PT93059A - Processo para a preparacao de derivados de cicloalcoxifenilos e de composicoes farmaceuticas a base destes derivados - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de cicloalcoxifenilos e de composicoes farmaceuticas a base destes derivados Download PDF

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PT93059A
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Jean Lucchetti
Pierre Chatelain
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Sanofi Sa
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Description

0 presente inventa diz respeitos de uma maneira a um processo de preparação de novos derivados cíclicos particularmente a um processo de preparação de novos d c i c: 1 oam i n oa1c o x i f en iI os ·.· geral« e ma is ri vatíos fiais coxifenilos do articularmsnte, os novos derivados cicloaminoal-nvento podem ser representados pela fórmula geral
Cy-B
O-A-Am R 2 (1) na quais B representa um qruoo -8-¾ —80— ou — BO.-*— 5 R, e R.-,, que são idênticos ou diferentes, reoresentam t é.' ‘ cada um o hidrogénio? o radical metilo ou etilo ou um haloqénio tal como cloro5 bromo ou iodo9 A representa um radical alquiíeno, do 5 tendo de 2 a 5 átomos de carbono ou propileno no qual hídroxi é eventual mente-radical alquilo inferior., linear ou ramifica-o radical 2—hidroxi substituído por um
HsTi representa um grupo —4·
arentes repreal como o cloro ;<i inferior. no quais R_, Re R!! , que são idênticos ou tíif sentam cada um hidrogénio, um átomo de halogénio t ou bromo, um grupo alquilo inferior, um grupo alco hU representa hidrogénio ou um radical alquilo, π e m, idênticos ou diferentes, representam cada um Θ, 1, 2 ou 3,
Cy representa um grupo de fórmulas
ou
R I f Q \ R repr^spnta hidrogénio, um radicalv alquilo, um radical cicloalqullo, um radical benzi lo ou um radical fenilo eventual-mente substituído por um ou mais substituintes, que podem ser
idênticos ou diferentes., seleccionados entre os átomos -s halo-génio, por exemplo flúor, cloro ou bromo ou entre DS grupos alquilo inferiores, alcoxi inferiores ou nitro, R_ e R. são tomados em conjunto com o áto®Q de carbono 5 ò ao qual eles estão ligados para formars - um grupo carboxílico mono- ou di-cíclico eventualmente tendo ue 5 a 10 átomos de carbono e eventualmente substituído Pcr Ui!l grupo R na posição s relativamente ao grupo metino, ~ um grupo heterocíclico de 5 elementos eventual mento sroaata.i.05 sendo os heteroâfcomos ou he terog rupos seleccionados entre os t I grupos 0, S, N, —N—Kq1 0 e N; 0 e - 1 í -N-Rcj? S e N$ s s -N-R9? N e Ns. |\! s -r\!-R0?. 0 grupo heterociclo sendo eventualmente substi tuido por um grupo R na posição α relativamente ao grupo metino e eventualmente substituído por um ou dois grupos se leu cionados entre os grupos alquilo inferiores e feniio? —um grupo heterocíclico tendo de 6 a 1Φ elemento»? mono u... di-ciclico e eventualmente aromático, sendo os hetero-ãtomos ua j heteroqrupos seleccionados entre os qrupos 0, S ? N? -N-Rg? 1 j ~ | 0 e N; O e^-N-Rn? S e Nq S e ~N-R0? N e Nq Ne -N"Rq ? sendo o • "/ * S ' ***** Γ Ϊ n qrupo heterocíclico eventual mente substituído por um grupo η ·|β posição a relativamente ao grupo metino. R7 e R, Q, que são idênticos ou diferentes, representam cada um hidrogénio, um radical alquilo inferior ou um radical feniio ou quando estão em conjunto, com os átomos de carbono aos qu.4-.i-1 estão ligados, representam u.m carbociclo de 6 elementos eventualmente aromático.
Rp representa hidrogénio, um grupo alquilo inferior, fenilo, benzilo ou halogenobenzilo.
No presente contexto, tanto na descrição como nas tr I. VX í Q ICSÇqSS 5 os termos seguintes tãfm os seguinte s significa- ^ dos £ "alqui loSE designa i ps restos de nxd r OC sã Γ* oon o iio s alifáticos saturados 1ineares ou ram i f i cados, f-car* q j-* .cj *j- ώ 8 átomos de carbono t axs como metxio, ecxlcs. n-propilQç XSOpfDpX i. O tj n-butilo. isobutilo , tertiobutilo. n—pentilo, nso pen t i1o, n-hexilo. n-hsptilo ou n—oc txl o o “alquilo inferior" desiqna os restos de hi d rocarbonetos saturados , lineares OU í βϊίϊΐ T ÍCsidOS it ΙΰΠυΟ -S. ΐ. S: 4 átomos de carbono tal coma metxio, etilo. n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutil? •^ertiobutilo ou l-metil propili "alcoííi inferior" designa um grupo hidroxi substituido por um grupo alquilo inferior tal como definido anteriormente, "cicloalquilo" designa um grupo aliciclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono, tais como cicϊοproρi. 1 o ou c.1 c 1 ohex 1 o
Assim, tendo em conta os seguintes significadoss R representa, em particular, um radical metilo, etilo, n-propilo,, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tertiobutilo, i—metil propilo, n-penti lo, neopentilo, fenilo, monofluoro-, monocioro-, ou monobromofeni 1 o, difluoro—, dicloro— ou dibromofenilo, monomet.il — ou riimetilfenilo, monomstoKi- ou dimetoKifenilo, um radical met.ilfenilo substituido por um átomo de halogénio ou um radical ciclopropilo ou ciclohexilo. R„,. , R\._ e H% representam esn particular α radical meti lo ou metoxi ou um átomo de cloro? representa em particular um radical metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n—butilo, isobutilo, tertiobutilo, n—pentilo, neopen— tilo, π-hexilo, n-heptilo ou n-octilo, A representa, em particular, uma cadeia l,2~etileno, 1,3-propil— eno, 2-metil-i,3-propileno, 1,4-tetrametilena ou I,5-pentametil-enoj
Cy representa, em particular, um grupo fenilo, ciclohexenílo, indenilo, naftilo, dihidronaftilo, piridilo, dihidropiridila, furila, dihidrofurilo, tienilo, dihidrotienilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, pirazolilo, imidazol±lo, pirimidilo, pirazini-lo, piridazinilo, oxazolilo, isoKazolilo, tiazolilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, benzimidazoiilo, benzoxazolilo, quino-leinilo, benzisoxazolilD, cinolinilo, quinoxanilo, quínazolinilo, indolizinilo, tienopiridilo, tetrahidrotienopiridilo, pirrolopi— ridilo, pirazolopiridilo, pirrolopiridazinilo, imidazopiridilo.
Uma classe particular de compostos de fórmula Ç í) sSlo aqueles em que Cy representa um grupo indoliziniio, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, oxazolilo, pirazolilo, fenilo, pirazolo-C1,5-a3piridilo ou imidazoi1,2—aUpiridilo»
Uma outra classe de compostos do invento pode ser representada pela fórmula (1) na qual e R.-, representam cada um hidrogénio.
Como compostos particularmente interessantes de fórmula {1 >, pode—se igual menta citar aqueles nos quais R-*, R" e R% representam hidrogénio ou metoxi,
Outros aqueles nos quai* lo* compostos interessantes de fórmula (i) saa R representa o grupo isopropilo qu. ciclopropi- 0 invento refere-se igualmente aos sais farmacêutica— mente aceitáveis de compostos de fórmula (1) formadas a partir de um ácido orgânico ou inorgânico.
Como exemplos de sais orgânicos deste género, poos-ss citar os oxalato, nsaleatOj fuma rato, metanossulf onato? hensoato, ascorbato, pamaato, succinato, hexamato, bismetilenesalicilato, etanodissulfonato, acetato, propionato, tartrato, salicilato. u x u í' ato, q 1 uconat 1 ac ta to, malato, cinacnato, mande la to, citra- conato, aspartato, palmitato, estereato, itaconato, glicolato, p-aminobensoato, glutamato, benzenessulfonato e teofilina acetato assim como os sais formados a partir de um ácido aminado tal como a sal de Usina ou. de histidina. citar o· nitrato-.
Como exemplos de sais inorgânico loridrata, bramiurata9 sulfato. deste aénero, pc ?de~ sul famata, fasfs ita e
Us compostos de fórmula Cl) podem ístir em casos sob a forma de isómeros ópticos. em parti cular como resu1tado do carbono assimétrico presente quando A r e ρ r esen t: a cadeia 2-hid roxi propileno» 0 inven t d r e1ac iona-se, 3. =„ íflcrSfíiQ tempo, 3. D conjunto dos isómeros dos compostos de fói rmula Cl), sendo 05- isómeros considerados SOb forme, dextrogira ou levagir a ou, 5 ob a forma de mistura, por exemplo sob forma de mistura racémica.
Dsscofariu-se que os compostos do invento têm notáveis propriedades farmacológica do transporte do cálcio as s nomeadamente propriedades inibidoras sim como propriedades bradicardisantes, hipertensoras a antiadranérgxc; invento
Deste ponto de vista, os compostos preferidos do ao aqueles ee que B representa um grupo ~302-«
Estas propriedades slo capazes de tornar os compostos em questão muito úteis no tratamento de certos síndromas patológicos do sistema cardiovascular em particular no tratamento da angina de peito, da hipertensão, da arritmia, da insuficiência circulatória cerebral»
Ho campo antitumoral, os compostos do invento poderão ser úteis como potenciadores das drogas anticancerosas.
De acordo com a via de administração escolhida, a dosagem diária para um ser humano que pese à& Kg variará entre 2 e 5Θ mg de princípio activo»
Da mesma maneira, os compostos do inventa poderão ser utilizados sós ou associados a um agente anti—inflamatório, para reduzir e/ou controlar a pressão intraocular excessiva» Com este efeito, os compostos do invento poderão ser utilizados para o tratamento de afecções patológicas oculares particularmente na tratamento do glaucoma»
Geralmente, administra-se, em cada olho, de 5 mg a 0,5 mg de princípio activo de acordo com o invento, dependendo a frequência diária de administração da gravidade da afecção a tratar» - ί Θ' ΐπ-ίΐϊ Cus t 'cu* to o íá cí n ci is 5 o 1Π V 0S~\ to ratsre—se i g u a 1 rã e n t e a composições farmacêuticas ou ve terinárias contendo. como princi- μίu avtlVu, μθίθ ãíSnQS Uffi COínuQ·--tu du iórmula ( í) OU ULÍIS 53 j. farfflac§uticaraente aceitável deste derivado em associação com um veículo farmacêutico ou um excipiente apropriado»
Us compostos do invento podem ser obtidos como seguida— men te s I. — Os compostos de fórmula I na qual B representa um grupo —S— ou -Slv.- s fl representa um radical alguileno podem ser preparados, de acordo com o invento, condensando-se, na presença de um aceitador de ácido e num solvente polar tal como o dimetilsulfó~ Kido ou um álcool por exemplo butanol, uma cetona tal como a metil-etil-cetona, ou um solvente polar tal como um hidrocarbo— reto aromático, por exemplo bsnxsno, tolueno ou um xileno, um derivado 4—alcoxifenilo de fórmula gerais
O-A-X (2) DU wU.“, rj I—· ’f rs r“. 5·»* w.* 5 A repressr •ita e R.-5 t ê m o um radical na qual B' representa um grupo -S-mesmo significado que anteriormen alquileno tal como átomo de halogénio, foniloxi tendo de 1 me tanossu1f on i1ox i definido na fórmula íl) e X representa um de preferência bromo, ou um grupo alquilsul— a 4 átomos de carbono tal como por exemplo ou arilsulfoniloxi tendo de 6 a 1Θ átomos de
-ií- carbono tal como oenzenossulfoniloxi ou p-toluenossulfoniloxi com uma antina de fórmula geral s H- \ õ 5 na qu.al Am tem o mesmo significado que anteriormente para formar o derivado desejado de fórmula (1) sob forma de base livre»
Geral mente 3 a condensação em questão é efectuatía a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do meio5 podendo o aceitador de ácido ser por exemplo um carbonato ou hidróxido de metal alcalino ou um excesso de amina de fórmula <3>»
Us composros de ?ó nm.il a questão podem ser obtidos;
yuando X um haloqénio, por condensação de um derivado 4-hidroxi fenilo de fórmula qersl
(4) na qual f~ x o r men L'y 5 B" 3 K1 e R.-J têm o mesmo s,= com um dihalogenoalcano de significado que fórmula geralx ani .e~
Hal-A-Hal
na. qual A repressn na fórmula (13 s preferência bromo meti1-Btí1-cetona um aqente básico t exemp1o c a r bona to ta um radical alquiieno tal como definido Hal representa um átomo de halogénio de e este, ao refluxo, num solvente tal como ou o N,N-~dimetilformamida e na presença de al como um carbonato de metal alcalina par de potássio5 um hidreto de metal alcalino potássio ou um alcoolato lato ou st.ilato de sódio? tal como hidreto de sódio ou di metal alcalino por exemplo met
Quando X representa um grupo alquilsulfoniioxi ou arilsulfo-niloxi, por condensação de um halogeneto de fórmula gerais
Ha 1 ~W na qual W represes rca um rsoicsi a 1 yui 1 suιfcnα. 1 o tsncío de 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo metanossulfonilo ou aril~
acextauo o tendo de 6 a i. v de CârDuHD^ por exemplo su 1 f on i 1 o ou p-toluenossu1fon i1o, nt .wn so 3. ven te r oe acido, por exemplo piridina? com um d e r x vado alcoxi de fórmul B. q S? f B. 1 2 na qual Uy, B' 5 Rj e R.7 t'§m o íTiB^íTlQ significado que ante- riormente e A representa um r ad íca1 alquiieno tal como definido na fórmula (13,
C.. V
Quanto aos compus tos» de fórmula tè) , <=?sLss pudsm ser preparados condensando—se num solvente apropriado tal como N, N-dimeti 1 formam ida e na presença de um agente básico tal como um carbonato de metal alcalino por exemplo carbonato de potássio5 hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sódio ou de potássio, um hidreto de metal alcalino tal como hidreto de sódio ou um alcoolato de metal alcalino por exemplo o metilato ou etilato de sódio, um derivado de indolisina de fórmula (4) anterior, com um álcool halogenado de fórmula qerai s
HaI—A—QH na qual A representa um radical alquileno tal como definido na fórmula íl> e Hai tem o mesmo significado que anterior— mente,
As amimas de fórmula (-5) são compostos conhecidos tendo sido descritos nos pedidos de patentes europeias No» 219,813 e 22/»Vtío ou. podem ser preparadas de scoroo com métodos ai. descritos, conhecidos por benzofurilo ou patente US H5 grupo indo 3. -
Certos compostos de fórmula C4> sáo compostos < exemplo aqueles em que Cy representa um grupo benzotienilo e B' representa um grupo -80.-,,- í 4.117,128) ou naqueles em que Cy representa um izin-i-ilo (pedido EP NS 235,111), o método descritos
Seralmsnfce, os outros compostos de fórmula (4) podem ser preparados adaptando—se ao composto desejado descrito na referida patente US ou os métodos seq u1d amen te, — 14—
Na maior parta dos casos, os compostos de fórmula (4) podem ser obtidos a. partir de um grupo faenzenossulfonilo ou fenixtio, estando este grupo O-protegido na posição 4=
Fixa-se o grupo em questão ao carbociclo ou heterociclo apropriado utilizando uma reacção de Friedel-Crafts e desprotege-se o oxigénio na posição 4 do grupo benzenossul-fonilo ou fenilfcio por meio de processos clássicos para regenerar o grupo hidróxilo»
Aqui a seguir sao apresentados exemplos de processos utilizados correntemente para preparar derivados de fórmula (4> s um qruoo ír a5 Compostos de fórmula <4) na qual uy 1) Os compostos de fórmula (4) na qual Cy representa um grupo 2-R-i.ndalizin-3-i.la podem ser preparados fazendo-se reagir um derivado de indolizina de fórmula gerais
(8) que anteriormente e R1fí ior de prefsrencia estilo, na qual R tem o mesmo significado representa um radical alquilo infe com um halogeneto de fórmula geral
na qual B' 3 R,s Ha.l têm o mesma significada que anterior-mente e na presença de um catalisador de Friedel—Crafts tal como o clorato de alumínio5 o qu fórmula qerals fornece jlm composto
COOR
10 N_
-OCH- (10) na qual B' , HR1 an teriorments„ R.
