HUT58079A - Process for producing new benzopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents
Process for producing new benzopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HUT58079A HUT58079A HU90207A HU20790A HUT58079A HU T58079 A HUT58079 A HU T58079A HU 90207 A HU90207 A HU 90207A HU 20790 A HU20790 A HU 20790A HU T58079 A HUT58079 A HU T58079A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- group
- amino
- acid
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya (I) általános képletű vegyületekf a vegyületek sói, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik.
A 3 300 004 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírás (A) általános képletű 4-amino-metil-benzopirán-származékokat ismertet, amelyek vérnyomáscsökkentő és izomrelaxáló hatásúak, a képletben
A jelentése egyszeres kötés, Rl' R2' R8' R9' R10 és R11 jelentése hidrogénatom,
Rg, R^, Rg és Rg jelentése hidrogénatom vagy alkil-oxi-csoport, R12 — R16 7elentése lehet többek között hidrogénatom, alkil-oxi-csoport, vagy két szubsztituens együttesen metilén-dioxi-csoportot képez, és
-NR7-CRgRg-CRθR-X- általános képletű csoport jelenthet piperazinilj, csoportot.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek, ahol jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy hidroxilcsoport, alkil-oxi-csoport, nitrocsoport, aminocsoport, alkil-szulfonamido-csoport, bisz(alkil-szulfonil)-amino-csoport vagy acil-amino-csoport,
R jelentése (II) általános képletű csoport, ahol A jelentése egyszeres kötés, R£ és Rg jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom, halogénatom, vagy hidroxilcsoport, alkilcsoport, alkil-oxi-csoport, nitrocsoport, aminocsoport, alkil-szulfonamido-csoport, bisz(alkil-szulfonil)-amino-csoport, acil-amino-csoport, szulfamoilcsoport vagy cianocsoport vagy együttesen metilén-dioxi-csoportot vagy etilén-dioxi-csoportot képez, vagy
R jelentése 2H-benzimidazolon-2-il-csoport,
R' és R jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom vagy alkilcsoport , valamint sóik értékes hauásuaK, a refraktér periódusok növekedését idéz ik. elő, amely Vaughan Williams besorolása szerint az antiairitmiás szerek harmadik osztályába tartozó vegyületek antifibrilláns hatásának felel meg.
A (I) általános képletű vegyületben ha és Rg és R^ (R általános képletű csoportban) jelentése halogénatom, akkor ez lehet fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom; amennyiben Rl' R2 θδ R3 jelentése vagy egy része alkilcsoport vagy acilcsoport, akkor ezek 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu csoportok.
Az (I) általános képletű vegyületek izomerek alakjában is előfordulnak, ezért és az izomerek keveréke szintén a találmány tárgyát képezik.
A találmány szerinti eljárással a (I) általános képletű vegyületeket (III) általános képletű benzopirán-származékok oxidálásával állíthatjuk elő, ahol R, R , R1, R jelentése a fentiek szerinti, bármely ismert módszerrel elvégezhetjük, amely a molekula többi részét nem támadja meg.
A reakciót oxidálószerrel, mint szerves peroxisavval, például peroxiecetsavval vagy monoperoxiftálsavval végezzük, szerves oldószerben, mint éterben (dietil-éter, tetrahidrofurán ) , vagy klórozott oldószerben (mint kloroformban, diklór-metánban), 0 és 25°C közötti hőmérsékleten. Az oxidációt hidrogén-peroxid-oldattal is elvégezhetjük, vizes közegben, vagy ecetsav és
ecetsavanhidrid elegyében -50°C és 25°C közötti hőmérsékleten.
Amennyiben a molekula aminocsoporttal van helyettesítve, akkor ezt előzetesen védőcsoporttal kell ellátni. A védőcsoport bevitelét és eltávolítását az alábbiakban idézett módszerek szerint végezhetjük el.
A (III) általános képletü vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő: egy (IV) általános képletü vegyületet vagy egy sóját, ahol a képletben R jelentése a fentiek szerinti, egy (V) általános képletü benzopirán-származékkal reagáltatunk, a képletben R^, R', R jelentése a fentiek szerinti, és Y jelentése halogénatom, vagy alkil-szulfonil-oxi-csoport, vagy aril-szulfoni1-oxi-csoport.
Előnyösen savakceptor jelenlétében dolgozunk vagy savakceptor nélkül is dolgozhatunk, ha a (IV) általános képletü vegyületből két ekvivalens mennyiség van jelen a reakcióban.
Amennyiben Y jelentése halogénatom, akkor az lehet klóratom vagy brómatom.
