina II e podem ser utilizadas como anti-hipertensivos, é definida pela Fórmula II2

e os respectivos ésteres., amidas e sais farmacsuticamente acsitá- i veisj em que tanto R como R"~ s-So independentemente seleccionados a partir do grupo formado por hidrido, alquila linear ou ramificado, alquénilo linear ou ramificado, alquinilo linear ou ramificado, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquil-alquilo, cicloal— quenil-alquilo, arilo, araiquilo, alquil-arilo, halo, nitro, ciano, hidroKilo, alcoxi, alcoxialquilo, ariloxi, alquiltio, alquil-sulfinilo, alquil-sulfonilo, ariltio, aril-sulfinilo, aril-sulfonilo e radicais de ácido carboxílico da fórmula )

0 I! -CQ-T1 em-que T pode ser hidrido, alquilo linear ou ramificado, alqueni-lo linear ou ramificado, alquinilo linear ou ramificado, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquil-alquilo, ciclòalqúenil-alqui-lo5 em que tanto R como R- podem ser ainda independentemente seleccionados a partir dos radicais carbanila da fórmula

ο -C-T^ em que pode ser hidrido, alquilo linear ou ramificado,, alque- nilo linear cu ramificado, alquinilo linear ou ramificado, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquil-alquilo, cicloalquenil- 1 *7 -alquilo? em que tanto R como R°“ podem ser ainda independente-mente seleccionados a partir dos radicais carboxamido da fórmula 0 T /

-CN \ Λ em que tanto Tw como T sSo independentemente seleccionados a partir do grupo formado por hidrido, alquilo linear ou ramificado, alquenilo linear ou ramificado, alquinilo linear ou ramificado cicloalquilo, cícloalquenilo, cicloalquil-alquilo, cicloal- Τζ ã quenil-alquilo? em que T" e T‘, em conjunto, podem formar uma estrutura cíclica tendo cinco a sete átomos de anel, incluindo o átomo de azoto do referido radical carboxamido, e tendo até um total de tris heteroátomos seleccionados a partir dos átomos de oxigénio, azoto e enxofre, e em que a referida estrutura hetero-cíclica pode ser ou saturada, ou parcialmente insaturada? em que i *7 tanto R como R4- são independentemente seleccionados a partir dum grupo amino da fórmula

jD /

~N ó

T C· jf em que tanto T como T° são independentemente seleccionados a partir do grupo formado por hidrido, alquilo linear ou

ramificado, alquenilo linear ou ramificada, alquinilo linear ou ramificado, cicloalquilo, cicloaiquenilo, cicloalquil-alquilo e

5 A cicloalquenil-alquilo? em que T e T , em conjunto, podem formar uma estrutura cíclica tendo cinco a sete átomos de anel, incluin w/ do o átomo de azoto do referido grupo amino, e tendo até· um total de três heteroátomos seleccionados a partir da átomos de oxigénio, azoto e enxofre, e em que a referida estrutura heterocíclica pode ser ou saturada ou parcialmente insaturada5 em que qualquer um dos anteriores substituintes R e e T a T , tenda uma posição substituível, pode ser substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir do grupo formado por alquilo, haloalquilo, baleto, nitro, ciano, arilo, araiquilo, alquil-ari-lo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquil-sulfinilo, alquil-sulfoniio, ariltio, aril-sulfinilo e aril-sulfanilo? em que R'~‘ é selsccionedo a partir do grupo formado por alquilo linear ou ramificado, alquenilo linear ou ramificado, alquinilo linear du ramificado, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquil--alquilo, cicloalquenilo, cicloalquenil-alquila, aril-alquilo e alquil-cicloalquil-alquilo? em que qualquer um dos anteriores substituintes R^, tendo uma posição substituível, pode ser substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir do grupo formado por alquilo, haloalquilo, halo, nitro, ciano, arilo, arilamino, alquilamino, alquil-aril-amino, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquil-sulfinilo, alquíl-sulfonilo, ariltio, aril-sulfinilo e aril-sulfonilo? em que n é um número seleccionado a partir de um a cerca de dez, em que X pode ser uma ligação simples ou ser seleccionado a partir do grupo formado por -0-, -3~, CHT7, CTST9, ~C0-, -NH-, —N0H-, "CHg-CQ-, -CQ-NH-, -C0-NT1®-, -NH-C0- e -NTll-C0; em que cada um do R5 a ITf R ê, independentemente, um ou mais grupos seleccionados a partir da grupo formado por hitírido, alquilo linear ou ramifiçado alquenilo (Cg—Cjfò) linear ou ramificado, alquinilo 13

(C2-C10) linear ou ramificada, ciclaalquila cicloal- quenilo ÍC^-C^), ciclaalquil-alquilo <C^-Cle), cicloalquenil-alquilo,ÍC^-C^>, arilo, aril-alquilo, alquil-ari-lo, halo, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquiltia, alquil-sulfinilo, alquíl-sulfonilo, ariltio, aril-sulfinilo, J aril-sulfonilo a radicais de ácido carboxilico da fórmula

O

(I 1?

-CO-T em que pode ser hxdrido, alquilo ÍC^-C^) linear ou ramifica do, alquenilo CC^-C^) linear ou ramificado, alquinilo ÍC^-C^) linear ou ramificado, cicloalquilo ÍC^-C^), cicloalquenilo cicloalquil-alquilo (C^-Cjg) e cic1ca1queni1-a1qui1α íC4~C10>§ em que cada um dos R5 a Rí3 pode ser ainda indeperidentemente seleccionado a partir dos radicais carbonilo da fórmula em que T1-* pode ser hidrido, alquilo ÍC.-C linear ou ramifica- X Iv

do, alquenilo ÍC2-C10) linear ou ramificado, alquinilo ÍC2~C10> linear ou ramificado, cicloalquilo (C^-C10>, cicloalquenilo , cxcloalquil-alquxlo (C^-C^),cicloalquenil-alquilo íC^—Cjg. )p em qu.e cada um dos R ah' - pode ser ainda independeu— temente seleccionado a partxr dos radicais carboxamido da. fórmula 0 T14 «* / /

-CN XT15 Í4 15 em que tanto T como T são independentemente seleccxonados a partir do grupo formado por hidrido, alquilo CC^-C^) linear ou ramificado, alquenilo (02-0^) linear ou. ramificado, alquinilo <C2_C|0> linear ou ramificado, cicloalquilo íDT”Cit-.), cicloalque-nilo <CT-Cn-), cicloalquil-alquilo cicloalquenil-al-

Ol- -i Λ | Ej 4iíí quilo ÍC^-C,^)^ em que T e T , em conjunto, podem formar uma estrutura ciclica tendo cinco s. sete átomos de anel, incluindo o átomo de azoto do referido radical carboxamido, e tendo até um total de ires heteroétomos ssleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre, e em que a referida estrutura hetero- ciclica pode ser ou saturada ou parcialmente insaturada? em que 5 í "^· cada um dos R a R pode ser ainda independentemente selecciona-do a partir da grupo amino da fórmula

Tlé> /

-N XT17 IA em que tanto T como • 17 T * são independentemente seleccionados a partir do grupo formado por hidrido, alquilo (Cj-C^) linear ou. ramificada, alquenilo (C7-C1fí> linear ou ramificada, alquinilo linear ou ramificado, cicloalquilo CC^-C-j^), cicloalque-nila (C^-C·.-), cicloalquil-alquilo cicloalquenil-al™ ·-· í - ^-j “ *’·’ quilo em que T e T , em conjunto, podem formar uma estrutura ciclica tendo quatro a cerca de nove membros de anel, incluindo d átomo de azoto do referida grupo amino, com a condição de pelo menos um dos substituintes a Ri3 ser um ácido carboKí1ico livre ou ser um grupo bio—isostérico para um ácido carboxilico livre tendo um pK_, numa gama de cerca de dois a cerca de dez, sendo α referida grupa bio-isastérico seleccianada a partir do grupo formado por ácido sulfénico, ácido sulfinico, ácido sulfónica e ácidas contendo fósforo e contenda tiafósfora seleccionados a partir de

i

em que W é seleccianado a partir do grupo formado por 0, S e W-R17? em que cada um dos R^u, e R*' é, independentemsn- te, seleccionado a partir do grupo formado por hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-aiquilD, haloalquilo, arilo, aril-alquilo, hidroxialquilo, alcoxislquilo, alcanoiio e R18-M~ I*? IS 19 —R '3 em que R e R~ podem ser seleccionados a partir do grupo formado por hidrido, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, haloalquilo, arilo, arii-alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcanoiloji e® que o referido grupo bio—isostérico pode ser ainda seleccionado a partir dos grupos heterocíclicos contendo cinco a sete membros- de anel e contendo um ou mais he ter o- á tomos selec— cibnados a partir do grupo formado por oxigénio, asato e enxofre, tendo esse grupo heterocíclico um protão ionizável com um pK^ numa gama de cerca de dois a cerca de des§ em que o referido grupo bio-isostérico pode ainda ser selecciona-do a partir de grupos antino substituídos da fórmula 20 -r4H-R· em que R4^ é seleccionado a partir do grupo formado por alquil— -sulfonilo, aril-sulfonilo, fluoroalquil-sulfonilo, fluoroaril--su.lfonilo, fluoroalquil—carbonilo e fluoroaril—carbonilop 1 Λ oí- i em que qualquer um dos anteriores substituintes Rx a e Tx a T17, tendo uma posição substituível, pode ser substituído por um ou mais substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo formado por alquilo, haloalquilo, halo, nitro, ciano, arilo, arilalquilo, alquil-arilo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquil-sulfinilo, aIqui1~su1fonilo'^Iriít io, aril-sul-finílo e aril-sulfonilG»

Uma classe mais preferida de c i c1o-heptimi daξοIonas, que têm propriedades antagonistas de angiotensina II e podem ser usadas como hipertensivos, ê definida pela Fórmula III:

(III)

e respectivos ésteres, amida e sais farmaceuticamente aceitáveis, 1 O em que tanto R como R~ são independsntemente seleccionados a partir do grupo formado por hidrido, alquilo linear ou ramificado, alquenilo linear ou ramificado, alquinilo linear ou ramificado, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquil-alquilo, cicloalquenil-alquila, arilo,aralquilo, alquil-arilo, halo,nitro, ciano, hidroKÍlo,alcoKÍ, alcoKialquilo, ariloxi ,-alquí 1 tio, alquil—sulfinilo, alquil-sulfonilo, ariltio, aril-suifinilo, aril-sulfonilo e radical de ácido carboxílico da fórmula 0

SI -CO-T * em que T* pode ser hidrido, alquilo linear ou ramificado, alquenilo linear ou ramificado, alquinilo linear ou ramificado, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquil-alquilo, -,1 cicloalquenil-alquilo; em que tanto R como '"R " podem ser ainda independentemente seleccionados a partir dos radicais carbonilo da fórmula 0 !> em que pode ser hidrido, alquilo linear ou ramifiçado, alque-nilo linear ou ramificado, alquinilo linear ou ramificado, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquil—alquilo, cicloalquenil— “•alquilo; em que tanto R como R"“ podem ser ainda independente-mente seleccionados a partir de um radicai carboxamido da fórmula 0 T"'

Π / -CN em que tanto T-' como T ‘ são independentemente seleccionados a partir do grupo formada par hidrida, alquilo linear ou. ramificado, alqueniio linear ou ramificado, alquinilo linear ou ramificado cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquil-alquilo, cicloal- ií. quenil-alquilo; em que Τ'" e T , em conjunto, podem formar uma estrutura cíclica tendo cinco a sete átomos de anel, incluindo o átomo de azoto do referido radical carboxamido, e tendo até um total de tr'ês heteroátomos seleccionados a partir dos átomos de oxigénio, azoto e enxofre, e em que a referida estrutura hetero-cíclica pode ser ou saturada ou parcialmente insaturadaf em que R e podem ser um grupo amino da fórmula

T

-N 5 ’"· . .. . ' a em que tanto TJ como ΤΩ são independentemente seleccionados partir do grupo formado por hidrida, alquilo linear ou ramificado, alquenilo linear ou ramificado, alquinilo linear ou ramificado cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquil—alquilo, cicloal-quenil-alquilo? em que Te i , em conjunto, podem formar uma estrutura cíclica tendo cinco a sete átomos de anel, incluindo o átomo de azoto do referido grupo amino, e tendo até um total de três heteroátomos seleccionados a partir dos átomos de oxigénio, azoto e enxofre, e em que a referida estrutura heterocíclica pode ser ou saturada ou. parcialmente insaturada; em que qualquer um dos anteriores substituintes R1' e e i a T , tendo uma posição substituível, pode ser substituída por um ou atais substituintes seleccionados a partir do grupo formado por alquilo, haloalquilo, haleto, nitro, ciano, arilo, aralquilo, alquil-arilo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquil—sulfinilo, alquil-sulfonilo, ariltio, aril—sulfinilo e aril-sulfonilo? em que R"J é selecciona-do a partir do grupo formado por alquilo linear ou ramificado, alquenilo linear ou ramificado, alquinilo linear ou ramificado, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, cicloalquenilo, cicloalquenil-alquilo, aril-alquilo e alquil-cicloalquil-alquilo? em que qualquer um dos anteriores substituintes R^, tendo uma posição substituível, pode ser substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir do grupo formado por alquilo, haloalquilo, haleto, nitro, ciano, arilo, arilamino, alquilamino, alquil-aril-amino, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, aiqu.il--sulfinilo, alquil-sulfonilo, ariltio, aril-sulfinilo e aril-sul-fonilo? em que n é um número seleccionado a partir de um a três,

Cf 4 T inclusive? e cada um dos R'J a U1'-’ ê independentemente um ou mais grupos seleccionados a partir de hidrida, alquilo, haloalquilo, halo, nitro, ciano, arilo, arilamino, alquil-amino, alquil--aril-amino, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquil-sul-finilo, alquil-sulfonilo, ariltio, aril-sulfinilo e aril-sulfo-nilo? ácido carboxílico ou um grupo bio—isostérico para um ácido 19 -

• '' „ c $ C'' > ‘ V V .... carboKilico livrs tenda um pK numa aama de cerca de dois a cerca « c\ de dez, seleccionada a partir da grupa formado par ácida sulfé-nica, ácido sulfínico, ácido sulfónico e ácidos contendo fósforo e contendo tiofósforo seleccionados a partir de

W W 2Í t! P-WH -P-WH -P-WH |l4 |l5 j* Λ 1 & VMR em que W ê seleccianado a partir do grupa formado por 0, S e N—R^, em que cada um dos R^, R"'-1, e R^ é, independentemen te, seleccionado a partir do g-rupo formado por hidrido, alquilo, ciclaalquilo, ciclaalquil-alquila, haloalquilo, arilo, aril-al— IS 1 *7 quila, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcanoilo e R -N-R“ , em

|D que R e R ' podem ser seleccionados a partir do grupo formado por hidrido, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, haloalquilo, arilo, aril-alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquiio e alcanoilo? em que o referido grupo bio-isostérico pode ser ainda seleccionado a partir dos grupos heteracxclicos contendo cinco a sete átomos, dos quais um ou mais hetero-átomos de anel são seleccio-nados a partir tío grupo formado por oxigénio e azoto, tendo esse grupo heterocíclico um protão ionizável com um pKfi numa gama de cerca de dois a cerca de dez? em que o referido grupo bio—isostérico pode ainda ser seleccionado a partir de grupos amina substituídos da fórmula -NH-R20 1-,20 em que R -sulfonila -sulfonilo

é selecciorsado a partir do grupo formado por alquil-, aril-sulfonilo, fluoroalquil-sulfonilo, fluoroaril— , fluoroalquil-carbonilo e fluoroaril-carbonilof 1 ^ 2^ em que qualquer um das anteriores substituintes R a R "? tendo uma posição substituível, pode ser substituído por um ou mais substituintes seleccionsdas a partir do grupa formado por alquilo, haloalquilo, haleto, nitro, ciano, - arilo, aril—alquilo, alquil-arilo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquil—sulfenilo, alquiltio, alquil-sulfonilo, aril-sulfenilo, ariltio, e aril-sul-fanila, com a condição de pelo menos um dos substituintes R' a R ser o referido ácido carboxílico ou grupo bio-isostêrico»

Uma primeira classe altamente preferida de ciclo-hepti-midasolonas, que t@m propriedades antagonistas de angiotensina II e podem ser usadas como anti—hipertensivas, é definida pela Fórmula III e os ésteres, amida e sais farmaceuticamente aceitá— 1 r> veisj em que tanto R” como R são, independentemente., seleccxona-dos de hidrido, alquil linear ou ramificado, alquenil linear ou ramificado, alquinilo linear ou ramificado, alcoxi-aiquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquil-alquilo, cicloalquenil--alquilo, arilo, aralquilo e alquil-ariloji em que R'"‘ é seleccio-nado a partir do grupo formado por alquilo linear ou ramificado, alquenilo linear ou ramificado, alquinilo linear ou ramificado, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, cicloalquenilo, cicloalquenil-alquilo, aril-alquilo e alquil—cicloalquil-alquilo e em que qualquer um dos anteriores substituintes R , R" e R'“ , tendo uma posição substituível, pode ser substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir do grupo formado por alquilo, haloalquilo, balo, nitro, ciano, arilo, arilamino, alquilamino, alquil-aril-amino, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquil-sulfinilo, alquil-sulfonilo, ariltio, aril-sul-finilo e aril-sulfonilo; em que n é um número seleccionado a 9 21

partir de um a tres? inclusive; e cada um dos R'-' a R é indepen— dentemente um ou mais grupos seleccionados a partir de hidrido, alquilo, haloalquilo, halo, nitro, ciano, arilo, arilamino, alquil-amino, alquil-aril-amino, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquiitio, alquil-sulfinllo, alquii-sulfonilo, ariltio, aril-sul-finilo e aril-sulfooilo? ácido carhoxilico livre e um grupo bio-isostérico para um ácido carboxílico livre tendo um pK numa gama de cerca de dais a cerca de dec, seleccionado a partir da grupo formado por ácido sulfénico, ácido sulfínico, ácido sulfónica e ácidos contendo fósforo e contendo tiofósforo selecciona-dos a partir de w w

-P-WH

-HP—WH HP-WH I15 L·1 em que W é seleccionado a partir do grupo formado por 0, S e N-R j em que cada um dos R Ri‘J, R e R é, independentemente., seleccionado a partir do grupo formado por hidrido, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, haloalquilo, arilo, aril-al- 1 PI 1 o Φ quilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcanoilo e R -N-R , em que R ' e R podem ser seleccionados a partir do grupo formado por hidrido, alquilo, cicloalquilas cicloalquil-alquilo, halo-alquilo, arilo, aril—alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcanoilo? em que o referido grupo bio-isostérico pode ser ainda seleccionado a partir dos grupos heterociclicos contendo cinco a sete átomos, dos quais um ou mais hstero-átomos de anel são seleccionados a partir do grupo formado por oxigénio, azoto, tendo esse grupo heterocíclico um protão ionizável com um pK_ numa gama de cerca de dois a cérca de dez? em que o referido grupo bio-isostérico pode ainda ser seleccionado a partir de grupos amino substituídos da fórmula

-\T

2@

-NH-R 20 em que R ' é seleccionado a partir do grupo formado por alquil--sulfonilo, aril-sulfonilo, fluoroalquil-sulfanilo, fluoraaril--su.l fonilo, fluoroalquil-carbonilo e f 1 uor oa r i 1 -c a r bon i 1 o | em que· qualquer um dos anteriores substituintes R^ a tendo uma posiçlo substituível5 pode ser substituída por um ou mais substi tuintes seleccionados a partir do grupo formado por alquilo, haloalquilo, halo, nitro, ciano, ai-ila, arilalquilo, alquil--arilo, hidroxilo, alcoxi, ariloxí, alquiltio, alquil-sulfinilo, alquil-sulfonilo, ariltio, aril-sulfenilo e aril-sulfonilo, com a 9 13 condição de pelo menos um dos substituintes R a R ser o referido ácido carboxílico ou grupo bio-isosiérico.

Uma segunda classe altamente preferida de ciclo-hepti-midasolonas, que t?m propriedades antagonistas de angiotensina II e podem ser usadas como anti-hipertensivas, é definida pela Fórmula III e os ésteres, amida e sais farmaceuticamente aceitá-veis; em que tanto R como R^ são, independentemente, selecctonados de hidrido, halo, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxi, alcoxi—alquilo, ariloxi, alquíltio, alquil-sulfinilo, alquil-sulfonilo, ?· ariltio, aril-sulfinilo e aril-sulfoniloj em que R"' é selecciona--do a partir do grupo formado por alquilo linear ou ramificado, alquenild linear ou ramificado, alquinilo linear ou ramificada, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, cicloalquenilo, cicloalquenil-alquilo, aril-alquilo e alquil-cicloalquil-alquilo

1 Ο T e em que qualquer um dos anteriores substituintes RA, R^ s R'-/, tendo uma posição substituível, pode ser substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir do grupo formado por alquilo, haloalquilo, halo, nitro, ciano, arilo, arilamino, alquilamino, a lqu.il -ari I-amino, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquil-sulfinilo, alquil-sulfonilo, ariltio, $7

aril-sulfinilo e aril-sulfonilo? em que n é um numero salacciona- 5 13 do a partir de um a tr@s, inclusive? e cada um dos R a R é independentemente um ou mais grupos seleccionados a partir de hidrido, alquilo, haloalquilo, halo, nitro, ciano, arilo, aril-amino, aiquil-amino, alquil-aril-amino, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquil-sulfinilo, alquil-sulfonilo, ariltio, aril-sulfinilo e aril-sulfonilo? ácido carboxílico ou um grupo bxo“isastérico para um ácido carbox.il ico tendo um pK numa gama ca de cerca de dois a cerca de dez, seleccionado a partir do grupo formado por ácido su.lfènico, ácido sulfínico, ácido sul fónico e ácidos contenda fósforo e contendo tiofósforo seleccionados a. partir de η n -P-WH I14

-P-WH -P-WH li1S Lr1& em que W é seleccionado a partir do grupo formada por 0, S e N-R17, em que cada um dos R^, R^w, R*^ e R^' é, independentemente, seleccionado a partir do grupo formado por hidrido, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, haloalquilo, arilo, aril-al- quilo, hidroxialquilo, alcaxialquilo, alcanoilo e R^-N-R*^, em 18 19 que R e R podem ser seleccionados a partir do grupo formado por hidrido, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, halo-alquilo, arilo, sril-alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcanoilo? em que o referido grupo bio-isostérico pode ser ainda seleccionado a partir dos grupos heterociclicos contendo cinco a sete átomos, dos quais um ou roais hetero—átomos de anel sSo seleccionados a partir do grupo formado por oxigénio, azoto, tenda esse grupa heterocíclico um protão ionizável com um pK numa gama de cerca de dois a cerca de dez? em que Q referido - 24 tf

. Ç ií1 V r . grupo bio-isostérico pode ainda ser selecGiaríãda a grupos amino substituídos da fórmula -IMH-R'

•J de partir em que é seleccionado a partir do grupo rorisado por alquil— -sulfonilo, aril-sulfonilo, fluaroalquil-sulfanilo, fluoroaril- -sulfonilo, fluoroalquil—carbonilo e fluoroaril—carboniloj em que 14 20 qualquer um dos anteriores substituintes R a R , tendo uma posição substituível 5 pode ser substituído por um ou mais substi— tuintes seleccionsdos a partir do grupo formado por alquilo, haloalquilo, haleto, nitro, ciano, arilo, arilalquilo, alquil" -arilo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquil-sulfinilo, alquil-sulfonilo, ariltio, aril-sulfinilo e aril-sulfonilo, com a 9 13 condição de pelo menos um dos substi tu intes* R a R““ ser o refejr-icjcj ácido carboxílico ou grupo bio— isostérico»

Uma terceira classe altamente preferida de ciclo-hepti-

midasolonas, que t?m propriedades antagonistas de angiotensina II e podem ser usadas como anti-hipertensivas, é definida pela Fórmula ΙΪΙ e os ésteres, amida e sais farmaceuticamente aceitá- 1 2 veis; em que tanto R como são, independentemente, seleccionados de hidrido e radical ácido carboxílico da fórmulas

O em que T1 pode ser hidrido, alquilo linear ou ramificado, aique-nilo linear ou ramificado, alquinilo linear ou. ramificado, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquil-alquilo, cicloalquenil--alquilo? em que R^' ê seleccionado a partir do grupo formado por alquilo linear ou ramificada, alquenilo, alquinilo, alcoxialqui-lo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, cicloalquenilo. cicloalquenil-alquilo? arilalquilo e alquil-cfciaaiquil-alqui··· la?em que qualquer um dos anteriores substituintes T* e R'~‘5 tendo uma posição substituível, pode ser substituído por um ou mais substituintes· seleccionados a partir da grupo formada par alquilo, haloalquilo, halo, nitro, ciano, arilo, arilamino, alquil-amino, alquil-arilamino, hidroxilo, alcox'1, ariloxi, alquiltio, alquil-sulfinilo, alquil-sulfonilo, ariltio, aril-sulfinilo e aril-sulfonilo? em que n é um número seleccionado a partir de um 5 8 a três, inclusive| e cada um dos R a R é independentemente um ou mais grupos seleccionados a partir de hidrido, alqu.ila, haloalquilo, halo, nitro, ciano, arilo, arilamino, alquil-amino, alquil-aril-amino, hidroitilo, alco;;i, ariloxi, alquiltio, alquil-sulf inilo, alquil-sulfonilo, ariltio, aril-sulfinilo e aril-sulfoniloj ácido carboKílico ou Um gru.po bio—isostèrico. para um ácido carboKí1ica livre tendo um pK^ numa gama de cerca de dois a cerca de dez, seleccionado’ a partir do grupo formado por ácido sulfénico, ácido sulfínico, ácido sulfónico e ácidos contendo fósforo e contenda tiofásforo seleccionados a partir de w u -P-WH 15