He n
têm o mesmo significado que mexo obter
Desmeti1a-se em seguida o composto de fórmula (10) por de uma mistura etanotiol/cloreto da alumínio5 para se o derivado 4—metoKifenilo de fórmula qerals
(11) na qual B', R, R1 e r2 têm o mesma siqnificado que anterior— te q derivado que •SqU.-SCS Θ. CS?f •f/a Hg 200 '"‘C n que fornaca O CQífipO sto desejado ds 1* ò riiiu 1 s. ( 4) zs
Os compostos de fórmula tendo sido publicados em compostos qus podem ser aí descrito» (8) sSo ou compostos conhecidos J.Chem» Soc» 1962 pp» 2627-2629 ou preparados de acordo com o método L-y representa um grupo ser obtidos fazendo-se
Os compostos de fórmula (4) na qual 2-R-itnidazoCI ,2-a3pirid-3~ilo podem ha.logeneto de Friede1-Crafts um composto de reagir uma 2—R—imidazoC1?2—aJpiritiina com um formula \9) ? na. presença ds um catalisador de tal como o cloreto de alumínio5 o que fornece f ó rmu1a qera1s
17-
(12) na qual a' r, R? He R0 t'è'm o isesao significado que anterior men te.
Desmeti1a-se o composto de fórmula (12) utilizando—se um agente apropriado por exemplo o -ácido bromitirico ou. uma mistura etanotiol/cloreto de alumínio para dar o composto desejado de fórmula (4).
Certos 2-ar i1-imidazol1„2-a3 pi ridin u * i led. Chem. 8, p. 305 < IDiC': i a 7 I a ! -a 3 piridinas podem ser obtida· uS5i zrito na referência an terioi clái 5SÍCOS. as sao conhecidas- segundo outros 2—R- imidazol" 1 s2-de acordo com o método ou utilizando ρ rocessas podem ser Ipiridina e 4-metoKi de AItemativamente5 os compostos de fórmula (12 obtidos a partir de uma 2-R—3—hala—imitíazoC1,2-de um sa.1 de mecal sicslino de um dsrϊva□ o fórmula (15). /·, \ Os compostos de? i ó rmula (4) na qual Uy ΓΒμη«»βίΐ La UiM gi-upo piridilo ou 3-R -pirid-4-ilo podem ser obtidos por •18-
COtnP desmetilaç-Io com um agente apropriado tal como o ácido bromídrico aquoso, um derivado 4-metoxi fenilo de fórmula qsrals
ou
OCH. (13) (131) na qual B' 5 R., e R.-, têm o mesmo significado que anteríormen— te e R tem o mesmo valor que anteriormente com excepção do hidrogénio3 para fornecer os compostos desejadas de fórmula (4) .
Os compostos de fórmula C1q> e C13') nos quais B' representa um grupo -80.-,-, podem ser preparadas oxidando—se um derivado sul fureto com a fórmula gerals -19- ou
-OCH- (14) (14·) na qual R, -a PL-. t§m α mesmo significado que anteriormente ' í / *' R tem o mesmo significado que na fórmula (13) ou (Ϊ3Γ>*
Certos compostos de fórmula (14) são compostos conhecidos tendo sido descr itoi outros comp os tos de acordo C OiTs D iísétO tío 1 Quanto -SOS campos tos ρ a i’ t x r de 3 :-R- pi rid por o>i idaçs ío com o pi a que torne ice o d eri' na parente LlaSt; rlDa 4b i2u«oo2b Us Pórmula (14) podem ser obtidos,, de jcrito na acima referida patente U«S„ ϊ fórmula (14') podem ser preparados a. it na qual R é diferente de hidrogénio^ jxido de hidrogénio no ácido acético, o derivado W-óxido de 3-R~piridina correspondente que se faz reagir com uma mistura ácida nítrico/ácido sulfúrico que dá origem ao correspondente derivado W-óxido -K—4-nirro-ρχ rxa xna„
Faz—se sn tão reaq ir este d er ivado ni tro primex? •o com brometo de acetilo em seguida com um pó de ferro no -ácido acético para dar o derivado 3“R-4“bromo-piridina correspon com um derivado tiofenol de dente a qual„ quando tratada fórmula geral 5
(15) ficado que anteriormente e alcalino tal c orno sód i o, na qual R1 e R._ t'§m o mesmo siçni H representa um átomo de metal fornece o derivado desejado de fà I‘TiiL! i Bi 14·’ ) 0= > compostos de fórmula (4) na qual Cy representa um grupo •R-quinolin- -3-ilo podem ser preparados facendo-se reagi r uma a— hs-locetona de fórmula qeral 5 u (16
-C-CH na qual K e com um deri
Hal t“im o mesmo significado que atío metálica de fórmula gerais ΒΛ ι^δΓΙΟΓΗίϊίΠΐΙΒ *
(17)
na qual li, B'' ,, R. s R.-s têm q mesma significado que anterior— 1 ·& mente e Ts representa um grupo p-toluenossulfonila, a que fornece uma. cetona com -a fórmula qeral s
(18) na. qual B* s Rs ? κ an teriormente„ 1935)1
Esta cetona de fórmula Cif ~hensaldeido CHelv. Chenu fornece o derivado 4~meto> qu ando é tratada com B. Ac t vol, , XVIII, p„ 122 'CT :0 tfc-ηχΐα de fórmula gerais
A>-OTs (19) na qual Ε·' K, e Ts tem o mesmo siqn.ificado que em K ^ ^ K--g anteriormente, derivado que se hidrólise.,, em sequida,, me ia bãs i c o,, po r exemplo num hidróxi do aquoso de alcalino, para dar o composto desejado d^3 fórmula (4) meca.i
Os compostos de fórmula (4) na qual Cy representa 3~R-cinolin-4-i1o ou 4-R-cinolin-3-xlo podem ser preparados fazendo-se reagir uma 3-R—4—halogenocinolina (J= Chem. Sor.» í 953,, p„ όΘ9) , com um tiofenol de fórmula gerais um grupo
(20) na qual π, R., ? R.-t e Ts fim o mesma significado que anterior-mente e B' representa um grupo -S-5 o que fornece o derivado
~ϊ tQlsl loX fenilo de fórmula gerais
fórmula
Hidrolisa-se então o derivado 4-tosiloxi fenilo de (21) dli (21'> sm meio básico por exemplo em mexo hidróxido de metal alcalino aquoso para dar o composto desejado de fórmula (4) na qual Er representa um grupo -S-«
Pode—se ioualmente utilizar compostos de fórmula (20) na qual -OTs é substituído por -OCH_,.* Meste casoP desmetila—se o composto correspondente de fórmula (21) ou (21') no meio? por exemplo de ácido bromítírico» 0 sulfureto de fórmula (21) ou (21' > quando é oxidado com um agente apropriado tal como o peréxido de hidrogénio no ácido acético ou no permanganato de potássio? produz o composto de fórmula (21) ou (21') na qual B' representa um grupo -S0o-, .li este composto depois de da hidrogenaçSo sobre catalisador tal como o paládio sobre carvão ou o negro de platina produzindo os compostos desejados de fórmula (4) na qual B' representa um grupo -S0„.
De uma out Γ cí. ιΤί-δ-Π Birs i; os compostos de · fórmula (4 > em q £ ϊϊί t á ca na qual B' represen t-s um grupo ~S0._,~ podem ser oh tidos a par t i r de uma 3-R—4—h alogeno-cinolina ou. uma 4—1 R---3 -halogé—
este composto com um derivado (2Φ) na qual B' representa um posto de f érmu ila (21) ou (21*> o qUB grupo — tíu.-— para ooter um c na qual B' representa um grupo ~S0-7- que é destoei lado tal como descrito anteriorments. desejado de fórmula (4)= tornec rompas to ia (4) na qual Cy representa um grupo id--l ?χπ -5-ila podem ser preparados -i—ha; 1 ogenometi lo piridazina com um
Qs compostos de fórmula (4> ó-R—pirroloC1?2~b3{ f a z en d o r eaa i r uis derivada metálica de pi ridazina de fórmu1a fórmula gerals para Guter um derivada de
OTs (22) na qual B‘ K.-, e is têm o mesmo significada que ante- reagir, em seguida9 com uma i presença de uma base não bicic1o l 5 5 4,01-undec-7-eno, pirroIoE1s2—b3piridazina de riorraente5 derivado que se faz a-halocetona de fórmula Í16) na nucleofila tal como α ís8-diaza o que fornece o derivado de fóriTiula gerais
(23) na qu R. e {s têm o mesmo significado que an ter i ormente =
S-Íidroí ÍS3~SS pasXCO íj por aquoso? para então o der s x empl o em vado tosilo de fórmula <Só) em meio meio hidróxido de metal alcalino dar o composto desejado de fórmula (4) » do sido 4í2-414
Pi ο—1 íjromt^rci 1—pi r xuaic: xna e u.m couEposfo L*uínHeL.xdL/ u publicado em Khim» Seierot» Sikl» Soedin» 3, pp C 197Θ ) representa um grupo ser preparadas de
Qs compostos de fórmula <4) na qual C 2-R-pirasoloCl,5—al-pirid-l-ilo podem acordo com o No» 121.197, haloqeneto d F r i ed e 1 —C r a f que fornece método descrito no pedido de patente europeia tratando uma 2—R—pirasoloCi,5-a3piridina com um e fórmula (9) na presença de um catalisador de ts tal coma par exemplo o cloreto ds alumínio o o derivado 4—metoxi fenilo de fórmula qers.ls
na qual B'? K5 msnte. e têm α mesmo significado que anterior-
Desmeti1a—se em sequida fórmula C24) utilizando 3. 2Θ0--22Θdar o compos o derivado de pirazolopiridina de por exemplo o cloridrato de piridina o desejado de fórmula Í4).
