PT92915A

PT92915A - Processo de preparacao de derivados do benzopirano e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT92915A
Application number: PT92915A
Authority: PT
Inventors: Michel Barreau; Jean-Claude Hardy; Christian Renault
Original assignee: Rhone Poulenc Sante
Priority date: 1989-01-20
Filing date: 1990-01-19
Publication date: 1990-07-31
Also published as: AU4858390A; FR2642068B1; JPH02229188A; ZA90357B; NO900275D0; NZ232157A; US4994470A; EP0379440A1; FI900312A0; NO900275L; IE900218L; FR2642068A1; HU900207D0; CA2008158A1; HUT58079A

Description

70 261 Ι'Ί/Dl - 2200/89 ST 89001 -3-

MEKÓRIA DESCRITIVA 0 presente invento refere-se a novos derivados do benzo-pirano de fórmula geral:

O

à sua preparação e às composiçbes farmacêuticas que os contêm. íío pedido de patente alemã 3 300 004 foram descritos derivados do 4-aminometilbenzopirano, activos como hipotensores e como relaxantes musculares e correspondendo à fórmula:

na qual - A representa, nomeadamente, uma ligação simples, - R-^, Rg, Rg, Rg, R10 e R-q podem representar átomos de hidrogénio, - Rg, R4, Rg e Rg podem ser átomos de hidrogénio ou radicais alcoiloxilo, - R^g a R^g podem ser, entre outros, átomos de hidrogénio, radicais alcoiloxilo ou dois destes radicais, adjacentes, podem formar um radical metilenodioxilo, - e -M7-CR8R9-CRi0R1:l-X- pode representar um radical pi-perazinilo. -4- 70 261 ΈΊι/DL - 2200/89 ST 89001

Verificou-se que os produtos de fórmula geral (i), na qual - R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um radical hidroxilo, alcoiloxilo, nitro, amino, alcoil-sulfonamido, bis (alcoilsulfonil)amino ou acilamino, - R representa um radical de fórmula gerali

na qual A representa uma ligação simples, um radical metileno e

Rg e R3, iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogé nio ou de halogéneo, ou um radical hidroxilo, alcoílo, alcoílo xilo, nitro, ami;io, alcoisulfonamido, bis (alcoilsulfonil) amino, suLfamoHo acilamino/ou ciano, ou formam em conjunto, quando são adjacentes, um radical metilenodioxilo ou etilenodioxilo, ou R representa um radical 2H-benzimidazolona-(2)-ilo, - R* e H1’, idênticos, representam átomos de hidrogénio ou radicais alcoílo, assim como os seus sais, provocam um aumento dos períodos refractários particularmente interessante, 0 qual corresponde aos efeitos anti-fibrilhantes dos produtos anti-arrítmicos da classe III segundo a classificação de YAU-Gim YILLIAífô.

Fa fórmula geral (i), quando H-^ e Eg e Rg (no símbolo R), representam um átomo de halogéneo, este pode ser escolhido entre 0 flúor, 0 cloro, 0 bromo ou 0 iodo; quando R-p Rg ou Rg representam, ou contêm, radicais alcoílo ou acilo, estes últimos podem ser lineares ou ramificados e contem 1 a 4 átomos de carbono.

Entende-se que os produtos de fórmula geral (i) apresentam as formas isoméricas e que estes isómeros e as suas mistu ras estão compreendidas no quadro do presente invento. -5- 70 261 PI/DL - 2200/89 ST 89001

Segundo o invento, os produtos de fórmula geral (l) podem ser preparados por oxidação do derivado do benzopirano de fórmula geral:

na qual R, R^, R* e R'f são como precedentemente definidos, por qualquer processo conhecido que não altere o resto da molécula . A reacção efectua-se por meio de um agente oxidante, tal como um perácido orgânico, por exemplo, o ácido peracético ou o ácido monoperftálico, num solvente orgânico tal como um éter (éter etílico ou tetra-hidrofurano, por exemplo) ou um solven te clorado (clorofórmio ou diclorometano, por exemplo), a uma temperatura compreendida entre 0 e 25^0. A oxidação pode, igualmente, ser efectuada por meio de água oxigenada, operando em meio aquoso ou no ácido acético ou no anidrido acético, a uma temperatura compreendida entre -50 e 25SC.