W

II -P-WH I14

P-WH J,

w-R em que W é seleccionado a partir do grupo formado por 0, 8 s 17 14 15 ló 17 N—R , em que cada um dos R ,R , R eR é, independentemente, seleccionado a partir do grupo formado por hidrido, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, haloalquilo, arilo, aril™ -alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcanoilo e R- -N-R ', 18 i o em que R e R podem ser seleccionados a partir do grupo formado por hidrido, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, haloalquilo, arilo, aril-alquilo, hidroKialquilo, alcoKialquilo, alcanoilo? em que o referido grupo bio-isostérico pode ser ainda seleccionado a partir dos grupos heterocíclicos contendo cinco a sete átomos, dos quais um ou. mais hetero-átomas de anel sãa seleccionados a partir do grupo formado por OKigênio e azoto, tendo esse grupo heterócíciico um protão ionisável com um pfc^ numa gama de cerca de dois a cerca de dez? em que o referido grupo hio— isos térico pode ainda ser selecciona· da a partir de grupas amino substituídos da fórmula -IMH-Ff"'" Oí?/ em que R"-' é seleccionado a partir do grupo formado por alquil— —sulfonilo, aril-sulfonilo, fluoroalquíl-sulfanilo, fiuaroaril-—sulfanilo, fluoroalquil-carbonila e fluaroari1-carbonilo? 14 2® em que qualquer um dos anteriores substituíates R a R*" , tendo uma posição substituível, pode ser substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir do grupo formado por alquilo, haloalquilo haleto, nitro, ciano, arilo, arilalquilo, alquil--arilo, hidroxilo, alco>;i, ariloMi, alquiltia, alquil-sulfinila, alquil-sulfonilo, ariltio, aril-sulfinilo e aril-sulfonilo, com a condição de pelo menos um das substituintes R' a. R ser o referido ácida carboxílico ou grupo bio-isostérico»

Uma quarta classe altamente preferida de ciclo-heptimi" dazolonas, que tfm propriedades antagonistas de angiotensina II e podem ser usadas como anti-hipertsnsivas, é definida pela Fórmula III e os ésteres, amida e sais farmaceuticamente aceitáveis? em que tanto R como R*~ podem ser independentemente seleccionados de hidrido e radicais carbonilo da fórmulas 0 n *7

-C-T 9

J

em que pode ser hidrido, alquilo linear ou ramificado, alque-nilo linear ou ramificado, alquinilo linear ou ramificado, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalqui1-alquilo, cieloalquenil-alquilop em que R* é seleccionado a partir do grupo formado por alquilo linear ou ramificado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, cicloalquenilo, cicloalqusni1-alquilo, aril-alquilo e alquil-cicloalquil-alquilo? em que qualquer um dos

9 T anteriores substituintes Τ’" e R'~', tendo uma posição substituível, pode ser substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir do grupo formado por alquilo, haloalquiio, halo, nitro, ciano, arilo, arilamino, alquilamino, alquil-arilamino, hidro-xilo, alcoKi, ariloKi, alquiltio, alquil-sulfinilo, alquil-sul--fonilo, ariltio, aril-sulfinilo e aril-sulfonilo? em que π é um número seleccionado a partir de um a tris, inclusi-

5 P vep e cada um dos R a R é independentemente um ou mais grupos seleccionados a partir de hidrido, alquilo, haloalquiio, halo, nitro, ciano, arilo, arilamino, alquil-amino, alquil-aril-amino, hidroKÍlo, alconi, ariloxi, alquiltio, alquil-sulfinilo, alquil-—sulfonilo, ariltio, aril-sulfinilo e áril-sulfonilop ácido carboKílico ou um grupo bio-isostérico para um ácido carboxílico livre, tendo um pK numa gama de cerca de dois a cerca de des, seleccionado a partir do grupo formado por ácido sulfénico, ácido sulfínico, ácido sulfónico e ácidos contendo fósforo e contendo tiofósforo seleccionados a partir de w w SI ir / -P-WH —P—WH -P-WH i14 i15 Lr16 em que W é seleccionado a partir do grupo formado por O, S e N-R*^, em que cada um dos R^, R*^ e R^,/ é, independentemente, seleccionado a partir do grupo formado por hidrido, alquilo.

cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, haloalquilo, arilo, aril-al- . i 8 19 quilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcanoilo e R -M-R , em 18 19 que R e R podem ser seleccionados a partir do grupo formado -por hidrido, alquilo, cicloalquilo, cicloalqu.il-alquilo, halo-alquilo, arilo, aril-alquilo, hidroxialquilo, alcoxiaiquilo, alcanoilo; em que o referido grupo hio-isostérico pode ser ainda seleccionado a partir dos grupos heterocíclicos contendo cinco a sete átomos, dos quais um ou mais hetero-átomos de anel são seleccionados a partir do grupo formado por oxigénio e azoto, tendo esse grupo heterocíclico um protão ionizável com um pK_ d numa gama de cerca de dois a cerca de dez; em que o referido grupo bio-isostérico pode ainda ser seleccionado a partir de grupos amino substituídos da fórmula -NH-R20 em que R"'“ é seleccionado a partir do grupo formado por alquil--sulfonila, aril-sulfonilo, fluoroalquil-sulfonilo, fluoroaril--sulfonilo, f luoroalquil—c-arbonilo e fluoroarii-carbonilo; 14 oft em que qualquer um dos anteriores substituintes R a R*", tendo uma posição substituível, pode ser substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir do grupo formado por alquilo, haloalquilo halo, nitro, ciano, arilo, arilalquilo, alquil-arilo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquil-sulfenilo, alquil-su.1-finilo, alquil-sulfonilo, aril-sulfeniio, aril-sulfinilo e aril-sulfonilo, com a condição de pelo menos um das substituintes

O -jT R a R ser o referido ácido carboxílico ou grupo bio-isostéri— co.

Uma quinta classe altamente preferida de ciclp-heptimi-dazolonas, que t?m propriedades antagonistas de angiotensina II e

podem ser usadas como anti—hipertensivas, é definida pela Fórmula III e os ésteres, amida e sais farmaceuticamente aceitáveis? em 1 7 que tanto R como R são, independentemente;, seleccionados de hidrido e radical carboxamido da fórmulas 0 Τ'

" / -CN \ Y4 em que tanto T~‘ coma T* são independen temente seleccionados a partir do grupa formado por hidrido, alquilo linear ou ramificado., alquenilo linear ou ramificado, alquinilo linear ou ramificado, cicloalquilo, ciclaalqueniia, ciclaalquil-alquilo, cicloal-quenil-alquilo* em que T3 e T4, em conjunto, podem formar uma estrutura cíclica tendo cinco a sete átomos de anel, incluindo o átomo de azoto do referido radical carboxamido, e tendo até um total de tr®s heteroátomos seleccionados a partir dos átomos de oxigénio, azoto e enxofre, e.em que a referida estrutura hetero-cíclica pode ser ou saturada ou parcialmente insaturada? em que R“ ê seleccionado a partir do grupo formado por alquilo linear ou ramificado, alquenilo linear ou ramificado, alquinilo linear ou ramificado, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquil—alquilo, cicloalquenilo, cicloalquenil-alquilo, aril—alquilo e alquil-ci— cloalquil-alquilo e em que qualquer um dos anteriores substituin-tes T3, e R~', tendo uma posição substituível, pode ser substi tuído por um ou mais substituintes seleccionados a partir do grupo formado por alquilo, haloalquilo, halo, nitro, clano, arilo, arilamino, alquilamino, alquil-aril—amino, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquil-sulfinilo, alquil-sulfonilo, ariltio, aril-sulfinilo e aril-sulfonilo? em que n é um número seleccionado a partir de um a trts, inclusive? e cada um dos R5 a 8 R è independentemente um ou mais grupos seleccionados a partir de hidrido, alquilo, haloalquilo, halo, nitro, ciano, arilo.

arilamino, alquil-amino, alquil—aril—amino, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquil-sulfinilo, alquil-suTfonilo, ariltio, aril-sulfinilo e aril-sulfonilo? ácido carboxílico ou um grupo bio-isostérico para um ácido carboxílico livre tendo um pK numa -3 gama de cerca de dois a cerca de dez, seleccionado a partir do grupo formado por ácido sulfénico, ácido sulfínico, ácido sulfónico e ácidos contenda fósforo e contenda tiofósfora sei©acionados a partir de

w w W li P-WH -P-WH -P-WH d14 |l5 i 016 W-R

em que W é seleccionado a partir do grupo formado por 0, S e >15 e16 „ ~17 i , R e R 17 14 N-R , em que cada um dos R *, >, independentemente, seleccionado a partir do grupo formado por hidrido, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, haloalquilo, arilo, aril-al-

ÍO 1 Q quilo, hidroxialquilo, âlcoxialquilo, alcanoilo e R -W-R , em jg 19 que R e R podem ser seleccionados a partir do grupo formado par hidrido, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, halo-alquilo, arilo, aril-alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcanoilo? em que o referido grupo bio-isostérico pode ser ainda seleccionado a partir dos grupos heterocíclicos contendo cinco a sete átomos, dos quais um ou mais hetero—átomos de anel são seleccionados a partir do grupo formado por oxigénio, azoto, tendo esse grupo heterocíclico um protão ionizável com um pK numa gama de cerca de dois a cerca de dez? em que α referido grupo bio-isostérico pode ainda ser seleccionado a partir de grupas amina substituídos da fórmula -NH-R*

em que é seleccionado a partir do grupo formado por slquil- -sulfonila, aril-sulfonilo, fluoroalquil-sulfonila, fluoroaril- -sulfonilo, fluoroalquil-csrbonilo e fluoroaril-carbonilo^ em que 20 qualquer um dos anteriores substituintes R ' a R , tendo uma posição substituível, pode ser substituído por um ou mais substi-tuintes seleccionados a partir do grupo formado por alquilo, haloalquilo, haleto, nitro, ciano, arilo, arilalquilo, alquil--arilo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquil-sulfinilo, alquil-sulfonilo, ariltio, aril-sulfinilo e aril-sulfonilo, com a condição de pelo menos um dos substituintes R a R“'J' ser o referido ácido carboxílico ou grupo bio~isostérico»

Uma sexta classe altamente preferida de ciclo-heptimi-dazolonas, que tê'm propriedades antagonistas de angiotensina II e podem ser usadas como anti-hipertensivas, é definida pela Fórmula III © os ésteres, amída e sais. farmaceuticamente aceitáveis? em que tanto R como são, independentemente , seleccionados de hidrido e grupos amino da fórmulas /

5 A em que tanto T como T são independentemente seleccionados a partir do grupo formado por hidrido, alquilo linear ou ramificado, alquenilo linear ou ramificado, alquinilo linear ou ramificado, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalqui1-alquilo, cicloal-queni 1-alquilo5 em que Τ'" e T~, em conjunto, podem formar uma estrutura cíclica tendo cinco a sete átomos de anel, incluindo o átomo de azoto do referido grupo amino, e tendo até um total de tr@s heteroátomos seleccionados a partir dos átomos de oxigénio, azoto a enxofre, e em que a referida estrutura heterocíclica pode ser ou saturada ou parcialmente insaturadap

uma posição substituível ? pode ser substituído por uns ou. mais substituíntes seleccionados a partir do grupo formado por alquilo, haloalquilo, halo, nitro, ciano, arilo, aralquilo, alquilari-lo, hidroKilOy alcoxi, arilosi, alquiltio, alquil-sulfinilo. alquil-sulfonilo, ariltio, aril-sulíinilo e aril-sulfoniloj em que R0, έ seleccionado a partir do grupo formado por alquilo linear ou ramificado, alquenilo, alquinilo, alcoxialquílo, cicloalquilo, cicloalquil—alquilo, cicloalquenilo, cicloalque— nil-alquilo, aril-alquilo e alquil-cicloalquil-alquilo; em que qualquer um dos anteriores substituíntes R’"f, tendo uma posição substituível, pode ser substituído por um ou mais substituíntes seleccionados a partir do grupo formado por alquilo, haloalquilo, halo, nitro, ciano, arilo, arilamino, alquilamino, alquil-aril-amino, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquil-sulfinilo, alquil-sulfonilo, ariltio, aril-suifinilo e aril-sulfoniiop em que n é um número seleccionado a partir de um a trts, inclusive§ rr 0 e cada um dos R“ a R é independentemente um ou mais grupos seleccionados a partir de hidrido, alquilo, haloalquilo, halo, nitro, ciano, arilo, arilamino, alquil-amino, alquil-aril-amina, hidroKilo, alcoKi, ariloxi, alquiltio, alquil-sulfinilo, alquil- —sulfonilo, ariltio, aril—sulfinilo e aril—sulfonilo? * ácido carboxílico ou um grupo bio-isostêrico para um ácido carboxílico livre tendo um pK numa gama de cerca de dois a cerca de des, ã seleccionado a partir do grupo formado por ácido sulfênico, ácido sulfínico, ácido sul fónico e ácidos contendo fósforo e contendo tiofósforo seleccionados a partir de

W

P-WH

II -P-WH

-P-WH

tf n\í . í' v V ·' em que W é seleccionado a partir do grupo formado por 0, S e N~Ra , em que cada um dos R , R e R é, independentemente, seleccionado a partir do grupo formado por hidrido, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, haloalquilo, arilo, aril-al- IS J9 quilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcanoilo e R '"'-N-R , em 18 19 que R e R podem ser seleccionados a partir do grupo formado por hidrido, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, halo~ alquilo, arilo, aril-alquilo, hidroxialquilo, alcoKialquilo, alcanoilo? em que o referido grupo bia-isostérico pode ser ainda seleccionado a partir dos grupos heterocíclicos contendo cinco & sete átomos, dos quais um ou mais átomos heterocíclicos de anel são seleccionados a partir do grupo formado por OKigénio e azoto, tendo asse grupo heterocíclico u.m protão ionizávei com um pK numa gama de cerca de dois a cerca de dez? em que o referido grupo bia-isostérico pode ainda ser selscciona-do a partir de grupos amino substituídos da fórmula 20 -NH-R· 20 ser

O em que R " é seleccionado a partir do grupo formado por alquil--sulfonilo, aril-sulfonilo, fluoroalquil-sulfonilo, fluoroaril--sulfonilo, fluoroalquil-carbonilo e fluoroaril-carbonilD^em que qualquer um dos anteriores substituintes R a R*~'~, tendo uma posição substituível, pode ser substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir do grupo formado por alquilo, haloalquilo, halo, nitro, ciano, arilo, arilalquilo, alquil-ari-lo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquil-sulfinilo, alquil-sulfonilo, ariltio, aril-sulfinilo e aril-sulfonilo, coin a condição de pelo menos um dos substituintes R9 a Ri3 referida ácido carboxílico ou grupo bio-isostárico* 0 34

s ίί η λ

de Ο termo "hidrido" representa um átomo de hidrogénio simples (H> que pode estar ligado? por exemplo? a um átomo de carbono ou ligado a um átomo de oxigénio para formar um grupo hidroxilo. Quando se utiliza o termo “alquilo"? quer sozinho quer associado a outros termos como "haíoalquilo" e hidroxialquilo? o termo "alquilo" engloba radicais lineares ou ramificados tendo de um a cerca de vinte átomos de carbono ou? de prefertncia? um a cerca de dez átomos de carbono. Os radicais alquilos mais preferidos são radicais "alquila inferior"^ tendo um a cerca de cinco átomos de carbono. 0 termo "cicloalquilo" engloba radicais cíclicas tendo três a cerca de dez átomos de carbono em anel? de preferência três a cerca de seis átomos de carbono? nomeadamente ciclopropilo e ciclobutilo. 0 termo "haíoalquilo" engloba radicais em que qualquer um ou mais dos átomos de carbono do alquilo é substituída por um ou mais grupos halo? de preferência selec-cionados a partir do grupo formado por bromo? cloro e fluoro. Especificamente englobados pelo termo "haíoalquilo" estão as grupos mono—haíoalquilo? di-haloalquilo e poli—haíoalquilo. Um grupo mono-haloalquilo? por exemplo? pode ter ou um átomo bromo? ou. cloro ou fluoro dentro do grupo. Os grupos di-haloalquilo e poli-haloalquilo podem ser substituídos por dois ou mais dos mesmos grupos halo? ou podem ter uma combinação de diferentes grupos halo. Um grupo di-haloalquilo? por exemplo? pode ter dois átomos de bromo? nomeadamente um grupo di-bromometilo? ou dois átomos de cloro? nomeadamente um grupo diclorometilo? ou um átomo de bromo e um átomo de cloro? nomeadamente u.m grupo bromoclorome-tilo. São exemplos de um poli-haloalquilo os grupos trifluorome-tilo? 2,2?2-trifluoroetilo? perfluoroetilo e 2?2?3?3-tetrafluoro-propilo. Qs termos "alquilol" e "hidroxialquilo" englobam grupas alquilo linear e ramificado tendo de um a cerca de dez átomos de carbono? podendo qualquer um deles ser substituído por um ou mais grupos hidroxilo. 0 termo "alquenilo” engloba radicais lineares ou ramificados tendo dois a cerca de vinte átomos de carbono? >,„* í f 0 Λ ·' e contando preferência três a cerca de dez átomos de carbono, pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono» 0 termo "alqui-nilo" engloba radicais lineares ou ramificados tendo dois a cerca de vinte átomos de carbono, de preferência dois a cerca de dez átomos de carbono, e contendo pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono» Os termos "cicloalquenilo" e “cicloalquinilo" englobam radicais cíclicos tendo três a cerca d© dez átomos de carbono em anel incluindo, respectivamente, uma ou mais ligações duplas ou triplas, envolvendo carbonos de anel adjacentes» Os termos "alcoxi" e "alcoxialquilo” englobam radicais contendo oxi lineares ou ramificados, tendo cada um porções alquila de um a cerca de dez átomos de carbono, nomeadamente grupo metoxi» Os radicais "alcoxi" ou "alcoxialquilo" podem ainda ser substituídas por um ou mais átomos halo, nomeadamente fluoro, cloro ou bromo, para darem grupos haloalcox i ou haloalcoxi- alquilo» 0 termo "alquíltio" engloba radicais contendo um grupo alquilo linear ou ramifiçado, de um a cerca de dez átomos de car bono 1 igados a um átomo de enxofre bi Lvaiente, nomeadamente um grupo meti1tio. 0 termo "arilo” engloba radicais aromáticos tais como fenilo, naftilo e bifenilo» 0 termo "aralquilo" engloba radicais alquilo substituídos por arilo, nomeadamente benzilo, difenil-metilo, trifenil-metilo, fenil-etilo, fenil—butilo e difenil-etilo» Os termos "benzilo" e "fenil—raetilõ" são intermutáveis» Os termos "ariloxi" e "ariltio" significam um radical, respectivamente, grupos arilo tendo um átomo de oxigénio ou enxSfre, através do qual o radical está ligado a um núcleo, de que são exemplos fenoxi e feniltio» Gs termos "sulfinilo" e "sulfonilo", quer utilizados sózinhos quer ligados a outros termos, significam, respectivamente, radicais bivalentes >SQ e >S02« 0 termo "acila", quer utilizada sózinha quer englobado num termo como acxloxi, significa um radical fornecido pelo resíduo após remoção de hidroxilo de um ácido orgânico, sendo exemplos desse radical acetilo e benzoílo» 0 termo “heteroarilo" engloba sistemas de anel aromática contenda um ou dois heteroátamas sêleccianados do grupo formado por oxigénio, azoto e enxofre num sistema de anel tendo cinco ou. seis membros de anel, de que são exemplos tienilo, furanilo, piridinilo, tiazalila, pirimidilo e isoxazDlila* Qs exemplos de bio-isoésteres acidícos de ácida carbaxílica são os seguintess ácido sulfónico, ácido alquil-fosfinoso, ácido fosfónico, alquil-fosfito, fosfato, aIquil-fosfato, ácido hidro-xâmico, fenil-sulfonamida, metil-sulfonasnida, trifluorometil-sul-fonamida, N-cianoamida e N-trifluoroacetil-amina» Os exemplos de bio-isoásteres acidicos fornecidos por anéis heterocíclicos de 5 ou 6 membros, que podem também ser fundidos num ou em ambos os anéis de uma fracção bifenilo, e que cont'ê'm um ou mais heteroéto-mos e tendo um protão ionizávsi numa gama pK^ de cerca de dois a cerca de dez, são como segues

Exemplos específicas de grupas alquilo são metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, iso-pentila, metil-butilo, dimetil—butilo e neopentilo. Os grupas alquenila e alquinilo típicos podem ter uma ligação insaturada, nomeadamente um grupo alilo, ou podem ter uma série tíe ligações insaturadas, com essa série de ligações, que podem ser adjacentes, tais como estruturas do tipo alerto, ou em conjugação, ou separadas por vários carbonos saturados»

Verificou-se que os compostos da Fórmula I inibem angiotensina II em mamíferos» A angiotensina II é um potente vasoconstritor e participa na formação de aldosterona que regula 38

α equilíbrio de sódio e água em mamíferos. Assim, os compostos da Fórmula I são terapeuticamente úteis em processos para tratamento de hipertensão, administrando-se a um doente hipertenso uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I. A frase "doente hipertenso" significa? neste contexto,, um sujeito mamífero sofrendo dos efeitos de hipertensão ou susceptível de um estada de hipertensão se não for tratada para prevenir ou controlar essa hipertensão»

Incluídas na família de compostos das Fórmulas I—III estão as formas tautoméricas dos compostos descritos, as formas isoméricas incluindo diastereoisómeros, e os seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis» D termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" engloba os sais geralmente utilizados para a formação de sais de metal alcalino e para a formação de sais de adição de ácidos livres ou bases livres. A natureza do sal não é critica, desde que seja farmaceuticamente aceitável. Os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis de compostos da Fórmula I adequados podem ser preparados a partir de um ácido inorgânico ou ácido orgânico. Slo exemplos de tais ácidos inorgânicos os ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, carbónica, sulfúrica e fosfórico. Os ácidos orgânicos apropriados podem ser seleccio-nados das classes de ácidos orgânicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos e sulfónicos, de que são exemplas as ácidas fórmica, acética, propiónico, suceíníco, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárica, pirúvico, aspártico, glutâmico, benzóico, antranilico, p-hidro-xi-benzóica, salicíclica, fenil-acética, mandélica, embónico (pamóico), metano~sulfónico, etano-sulfónico, 2-hidroxi-etano--sulfónico, pantoténico, ben zeno-su1f ón ico, tolueno-sulfónico, sulfanílico, mesílico, ciclo-hexil-amino-sulfónico, esteárico, algénico, (l-hidroxi-butírico, malónico, galactárico e galacturónico. Os sais de adiçSo de bases fàrmaceuticamente aceitáveis e adequados de compostos da Fórmula I incluem sais metálicos feitos de alumínio* cálcio* lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco ou sais orgânicos feitos de M,N'-dibenzil—etileno-diamina, cloroprocaína, calina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina, (N-metilglucamina) e procaína» Todos estes sais podem ser preparados pelos meios convencionais a partir do correspondente composto da. Fórmula I, fazendo~se a reacçao, por eKemplo, do ácido ou base apropriados com o composto da Fórmula I.

Os compostos específicos e de interesse do invento slo os seguintess ácido 4'~EE2~butir-ó<1H>—ciclo-heptimidazolan--l--il3inetil3“*Ei«!'-bifenil3~2-carbOMílico5 ácido 4'-CC5,7“dimetil“2-butil-6(lHí-ciclo—heptimidazolon—1-113-meiill-Ci, 1'-bifenil 3-2~carba*í lico? ácido 4'-EC5,7-dietil-2-butil-è(íf-D-cicIo-heptimidazolon-l-ilíme-ti13-11,1'-bifenil3-2-carbaxílicd| ácido 4' ~CC55 7-dipropil-2-butil-ó{ lH)-ciclQ™heptim.idazolon-í“il 3-metil3- Cl, 1'-bifenil 3-2~carbo>;ílico| ácido 4' -CC5,7—dibutil-*2-butil~6< lH)-ciclo~heptimidazolon-i~il 3~ metil3-C1,1' —bifenil 3-2-carboKí I icojj ácido 4'-1Γ5,7^1ρθη111“-2-*^^11-ό( IHí-ciclD-heptimidazolon-l-il 3-meti13- Cl,1'-bifenil3—2-carboxilicop

ácida 4' ~CC5?7~di~he>íil-2-butil~à{ IHí-cielo-heptimidazalan-l-il 3-meti 13-E i,í'-bifenil3-2~carhOKí1icos ácida - 4' -CC557~dI-heptil-2-buiil-òí H-D-ciclQ-heptimidasalon-l--il3metil3~ Cl5i'-bifenil3-2-carhoxílicog ácida 4"-CCSsT-dioctil-S-butil-óC IHl-cicia-heptimídasolan-i-il3-metil3-EI 5 i '-bifenil3-2-carboxílicog ácida 4‘-metil3- Ei CC557--dinoni ,1'-bifenil3 1-2-buti 1-6.(1H) ciclo-heptifflidasolan-l-il3- -2-carboKílico| ácida 4' -Π E557-didecil-2~butil~6C IHl-cicIa-heptifflidasolan-i-il 3-metil3-E1?1'-bifenil3—2—carboxílicoj ácida 4' ~C C2-prapil~6< lH)~ciclo-heptifnidazalan—i-il 3met.il 3-E1 ? 1' — -bi fen i13-2-c ar boxílico; ácida 4'-CC557-dimetil-2-prapil-6<IHÍ-cicla-heptimidasolan-i-il3™ mefil3 C15 i'—bifenil3-2-carhoxilicog ácida 4'—CE5j7—dietil—2—propil-ò<IHJ-ciclo-heptifflidasalan-l-il3-metiI3-EI 51'-bifenil3-2-carboKí licop-ácida 4'~t C557-diprapil-2-prapil~6ílH)~ciclo-heptimidasalan-Í~ -il3metil3- E1s1'~bifeni13-2-carboxílicop ácida 4’-CC557~dibutil~2~propil~ê<IHl-cicld—heptimidazolan—1-il3— metil3 E1,1'-bifenil3-2-carbOKÍlicop ácida 4' -CC55 7-dipentil-2-prapil~6í iH)~ciclo~heptimidasalan-i·---Í13metil3— EI,1'—hifenil3-2-carboxílicog

ácido 4'-C C5,7~-di-hsxi 1 -2-propi 1--6( íH)-cic 1 o-heptimidaso1 αη-1 ~ ~il3metil3—C151'-bifenil3~2~carboxílica? ácido 4' ~E C557--di--hsptil-2~propil~6< IHl-ciclo-heptifflidazolon-l--· -il3meiil3- Clϊ i'-bifenil3-2-carboxílicog ácido 4' -EC5s7~dioctil-2~-praj:íil-6< IHJ-ciclo-heptimidasolon-l-il3-metilD-El,í'-bifenil3-2-cârboxiIicop ácido 4'-CC5?7-dinonil-2-propi1—6C1H)—ciclo—heptimidazolon—1-i13-meti 13- n,l'“bifenil3-2-carboxiIico; ácido 4* -EE5,7~dideei1-2-propil-éí IHJ-ciclo-heptimidazolon—i-il 3-metil3~E1?1'-bifenil3—2—carboxilicos ácido 4' -CC2-pentil-6í lH)-ciclo~beptimitíã2olon“l-il3meiil3-Cl, 1 5 --bifenil3-2-carboxílicop ácido 4' - CE5,7-diffiet.il-2—pentil—6í iH)-ciclo-heptimida2olon-l-il 3-metil3~Cl,l'-bifenil3-2~carboxilico§ ácido 4'-CC5s7-dietil-2-pentil~è<IHl-ciclo-heptimidazolon-i-il3-metil 3-C151' -bifenil 3~2~carbcxí licor.