Ha Y jelentése alkil-szulfonil-oxi-csoport, általában metilíszulfonil-oxi-csoport és ha Y jelentése arilíszulfonil-oxi-csoport, lehet többek között p-toluol+szulfonil-oxi-csoport. Savakceptorként előnyösen alkálifém-hidroxidot (nátriumot vagy káliumot) vagy alkáli-földiém-hidroxidot alkalmazunk, vagy alkálifém-karbonátot (nátrium-hidrogén-karbonátot vagy kálium-karbonátot) vagy szerves nitrogéntartalmú bázist, mint trietil
-amint.
A reagenseket inért szerves oldószerben reagáltatjuk, ketonban (mint acetonban, butanonban), éterben (tetrahidrofuránban vagy dioxánban), alkoholban (metanolban vagy etanolban), szénhidrogénben (mint hexánban vagy toluolban), acetonitrilben, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban vagy ezen oldószerek elegyében 20°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
Ha R^, R2 és/vagy R^ (R csoportban) aminocsoportot jelent, akkor ez utóbbit a reakció előtt védőcsoporttal kell ellátni. Amennyiben R2 és/vagy R^ jelentése hidroxilcsoport, előnyös a reakció előtt a hidroxilcsoportot védőcsoporttal ellátni.
MindazQn kompatibilis védőcsoportokat alkalmazhatjuk, amelyek bevitele és eltávolítása a molekula egyéb részeit nem támadja meg. Az alábbi irodalmi helyeken ismertetett módszereket alkalmazhatjuk a védocsoportok bevitele és eltávolítása során: Greene, T.W. Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley, A: Interscience Publication (1981), vagy Mc Omie,: Protective Groups in Organic Chemistry,[Plenum Press (1973)].
Olyan (III) általános képletű vegyületeket, ahol R^, R2 és/vagy R^ jelentése hidroxilcsoport, előállíthatjuk az olyan (I) általános képletű megfelelő vegyületekből, amelyekben az átalakítandó R^, R^ és/vagy R^ szubsztituens jelentése alkil-oxi-csoport, tömény savas közegben való kezeléssel.
A reakciót általában hidrogén-bromiddal, vagy savak elegyében, mint hidrogén-bromid és ecetsav elegyében történő kezeléssel végezzük a reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén.
• · · ·
Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, ahol , Rg és/vagy Rg jelentése aminocsoport, alkil-szulfonamido-csoport, bisz(alkil-szulfonil)-amino-csöpört vagy acil-amino-csoport(egy olyan (I) általános képletű benzopirán-származék savas közegben végzett katalitikus hidrogénezésével állíthatjuk elő, ahol a képletben az átalakítandó , Rg és/vagy Rg jelentése nitrocsoport, és kívánt esetben egy olyan (I) általános képletű termék előállítására, ahol R^, Rg és/vagy Rg jelentése alkil-szulfonamido-csoport, bisz(alkil-szulfonil)-amino-csöpört vagy acil-amino-csoport^egy kapott amincsoporttal helyettesített származékot szulfonilezünk vagy acilezünk.
A hidrogénezést előnyösen 20°C és 50°C közötti hőmérsékleten végezzük, savban, mint ecetsavban vagy hidrogén-kloridban, szerves oldószerben, mint alkoholban (metanolban, etanolban, izopropanolban) vagy ezen oldószerek elegyében, vagy vizes alkoholos közegben (alkohol és viz elegyében).^ reakciót közvetlenül savban is elvégezhetjük, anélkül, hogy oldószert adnánk hozzá.
Katalizátorként általában palládiumot, platina-oxidot vagy Raney-nikkelt alkalmazunk.
Adott esetben nyomás alatt végezzük a reakciót.
A szulfonilezést vagy az acilezést reakcióképes csoportot tartalmaz savval végezzük, mint alkSOgH vagy alk'COOH általános képletű vegyűlettel (alk és alk' jelentése alkilcsoport) , mint sav-halogeniddel, (savkloriddal) vagy savan-
hidriddel, a reagenseket savakceptor jelenlétében reagáltatjuk, mint nitrogéntartalmú szerves bázis, trialkil-amin (például trietil-amin) vagy piridin jelenlétében.szerves oldószerben, mint klórozott szerves oldószerben (diklór-metánban, kbroformban), éterben (etil-éterben, tetrahidrofuránban) vagy ezen oldószerek elegyében, -70°C és +40°C közötti hőmérsékleten .
Adott esetben nitrogénatmoszférában dolgozunk.
Amennyiben olyan (III) általános képletű vegyületet akarunk előállítani, ahol a képletben , R2 és/vagy R^ jelentése bisz(alkil-szulfonil)-amino-csöpört, akkor két ekvivalens menynyiségű megfelelő szulfonsav-származék jelenlétében dolgozunk.