Ertende-se que, no caso em que a molécula tem substituin tes amino, estes substituintes são protegidos previamente à reacção. A protecção e a eliminação dos radicais protectores efectuam-se segundo os processos acima citados.

Os produtos de fórmula geral (III) podem ser obtidos por acção de um produto de fórmula geral:

H

R (IV) 70 261 ΪΊ/DL - 2200/89 ST 89001 -βοή de um seu sal, na qual R é definido como precedentemente, sobre um derivado de benzopirano de fórmula geral:

na qual R·^, R’ e R'* são como precedentemente definidos e Y representa um átomo de halogéneo ou um radical alcoilsulfonil oxilo ou arilsulfoniloxilo.

Vantajosamente, opera-se na presença de um agente aceita dor de ácido. Ί& igualmente possível operar sem aceitador de ácido, em presença de 2 equivalentes do produto de fórmula ge ral (IV).

Quando Y representa um átomo de halogéneo, ele pode ser escolhido entre os átomos de cloro e de bromo.

Quando Y representa um radical alcoilsulfoniloxilo, representa nomeadamente um radical metilsulfoniloxilo, e quando representa um radical arilsulfoniloxilo pode ser, entre outros, o radical p-toluenosulfoniloxilo. A título de aceitador de ácido, utiliza-se, vantajosamente, um hidróxido de metal alcalino ou alcalino-terroso (soda ou potassa, por exemplo), um carbonato de metal alcalino (bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, por exemplo), ou uma base orgânica azotada tal como, por exemplo, a trietilami na. A reacção efectua-se num solvente inerte, tal como uma cetona (acetona, butanona, por exemplo), um éter (tetra-hidro furano ou dioxano, por exemplo), um álcool (metanol ou etano1, por exemplo), um hidrocarboneto (hexano ou tolueno, por exemplo) , o acetonitrilo, a dimetilformamida ou o dimetilsulfóxido, ou numa mistura de tais solventes, a uma temperatura compreendida entre 202C e a temperatura de refluxo da mistura -7- 70 261 EL/DL - 2200/89 ST 89001 reaccional.

Entende-se que, nos casos em que R^, Rg e/ou Rg (em R) representam um radical amino, este último é previamente protegido. De igual modo, quando Rg e/ou Rg representam um radi cal hidroxilo, é preferível proteger este radical previamente à reacção. A protecção é efectuada por qualquer grupo compatível e cuja utilização e eliminação não altera o resto da molécula. Opera-se, nomeadamente, segundo os métodos descritos por T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A, Wiley - In terscience Publication (1981), ou por Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973).

Os produtos de fórmula geral (III) , para os quais os radicais R-p Rg e/ou Rg representam um radical hidroxilo podem ser igualmente obtidos a partir do produto de fórmula geral (i) correspondente para o qual o radical R^, Rg e/ou R^, a transformar, representam um radical alcoiloxilo, por tratamen to em meio ácido concentrado. A reacção efectua-se, geralmente, por tratamento com á-cido bromídrico, ou com uma mistura de ácidos, por exemplo, por tratamento com uma mistura de ácido bromídrico-ácido acé tico, á temperatura de refluxo da mistura reaccional.

Os produtos de fórmula geral (III) para os quais os símbolos R-p Rg e/ou Rg representam um radical amino, alcoilaul-fonamido, bis(alcoilsulfonil)amino, ou acilamino podem ser igualmente obtidos por hidrogenação catalítica, em meio ácido do derivado de benzopirano de fórmula geral (I), para o qual o radical R]_, Rg e/ou Rg, a transformar, representa um radical nitro, e depois, quando se pretende um produto de fórmula geral (I) no qual Rq_, Rg e/ou Rg representam um radical alcoil sulfonamido, bis(alcoilsulfonil)amino ou acilamino, transforma-se o derivado aminado obtido, por sulfonilação ou por acila ção, respectivamente, -8“ 70 261 FI/DL - 2200/89 31 89001 Ã hidrogenaçâo efectua-se, vantajosamente, a uma temperatura compreendida entre 20 e 50^0, num ácido como, por exem pio, o ácido acético ou o ácido clorídrico, num solvente orgânico tal como um álcool (metanol, etanol, isopropanol, por exemplo) numa mistura de solventes ou em meio hidro-orgânico (álcool-água, por exemplo). 2, igualmente, possível operar directamente no ácido, sem a adição suplementar de um solven te. A título de catalisador, utiliza-se geralmente o paládio, o óxido de platina ou o níquel de Raney.