3) de fórmula C4) na qual Cy ser preparados fasendo-se ! de fórmula (9) na preseo ãxt5 xai como o cloreto de dado de fórmula C 4). uB f ol" mU 1 a 14 ϊ na qual Cy 1—R-2—naftilo podem ser p apresenta uns qrupo sagir o benzsno com t de um catalisador « 1 £ sm 4 rv *5 r% nars ri:.air* ri
LrV f”i=fuíâ LUI* prUDu 2-R-fenilo ou 1 haioaeneto de fórmula qeral
(25) na qual H; ? R e Ha1 têm o mesmo sígnif içado que anter iormen- te e R_ 0 R8 representam cada um hidr ogénio ou ScÍO em conj un LLi com átomos de carbono aos qu ais 0Í0S estSo ligados para formar um grupo fsnilo? com um derivado nsetaxi-fenilo de fórmula gerais
(26) na qua i Ri n cH ΡΓΕ5Β Ϊ i c. cl ore to de e R.-. α mesmo siqnificado que jC de um catalisador de- Friedsl—Cra alumínio, para dar os compostos de an teriormen te,, ts tal como o fórmula· geral:
(27) :R1 e R.-j t'&'m o mesmo signific ado que anterior- R,-> t'e'm O o mesmo signif, içado que na fórmula (25) então os compostos de fórmula (27) uxx 1 izsndo- -se por exemplo o ácido iotíidrico aquoso;i o que fornece :omposto desejado de fórmula (4) certas com pastas -de fórmula são compostas conhecidos podem ser tendo sido descritos em C-A* 81, 6328b g, ou obtidas de acorda com processas conhecidas.
De uma outra maneira» pode—se preparar os compostos de fórmula (27) na qual R_ e R_ representam cada um hidroqénia /ti e B' representa um grupa -30.-,- tratando-se o derivada de metal alcalino de um 2-R-benzenossu1fonato, com um derivada fenila de fórmula (26) na presença de um ácido metanossul— fónico/pentóKido de fósforo, de acordo com o método descrito em Communications, Avril :1984, p. 323 =
Rearranja-se entSo este derivado sulfonato n cloreto de alumínio para se obter um compleKO com um ácido tal como o ácido clorídrico par composto desejado de fórmula (4)= a presença que se tr a se obter cie 5. ta um acordo com um outro processo. os compostos de fórmula (4) na qual Cy representa u.m grupo 2- -naftilo e 8' reo rssen t B. um grupu —30.—.— puuem =-sr ubtxdus tassndo-isís rsayir um 2--halo genassulfonilo naftaieno cdcfi um derivado RR._, fenol. iri \
Os compostos de fórmula (4) na qual Cy repreenta um grupo 2—R—4,5—dihidro— f uran—3-~i lo eventual mente mono- ou di— substituído podem ser preparados aquecendo um derivado cetónico de fórmula (18) com um 1 ,2—dihalogénio—etano de fórmula gerals
Ha 1 —CH—L-H—Ha. 1 Ϊ
PU na qual R11 θ H 1^5 VJ Li S ir-âC Í.d'ê*} 1 tlXCLi:» ou d i ferentss, repre- sentam cada um h i d rog én i -o ? um rad i c a I alquilo inferior ou um radical fenilo, na presença de um agente básico tal como um :9-
a1ca1ino, para :U 1 a Qerãl S carbonato de metal ciclopropano de fór obter um derivado
(29) na qual B', K, R,,, R„, R., 5 K.e !s têm o mesmo significado Λ ' X 1 " i jí que anteriormente.
HqUSt_S~St=: Sfí t-BQU ida entre 1®0 e 13Φ °C o dei rivado ciclopro- pano de fórmula (29) na DfSSSnCS de um catalisador de trans-Tere*ncia de 23 4" 3 1 i 'mVh/I« U Λ como por s>; emplo a tri feni1fosf ina fornece o ou o deri- cloreto de tricaprilmetilamónio, o que do 4-tosiloKi fenilo de fórmula gerais
Rm
Xs-OT 12'\ /
-R (30) ΤΛ ' ÍHBHffira«s=Jí^Sa*ea*^ qual 8's Ι"ζ , h ^ ? R s~s g R ^ ^ 5 Γ\ ^ „ e is tem o mesmo s i q n x anterio rmente9 derivado 4 -tos x j. o x x τ en ilo que se ils por tratamento no meio de um aqente básico tal um hidróxido de metal alcalino,, para dar o composto desejado d e f 6rsu1a í 4)» 11) Os compostos de fórmula (4> na qual Cy representa um grupo 2—R—furan-3—ilo mono— ou di—substituído podem ser obtidas
Rll"
(31) oxidando- -se por exemplo com um óxido de manganésio? um derivado 4,5—dx h i .dro—furano de f ó> ~mu. la <3® > para formar um derivado furano d le fórmula qer al g na q lual B'? RR1? R.-,, Rj-t? R — Am Ts fêm o mesmo significado que an te r iormente, derivado de furano ous se trata;! em sequ ida;, com um agente básico como um hidróx ido de metal alcalino, para se obter um composto desejado de fórmula (4) 12) Os compostos de f, r mu la 14 ,E na q uai uy representa um grupo 2—R—furan—3—ilo ou 2—R-tien-· •3-ilo ou 2~R—pi rro1—3—i1o podem ser preparados facendo—se reagi r um composto de fórmula geral§ na qua 1 R tem o íTísshso siyuiflusdu que ai teriormsnJc?j
e Q represen (9) e na. coma o c toxi tíe ta -0-, —S— ou —N—R05 com um haIogeneto de fórmula presença de um catalisador de Frisdel-Crafts tal lorsto de alumínio para se obter um derivado 4-ms-fórmula gerais
(33) na qual B" r, κ? L 9 R._s e Q fim o mesma significado que anteriormente, que se descarboxila seguidamente por mentOj depois desmetila-se com um agente apropriado aqueci-tal como o cloridrato de piridina ou o ácido bromídrico, para csr o composto desejado de fórmula (4). forne—
De uma outra maneiras os compostos de fórmula <4> na qual Cy representa um grupo 2-R-fu.ran—3—i 1 d eventualmente substituído podem ser preparados por oxidação, por exemplo no meio de óxido de manganêsiOj de um derivado sulfureto de fórmula
C 30} para se obter um derivado 2—R—í 4-tosi 1 o su1fon xio) furano eventua1mente substituído que xi benzemos— xido de metal T O f íilU. 13. \ / c seguida por uns meia básico por exemplo um hidró alcalinoji para se obter o composto desejado ds 13) Os compostos de fórmula (4) na qual Cy representa um grupo l-R-imidazol-2-ilo ou í-R-benzimidasol-2-ilo podem ser obtidos fazendo—se reagir um i—R—imidazole ou 1— R— benzimi— dazole com um halogensto de fórmula. (9) na. presença de um catalisador de Friedel—Crafts tal como o cloreto de alumínio para formar um composto de tòrmuia. gerai (34)
na qual 8'5 R, H1 e R^ tfm o mesmo signifiçado que precedentemente, R-7 e Rg representam cada um hidrogénio ou são tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais- eles estio ligados para formar um grupo fenilo, composto que se desmetila em seguida utilizando—se uma mistura etanetiol/cloreto de alumínio na presença ds hidreto de sódio para sa obter um composto desejado de fórmula (4).
qual o grupo -OCH- é substituído por um grupo -0 Neste caso5 desbenzila—se os compostos- de fórmula questão utilizando—se o hidrogénio 8en z i 1 o» (34) em e um catalisador sobra carvão para formar o apropriado por exemplo o paládio composto desejado ds fórmula (4)= Quando R representa hidrogénios imidazole ou benzimidazole está protegido na posição i com um grupo N-protector apro- grupo benzilo que se elimina em u t i1i z ando—se os ρrocsssos c1ássi— (4) na qual Cy representa um derivado 5-R-isoxazal-4-ilo eventualmente substituído podem ser preparados fazendo-se reagir um derivado isoxazoie de fórmula gerais priado por exemplo um CGS b i4> Lis compostos de fórmula r __«,-B'-Hal *Ί1 ' v /xo
-R (35) na qual B" , R;I R., ^ e Hal têm o mesmo significado que anteriormente, com um derivado 4-metoxi de fórmula (26) na presença de um catalisador de Friedel-Crafts tal como o cloreto de alumínio para gerals se obter os compostos de fórmula
(36) na qual Er , R, R.., R._; e R, ^ têm Q mesmo significado que anteriormente, compostos que se desmetilam utilizando-se por exemplo o cloreto de alumínio, para. se formar o composto desejado de fórmula (4)»
Certos compostos de fórmula (..iu> s-1 tendo sido descritos em Sasz, Chim* enquanto que os outros compostos ds preparados ds acordo com o método ai com os métodos clássicos* compostos Ital. 76, érmuia (35) descrito ou c un nec i d os 3@ (l946) poosíií ser de acordo
De uma ou outra maneira, os compostos de fórmula Í3ó) na qual R1 representa hidrogénio e B" representa um grupo -30.-,- podem ser obtidos de acordo com o método desecrito em J„ Hetero» Chem. 23, 1363 (19861 fazendo-se reagir 1—(4—me-toxi benzenossulfonilo)-2“M,N-dimetilamino-eteno com hidra— xi lamina ,=
Da mesma m-an (36) na qual hidrogénio e se obter os eira, pode-se utilizar os compostos de fórmula 8" representa um grupo -S07, R,1 é diferente do na qual —OCH-^ é substituído por -0 Tosilo, para compostos correspondentes de fórmula Í4>« Estes
derivados p~R—4—(4tU substituídos na posição 3 o método descrito em 8azz dizer fazendo-se reagir T os i1o)—benzenossu1f on i1o—isoxaz o1 podem ser preparados de acordo com Chim. Itai» 98656 (1968) quer uma benzsnossulfonil-cetona e um derivado de ácido hidroxSmico. 5 Us com puir* tu ~· de furmula i*£*) 5-R-piraso1-4-ilo podem ser composto de fórmula gerais na qual Cy representai um grupo preparados fazendo-se reagir um
(37) na qual B" R, R 3 R.-, e Ts tim a rr-HiO S X Cf Π X T X cada que anteriormente, com hidr 3. zinsij pa r a se obter o composta desejado de fórmula (4) .
Os compostos de fórmula (3/) podem ser obtidos de acordo com o método descrito em J. Hetero = quer dizer a partir de um deriv d s h i d r a z i n a = De uma outra maneira os c om pos t o representa um grupo o— R—pirazol—4-ilo podem ser obtido·: directamsnte a partir de um composto de fórmula qerals
TsO- ^.-so0/ 2 /CH3
R-C N C=CH-N/ \ CH- (38)
O na qual R e is t'§m o mesmo significada que snteriormente, h i d resina em excesso „ 0¾ i_ Ο Π? p O t u de fórmula ( .30 ) podem se. r preparados de acordo c.oíti o método descrito em 3 * Hetero. Chem= 23, 1363 (1986) c i iad a an te r i o rmen te 4 * n5 ππαΙ Cy representa um deriva— ou 1—R_ 3-1 -R-indol-2-ilo podem ser 16) Os compostos de fórmula da !-R_ 2-R~indal-3-ila v preparados s a) Quando RQ representa hidrogénio., fazendo—se reagir p—metoKitiofenoi substituído por agrupamentos R, e R.-,, com um 2—R-indole ou 3-R-indole na presença de ioda., para se obter um derivado de indole de fórmula gerais
^N.-och. (39) na qual R,, R^ e R._, t§m o mesmo significado que ante-riormente, derivado de indole que se pode então oxidar com ácido 3—cloro—perbensóico, para formar derivados sul f anil as de fórmula gerai 13 1=
-OCH- (40) na qual K, riormente» e R-2 t'ê‘m o mesmo significado que ante- compostos- de fórmula (39) e pto-etanol na presença de nece os compostos desejados
Pode-se então desraetilar os (4€í) utilisando—se 2—merca hidreto de sódio, o que for de fórmula (4).
