PT94069B - Processo para a preparacao de 3,4-dialcoxipiridinas - Google Patents
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Description
* Descobriu-se agora um novo proces. so, que permite preparar alguns dos compostos descritos na
Patente Europeia 166 287 em poucos passos e com um bom rendimento. 0 novo processo refere-se sobretudo à preparação de 3,4-dialcóxi-piridinas da fórmula geral I
(I)
Na qual
RI representa um radical alquilo com C1-C3, total ou parcialmente substituído com flúor, ou um radical cloro-difluor-metilo e
R2 representa hidrogénio, halogénio, trifluor-metilo, um radical alquilo com C1-C3 ou um radical alcóxi com C1-C3 total ou parcialmente substituído com flúor ou
RI e R2 representam em conjunto e incluindo o átomo de oxigénio ao qual está ligado Rl, um radical alquil enodióxi com C1-C2 eventualmente substituído total ou parcialmente com flúor, ou um radical clorotrifluoretilenodióxi,
R3 representa um radical alcóxi com C1-C3, e R4 representa um radical álcoxi com C1-C3, e n representa 0 ou 1, bem como dos seus sais.
Como radicais alquilo com C1-C3 total ou parcialmente substituídos com flúor,podem citar-se, por exemplo, os radicais 1,1,2-trifluor-etilo, perfluor-pro2
pilo ou perfluor-etilo, em especial o radical 1,1,2,2-tetra fluor-etilo, o radical trifluor-metilo e o radical 2,2,2-trifluor-etilo, e em especial o radical difluor-metilo.
Halogénio no sentido da presente invenção são os átomos de bromo, cloro e em esprcial flúor.
Radicais alquilo com C1-C3 são o radical propilo, isopropilo, etilo e em especial metilo.
Os radicais alcóxi com C1-C3 apresentam, para além do átomo de oxigénio, os radicais alquilo com C1-C3 acima referidos. Dá-se preferência ao radical metóxi.
Os radicais alcóxi com C1-C3 total ou parcialmente substituídos com flúor apresentam, para além do átomo de oxigénio, os radicais alquilo com C1-C3 acima referidos, total ou parcialmente substituídos com flúor. Podem referir-se por exemplo, os radicais 1,1,2,2-tetrafluor-etóxi, trifluor-metóxi, 2,2,2-trifluor-étoxi e diflúor-me tóxi.
Como radicais alquileno-dióxi com C1-C2 eventualmente substituídos total ou parcialmente com flúor, podem referir-se por exemplo os radicais 1,1-difluor-etilenodióxi (-O-CF2-CH2-O-), 1,1,2,2-tetraflúor-etilenodióxi (-0-CF2-CF2-0-). 1,1,2,-trifluor-etilenodióxi (-0-CF2-CHF-O-) e em especial o radical difluor-metilenodióxi (-0-CF2-0-) como radicais substituídos, e os radicais etilenodióxi e metilenodióxi como radicais não substituídos.
Um dos radicais R2 preferidos é o átomo de hidrogénio (H). Os radicais R3 e R4 preferidos são os radicais metóxi.
Como sais dos compostos da fórmula geral podem considerar-se, por exemplo, os sais referidos na Patente Europeia 166 287.
novo processo é cacterizado por se fazerem reagir hidróxi-piridinas (=piridonas) da fórmula geral II
Na qual
Rl, R2, R3 e n têm as definições acima indicadas, e
R5 representa um átomo de hidrogénio (H) ou um grupo de protecção eliminável, como agentes de alquilação adequados, se necessário se eliminarem em seguida eventuais grupo de protecção R5 presentes, e se desejado, se transformarem em seguida os compostos livres da fórmula geral I nos seus sais ou os sais obtidos nos compostos livres da fórmula geral I.