ácido 4' -CC5.,7-dipropil-2-pentil“6í IHl-ciclo-heptimidasolon-i--il3metil3- Cl?1'-bifenil3-2-carboxíIícd| ácido 4'—CCS,7-dibutil—2—pentil-6(1H)-ciclo—heptimidazolon-l—ilD-metil3-ul'-bifenil3~2-cârbQMilico5 ácido 4'—CΕ5,7—dipentil—2—pentil~6í1H>-ciclo—heptimidazolon-í™ -il3metil3- Ci '-bifenil3-2-carboKílico? ácido 4' ~CC557-di-heKÍl-2"pentil~6( lH)-ciclò-heptimida2olon-J.··--il3metil3-Eí ? í'-faifenil3-2-carboKílicoj ácido 4' ~C C5s7"di-heptil~2~psniil-á< ÍH)-cic io-heptifflidazalan-l--il3meiil3- ΓΙ5 i'-bifenil3-2-carbOKílico§ ácido 4'-CC5?7~diactii~2-pentil-éC U-O-cicIo-heptimidazolan-l-il3~ metil 3—C 1, i ' -bifenil 3~2~carbo;<ilico§ ácido 4' -CC5S7—dinonil--2-pentil-6<lH)-ciclo-heptifflidâ2olan~Í~il3-meti!3— Cl,1'-bifenil3-2-carhoKílicop ácido 4' -C C5S 7-dideei l~2~pen tii“é< iHJ-ciclo-heptifiiidasalon-l-il 3-meiill-EI, i' -bifen.il 3-2-carboxílieo5 ácido 4'-CC2~hexil~ó< 1H)-ciclo-heptiínidazolon-l-il3fnetil 3-C 19 í -bifenil3-2-carboKílicop ácido 4‘ -CC597-dimetil-2--he>íil-6í IHJ-ciclo-heptimidasolon-l-il 3-metil3-Ei ?1 *-bifenil3-2~carboKílicop ácido 4'-CC5?7-dietil-2-heKÍl-éCiH)~cicIo-heptimida2olon-l-il3-metil3-Cl,i'-bifenil3-2-carboKílicop ácido 4’ -C C557~diprapil-2-hexil~à< l.H)-ciclo-heptimida2olon-I--il 3-meti13- Cl?1'-bifenil3-2-csrboKílicop ácido 4'-CC5s7-dibu.til-2-he>;il-ó{ IHÍ-ciclo-heptimidazolan-l-HS-metil3—E1,1'-bifenil3-2~carboxílicop ácido 4' -CC557-dipentil-2-he}<il-&{ll-D-ciclo-heptiffiidazolon-i-il 3~ metil3~ Cl?1'-bifenil3-2-carboKílico? v V ' . ^ - ί ί ^ Λ - ácido 4' ~C C5,,7-di-hexi 1 -2~hexo-heptimidazo 1 on-í-i 1.1 -metil3-Ei 51'-bifeni13-2-carboxílico^ ácido 4' ~Et5,7~di~heptil~2-hexil™é< IHl-ciclci-heptinsidazolon-l--il3meti 13~ E151' -bif enil 3-2-carboxí lico? ácido 4' -C C5?7-dioctil-2-hexil--óC lH)-ciclo~heptifflidazoíon-í-iI 3~ metil3-El?1'-bifenil3-2-carboxílico? ácido 4' -E C5.,7~dinonil-2-hexil"éí ll-D-ciclo—heptimidazolon-i-il 3~ metil3- Ei 91'-bifenil3-2-carboxílico? ácido 4'-C C 5,7—d idec i1-2-hex i1-6 í X H >-c ic1Q~hepti mid azo1on-1-i13 ~ metil3-Eis1'-bifenil3-2-carboxílico§ ácido 4'-CC5s7-dif lu.oro-2-butil-éí IH>~cicla-heptimidazolan-í~il3~ metil3-Ei?1'-bif enil 3-2-carboxílicos; ácido 4'~E C5? 7-dicloro-2-buti1-6(1H)-ciclo-heptimidazalon-l-i13-metil3-E1,1'-bifenil3-2-carboxí1ico? ácido 4'~C5S7—dibromo-2—buti1-6(1H)-ciclo—heptimidazolon—1—il3— metil3-Cl,1'-bifenil3-2-carboxílicoj ácido 4' - C CS,7—di-iodo~2~butil— 6< 1H)-ciclo—heptimidazolon—1-il 3-metill- EI,1'-bifenil3-2-carboxílico? ácido 4' — ECS,7—di— hidroxi—2—buti 1— ÍH5—cicla—heptimidazolon—1— -il3metil3-Ei51'-bifenil3-2-carboxílico5 ácido 4' -CC5s7-dimetoxi-2-bu.til-6í iH>-ciclo-heptimidazolon-l-il 3-metil3- E i , i '—bifenil3-2-carboxílicop 44 áuidu —il 3metil3—E1,1' -faif enii 3— 2-carhoKí licop ácida 4' -C C557~diferioKÍ-2-butil-6{ IHl-ciclo-heptimidazalan-l-il3-meti 13- EI,i'-bifenil3-2-carfaaKílicof ácida 4' -CC557”ditiaiTietil~2-butil“6( iH)-ciclo~heptimidazGlan~l~ —i 13met i 13-C1,1' — bi f en i 13-2-car boK í 1 ico ρ ácida 4'-C C5s7~ditiofenil-2-butil-òíIHJ-ciclo-heptimidazalan-l-

--il 3metil 3-E1,í'-bifenil3-2-csrboKílicop ácida 4'-CC5,7-diciana-2-butil-ó< iH)~ciclo-heptimidazolan~l-il3~ metil3-E1,1'-bifenil3-2-carboKílicop ácida 4‘ -l C5,7-dinitro-2~butil-èí IHl-cicla-heptimidazolan-i-il3-meti 13-El,1'-bifenii3-2-carboxílicop ácida 4'-CC5,7-difenil-2~butil“6C íH)”CÍcla-heptimidazolon-í-il3-metil3-C1,1'-bifenil3-2-carboKÍlicop ácida 4'-CE5,7-difarmil-2-butil-6< iH>-cicla~heptifflidazalon-í~il3~ meti13-C1,1 *-bifenil3-2-carboKÍlicop

4' -£ C5s 7-diprapoiíi

ácida 4'~CC5-hidraKÍ-7-clara-2-butil~6<lH)-ciclo-heptimidazalon--i-i!3metil3- £1,1*-bifenil3-2~earbo;<ílicop ácida 4'-CC5-clora-7-hidra>ii-2-butil~òí lB}-cicla-heptimidazalon~ —l-il3meti13-C1,1'-bifenil3-2-carboKilicQS ácida 4' —CE5--ácida carbo>;iIica-7-metQ>iimetil-2“butil-6( lH)-cicla--heptimidazolon~l-il3metil3- Cl, 1' -bifenil3-2-c.arboKí licop ácido 4

-heptimidazolon-l-il3metil3-Cl51'-bifenil3~2~earbox£licD| ácido 4' -C C5?7-ácido dicarboxí lico-2-butil“-é>< ÍH>-ciclo-heptimida~ zolon-l-ilDmetil3~C i ? i ' -bifenil3-2-carboK£licog j

ácido 4' ~tC557-“diflieta>cic3.rbQnil“2-but.il“ó< IHl-cicla-heptimidazo-lon-l-il3meti13 —E í , í ' — bif enil 3—2—carboxilicojj ácido 4'-C CS 5 7-dietoxicarboni1-2-butil-òí1H)-ciclo-heptimidazo- lon-l-il linetil 3- E15 í ' -bifenil3-2-carboxilicap ácido 4' -C C5?7~dibenziloxicarbonil-2-buti1-óí IHl-ciclo-heptimida-zolon-l-ii 3metil3~E í 3 i ' -bif enil 3-2-carboxí lico j ácido 4' ~C C5,7—dicarbo>;ãmida-2--butil-6( 1H) -ciclo-heptimidazolon--1—i!3metiI3-Ei5 í'~bifenI13~2-carbox£licD5 ácido 4' -C E5,, 7—di—N—meti lcarboxamida—2—buti 1 —6 < 1H) —cic lo-heptimi— dazolon-i-illmetil3~Eí 5 i'-bifenii 3—2-carboxílicD; ácido 4' -EE5s7-di-N-eti lcarbo>{amida-2~butil-é( ΙΗϊ-ciclo-heptimi-dazolon-l-ilImetil3-E1?1'-bifenii3-2-carboxilico§ 4

ácido 4'-CCS,/~dibenzoiI~2~butil~6ílH)-ciclo-heptifisidazolon-l-~il3meti 13- C1,1'-bifenii3-2~carbox£iico^ ácido 4'-C E5 C 7 >-isopropi1-7 CS > feni1—2~buti1-6 <1H)-ciclo-heptimi-dazolon-l-í13metil3-E1?1'-bifenii3-2~carboxílico? ácido 4'-CC5C7)—hidroKÍ-7(S)cloro—2-butiI-6C1H)—ciclo-heptimida-zolon-i-il3metii 3- Cl 91'-bifenii3-2-carboKílico?

J

J

ácida 4'-EE5<7)-carboxi-7 < 5 >metox ime ti1-2“buti1-ó<1H)-cic1o-hep-timidazolon-i-il3metil3-tí,í'-bifenil3-2-csrhoxílico? ácido 4'~CC5í7)-hidragénio-7<5)bsnzi 1 -2—propi 1 -6i iH)-cic 1 a—hep- timidazolon-i~.il 3metiI3~ Ei , I '-bifenil3~2~carbc<Kí lico? ácida 4' —E E 5 (7)-bsnzi1-7 < 5)hidragénia-2-buti1-é < íH)-ciela-hepti-midazolon—í-i13meti13-Ei ? i'-bifenil3-2-carboKílico? ácida 4' -C C5,7-dimetil-2-butil~6< ÍH)-cicia-hsptifnidasoian-l-il 3-metill- Ei,l'-bifenil3-2-carboxilieo, éster metílico? ácida 4' — C E5s7-dieta>íicarbanil-2—butil-óí 1H) -cicla-heptimidaza- lon~i-il3metil3-Ei 51 ’-bifenil3-2-carboxílicos éster etílico? ácida 4' - E E5S 7—diirietil~2~butil-6{ iH>-cicla~heptimidazolan~l~il 3-metil3-Ei?1'-bifenil3—2—carboxí1ico5 éster etílico? ácida 4'-CC5<7)-fenil-7<5>-< i-oxa}etii-2-butiI~è<lH)-ciclo~hepti-midazolon-l-il3metil3~EÍ=,í'-bifenil3-2-carboxílico$ ácido 4'-CC7(5)—(1—axaletil—5<7>—fenil-2-butil—6CiH)—ciclo—hepti— midazolon-í-il3metil3-Ei s I'-bifeni!3-2~carboxílico? ácida 4' -EC5,7-dimstil-2-butil-àíIHJ-cicla-heptimidazolan-i-il3-metil3- EI,i'—bifeni!3—2—carboxílico, éster acetoximetilico? ácida 4'· -CE5?7-dimetil-2-butil-6{ IH)-cicla-heptimidazalan-i-il 3-meti 13 — E1,1 *-bifenil3—2—carboxílico, éster i—acetoxi—i—metilico? ácida 4'-CCS3/-difluaro-2-prapil-6(IHl-cicla-heptimidazalon-i- —il3metill-Cí 31'-bifenil3-2-carboKilico?

ácido 4'~CC5,7—dicloro~2—propil-6í IHl-ciclo-heptisnidazolon-i-il 3~ metil3-El,1'~bifenil3-2-earbox£licos ácido 4'-CC5?7—ditoromo-2—propi1—6(1H)-ciclo-heptimidazolon-l-il3~ metil3-Cl 5Í '-bifenil3~2-carbax£lieD3 * w> ácido 4'~C C5,7-di-iodo~2~propi1“6í1H)-cic1o-heptimidazoIon~í-i13~ metil3£lsl'-bifenil3-2-carbox£lico3 ácido 4'-CC537“di~hidroKÍ“2“propil-6í iHl-cicla-hsptimidazolon-l--il3metil3-Ei , 1 '-bifenil3~2-carbox£lico3 ácido 4 ' -C C5,7“difTietoKÍ-2-propil"6( ÍH)-ciclQ-heptiffiidazolon-Í--il3metil3Cl fl' -bifenil 3-2-carboxilico:; ácido 4' CC5?7-dipropo>íi-2-“propil~á< IHJ-cicla—heptimidazolon-l- -illmetillEl51 *-bifenil3-2-carboxilicof ácido 4 * -CC5y7-dif enoxi-2-propiI-é(1H)-cic1α-ftsptimidazolon-1- -il3metil3- Cl 51 * -bifenil 3-2-carboxilico5 ácido 4' -CC5?7-ditiometil-2-propil-6( lH>-ciclo-Sieptimidazolpn-l-~il3metil3-E1,1'-bifenil3-2-carboxilicof ácido 4'-CC5? /— ditiofenil-2-propil-6( IHJ-ciçlQ-heptiínidazolon-l--i!3metil3- 11,1*-bifenil3-2-carboxilicog < ácido 4'-íC5,7-dicíano~2-propil-6(1H)-ciclo-heptimidazolon-l-ilime til3~E1,1'—bifenil3—2—carboxilicoy ácido 4'-C C5j7-dinitro-2-propil-6(iH)-ciclo-hepfcimidazolon-l-il3-metil3-tl , 1' -bifenil 3-2~ca.rboxilico5 ácido 4' -CC557-~difenil-2~prQpil-á< iHJ-ciclo-hêp-fcimidazalon-l-i 1 3-mstill-Cl ? 1 '-bifenil3-2-csrboxí licots ácida 4'“CC5,7-difarmil-2-prapil~6(IhO-ciclo-heptimida^alan-l--il3metil3-CÍ , ibifsnil3-2-carboKíIicop ácida 4'—CC5“hidroxi“7-clorD-2“propil~ò<1H> —ciclo-heptimidazalon- — 1—i 1 Imetil 3- í i s í ' ~bifen.il 3-2-carboKí llcog ácido 4' -C C5-cloro-7-hidroMÍ-2~propiΙ-άί lH)-ciclo-heptifflidasolon·-~l~-il3{netil3-ri5l '~bifeniI3~2-carboxílico? ácido 4'~CC5~ácido carboxílá.co~7-ínetaximetil--2-propil-6< iH)-ci-clo-heptimidaEoIon-í-il3metiI3-t1? i'-bifenil3~2”carboKxlico5 ácido 4'-CC5-metoximetil-7~ácido carboxílica~2-prapi1-6(lH)~ci™ clo-heptimidazolorv-i-i 13met.il l-l 1,1' -bifenil3-2~carboKí lico? ácido 4'~CC5,7~ácida dicarboxílica-2-prapil-6í lH)-ciclo-heptimi-· dazolon-l-il3metill~íi,i'-bifenil3-2~carboKílico; ácido 4' -CC5,7~dimetoxicarbonil--2“prapil-è{ IHí-ciclo-heptimidazo-lon--Í-il3metil3~Cl, 1 '-bifenil3-2-carbOKilicQ5 ácido 4'-CC5,7”dietoxicarbonil-2-propil-6(lH)-ciclo--heptimidaza-lon—1 ~il 3metil 3—C i ,, í ' — hdfeni 13—2—carboxí 1 icos ácido 4' -C C5 ? 7-d ibenzi 1 ox icarbon i 1 -2-propi 1 -6 CíH) -c ic 1 o-heptimi-dazolon-l*-il3meti!3-E 1,1 '~taifenil3~2-carhQxílico§ ácido 4' -C [5,7-dicarboxaínida~2-propil--á< 1H) — ciclo-heptimidazolon- - -l--il3metil3~El s 1 '-foifeniI3~2--carbDKílicDji ácido 4' -C C5 s 7-d i-N-met i I c a r bo x a m i d a - 2 - p r ο p .1 Γ-ôílH) -c ic 1 o-hepti-mídazolon-l-il3metil3-C1 ? 1' -bifenil 3-2-carboKílico? ácido 4' -C C5,,7-di-N-etilcarboxamída-2-propi 1 -6 C íH)-ciclo-heptimi-dazolon-i-il3metiI3-E í 91'-bifenil3-2—carboxí1ico? ácido 4' ~C iI55 7-dibenzoil-2-propiI-6í if-D-ciclo-hepiimidazolon-i- -i!3metil3- EI?1'-bifenil3-2-carboxílicD? ácido 4'-EE5(7)-isopropi1-7(5)f eni 1-2-propi1-6(1H)-cic1o-heptimi-dazolon-Í-il3metil3-C1 P í ' -bifenil3-2-carboxíiico? ácido 4'-CC5(7)-hidroMi-7(5)cloro-2-propil“ó(íHJ-ciclo-heptimida-zolon-i-il3íiietil 3- Cl,1'-bifenil3-2-carboxllico; ácido 4'~C C5í 7) -ca.rboxi-7(5)metoximeti 1-2-propi 1-6(1H)-ciclo-hep-timidazolon-l-il3metil3-E1?1'-bifenil3-2-carboxíiico? ácido 4'-E E5 < 7 >-hidrogénio-7í5)benz i 1-2-propiI-6(1H)-cic1o-hepti-midazolon-í-illmetil3-Cl ? 1' -bifenil3-2-carbaxíIico? ácido 4'-CC5Í7)-isopropi1-7(5)feniI-2~propil-ó(lH)-ciclo-heptimi-dazolon-l-il3meti13-C1?1bifenil3-2-carboxílico5 ácido 4'-CC5?7~dimetil-2-propi1-6ílH)-ciclo-heptimidazolon-i-il3-metil3- EI ? i '-bifenil 3-2-carboxílicDç éster metílico? ácido 4' —CCS 3 7-dietoxicarbonil-2-propi 1-6 í íH)-cicla~haptimidaza-lon-l-il3metil3-E151'-bifenil3-2-carboxí1ícqs éster etílico? ácido 4'-EC557-dimetiI-2-prQpil“6í íH)-ciclo-heptimidazolon-l-il3-ffletil3-El5l'-bifenil3-2-carbQi-;ílico3 éster etílico? 2-prapil-óílH)-ciclo~hep--carboKíliças ácida 4'-l C5<7)—fenil—7¢55--(l-oxaJetil-· timidazolon-i-il3metil3~E1,í'-bifenil3~2 ácida 4C C 7{5)-(1-axo)e ti1-5(7)“fen i1-2-prop i1 -6 < 1H) -c ic 1o-hep-timidasolon-l—ii 3metil 3-C i 5 í ' -bí fenil 3-2-carbOKÍ licc·g ácida 4' -C C557“diffletil“2-~prapil-éí lH)-ciclo~heptimidasolari-l-il3” meti13- ti ? 1' -bifenil3—2-earhc«xí Iico? éster acetoximetilicog ácida 4'-£C5s7—dimetil-2-prapil”6<1H)-ciclo-heptimidazalan-l-il3~ metil3~Ci , 1'-bifen.il 3~2~carboxíI ico? éster i-acetoKi-l-metxlicog 1~£2' t (tetrazol-5-il )-bifenil~4-illínetil 3— 2-prapil~cicla-heptimid azalanag 1—£2'C <tetrazol-5-il)-bifenil-4-11 Umetil>“2“butil~cicla-heptimid-azalanag i—£2 ’ E i tetrazol-S-i 1 > -bifenil-4-i 13 meti 13— 2-per» ti 1 -cic 1 o-heptímid azalanag í—£2't(tetrazol-5-il3-bifenil-4-il3metil3— 2-hexil-cicla-heptimi-dazolona? 1-C2' EítetrazDl-5-ii}-bifenil-4-il3metil3—2'“prDpil"5s7-dimetil-—ciclo-heptimidazolonag 5ç7-dimetil-ci- 1—C2't(te t ra s οI-5-i1>-hifenil-4-il3metil>~2~buti1 c1o-heptimidazolana g .1--C2' E (tetrazol-5-i 1 )-bif enil-4~il 3meti1 3-~2~pentiI-557~diffletil--ciclo-heptimidazolonag

1-Í2'Ε(tetrazol~5~il)-bifenil-4-il3metiΙϊ-2-hsxi1-5,7-dimetil-ciclo- heptimidasolona 5 1-Í2'E(tetrazol-5-il>-bifeni l-4-il3met.il }--2~prapil-o 37-difsnil--ciclD-heptimidazolona? 1—E2'E <tetrazol-5-il>-bifenil~4~il3metii>-2-butil-5,7-difenil-ci-clo-heptimidazolonas

1 —í 2'C í tetrazol-5-i1)~bi fen i1-4-i13meti 13—2-pentil-5,7-difeni1--ciclo-heptimidazolonag 1-{2'C í tetrazo1-5-i1>-bi fen i1-4-i13 meti1> -2-hex i 1 -5» / -d i f en i 1 -c i~ clo-heptimidazolonaç i—C2' C (tetrazol—5-il) —bifenil—4-il 3inetiIJ~2—prí:ipiI—557-diclara~ -ciclo-heptimidazolonag 1-C2'C( tetrazol-5-il) — bifenil-4-il 3metiI3—2-butil~557“dicloro-ei-clD-heptimidazolona% í —E 2'C í tetraso1-5-i1)-bi fen11-4-i13 meti1}~2-pentil-5,7~d ic1oro--ciclD-heptifflidazolonas 1-C2'C í tetrazol—5-il)—bifenil-4—i1ímetil>-2—hexil—5,7—dicloro—ci— c1o-heptimidazolona§ ácido i—C2' C (tetrazol-5-il>-hifenil-4-iI 3met.il 3-2—propil-5,7-ci-clo-heptimidazolona-dicarboxílicos éster dimetilicog ácido 1—í2'Cítetrazol-5-il)-bifenil-4-il3metil 3—2-butil-5,7~ci~ clo-heptifflidazolona—dicarboi-íilicoj éster dimetílicof

•λ1? — ácida ί —i 2'ίitetrazο1-5-i1)-bi feni1-4-i11 meti1}~2~pen ti1-5 5 7~ci·· clo-heptimidazolana-dicarboxí1ico5 éster tíimeií1ico; ácida 1-C2'títetrazol-5-ii)-bifenil-4-xl3metil3--2-hexil-557-ci·· clo-heptimidazolona., éster dimetílícof ácida 1—Í2‘ C Cteirazal~5~il)-bifenil~4~il3ffletil3"~2-prapil-557~ci·· clo-heptimidazolona-dicarboKilico, éster dietilicop ácida í~C2' C (tetrazo 1 -5-i 1)-bifení. 1-4-i 13meti13— 2-bu.ti 1 -5? 7-ci· cla-heptimidazolona-dicarboKílica, éster dietílicog ácida i —Z 2' f. (te trazo 1 -5- i 1) -b i f en i. 1 -4- i 13 me t i 13—2-pen t i1-5,7-c i -cio—heptimidazolona—dicarboxilico? éster dietilicof ácida Í-Í2'Cítetrazo1-5-i1)-bi feni1-4-i13meti1>-2-hexi1-5,7-ci-clo-heptimitíazolona? éster dietilico? ácida 1—C2‘Cítetrazal-5-il)-bifeni1-4-ilJmetil 3— 2-butil-5,7-di- cloro-niclo-heptisnidazolona 5

Procedimentos Sintéticos Serais

Os compostos do invento podem ser sintetizados de acordo com os seguintes procedimentos, que são tirados da família de compostos da fórmula III» As reacções são executadas num solvente adequada ao reagente, ao material utilizado e à transformação a ser feita. Alguns dos passos envolverão reagentes e substratos com funcionalidade que requererá protecção.

Método A R1

AsBase, solvente aquoso ou etanólico,0°C a 8&*C,2-24h 0 primeiro método geral (A) para preparar os compostos do invento consiste numa reacção de ciclocondensaçlo entre um oprecursor 4,5 - d i c a r b o x a 1 d e i d o - i m i d a z o 1 e uma cetona substituída, A reacção de condensação é feita da melhor maneira na presença de uma base, Entre as bases que podem ser utilizadas encontram-se triaiquil-aminas, t-butóxido de potássio, sendo a escolha guiada 54 ~

dimetil-formamida e água. A reacção pode tipicamente ser executada numa gama de temperaturas de cerca, de s 8®,0C, durante um período de tempo de 2 a 24 horas.