Quando K0 é diferente de hidrogénio , tratando-se composto de fórmula (39) ou (4®) com iodeto de fórmula urn
Hq= 1 !íS qu ai Rp é d xierssite de hxdruçjênxo e desmeti1- ando-se o derivado substituído na posição 1 assim obtido3 no meio de 2-mercaptQ-etanol na pr sss.nçs da hidreto da sódio? oa ra se obter os compostos d as a *5 a.d os de fórmula (4>=
Os compostos de fórmula (4) na qual C\ 2—R-5--R„-4,5,6,, 7—tetrahidro"tienoC3 , 2-c sprsssnta um grupo pirid3-ilo e B' rtípt BSKnta UfR QfUpO ~ sou- podem ser obtidos f a zendo—se reaq '< r i troa y ~R“5—R ”4« T ΚΓ / ?o?. 7—tetrahidro· -tienoCSy 2-c3pirxdina na oual Fu Ϊ V.T / é diferente de hidrogénio. com um composto de fórmula qer •al c
(41)
Cf a qual R mente» na fósforo, 5 R_?s M e Bz t's'm o mesmo signif. presença de um ácido metanossul para formar uma tetrahidrotisnop icsou que anterxor 1 θ’! !»ÍL imf / pcíl t» O t’\ X. li O Li i ri d ina da f órmu1
na qual R, R^ e R.~> têm o mesmo significado que e Rq tem o mesmo significado que anterioriaents an ts r i o rmen te com excepçáo do hidrogénio»
Hidrolisa-ss então os compostos de fórmula (42) na de um agente básico tal como um hidróxido de metal para se obter os compostos desejados de fórmula (4> R é diferente de hidrogénio» presença alcalino na qual partida 5I0 Heterocycle· Q-4 5 5, 6,7- te t rahidro-1 ienoC 3 , 2-c 3 pi r id ina compostos conhecidos tendo sido descritos 22, 1235 <1904) ou podem ser preparados de ©CR de acordo com o método aí descrito» 10) Os compostos de fórmula (4) na qual Cy representa um grupo 2—R—tienoC3s2—c3-pirid”3”ilo podem ser preparados hidroli-sando—se um composto de fórmula (42) na qual Rq, representa um radical benzi lo ou halogenobenzilo depois fazendo-se reagir o derivado 4—hidroxi benzenossulfonilo assim obtido com carvão paladxado em éter oifens.lico para se obter o composto desejado de fórmula í 4)
4Φ·
Os compostos de fórmu1a C 4) na qual uy representa um grupo 5-R-tiazol-4 -ilo podem ser preparados t x ando se um composto de τ α rmu1a gera1s (43) na qual B,R, R.l e R.~, tem D mesmo significado que anterior— menns5 uti 1 i zando-se o ác IdO bromidríco no ácido acético, o que fornece os compostos desejados de fórmula (4).
Os compostos de fórmula C43) podem ser preparados de acordo com o método descrito ©m Tetrah* Lett* 1972, p» 2777, quer dizer a partir de um derivado sulfonilmetilisonitrilo e de um derivado de ácido tioglicólica» 2Θ) Os compostos de fórmula \4> na qual uy representa um grupo R^-l 5~R“ifflidasol-4-i1o podem ser obtidas desmetilando—se no meio 2-mercapto etanol na presença de hidreto de sódio, um composto de fórmula gerais
—41
(44) na qual B" , R5 R1 s R^ s tem α isesiaa significada que anteriQrmentes o que fornece os compostas desejados de fórmula (4)„
Os- compostos de fórmula (44) podem ser obtidos de acordo com o método descrito em Tetrahedron Lett, 233 pp« 2373-2374 (1972) quer diser a partir de sulfonilmetilisonitrilo e de um derivado de imidasole. .1 í
Ϋ representa um deriva— substituído podem ser bsnzenessui tom Imeti .1 compostos de fórmula (4) na. qual do 5—R—OMasrol—4—ilo eventualmente preparados tratando—se um derivado c formamida de fórmula gerais
na qual R* e H i Z com o oKicloreto de fósforo ácido tal como a trietilamina, de fórmu 1 a qsral s têm o mesmo significado que anteriarmente5 na presença, de um aceitador de para se obter um isonitrila
na qual R1 e K.-j têm d mesmo significado que anteriormente» «SÍ5 CÍL.-L I O tini reagir este isonitrilo fórmula qerals
Hal-C-R
na qual Hal e K têm o mesmo significado que anteriormanta:i o que fornece o derivado de ísqkssdIe de fórmula geral»
-OCH. (48) na qual R, %=? K__ tem o inssmu =iqn s. ficado que an terxormen— te, der ivado que ss desmetila ao refluxo na presença de cloreto de al uminio, o que fornece o composto dese Ί adcs de fórmula (4) =
Us compostos de fórmula (4) na qual h" representa um grupo -S0o- e Cy representa um grupo de fórmula (F) na qual a
r~J R, são tomados em conjunto com um átomo de carbono ao qual
O eles estão ligados para formar um grupo carboxílico não aromático mono- ou di-cíclico tendo de S a 1Φ átomos de carbono e evntua1mente substituído por um grupo R na posição =¾ relativamente ao grupo metino, por exemplo um grupo 3—R— “inden”2“ilo? 2-R-ciclohexen-l-ilo ou 1-R—3s4-dihidro-naft— *-2~ilo, podem ser preparados, de acordo com o método descri to Bffl d » uro r. .nem» voí
No J. A- p. Á ·> (197Θ)5 aquecendo-se um comoosto da fórmula qerals
(49) são tomados em conjunto com um átomo cís 03· T 3. Q 1iqados para formar um qrupo tendo de carbono e evi =ntua1mente substituído por um
So α re 1 a 11 vamen te ao qrupo mo ti no 5 com um
qual R= s R, uf C5 bano ao qual 1® átomos de grupo R na pos-íç halogeneto ds 4-tosiloxi benzeno substituído por grupos R,f e num solvente apropriado tal como o benzeno e na presença ue LUíi s_ xof y lu cúprico sniuro e de l. cbter um derivado 4—tosi 1 ohi fenilo de IStl 1 cUTéX§ C5. .·; pB.i fôrma1a asra1s se
(50) ΓιΒ. j-gi mal K,
Ter. mesmo significado que antsriormen- R, tem d mesmo significado que na fórmula (37), derivado que se destosila, em seguida, com um agente apropriado tal como um hidróxido de metal alcalino, para se o o ter o composto oesejado de formulai (è / s —4=;— ^ ο >m dos tos de fôrma 3. a (4) na q u a 1 representa um qrupa
Os compostos de fórmula (4) na qual Cy repres©nt grupo 2-R-imidasol-i-ila ou 2-R- ben z imidaso 1 -1—i , 10 ρΟΟδϊί’Π obtidos fazendo—se reagir usn 2-R-i midazole ou um 2-R-ben z i 2ale? com um haiogeneto de fórmula <9> na presença de um ua ta 11 — sador de Friedel—Crafts tt&I COíTiO o cloreto de alumini o, para se obter um composto de fés rfflula gsral s
(51) na qus.i h ' R, e R„
1 Z cem o mesmo sxqnxticaao que entenor mente, que se desmetila eventualmente uti1izando—se por exemplo o ácida bromíarica ou a cloridrsta de piridina, para formar o composto desejado de fórmula C4>„
De acordo com um outro método, pode-se igualmenta obter ompostos de fórmula Cl) na qual B representa um grupo —S— ou -SÓ.-- e A represen ta um radical alquileno, de μ n-- f re r fe:i í luia a Q Ll £ .L Sf nos quais A representa um radical propileno , fazendo í“B£ rea.g i r, na P rSSSH Ç £. de um aqente b ásico tal como o carbonata metal alcalino, por exemplo o carbonato de potássio, um hidróxido de metal alcalino tal como o hidróxido de sódio ou de potássio, um hidreco de metal aicalmo cal como d nxdreto de sódio ou um alcoolato de metal alcalino, rsor exemplo o metilato ou. etilato de
yiuieB
sódio., um derivado 4—hidroxi-feniIo de fórmula Í4> anterior com um composta de fórmula gerais < 52) X—A~Am na qual X tem o mesmo significado que anteriormente e representa de preferência o cloro ou um radical bsnzenossu 1 foni 1 οκi ou p-toluenossulfoniloxi, A representa um radical alquilsno e Am tem o mesmo significado que anteriorsisnte, tendo lugar a reacção a uma temperatura ambiente e á temperatura de refluxo do maio assim como num solvente polar tal como a metil etii cetona ou o dimeti-lsu.lfoni.loMi para formar um derivado aminoalcoxifenilo desejado de fórmula (1) sob a forma de base livre»
Quando F’fl representa α hidrogén io s o átomo de a 2: o to testei de preferência protegido por um grupo láhil por exemplo um grupo protector que se pode eliminar num meio básico por exemplo o grupo terciobutoxicarboni1o (BOC) =
Os ou que podem compostos de fórmula, ser obtidos de acorde (52) sSo compostos conhecidas com os processos conhecidos»
Os compostos de f ó r mu la. (1) n a q ua 1 grupo CS) j A representa um C5PSI3. Ά10 LI 2.1 C! grupo —s— ou -SÓ.--· podem igualmente ser prep reaq i r um 2~R-~imidazole ou 2-R- hen z i m i d a z 0 '1 e, Cy re arados com um de fórmula geral presenta um ρ r esen t a um fazendo-se halogeneto
(53) .dei a alquilenoj na pi resença de um Sl trieti1amina, para se obter um na qual B’ 3 R5 R._í5 Hal s X i®'m α mesmo significado que anterior-mente s A representa uma aceitador de ácido tal cc composcD de formula o era j. s
(54) na qual E s 5 5 R1? R7 e X La η o íbosíbd siqnificado que anterior- mente5 R«5 r 0 R„ CS representam cada um hidrogénio ou sSo tomados em conjunto com o átomo de caí·- •bono ao qual eles estS o 1igados para formar um grupo fenilo s A uma cadeia alquilenoj, sendo este composto ern seguida tratado com uma amina de fórmula (3) para se obter o composto desejado de fórmula <i) sob a forma de base 1ivre. qual
Da mesma maneira, os· compostas de fórmula ( i) n-a Cy representa um grupo 2-R-4j5-dihidro—furan-3—ilo eventualmente mono- ou di"-substituido, A representa uma cadeia alquilsno e B enta um grupo -S- OU —SCu,~ 5 podem j tii*~s?o*Sí~sidos hidr i se um derivado de f ip lopropano ds fórmula (29) na pres: soluçlo aquosa ds hidróxido de metal alcalino para se obter um derivado 4-metoKÍ-fenilo ds fórmula qeral r7-hc
(55) na qual D , ιλ , R ^^ K_, e R„ tem o mesmo signi ficado que anterior mente, derivado que se faz entSo reagir s π 0 Si um tí i ha1oa1c ano de fórmula (5) e d produto resultante com uma amina de fó rmula (3)» ou com u.m composto de fórmula geral (52) ? para se obter um derivado aminoalcoxifenilo de fórmula gerais -49-
-49- R?-HC VHC
-O-A-Am (56) na qual 8% R, H», R_,„ R_„ R„ e An» o mesmo significado
X * y. '* / * H qu.e anterior-mente e A representa uma cadeia alquilano.
Aquece-se ent'ao ao refluxo o derivado ciclopropa.no de fórmula <56) a uma temperatura compreendida entre 1ΘΘ s :130‘-'C e na presença de um catalisador de transferencia de fase tal como por exempla a trifsnilfosfina ou o cloreto de tricaprililamónio, para se obter o derivado desejado de 2,3-dihidro-furano da fórmula (1) sgd a forma de base livre» 1 ϊ» “ ί-s comoostos de fórmula (1) na qual B representa um oruoo zêQz. podem ser obtidos tratando-se» com um agente oxidante, um sulfureto de fórmula (1) na qual B representa um grupo —S-* este composto de fórmula (1) estando sob a forma de base livre ou de um sal de maneira a se obter o derivado desejado de fórmula (I) sob a forma de base livre ou. de sal»
Quando o composto desejado é obtido sob a forma de sal? pode-se regenerar a base livre para tratamento com um agente básico tal como u.m carbonato de metal alcalino por exemplo o carbonato de potássio ou um bicarbonato de metal alcalino por exemplo o bicarbonato de sódio»
Geralmente5 a reacçSo tem lugar na água ou num solvente orgânico tal como o cloreto de metileno e na presença de um agente oxidante apropriado tal como por exemplo-o periodato de sódiop permanganato de potássio ou ácido 3-cloro-perben2óico.
De acordo com o aqente oxidarte utilizado. de s-u 1 Tòxidos ou sulfonas. Est; pode-se misturas podem ser separadas por processos convencionais por exemplo por cromatograf ia 1IIa —Os compostos de formula (1) na qual B representa um grupo •-S- qu-SOw- e A representa uma cadeia 2-hidroxi orooixeno eventualmente substituída podem ir obtidos- fazendo—se reaqir ao DU spib romidrina so o a forma . de mistura de sf.es CS o na presença de um Qg metal a1ca1iηo por p- Λ j..· ri o de Íllíeidl SlLâ IIHD pofcás iSiO !J um hidreto de O o io OU um álcoolato de etil ato de sódio e num ona DSPS dar deriv ados refluxo um derivado 4-hidroxi-fenilo de fórmula (4) com uma epihalohidrirsa tal como a epicloridrinê forma dsxtroqir-a 5 levogira ou sob a isomeros por exemplo sob forma racémj agente básica tal como um carbonato exeínpxu o Cdr buncalo de pccassio.. um nic por exemplo hidróxido de sódio ou. de metal alcalino tal como um nidreto de ·= 3.1 alcalino por exemplo metilato αι. solvente polar tal como metil—etil-cetona oxiranilmetoxi de fórmula qer
\ / (57)
na qual Cy, B' , R. e R,-, f§m α mesmo significado qus ante X oíl riormente. de fórmula Cb7> são ent&o fórmula (3) e este? num etona ou num excesso de
Os derivados oxiraniImetoxi tratados ao refluxo com uma amina de solvente polar tal como metil-etil- amina de fórmula Í3> para dar o derivada desejado de fórmula \i> sob forma de base livre na qual A representa uma cadeia 2-hidró-xi-propilena, derivado que se pode fazer reagir, se se desejar, com um halogeneto de alquilo inferior na presença de uma base forte para formar os compostos de fórmula (1) sob forma de base livre na qual A representa ume. cadeia 2-hidróx.i—propileno na qual o hidroxi ê substituído por um radical alquilo inferior»
Em certos casos, produtos secundários podem-se formar paralelamente aos compostos de fórmula (57) anterior, por exemplo derivados 4- {3-hal ogeno-2—hidroxi-propoxi > benze-nos sul f onilos
Por reacçlo com uma amina de fórmula (3), estes derivados darão origem contudo aos compostos desejados de fórmula (1) na qual A representa uma cadeia 2-hidroxi-propileno.