Um grupo de protecção eliminável R5 é um substituinte que é fácilmente eliminado do átomo de azoto através de hidrólise, formando uma ligação N-H. Como grupos de protecção elimináveis R5 podem referir-se, em especial, os grupos alcóxi-metilo, benzilóxi-metilo, e todos os tipos de grupos carbonilo substituídos, tais como os grupos alquil-carbonilo, aril-carbonilo, alcóxi-carbonilo araquil-carbonilo, arilóxi-carbonilo, aralcóxi-carbonilo, ou o grupo carbamoilo eventualmente substituído. Podem referir-se, por exemplo os grupos etóxi-metilo, metóxi-carbonilo, t-butóxi-carbonilo, benzoilo, fenil-carbamoilo, e dimetil-carbamoilo.
Como agentes de alquilação adequados podem considerar-se todos os compostos que sejam susceptíveis de reagir com o grupo hidroxilo, de modo a formar o grupo alcóxi R4 com C1-C3. Podem referir-se, por exemplo, os halogenetos de alquilo com C1-C3, de preferência o iodeto de metilo; ou os sais de tri-alquiloxónia com C1-C3 nos radicais alquilo,de preferência o tetrafluor-borato de trimetiloxónio; ou os sulfatos de dialquilo com C1-C3, de preferência o sulfato de dimetilo; ou sulfonatos de alquilo com C1-C3, de preferência o trifluormetano-sulfonato de metilo; ou também - se R4 representar metóxi - o diazometano.
A alquilação é feita pelos processos conhecidos dos especialistas, em solventes anidros adequados ou em misturas de água/solvente, se necessário na presença de bases adequadas ou após disprotonização prévia do composto de partida da fórmula geral II.
Como solventes podem considerar-se, entre outros, por exemplo éter dietílico, ou hidrocarbonetos clorados, por exemplo dicloro-metano, ou outros solventes anidros, de preferência nitro-metano. As misturas de água/solventes são utilizadas de preferência quando se trabalha sob condições de transferência de fases; podem citar-se, por exemplo, misturas de água com clorofórmio, diclorometano ou benzeno.
A presença de bases adequadas para a alquilação é necessária em primeiro lugar quando se trabalha em condições de transferência de fases. Como catalizadores da transferência de fases podem referir-se, para além dos sais ónia, como por exemplo brometo de tetrabutil-amónia, ou cloreto de benzil-trietil «-amónia, também os éteres crona, como por exemplo dibenzo-[18]crona-6, diciclohexil-[18]crona-6 ou [18]crona-6.
Como bases que são utilizadas numa proporção molar, e de preferência em excesso, podem considerar-se bases orgânicas tais como hidróxidos de metais alcalinos (por exemplo hidróxido de sódio ou de potássio), ou carbonatos de metais alcalinos (por exemplo carbonato de sódio ou de potássio).
Quando se trabalha em condições de transferência de fases são utilizados agentes de alquilação, de preferência halogenetos de alquilo com C1-C3 ou sulfatos de dialquilo com respectivamente C1-C3.
As temperaturas de reacção para a alquilação situam-se dentro dos limites usuais para as alquilações deste tipo, selecionando-se regra geral - consoante a reactividade dos eductos - temperaturas entre -402C e +502C, de preferência entre -losc e +252C.
A elimimação de um grupo de protecção R5 eventualmente presente faz-se pelos processos conhecidos dos especialistas, através de solvólise num solvente adequado ou numa mistura de solventes, de preferência através de hidrólise em condições pouco agressivas.
Consoante o tipo dos compostos de partida da fórmula geral II, que eventualmente podem também ser utilizados sob a forma dos seus sais, e em função das condições de reacção, os conpostos da fórmula geral I são obtidos em primeiro lugar quer como tais, quer sob a forma dos seus sais.
Para além disso, os sais podem ser obtidos através de dissolução dos compostos livres num solvente adequado, por exemplo num hidrocarboneto cloretado, tal como cloreto de metileno ou clorofórmio, num álcool alifático de cadeia curta (etanol, isopropanol), num éter (éter diisopropílico), numa cetona (acetona) ou em água, que contenha o ácido ou base desejados, ou ao qual se adiciona posteriormente o ácido ou base desejados - eventualmente na quantidade exacta calculada estequiometricamente.