Eventualmente, opera-se sob pressão, A sulfonilação ou a acilação efectuam-se, respectivamen-te, por acção de uma forma activada de um ácido alkSOgli ou alkOOOH (sendo alk e alk' radicais alcoilo), nomeadamente o halogeneto de ácido (cloreto do ácido, por exemplo) ou o ani-drido, e opera-se em presença de um aceitador de ácido tal como uma base orgânica azotada, como uma trialeoilamina (tri-etilamina, por exemplo) ou como uma piridina, num solvente orgânico inerte, tal como um solvente clorado (diclorometano, clorofórmio, por exemplo), um éter (éter etílico, tetra-íiidro furano, por exemplo), ou numa mistura destes solventes, a uma temperatura compreendida entre -70 e +40^0.

Rventualmente, opera-se sob azoto.

Quando se pretende obter o produto de fórmula geral (III) , para o qual R-j , Rp e/ou Rg representam um radical bis(alcoil-sulfonil)amino, opera-se na presença de 2 equivalentes do derivado de ácido sulfónico correspondente.

Os produtos de fórmula geral (IV) podem ser preparados de acordo com os processos descritos pors - V. 1TA0CI et coll., Rarmaco M. Sei., 328(5), 399 (1973), - P.G. JAIM et coll., J. Med. Chem., 10, 813 (1967), - J. GEAIG et coll., Org. Syntii., o, 88 (1973), “9- 70 261 ]?L/DL - 2200/89 ST 8S001 - pedido de patente holandesa íIE 65 10 107 - patente americana E.U. 4 421 753 descritos a seguir, nos exemplos, ou por analogia com estes processos.

Os produtos de fórmula geral (V) podem ser obtidos por acçâo de um agente de halogenaçâo ou de uma forma activada de um ácido alcoilsulfónico ou arilsulfónico, sobre um derivado do 4-hidroxialcoilbenzopirano de fórmula geral:

na qual 5.^, R' e R«' são como anteriormente definidos.

Quando se pretende preparar um produto de fórmula geral (V) na qual Y é um átomo de halogéneo, os agentes de haloge-nação podem ser escolhidos entre o cloreto de tionilo ou os derivados halogenados do fósforo, tais como o oxicloreto de fósforo ou o tribrometo de fósforo. 35, igualmente, possível fazer reagir o brometo de alilo em presença de I,N»-carbonil diimidazole.

Quando se pretende preparar um produto de fórmula geral (V) na qual Y é alcoilsulfoniloxilo ou arilsulfoniloxilo, faz -se, vantajosamente, reagir o anidrido ou o halogeneto do á-cido correspondente. A reacçâo efectua-se geralmente na presença de uma base orgânica azotada, tal como a trietilamina ou a piridina, num solvente orgânico tal como um solvente clorado (cloreto de metileno, por exemplo), um éter (tetra-hidrofurano, dioxano, por exemplo), operando a uma temperatura compreendida entre -10- 70 261 PL/DL - 2200/89 ST 89001 0¾ e a temperatura de refluxo da mistura reaccional.