Os compostos de fórmula Cl) assim obtidos sob forma de base livre podem em seguida ser transformados em sais farmaceuti-camente aceitáveis por reacção com um ácido orgânico ou inorgânico apropriado por exemplo o ácido oxálico, maleico, fumárico, metanossulfónico, benzóico, ascórbico, pamóico, sucínico, hexâ-mico, bismetilenossalicílico, etanod.issui fónico, acética, propi-anico, tartrico, salicílico, citracónico, aspartico, palmítico, estereàtico, itacónico, glicólico, p-aminobensóico, glu.tam.ico, benzenossulfónico, teofilino acético, ou com a lisina ou his-tidina» como toi “Bruxs1 les Médica! descrito em detalhe . por R, CHARLI.ER era
Mq = 9 3 septemhre 1969, pages , admite-se que uma medicação antianqinQsa deve ser capas nomeada·— mente de antagonizar as reacçSas cardiovasculares e tipo adrenár-gico, Para este efeito, propuseram-se agentes aptos a bloquear as rsceptores a=
Entretanto a aplicação clinica de tais compostos ao tratamento da angin a de peito não teve sucesso mui to provave1men te pe1o f ac to de os antagonistas dos rs captores a só induzam um neutralização muito parcial do sistema 30 Ρ~ΘΠ 0 FQ Í. C O r. sendo respei tada a actividade dos rsceptores B, roais indesejàveis decorrer dos 58U5 1 envolvem por este antagonistas dos da um interesse peito red ira indo a quência cardíaca, terial periférica tonicidadect.
Ora, as- man ifestaço^ss hamou i η -d mi ue»· que sobrevêm no doente com -angina de peito no acessos dolorosos sSo antes de roais cardíacos ; facto os receptores B» '05 medicações fc.s tss CQíflpOStoS , .ses ε 2e snqma de abrandamento da fre s da resistência ar a. pela libertação do
Paraielaroente, p receptores adrenérqicos B clínico real, diminuem as trabalho cardíaco pelo Entretanto, ne.o há quebra que pelo contrário ss elev herood inâroicos uma c on t ra par particular e •S líl sdicaçSes modificam tod, 3V.T-3. certos- parâmetros num sentido que, no pl ano f unt lamentai constitui ,ldS d e s t a y o r à vsi 30 doen com angina de peito em u 0 ardíaco em qeral, d os h1oquea-o aumenta da suscept í vsí s
Se se considera o aspecto antiadrenérgico dores—β, torna—se evidente que só a taquicardia e potência e da velocidade da contracção cardíaca são
hipertensão arterial quais os antagonistas B uma não de ser neutralizadas, envolvendo a (estimulação dos receptores a sobre os têm acção»
Ora, se as perturbações cardivasculares causadas pela estimulação dos receptores B são as mais prejudiciais ao doente com anqina de peito, não é menos verdade que -3 Hipet· tensão arterial tem igualmente ura papel que não negligenciava!=
um risco mecanismo limitar B
Final mente, o bloqueamento dos receptores B comporta privando o doente cora insuficiência cardíaca de ura compensador que ele pBe normalmente em 3ogo para sua insuficiência circulatória»
Este mecanismo reflexo cuja componente principal recebe a via do sistema B-adrenérgico termina noraeadamente com ura aumento da potência e da velocidade da contracção cardíaca. Por consequência, se o sistema está bloqueado, o doente com insuficiência cardíaca vê' agravar-se a sua fraqueza funcionai» é então lógico considerar-se que o emprego de um bloqueador-B cuja acção é pura e completa comportará sempre um risco cardíaco.
Parece então desejável de não procurar as propriedades antagonistas cc ou B completas, dado os efeitos clínicos secundários que elas podem provocar. Parece mais lógico desejar moderar em vez de suprimir as perturbações cardiovasculares que caracre-rizam a hiperestimulação do sistema adrenérgico na sua totalidade. mas
Os compostos do invento respondem a este objectivo poxs que eles apresentam propriedades adrenérgicas do tipo a e B imcompletas» Podem então ser considerados, não como bloqueadores--(?- mas como adréno-dssace 1 aradores ou seja como antagonistas -54- parciais das reacções adrenérgicas a e $ potencialmente desprovidas das desvantagens enumeradas anteriormente pelos bloqueadores--β.
Por outro lado, a componente inibidora cálcica posta em evidência nos compostos do invento completará de uma maneira notável o espectro Tarmacologico cardiovascular»
Sabe-se, com efeito, que o tratamento com iões cálcio é uma das componentes essenciais do potencial de acção nível das células cardíacas e que, a este título, ela tem papel primordial na condução eléctrica assim como nas perturb ções eventuais (arritmia)» Por outro lado, sabe—se que os iões cálcio estão implicados na associação escitação-contracç controlo que, ao nível da musculatura lisa o grau de vasocon trição Sr, nas mesmas circunstâncias, tem um papel critico crise da angina de peito» de ao um de ão
Os compostos antagonista do cálcio agem ao nível membrana processo celular impedindo selectivamente o cálcio oa de eontraoção no seio da célula arterial» intervir n u
Ora, parece r esu 11. ad os c 1 í n i c os cada vez mais evidente, actua1mente, que os trazidos pela associação de inibidores cálcicos e inibidores β -adrenérgicas são cada inibidor é utilizado isoladamen=_s páginas 1711-1917).
me1hores (J.A.M.A do que quando 1982, 247,
Parece, por outro lado, Φ~ιε Πκί° nenhum bloqueador—β exercendo além di=»so apreciável ao nível do transporte do cálcio exií uma e, actua1mente, acção inibidora
Deste ponto de vista., os compostos do invento apresentando ao mesmo tempo uma componente anticálcica e uma componente antiadrenérgica a e B serio de um interesse primordial pois slo susceptíveis de aplicações terapêuticas mais alargadas que um bloqueadore-B isolado ou que um inibidor cálcico isolado. A título de exemplo, citar-se-âs - l-í4-C3-<6,/-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-N-isoquinolein-2-il)· propoxi1-benzenossulfoni1>—2—isopropi1—indolizina (Εκ, 1) — 1—·[ 4— C C N—«ué til — |s|— (6 ? / —d ims to x: •~ami no—propox i 2 ben zenossu 1 for: i 1 >· —I,2,3,4-tetrahidra~l-naftil )--3--2-isopropil—indoliaina (Εκ, 13). tntretanto o interesse maior destes compostos residirá no facto de eles poderem, graças ao seu. componente anticálcico, ser utilizados no tratamento da angina em repouso, síndroma provocado pela aparíçlo de um espasmo ao nível das coronárias o qual é combatido actua1mente por compostos tais como o diltiazem, o verapamil ou a nifedipina. ivo. 1-mal mente, os compostos do invento mostraram, in rápido do que o dos cooipos- um grau de metabolizaçlo muito menos tos da patente FR 2,594,438« vis
Os resultados de testes determinar as propriedades farmacológicos efectuados com cardiovasculares dos compostas do invento slo referidos seguidemente.
T L PEQPriedades inibidoras do cálcio,
As propriedades inibidoras do transporte do cálcio ao nível da membrana apresentadas pelos compostos do invento foram postas em evidência pela sua acção antagonista em face da
provocada pelo potássio bem estabelecido que a resposta contráctil è. despolarização sobre a aorta isolada do rato» Est despolarizai esta última. ão da membrana permeável ao c de um músculo liso pelo potássio torna alcio evttrace 1 u.lar e provoca a contrac ção museu1ar *
Desde então5 a medição da inibição da resposta contrác-til à despolarização pelo potássio ou a medição de um relaxamento da contracção tónica à despolarização potássica pode constituir uma avaliação da potência de um composto enquamto inibidor da permeabilidade de uma membrana em relação aos iões Cs/"^,, A técnica utilizada é a sequintes
Em ratos machos Wistar pesando em média 3ΘΘ g5 remove··· -se a aorta e corta-se em tiras de cerca de 40 mm de comprimento e 3 mm de larqura.
Co 1 ocam-se este· ragmentos num recipiente de orgãos isolado de 2o ml contendo uma solução modificada de Krebs-bicar- u ο π a t u í fta C-1 x í2mM? KOI 5mM; NaHCQ-j. izSmM j? KH-PQ, 2 4 IffiMs MqSO, á|. 1 i| jÍ. ΓΠ 11 i: 0 íÍ-.L_- X X ij A. cr ™ „ ·_! ÍBn 5 glucose 113 5ínH p água de stilada até 1000ml) através da qual se f ez passar uma corrente de dioKido de carbono em oxigénio e mantido a 37°C. 1 orna-se a ligar a preparação a ucn microsensor de força e regista-se a resposta contráctil depois da amplificação sobre um gravador» 2y tò pr^paraçao» Hantém se ee*ta modificada de Krebs-bicarbonato Ses substituindo a solução de de potássio-Krebs ÍNaCl 17mi¥lp 1 mH s Mg SO í 2hiM s CaC 1.-¾ 2,5mM s *r ji. até I000ml)» Quando a resposta
Aplica-se uma tensão de durante 60 minutos numa solução induzindo-se depois as contracç
Krebs-bicarbonato por u.ma solução KC1 100mMs IMaHCO-» 25mMs ΚΗ-,ΡΟ» ·-= ·' z. 4 até I000ml) glucose água destilada luo trái_ ti. 1 ua ; j r ==' μ a Γ -3 u á u se tornou íprodusiveI, in traduz-se, η banho? uma quantidade dada de um minutos mais tarde um novo espasme composto do invento = bessent é provocada pela despolariza ção pelo potássio» a aorta utilizada nsst do efeito contraceiona ia do teste»
Os- resultados obtidos sobre experiência são então exprimidos em % máxima antes da incubação com a substânc
A titula de sMeaiplaP os resultados obtidos? estando o composto de fórmula Cl) sob OMalato.
Cy-S02 seguintes foram Tornta de base ou -O-(CH-) -Am 2 n
cy
Am
Composto
Ex. h
Ex. 8
Ex. 10
Ex. 14
Ex. 17
Ex. 23 -r (Íh. >0 J-ísoC3H7 ^l-ísoC^H^
-isoC3H?
-ísoC3H7 -T-isoC3H7 J- I CH. uu -N' -N-CH. to. -N-CH. -N' ,ò % do efeito contrac-cional máximo -N^N-^5. _0CH -OCH. -Ν^γ^,-ΟΟΗ OCH. -OCH, -OCH. OCH OCH. -OCH3 *^>-och3 .-OCH, -OCH. 10-6M 10’7m S > OD 2 -9 10 10,8 47,2 89,2 - 9,5 35,4 65,9 81,5 1,2 44,6 81,2 - 16,7 25,6 78,6 - 6,2 8,1 50 78,7 23,3 37 61,9 81,7 0 fim deste teste tos do invento de reduzir o aumento da pressão sanguínea induzida pinefrina (efeito anti-«> s a aceleração da frequência 5.1 ina (efeito anti—β)ηα cão previa- pe f-3 i
Uw i»t=í Ϊ HiJui i cardíaca induzida pela isoprena nente anestesiado com pentobarbital e atropina,. m«
De termina-se primeiro para cada cão a dose de epinefri— na (entre 3 e ΙΘμρ/Κα > que provoca um aumento reprodutor da ma tensão arterial de cerca de 113«1®'Pa e a dose de isoprem a 2 u.q /Kg> que provoca um aumento reprodutor da frequência cardíaca de cerca de 7Θ batimentos/minuto» Injecta-se alternadamente de dez em dez minutos a dose de epinefrina e de isoprenali-na assim determinada e depois de se obter duas respostas de referências sucessivas? administra-se uma quantidade do composto a estudar por via intravenosa,,
Efeito anti—a ita—ss provocada pelo composto a estudar comparativamente à hipertensão de referencia obtida anteriormente (cerca de Í0& mm Hg>«
“ Efeito anti-S
Regista-se a percentagem de redução da aceleração da frequência cardíaca provocada pelo composto a estudar comparai.:!.— vamente à taquicardia de referencia medida anteriormente (cerca de 7Θ batimentos)=
Nds dois casos» exprimiu-se os resultados da redução da pressão arterial ou da frequência cardíaca como se seque s
"V para uma redução < o© % 4* 4* para uma redução >5©% 44-4* para uma redução sub- total i redu .çSo pi.iS.5-H' CÍDilip Λ H Λ. \ Utí /
Hepiscaram—se os eguin tes resu. 1 tadas s
Efeito anti—S
Composto | Doss Cmq/Kq> I tfeito anti—a » 2 *- s cr · - 4 £ 0 5127 4~4" 4* ++ Em « 0,64 4.4. 4-4- 3 1,2 4.4. 4—f~ r”. £1PÍ « C* w 2?6 *· 4· Ex. £ u fí tf ψ-f ++ Ex. “ © s 66 4* ·-* 4* 4.4.4. c O =_j © 5 63 +++ +++ C v i«.Λ R 9 1,3 j" 4" Ex» 10 0»* 4. + cr« U s 1 *"*> X -ώ. * à rj 4.4.4. 4*4*4* r"· tx * 13 ©?34 • 4*4* Ex. 14 i o A tt Am +++ ++ í Ex» 4 *“7 1/ ©. i i 4^ 4* 4* 4* 4* i EX r. Ϊ8 4-4* 4*4* ΙϋΚ s -'’Ι-τ ©068 i i i I 4» af· A + III Toxicidade A toxicidade dos compostos do invento revelou—se
compatível com o seu emprego em terapêutica.