Os sais são isolados através de filtração, recristalização, precipitação ou evaporação do solvente.
Os sais obtidos podem ser transformados nos compostos livres através da alcalinização ou acidificação, por exemplo com solução aquosa de bicarbonato de sódio ou com ácido clorídrico diluído; esses compostos
livres podem, por sua vez, ser transformados de novo nos seus sais. Desta forma é possível purificar os compostos, ou é possível transformar sais farmacologicamente não toleráveis, em sais farmacologicamente toleráveis.
Compostos preferidos preparados de acordo com o processo a que se refere a presente invenção são os compostos 5-difluormetóxi-2-[(3,4-dimetóxi-2-piridil)metiltio]-ΙΗ-benzimidazol (=composto da fórmula geral I com
RI = difluormetilo,
R2 = hidrogénio (H),
R3 = metóxi
R4 = metoxi e n = 0) , e 5-difluormetóxi-2-[(3,4-dimetóxi-2-piridil)metilsulfinil]-IH-benzimidazol (composto da fórmula geral I com RI = difluormetilo,
R2 = hidrogénio (H),
R3 = metóxi
R4 = metóxi e n =1).
Os compostos da fórmula geral II são novos, e constituem igualmente objecto da presente invenção. São preparados através de reacção de benzimidazóis da fórmula geral III
na qual
Rl, R2, R3 e n têm as definições anteriores, com amoníaco.
A transformação dos compostos da fórmula geral III com amoníaco faz-se por processos em si conhecidos, em solventes orgânicos polares, de preferência em alcoóis (tais como etanol ou metanol), a temperatura entre 0 e 802C, de preferência entre 20-40SC.
Os compostos da fórmula geral III são também novos. São preparados através de reacção de tióis da fórmula geral IV
(IV) na qual
Rl e R2 têm as definições anteriores, com pironas de fórmula geral V
(V) na qual
R3 tem as definições anteriores e
Y representa um grupo de eliminação adequado, sendo eventualmente submetidos depois a oxida-ção (se os compostos desejados foram benzimidazóis da fórmula geral III con n=l)
Como grupos de eliminação adequados podem referir-se por exemplo o átomo de halogénio, em especial o bromo, ou um grupo hidroxilo activado por esterificação (p.e.com ácido p-tolueno-sulfónico).
A transformação dos tióis da fórmula geral IV com as pironas da fórmula geral V faz-se em solventes adequados, de preferência polares próticos ou apróticos (tais como metanol, isopropanol, dimetilsulfóxido, acetona, dimetil-formamida ou acetonitrilo), sem ou - em especial se se trabalhar em condições de transformação de fases - com adição de água. A reacção faz-se por exemplo na presença de um receptor de protões. Como tais são adequados hidróxidos de metais alcalinos, tais como hidróxido de sódio, ou carbonatos de metais alcalinos, tais como carbonatos de potássio, ou aminas terciárias, tais como piridina, trietil-amina ou etildiisopropil-amina, ou de hidretos, tais como hidreto sódio, ou de preferência alcóxidos de metais alcalinos, tais como metilato de sódio. A temperatura de reacção pode situar-se entre 202 e 802C, de preferência entre 202 e 402C.
A oxidação dos sulfuretos de benzimidazol da fórmula geral II (com n=0) em sulfóxidos (com n=l), que se segue eventualmente à transformação dos compostos da fórmula geral IV com os compostos da fórmula geral V, faz-se, por exemplo, pelo processo descrito na Patente europeia 166 287.
No caso de se desejarem como compostos de processo os compostos da fórmula geral I com n=l, dá-se preferência à oxidação dos compostos da fórmula geral I com n=0 que se segue a alquilação, que é igualmente descri ta na Patente europeia 166 287, relativamente â alquilação de compostos da fórmula geral II com n=l.