Os produtos de fórmula geral (V) na qual Rq é um radical nitro, podem ser obtidos por nitração de um derivado de fórmula geral (V) para o qual R-^ é o átomo de hidrogénio. 0ppra-se, vantajosamente, por meio da mistura de ácido nítrico-ácido acético a uma temperatura compreendida entre 0 e 20SC. 0 derivado do 4-hidroxialcoilbenzopirano de fórmula geral (VI) pode ser preparado por redução do éster correspondeu te de fórmula geral:

na qual R-|_, R* e R*‘ são como definidos anteriormente. 0pera-se geralmente por meio de iiidreto de alumínio e lítio, num solvente orgânico tal como um éter (tetra-hidrofu rano, por exemplo), a uma temperatura compreendida entre 0 e 30 20 . 0 éster de fórmula geral (VII) pode ser obtido por redução do derivado de benzopirano de fórmula geral:

são como definidos anteriormente. na qual R^, R* e R»» -11- 70 261 PI/01 - 22C0/89 ST 89001

Opera-se por hidrogenação catalítica em presença de palá dio, num solvente orgânico tal como um álcool (metanol, etanol, por exemplo), a uma temperatura compreendida entre 10 e 50^0. 0 derivado de benzopirano de fórmula geral (VIII) pode ser preparado por reacção de WITTIG, a partir de um derivado da cromanona-(4), de fórmula geral:

na qual R^, ®·' e são como definidos anteriormente.

Opera-se, vantajosamente, por meio de dietilfosfonoaceta to de etilo, em presença de hidreto de sódio, num solvente orgânico tal como um éter (tetra-hidrofurano ou dimetoxietano, por exemplo) a uma temperatura compreendida entre 020 e a tem peratura de refluxo da mistura reaccional. 0 derivado da cromanona-(4) de fórmula geral (IX), na qual R^ é diferente de hidrogénio pode ser preparado por aplicação do método descrito por PISnTER et coll., Chem. Ber., 56 (1954), ou segundo os processos descritos por G.P. Ellis, Heterocyclic compour.ds, chromenes, chromanones and chromones, John liley and Sons (1977). 0 derivado da cromanona-(4) de fórmula geral (IX), na qual B.J é um átomo de flúor, pode ser preparado segundo o método descrito no pedido de patente francesa 2 588 860.

Os derivados da cromanona-(4)de fórmula geral (IX), na qual R1 é um radical amino, alcoilsulfonamido, bis(alcoilsul-fonil)amino ou acilamino podem ser obtidos a partir do derivado da cromanona-(4) de fórmula geral (IX) para a qual é -12- 70 £61 ÍL/DL - 2200/89 ST 89001 uai rarlical nitro, por analogia com os métodos descritos para a preparação dos produtos de formula geral (III) para os quais o radical R^ é como acima definido. A 2,2-dimetilcromanona-(4) pode ser obtida de acordo com o método descrito na patente belga 844 943.

Os enantiómeros dos produtos segundo o invento podem ser separados de acordo com os métodos conhecidos.

Opera-se, nomeadamente, por preparação do enantiómero do derivado do hidroxietilbenzopirano, de fórmula geral (VI) o qual é transformado em produto de fórmula geral (I) segundo o processo descrito anteriormente. 0 derivado opticamente activo de fórmula geral (VI) é obtido por preparação de uma amida opticamente activa de fórmula geral:

0 - H CHgOH (X) na qual Rp R' e R»‘ são como anteriormente definidos, separação dos isómeros por cromatografia, hidrólise do isómero pretendido e depois redução do ácido obtido, Á hidrólise do isómero do produto de fórmula geral (I) pode ser efectuada por qualquer método conhecido, que não altere o resto da molécula, operando-se, vantajosamente, em meie ácido (ácido acético, ácido clorídrico em misturas), à temperatura de refluxo da mistura reaccional. A redução do ácido a álcool é realizada segundo os métodos habituais, IT orneada mente, utiliza-se o diborano, a título de agente redutor, e opera-se, vantajosamente, num éter tal -13- 70 261 IL/DL - 2200/89 3ϊ 89001 como o tetra-hidrofurano, a temperaturas compreendidas entre 0 e 302C. 0 produto de fórmula geral (X) pode ser preparado a partir do ácido de fórmula geral:

na qual R^, R' e R»» são como anteriormente definidos, por qualquer método conhecido para preparar uma amida a partir de um ácido.

Opera-se, vantajosamente, por meio do cloreto do ácido de fórmula geral (XI) (que pode ser preparado in situ), num solvente orgânico inerte, tal como um solvente clorado (di-cloronetano, por exemplo), em presença de um agente aceitador de ácido, como uma base orgânica azotada (trietilamina, por exemplo), a uma temperatura compreendida entre 0 e 30. 0 ácido de fórmula geral (XI) pode ser obtido a partir do éster correspondente por qualquer método conhecido para obter um ácido a partir de um éster, sem tocar no resto da molécula.