As composições terapêuticas de acordo com o invento podem ser apresentadas sob toda a forma conveniente à administração na terapia humana ou veterinária. No que diz respeito à unidade de administração, esta pode tomar a forma, por exemplo de um comprimido, de uma drageia, uma cápsula, uma gélula, um pó, uma suspensão ou um xarope para administração oral, de um supositório para administração rectal ou de uma solução ou suspensão para. administração parenteral. composições terapêuticas do invento podem compreen- exemplo de 50 a 500 mg em stração oral, de 50 a 200 acão rec :tal e de 50 a 150 my de ingrediente actxvo pai· a aomxnxst.raçtóO parfeMítfeírit-ai
Seguindo a via de administração escolhida, as composi ções terapêuticas ou veterinárias do invento lo íreparadas associando ao menos um dos compostos de fórmula (1) ou. um sal de adição não tóxico deste composto com um excipiente apropriado, este último podendo ser constituído por exemplo por pelo menos um ingrediente seleccionado entre as substâncias seguintes ?. lactose, amidos, talco, estersato de magnésio, polivxnilpirrolxdona, cU-ido algxnico, sxxxca coloxdal, agua desci-iada, alcoo.i benzílxco ou agentes adoçantes.
Os exemplos, não limitativos seguintes ilustram o mven to;
EXEMPLO í
Preparado do oxaiato de ácido de 1—C4-£5-<6B7-dimetaxi· -1,2,5,4—tetrahidro-N-ouinolein-2-iI)DrcmGxi J ben zenossu1fa-niI3-~2-isooropil~indolizina (SR 3571ΘΑ) a) l-C4-{5-bromo propoxi) benzenossulfonlll 2-isopropll indolisina
Mistura—1se 3,15 g (€»,*í?í mole) de i—<4—hidroxi bsnzenos-sul fonil) indol isina, 4Φ, 38q (Θ,2 mole; 2Θ , 3 ml) de 1,3-dibramo-•~prope.no, 1,6óg(ô,<3i2 mole) de carbonato de potássio e 2€< ml de Ν,Ν-dimetilformamida» Aquece-se a íθθ°ϋ e segue-se a reacção por cromatoqrafia sobre camada fina (solventes diclorometano/acetato de etilo 95/5)» Deixa—se reagir durante 5Θ minutos, depois elimina-se o excesso de 1,3-dibromo propano por evaporação sob pressão reduzida» Recupera-se no acetato de etilo e lava-se com hidróxido de sódio diluído depois com água» Seca—se sobre carbo—
Desta maneira, obtém-se cerca de propoxi)benzenossu1fon i13-2-isopropi1-indol que se recristaiiza numa mistura de acetato 4g de 1 isina sob de etilo/ rorma hexano bromo bruta nato de Pu tá.Ss X iJ depc lis f i 11 ra-se» Ver te a água, sxtrai- —se com acetato de et i 1 o depois· 1 ava— COifi água e com uma solução saturada ds cloreto de sódio» :a-se com sulfato de sódio e concentr S.""58 a
Rendimento depois de reeristalização sé/% P..F.S i334
Da mesma manei r« -(4—bromo—butoxi)benzenosí que anteriormente, preparou—se 1foni13 —2—isopropil — indolizina 1-C4-
RendIatentos Si 55% b) Oxai ato de ácido de 1 -··[ 4- [ 5- (fe,, 7-ti i meto κ i-1»2 „ 54- tetra-hidro-W-isoguinolein—2-i i ) progo>;i 3henzenossulfoni i 3—2~iso~ propi1-indolizina
Mistura-ses à temperatura ambiente» i , íg <©s©025 mole) de i—C4—{3—bromo—propoxi) benzenossu.l f oni I 3—2—isopropi1— indoli— sina5 1, i4g (©5 ©Θ5 mole) de cloridrato de é?7-dimetaxi-l,2,3,4--tetrahidro—isoquinoleina e i,38q C ©,©i© mole) de carbonato de potássio em 5ml dimetilsulfóxidc» Agita—se a mistura durante 22 horas, seguindo a evolução da reacção por cromatografia sobre camada fina (solvente i metanol), depois deita-se o produto reaccional em água»
Extrai—se com diclorometano s lava-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio» Seca—se sobre sulfata de sódio e concentra—se para se obter cerca de :i,òg de produto bruto» Purifica—se por cromatografia sobre gel de silica eluindo com uma mistura acetato de etilo/snetanol 8Θ/20»
Recupera-se assim i,©5g de 1-Í4-E3-Íó,7~dimetoxi~ --1 í 2, 3, 4-tetrahidro-N-quino.1 ein-2-i 1) propoxi 3 henzenossu 1 f oni 1 3-2--isopropil-indolizina sob forma de base livre»
Rendimentos 76,5%»
Faz-se então reagir ig i©,©© 1S mole) da base assim obtida,, com ©, 164q (©,©©i8 mole) de ácido oxálico numa mistura acetato de etilo/éter etílico» westa maneira, recupera-se cerca, de ®P95g de onalato de ácido d e
1—Í4—E3-íó, /—dimetoxi—1 , poxx 3 benzenossu l τόπι 1 .!—2 , 4-tetrahidra-N—isaquirtalein-2—i1)pra-opropil-indoi izina que se pode recris- talizar numa mistura de acetato de etilo/diclorometano por adição de éter etílico =
Rendi men to; 83% € EXEMPLO 2 rrsparaçao do oxaIato de ácido de . I)propox i 3 bemsenos- tox.1—3. ,2,3,4~tetrahidro—N—isoguino 1 ein- su1fon i i > benz ot i ofeno í SR 3384Θ A) »
Agita-se durante 3 dias uma mistura de 4g íΘ,,Θí26 mole) de 2~et.ii~3-C4~hidroKi-bsnzenossuIfon.il > benzotiofeno e 5g <Θ,Θ189 mole) de 2-<3-cloro-propi1)-6,7-dimetoxi-l,2,3,4—tetra— hidro-isopuinoleina em 6Θ ml de dimetils-uif óxido anidro na. presença, de 6g (ΰ,441 mole) de carbonato de potássio» Depois da reacção, deita-se a mistura num grande volume de égua e extrai-se com 3 vezes i0Θ ml de to 1 ue.no = Lava—se com ácjua, seca—se sobre
Agita-se em heptano e recr.istaliza-se, em etanol, o produto formado» Obtém-se assim 3, iq de produto qual se formai o oxalato em acetato de etilo em ebulição» E>esta maneira, recolhe-se 3g de oxalato de ácido da 2-eti 1-3--Í 4-E3- C 6 , 7-dimetox 1-1,2,3,4- tetrahid ro-N-isoquino 1 e.in-2— -il }propoxi3bsnzenossulfonil>benzotiofsrtD depois da recristali— zação em etanol
Rendimentos ·3/% P»F« 2 171 °C EXEMPLO 5
Preparação do oxaiato de ácido de 4—£4-t2-C6,,7~dime toxi-—1 „·2.5 =, 4-tetrahid r o—H- i soo u i η o1e i n—2 - i 1) proppxi 3 benzenossul— fonil3— 5-isoprppiI oxasoie (SR 33868 A) a) N- (4~metoxi~benzenossulfoniImeti 1) f ormamida »
Aquece-se durante 2h a 9Θ-95°C,, uma suspensão formada por 3S,85g (€ 32 mole) de 4-metoxi-benzenossulfinato de sadio? 46,6 ml CΘg59 mole) de uma soluçSo de formaldeido a 34—37%,, 9©?7g (2,© moles) de formamida, 32?5g («357Θ7 mole) de ácido térmico e 10Θ mi de égua»
Durante a rsacção o benzenossulfinato dissolve—se gradualmente» Deixa-se arrefecer ao ar e depois num banho de gelo e deixa-se a mistura, no congelador durante cerca de 1Θ horas» Filtra—se o produto que cristalizou, e lava—se 3 vezes com 3Θ a 35 ml de água gelada depois seca-se a 7©°C no vácuo»
Desta maneira, obtém-se 1853q de N-<4~metaxi-benzenos-sulfoni1—meti1)formamida o que representa um rendimento de 39%» -;.F. s Í@b-l€í/°C, 0 filtrado fornec ainda Ig do produto desejado ou seja •“5 ·**?«/ àL. ς ,*e
(P»F teo- i s3 / - L-
Rendimento total lv,3g ou seja 42,1%
3 A
Pure: b) N-- (4-met0KÍ“benjM50=
ÍU 1 frii jn .i 1) íiís ΐ ilisor A uma mistura de ló,05g (£5,07 mole) de N—<4—metoxi—ben~ zenossulfonil Jformamida, 35 ml de i 52“diiRstoKÍ-etanD9 14 ml de éter isopropílico e 35g (®?35 mo1e> da trietilamina, arrefecida a --10°C, acrescenta-se, gota a gota, a uma temperatura compreendida entre -10 e ©°C, uma solução de Ií,71g (Θ,@77 mole) de oxiclareto de fósforo em 8.= 5 ml de i ,2-dimetoiíi-etano» Agita-se ainda © = 5 hora a cerca de 0°C depois acrescenta-se, gota a gota, 21Θ ml de água gelada mantendo a temperatura a ©°C = Os sais de trietilamina dissolvem—se e em seguida forma—se um precipitada castanha—laran com ja. Agita-se ainda 0,5 hor; 35 ml de água gelada* depois filtra-se e lava.·
Ubtem—se o N— C 4—iuetoxi em bruto que se recristaliza em ou. seja um rendimento de 69,,6%... bens sn ossu 1 f on iDmetili son i t r i 1 o 5€> ml de metanol para dar 1Θ, 3g
P.F 101*C„ c) iopropi1-4-C4-metox1-henzanossu1fon i1 isãiui e.. A uma temperatura compreendida entre 15 e 20 °U, acres to de isobutirilo 2,1g <0,01 mole) 10 ml de 1,2-di-tíe hidróxido de 0°C, arrefece—se centa—se rápidamente 1,1 g <0,0103 mole) de ciore em 10 ml de 1 ,2-tíimatosi~etano a uma mistura de de (4—metoxi—benzenossulfoni1)metilisonitrilo em metoxi~eta.no na presença de Θ,65q <€>=,0116 mole) potássio· Agita-se durante 3 horas a cerca de 2' num banho de 5D1 id i. f i.e3, na gelo a junta—se água· Um óleo precipitado que se presença de um pouco de metanol„
Oh téíí! ~·Ξ-3
Desta dianeira, obtem-ss D3 45q da o—isopropii-^-í^-ítisíO" k i-~hen zenossul f oni 1) OKazoIe que se recristaliza em 5 ml de isopropanol para dar @,4g ou seja um rendimento de 14?2%.
P „ F. s 98-Í€í0*C d) 4-<4-hidroxihenzenossuIfoniD-S-isopropiI-οxazo 1 e.