Os tióis da fórmula geral IV são conhecidos através da Patente europeia 166 287. As pironas da fórmula geral V podem ser preparadas a partir das já conhecidas 2-metil-3-alcóxi-4H-pironas, por processos em si já conhecidos, por exemplo através de halogenação com N-halo geno-succinimida.
Os exemplos seguintes ilustram, a presente invenção sem no entanto a limitarem.
EXEMPLOS
1. 5-Difluormetóxi-2-[(3,4-dimetóxi-2-piridil)metiltio]-lH-benzimidazol.
a) A uma suspensão de 1,4 g (4 mmol) de 5-Difluormetóxi2-[(4-hidroxi-3-metóxi-2-piridil)metiltio]-lH-benzimidazol em 10 ml de nitrometano anidro, adicionar gota a gota, a -52C, uma solução de 0,42 g de tetrafluorborato de trimetiloxónio em 5 ml de nitrometano. Agitar durante 30 minutos a -52 -02c e vazar a mistura de reacção em 30 ml de solução de hidróxido de potássio IN. Após separação das fases, extrair três vezes com 20 ml de dicloro-metano de cada vez, lavar as fases orgânicas reunidas com 5 ml de solução de hidróxido de potássio e IN, secar sobre sulfato de magnésio e evaporar à secura no vácuo. Cromatografar o resíduo sobre uma coluna de (50 g de silicagel 60; 0,05-0,2 mm/70-270 mesh) com acetato de etilo com eluente. Reunir as fracções gue contêm o composto em epígrafe, evaporar e cristalizar com éter de petróleo. Obtém-se o composto em epígrafe sob a forma de cris tais finos, incolores, com um ponto de fusão de 117-1182C.
Em alternativa, o composto em epígrafe pode também ser obtido pelos seguintes processos:
b) Através de transformação de 5-Difluormetóxi-2-[(4-hidroxi-3-metóxi-2-piridil)metiltio]-lH-benzimidazol com um equivalente de diazometano em solução etérea diluída e croma tigrafia sobre silicagel conforme descrito em a). Obtém-se o composto em epígrafe com um pomto de fusão de 114-1152C.
c) Através de transformação de 5-Difluormetóxi-2-[(4-hidroxi-3-metóxi-2-piridil)metiltio]-ΙΗ-benzimidazol com quantidades equimolares se sulfato de dimetiilo numa quantidade de dicloro-metano 20 vezes superior. Agitar a mistura bifásica adicionando 1,3 equivalentes de solução de hidróxido de sódio a 50% e 10 mol% de cloreto de benzil-trietil-amó nia, agitando vigorosamente durante 20 horas; diluir com água. Depois de separar a fase orgânica extrair mais uma vez com diclorometano, evaporar as fases orgânicas reunidas e cromatografar o resíduo sobre silicagel), conforme descrito em a). Para além de 5-Difluormetóxi-2-[(3,4-dimetóxi-2-piri dil]metil-tio-l/3-metil-benzimidiazol (mistura-de isómeros 1:1 de compostos metilados em NI e N3), obtém-se também o composto em epígrafe.
2. 5-Difluormetóxi-2-[(4-hidróxi-3-metóxi-2-piridil)metiltio]-lH-benzimidazol
Dissolver 20 g de 5-Difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-pirona-2-il)metiltio]-ΙΗ-benzimidazol em 180 ml de uma solução saturada de amoníaco em metanol e deixar repousar durante 48 horas em recipiente fechado, a 202C.
Após clarificação sobre carvão activo e filtração, evaporar à secura sob pressão reduzida e cristalizar o resíduo com di cloro-metano/éter diisopropílico. Obtêm-se, o composto em epígrafe sob a forma de pó incolor com um ponto de fusão de 207-2082C. Rendimento: 13,5 g (68% do valor teórico).