Efectua-se, nomeadamente, a saponificação do éster de fórmula geral (VII) por meio de potassa, em metanol, a tempe ratura de refluxo da mistura reaccional. 0 cloreto do ácido é preparado por tratamento do ácido correspondente com cloreto de tionilo à temperatura de reflu xo da mistura reaccional,

Os novos derivados do fcenzopirano, segundo o invento, podem ser purificados, neste caso, por métodos físicos, como 7C 261 EL/OL -2200/89 ST 89001 -Μα cristalização ou a cromatografia.

Os produtos segundo o invento manifestam propriedades anti-arrítmicas e anti-fibrilhantes, particularmente interes santes, características da classe III de VAUGHAE Y/ILLIAMS, traduzindo-se por um prolongamento dos períodos refractários.

Provocam, nomeadamente, in vitro, sobre o músculo papi-lar da cobaia, um aumento da duração do potencial de acçâo compreendido entre 5/ e valores superiores a 50?, segundo a técnica das medidas de registo do potencial de acção intracelular descrita porE. COSâIOEUE et b. UEIDI-IâSlT, C.K. Soc. Biol., 143, 1329 (1949).

Por outro lado, os derivados do tenzopirano segundo o invento manifestam uma fraca toxicidade, São geralmente ató-xicos a 300 mg/kg por via oral, no ratinho, 0 exemplo seguinte ilustra o presente invento:

EIS! TIO

Uma solução de 2,6 g de ácido m-cloroperbenzóico, em 40 cm de diclorometano, é adicionada, gota a gota, a uma solução arrefecida entre 0 e 5-0 de l-/“2-(3,4-di-hidro-2H-benzo-piran-( l) -il-( 4)) -et ilJ-4-( 3,4-dimet oxifenil) -pi neridina em 30 cm de diclorometano, (Solução preparada a partir de 5 g de cloridrato por neutralização por meio de 15 cm'·' de solução de soda 1H),

Após 1 hora e 30 minutos a temperatura ambiente, junta--se 1 g de ácido m-cloroperbenzóico e deixa-se ainda mais 1 hora à temperatura ambiente. A mistura reaccional é em seguida lavada com 100 cm de 3 uma solução (5P) de carbonato de potássio e depois com 50 cm de água. A fase clorometilénica é separada e depois seca sobre sulfato de magnésio.

Após filtração e concentração sob pressão reduzida (5,2 kPa) obtém-se um óleo que é em seguida cromatografado numa -15- 70 261

El/DL -2200/89 ST 89001 coluna de 2,5 cm de diâmetro contendo 50 g de gel de sílica (52-63JK-), utilizando como eluente uma mistura de dicloro metano-isopropanol (80-20 em volume) até às primeiras 45 fraç ç6es (de 30 cm°) e uma mistura de diclorometano-isopropanol (60-40 em volume) para as 15 últimas fracçSes. 3

As fracçães compreendidas entre 300 cm e 1,8 litros são recolhidas e concentradas a seco. 0 óleo obtido é solubiliza-do a quente em acetato de isopropilo, A solução é filtrada e depois adicionada com éter etílico até à formação duma turva-ção persistente. Após raspagem, obtêm-se 3,22 g de F-óxido de l-/~2-( 3,4-di-hidro-2H-bensopiran-( l) -il-(4)) -et il_J7-4-(3,4--dimetoxifenil)-piperidina, sob a forma de um sólido branco fundindo a 9720. 0 cloridrato de 1-/ 2-(3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(l)-il--(4))-etil_7-4-(3,4-dimetoxifenil)-piperidlna pode ser preparado do seguinte modo:

Aquecem-se ao refluxo, durante 3 horas, 1,5 g de 4-(2--bromoetil)-3,4-di-hidro-2H-benzopirano, 1,5 g de dicloridra-to de 4-(3,4-dimetoxifenil)-piperidina, 1,61 g de carbonato de potássio anidro e 1 g de iodeto de potássio, em 50 cm° de butanona-(2). £iltra-se a mistura reaccional sobre vidro fritado e depois evapora-se o solvente sob pressão reduzida (5,2 kPa).