Aquece-se ao refluxo, durante & horas, uma mistura formada de 2,35q ίθ50θ83 moía) de 5-isopropi1 -4-(4--metaxi-benze-nossulfonil )oxazole e 4 ,4g <Θ,Θ33 moleí de cloreto de alumínio em 58 ml de diclorometano mistur a em 2 50 m I de áqua e de gelo e ^ ij ϋ hora. Decanta -se a fase orgânica? 1 av-a- -se até neutralizar com 2 vezes 5Θ ml de água, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se a seca no vácuo. Um produto precipita na fase aquosa.5 produto que se junta ao resíduo resultante da fase orgânica. Díssolve-se o conjunto em metanol e descolora-se com íg de carvão activo. Filtra—s-e e evapora-se. Purifica—se entSo o resíduo por cromatografia da eluiçlo sobre silica com metanol como eluente»
Depois de recristalizaçSo em 4Θ ml de dicloroetano.. obtém-se θ?8α de 4-í4—hidroxi—ben.zsnossul f on.i I)-5-isopropil-oxa— zole o que representa um rendimento de 36,4%. P.F.s Í9ó-198°C. e) Oxalato de ácido de -dimetoxi-i . 2 , 4—tetra— hidro-N-isoauinolain-S—i 1) ργώοοχχ jbert zenossul fonil 3--5-iso-propil-oxazole. mole) de à temperatura do banho de gelo, 4—{4—hid rox i—benzenossu1f on11)
mistura-se 1,35 g í Θ 5 ©©5 5-isopropi1 -oxasole © .ôÔéS mole) de “CIΟ ΓΟ ·***Ο ΓOp X 1 } ~*ò 3 / ""Ο X iTiS *C O K X"" i. -tetrahidro-isoquinoleina em >‘5 ml de dimetilsultóxido na presen- ça de *7 ,45g i 0. , 020 íTio is i da carbonato de potássio» Deixa-se vo 1 tar a. tempera tura ambiente e agita-se durante 4 dias » Beita- e em 1 Lo ml da água gelada e e x t r a x —se 3 com 25 ml ide dxcloro- ©t ano, o produ i to n i |ê= precipitou ·> com ã,5q de carvSo em 12 ml de isopro— redissolve em 15 ml
Lava-se com água e descolora—se activo» Evapora-se a seco e recristalisa-se panai» Obtém-se assim 1,3 g de sólido que sa de metanol ·,
Junta-se entSo Θ. de ácido oxálico dissolvido em lo ml de metanol»
Depois da recristalisação em 20 ml de metanol, obtém-ss 1,4 q de oxalato de ácido de 4 Ló-íó, /—dimetoxi—I,2,o,4~tetra- isopropil- hidro-N-isoquinolein-L-il)propoxiIbenzenossulfonil>-—oxazole ou seja um rendimento de 55,9%» P»F»s 183~180°C, EXEMPLO 4 a) 1-(4—tosiloκ i-benzenossu1foni1)-2—butanona»
Aquece-se ao refluxo durante horas uma soiuçMo de etanui ns formada de 11,65¾ (D»060 mole) sódio e 5,2éq (0,035 mole) de xxa-se arrefecer de 4-tosiloi<i—bensenossulfinato de Í-brofflo-2-butanona a 90% em 35 ml e aqita-se durante 2 horas num bahno de áqua e de gslo,
Seca—ss e lava-se primeiro com uni pouco de etanol depois 4 vezes com água.
Desta maneira, obtém-se £0,56g de l-(4-tosiloxi-benze— nossulfonil>-2-butanona ou seja um rendimento de 78,8%. P.F.t iΘ4-í 06 °C.
Utilizando-se o mesmo processo, preparou-se l~(4-tosi-1ox i-ben zenossu1fon i1)-3-metí1-2-butanona. D ET B ΐε;ζ.«.ΐς7 0Γ Γ 8 i a s X wW JL w : l_* a b) í — C M,, H—rfimet i 1 a mino) — í — propion i 1 —2— (4—tosi 1 o>; i—ben zenos— su 1 fonil)—ete-no
Aquece-se ao refluxo formada por 10,25 g (6,027 mole) nil)-2-butanona e 6,05 g <6,067 durante 18 horas uma mistura de 1 — í4-tosi1ok i-ben zenossu1fo-mole) de dimeti1formamida-dime- tilacetal em o5 ml de tolueno.
Os iKâ—se arre fecer, f i11ra-se um ligeiro produto insolúvel s evapora- •se a seco no vácuo a 55°C. Obtém-se assim um resíduo nl srsn ris= 1 3 6 g que se agita com 36 ml de metanol durante 2 horas para dar 6,7g ds produto cristalino. nil- 2
Desta maneira, obtém—se 4-tosi 1 ok i-ben zenossu. 1 fon i 1 1-<N,N-d i met i1amino>-l-propio--eteno com um rendimento de rç f fu a
Utilizando α mesma processa que anteriarmente, preparou-se o 1 - i sohu t i ro iI-1~ í 4- tos i 1 o x i - ben zen ossli 1fon i1> -N , N-2—d i -meti1amino-etena»
Rendi men tos 65„5% P.F.s 115—116°C = c) 5-eti1-4-(4- hidroκi-benzenossu1foni1) — 1-meti1—pirazole. ftqusce-se ao refluxa durante 2« noras
formada por _ J Ί __ I _J__ Rii ( *4·— L.U fflXS:· tura 1—pro pio- :ana 1 e 1 & idraz ina» an t.e uma 85 g de 'a-se com 4,0 g (0s®í mole) de í — CN,N—dimetilamino)— í—propio •ilaí-ii-benzenossulfanil) steno em 25 ml de ml de égua em presença de 0,8 q de carvão activo. Filtra-se e dei;-íã~se cr gelo» t. 5. .1 i
Durants horas em
Kecristaliza-se de novo em 50 ml de dicloroetsno, g de o---etil-4-(4-hidra-o que representa um
Desta raensira, obtém-se 1,1 xi~henzenosst.il f oni 1) -1-meti l-pirazole, rendimento de 43,2%.
Utilizando o mesmo processo que anteriarmente, obteve--se 5-isopropi1-1-meti1—4—C 4—hiriroxi—benzencssulfoni1)pirazole»
Ken dimento s 74 590% P = F „ s 209-21Θ =,5°C Pur e z a. s 1 Π i nil 4—C 4" 15- (67-d ima to κ i-prgpoMi jbenzenossuIfon 1 , '0 ·., 5 , 4—t e t r e. h i d r o—2— í soq y. i η o 1 e i 1 >-5—eti I -1 -me ti 3, —pi raso 1 e*
Este composto foi obtido de acordo com o método descrito no exemplo 2= P.F. 12Θs 5-122 °C =
Oa mesma maneira pus antsriorntentfi5 preperou—se 4—·ί.4— l3-(637-dimetoxi-i 32 = 354—tetrahidro-N-isoquinoIein-2-iI) pro-ροκi 3 benzenossu1foni i 3—5-isopropiI-1-meti 1-pi razole. í SR 33849) (Exemplo 5)
Rend imen tos 66 ? 6% P.F.s 9Θ-92*0,
Utilizando os processos exemplificados anteriormente, prepararam-se os seguintes compostoss
Oxalato de 3—C4-l 3- í 67-d í metox i -1 ?2?3?4-tetrahidro-N-iso-quino 1 ein—2—i 1) propox i 3 benzenossu 1 f on i 1 3·—2-isopropi 1 — 1 -me-til-indole (SR 33837 A> (Exemplo ó>»
Rendimentos 26,3%
Pureza s
Oxalato de ácido de 1 - £ 4 ~ L 4 - < 6 s 7 ~ d i rn e ΐ ο x í - i ,2,, 3,4 - i e t r a n i ~ d ro-bi-isoquino 1 ein-2-i 1) ou. to x i 3 ben π επ ossu I f on i. 1 >-2--isapro~ pil-indolisina (SR 33717 A) (Exemplo 7)
P.F« í 17ô?2!-‘C
Oxalato de ácido de 2~Í5opropi 1--3--C 4-C3-(6?7~Bdimetoxi“ -1. ? 2 5 3 5 4”tetrahidro-N-isoquiriplsin-2-i 1) propox i a henzsnossu 1 -fonilIbenzofurano (SR 3383Θ A) (Exemplo 8) O CT « 1 or*- r n o è íqj u-«
Oxalato de ácido de 2~eti 1-3--Γ4“L3~(657-dímetoxi-1 s2s3?4--tetrahidro-N-isoquinolein-2~i 1) propoxi Ibenzenossul f oni 1 benzofurano (SR 33842 A) (Exemplo 9) P.F.s 165*0
Oxalato de £4-C2~(6s7“dicn©toxi~l s2,3,4—tetrahidro~N~isoqui“ noleinil)propoxi3fenil>(2~isopropil~fenil>sul fana (SR 3383o A > (E x em ρ 1 o 1 '3) 1 S i RS Um cerca de l®ó°C,
Oxalato de ácido de 3---£4~CN~í556y/?ií,v—pentahidro—9~bensoci-cloepteni 1 > -W-3-flietilamino-propoxi Ibenzenossul foni 13--2---iso-propil-i-metil-indole (SR 33878 A) ÍExeraolo 11) .t.s cerca de 7í
Oxslato de ácido de 2-isopropiI-á—[4-EN~metil--{ 1,2,3,4-t trahid ro~1 -naf t i 1) -3-amino~propox i 3 ben zenossu I f oní 1 3 benzo-furano (SR 339Θ8 A) <Ex = 21) P„F„í 113°C (metil etil cetona)
Oxalato ds ácido de 3~i4 - lN-<556,7r,8.9—psntahidro-9-benz c ic 1 oep ten i 1 > -N-meti I -3-amino-propoK i 3 ben z snossu 1 f on i 1 3-2--isopropil—benzofurano (Exemplo 22)» (SR 33913 A) P«F„s iéí^C (acetato de etilo).
Fumarato de ácido ds 3-C4-CN-Í5=,6,7?8s9-pentahidro~9~faenz c ic loepteni 1) -N—meti I—3—amino—propoxi 1benzenossuI f oni 13-2--isopropil-benzofurano (Exemplo 22).-, (SR 33913 A) P„F· s lél°C (acetato de etilo)
Fumerato de ácido de l-aietil2-C4-C3-í6,7-dimetaxi.-l s2,3? —tetrahidro—N-isoquinolein—2-i1)propox i 3 ben zenossu1foni13--iscpropil—indole CSR 339Φ5 8) (Exemplo 23) F' = F=£- 177?4°C (etanol/éter etílico)
Qxalato de ácido de 3-í4-CN-(5?6í7J8?9-pentahidro-9-benz cicloeptenil>—N—meti 1— 3—amino— propoxi 3benzenossuIf oni 13—2— -etíl-henzoibltiofsno (SR 339Θ9 A) (Exemplo 24) P«F»: 15€í°C (meti 1 etil cetona) stil-faenzo£b3
Oxalato ds ácido de 3~í4-CN~msiiI-N< 1 5253,4-tstrahidrcr -nafti1)-3~amino—propoxi3benzenossu1foni13-2-tiofeno (SR 3391θ A) (Exemplo 25) hssF=s iè/° C (metii etil cetona)
Cloridrato de 2-isopropi I-í —C4-EN- < 7-metoxi~15 2 ? 3 ? 4-tetra-hid ro-2-naf t i 1) -3-amino-prapox i 3 ben zenossu 1 f on i 13- indo 1 i z ina (Exemplo 26) F 2®2°C < isopropano 1)
Cloridrato de 1 -metil-2-feni 1 -3-í4-L3-(6?7-dimeto;·;i-í , 2,3,4--tetrahidro-N-isoquinaIein-2—il)propoxilbenzenossulfanillindai e (Exemplo 27 P.F. :’C (acetato de etilo/éter etílico)
Cloridrato de 1—meti h i d r o-N- isoqu inolsin-2· —indole (Exemplo 27) -2—C 4-L.3- (6,, 7—dimetoxi—1 ? 2,3 s 4-tetra— ilIpropoxíIbsnzenossulíonil1-3-etil- Οκ-alato de ácido de 3—Í4-EN-metil-N-( 1 ?2 -naf ti1)-3-amino-propoxi 3 ben zenossu1foni11 -meti1—indole (SR 33874 A) (Exemplo 12) 3,4-tetrahid 2-isopropi 1 - o—i —
P.t«5 cerca de 7€s°C
Oxaiato de ácido de —tetrahidro—2—naf ti1) -isopropil-indolizina 1—C4-EN-metil 3-amino-propoxi N \ é> 5 / dxiííSICKx 1 b £ p 3 ^ 3 ben zenossu. 1 f on i 11—2— 4-
(à H
Ixemplo 13)
il5CíC
Oxaiato de :ido de 3-í4-EM-metil-W-(1s2,3c4-tetrahidro- -n-af til )-3 zo1o C1s5-a -amino—propox i 3 ben zenossu. 1 f oni 11-2-3piridina (SR 33894 A> (Exemplo 14) isopropi1—p1ra~
P.F
99,8°C -2. i A)
Oxalato de ácido de 1—meti -tetrahidro- N—isaquinolein-2-·-isopropil-indole (SR 33905 P, F« s 11ô°C (pas tosa)* -í 4-E 3-(é,7-d imetoxi-1,2,3,4-) prapOK i 3 ben senassu 1 f on i 1 3- -3— (Exemplo 15).
Oxalato de ácido de I-metil-2~C4-[N-metil-M-í1,2,3,4-tetra-hidro-1 -naf til) -3-amina—prapox i 3 ben zenassu 1 f on i 13— 3-me t i 1 -—indole (SR 33S92 A) (Exemplo 16)
P 101„4°C« indanil)-3—amin— 33887) (Exem p1o
2-Isopropi1-í —C 4-E N-metil-N-< 5=6-d i metoxi-1 a-prapoxilbenzenossulfonil 3-indol izina (SR 17) .
Oleosa.