3. 5-Difluormetóxi-2-[(4-hidróxi-3-metóxi-2-piridil)metilsulfinil]-lH-benzimidazol
A 2 g (5,4 mmol) de 5-Difluormetóxi-2 -[ (3-metóxi-4-pirona-2-il)metilsulfinil]-lH-benzimidazol juntar 40 ml de uma solução saturada de amoníaco em meta nol, e agitar durante 3 horas a 202C. Evaporar à secura a 20aC e purificar o resíduo sobre uma coluna de silicagel (eluente: dicloro-metano/metanol 9:1; Rf = aprox. 0,55). 0 resíduo oleoso que se obtém ao evaporar as fracções de croma tografia é primeiro cristalizado com acetato de etilo/éter diisopropílico e depois recristalizado. Obtém-se 0,8 g (40%
do valor teórico) do composto em epígrafe com un ponto de fu são de 200-2022C
4. 5-Difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-pirona-2-il)metilsulfinil]-lH-benzimidazol
Dissolver 5,9 g (16,6 mmol) de 5-difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-pirona-2-il)metiltio]-lH-benzi midazol em 50 ml de dicloro-metano; a -102C, adicionar gota a gota uma solução de 2,87 g (16,6 mmol) de ácido m-cloro-pe roxibenzóico em 50 ml de dicloro-metano. Filtrar o composto sólido precipitado e agitar o resíduo de filtração com uma mistura de 50 ml de respectivamente solução de tiossulfato de sódio a 5% e solução de carbonato de sódio e 30 ml de metanol actuando vigorosamente. Em seguida vaza-se para 30 ml de água e agita-se, filtrar de novo e evaporar à secura sob pressão reduzida, a 50sc, até ao peso constante. Obtém-se 4,2 g (68% do valor teórico) de 5-difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-pirano-2-il)metilsulfinil]-ΙΗ-benzimidazol sob a forma de pó incolor, com um ponto de fusão-de 1622C.
5. 5-Difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-pirona-2-il)metiltio]-ΙΗ-benz imida zol
Suspender 25 g (116 mmol) de 5-difluormetóxi-2-mercapto-lH-benzimidazol em 400 ml de acetonitrilo anidro, e juntar 25,3 g (116 mmol) de 2-bromometil-3-metóxi-4H-pirona. Em seguida adicionar gota a gota ao longo de 30 minutos, e agitando sempre, 22 ml de uma solução de metilato de sódio a 30%, e agitar a mistura de reacção duran te 24 horas. Filtrar, evaporar à secura sob pressão reduzida, retomar o resíduo em 300 ml de dicloro-metano, lavar por quatro vezes com respectivamente 50 ml de água de cada vez e evaporar de novo à secura (rendimento bruto: 39,2 g, óleo castanho). Após purificação cromatográfica sobre silicagel (eluente: acetato de etilo) obtém-se 34,4 g (84% do valor teórico) do composto em epígrafe sob a forma de óleo amarelo claro.