Extrai-se o oleo obtido com 80 cm de diclorometano, depois 3 lava-se com 10 cm de uma solução de soda 1F, lava-se com água e depois seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio.

Após evaporação, retoma-se o óleo obtido com 15 cm de T7 etanol e junta-se 2,7 cnr de uma solução de ácido clorídrico 211 em etanol.

Obtêm-se assim 1,6 g de cloridrato de 1-/ 2-(3,4-di-hidro -2H-benzopiran-(l)-il-(4))-eti 1.7-4 -(3,4-dimetoxifenil)-pipe-ridina sob a forma de um sólido branco fundindo a 2372G. -16- 70 261 1L/DL - 2200/89 ST 89001 A 4-(3,4-dimetoxifenil)-piperidira pode ser preparada de acordo com o método descrito por V, 1TAGGI et coll,, Yar-maeo Ed. Sei., 328(5), 399-410 (1973). 0 2-bromo-4-etil-3,4-di-hidro-2H-benzopirano pode ser preparado do modo seguinte: g . À 115 cm de acetonitrilo juntam-se, sob a agitação, 13,8 g de 2-(3,4-di-hidro-2K-benzopiran-(l)-il~(4))etanoi, depois 91,2 g de brometo de alilo e por fim 12,6 g de 11 ,M* — -carbonildiimidazole. Âgita-se durante 3 horas e 10 minutos a cerca de 20^0 e depois durante 2 horas ao refluxo. A mistura reaecional é em seguida concentrada sob pressão reduzida (5,2 kPa) e o resíduo obtido é cromatografado sobre uma coluna de 5,5 cm de diâmetro, contendo 200 g de gel de sílica, eluindo com 550 cm de diclorometano e recolhendo as fracçSes de 100 cm , As fraeções compreendidas entre 350 e 550 cm^ são concentradas a seco.

Obtêm-se assim 17,7 g de 4-(2-bromoetil)-3,4-di-hidro--2H~bp-rzopirano sob a forma de um óleo castanho claro.

Bspectro de ELI do protão (250 Llíz, CDCl^, δ em ppm) : 6.8 a 7,2 (mt, 4H aromáticos) 4,21 (mt, -0-CH2-) 3,55 (mt, -CHg-Br) 3.08 (mt, >GH-) 1,92 e 2,92 (mt, -CHg- em -3) 2.08 e 2,34 (mt, -CHgCHgbr) 0 2-(3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(l)-il-(4))etanol pode ser preparado da maneira seguinte: Á 5,96 g de hidreto de lítio e alumínio juntam-se 500 cm de tetra-hidrofurano e arrefece-se a 0^0. Juntam-se, então, sob agitação, 17,25 g de 2-(3,4-di-hidro-2E-benzopiran--(l)-il-(4))-etanoato de etilo em 60 cm^ de t et ra-hidrof urano . -17- 70 261

Fl/Dl -2200/89 ST 89001 Ãpcs 1 hora de agitação a 2020, hidrolisa-se sob agitação, por adição de sulfato de sódio hidratado (10 IígO), até à precipitação e depois deixa-se a mistura reaecional repousar durante 15 horas.

Após filtração do precipitado formado e evaporação do solvente sob pressão reduzida, isolam-se 13,8 g de 2-(3,4-di--hidro-2H-benzopiran-(l)-il-(4) )-etanol, sob a fornia de um óleo castanho.

Espectro de RIS (250 íllz, CBCl^, 6 em ppm) : 6,8 a 7,2 (mt, 4H aromáticos) 4,22 (mt, -O-GHg-) 3.83 (mt, -CK2-0H) 3,04 (mt, >CE-) 1.83 e 2,90 (mt, -CH - em -3 e -OH -CILOK) 1,62 (s, -OH) 0 2-(3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(l)-il-(4))-etanoato de etilo pode ser preparado do seguinte modo:

Eidrogenam-se a 202C sob pressão atmosférica 50,6 g de 2-(3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(l)-ilideno-(4))acetato de eti lo (E,Z) em 1 litro de metanol, na presença de 5,06 g de paládio sobre carvão (10;. ) .