Método B

Rio

BsBase, solvente não prótico, 0°C a 12€*°C,1 a 24h

Um segunda método geral <B) envolve N-aiquilação de um ciclo-heptimidazoi πιοηο, di, ou trisubstituído, pre-formado, com um fragmento de bifenil—alquila apropriadamente substituído.. Q fragmento de bifenil-alquilo é substituído, no grupo alquilo, por um grupo separável L, por exemplo, um haleto, tosilato ou mesila-to. A reacção pode ser efectuada na presença de bases, nomeada-mente trialquilaminas, carbonata de potássio e t-butóxido de potássio. Os solventes adequados incluem solventes apróticos de elevada polaridade, nomeadamente DMF e DMSO. A reacção é 55 55

tipicamente executada a uma. a cerca de 12®°C durante i

Método C

i

Cs solvente não prótico, quente

Um terceiro método <C) envolve a reacção de um derivada de tropona tendo um núcleo de oxazol ou tiazol fundido com um derivado de amino-alquil-bifenila. No caso de se verificar qu.e suhstituintes dos fragmentos são incompatíveis com as reacçSes descritas, poder-se-á então utilizar α método alternativo (A, C) > í?.'Xr'

Descrição Sintética Detalhada - Método A

Os ciclo-heptimidazéis substituídos podem ssr obtidosj como indicada nos Esquemas i & 2, iniciando-se com imidazóis apropriadamente substituídos-ácido 4,5-dicarboKílico, Estas substâncias são esterifiçadas e reduzidas para os correspondentes dióis, com ou sem protecção do imidazol, por meio de um agente redutor de hidrato completo» Uma vez obtido, este tipo de diol é unido ao desejado haleto de benzilo ou mesilato de benzilo» Os dióis obtidos são oxidados para um dialdeído utilizando-se tetracetato de chumbo, dióxído de manganês ou um equivalente agente oxidante, 0 anel de ciclo-heptatrienona é a seguir estruturado por condensação cataiizada de base com a apropriada cetona» Mo caso de cetonas assimétricas, pode ser obtida uma mistura de isómeros que podem ser separados por várias técnicas» Por fim, se necessário, um grupo protector na função de ácido carbox.ilico ou seu equivalente hio-isostêrico é removido em condições adequadas»

J

C02CHj *-</ Y —► N^OO-CHa H r*-</ jf N-^CH; SEM 1 7 1 .co2ch3 ri_^ X N C02CH3 SEM N_^CH; #-ç X Ν'^ΟΗ H

w W = CN4-Trt

W = CN4-Trt R1

w = cn4h Λ***

Descrição Sintética Detalhada - Método B 0 dipl 3 protegido é obtido como anteriormente, embora, neste caso, a ciclo-heptatrienona seja estruturada antes do acoplamento com o componente benzilo» Deste modo, o derivado de 2-( trimetil-silil 5etoxi-metii-i»sidazoI é oxidado como no Esquema 1 anterior» 0 dialdeído ê utilizado para estruturar o anel de ciclo-heptatrienona por condensação catalizada de base com a cetona apropriada» Estes derivados, apés desprotecçio, podem ser acoplados ao fragmento benzilico como no Esquema 3» No caso de cetonas assimétricas, pode-se obter uma mistura de isómeros que podem ser separados por várias técnicas. Por fim, se necessário, um grupo protector na função de ácido carboKílico ou seu equivalente bio-isastérica é removido em condições adequadas»

Exemplos

Os exemplos seguintes sSo apresentados para ilustrar o presenie invento e nSo se destinam a limitar o seu âmbito» Os peritos na técnica da especialidade apercebei' se—So ra.pidamente que, para preparar estes compostos, se podem usar as variações conhecidas das condicSes e processos dos seguintes procedimentos preparatórios» Todas as temperaturas expressas são em graus centígrados. Ma anterior descrição sintética e nos exemplos que se seguem, as abreviaturas tWm os seguintes significados? CHC1. DMF DMSO g MeOH min h mol nmo 1 PM TLC Trt - clorofórmio = dimetilformamida = dimetil-sulfóxido = grama = metanol = minuto = hora = mol = milimo1 = peso molecular = cromatografia de camada fina 5= tritilo

Outras abreviaturas poderio ser explicadas no texto.. n n

E?;gmolo 1 ácido 4' -C C5,7~dimetil~2-butiI-6C lH)-"giclgH3g£tjjy^^a2p|on_.i_ií ^ metiU-Ci» i'~bifanil3-2~carbaxílico 0 composto em ohjectivo foi preparado através dos intermediários descritas nas Passas (a—i)s

Passo (a)

ácida 5-n-butil-iH-imidazpI~4.!5-dicarbQKílico

Jls.ter dimetílico

Foi feita a suspensão do diácida inicial (32g PM 212.,2? 0í 5 mal) em 50Θ ml de metanol» Introdus-s© cloreto de hidrogénio seco, que borbulha na reacção durante duas horas» Próximo do fifl* da primeira hora, o sólido tornou-se numa solução e a mistura da reacção foi agitada durante 6©h a 25°C. 0 solvente foi removida sob vácua e adicionou-ss água ao resíduo» A mistura foi tornada básica pela adiçãa de carbonato de potássio num banho de gelo. 0 óleo castanho que se formou foi extraído com acetato de etilo, seco em carbonato de potássio e concentrado» Q material obtido pesava 25g e foi feito homogéneo por TLC (SiO^, MeOH-CHCL3/l-5)* 1H NMR ÍCDCL^, S ppm) s 9,9 (bs,lH) $ 3,8 ts, 6H); 2,65 <m, 2H) i,ò ím, 2H)|í 1,25 Cm, 2H) 5 0,8 (m, 3H).

Passo (b) ácido l-C2-(trimetil-silil>etoxi3metil—2-n~butil-lH-imlda2ol-4»5-—dicarboxílico» éster dimetílico 0 diéster 1 do Passo (a) Í23g PM 240, 0,096 mol) foi dissolvida em 300 ml de DMF. Com uma seringa, adicionou-se

'V aar

·' ,. \ • A VI Λ _.* *<w 5.¾ U 'V t-butóxida de potássio < 1©θ ml de uma saluçátó^iM^ém THF seco>» A solução foi agitada durante 15 cnin a 25°C» Adicionou—se cloreto de E2~<trimetil-sililJetoMijfflstilo (cloreto SEM, 18,6 ml, i,í eq5 PH i66, d 0,94) e formou-se um precipitado instantaneamente, A reacção foi agitada durante 9Θ min a 25°C » 0 solvente foi removido e o resíduo separado entre acetato de etilo e água» 0 extracto orgânico foi seco em SC-.CCLj. e concentrado» Por TLC ÍSiOo5 lieOH- —CHCL^/1-ΙΘ) bruto (38 g, tes sem mais

Este produto subsequen- observou-se uma única mancha principal» Í06% rendimento) foi utilizado em passo purificação, x 1H NMR ÍCDCI^, S ppm>s 5,5 CO_CH^.) 5 3,5 ít, 2H, C-CH^-O) $ .il O ‘ C-CH„~C>? 1,4 (m, 2H, C-CH^-C> 4. <£. C-CH2~Si)5 0,0 (5, 9H? CH3-Si> (b„ 2H, TfeCtoOW'' 3,95 (s, 2,9 tt, 2H, C-CH2~C>3 1,75 Cm, ; ©,95 Ct, 3H, CHtt~C) § 0,85 (t,

O ÓH, 2H, 2H, MB» Quando necessário, o composto foi purificado utilizando-se um "Waters Prep 500" e dois cartuchos de silicagsl» A fase móvel foi 30-70/EtAc-Hexano.· As amostras foram recolhidas e analisadas por TLC (mesmo sistema solvente).

Passo (c) 1-E2-C trimetil-sii.il )etoKÍlmetil-v-n-htitil-4,5-di (hidroKimetil) 1-H-imidazol Q diéster protegido 2 Íi0g PM 370 , 0,027 mol) foi dissolvido em 5Θ ml de éter dietílico seco» A solução resultante foi lentamente adicionada, através de um funil de adição, a uma solução de hidreta de alumínio de lítio CHAL, 100 ml de uma solução 1M em éter dietílico) arrefecido num banho de gelo/âgua. Após 2h de agitação a 0-5°C, observou-se um precipitado e a mistura de reacçSo foi agitada a 25-C durante mais uma hora. 0 excesso de HAL foi decomposto por adição de 3,77 ml de água, 3,77 ml hidróKido de sódio a 157», e 11,3 ml de água» A mistura resultante foi filtrada e os sais gomosos remanescentes foram lavadas com 300 ml de tetra-hidrofurano» 0 filtrado e o resultante da lavagem com tetra-hitirofurano foram combinadas e concentradas. 0 óleo remanescente pesava 7 g» Obteve-se do éter dietílico u® sólido branca ímp 81-82)» 65 65

aH NHR ÍCDCI^j β PI C-CFW-O); 4,55 <s, 21 2H, C-CH2-C) 5 1,75 íf <t, 3H, CH^~C)| ®,9 <t, 2H, C-CH^-Si) ; Θ,θ <s, 9H, CHT-Si)

Fasso <d) 2-n-butil-4,5-di-<hidrQKÍmetil)-lH~iffiidazol O diol protegido (7g) foi dissolvido em 5€* ml 3N HC1 e 5Ô ml de etanol, A solução foi mantida a refluxo durante 3 horas e o azeotropo foi a seguir removido por destilação sob vácuo, Adicionou-se água (5Θ ml) e o pH foi basifiçado <pH 9) com carbonato de potássio» 0 precipitado foi recolhido e seco sob vácuo para produzir 3,4 g <85% rendimento) do diol desprotegido» Ή NMR <DMS0-d6 2H>s 1,6 <m, 2H) , S ppm>? 11,5 <bs,XH>£ 4,2 Cbs. a j 4H) s ,45 <t, 1,3 tm, 2H>| 1,85 Ct, 3H)

Passo <e) 2-n-butil-4=,5-di-(hidroximetil )-lH-imidazol

A uma solução do diéster <8€* g, θ,33 mol) em THF anidro <300 ml) a 0°C adicionou—se 940 ml de uma solução 1M L1A1H4 em éter dietilioo» A mistura de reacção foi agitada a 25°C durante 3 horas sob azoto» 0 excesso de hidreto foi destruído com água e hidróxido de sódio. Os sais de aluminato foram removidos por filtração e enxaguados com THF» 0 THF foi evaporado sob pressão reduzida até se Qbter um sólido amarelo-laranja <12,75 g>» 0 sólida foi identificado como o desejado diol por RMM protónica. ácido 4'-Ei:2-butii-4,5-bis(hidroKimetil>~ΐμ~ϊ(n^dagol-í-llImetil3--C1 . í c —bifenil3-2-carbQxilico. éster fisetll irm

Adicionou-se t-butóxido de potássio <62 ml ds solução 1M em THF> a uma solução do diol 4 (11,4 g? pm = ia4s 0,062 mol) em 3Θ0 ml de DMF sob uma cobertura ds azoto e a solução resultante foi agitada a 25°C durante 15 minutos, Adicianou-se a ácido 4'-(bromometil)-Cl,1'-bifenilJ-2-carboKíliCo, éster metílico (20,8 g, 1,1 eq» PM 305, 68 mmol) e a mistura de reacção foi agitada durante duas horas a 25°C,. Os solventes foram removidos e o resíduo dividido em água e acetato de etilo» 0 resíduo do extracto de acetato de etilo <20 g) foi cromatografado em sílica gel com 5% de metanol em acetato de etilo. 0 diol desejada <9 g) Ϊ foi obtida na forma de uai sólido com um mp de H NMR <CDC1^,, δ ppm>« 7,85 íd, lH)p 7,5 <t, 1H>? 7,4 ít, 1H)| 7,35 <d, 1H)?" 7,3 íd, 2H>? 7,0 íd, 2H5? 5,25 <s, 2H); 4,5 + 4,6 <5 + s, 2H + 2H>? 3,65 <s, 3H>? 3,3 íbs, 2H)% 2,60 vt, 2H>; 1,65 <m, 2H>? 1,35 <m, 2H); 0,S5 <t, 3H). MS ícalc. C24H2SN2°4? encontr. M+H+)s 408,5, 409.

Passo (g) ácido 4' CC2-butil-41.5-bis<carboKaldeído)"lH-imidaaol--l-iljmetil3-~C i , 1'--bifenil j-^-carboMílico. éster metílico 0 di-hidroKimetil—imidazol (PM 408$ 1,5 gp 3,67 mmol) foi dissolvida em 4© ml de piridina anidra. Adícionou-se tetra--acetato de chumbo (PM 443? 3,91 q? 8,8 mmol; 2,5 eq> e a mistura foi agitada a 25°C durante 4 horas. Os voláteis foram removidos sab vácua e o resídua fai separada entre c&rtóiato de potássio aquoso e acetato de etilo. A fase orgânica foi seca e concentrada. Isto produziu 0,7 g do desejado dialdeído na forma de um 10,1 (S, 1H> ; 7,3 <d , 2H) 2H, C-CH,-C) 7,85 <d, 1H)| 7,1 <d, 2H); 1,65 <m, 2H, XH NMR <0001,5, β p-pm) s 10,35 Cs, 1H) 5 7.6 (t, ÍH) j 7,5 <t, 1H> 5 7,4 <d, 1H) 5.7 (s, 2H)j 3,60 ts, 3H)5 2,7 (t, C-CH2-C)| 1,30 (m, 2H>? 0,95 ífc, 3H> .

Passo (h) ácido C5»7—dimeti1—2—butil—6<lHl-Ciclo-heptimidazolon-1-il3- metil]- Cl, 1'-bifenilI-“2--carbo>;Ilico, éster etílico A 5 ml de etanol seco, adicionou-se 2,<35 ml de uma solução 2M de lítio n-butíiico <5,1 mrool, 4 eq.) lentamente e por meio de uma seringa» Adicionou-se uma mistura de 1€*B mg (1,26 mmol, PH 86,1, 1 eq.) de 3-pentanona ε 5ΘΘ mg <1,25 mmol, PM 396, 1 eq) do dialdeído do passo <g) durante um período de 30 min. Após agitação a 25°C durante 16 h, o solvente foi removido sob vácuo. 0 resíduo foi separado entre acetato de etilo ε 2N HC1 aquoso. A fase orgânica foi a seguir lavada com carbonato de potássio aquoso, seca em sulfato de sódio e concentrada em vácuo, 0 resídua <β,5 g) foi cramatografado em sílica gel com 2-1/EtOAc--HeKano. 0 principal componente (Rf=0,ó, SiC^, EtOAc) foi isolado na forma de um sólido <150 mg) por trituração em éter dietílico e identificado como o produto desejado por NMR protónica e espec-troscopia de massas» 68 68

1H NÍ1R (CDCl.,, $ ppm)s 8,0 <Sj iR}§ 7,85 íd, ÍB>§ 7,55 (t, ÍH)| 7,45 (d+s, 1H+1H)p 7,25 <d+s, 2H+1H)§ 7,® (d, 2H); 5?4 <5? 2H)? 4,05 íq, 2H); 2,85 (t, 2H)? 2,35 + 2,4 te + s, 3H 4- 3Η>ϋ 1,85 (m, 2H)p 1,45 Cm, 2H>j 1,® * 0,95 (t + t, 3H + 3H>. MS (cale. , encon tr. M'+H+) s 468, 469. o0 o2 -w*

Passo (i) ácido 4*CE5-?—dimetil—2—butil—6(1B)—ciclo—heptimidagolon—l—illme ti 13- C1, Γ -bifeni13-2-carboxi1iço

Hl

Fes-se a hidrólise de uma parte aliquota do éster etílica í10& mg), agitando-a numa mistura de 2 ml de hidróxido de sódio a 10% e 2 ml de etanol durante 6 h a 25°C e durante í h a 100°C. 0 aseotropo foi removido por destilação, adicionou-se água (1® ml) e a solução resultante foi lentamente acidificada para um pH de 2,5 com HC1 2N» 0 ácido precipitado resultante foi isolado í &Θ mg). 1H NMR í DMSQ-d6, & ppm); B,€* ís, ÍH); 7,95 ís. 1H) 1 7,75 (d, 7,55 (t, 1H)| 7,45 (t, 1H>? 7,35 (d, 2H); 7,05 (d , 2H)j 5,6 <s. 2H); 2,80 (t, 2H)§ 2,25 + 2,4 < s, 6í,65 <m, 2H)f 1,35 (m, 2H)p 0,85 <t, 3H>. MS (cale. 0?8Η^8Ν20ν encontr. M+H+)s 440,5, 441.

Exemplo 2 C1-E2-C trimetil-silil)etoxi3metil3-2-butii-6(lH)-ciclo-heptimidaz-olona O composto em objectivo foi preparado através dos intermediários descritos nos Passos ía-i), dos quais os Passos <a-g) são comuns ao Exemplo 1. 69

Passo (h) ácido 4'-CE5.7-digtoKlcarboniI-2-butll-6(il-D-cicio—heptlmidago-lon-l-il3metil3~ Cl.1 Jbifenil3-2-carboxilico- éster meUllcQ A uma solução agitada de 400 mg do dialdeido do Exemplo 1 Passo <g>, U mmol, PM 394)s adicionou-se 220 mg de dimetil-3--oxoglutarato (1,1 mmol, PM 202) e 3 gotas de trietilamina* A mistura de reacçSa foi agitada durante 24 horas a 4€>°C. Após remoção por solvente e processamento aquoso CEtOAc), o óleo residual (65Θ mg) foi croma tog rafado em silica gel com EtOAcsHex/is1 e isolou-se 300 mg de composto puro» B,3 ís5 1H>? 7,95 í s, 1H)| 7,85 1H>? 7,35 (d, ÍH>§ 7,3Θ (d, 2H)? ím, 4H)g 3,62 <s, 3H); 2,85 ít, i,35 (m, 6H>? 0,95 (t, 3H>. encontr» Ρ1+Η+) s 570, 571»

Passo (i) ácido_4'-C£b,7-dicarboxi-2-butil-6< lH/-ciclo-heDtimidJ-?°-on.....

1H) ρ <d, 1,85 (d? 7,0 NMR vCDCl-,., S ppm)s 7,55 Ct, 1H)5 7,45 (d. 2H) 5 5,4 <s, 2H) i 4,35 ím. 2H), 1,45 (m. 2H>; MS ícalc, p l ‘mt *T»“P O O H-^N si í-jOy , -l-il3metil3-Cl«í * bifenil 3-2-carho?;ilicQ»

Fes-se a hidrólise de uma parte aliquota do trié^*®r do Passa <h) ΐ3Θ0 mg), agitando-o numa mistura de 12 ml de hidró}4Ído de sódio a 1β% e 12 ml de etanol durante ó h a 40°C« 0 a2^°^r0P0 foi removido por destilação, adicionou-se água (30 ffllJ e a solução resultante foi lentamente acidificada para um pH de? 3 com HC1 2N» O ácido precipitada resultante foi isolada ímp 1Qá? decomp.) 1H NMR íCDCl-v*-DMS0~d6, 8 ppm)s O»

(d, 1H)? 7,55 (t, íH>? 7,45 íd, 7,9 (d, 2H)| 5,4 ís, 2H5? 4,35 2H) 1,85 (m, 2H> 5 1,45 <m, 2H)j MS (calc. encontr. I

Exemplo - it* Λ ,5'' . v ' _ rt 8,--^ ís, 1H), 7,95 ÍS, 1H>5 7,85 1H> ? 7,35 (d, 1H)5 7,30 íd, 2H), ím. 4H)5 3,62 ís. 3H)5 2,85 (t, -r&x 13 ->-» (m 5 6H >5 0»95 (t, 3H>» I+.H ^ s 500,1, 501» ácido C4; -C C2-butil-ò< 1H> ^ciclQ~hg^—-xonxl_JLla-Ll— -bifeni15-2-carboxi1ico foi preparado através dos < k-a)9 dos quais os Passos -butil-4.5-di—(carboxaldel- 0 composto em objectivo intermediários descritos nos Passds ía-b e c) são comuns ao Exemplo 1.

Passo < k) E1-C2- (trimeti I-si 1 i DetoKilmetill: do)-lH)imidasol , - . -r»l (PM 270s 16 gç 0,059') foi O di-hidroKimetil-imidazo1 A S5 .. , . m1 n;Hriín, Adicionou-se tetra-acetato de dissolvido em 200 de P·*·1 idj.na« chumbo (PM 443-5 64 g

*> s ·*— q W eq) mistura, foi agitada a 25°C removidos sob vácuo e o durante 3 horas» 0® voláteis fa?~3ai resíduo foi separado entre carbonato de potássio aquoso e acetato de etilo. A fase orgânica foi seca e concentrada e cro®atografada em sílica gel (129 de cru em 30Θ g de sílica gel? acetato de etilos hexano/ 30s70>. Isto produziu 7 g do desejado disldea-do na forma de um óleo» NMR (C-DClj, o s 10,35 (s, ÍH) 5 l€s,05 ís, 1H) 5 5,78 ís, 2H, N-CHg-O); 3560 í t? 2Hr C-CHj-O)5 2,8 (t, 2H, C-CFU-C)? 1,85 2H, C-CH^-C)5 1,45 <®, 2H, C-CHg-C)5 ©,95 (t, 3H, CBj-O 5 Θ j9 (tf 2H, CH,-Si); 0,0 (Sj 9Hs CH3-B1). se -v Passo < i)

E1-E2-C trlmetii-silii )etoKÍ3metilí-2-butii~&( iH)-ciclo-heotimida~ zolana 0 disldeído (0,9 g, 3,2 mmol> e 260 pl de acetona (1,1 eq, PM 58,08, d = 0,79) foram misturados em dez mililitros de álcool etílico anidro» Esta solução foi lentamente derramada, gota-a-gota em 13 ml de t-butóxido de potássio í solução i5€sM). A mistura de reacção foi agitada a 25 °C durante tri's horas e mantida a refluxo durante trinta minutos» Os voláteis foram removidos soh vácuo e o resíduo foi separado entre éter e água (pH = 9). A solução de éter foi concentrada para dar um óleo castanho» ("'Ig)» *H NMR í CEO , 6 ppm)s 7,7 (d. 1H> 5 7,5 (d , 1H> p 7 ím, : <s, 2H, N-CH^-O) p 3,60 (t, 2Hj , c- CH^-D)j 2,9 <t, 2H, 1,85 (m , 2H, 0 -CH^-C)p 1,45 ώ (m. 2H, C- CH2-C)p 0,95 CH v~C) 5 .j * 6,9 (t, 2H, C-CH2-Si)p 0,0 (s, 9H, > O» a ΪΗ), 5,48 C-CH^-C); ít, 3H,

Passo (m) 2~butil~6( lH)--cic:lo-hgstimldazaiona A SEM-ciclo-heptimidazolona protegida crua foi dissolvida em 5 ml de etanol e 5 ml de ácido clorídrico 3N e a solução foi mantida a refluxo durante quatro horas e meia, Os voláteis foram removidos sob vácuo» 0 resíduo foi adicionado a 1Θ ml de ácido clorídrico e o pH foi trazido para 9 com carbonato de potássio» Formou-se um óleo, que foi extraído com acetona. 0 extracto foi seco em carbonato de potássio e concentrado» 0 resíduo foi dissolvida em metanol e o precipitado que se formou foi recolhido por filtração»

Passo (η) ácido 4* -t £5-bu.til-6( lH)-cic io-hepfimldasolonl—il 3metiI3-C i , i ' - -bifenil3-2-carboxilicp, éster mstílico 0 ciclo-heptatrienorta <50Θ mg, pm 2©2, 2,5 mmol) foi dissolvida em 15 ml de dimetilfarmamida, Adicionou-se uma solução de t-butóxido de potássio em tetra-hidrofurano C2,5 ml de solução 1?ΘΗ> e a mistura resultante foi agitada durante duas horas a 25 °C, Os solventes- foram removidos sob vácuo e o resíduo foi separado entre água e acetato de atilo* A fase orgânica foi seca em carbonato de potássio e concentrada, 0 resíduo., quando triturado com éter/hexano, deu um sólido castanho que foi removido por filtração, 0 filtrado foi purificado por cromatografia numa coluna de silica gel, utilizando-se clorofórmio como eluente, 0 éster desejado foi recolhido na forma de um óleo (200 ma). 1H NHR (CDCl^+DMSO-dó, õ ppm)s 7,85 (o, 2H); 7,75 Cd, 1H)p 7,55

Ct, 1H); 7,5-7,3 Cm, 5H>; 7,05 Cd, 2H)5 6,9 Cm, 1H> p 5,4 Cs, 2H)p 3,62 (s, 3H)ρ 2,85 Ct, 2H) 1,85 (m, 2H)p 1,45 Cm, 2H)p 0,95 Ct, 3H) .