6. 2-Bromometil-3-metóxi-4H-pirona
A uma solução de 7 g (50 mmol) de
3-metóxi-2-metil-4H-pirona em 100 ml de tetracloreto de carbono adicionar a 802C 8,9 g (50 mmol) de N-bromo-succinimida em três porções, ao longo de 30 minutos. Com cada porção de N-bromo-succinimida juntar aprox. 30 mg de 2,2-azobis-(2-metilpropionitrilo). Em seguida agitar durante mais 30 minutos à temperatura de refluxo, arrefecer, filtrar o composto precitado por aspiração e evaporar o filtrado à secura. Obtém-se assim 13,5 g de um óleo vermelho, que é submetido a uma cromatografia em coluna (silicagel 60 70-270 mesh; eluente:
) acetato de etilo). Obtém-se 8,6 g (79% do valor teórico) de
2-bromometil-3-metóxi-4H-pirona sob a forma de óleo amarelo, que cristaliza quando deixado repousar. Ponto de fusão:
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕES- ia Processo para preparação de 3,4-di alcóxi-piridinas geral IH R4 na qualRI representa um radical alquilo com C1-C3 total ou parcialmente substituído com flúor, ou um radical cloro-difluor-metilo eR2 representa hidrogénio, halogénio, trifluor-metilo, um radical alquilo com C1-C3 ou um radical alcóxi com C1-C3 total ou parcialmente substituído com flúor, ouRI e R2 representa em conjunto e incluindo o átomo de oxigénio, ao qual está ligado Rl, um radical alqui lenodióxi com C1-C2 eventualmente substituído total ou parcialmente com flúor, ou um radical cloro -trifluoretilenodióxi,
R3 representa um radical alcóxi com C1-C3, R4 representa um radical alcóxi com C1-C3, n representa 0 ou 1, bem como dos seus sais, caracterizado por se fazerem reagir hidroxi-piridinas (=piri donas) da fórmula geral IX na qualRl, R2, R3 e n têm as definições acima indicadas eR5 representa um átomo de hidrogénio (H) ou um grupo de protecção eliminável, com agentes de alquilação adequados, se necessário se eliminarem em seguida eventuais grupos de protecção R5 presentes, e se desejado se transformarem em seguida os compostos livres da fórmula geral I nos seus sais, ou os sais obtidos nos compostos livres da fórmula geralI.- 2a Processo de acordo com a reivindicação 1, para preparação do composto da fórmula geral I na qualRI representa difluormetilo. R2 representa hidrogénio, R3 representa metóxi, R4 representa metóxi e n representa 0, caracterizado por se metilar a hidróxi-piridina da fórmula geral II na qual RI representa difluor-metilo, R2 representa hidrogénio, R3 representa metóxi, R5 representa hidrogénio ou un grupo de protecção eliminável e n representa 0, e se necessário, caso R5 represente um grupo de protecção, se eliminar em seguida o grupo de protecção R5, e se desejado se transformar em seguida o composto livre da fórmula geral I assim obtido num dos seus sais, ou um sal obtido no composto livre da fórmula geral I.- 3a Processo de acordo com a reivindicação 1, para preparação do composto da fórmula geral I na qualRI representa difluor-metilo, R2 representa hidrogénio, R3 representa metóxi, R4 representa metóxi e n representa 1 caracterizado por se metilar a hidróxi-piridina da fórmula geral II na qual RI representa difluor-metilo, R2 representa hidrogénio, R3 representa metóxi, R5 representa hidrogénio ou um grupo de protecção eliminável, e n representa 1, e se necessário, caso R5 represente um grupo de protecção, se eliminar em seguida o grupo de protecção R5, e se desejado se transformar em seguida o composto livre da fórmula geral I assim obtido num dos seus sais, ou um sal obtido no composto livre da fórmula geral I.- 43 Processo para preparação de compostos da fórmula geral II, na qualRl, R2, R3 e n têm as definições apresentadas na reivindicação 1, eR5 representa hidrogénio ou um grupo de protecção eliminável, caracterizado por se fazerem reagir benzimidazóis da fórmula geral III na gualRl, R2, R3 e n têm as definições anteriores, com amoníaco- 5a ) ) Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se obterem noraeadamente compostosda fórmula geral II na qual Rl representa difluormetilo, R2 representa hidrogénio, R3 representa metóxi, R5 representa eliminável hidrogénio ou um grupo de protecção e n representa 0 ou 1. - 6a 17Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se obterem nomeadamente compostos da fórmula geral II na qualRI representa difluormetilo,R2 representa hidrogénio,R3 representa metoxi,R5 representa hidrogénio e n representa 0 ou 1.
Applications Claiming Priority (1)
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Publications (2)
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Owner name: NYCOMED GMBH, DE Effective date: 20070914 |
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| MM4A | Annulment/lapse due to non-payment of fees, searched and examined patent |
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