Após filtração sobre Eieselguhr e concentração a seco sob pressão reduzida (5,2 kPa), obtêm-se 48,8 g de 2-(3,4-di--hidro-2H-benzopiran-(l)-il-(4))-etanoato de etilo, sob a for ma de um óleo amarelo pálido.

Espectro de RI2T (250 lllz, CHCl^, 6 em ppm): 6,75 a 7,2 (mt, 4H aromáticos) 4,98 (q + mt, -0-GEg- + -GO-OCHg-CHg) 3,37 (mt,> GH-) 2,53 e 2,82 (dd, -CHg-OO-) 1,87 e 2,18 (mt, -GHg- em -3) 1,30 (t, -COO-CH-CEj

dl "O 0 2-(3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(l)-ilideno-(4))-acetato -13- 70 261 ]?l/DI -2200/89 ST 89001 de etilo (E,Z) pode ser preparado da maneira seguinte: A 1 litro de tetra-hidrofurano anidro juntam-se, sob agi tação, 20,4 g de hidreto de sódio (80g) e depois, em pequenas porç9es, 153 g de dietilfosfonoacetato de etilo, mantendo a temperatura da mistura reaccional próxima de 20¾. A solução amarelo pálido assim obtida é adicionada com 45 g de cromano-na-(4) em 100 cm^ de tetra-hidrofurano anidro, mantendo a temperatura abaixo de 0^0. Após 22 horas a 20^0, concentra-se, a pressão reduzida, a mistura reaccional, e depois extrai-se

•Z iCDs 1 o óleo obtido com 2 vezes 700 cm° de diclorometano, A fase or gânica é lavada com água e depois seca sobre sulfato de magn ã seco , sio e concentrada/sob pressão reduzida. 0 resíduo da evaporação é cromatografado numa coluna de 9 cm de diâmetro contendo 1,6 kg de gel de sílica, eluindo com 6,3 litros de uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (90-10 em volume) e reco-lhendo as fracçftes de 250 cm , As fracçães compreendidas entre 2,8 e 6,3 litros são concentradas a seco.

Obtêm-se assim 50,6 g de uma mistura de isómeros Σ e Z do 2-(3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(l)-ilideno-(4))-acetato de etilo, sob a forma de um óleo amarelo pálido.

Espectro de ΕΓ1Τ (400 UIz, CDGlg, 5 em ppm) :

Isómero S (75 f) t 6.8 a 7,61 (mt, 4H aromáticos) 6,36 (s, =CH-G0-) 4.23 (mt, -O-CK -) 4.23 (mt, -C0-0CH -CH3) 3,41 (mt, -OEg- em -3) 1,32 (mt, -C0-0CH2-CH3)

Isómero Z (25 /): 6.8 a 7,83 (mt, 4H aromáticos) 5,61 (s, =CH-C0-) 4,38 (t, -O-CHg-) 4.23 (mt, -CO-OCHg-CEg) 2,65 (t, -CEp- em -3) 70 261 FL/DL - 2200/39 3T 39001 -19- 1,32 (mt, -G0-00H2-0H3) 0 presente invento refere-se, igualmente, às composições farmacêuticas constituídas por um produto de fórmula geral (I), em estado puro ou sob a forma de uma associação com qual quer outro produto farmaceuticamente compatível, podendo ser inerte ou fisiologicamente activo. As composições segundo o invento podem ser utilizadas por via oral ou parentérica.

Como composições sólidas, para administração oral, podem ser utilizados os comprimidos, as pílulas, os pós ou os granulados. Mestas composições, o produto activo segundo o inven to (eventualmente associado a outro produto farmaceuticamente compatível) é misturado com um ou vários diluentes ou adjuvan tes inertes, tal como a sacarose, a lactose ou o amido. Estas composições podem, igualmente, conter outras substâncias que não os diluentes, por exemplo um lubrificante tal como o es-tearato de magnésio.