Passa ίο) ácido 4 * --C [2~bu.tí 1—óC ij-D-cicio-heptimidazolsnl-il 3meti1 2~í 1* 1f ~ —bi feni13-2—carbox L1ico

Fsz-se a hidrólise de uma parte aliquota do éster metilico do Passo (η) (2@Θ mg}, agitando-o numa mistura de 5 ml de hidróxido de sódio a 10% e 5 ml de etanol durante 4 h a 25°C e uma hora a 100°C« 0 aseotropo foi removido por destilação., adicionou-se égua (10 ml) e a solução resultante foi lentamente acidificada para um pH de 2,5 com HC1 2N, 0 ácido precipitado resultante foi isolado (60 mg)» 1H NMR ÍDMSO-dfc, & ppm)s 7,75 1Η>ϊ 7,35 ím, SH); 7,05 (d, 2H) < t, 2H > § 1,65 i m, 2H >5 1,35 ΐ m , MS ícalc»' encontr* H > p 7 3 55 (t, 1H) ; 7,45 (t, ;5 < t, 2H) 5 , ó í s. 2H) 5 2,85 0 , 85 ít* 3H>. 412, %-í 3 413* 74

Os compostos dos exemplos 4 - 19 indicados a seguir foram sintetizados de acordo com os anterioras métodos A-C» 0 método especifico utilizado para preparar estes exemplos é identificado no Quadro 1=

Exemplo 4s ácido 4'-CC5,7~dicarboKi-2-propil-6< iH>-ciclo—heptimidazolonl-i13 meti13-E i s1'-b ifen i11“2-carboxi1ico sj

Exemplo 5s ácido 4' - t C2-propil-é>í IHl-ciclo-heptimidazoioni-il 3metil 3-E 1,1'-—bifenil3-2—carboxílico;

Exemplo 6¾ ácido 4'~E C5, /'-dimetil-2~pentil-6C IHl-ciclo-heptimidazolon- i~il3metil3-C1,1'-bifenil3-2-carboxilico;

Exemplo 7s ácido 4'-EE5,7-difenil-2-butil~6(lH>-eiclo-heptimidazoIonl~iljme· til 3—E1,1'-bifenil3-2-carboxilico;

Exemplo 8s ácido -il3metil3- 4'-CE5,7-dicloro~2-butil-6(lH)-ciclo~heptimidazolon-l· - Cl,1'—bifenil3-2-carboxilicos

Exemplo 9s

ácido 4'-CC5? /-di-n-propil~2~butil-6( iH)-cicío^ieptiinidazalon— l-113ffletil3-tl ,1' -bifenil3-2-carboxíIico§

Exemplo ÍQs ácido 4' - C 115(7) ~Í5DprDpil-7(5)fenil~2-butil dazolon-iil3meti13-C1,1'bifenil3-2-carboxilicop

Exemplo lis ácido 4' —EC5(7)~hidroxi~7(5)cloro-l fau.til~èí lH)-ciclo-heptimidaz- 2-carbox í 1 ico § olon-l-ilImetilD-El,1'-bifenil3

Exemplo 12; ácido 4' -LE5í7)-~carboxi-/ (5)metoximetil—2—butil-6í 3.H>~cxelo~hep-timidazolon-i-il3metil3~t1,1'bifenill-2-carboxílicoj

Exemplo 15s ácido 4' -Ϊ C5 í 7 )—hidrido-7 (5) henzi 1 ~z~propi l-òClí-D-ciclo-heptimi-dazolon-íil3metil3-t 1, i ‘ —bifenil3-2-carboxiliçou

Exemplo 14s ácido 4'~E E5(7 )-benzi 1-7 í 5)hidrid 2-buti1—6(íH >~ciclo-heptimida- zolon-l-il3metil3-C1,1'bifenil3-2-carboxí1ico5

Exemplo 15 s ácido 4' - CC557-dimetil-2“butil”-6( ÍH)~cielD~heptimidâzolon~-í-il3~ mstil3-C 1,1'-bifenil3-2-carboxilico:, éster metilicap

Exemplo lès ácido lon—1· 4'~C Π5 57-d ietox icarboni1~2~buti1-ò(IH í -H3metilD-C 1,1' -bifenil j-2-carboxí lico. δ -ciclo-heptimidaco-éster etílicoj

Exemplo 17; ácido 4' "-CC5,7-dimetil-2-butil-6( íH>~ciclo-heptiffiida2olan-Í-il 3-metil3-f1,1'-bifenil3-2-carbaxílíco, éster etílico?

Exemplo ISs )-ciclo-heptimida- ácido 4'-CC5<7)-fenil-7C5)-acetil~2~butí1-6C1H Ξοΐοη-l-il3metil3C1,1'-bifenil3-2-carboxilico5

Exemplo 19g ácido 4’-1E5 í 7 >-aceti1-7 C 5)-feni1-2-buti1-6 í1H)-c ic1o-heptimida-zolon-l-illnsetil 3-C 1,1* -bifenil3-2-carboxílico.

Exemplo 2Θ 1—j!2* C (tetrasol —5— .11) —bif enil—4—il 3meti 1 >—2—penti 1—5,7--dimet:.iX — eiclp~hθDtijriidaΞPlpna 0 composta em objectivo foi preparado através dos intermediários descritos nos Passos (a, fas c, e k~o> indicados a seguir» ácido 2-n-nentiI-lH--i;nidazQl-4.,5-di-dicarboxilico, éstsr dimetí-lico

Passo ia)

Seguiu-se o procedimento do Exemplo i, substituindo-se ácido 2-n—pentil-lH-imoda2ol-4,5~dicarboxílico (3$g>»0 material

V

obtido pesava 25g e foi feito -CHCL^/1—5>n 1H NMR (CDCLT, S .Js 2,85 ím, 2H) 5 i,é> (m? 2H) p 1,25 ’"'W = . . - - -**.· v.,-= homogéneo por TLC (SiO,-,, ppnus 9,9 íbs,IH)p 3,8 Cs, tm,. 4H>? 0?S5 Cm, 3H). ΗεΟΗ- 6H)

Passo (b) ácido 1-C2—(trimetil—silil )etoKi3metxl--2-n-butii —1H—imidazol-4« —dicarboKílico, éster dimetilico - 14 - 0 dièster do Passo (a) do Exemplo 3 (25gs PM 254, 0,098 mol> foi protegida utilizando—se o procedimento descrito para o exemplo 2» Este produto bruto (2íg5 50% de rendimento) após processamento aquoso foi utilizado em passos subsequentes sem mais purificação»

Passo (c) ácido 1-E2-11rimeti i-si1i1)etoxi3meti1-2-n-genti1-4,5-di < hidroxi~ metil)IH-imidazol 0 diéster protegido do Passo <b> do Exemplo 3 {21 g) foi reduzido como descrito no Exemplo 3= 0 produto bruto foi purificado por coluna de sílica gel e obtido na forma de um sólido pesando 7 q. 1~M NMR (CDCl^, . ‘t s ppm) „ cr t ^ 1} ϋ i| ·„’ % '9 c~ch2~ 0> 5 4, 55 <s. 2H, C-CHj-O);. 2H, C- CH.--C) ? 1 ,75 < m, 2H, C-CH.7“ (t, 3H , CH^- C); 0,9 ' Ct, 2H, C-CH7 Passo (k) C1-C2- (trimetil •~sil il)etoxi3metil ria?-ÍH)imidazol , 2H, M~CH?- 0)1 4,65 Cs, 2H, 3,55 tt, ΞΗ, C-CH^-O)! 2,7 (t. O? 1, 35 (m ? 4H, C-CH^-C > 5 0,95 -Si) 5 0,0 (s, 9H, CH^-Si). O 3-2-n- butil-4 „5-di-ícarbo>caldeí- 0 di-hidroximetir-imidasol CF‘M 327? 5,3 gg 16,2mmDl) foi dissolvido em 20Θ ml de piridina. Adicionou-se· tetra-acetato de chumbo (PM 4435 Í8 q 5 40mmol 5 2,5 eq> e a. mistura foi agitada a Ξ5°C durante 3 horas. Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi utilizado sem mais purificação no passo seguinte, dado RMN revelar apenas a presença do dialdeído.

Passo (1 & m) 2-pentil-òílH)-ciclo-heptifflidasolona

Adicionou-se uma parte aliquota de S mmol do dialdeído do Passo (k) do Exemplo 3 em 200 ml de EtOH a uma quantidade equimolar de 3-pentanona (PM 86$ 1,7'ml $ d = 0,814). Esta mistura foi lentamente adicionada a 33 ml de 1M t-butóxido de potássio em THF. A mistura da. recçSo foi agitada a 25C‘C durante 16 horas e levada a refluxo durante quatro horas. Após remoção do solvente sob vácuo, o resíduo foi separado entre água e éter dietílico. A solução de éter foi seca em sulfato de sódio e concentrada num 3

- 79 1H NMR ÍCDCl„ S ppm > ? 7,9 (d, 1H); 7,65 (d , 1H > 5 5. >45 ( S , 2H, N- CH«-0); ó , 6® (t, 2H, C-CH2-0>5 2,9 ít, 2H, C-CH2- C); } 2, 34 + 2,5 (s + Sn, 3H -í - 3H, C H^.) ? 1,85 (m. 2H, c-ch7-q> $ 1 | cr ij w 4H, r»_ CH»,~C>? ® ,95 (t, 3H, CH,-C); Θ ,9 ít, 2H. , C-CH^-Si dm \ w * ? 0,0 (s, 9H, CHv-Si). .Ji

ft SEM-ciclo-heptimidazoiona protegida bruta foi dissolvida em 50 ml de etanol e 5® ml de ácida clorídrica 3N e a solução foi mantida a refluxo durante três horas» Os voláteis foram removidos sob vácuo. 0 resíduo foi εκtraído com clorofórmio em condições básicas s acídicas» A TLC revelou produto em ambos os extractos, -que foram a seguir secos e concentrados» 0 sólido resultante (2,2 g) foi cromatografado em sílica gel com 5% de metanol saturado com amónia eia clorofórmio» As fracções puras foram recolhidas e concentradas para dar í g de sólido» XH NMR íCDCl < s+s , 3H+3H, FABMS (calc. S ppm>? 7,9 Cbs, 2H>? 2,85 ít, 2H); 2,34 + CH,); 1.85 Cm, 2H> « 1,40 tm, 4H)5 0,9 ít, 3H>« O * * * * * encontr.ls 244, 245,2 ÍM+H>»

Passo ΐ n)

1—C2* -EN-trifenilmetil-tetrazol-S-il >—bif enil-4—illmetil>-2-pent-il-5 »7-dimetil"Ciclo-heotimidazolona

Uma parte aliquota de 15® mg da dimetil-ciclo-heptimi-dazalona (pm 244? ®,61 mmol) foi dissolvida em lô ml de dimetil-—formamida seca» Adicionou-se t—butóxido de potássio <®,65 ml; solução 1M> e a solução foi agitada a 25°C durante 2® minutos» Adicionou-se uma quantidade equimolar d-e CN-trifenil-metil-5--C2Í4'-bromometil-bifenil > 1-tetrazol (42® mg? PM 476? pureza 8®*/») e a solução resultante foi agitada a 25°C durante 16 horas. Após remoção dos solvenx.es sob vácuo, o resíduo foi cromatografado em

S4!!2!iS^ produto sílica gel com 5% principal isolado de acetato de etila em clorofórmio ε o e identificado por RHN» NMR ÍCDCl^, £ ppm); 7,9 ·? * * (ffl, 2H) § 7,5 ím, 2H>s 7,4-0,75 ím. 22H) j 5.,2 ís, 2H)J 2,85 ít, 2H) » 5 **»· * (S , 3H)? 2,2 ís, 3H); 1,8 íffl, 2H); 1,30 (m, 4H)ξ 0,95 (t. 3Hí«

Passo í o) Í--C2"J Γ (tetra2ol-5-i 1 )~bifenil~4-ilJmetil>-2-pentil~5 .7-dimetil--ciclo-heptimidagolona O produto acima obtido ídí agitado em 25 ml de uma solução de 10% de água em ácido acético durante lá horas a 25°C» 0 sólido que ficou após remoção dos solventes foi dissolvido em acetona ε o produto pretendido foi precipitada cara hexano na forma de um pó. H NMR (CDC1„ « ppm) g 7,9 O ím, 2H>, 7,5 ím, 2H>5 7,4- -6,75 ím, 22H); 5,2 ís, 2ΗΪ; 2,85 (t, ím, 2H); 1,30 ím, 4H) \ 0,95 2H2,4 ís, ít, 3ΗΪ, 3H>? 2,2 <s, 3H>? 1,8

Os compostos dos exemplos 20-22, como indicados a seguir e no Quadro I, foram preparados de acordo com os procedimentos anteriores»

Exemplo 20 s 1—C2'E(tetrazol-5-il)~bifenil-4 iclo—heptimidasolona i13meti13-2-penti1-5? 7-d imeti1-c

Exemplo 21s ácidu 1· ~í2' C í tetrasQl-5~.il >~bifenil-4-il imetil 3— 2- buiii--c clo-heptimida2ol~6-ona~5j,7~dicarbo}íí lico, éster dietiiieoí E;-;empio - i1>—bi fen i1—4—i13meti1}—2—bu t i1 —5,7-dicloro—e clo-heptimidazol-ó-ana

1 α-w ·«? CH-, n-But Urv{nHrví»sNi",Q“T zB 2b- 2 ò 440 5 5 uHN •f A 441 HNMR .. ο C02H CO.-,Η n~But ^78^74^7^7 5ΘΦ , í •f A 501 ‘HNMR Η H n-But £λ3 ·ώ*τ ,& õ 412,5 •f B 413 HNMR 4 CD^H CO^H n-Pro C^7HooNo0-7 MH Í <£h^· i 486,5 CHN A 487 1 HNMR • 5 Η H n—Pro C.-,,γγΗ^..-,Ιμ^,Ο-^ <!HW 4Í. O 398,5 CHN 1 B 399,4 HNMR L· CHrr Ο ΟΗ-ζ n-Psnt C29H3í3N2°3 452,5 5 B 453,5 1 HNMR 7 • F“he Phe n-But C38H32N7°7 ' 564,7 CHN B Ί 565,4 HNMR 8 Cl ui n-But C^R^M^Q-^C 1 481,4 CHN B 481,1 1 HNMR

QUADRO

o C^H-, •J? £ C3H7 n-But 496 , 6 497 CHN ViMHR .. A *10 iPro C, Hj_ 6 5 n-But U Μ Π p -n· 1^· 1 1 "7 ,-t < '·:—}ω 17 53® is 7 531 A HNMR B *i i 0-H Cl n-But C2èH23N2°4C1 462,9 463,2 1HNMR B f i 2 CQ/H CH_OCH^. n-But C^H N^O 5Θ0,5 501,2 1HNMR A *13 H CH^C.Pt 2 £? 5 n-Pra C H N 0 O -J 4SS, 6 489 ? 5 1 HNMR B *14 CH^C /ri,- H O %J n-Pro 488 489,5 1 HNMR B 1 reqoisomerisma não determinada *·,„ .i,. y y ^ UUftDRO I (cdnt=> X Ri R2

PM M ,HH

Idsnt. Mét. Sint» 15 CH, CH- n—yu t uHt- 43¾ 3 £> 455 16 CCuC.^H^ Γ:η.-Π._.Η_ n-But €U,H_ „„,f-UrN^04 z 2 j i z 5 2 3 u-:>4 3fe? 2 17 C.H,

CHM B 1HNMR A 18 Ο, Η^ D _l CH^ n-But U-,Η,- 468 , 6 469 COCH-j. n-But H C^H-^hUG, 53*5,6 ·«* -m.'1 ϊ *J«V dÍ 4

'HNMR A

18 COCH_ C,He ♦-> O V

n-ButH C34H30N2°4 530 *6

CHN A 1HNMR 1HNMR A νϋ \ ~φ *3* « χ ‘S χ % .·: ''X κ:$ΧΧν· QUADRO l (cont,)

2Θ CH-J- GH-y •Ji .J n-Pent -_>t N, 0 ? a 478 η ά 487,5 1HNMR: A 21 CO^C^Hj- C0oCoH5 n-But C-T._sH-s.^ 'òU5 580,5 501 CHN 1HNMR B *^>*^* Cl Cl n-But C0, H^.4'· .£~£j jLsL «4° 504,5 505 CHN 1HMHR s

AVALIftÇgQ BIOLÓGICA

Ensaio de Ligação de Anaiotensina II

Labs» foi foram

Materiais; Angiotensina II (AID foi vendida par Península 1 ^ I-angiotensina ΪΪ (actividade especifica de 22€'Φ Ci/®moI> vendida par Du Pont - New Enqland Nuclear» Outras químicas obtidos de Sigma Chemical Co»

Ensaio de ligação de AU; Prepararam-se membranas uterinas de ratos de tecidos frescos» Todos os procedimentos foram executados a 4°C» Retirou-se a gordura dos úteros, que foram homogeneizados por meio de um “Polytron" durante 25 segundos em 20 volumes de solução tampão salina de fosfato de "Dulbecco”, com pH de 7,5, arrefecida a gelo, (Sihso Labs), contendo 5 mH de EDTA» O homoge-nato foi centrifugado a 15ΘΘ x g durante 20 min«, e o sobrenadan-· te foi recentrifugado a 100 000 x g durante é>0 min» D grão resultante foi suspenso de novo na solução tampão constituída por Ξ mH EDTA e 50 mM Tris-HCl, pH 7,5 até uma concentração proteíni-ca de 4 mg/ml«

Os tubos de ensaio tinham 0,25 ml de uma solução contendo 5 mM MgCl^, 2 mM EDTA, 0,5?; de albumina de soro bovino, *" i os s 50 mM Tris-HCl, pH 7,5 (Solução tampão A) ε '^I-AII (aprox.103 cpm) na ausência e na presença de ligante não rotulado» A reacção foi iniciada pela adição de 50 pg de proteína da membrana e a mistura foi incubada a 25 *C durante 30 min» A incubação foi levada ao fim com 50 mM Tris—HC1 arrefecido com gelop o pH era de 7,5 e a mistura foi filtrada para um peptídio rotulado ligado è membrana separado do ligante livre» O tubo de incubação e o filtro foram lavados com solução tampão arrefecida a gelo» Os filtros foram testados quanto a radioactividade num contador gama "Micromedic"» A ligação não específica foi definida como ligação '3 87 - 3

na presença de 1Θ μΜ de AII não rotulado. A^CTgação específica foi calculada como ligação total menos ligação não específica. Os dados da ligação foram analisados por um programa de ajuste não linear de curva de quadrados mínimos.

Teste de loeiramento mitrópico i!in yitro" para antagonistas,........de

AII

Os compostos do invento foram testados quanto a activi-dade antagonista e agonista em anéis aórticos de coelhos. Coelhos machos brancos da Nova Zelândia <2—2*5 kg) foram mortos com uma "overdose" de pentobarbital e dessangrados pela artéria carótida. A aorta torácica foi removida, limpa de gordura aderente e tecido de ligação e a seguir cortada em segmentas de anéis de 3 mm. 0 endotélio foi removido dos anéis, fazendo-ss passar suavemente um pedaço enrolado de papel de filtro na lúmen da artéria. Os anéis foram a seguir montados num banho de tecido de camisa de água* mantido a 37°C, entre um fio de arame inoxidável móvel e um fixo, com a parte móvel ligada a um transdutor "FT03 Srass" acoplado et um polígrafo "Grass Model 7B" para registo das respostas de forças isométricas» 0 banho foi cheio com 20 ml de solução "Krebs" oxigenada 95% oxigénio/5% dióxido de carbono da seguinte composição ínMJs 130 MaC 1 , 15 NaHCO-, 15 KC1, 1,2 NaH^PO»,· 1,2 * O £. *r

MgSO ^ 3 3 vJ LrCí d- 12 e 11,4 glucose. As preparações foram equilibradas durante uma hora antes de se colocar aproximadamente um grama de tensão passiva nos anéis. Para o ensaio agonista, os anéis foram expostos a concentrações crescentes do composto de teste, a intervalos de 3Φ minutos, tempo durante o qual o tecido foi lavado três vezes com 20 ml de solução “Krebs” fresca» Para a medição da actividade antagonista, utilizaram-se anéis aos pares dos mesmos coelhos; um foi exposto a crescentes concentrações de ΑΙΣ ía intervalos de 30 minutos), e um segunda anel foi exposta a concentrações crescentes de AII na presença do composto de teste. que foi introduzido cinco minutos antes da adição de AII» As curvas de resposta de concentração para AU na presença do antagonista foram avaliadas em termos da percentagem da conirac-ção máKima do anel de controlo exposto apenas a AU. Os Valores pD2 para AU foram calculados a partir das curvas de resposta de concentração para AIΪ , enquanto que os pAD2 foram determinados segundo "Schild".

Teste de ioeiramento vasoconstritor 11 In vivo” para antagonistas de AI I

Anestesiaram-se ratos machos “Sprague Bawley% pesando 25Θ-300 mg, com “Inactin” /1 ΘΘ mg/kg) í; inseriu-se um cateter na traqueia e a artéria carótide, e a veia jugular foram canuladas. A pressão arterial foi medida a partir da cânula da artéria caróti-da e registada continuamente (Sould, Cleveland, OH). A cânula da veia jugular foi utilizada para injecções de angiotensina II (AU), mecamilamina, atropina e o composto do teste. 0 animal foi deixada a equilibrar durante 3Θ minutas, ft mecaroilamina <3mg/kg, 0,3 mg/kg) e a. atropina (40Θ pg/kg, 0,3 ml/kg) foram a seguir dadas iv para produzir hloquearoento de gãnglio. Estes compostas foram administrados de 9Θ em 90 minutos durante todo o processo de joeiramento. A angiotensina II foi dada em doses 5,bolus“ (3Θ pg/kg em solução salina com albumina de soro bovino a 0,5%, 0,1 ml/kg) ds 10 em 10 minutos, três vezes consecutivamente, ou até o aumento da pressão arterial produzido se situar nos 3m® Hg durante duas injecções consecutivas, é feita a média das duas últimas injecções de ftll, que ê designada por a resposta de controlo a AU. Dez minutos após a injecção final de contraio AU, o composto d© teste (dissolvido numa solução aquosa ou parcialmente aquosa/parcialmente polietileno glicol) foi administrado iv numa dosagem de 3-ίβθ mg/kg em aproximadamente €*,2 ml da solução. As injecções AII faram a seguir dadas 1, 5, 1®, 20, 30, 45, 63,75,90 e Í2Ô minutos após administração do composta de teste e a resposta da pressão arterial foi controlada. A resposta a AII fai registada como percentagem da resposta de controlo (quanto mais baixa for a percentagem maior é a inibição da resposta do vasoconstritor AID. Apenas um composto numa dose pôde ser testado em cada rato. Cada composta foi testado em pelo menos dois ratos a foi feita a média dos valores para os dois ratos, Os resultados para antagonismo da resposta do vasoconstritor AII foram registados como inibição máxima <1€)β% de resposta de controlo no ponto de inibição máxima) e duração de inibição (tempo desde a inibição máxima até ao tempo da resposta ter recuperado para 5©% do controlo).

Qs animais de controlo de tempo foram tratados de maneira idêntica à anteriormente descrita cam a excepção de terem recebida solução salina a *3,2 ml em vez dum composto de teste.

Administração intraduodenal

Os compostos foram testados quanta à absorção a partir do tracto gastrointestinal a seguir à administração intraduodenal. 0 registo foi o mesmo como para o ensaio de joeiramento intravenoso com as seguintes excepçSess um pequeno cateter foi colocado no duodeno através de uma pequena incisão posterior ao esterno. Os compostos para administração intraduodenal foram dissolvidos ou suspensos numa solução aquosa e administrados num volume de ©,4-0,5 ml através do cateter duodenal numa dosagem de 10—3€>® mg/kg, A resposta a AII foi testada nos mesmos pontos de tempo a seguir à administração do composto do teste com a excep-ção de se ter eliminado a leitura do minuta 1, Os resultados para administração intraduodenal do composto de teste do Exemplo #i são indicados no Quadro 2, A angiotensina II foi, por isso, dada numa dosagem superior de pg/kg para produzir uma consistente resposta da pressão arterial» Os resu.1 tados1-Apresentam—se da mesma maneira como para a dosagem intravenosa» Os animais de controlo de tempo foram também tratados, tendo recebido ¢),4--0,5 ml de solução salina no duodeno em vez do composto de teste» Os resultados são registados no Quadro II»

QUADRO II

fictiyidade Anqioten na II aIn Vivo» e 1!In Vitro" de Compostos do Invento

Ex. #

I.V

ID 0,8 6,0 72% § 3Ômg 72% @ 100mg Ϊ5Θ 0,5 140 6,6 100% © 100 mg

NA 1,4 24 550 1,4 349 5,9 0,8 117 92Εκ, #

IC 50

e ΒΙΟ

DfiDQ

pA, I.V

ID 10

μΓ1 és 161 u 7.1 6,4 7.1 12 4,0 6,8 390 1,9 38 -.-Λ 14 108 0,71 324 20

Este inventa engloba igualmente uma^ciasfee de composições farmacêuticas constituída por um ou mais compostos da Fórmula I em associação com um ou mais veículos e/ou diiuentes e/ou adjuvantes não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis Caqui colectivamente referidos como materiais "veículo") e, se desejáveis outros ingredientes activos. Os compostos do presente inventa podem ser administrados por qualquer via adequada, de preferência na forma de uma composição farmacêutica adaptada a essa via, e numa dosagem eficaz para o tratamento pretendida. As dosagens terapeuticamente eficazes dos compostos do presente inventa necessárias para prevenir ou parar o progresso do estado médico são facilmente determinadas por um perito na técnica da especialidade. Os compostos e a composição podem, por exemplo, ser administrados por via intravascular, intraperitoneal, subcu-tânia, intramuscular ou tópica.

Para administração oral, a composição farmacêutica pode ter a forma de, por exempla, um comprimido, cápsula, suspensão ou liquido. A composição farmacêutica é de preferência feita na forma de uma unidade de dosagem contando uma quantidade específica do ingrediente activo. Os exemplos dessas unidades de dosagem são comprimidos ou cápsulas. Eles podem, com vantagem, conter uma quantidade de ingrediente activo de cerca de 1 a 250 mg, de preferência de cerca de 25 a 150mg. Uma dosagem diária adequada para um mamífero pode variar, dependendo muito do estado do paciente e de outras factares. Na entanto, pode-se considerar apropriada uma dosagem de cerca de Θ, 1 a 3Θ00 mg/kg de peso corporal, era especial de cerca de 1 a 10Φ mg/kg de peso corporal. O ingrediente activo pode também ser administrado por injecção como uma composição em que, por exemplo, a solução salina, a dextros© ou a água podem ser utilizadas como veiculo adequado. Uma dosagem diária adequada é de cerca de 0,1 a 1ΘΘ mg/kg de peso corporal injectados por dia em várias doses, dependendo da doença a ser tratada. Uma dosagem diária preferida seria de cerca de 1 a 3® mg/kg de peso corporal. Os compostos indicados para terapia profilática serão, de preferência, administrados numa dosagem diária geralmente numa gama de cerca de 0,1 mg a cerca de 1Θ® mg por quilograma do peso do corpo por dia. Uma dosagem mais preferida situaf—se-á numa gama de cerca de i mg a cerca de 1®® mg por quilograma do peso do corpo. Mais preferida ainda é uma dosagem numa gama da cerca de 1 a cerca de 5® mg por quilograma do peso do corpo por dia. Uma dosagem adequada pode ser administrada em várias sub-doses por dia, Estas sub-doses podem ser administradas em formas de unidades de dosagem. Tipicamente, uma dose ou sub-dose pode conter de cerca de 1 mg a cerca de 퀻0 mg de composto activo por forma de unidade de dosagem, Uma dosagem mais preferida será constituída por cerca de 2 mg a cerca de 5® mg de composto activo por forma de unidade de dosagem. A forma de dosagem mais preferida de todas é uma constituída por cerca de 3 mg a cerca de 25 mg de composto activo por unidade de dosagem.