Oxalato ds ácido de 4-C4-C'N-metil-N-( í ,2,3,4—tetrahidro-i--naf ti1)-3-amino-propaxi 3 ben zenossulfoni13—5-isopropi1-oxa-sole (SR 33883 A) (Exemplo 18). P - F.g 99,ò°C (i sopro pano1)
Oxalato de ácido de 4-{4-[N-(netil~N-( 1,2,3,4-tetrahidro-í-~naftil)-3-amino-propoxi 3 benzenossulfoni13-5-isopropi1-1-me-til—pirazole (SR 33899 A) (Exemplo 19). P.F.s 1P0,7 °C (isopropano1)
Oxaisto de ácido de c1ohepteni1>-N-met1I prop i1-1-ms ti1-ρ i ra z 4-C4-IIN- (5, è r, 7 5 h „ 9-pen tahid ro-9~ -3-a.in i no-propox i3benzenossulfoni ole (SR 33888 A) (Exemplo 2Θ). benzoei~ 1 *~g ^ —1~“. P.h 1 °c (etano1),

Claims (4)

  1. REI VI MD I. CAÇOES
    /Η- 1:§ - Procssso para a preparação de derivados noaI coxifeni1os correspondentes à forou1a qerals
    (1) assiHí l.Ohíu -ais fariiiaCSUtÍi_afíleíntB âCelLâVSls na oual S B representa um cjrupo ~S~... —Su~ ou -SGn~- •d, R.i e R.-, que são idênticos ou diferentes, representam cada um «1« |t II hidrogénio, o radical metilo ou etiio ou halogénio, A representa um radical alquileno, o radical 2-hidroxi propileno no substituído por um radical alquilo Am representa um grupos linear ou ramificado ou •j qual hidroxi é eventualmente
    (CH„) -N -N R’ 3 (c,2>rM ou R". (E) (D).
    ou
    R na quais R-,., R" e R‘%, que são idênticos ou diferentes, repre- s©n tam cada u m, hitírogén XO, UtTf á tomo de halogán io, um grupo alq ui lo C^—Cjí ou um grupo alcoKÍ L ""w » 1} X *4* * h4 representa hidrogénio ou um r adi cal alqu ilo 0,-0 X pj n e m, idêntic D5 ou difere ntes r spr 858Π tam t_ ίΐΡ a lãíIí 0, 1, 2 ou 3, Cy representa um grupo de fórmul a n (G) (F) R representa hidrogénio, usn rac iXi_al alquxlo , um O * radical cicloalquilo i = um i •~ad x U<Ãi benzi lo ou um radical ienila eventua1mente 5Ufast XtuidD por um ou mais substitu xntes, q us podem ser idênticos ou. diferentes, seleccionados entre os átomos de haloqénio ou entre os qrupos alquilo 0,-0 = « alcoKÍ C-Cou ni tro,
    í=-Sg em conjunto com o -átomo d 1. ã.VJ cICÍQS η para formars carbono ao qual 1 ico ~ um grupo carboK aromático tenda de substituído por um mon ο- οα di-cíclico eventualmente a 1Θ átomos de carbono e eventualmen i.e grupo R na posição a relativamente ao g ru μο sue í_ i n u , - um grupo heteroclclico com 5 elementos eventual mente aromático, sendo os heteroátomos ou heterogrupos seleccionados de entre os grupos 0, S, N, N e ':*n *i •y * o — sr.v m o te? — —N-R 2 S Uj ·* e i Np |Sf ζ~ Ki „ -“^*9 h sendo o g r substituído par f" ’ um grupo R na posiçlo 0 i r a lati vasisn te -N—Ra s mente substituído por um ou dois- grupos escolhidos entre os grupos alquilo C,e fen; -- um grupo heteroclclico com 6 a 1Θ elementos mono ou di-clclico e eventualmente aromático, sendo os heteroátomos ou Heterogrupos sel> | eccionados de s ©n t.r I e os grupos U , a, n, —H—RqS Q s Mi 0 e —N—Rq | S a \ Np S e —M—Rp ρ M e Η ρ N e —N— Fc * - cj ? sendo o grupo heteroci- c1ico eventua1men te su. os t ϊ t u i d o par um grupa R tal como definido anteriormente na. posição s relativamente ao grupo metino,e svsntua1mente substituído por um ou dois grupos escolhidos entre os grupos alquilo -C* e fenilo. R g hidr f eni Rg:i que são idiTfticos ou diferentes, representam cada um oqénio, um radical alquilo inferior Cu—C.-i ou um radical lo ou quando tomados em conjunta, com os átomos de carbono
    aos quais estão ligados, representam um carhociclo com tos eventualmente aromático. elemen- R_ representa hidrogénio, u.m qrupo alouilo C... —C-, fenilo, benzilo 9 ^ 5 _ r- , i 4 · ou ha 1 ogenobenci 1 o;; caractericatío pars A) quando A é tal como definido qrupo —S- ou -S0_-, spresenta — ou se condensar5 na presença de uns aceitador de ácido, num solvente polar ou nlo polar e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo, um derivado 4-alcoxi fenilo de fórmula qerals a l Cy-B·
    (z) na qual B' representa um grupo -b'- ou -SO.-,-ρ Cy, mesmos significados dados anteriormente, A tem o K, e R--, t'ê'm os • i q n i f i cado dado anteriormente e X representa um átomo de haiogénio ou. um } r u po alquilsulfoniloxicom 1 a 4 átomos de carbono com 6 a 1Θ átomos de carbono5 com uma asiina di ou. arilsulfonilo ‘ fórmula gerais H-Am - ou se faz reagir, na presença de um agente básico, derivado 4—hidroxi fenilo de fórmula qeral um
    1 l;v? r1 e K„, •ti. t’e'rn o omposto de f órmi LÂ1 ã na qual δ" representa um grupo — S~ ou --80.-,-mesmo significado que anteriormente com uns qsrals X—A—Am . qual X repre· sen 3~-S. uni átl oiloxi. tendo O0 1 a ndo de à a 10 Â uOiTiQS de átomos de carbono ou srilsulfoniloxi carbono5 A é tal como definido ante-riormente e Am tem o mesmo valor que anteriormente, efectuando—se a rsacção ao refluxo e num solvente apropriado? B) quando A representa o radical.2-hidroxi te substituído e B representa um grupo -~8-refluxo um derivado oxiraniImstoxi de fórmu propilenc ou -bU^-; la geral; svsntua1men- se tratar ao R l
    0-CH,-CH-CH V R (57) 2
    na qual B" representa 1 um grupo —S- ou ~SQ^” e Cy , R„ e R,-, t'è'm α L· ju. mesmo significado que an teriorroente, COffi Utttâ amina de fórmula qerals H—Am (3) na. qual Am tem o mesma significada que anterior-mente,, num solvente polar ou num excesso da referida amina para se obters — o tíerivado desejado, sob a qual A represesnta um radical forma de uma base livre,; na :-hidroxi propilsno, - um derivado cicloaminoalcoxifsnilo que se pode fazsr reagir com um halogensto de alquilo tendo de '1 a 4 átomos de carbono em presença de uma base forte, o que fornece o derivado desejado sob forma de uma base livre, na qual A representa um radical 2-hidroxi propileno no qual hidroxi é substituído por um alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbonos C) quando B representa um grupo -~S0-, se tratar, com um agente oxidante, um sulfureto de fórmula gerais
    na qual Cy, Rj, R.-s, A e Am t'§m o mesmo significado que anterior-mente, estando o referido sulfureto sob a forma de base livre ou de um sal, para formar o derivado desejado sob a forma de base livre ou de ura sal que se trai UOiH Uhi ,gente básica para forne base livrep sendo o posto em reacção com um sal farmacêutica— cer o derivado desejado sob a forma de derivado aminoalcoxifenila, se se desejar, um ácido orgânico ou inorgânico para formar mente aceitável deste derivado.
  2. 21 - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por o agente oxidante ser periodato de sódio, permanganato de potássio ou ácido 3-cloro perbenzóico. 3â - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se prepararem os derivados cicioaminoalcoxifenilo de fórmula geral <1) na qual Cy representa um grupo fsnilo, ciclohe-xenilo, indenilo, naftilo, dihidronaftilo, piridilo, dihidropiri-dilo, furila, dihidrofurila, tienilo, dihidrotienila, pirralilo, dihidropirrolilo, pirazalilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazini-lo, piridazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzofurilo, henzotienilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo,· quinolei-nilo, benzisoxazolilo, cinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, indolizinilo, tienopiridilo, tetrahidrotienopiridilo, , pirrolo— piridilo, pirazolopiridilo, pirrolopiridazinilo, ou imidazopiri-d i 1 o. 4ã - Processo de acordo com a reivindicação 1, csracte-rizado por se preparar os derivados cicloaminoalcoxifenilo de fórmula geral íl> na qual Cy representa um grupo indolizinilo, benzofurilo, henzotienilo, indolilo, oxazolilo, pirazolilo, fenilo, pirazoloE 1,5-a.jpiridilo ou imidazoE 1,2-ajpiridilo»
  3. 51 - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se preparar os derivados cicloaminoalcoxifenilos de fórmula geral (1) na qual 8 representa um grupo —SO-,— . s· V ri ζa d c •f* ϊ·—rr*« - * ÍFiStO>?X : &Ê " Processo de acor do com a re 0.0 preparar os der 'XV std oe e i cl< t ΒΓ3Λ (15 na qu sl R ' j e i H repres en ja. - Processo de acor do com a re se preparar os der *i. V ados ci c 1; 1) n a qua 1 R. "f 5 vi* j—. t f\ ^ e R% rs pn 5 — - ' Proc 8SSO de acor do CQÍB a re raracts- risada par se preparar o* fórmula geral <i> na qual R representa o grupo isopropilo ou. cxciopropilo* 9S ~ Processo de acordo com a reivindicação 1» csracte-rizado por se preparar os derivados cicloaminoalcoxifenilos de fórmula geral (1) na qual o sal farsnaceu ticamen te aceitável é o oxalato ou cloridrato. í©â ~ Processo de acordo com a reivindicação 15 carácter izado por s-s preparar os derivados cicloaminoalcoxifenilos escolhidos entres i — í4 lo λ / •□xmexoKi 1 ^ poxiIbenzenossulfoni13—2 1? 3 34-tetrahidro-N—2—isoquinolei -isopropil indolisinap i 1 pru— x sou. uinolexn— 2 eti 1 -3—[4- C3- (6 „ /—dimetoni-1 ? 2 s3 5 4-tetrahidro il)propoKiIbenzenossulfoni1Jbenzotiofeno; isoquinoleini1>pro— 4-í 4-L 3-(0,7-dime to;·: i-1,2 s3 54-tetrahid ro-W-: poxilbenzenossulfonilJS-isopropil oxazol§ , 7—dxraetoxi-15 2,3 ? 4~tetra.hidro-N-2-isoquinole.ini 1) pro- 4~Í4-C3-C6 poKi3foenzsnossulfonil>5~etil-i-metil plrhíuíb; s 4—£4-l3-í6,/-dimetoxi-is 2? 3 54~tetrahidro-N-2-isoquinalsini1)pra-pDKi 3 benzenossulfoni 1 35-isopropi 1-1-meti 1 pirazole j 3-{4--13-C6,7-dinie ton i—i 3 2,3? 4-tetrahidro-N-2—isoquinol eirii 1) pro— μοκ.Ί.3 benzenossulfoni1>2—isopropi1-1-meti1 indol; i—í 4-C4-(657-dimetoxI~i ? 253 s4~tetrahidro-N--2-isoquinoleini1)buta xi 3benzenossulfoni1>2-isopropi1 indolisinap 2—isopropi1-4-E3-<ò,/-tíimstoKi-1,2,3?4—tetrahidro—Ν-2-isaquinolfô n i 1) propOHij-3~bsnzenossi.il f oni 1 benzofurar 2~et.i 1-4-C3- (6, /-d imetox í~'i,2,34-tetrah.idro-N-2-isoqu.inolein-i 1 > ρ r opo h i 3 -3-ben z en ossu 1 f on i 1 ben z o f ur a.n o 4- C 2- (6 j 7~d imetox i -1 „ 2,, 3 3 4-te t rahid ro-N—2—isoquino 1 ein i 1) propoK i fenili 2~isDpropi1-fsni1> sultona ρ 4—CN—pen tahidro—5 5 A _ 7, 8 ;i 9—9—ben zoe ic 1 ohepfcen i 1 apOHi 3-3-benzenossulfoni1—2—isopropil-i—meti1 >N- •meti 1 amina-pr indí •amino—propox i 3 -3-be 4—CN—ínetil—N~(1 ?253?4—tetrahidro— i— naf til /— 1 nzenossulfonil-2-Í5opropil-l-metil indolρ
  4. 4-CN-me ti 1 -N— (6 f 7-dimetox i-1,2,3,4-tetra.hidro-'i -naf ti 1 > -3-amino-ρ r o po h i 3 - :l - ben z en ossu 1 f on i 1 -2- i sop r op i 1 indolisína 4—ZN-meti1—N—í1 nzenossulfoni1- 2 ç 3 3 4- tetra.hidro-1 -naf ti 1) -3-amino-prapoxi 3 -3-be -isopropi 1 -lΊ r,5~a3pirazolo piridinap e seus sais farmaceuticamente aceitáveis» iii - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica ou veterinária caracterizado por se adicionar como princípio activo pelo menos um derivado cicloaminoalcoKifenilo obtido ide acordo com qualquer das reivindicações 1 a 1Θ a um veículo farmacêutico ou a um eKcipiente apropriado» o de uma composição farraa-a reivindicação 11 para o do sistema cardiovascular, mg a 5Φ0 mg de princípio 12â - Processo de preparaçã ctutica ou veterinária de acordo com tratamento de síndromas patológicos caracterizado por se adicionar de 50 activo» 13â - Processo de preparação de uma composição farmacêuticas ou veterinária de acorda com a reivindicação 11 caracterizado por se utilizar a referida composição para o tratamento de afecçSes patológicas oculares» Lisboa, 5 de revereiro de 1990
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