Como composições líquidas, para administração oral, po-dem-se utilizar as emulsões farmaceuticamente aceitáveis, as soluções, as suspensões, os xaropes e os elixires contendo os diluentes inertes tais como a água ou o óleo de parafina. Es-tas composições podem, igualmente, compreender substâncias diferentes dos diluentes, por exemplo, produtos rnojhant.es, eáulcorantes ou aromatizantes.

As composições estéreis para administração parentérica, podem ser, de preferência, as soluções aquosas ou não aquosas, as suspensões ou as emulsões. Como solvente ou veículo pode-se empregar a ág;ua, o propileno-glicol, ou um polietile no-glicol, os óleos vegetais, em particular o azeite, os ésteres orgânicos infectáveis, por exemplo, o oleato de etilo, e outros solventes orgânicos convenientes. Estas composições podem, igualmente, conter adjuvantes, em particular, agentes molhantes, isotonizantes, emulsionantes, dispersantes e esta bilizantes. Â esterilização pode ser feita de várias maneiras, por exemplo por filtração asseptizante, incorporando na compo 70 261 ϊ’ΐ/DL - 2200/89 ST 89001 -20- sição agentes esterilizantes, por irradiação ou por aquecimento. Podem, igualmente, ser preparados sob a forma de com-posiçSes sólidas estéreis que podem ser dissolvidas no momen to de emprego num meio estéril injectável.

As composiçSes farmacêuticas de acordo com o invento são particularmente úteis em terapêutica humana. Permitem reduzir as perturbações do ritmo cardíaco devidas a fenómenos de re-entrada, tratados ou não, nos tratamentos consecutivos a enfarte do miocárdio assim como nos estados anginosos crónicos e nas cardiopatias do tipo isquémico.

De um modo geral, o médico determinará a posologia que avalia ser a mais apropriada, em função da idade, do peso e de outros factores próprios do sujeito a tratar.

Geralmente, as doses estão compreendidas entre 0,25 e 1,5 g por dia, de produto activo, por via oral ou intravenosa, para um adulto. 0 exemplo seguinte, dado a título não limitativo, ilustra uma composição segundo o invento.

SXEiTLO

Preparam-se comprimidos tendo a composição seguinte: - ?T-óxi.do de 1-/ 2-(3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(l)~il-(4) )- -etil_/-4-(3,4-dimetoxifenil)-piperidina ............130 mg - lactose ............................................. 50 mg - excipiente ................................q.b.p.250 mg

Claims

70 261 ΪΊ/DL - 2200/89 ST 89001 -21- KEIVIITDIQAÇÕBS lã. - Processo de preparação de um novo derivado do benzo piran o, de fórmula geral:

na qual - 3^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um radical hidroxilo, alcoiloxilo, nitro, amino, alcoil-sulfonamido, bis(alcoilsulforil)amino, ou acilamino, - B representa um radical de fórmula geral:

na qual A representa uma ligação simples, um radical metilero e ?Lp e idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um radical hidroxilo, alcoílo, alcoiloxilo, nitro, amino, alcoilsulfonamido, bis(alcoilsul-fonil)amino, acilamino, sulfamoílo, ou ciano ou formam em con junto, quando são adjacentes, um radical metilenodioxilo ou etilenodioxilo, ou H representa um radical 2H-benzimidazolona-(2)-ilo, - E’ e R" são idênticos e representam átomos de hidrogénio ou radicais alcoílo, entendendo-se que os radicais alcoílo e acilo acima citados contêm 1 a 4 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, assim como das suas formas isoméricas e das suas misturas, caracterizado por se oxidar -22- 70 261 FTj/DL - 2200/89 ST 89001 um produto de fórmula geral:

R R Γ CH2CH2 — N

R na qual R, R'

cujos radicais anino, sendo o caso, são previamente protegidos, por qualquer processo conhecido que não altere o resto da molécula e depois eventualmente se libertar(®0 o(s) radical(ais) protector(es). 2¾. - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se associar um produto de fórmula geral (I), preparado de acordo com a reivindicação 1, com qualquer outro produto farmaceuticamente compatível, inerte ou fisiologicamerte activo.

- 0 AGEÍITE OFICIAL - L.