Uma dosagem para tratamento de um estado de doença com os compostos e/ou composições deste invento é escolhida de acordo com uma série de factores, incluindo o tipo, idade, peso, seno e estado médica do paciente, a gravidade da doença, a via de administração, e o composto específico utilizado, podendo desse modo variar consideravelmente.

Para fins terapêuticos, os compostos deste invento são usualmente combinados com um ou mais adjuvantes apropriados á via de administração indicada. Se administrados per os. os compostos podem ser misturados com lactose, sacarose, pó de amido, ésteres de celulose de ácidos alcanóicos, ésteres alquilicos de celulose, talco, ácido esteárica, estearato de magnésio, ó>íido de magnésio.

LV

sais de sódio e de cálcio de ácidos fosfóricas e sulfúricos, gelatina, goma acácia, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, e/ou álcool polívinílico, e a seguir comprimidos ou encapsuladas para administração conveniente. Tais cápsulas ou comprimidos podem conter uma formulação de libertação controlada, nomeadamente u.ma dispersão de composto activo em hidroKi-propil-metil-celu-lase. As formulações para administração parenteral podem ter a forma de soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas, isotóni-cas esterilizadas, para injecçlo. Estas soluções e suspensões podem ser preparadas a partir de pás ou grânulos estéreis tendo um au mais dos veículos ou diluentes referidos para uso nas formulações para administração oral. Os compostos podem ser dissolvidos em água, polietileno glicol, propileno glicol, etanol, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de gergelim, álcool de benzilo, cloreto de sódio, e/ou várias soluções tampão. Na técnica farmacêutica são bem conhecidos outros adjuvantes e modos de administração.

Embora este invento tenha sido descrito relativamente a formas específicas de realização, os detalhes dados sobre estas formas de realização não devem ser entendidos como limitações. Podem ser feitos vários equivalentes, alterações e modificações sem que haja um afastamento do espírito do invento, e é evidente que tais formas de realização equivalentes constituem parte integrante deste invento.

Claims (6)

1. REIVIND1CflcSES

   em que T pode ser alquenilo linear ou cicloalquilo, c i c1oa1quen i1o, e dos respectivos ésteres, amidas e sais farmaceuticamente 1 o aceitáveisp em que tanto R" como R*~ sSo mdependen temente sslec-cionadas a partir da grupa formado por hidrogénio, alquilo linear du. ramificado, alquenilo linear ou ramificado, alquinilo linear ou ramificado, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquil-alquilo, cicloalquenil—alquilo, arilo, aralquilo, alquil-arilo, halo, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxi, alcosialquilo, ariloxi, alquil-tio, alquil-sulfinilo, alquil-sulfonilo, ariltio, aril-sulfinilo, aril-sulfonilo e radicais de ácido carhoxílica da fórmula 0 !J -CO-T1 hidrogénio, alquilo linear ou. ramificado, ramificado, alquinilo linear ou ramificado. c ic1oalqui1-a1quilo. 4 ry- ' cicloalquenil-alquilo; em que tanto R como R*" podem ser ainda independentemente seleccionados a partir dos radicais carfaonilo da fórmula 0 31 1" -CO-T* 2 em que T pode ser hidrogénio, alquilo linear ou ramificado, alquenilo linear ou ramificado, alquinilo linear ou ramificada, cicloalquilo, cicloalquenílo, cicloalquil-alquilo, cicloalquenil-—alquilo? em que tanto R como podem ser ainda independente-mente seleccionados a partir dos radicais carboxamido da fórmula .3 O n “CN 4 \ T T, 8. em que tanto T“ como Τ' são independentemente seleccionados a partir do grupo formado por hidrogénio, alquilo linear ou ramificado , alquenilo linear ou ramificado, alquinilo linear ou ramificada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquil-alquilo, cicloalquenil-alquilo; em que T e T‘, em conjunto, podem formar uma estrutura cíclica tendo cinco a sete átomos de anel, incluindo o átomo de asoto da referido radical carboxamido, e tendo até um total de tr§‘s heteroátomos seleccionados a partir dos átomos de oxigénio, asato e enxofre, e em que a referida estrutura heterocíclica pode ser ou saturada ou parcialmente insaturada; em 1 7 qu.e tanto R1 como P, s3.o independentemente seleccionados a partir dum grupo amino da fórmula

   5 Α·

   em que tanta T como T" são independentemente seleccionados a partir do grupo formado por hidrogénio, alquilo linear ou ramificado, alquenilo linear ou ramificado, alquinilo linear ou ramificado, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquil-alquilo e ciclo-alquenil-alquilop em que e T“, em conjunto, podem formar uma estrutura cíclica tendo cinco a sete átomos de anel, incluindo o átomo de azoto do referido grupo amino, e tendo até um total de três heteroátomos seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre, e em que a referida estrutura heterocíclica pode ser ou saturada ou parcialraenta insaturadaf em que qualquer um dos anteriores substituintes R" e e T a T , tendo uma posição substituível, pode ser substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir do grupo formado por alquilo, haloalquilo, haleto, nitro, ciano, arilc, aralquilo, alqui1-arilo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquil—sulfinilo, alquil-sulfonila, ariltio, aril-sulfinilo e aril-sulfonilojj 3

   em que R’ é seleccionado a partir do grupo formado por alquilo linear ou ramifiçado, alquenilo linear ou ramificado, alquinilo linear ou ramificado, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquil-—alquilo, cicloalquenilo, cicloalquenil-alquilo, aril-alquilo e alquil-cicloalquil~alquilo§ em que qualquer um dos anteriores substituintes tendo uma posição substituível, pode ser substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir do grupo formado por alquilo, haloalquilo, halo, nitro, ciano, arilo, arilamino, alquilamino, alquil-arii—amino, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquil-sulfinilo, alquil-sulfonilo, ariltio, aril-sulfinilo e aril-sulfonilof em que n é um número seleccionado a partir de um a cerca de dez, em que X pode ser - 99

   uma ligação simples ou ser seleccionado a^pafeè-i-rd o grupo formado CJST9, -C0- -NH-, -NOH- -CH^-CO-· , por -0-, -S-, CHT -CO-NH—,, ~CO-NT lí:7~? -NH-CO- e -NT *~ -C0 5 em que cada um do RJ a independentemente? um ou mais grupos seleccionados a R13 é. partir do grupo formado por hidrogénio, alquilo ÍC^-Í :i8í linear ou ramificado , alquenilo CC^-Cq.) linear ou ramificado, alquini-lo (C^-C^) linear ou ramificado, cicloalquilo CC-^-C^), cicloal-quenilo , cicloalquil-alquilo CC^-C^} , cicloalquenil-alquilo, (C^-C.,^}, arilo, aril-alquilo, alquil-ari-lo, halo, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquíltio, alquil -sulf inilo, alquil-sulfonila, ariltio, aril-sulf inilo, aril-sulfanilo e radicais de ácido carboxílico da fórmula 0 12 -C0--7 1 7 em que T pode ser hidrogénio, alquilo (0-^-0^^) linear ou ramificado, alquenilo <C7-Cj^> linear ou ramificado, alquinilo íCo~Cj0> linear ou ramificado, cicloalquilo (0--^-0^), cicloalque-nilo cicloalquil-alquilo (C^-Cj^) e cicloalquenil-alquilo (C^-C^)? em que cada uíb dos R‘J a R^'"‘ pode ser ainda independentemente seleccionado a partir dos radicais carbonilo da fórmula 0 IS 1 yt -CO-T 1T em que T pode ser hidrogénio, alquilo (C,-C^^) linear ou ramificado, alquenilo CC->—Cj^) linear ou ramificado, alquinilo íC^-Cj^) linear ou ramificado, cicloalquilo (0-^-0.^), cicloalque-nilo (0-^-0.^), cicloalquil-alquilo ÍC^-C^),cicloalquenil-alquilo íC^-Cj^>§ em que cada um dos K~ a R"J pode ser ainda independen- temente seleccionado a partir dos radicais carboxamido da fórmula

   V

   14 ο τ " / -CN 15 \ -14 -15 em que tanta Τ coíbo Τ~'~' sSa independentemente seleccionados a partir do grupo formado por hidrogénio? alquilo (Cj-C^) linear ou ramificado? alquenilo íCp-C^) linear ou ramificado? alquinilo ÍC^-C^^) linear ou ramificado? cicloalquilo (C^-C^)? cicloalque- nilo (C^-C1Çt), cicloalqui 1—alquilo <C,-C1ÉPi>, ' '1.14 15 cicloalquenil-alquilo ÍC -Π _>ϊ em que f~ e T~ , em conjunto, t lí? podem formar uma estrutura cíclica tendo cinco a sete átomos de anel, incluindo o átomo de azoto do referido radical carboxamido? e tendo até um total de trts heteroétomos seleccionados a partir de átomos de oxigénio? azoto e enxofre? e em que a referida estrutura heterocíclica pode ser ou saturada ou parcialmente insaturadas em que cada um dos R3 a R-3 pode ser ainda indepen— dentemente seleccionado a partir do grupo amino da fórmula yló / -N XT17 em que tanto como T^7 sSo independentemente seleccionados a partir do grupo formado por hidrogénio? alquilo linear ou ramificado? alquenilo (C2-C^0> linear ou ramificado? alquinilo ÍC^-C !q) linear ou ramificado? cicloalquilo (C-^-Cj^)? cicloalque-nilo ίϋ-^-Ο^φ) ? cicloalquil-alquilo CC^-C*^)? cicloalquenil-alqui-lo íC^-C^lj em que T16 e If7? em conjunto? podem formar uma estrutura cíclica tendo quatro a cerca de nove membros de anel? incluindo o átomo de azoto do referido grupo amino? com a condição de pelo menos um dos substituintes R5 a R*'"' ser um ácido carboxílico livre ou ser um grupo bio-isostérico.para um ácido XL caroaKxlico livre tendo ura pK, nuraa gama de cerca de dois a cerca C*. de dez, sendo o referido grupo bio-isostérica seleccionado a partir do grupo formado por ácido sulfénico, ácido sulfínico, ácido sul fónico e ácidos contendo fósforo e contendo tiofósforo seleccionados a partir de W W ii !> P—WH -P-WH -P-WH kls l-R16 era que W é seleccionado a partir do grupo formado por 0, S e N-R , em que cada ura dos R , R1*-*, R e R é, independentemente, seleccionado a partir do grupo formado por hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, haloalquilo, arilo, 18 aril-alquiio, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcanoilo e R ~IM~ IO |p 40 -R , em que R e R podem ser seleccionados a partir do grupo formado por hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil--alquilo, haloalquilo, arilo, aril-alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcanoilo^· em que o referido grupo bio~ÍBDstérico pode ser ainda seleccionado a partir dos grupos heterocíclicos contendo cinco a sete membros de anel e contendo um ou mais hetero-átomos seleccionados a partir do grupo formado por oxigénio, azoto e enxofre, tendo esse grupo heterocíclico um protão ionizável com um pK_ numa gama de cerca de dois a cerca de dez? em que o referido grupo bio-isostérico pode ainda ser selecciona-do a partir de grupos amino substituídos da fórmula -NH-R20 em que R,i0 é seleccionado a partir do grupo formado por alqu.il--sulfonilo, aril-5U.Ifanilo, f luoroalqu.il-carboni lo. f 1 uaroari 1 —su 1 f an i 1 o, f 1 uoroar i 1 -su 1 f an i 1 o, f 1 uoraa 1 qui 1 —c a r bon i --lo e fluoroarii-carbonilos 14 1 em que qualquer um dos anteriores substituintes R a e T a 17 T 9 tendo uma posição substituívels pode ser substituído por um ou mais substituintes independentaments seleccionados a partir do grupo formado por alquilo, haloalquilo, halo, nitro, ciano, arilo, arilalquilo, alquil-arilo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alqui1-sulfinilp, alquil-sulfonilo, ariltio, aril-sul-finilo e aril—sulfonilou caracterisado por compreenders a) a reacção de ciclocondensação entre um precursor 4,5-dicarboKâldeido de iérmulsjí___

   com uma cetona substituída de fórmulas

   OU ς b) a N-alquilaglo de um ciclo-heptimidasole mono-, di- ou tri-substituido de fórmulas

   R1

   com um fragmento bifenilalquilo apropriadamente substituído de fórmulas

   ou c) a reacçKo de um derivado tropona condensado com um núcleo axazole ou tiasole de fórmulas

   em que X é 0 au S5 com um derivado amino-alquilbifenilos de fórmulas

   2â - Processo de acordo com a Reivindicação '1 ,· caracte-risada por o referida composto ser seleccionado a partir do grupa formado pelos compostos da Fórmula IIIs

   (III)

   e respectivos ésteres, amida e sais farmaceuticamante aceitáveis, 1 7 em que tanto R~ como R“ slo independentemente seleccionados a partir do grupo formado por hidrogénio, alquilo linear ou ramificado, alquenilo linear ou ramificado, alquinilo linear ou ramificado, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquil—alquilo, cicloalquenil-alquila, arila,aralquila, alquil-arilo, hala,nitro, ciano, hidroxilo,alcoKi, alcoxialquilo, ariloxi,alquiltio, alquil-sulfinilo, alquil-sulfonilo, ariltio, aril-sulfinilo, aril-sulfonilo e radical de ácido carhoKílico da fórmula 0 tf -CO-T1 j em que T pode ser hidrogénio, alquilo linear ou ramificado, alquenilo linear ou ramificado, alquinilo linear ou ramificada, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquil-alquilo, cicloalquenil- 1 *? “alquilo; em que tanto R como R"~ podem ser ainda independente-mente seleccionados a partir dos radicais carhonilo da fórmula 0 li 2 -CO-T em que T4- pode ser hidrogénio, alquila linear ou ramificado, alquenilo linear ou ramificado, alquinilo linear ou ramificado, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquil-alquilo, cicloalquenil--alquilo; em que tanto RA como R- podem ser ainda independentemente seleccionados a partir da um radical carboxamido da fórmula 0 1° 1« / -CN i \ 4 106 - *

   em que tanto T° como T* são independentemente seleccionados a partir do grupo formado por hidrogénio, alquila linear ou. ramificado , alquenilo linear ou ramificado., alquinilo linear cu ramificado cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquil—alquila, cicloalquenil-alquilo; em que T3 e T^, em conjunto, podem formar uma estrutura cíclica tendo cinco a sete átomos de anel, incluindo o átomo de azoto do referido radical carboxamido, e tendo até um total de tr@s heteroátomos seleccionados a partir dos átomos de oxigénio, azoto e enxofre, e em que a referida estrutura heterocíclica pode ser ou saturada ou parcialmente insaturada; em que R1 e R2 podem ser u.m grupo amino da fórmula •j· w / -H \ 5 6

   em que tanto T como T são independentemente seleccionados a partir do grupo formado por hidrogénio, alquilo linear ou ramificado, alquenilo linear ou ramificado, alquinilo linear ou ramificado cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquil-alquilo, cicloal-quenil-alquilo5 em que T"* e T , em conjunto, podem formar uma estrutura cíclica tendo cinco a sete átomos de anel, incluindo o átomo de azoto do referido grupo amino, e tendo até um total de tr§‘s heteroátomos seleccionados a partir dos átomos de oxigénio, azoto e enxofre, e em que a referida estrutura heterocíclica pode ser ou saturada ou parcialmente insaturada? em que qualquer um dos anteriores substituintes R- e e T~ a Ts, tendo uma posição substituível, pode ser substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir do grupo formado por alquilo, haloalquila, haleto, nitro, ciano, arilo, aralquilo, alquil—arilo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquil-sulfinilo, alquil-sulfonilo, ariltio, aril-sulfinilo e aril-sulfanilasj em que R^’ é selecciona- do a partir do grupo formado por alquilo linear ou ramificado, alquenilo linear au ramificado, alquinilo linear ou ramificado, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, cicioalquenilo, cicloaiquenil-alquilo, aril-alquilo e alquil-cicloalquil-alquilo; em que qualquer um dos anteriores substituir!tes R'~’, tendo uma posição substituível, pode ser substituída por um ou mais substi- tuintes seleccionados a partir do grupo formada por alquilo, haloalquilo, halo, nitro, ciano, arilo, arilamino, alquilamino, alquil-aril-amina, hidroxilo, alcoxi, ari.Ioxi, alquiltio, alquil- -sulfinilo, alquil-sulfonilo, ariltio, aril-sulfinilo e aril-sul- fonilo; em que n é um número seleccionado a partir de um a tr'is, 5 11 inclusive; e cada um dos R a R ~ é independentemente um ou mais grupos seleccionados a partir de hidrogénio, alquilo, haloalqui-lo, halo, nitro, ciano, arilo, arilamino, alquil-amino, alquil---aril-amino, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquil-sul™ finilo, slquil-sulfonilo, ariltio, aril-sulfinilo e aril-sulfo-nilo; ácido carboxílico ou um grupo bio-isostérico para um ácido carboxílico tendo um pKa numa gama de cerca de dois a cerca de dez, seleccionado a partir do grupo formado por ácido sulfênico, ácido sulfínico, ácido sulfónico e ácidos contendo fósforo e contendo tiofósforo seleccionados a partir de W —P—WH ^14 -P~WH

   U 11 -P-WHl-R16 em que W é seleccionado a partir do grupo formada por 0, S e N~Ri7, em que cada um dos R*4, R15, R1ÍJ e Rl7 é, independentemente, seleccionado a partir do grupo formado por hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, haloalquilo, arilo, aril-alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcanoilo e R ~N~ -R*^, em que RiS e podem ser seleccionados a partir da grupo formado por hidrogénio, alquilo, cicloalquilo,

   cicloalquil-alquila, halaalquila, arila alquilo, alcosialquilo e alcanoilop

   ^ o "' •alquilo, hidroMi em que α referida grupa bia-isostérica pode ser ainda selecciona··-do a partir dos grupos heterocíclicos contendo cinco a sete átomos, dos quais uffl ou raais hetero-âtomos de anel são seleccio-nados a partir do grupo formado por OKigénio e azoto, tendo esse grupo heterocíclico um protão ionizável com um pl<a numa gama de cerca de dois a cerca de dez? em que o referido grupo bio-isostérico pode ainda ser selecciona-do a partir de grupos amino substituídos da fórmula em que R-*"^ é seleccionado a partir do grupo formado por alquil— -sulfonilo, aril-sulfonilo, fluoroalquil-carbonilo, fluoroaril--sulfonilo, fluoroalquil-carbonilo e fluoroaril-carbonilo? em que qualquer um dos anteriores substituintes R a R , tendo uma posição substituível, pode ser substituído por um ou mais substituintes seleccionadas a partir do grupa formado por alquilo, haloalquilo haleto, nitro, ciano, arilo, aril-alquilo, alquil-arilo, hidroMilo, alcoMi, ariloxi, alquiltio, alquil-sul- finilo, alquil-sulfonilo, ariltio, aril—sulfinilo e aril-sulfo- 9 17, nilo, com a condição de pelo menos um dos substituintes R' a R ser o referido ácido carboKílico ou grupo bio-isostérico» 3â„ - Processo de acordo com a Reivindicação 2, carac-terizado por o referido composto ser seleccionado a partir descompostos da Fórmula III e respectivos ésteres, amida e sais farmaceuticamente aceitáveis, em que tanto R* como são inde-·· pendentemente seleccionados a partir do grupo formado por ο '-•V >:Í-. hidrogénio,, alquilo linear ou ramificado, "MquêniiO linear ou ramificado, alquinilo linear ou ramificado, alcoxi—alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquil-alquilo, cicloalquenil- *JP -alquila, arila, aralquila e alquil-arila, era que R’“' é seleccio- nado a partir do grupo formado por alquilo linear ou ramificado, alquenilo linear ou ramificado, alquinilo linear ou ramificado, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquil—alquilo, cicloalquenilo, cicloalquenil-alquilo, aril-alquilo e alquil-cicloalquil-alquilo % ? y e em que qualquer um dos anteriores substituintes R r Fr~ e R~ , tendo uma posição substituível, pode ser substituído por um ou

   mais substituintes seleccíonados a partir do grupo formado por alquilo, haloalquilo, halo, nitro, ciano, arilo, arilamino, alquilamino, alquil-aril-amino, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquil-sulfinilo, alquil-sulfonilo, ariltio, aril-sul- finilo e aril-sulfoniloj em que n é um número seleccionàdo a 5 8 partir de um a tr§’s, inclusive5 s cada um dos R a R é independentemente um ou mais grupos seleccionados a partir de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, halo, nitra, ciana, arila, arilamina, alquil-amino, alquil-aril-amino, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquii-sulfinllo, alquil-sulfonilo, ariltio, aril-sul— finilo e aril-sulfonilo| ácido carboxílico livre ou um grupo bio-isostérico relativamente a um ácido carboxílico livre tendo um pK numa gama de cerca de dois a cerca de dez, seleccionàdo a â

   partir do grupo formado por ácido sulfénico, ácido sulfínico, ácido sulfónico e ácidos contendo fósforo a contendo tiofósforo seleccionados a partir de w w J? 12 P—WH -P-WH -P-WH li14 A15 em que W é seleccionàdo a partir do grupo formado por 0, S e N~Ri7, em que cada um dos R**, R** e é, >, ·*\ χ X -* ' ' 3 ΪΙ ν) ^ Λ*>ν independentemente? seleccionado a partir da"grupo formado por hidrogénio? alquilo, cicloalquilo? cicloalquil-alq^ii0» haloal-quilo? arilo? aril-alquilo? hidroxialquilo? alcoxialquilo? 181° IR ίο alcanoilo e R ~N~R ? em que Re R podem ser seleccionados a partir do grupo formado por hidrogénio? alquilo? cicloalquilo? cicloalquil-alquilo? haloalquilo? arilo? aril-alquílo? hidroxialquilo? alcoxialquilo? alcanoilo; em que o referido grupo bio-isostérico pode ser ainda seleccionado a partir dos grupos heterociclicos contendo cinco a sete átomos? dos quais um ou mais hetero-átoíiios de anel são seleccionados a partir do grupo formado por oxigénio? azoto? tendo esse grupo heterocíclico um protão ionizâvel com um pK numa gama de cerca de dois a cerca de dez; a em que a referido grupo bio-isostérico pode ainda ser selecciona-do a partir de grupas amino substituídos da fórmula -NH-R em que é seleccionado a partir do grupo formado por alquil--sulfonilo? aril-sulfonilo? fluoroalquil-carbonilo? fluoroaril--sulfonilo? fluoroalquil-carbonilo e fluoroaril-carbonílo; em que qualquer um dos anteriores substituintes R a R1'"" ? tendo uma posição substituível? pode ser substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir do grupo formado por alquilo? haloalquilo? haleto? nitro? ciano, arilo, arilalquilo, alquil--arilo? hidroxilo? alcoxi? ariloxi? alquiltio? alquil-sulfinilo? alquii-sulfonilo, ariltio? aril—sulfinilo e aril-sulfonilo? com a C? ÍT; condição de pelo menos um dos substituintes R a R ser o referido ácido carboxílico ou grupo bio-isostérico. 4â - Processo de acordo com a Reivindicação 2? caracte-rizado por o referido composto ser seleccionado a partir dos compostos da Fórmula !ÍI e respectivos ésteres? amida e sais farmaceuticamente aceitáveis? em que tanto como R"1- são >% *, * > ·> ,ν' V ·> · V * ..,ν’1 ^νβ.^ΐύ.ο'*^ - , independentemente seleccionados a partir do grupo formado por hidrogénio,, halo, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxi, alcoxialquilo, ariloxi, alquiltio, alquil-sulfinilo, alquil-sulfonilo, ariltio, aril-sulfinilo s aril-sulfonilo5 em que R'"‘ é seleccionado a partir do grupo formado por alquilo linear ou ramificado, alque- nilo, alquinilo, alcoKialquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alqui- lo, cicloalquenil, cicloalquenil-alquilo, aril-alquilo e alquil— -cicloalquil-alquilo? em que qualquer um dos anteriores substi- tuintes Ra, R2 e R'~', tendo uma posição substituível, pode ser substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir do grupo formada por alquilo, haloalquilo, halo, nitro, ciano, arilo, arilamino, alquilamino, alquil-aril-amino, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquil-sulfinilo, alquil-sulfonilo, ariltio, aril-sulfinilo e aril-sulfonilo? em que n é um número seleccionado a partir de um a três, inclusive? e cada um dos RJ a 8 R é independentemente um ou mais grupos seleccionados a partir de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, halo, nitro, ciano, arilo, arilamino, alquil-amino, alquil-aril-amino, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquil-sulfinilo, alquil-sulfonilo, ariltio, aril-sulfinilo s aril-sulfonilo, ácido carboxílicD ou um grupo bio-isostérico para um ácido carhoxí1ico livre tenda um pK numa gama de cerca de dois a cerca de des, seleccionado a partir do grupo formado por ácido sulfénico, ácido sulfínico, ácido suifó-nico e ácidos contendo fósforo e contendo tiofósforo selecciona-dos a partir de W -P-WH i -P-WHlÍS w ir -P-WH i _1A W-R em que W ê seleccionado a partir do grupo formado por 0, S e M-R“ , em que cada um dos Rx , R., R“° e RA/ é, independem temente, seleccionado a partir do grupo formado por hidrogénio. 112 “

   alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, haloalquilo, arilo, 18 aril-alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcanoilo e R -iM~ 19 18 ίο -R , em que R e R podem ser seleccionados a partir da grupo formado por hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil--alquilo, haloalquilo, arilo5 aril-alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcanoilo^ em que o referido grupo bio-isostérico pode ser ainda seieccionado a partir dos grupos heterocíclicos contendo cinco a sete átomos, dos quais um ou mais hetero-átomos de anel são seleccionados a partir do grupo formado por oxigénio e azoto, tendo esse grupo heterocíclico um protão ionizável com um pK numa gama de cerca de dois a cerca, de dez; em que o referido grupo bio—isostérico pode ainda ser seleccionfido a partir de grupo amino substituído da fórmula -NH-R*0 20 em que R é seieccionado a partxr do grupo formado por alquii--sulfonilo, aril-sulfonilo, fluoroalquil-carbonilo, fluoroaril--sulfonilo, fluoroalquil-carbonilo e fluoroaril—earbonilo? 14 “70 em que qualquer um dos anterioras substituintes R a R*"', tendo uma posição substituível, pode ser substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir do grupo formado por alquilo, haloalquilo haleto, nitro, ciano, arilo, aril-alquilo, alquil-arilo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquiitia, alquil-sul-finilo, alquil-sulfonilo, ariltio, aril-sulfinilo e aril-sulfoni-lo, com a condição de pelo menos um dos substituintes R9 a R1'"’ ser o referido ácido carboxílico ou grupo bio-isostérico*
2. 51 - Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracte-rizado por o referido composto ser seieccionado a partir dos compostos da Fórmula III e respectivos ésteres, amida e sais "· ·. *κ ν <« ν , - J 2 farraaceuticamente aceitáveis, em que tanto R como R são independer» temente seleccionados a partir do grupo formado por hidrogénio, e radical ácido carboxílico da fórmula 0 H -co-t1 í em que T pode ser hidrogénio, alquilo linear ou ramificado, alquenilo linear ou ramificado, alquinilo linear ou ramificado, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquil-alquilo, cicloalquenil- T -alquilo? em que R'J é seleccionado a partir do grupo formado por alquilo linear ou ramificado, alquenilo, alquinilo, alcoxialqui-lo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, cicloalquenilo, cicloal-quenil-alquilo? arilalquilo e alquil-cicloalquil-alquilopem que qualquer um dos anteriores substituintes T e R"% tendo uma posição substituível, pode ser substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir do grupo formado por alquilo, haloalquilo, halo, nitro, ciano, arilo, arilamino, alquilamino, alquil-arilamino, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alqu.il--sulfínilo, alquil-sulfonilo, aríltio, aril-sulfinilo e aril-sul-fonila? em que n é um número seleccionado a partir de um a tr'ê's, inclusive? e cada um dos R a R é independentemente um ou mais grupos seleccionados a partir de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, halo, nitro, ciario, arilo, arilamino, alquil-amino, alquil--aril-amino, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquii-sul-finilo, alquil-sulfonilo, ariltio, aril-sulfinilo e aril-sulfo-nilop ácido carboxílico ou um grupo bio-isostérico para um ácido carboxílico livre tendo um pKç numa gama de cerca de dois a cerca, de dez, seleccionado a partir do grupo formada por ácido sulfé-nico, ácido sulfínico, ácido sulfónico e ácidos contendo fósforo e contendo tiofósforo seleccionados a partir de w tt -P-WH -P-WH Í14 lis

   em que W é seleccionado a partir do gmpo formado por 0, S e N—R^, em que cada um dos R^, R*”J, e R*-^ é, independentemen te, seleccionado a partir do grupo formado por hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, haloalquilo, arilo, 18 aril-alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcanoilo e R" —N~ 1 1 Q 4 0 -R em que R e R podem ser seleccionadas a partir do grupo formado por hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil--alquilo, haloalquilo, arilo, aril-alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcanoilo| em que o referido grupo hio-isostérico pode ser ainda seleccionado a partir dos grupos heterocíclicos contendo cinco a sete átomos, dos quais um ou mais hetero-átomos de anel são seleccionadas a partir do grupa formado por oxigénio e azoto, tendo esse grupo heterocíclico um protão ionizáve! com um pK numa gama de cerca de dois a cerca de dezp em que o referido grupo bio-isostérico pode ainda ser selecciona-do a partir de grupos araino substituídos da fórmula -N-R20 ·· v*3 em que R-1*" é seleccionado a partir do grupo formado por alquil— -sulfonilo, aril-sulfonilo, fluoroalquil-carbonilo, fluoroaril--sulfonilo, fluoroalquil-carbonilo e fluoroaril-carbonilo? em que qualquer um dos anteriores substituintes a , tendo uma posição substituível, pode ser substituída par um ou mais substituintes seleccionadas a partir do grupo formado por alquilo, haloalquilo haleto, nitro, ciano, arilo, arilalquilo, alquil-ari-lo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquil-sulfinilo, alquil-sulfonilo, ariltio, aril-sulfinilo e aril-sulfonilo, com a s condição referido

   115 ser ácido carboxílico ou grupo bio-isostérico* o 6â ~ Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracte- risado por o referido composto ser seleccionado a partir dos compostos da Fórmula III e respectivos ésteres, amida e sais 1 7 farmaceuticamente aceitáveis» em que tanto R como R“ são independer» temente seieccionados a partir do grupo formado por hidrogénio e radicais carbonilo da fórmula

   ~CO~T" em que pode ser hidrogénio, alquilo linear ou ramificado, alquenilo linear ou ramificado, alquinilo linear ou ramificado, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquil-alquilo, x cicloalquenil-alquilo; em que R é seleccionado a partir do grupo formado por alquilo linear ou ramificado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, cicloalquenilo, cicloalquenil--alquilo, aril-alquilo e alquil-ciclaalquil-alquilop em que qualquer um dos anteriores substituintes T e R'“‘, tendo uma posição substituível, pode ser substituído por um ou mais substituir» tes seleccionados a partir do grupo formado por alquila, haloalquilo, halo, nitro, ciano, arilo, arilamino, alquilamino, alquil-arilamino, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquil--sulfinilo, alquil-sulfonilo, ariltio, aril-sulfinilo e aril-sul-fonilop em que n é um número seleccionado a partir de um a tris, inclusi- cr q vep e cada um dos R a R é independentemente um ou mais grupos seleccionados a partir de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, halo, nitro, ciano, arilo, arilamino, alquil-amino, alquil-aril-amino, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, aiquil-sulfinilo, alquil-sulfonilQj ariltio, aril-sulfinilo e aril-sulfonila? ácido carboKílico ou um grupo feio-isostérico para um ácido carboxilico livre5 tendo um pi< numa gama de cerca de dois a cerca de dsz? seleccionado a partir do grupo formado por ácido sulfénico, ácido sulfinico, ácido sulfónico e ácidos contendo fósforo e contendo tiofósforo seleccionados a partir de w w 11 H -P~WH -P-WH -P-WH i A15 | hu Lbíí2 em que W é seleccionado a partir do grupo formado por D„ 5 e em que cada um dos _ 15 „16 r-,i7, . , . . R , R e R é, xndependentemen-te, seleccionado a partir do grupo formado por hidrogénio,, alquilo, cicloalquxio, cicloalquil—alquilo, haloalquilo, arilo, ,18 •N— aril-alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcanailo e 19 18 19 -R , em que R e R ' podem ser seleccionados a partir do grupo formado por hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil--alquilo, haloalquilo, arilo, aril-alquilo5 hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcanoilo? em que o referido grupo bio-isostèrico pode ser ainda seleccionado a partir dos grupos heterocíclicos contendo cinco a sete átomos, dos quais um ou mais hetero-átomos-de anel sSo seleccionados a partir do grupo formado por oxigénio e azoto, tendo esse grupo heterocíclico um protão ionizável com um pK_ numa gama de cerca de dois a cerca de dez? s em que o referido grupo bio-isostérico pode ainda ser seleccionado a partir de grupos amino substituídos da fórmula tí 117

   sm que R"1"" é seleccionado a partir do grupo formado por alquil--sulfonilo? a ri 1~su1f on iIo ? fluoroalquil-carbonilo? fluoroaril--sulfonilo, fluoroalquil-carbonilo e fluoroaril-carbonilos 14 em que qualquer um dos anteriores substituintes R" a R*" , tendo uma posição substituível? pode ser substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir do grupa formado por alquilo? haloalquilo haleto? nitro? ciano? arilo? arilalquilo? alquil-—arilo? hidroxilo? alcoxi? ariloxi? alquiltio? alquil-sulfinxlo? alquil-sulfonilo? ariltio? aril-sulfinilo e aril-sulfonilo? com a condição de pelo menos um dos substituintes R a R ° ser o referido ácido carbonílico ou grupo bio-isostérico* 7& _ Processo de acordo com a Reivindicação 2? caracte- rizado por o referido composto ser seleccionado a partir dos compostas da Fórmula III e respectivos ésteres? amida e sais 1 2 farmaceuticamente aceitáveis? em que tanto R como R“ são independentemente seleccionados a partir da grupo formado por hidrogénio e radical carboxamido da fórmula 0 T~ H / i CN \,4 3 4 em que tanto T como T são independentemente seleccionados a partir do grupo formado por hidrogénio? alquilo linear ou ramificado? alquenilo linear ou ramificada? aiquinilo linear ou ramificado cicloalquilo? cicloalquenilo? cicloalquil—alquilo? cicloal-quenil-alquilo? em que T° e em conjunto? podem formar uma estrutura cíclica tendo cinco a sete átomos de anel? incluindo o átomo de azoto do referido radical carboxamido? e tendo até um total de tris heteroátomos seleccionados a partir dos átomos de oxigénio? azoto e enxofre? e em que a referida estrutura

   US heterocíclica pode ser ou saturada ou pareialoente insaturadap em •y que R“' é seleccionado a partir do grupo formado por alquilo linear ou ramificado, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, cicloalquenílo, cicloalque— nil-alquilo, aril-alquilo e alquil-cicloalquil-alquiloj em que 3 4 3 qualquer um dos anteriores substituintes T", T e R , tendo uma posição substituível, pode ser substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir do grupo formado por alquilo, haloalquilo, halo, nitro, ciano, arilo, arilamino, alquilamino, alquil-arilamino, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquíltio, alquil--sulfinilo, alquil-sulfonilo, ariltio, aril-sulfinilo e aril-sul-fanilo. em que n é um número seleccionado a partir de um a tris, inclusi- ve 5 e cada um dos R~ a R° é independentemente ura ou mais grupos seleccionados a partir de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, halo, nitro, ciano, arilo, arilamino, alquii-amino, alquil-aril-amino, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquil tio, alquil-sul f inilo, alquil- --sulfonilo, ariltio, aril-sulf inilo e aril-sulfonilo$ ácido carboxílico ou um grupo bio-isostérico para um ácido carboxílico livre tendo um pK numa gama de cerca de dois a cerca de dez, a seleccionado a partir do grupo formado por ácido sulfénico, ácido sulfínico, ácido sul fónico e ácidos contenda fósforo e contendo tiofósforo seleccionados a partir de W W st II -P-WH -P-WH -P-WH i14 A15 Íl-R16 em que W é seleccionado a N-R , em que cada um dos R te, seleccionado a partir alquilo, cicloalquilo, cic partir do grupo formado por 0, S a í4, R*'J, e R*f' ê, independentemen do grupo formado por hidrogénio, loalquí1—alquilo, haloalquilo, arilo, iS aril-alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcanoilo e R ~H~ 19 Í8 Í9 , . -R '? em que R e R“ podem ser seleccionados a partir do grupo formado por hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil- -alquilo, haloalquilo, arilo, aril-alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcanoilo? em que o referido grupo bio-isostérico pode ser ainda seleccionado a partir dos grupas heteracíclicas contendo cinco a sete átomos, dos quais um ou mais hetero-átomos de anel são seleccionados a partir do grupo formado por oxigénio e azoto, tendo esse grupo heterociclico u.m protão ionizável com um pK numa gama de cerca de dois a cerca de dez? Si em que o referido grupo bio-isostérico pode ainda ser selecciona-do a partir de grupos amino substituídos da fórmula em que R"~ é seleccionado a partir do grupo formado por alquil- -sulfonilo, aril—sulfonilo, fluoroalquil-carbonilo, fluoroaril— —sulfonilo, fluoroalquil-carbonilo e fluoroaril—carbonilo?em que 14 0/3 qualquer um dos anteriores substituintes R a R*~ , tendo uma posição substituível, pode ser substituída por um ou mais substituintes seleccionados a partir do grupo formado por alquilo, haloalquilo haleto, nitro, ciano, arilo, arilalquilo, alquil-ari-lo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquil-sulfinilo, alquil-sulfonilo, ariltio, aril-sulfinilo e aril—sulfonilo, com a 9 jrç condição de pelo menos um dos substituintes R a R ser o referido ácido carhoxílico ou grupo bio-isostérico» ser Sã - Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracte-rizado por o referido composto ser seleccionado a partir dos compostos da Fórmula III e respectivos ésteres, amida e sais farmaceuticamente aceitáveis, em que tanto ' R como Fr1· podem e independentemente seleccionados a partir das grupos hidrogénio amino da fórmula r -N XTÒ A em que tanto T" como T são independentemente seleccionados a partir do grupo formado por hidrogénio, alquilo linear ou ramificado, alquenilo linear ou ramificado, alquinilo linear ou ramificado cicloalquilo, cicloaiqusnilo, cicloalquil-alquilo, cicloal- er L· quenil-alquilo; em que Te T , era conjunto, podem formar uma estrutura cíclica tendo cinco a sete átomos de anel, incluindo o átomo de azoto da referido grupo amino, tendo até um total de tris heteroátomos seleccionados a partir dos átomos de oxigénio, azoto e enxofre, e em que a referida estrutura heterocíclica pode ser ou saturada ou parcialmente insaturada? em que qualquer um 2*T lL dos anteriores substituintes T e T , tendo uma posição substituível, pode ser substituído por um ou mais substituintes selac-cioriados a partir do grupo formado por alquilo, haloalquilo, haleto, nitro, ciano, arilo, aralquilo, alquilarilo, hidroxilo, alcoKi, ariloKi, alquiltio, alquil-sulfinilo, alquil-sulfonilo, ariltio, aril-sulfinilo e aril-sulfonilo; em que R“‘ é selecciona-dc» a partir do grupo formado por alquilo linear ou ramificado, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquil--alquilo, cicloalquenilo, cicloalquenil—alquilo, aril-alquilo e alquil-cicloalquil-alquilo; em que qualquer um dos anteriores substituintes R'-", tendo uma posição substituível, pode ser substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir do grupo formado por alquila, haloalquilo, halo, nitro, ciano, arilo, arilamino, alquilamino, alquil-arilamino, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquil-sulfinilo, alquil-sulfonilo, ariltio, aril-sulfinilo e aril-sulfonilo; em que n é um número : ν*·ί Λ. * % —' nV ~ ’ : ί ρ ο, ί' «'ν · 'ί1 <*’ _-, ν V"..·^’' π- seleccionado a partir de um a três, inclusive| e cada um dos R" a 8 R é independentemente um ou mais grupos seleccionados a partxr de hidrogénio, alquila, haloalquilo, halo, nitro, ciano, arilo, arilamino, alquil-amino, alquíl-aril-amino, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, slquiltio, alquil-sulfinilo, alquil-sulfonila, aríltio, aril-5ulfinilo e aril-sulfonilo? ácido carboxiiico ou um grupo bio-isostérico relativamente a um ácido carboxilico livre tendo um pK numa gama de cerca de dois a cerca de dez,, seleccionado a partir do grupo formado por ácido sulfénico, ácido sulfónico, ácida su.1 fónica e ácidas contenda fósforo e contendo tiofósforo seleccionados a partir de w U u -P-WH -P-WH jí15 íÍl~-R partxr do grupo formado por 0, S e 14 r,15 : , R e pló ά h e, independen temen te, -P-WH |l4 em que cada um dos RJ seleccionado a partir do grupo formado por hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, haloalquilo, arilo, aril-al— 10 IO quilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcanoilo e R -N-R , em 1R io que R“ e R podem ser seleccionados a partir do grupo formado por hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, haloalquilo, arilo, aril-alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcanoilo? em que o referido grupo bio-isostérico pode ser ainda seleccionado a partir dos grupos heterocíclicos contendo cinco a sete átomos, dos quais um ou mais hetero-átomos de anel são seleccionados a partir do grupo formado por oxigénio e azoto, tendo esse grupo heterociclico um protão ionizàvel com um pK^ numa gama de cerca de dois a cerca de dez? em que o referido grupo bxo-isostérico pode ainda ser selecciona-do a partir de grupos amino substituídos da fórmula

   -N-R 9ή ., em que R*- é seleccionado a partir do grupo formado por alquii--sulfonilo, aril-sulfonilo, fluoroalquil-carbonilo? fluoroaril--sulfonilo, fluoroalquil-carbonilo e fluoroaril-carbonilaism que qualquer um dos anteriores substituintes R1^ a R^» tendo uma posição substituível, pode ser substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir do grupo formado por alquilo, haloalquilo, haleto, nitro, ciano, arilo, arilalquilo, alquil--arilo, hidroKilo, alcoxi» ariloxi, aiquiltio, alquil-sulfinilo, alquil-sulfonilo, ariltio, aril-sulfinilo e aril-sulfonilo, com a 9 13 condição de pelo menos um dos substituintes R a R ser o referido ácido carboxilico ou grupo bio-isostérico» 9â - Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracte-risado por o referido composto ser seleccionado a partir do grupo formado por ácido 4'-rC2-butíl-6CIHJ-ciclo-heptimidasolon-l-ilImetil3-C1,1 bifenil3-2-carbo>;ílico5 ácido 4f-n:5,7-disnetil-2“butil-6\lH>-ciclo-heptimidasolon“l-ilD~ meti 13-ε 1,1'-bif eni Π-2-carboxí 1 ico? ácido 4'-EE5,7—dietil—2—butil—é(1H)—ciclo—heptimidazolon—i—il3me-til3-C1,1 *-bifenil3-2-carboxilico; ácido 4' ~ti;557-dipropi1~2”butil“éÍÍ1H>“CÍE:lD“hePtin>ida2olon-l-il3-meti13- C1,1'-bifeni13-2-carboxi1ico5 ácido 4*-EE5,7-difoutil-2-butil-6(lH)-Giclo~heptimidazolon-l-il3-Betil3-Cl,l'-bifenil3-2-carboxilico} a

   ácido 4' ~CE537~dipsniiI-2"-butil-6< H-D-ciclo-heptimidazolon-i-il 3-meti13- Cl,i'-bifenil3-2-carbaxílicog ácido 4' -CC5?7-di"he;;il-2~butil-6< 1H) -ciclo-heptimidasolort—1-il 3-metii3-El 5i' -bifenil3-2-carboxilicog ácido 4' - CC5S7-di-heptil-2—butil-éí if-D-ciclo-heptimidasolon-l- —il3meti!3~ Ci s 1’-bifenil3-2-carboxilicos

   ácido 4'-E C5,7-diocti 1 -2-bu. t i X-ó ΐ1H)~cic 1 o-heptimidasõ 1on-1~i13-metil3-C1,1'-bifenil3—2—carboxilicop' ácido 4'-CC5,7-dinonil“2-butil—6<IHí-ciclo-heptimidazalon-l-il3-metil3- Cl ? 1'-bifenil3-2-carboKílico? ácido 4'-CCS,7-didscil—2—butil-6<1H> —ciclo—heptimidasolon—1—il3 — metil3-C1,i'-bifenil3-2-carboxílicog ácido 4' -CC2-prc?pi 1 -6í 1H)-cic 1 o-heptitnidázo 1 on-1 -i 13meti 13-C1,1' --bifenil3-2—carboxilicoj ácido 4' -CC5,7~diínetil-2"propil-6< ÍH)- ciclo-hsptimidazolon-í“il 3-meti13 C1,1'-bifenil3-2-carboxí1ico %

   ácido 4'—CC5,7—dietil-2—propil—6Í1H5-ciclo—heptimidazolon—1—il3-metil 3 —C1 r, 1' — bif enil 3-2-carboKil ico§ ácido 4'-C C 5 ?7~d i propi1-2—propi1-6 í1H)-c ic1o-heptimidaso1on—1- -illmetil3- Cí,1'-bifenil3-2-cãrboxíiicos ácido 4'-CE5, /-dibutil-2-propil-ó( íí-D-ciclo-heptimidasalon-l-ill-metil 3-C 1 s 1' -bif enil 3-2~earbo;<í 1 ico j ácido 4' - E C5,7~dipentil~2~propil~à{ IHJ-cicTo-tíeptimidaaoIon-l·- -il3metil3- C i 3 X'-bifenii 3-2“carboKilicop ácido 4' -£ C5j7~di“he>;ii-2-propil"6< iH)-ciclo-heptimidasolon—1~ -il3met.il3—C1,1'-bifenii3-2-carboxílicop ácida 4'-CC5j7-di-hsptil-2-propil~6ílH)-ciclo--heptimidazolan-l~ —il3metil3— Ei ? i'-bifenii3-2-carboxílico? ácido 4' ~EC557~dioctil-2-propil~6(íNJ-cicla-heptimidazolan-l-il3— metil3-£I ?í'-bifenil3-2“carboxilicos ácido 4'-CC5,7-dinonil-2~prapil-6{IHí-ciclo-heptimidazolon-i-il3™ metil3- C1 s í '-bifenii j-2-carbOKilicc>5 ácido 4' ~EE5s7-didecil~2~prapil-6< ÍH)~cicla--‘neptiffiidazolon-Í-il 3~ mefcill-El s 1 '~foifenii3-2~carboKí.iicop ácido 4' -CC2~pentí 1~6< 1H)-ciclo-heptimidazolon-i-il3meti 13-E1,1'· ~bifen i13-2-carboxí1ico 5 ácido 4’-CC557-dimetil-2~pentil-6í1H)-ciclo-heptimidazolon-l-il3— metil 3-E1,1' -bifenii 3-2-carbofíí licof ácida 4'-ΓC5s7-dietil~2-pentil-6{ÍH>-ciclQ~heptiíBidazoIan~l-il 3-metil3-E1s1'-bif enil 3-2-carboxilicoíj ácido 4'-C C5?7”dipropil-2-pentil-é{lH)-ciclo-heptimidazolon-í--illmetill- Ei ? í'-bifenil3-2-carboxílicop ácido 4' —CC557-dibutil-2-perstil-áí IH)-ciclo—heptimidazolon—1—il 3-meiil3—C151 *-bifenii3—2—carboxilicog ácido 4' -C C5S 7-dipentil-2-pentil-6< 1H> -cicTò—fieptimidazoion— -ii3metii 3- EI 51 '“bifenil 3~2~carboKíIxcd? ácido 4'-C C 5 ? 7~d i~heκ iI-2~pen tiI"6 C1H)-c ic1o~heptim idaξα1on- -•il3metil 3-C1 ? 1' -bifenil 3~2-carbo;<ilicop ácido 4J -CC5?7~di~heptil--2-pentil~6< 1H>—cicia—heptimidazolon— -ilDmetil3~ C151 '-bifenil3-2~carbo*;<ílicD§ ácido 4' -CCS37~dioct.il-2-pentil“6(IHl-ciclo-hepiimidasolon-I-il metil3~Cl?1'-bifenil3-2~carb-oxí Iícdíí ácido 4' -CCS57-dinanil~2~pentil-6< l.H)-ciclo~heptimidãsolon-*Í~il meti 13- Cl 51' -bifenil 3-2-carboxílicog ácido 4'-CC537~didecii-2~pentil-6CIHJ-ciclo-heptimidaaoIon-l-il meti13-Cl51'-bifenil3“2~carboxílicog ácido 4' ~CC2~heKÍl~6C H-D-ciclo-hísptimidazolon-í-il 3ínetil3~Cl 31 —bifenil3—2—carboxi1ico? ácido 4'-EC5,7-dimetil-2“hexil“6í1H) -ciclo—heptiínidasolon-l-il metil 3~C 1»1' -bif enil 3-2~carbpjií 1 icop ácido 4'-C C537-dietil-2~hexi1-6C íH)-ciclo-heptimidasolon-l-i1 metil3-E151'-bifenil3-2-carboxílicaj ácido 4' -CC537-dipropi1-2-hexi1-6< 1H)-ciclo-heptiniidasolon-l-i 1 metil3- Cl 5 í'-bifenil3-2-carboxilico? ácido 4' -C C 5 3 7~d i bu. t i 1 —2—he x i 1 — 6 < 1H) ~cic lo-heptimidazolon-l-i 1 metil3~Cl3l'~bifenil3-2~carboxílicDp ácida 4' - CC5?7-dipeniii-2~ha>5iI-6í iHJ-cicla-heptimidasolan-l-il 3~ metill- Ei,1'-bifenil3-2-carboKÍlico§ ácida 4’ -tt557-di-he>;il-2-hexil-òí if-O-cicla-heptimidasolan-l-il 3-meti 1 ϋ—ε 1,1' -bifenil3-2-carbos<£licQ; ácida 4' - C C5,7-di-heptiI-2“hexil-6{ lH)-cicla-hepti<nida2alan-i- —il3metil3- C151'-bifenil3-2-carboK£iico; ácida 4'-EC5,7—dioctil-2-bexil-àfIHÍ-cicla-heptimldazolan-i-il3-meti 13~C1,1'-bifenil3-2—carboxílico; ácido 4'~E E5,7—dinonil—2-hexil-6{iH)-cicia~heptíiTiidazalon-l-i13 — meti13- EI,í'-bifenil3-2-carboxilico; ácida 4’-CE5,7-didecil-2-hexil-6{lH)-ciclo-heptimidazalan-l-il3-metil3-Cl , 1'--bifenil 3-2-carboxílico? ácida 4'-CC5?7-difluaro-2~butil-6<lH)-cicla-heptifflidazolan-Í—il3-metil3-Cl , 1'-bifenii3-2-carboxílico; ácido 4'-C C557-diclora-2-butil-é{írD-cicla-heptímidasolon-l-i13— ffletil3-C1,1'—bifenil3—2—carboxílico; ácida 4* -C C5?7-dibroma-2-butil-6( lH)-ciclo-heptimidazalcjn-l-il3— metil3-Eí,1'-bifenil3-2-carbox£lico; ácida 4’-C C5,7-di-ioda-2-butil-6<lH)-cícla-hepti<nidazalan-l-il3~ meti 13- Cl 51'~bifenil3-2-carboxilico; ácida 4'-CC5,7-di-hidraxi-2-bufcil-6CIHl-cicla-heptimidazolon-l- -il3metil3-Cl9i'-bifenil3-2-carboxílico; 127

   ácido 4'~CC5j7-dimetoxi-2~buti1-6<1H)-ciclo-heptimidasolon-l-i13-ffietill- EI 51'bifsnil3-2-carboxilicop ácido 4' ~CC5.,7“dipropo>íi-2™butil-6( ÍH>-ciclo-heptifflidazalon~Í-~ilImetil3-E1s1'-bifenil3-2-carboKilico5

   ácido 4'-E E5?7~difenoxi-2-butil-6í iH>—ciclo-heptimidazolon-l-i13-nietil 3- EI 51' bifenil3-2-carboxilico?

   ácido 4' -C E5s7-ditioínetil-2-butil~é( IH>-cicla-heptiíRÍdazalan-l-~il3metil3-C1*1'-bifenil3-2-carboKilicoj ácido 4' -C E5,, 7~d i tiof εη il-2-but.il-6 í IHl-ciclo-heptiniidazalon-l- “i1Dmetil3- EI,1'-bifsnil3-2-carhoxilícD| ácido 4' -ECb? /-diciano-2-bu.til-6( 1 H>—ciclo-heptimxdazolon—1—il 3~ metil3-E1?1 *-bifenil3-2-carboxílicos ácido 4' -E Eb« 7-dini tro-2-butil-6í 1H) ~ciclo~hept.iífiidâzolon-l-il 3-metil3-E i,1'-bifeni13-2-carbaxílico? A ácido 4'-CEb?7—difenil—2—butil—6ΐlH)“Ciclo~heptimidazolon-Í-il3-metil3-E151‘-bifenil3-2-carboKilicoj ácido 4'-EES57-diformil-2-butil—6íif-U —ciclo-hsptimidazolon-l-il3-metil3~ElS1'-bifenil3-2~carboKxlicos ácido 4'-E C5-hidroxi—7—cloro-2—butil—6<lH)-ciclo—heptimidazolon--l-il3metil3- EI51'-bifeni13~2~carboxíIico; ácido 4' -EC5-cloro-7-hidroxi-2-butil“fa( IHí-ciclo-heptiinidazolon--1-il Imetil 3—EI, 1' -bif enil 3-2-carbQ>íí lico? ácida 4*-EC5-ácida carba>í£lica-7-metGKÍfiietiI-2--fcHitil 6UH)~cicla· “heptimidazolon·-i-i 13 meti 13- [1,1 *-bifenil3-2-carboxilicos ácida 4' -CC5~íneto}íiinetil-7-ácido -heptiíBidazolon-i--iI3metil3-Ei 5 i carhox £ I ica-2-fcu ti. 1 -6 (1H) -cic 1 a~ —bif eni 13—2—11 ico p ácida 4'-EE597-ácida dicarbaxílico~2-but.il~6< 1HJ ciclo hepuimxda-zalon-l-il3metil3-U 5 V -bifenil3-2-carboxi licoj ácido 4'-EE597~diínetoxicarbQnil~2-butil~6( 1H> ciclo heptimidaza-lan-l~il3metiI3-C 1 ? 1'-bifenil3-2-carbox£lico3 ácida 4‘-EC557-dieta>íicarhonil~2~bufcil-àílH>~cicia-heptimidaza-lon~l-il3fnetil3-- Ci , I '-bifenil3-2-carbo:<£lico? ácida 4' -EE5r,7~dibenziIo>;icarbanil-2-butil~6<lH)-cícia-heptiinida~ zolon-i-*il3i»ietil3-Ei 5 i' -bifenil3-2-carbOKilico§ ácida 4' -CC5s7-dicarbaKaínida-2-butil-6( IHl-cicla-heptiiTiidazalon--Í~il3<netil3-Ei? í '-bifenil 3-2-carbaKilicC5 ácida 4' -El557—di~N~ffletilcarba>íamida-2—butil-6< ÍH)-ciclo~heptimi·" dazolon-l-illmetill-El?1'-bifenil3-2-carboKxlica§ ácida 4' ~EC55 7-dx-N-etilcarbaxamida-2-but:il-è< lH)-cicla-heptinni~ dazolon-1—í13metil3-E1,í'-bifenil3-2-csrbQKílicof ácida 4 * —E E 5 3 7—d i ben zai1—2—bu ti1—6(lH)-ciclo-heptimidazalan-l~ —il3metil3- Cl,1'-bifenil3-2-carboKílicap ácida 4'—E ESC 7}-isaprapi1—7(5)feni1-2-buti1-6 CIH)-cic1a-heptimi-dazolon-l-iI3íiietiI3-Ei, 1' -bifenil 3-2-carboKilicaf e

   129 ácido 4' -C CSC7)-hidroxi—7<5)cloro—2—butil—6< Í'H>-ciclo-heptimida-zolon-l-ilImetil3- Ei r, 1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4' -C C5 í 7) -carboxi-7 C 5) metoximeti i-2-buti 1-6 í iH) -cic lo-hep--timidazolon-i-il3metii3-Ci? í'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-íC 5<7)-hidragénio-7(5)benzi1~2~propi1-éC iH)-cic1o~hep~ tímidazolon-í-il3metil3- EI ? 1'-bifenil3-2-carfaoKílico;

   ácido 4'-C t5<7}-benzil-7\5>hidrogénio-2-butil-6í1H>-ciclo-hepti-midazolon-i-il3meti13 C i 51'-bifenil3-2-carboxí1ico; ácido 4' ~C C5S 7-dijnetil-2-buti 1-&Í IHí-ciclo-heptimidazolon-i-il 3-metil3- Ei 5 i '-bif enil 3-2-carboxí lico.! éster metálico; ácido 4' -C ES3 7-dietoxicarboni X -2-buti 1 -6{IH > -ciclo-heptimidazo·-· lon-l-ii 3metil 3 — C1, í ' -bifenil 3— 2—carboxí Iicor, éster etílico; ácido 4' ~E E 5 ?7-dimetil-2-buti l-é>{ ÍHJ-ciclo-heptimidazalon-i-il 3·" metil 3-Ci 5 í '-bif enil 3-2-carboxí Iicor, éster etílico; ácido 4'-CC5Í7)—fenil-7(5)-(i~oxo>etil-2-buti1—ó<lH)—ciclo—hepti— midazolon—i—il3metil3—Ei ? 1' “bifenil3-2-carboxílico;

   ácido 4' -EE7(5)~Í í-oxo>etil-5í /) -f enil -2-buti 1-6 C ÍH>—cicIo~hepti--· midazolon-i-ii3metil3-Eis i'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4' -CCS,7-dimetil-2-butil-ó< iH)~ciclo-heptimidazolon-l-il3-metil3~ EI?1'-bifenil3-2-carboxílico5 éster aeetoximetílico; ácido 4' —C E5s7-dinietil“2—butil-èí IH)-ciclo—heptimidazolon-l-il 3-metil3-Ei,1'-bifenil3-2-carboxílicos éster 1-acetoxi-i-metilico?

   X ? ácido 4'-CE557-diíluoro-2~propil-6íli-O-cicIa-heptimidazolon-l- -il 3met.il 3- E131' -bifenil3-2~carboKí lico? ácido 4'~CC5i,7-diclarc3~2~prQpil-à( IHl-ciclo-heptimidazolan-l-il 3™ me t i 13 -- E13 í' - b i f ert i 13 -2-c a r box i 1 i c o s ácido 4’ -££5?7-dihroma~2“prapii~6í IHí-ciclo-heptimidazolon-i-il3~ metil3- El?l'-bifBnil3-2-carboKílico? ácida 4'-E C5?7-di-iada-2-propil~6<IHí-cicla-heptirnidazoion-í-il3-mstillEí 3 i ‘ ~bifenil3-2—carhoxilicop ácido 4' — C C 5 ? 7—d i—hid r ox i—2—propi 1 —ò í 1H>—ciclo-heptifflidazalon-i·” -il3metll3~ EI „1' -bifsnill-S-carboKílicop ácida 4 ‘ -E C5s7“dimeto)í i-2“propil~6< lH)-ciclo-heptimidazolan—l- ~il3metil3-E1?1'~biíenil3-2-carboxílico? ácida 4'£C5s7-diprapoKi-2-prapii~6<lH>-ciclo~heptimidazalan-~l- ~il3metiI3El, i *~bifenil3-2-carboKilico; ácida 4' -C C557-difsnoKi-2-prapil-6< iH)-cicla-heptimidazalan~l~ -il3metil3“Elj í *~bifenil3-2-carboKílico? ácida 4' ~C £557-ditioínstil-2-prapil-6{ ÍH)-~ciclo-heptimxdazolan-i~ —il 3metil 3—E1 ? 1 '-bifersil j-2~earho;<í licos ácida 4' -EC5S 7-ditiafeniI-2-propi1-àí lH)-ciclo-heptímidazalan-l·-—il3metll3-E í vi'—bifenx13—2—carboxí1icop ácida 4'-EC5j7-diciano-2“prapil-á{ ÍH>-ciclo~hsptimidazoIan-l-il3-metil3-E1? i'-bifenx13-2-carboxílicof Ν « * - fvC ; ácido 4'~íCS?7—dinitro-2—propil-óíÍH)—ciclo-heptimidazolon—í—il3-metil3-E i 51'-bifenil3~2~carboxílieos; ácido 4' - C CS 57-difeni1-2-propi1-6C1H)-cic1o~heptintidazolon-Í-il3~ metil3-E i ?í'-bifenil3~2~carfc)QKílicop ácido 4'-CC5,7-“diformil-2“propil-èCiH)~ciclo~heptifflida2olon-i-~ii 3metil3E1,i'-bifenil3-2-carboxílicos ác ido 4' -E C5—hid rox i-7-c 1 oro-2-propi 1 -6 í íH) -c ic Γα—heptimidazo1 on~ -l-il3nietil3~El , 1' bifenil3~2~carboxílicD5 ácido 4' "C E5-*cloro-7~hidroxi-2~propi I-ò íÍH >-ciclo-heptimidazolon--~l~il 3/rietil 3-C1 5 i ' -bifsnii 3-2-carboxí licoj ácido 4'-CtS-ácido c-arboxí 1 ico~7“®eioximetil-2~prQpil~óC ÍH)-ci-clo-heptimidazolon—1-il 3meiii 3- E1,1' -bifsnil 3—2—carboxí licop ácido 4' —CCS—metaximetil— 7—ácido carboxilico—2—propiI-6< lH)-ci~ clo-hsptimida2olDrí-Í-il3metil3-El, 1' -bif enii 3-2-carboxilico j ácido 4'-CC5,7-ácido dicarbox£lico--2-propil-6( ÍH>-ciclo--heptimi~ dazoloni-il3metil3-Eí ?1'-bifenil3-2-carboxílico? ácido 4'-C CS,7-dimetoxicarboni1-2-propi1-6(1H)-cic1o-heptimidazo™ lon-l-il3metil3-E1?1'-bifenil3-2—carboxilicop ácido 4'-EC5,7-dietoxicarbonil-2-propí1-òílH)~ciclo-hsptimidazo-lon-l-il3irietil3-El ?1' -bifenil3-2-carboxíiico5 ácido 4'-C C5S 7—dibenziloxicarbonil—2—propi1-6í1ΗΪ—cicla-heptimi-dazolan-iil3metil3t191'-bifenil3-2-carboxílico§ ácido 4*-CC5,7“dicarboxainida“2“propil-6<lH)-cxclO'-heptiinidazolon- —i-illrnstili-Ei,ibifenil3-2-carhoKiiicoj ácida 4'-CC5,7-di-N-metilcarboxeiBid.a-2-prapil-6< ÍH> uiclo-hepti- midazoloni-il 3<netil 3E i ? í '-bifenil3—2-carbQxílic°5 ácida 4'-EC5,7-di-N~efcilcarbaKamída~2-prapil-ò<IHJ-ciclo-heptimi-dazolonl~il3«H5til 3-E í 9 i '-bifenil 3-2-carfaoxílico» ácido 4'-CC5,7-dibenzoil-2-propil-6{lH)-ciclo-heptioiidazolon-l- --illmetill-Eijí' bifenil 3-2-carboKÍ 1 ico| ácido 4*-CC5<7)-isoprapil-7(5)fenil-2-prapil-6ílH)-ciclo~heptimi- dazolonl~il3®etil3El,í'—bifenil3—2-ca.rbox-ilico5 ácido 4" -CE5Í 7>-hidraxi~7<5)clora-2-prapil-á< iHl-ciclo-heptimida-zolon-1 il3meti 13-Cí ? í '-bifenil3-2~carbo;<ilico? ácida 4' —CC5Í 7)— carboxi-7(5>metoxiínatil— 2—propi 1— ó( 1H)—ciclo-hep— timid&zolon—1—il3meti13-E i,i *-bifenil3-2-carbOKílicop ácido 4' -CE5(7)-hidroyénio-7(5)bsnzil-2-propil—6(lH)-cicla-hepti“ midazolonl-il3metil3-E i ?1'-bifenil3-2-carboKÍlico? ácido 4'-CESC75-isopropil-7<5)fenil-2-propil-éClH>-ciclo-heptimi-dazolonlil3metil3U,1'-bifenil3-2-carboKÍlico? ácido 4 — C C557—diffiStil-2~prapiÍ~&C 1H1—ciclo—heptimidazolo-n—i—ii 3— metil3-E15í'bifenil3-2-carboKílico5 éster metílicos ácido 4'-E C5S 7—dxetoKxcarbonil-2_propil-é<lH)—ciclo-heptifl5idasa~ lon—1—i 13n\eti 13 E i s i ’ —bif eni 13—2—carboxí lico5 éster etilicof

   •I 7? 1 ο ο ácido 4 * -1 CS,7-d imeti1-2-prορχ1-ό ί1Η)-c ic1o-heptim i d a z o 1 on -1 - i 11-metil3-Ci,1'-bifenil3-2—carbaKilico, éster etilico? ácido 4' —E C5í 7>—fenil-7í5)-< 1-οκα)etil-2-propil—ó-( 1H J—cicl o-hep-· timidazolon-i-ilSmetil3-C151'-bifenilj-2-carboKiiicD; ácido 4' —CC7Í5)—( Í-oxo>etil-5(7>—fenil—2—propil—6< iH)-ciclo~hep-timidazolon-i-il 3roetil 3-Cl ? i ' -bifenil 3-2-carbQ;<íIicos ácido 4' - C C 5 ?7-dimeti 1 -2-propi 1 -ò(íH)-cicΓο-heptimidazo1οη-1-χΙ3-metil3~L í 9i'faifeni13-2-carboKílico5 éster acetoximetílico; ácido 4'-ECSs7-dimetil-2-propi1-òí1H)-ciclo-heptimidazolon-i-i11-metil3-El5i'-bifenil3-2-carboxíIícd3 éster i—acetoxi-i-metilico; 1—C2'C itstrazol-5—il)—bifenil—4—ilImetil 3—2—prapil—ciclo—heptimi-dazolonap 1—C2'E í tetrazol—5—í1)—bifenil-4-il3metil3—2—butil—ciclo—heptimi— dazolonau Í—C2' E (tetrazol-5-il>-hifenil-4—illmetil3~2-pentil--ciclo~heptimi-dazoi.ona| 1-Í2' E (tetrazol —5— i 1 >—bifenil—4-iljfrsetil 3-2—hei-ííl-ciclo-heptimi— dazolonap 1-Í2' C <tetrazol-5— i 1)—bifenil—4-ilImetil 3—2-propil~5,7-dimetil· ~c ic 1 o- he ρ t i m id a z o 1 on a ξ í—C2'C(tetrazol—5—il)—bifenil-4-11jmetil 3—2-buti1-557-dimetil—ciclo-hep timidazo lona 5 A

   -ciclo-beptifflidasolonsf i~£2' C í tetrasol-5-il )~bifenil-4-il3íriStil3—2-heKÍI-55 /-dimetil-ci-clo-heptimidazolona ρ l-£2' t £ tetrazal-5—IX >-bifenil-4-ilImeti13-2-prapil-557~difenil--ciclo-heptimidazolonap 1—C2' C < tetrazal-5-il>-bifenil-4-il 3metil 3—2-butil-5f.7-difenil-ci· clo-heptimidazolanap í—£2' C itetrazal~5~il )-&χΐε·πί1-4~ί13π·ΐΒϋ13·-2·-ρθηϋ1“557^1ί6η11-—ciclo-hepiimidazolonap l-£2' £ (tetrazal-S-il )-faifenii-4-iI3ffletil3— 2-he>íil“557-difenil-ei-clo-heptimidazolonap 1-£2'C < tetrazol-5-il)—bífenil-4-il3metil 3-~2~prQpil-557—diclora— -cic1o-heptimidazolanap l-£2'í(tetrazol-5~il)-bifenil-4~il3metil3—2-butil-557-diclaro-ci-clo-heptimidazolonap 1—£ 2'C(tetrazol-5~il3-bi feni1-4-i13 meti X 3~2~pen ti 1-5 5 7-dicloro--ciclo-heptimidazolonap 1—£2' C (tetrasol-5-il )-bifenil-4-il 3metil 3—2-he>íil-55 /-diclaro-ci-clo-heptimidazolona. ρ ácida 1—C2' l í tetrazal-S-il 3-bifenil-4-il 3snetiX3— 2-prapil-55 /-ci-clO"heptimidasoIona“dicarboKiIico? éster dimetilicap ácido 1—C2' C (tetrasol—5-il >—bif enil~4—il 3metil 3—2-butil—5,7~ci~ clo-heptimidazolona-dicarboxilíco, éster dimetílicog ácido í-£ 2'C < tetra zo1~5~i1>-bi fen i1-4-i13 meti13—2-pent i1-5,7~ci-clo-heptimidazolona-dicarboxílico, éster dimetílicoí ácido 1--C2JCitetrazal“5~il)-bifenil“4-il3metil3—2-heKÍl“Ss7-ci" clo-heptimidazolona, éster dimetílico? ácido i—£2' C (tetrazol-5-il >~hifanil-4-il3inetil3—2—propil-5,7-ci~ clo-heptimidazolona-dicarboxílico, éster distilicop ácido í-£2' C Ctetrazol--5-.il )~bifenil-4-il3metil3-2-butil-5,7-ci-clo-heptimidazoiona-dicarboííilico? éster dietílico; ácido i-í2’ C (tetrazol-5~il >-bifenil-4-ii 3metil 3— 2-pentil“5,7~ci-clo-heptimidazDlDna-dicarboKilicori éster dietílicoj écido i-~C2' C < tetrazo 1 -5-i 1) -bifeni 1 ~4~i 13.meti 13—2—hexi 1 -5,7~ci~ clo-heptimidazolona, éster dietilico? ácido 1~£ 2'C<tetraza 1-5-i1)-bi fen i 1 .-4-i13 meti13·-2-buti1-5,7-tíi- cloro-ciclo-heptimidazolona? e seus sais farmaceuticamente aceitáveis» 10§ - Processo de acordo com a Reivindicação 9, carac-terizado por se preparar um composto seleccianado a partir da grupo formado pors ácido 4'-C C5,7-dimetil“2-butil-6í iH)—ciclo—Heptimidazolon~Í-il3-metil3-El,1*-bifenil3—2~carbox£lico; ácida 4' -Z E557~dicârbaxi-2“but.il“èí ItO-ciclo-heptifflidasaian-í·-~il3metil3-E 1 5 i'—bifenil3-2—carboxilico5 ácida 4’ -CC2-butil-6( 1H5-cicla-hsptimidazolan-i-il Imetill·- C i ? í ' -bifen.il 3-2-carboxí lico$ ácida 4'-CCS,7-dicarboxi-2-propii-6<lH}-cicla-heptimidazalan-l--il3metil3-Cl , í '~bifenil3“2-carfaoK:Llico5S ácida 4' — C C2--propil-ê( lH)~cicla—heptimidazolon-1—il 3fnet.il 3- C1,1' bifenil 3-2-carboxí.lico; ácida 4’-CC5,7-dimetiI-2~pentil-6<IHí-cicla-heptimidazolon-l-il3-metil3-C1,1'-bifenil3-2-carboxí1ico§ ácida 4'-Cl5s/~difenil-2-batil-6( 1Ή)-cicla-heptimidazolon-l-il3-metil3-C1,1'bifenil3-2-carboxílico§ ácida 4'-tC5,7-diclara-2~butil-6(IHí-ciclo-heptifflidazalan-l—il3— metil3-C1,1'-bifenil3-2—carboxilico5 ácida 4'-CC5,7-di-n-prapil-2-butil~6{lH)-cicla—hepfcimidazalan~l~ —il 3tnetil 3-E 1,1' -bifenil 3-2-carboxí licop ácida 4' - CC5C7)-isaprapil-7í5)fenil-2-butil-óí iH)-ciclo-heptimi.~ dazolon-il3meti 13—Ci,1'—bifenil3-2-carboxí1icoj ácido 4'-CC5<7)-hidroxi-7í5)c1aro-2-buti1-6< iH)-cic1o-heptimida-zolon-lil3metil3-Cl,í'-bifenil3-2-carboxíIico5 ciclo-hep- ácida 4'-C C5Í7)-carboxi-7í5>ffletaximetil-2-butil-6{1H) timidazolon-1—il3metil3-C1,1'-bifenil3-2-carboxí1ico5

   ácido 4'-C CS C 7 >-hid rogén io-7(5>ben2il-2-propi1-6í1H3-cic1o-hep- timidazoloni-il 3meti 13-C i 1' -bif enil 3—2—carboxí licog ácido 4' -C C5(7)—bensil~7<5)hidragénio-2-butiI—óí1H>—ciclo-hepti-midazolon-í il 3metil 3 Cl „ 1' -bifenil 3~2~carbo5<í lico? ácido 4' -C C5,7~diffistil~2“butil“6íÍH)-ciclo-heptimidazolon-Í-il3-mei.il3-Ci 51' bifeni 13-2-carbQxíIicD5 éster metiIice; ácido 4'-C C 5,7-d ietox icarbon i1-2-but i 1 ~ó í 1H > -c i c 1 o-hep t i m id azo ~

   lon-l-il3metil3Eis1'-bifenil3-2-carbaxílicDp éster etílico? ácido 4' -C CS ? 7-dimetil-2-but.il -6 (lH)-ciclo~heptijnidazalon-l-il 3 -metil3~E1sí'-bifenil3-2-carboxí 1 ico,, éster etílico? ácido 4'-C C5Í7> -fenil-7 (5)—aceti1—2—buti1—ó( 1H>—eiclo-heptimida-Eolon-l-il 3metil 3C 3. ? 1' -bifenil 3~2~carbaxí lico? ácido 4'—CC5Í7) -aceti 1-7 (5) ~f enil-2~buti 1-óí 1H) -ciclo-heptimida-· zolori-l-il 3iíietil 3-C1 ? 1' -bifenil 3-2-carboxí1ico§

   1-Í2'C(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il3metil>-2-pentil-5?7-diffietil-ci-clo-heptimidazolona? ácido 1-Í2'C(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il3metil>-2-butil-ciclo-he-ptimidazolona-5j7-dicarboxílicoj éster etílicos bu. t i 1 —5»7—d i c 1 or oc i -il )-bifenil-4-il 3metilΪ- clo-heptimidazolona; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis
3. 111 - Processo de acordo com "ã ' Reivindicação 1®, caracterizado por o referido composto ser ácido i~C2'íCtetrazol--5-i1)-bifeni1-4-i13 meti13-2-buti1-cic1o~beptimidazoIona-5, 7-di-carbonílico, éster etílico? ou um seu sal farmaceuticainente aceitável- 12§ ~ Processo de acordo com a Reivindicação 1®, % caracterizado por o referida composto ser ácida 4'-CC557"-dimetil"· -2-butil--6( If-D-ciclp-heptimidazolon-l-il 3metil 3-t 1,1' -*bifenil3--2~ -carba>í£lico? ou um seu. sal farmaceuticamente aceitável»
4. 131 - Processo de acordo com a Reivindicação 1®, caracterizado por o referido composta ser ácido 4' — 115,7~tíicarbo-;<i-2~"butil-àí iHJ-cicIo-heptimidazalon-l-il Imetil 3 ti,1 ’ -bifeni-11 -2~carbo>;£ 1 ico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
5. 141 - Processo ds acordo com a Reivindicação lô, caracterizado por o referido composto ser ácido 4'“Et5,7-diclorQ--2“butil-6ílH)-ciclo-heptimidazalon-l“il3metii3EÍ,1'-bifeni-13”2-carbOK£1ico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

   iõc
6. 151 - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto antagonista de angiotensina e um veiculo ou diiuente farmaceuticamente aceitáveis, e o referido composto antagonista ser seleccionado a partir de uma família de compostos da Fórmula II, como definido na Reivindicação 1 e em qualquer uma das Reivindicações 2 a 14» iói - ílétodo terapêutica para tratamento de uma pertur— bação circulatória, nomeadamente uma perturbação cardiovascular, em especial hipertensão e insuficiência cardíaca congestiva, caracterizado por compreender a administração, a um indivíduo

   coroo definido na Reivindicação 1 e em qualquer uma das Reivindicações 2 a 14 s sendo a gama de dosagem de composto activo de 6 ?1 a 3Φ00 mg por quilograma de peso corporal por dia.5 de preferência de 1 a 10® mg/kg/dia. Lisboa, 10 de Desembro de 1990 *% s

   J. PEREIRA DA CRU2 Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3“ 1200 LISBOA