^lábbij
A (IV) általános képletű vegyületeket az^ir odaírni helyeken ismertetett módszerek szerint állíthatjuk elő:
Nacci, V. és munkatársai; Farmaco Ed. Sci. , /328 (5), 399 ( 1973)J,
Jain, P.C. és munkatársai: J.Med. Chem., /10, 813 (1967)/,
Craig, J. és munkatársai: Org. Synth. /5, 88 (1973)J,
10 107 számú holland szabadalmi bejelentés,
421 753 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a-m±ní_az alábbi példák szerint, vagy a fenti módszerek analógiájára.
Az (V) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy ha egy halogénezőszert, vagy egy reakcióképes csoportot tartalmazó alkil£szulfonsavat vagy aril*szulfonsavat reagáltatunk egy (VI) általános képletű 4-hidroxi-alkil-
-benzopirán-származékkal, a képletben R^, R' és R jelentése a fentiek szerinti.
Ha olyan (V) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, ahol a képletben Y jelentése halogénatom, halogénezőszerként alkalmazhatunk tionil-kloridot vagy halogénezett foszfor származékokat, mint f oszf oijtriklorid-oxidot vagy foszfor-tribromidot. Lehetséges allil-bromiddal reagáltatni N,N'-karbonil-diimidazol jelenlétében.
Olyan (V) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben Y jelentése alkil+szulfonil-oxi —csoport vagy arilszulfonil-oxi-csoport, a reakció során előnyösen a megfelelő savanhidridjét vagy a sav-halogenidjét alkalmazzuk.
A reakciót általában nitrogéntartalmú szerves bázis, mint trietil-amin vagy piridin jelenlétében, szerves oldószerben, mint klórozott oldószerben (diklór-metán) éterben (tetrahidrofuránban vagy dioxánban) végezzük,0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
Az olyan (V) általános képletű vegyületeket, ahol R^ jelentése nitrocsöpört, úgy állíthatjuk elő, hogy az olyan (V) általános képletű vegyületeket nitráljuk, ahol a képletben R^ jelentése hidrogénatom.
A reakciót előnyösen salétromsav és ecetsav elegyével végezzük^ 0°C és 20°C közötti hőmérsékleten.
A (VI) általános képletű 4-hidroxi-alkil-benzopirán-származékokat a megfelelő (VII) általános képletű észter redukciójával állíthatjuk elő, ahol a képletben R^, R' és R jelentése a fentiek szerinti.
A redukciót előnyösen litium- /tetrahidrido-aluminát7-tal végezzük, szerves oldószerben, mint éterben (tetrahidrofuránban) , 0°C és 30°C közötti hőmérsékleten.
A (VII) általános képletű észtereket a (VIII) általános képletű benzopirán-származékok redukciójával állíthatjuk elő, ahol a képletben , R' és R jelentése a fentiek szerinti.
A katalitikus hidrogénezést palládium jelenlétében végezzük(szerves oldószerben, mint alkoholban (metanolban vagy etanolban), 10°C és 50°C közötti hőmérsékleten.
A (VIII) általános képletű benzopirán-származékokat
Wittig reakcióval állíthatjuk el<5 (IX) általános képletű 4-kromanon-származékból kiindulva, ahol a képletben R^, R' és R jelentése a fentiek szerinti.
A reakciót előnyösen etil-dietil-foszfono-acetáttal végezzükjnátrium-hidrid jelenlétében, szerves oldószerben, mint éterben (tetrahidrofuránban vagy dimetoxi-etánban), 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
Olyan (IX) általános képletű 4-kromanon-származékokat, ahol R^ jelentése hidrogénatomtól eltérő, Pfeiffer és munkatár sai,Z'Chem. Bér., 58 (1954)_7-ben ismertetett módszer alkalmazásával, vagy Ellis, G.P. által a Heterocyclic compounds, chromenes, chromanones and chromones-ben /John Wiley and Sons, (1977)7 ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
Olyan (IX) általános képletű 4-kromanon-származékokat, ahol a képletben R^ jelentése fluoratom, a 2 588 860 számú francia szabadalmi bejelentésben ismertetett módszer szerint.
állíthatjuk elő.
Az olyan (IX) általános képletű 4-kromanon-származékokat, ahol a képletben jelentése aminocsoport, alkil-szulfonamido-csöpört, bisz(alkil-szulfonil)-amino-csöpört vagy acil-amino-csoport, az olyan (IX) általános képletű 4-kromanon-származékokból kiindulva állíthatjuk elő, ahol R^ jelentése nitrocsöpört,'yútIII) általános képletű vegyületek előállítása során ismertetett módszerek analógiájára, ahol az R^ szubsztituens jelentése a fentiek szerinti.
A 2,2-dimetil-kroman-4-ont a 844 943 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállított enantiomereket ismert módszerekkel bonthatjuk.
A (VI) általános képletű hidroxi-etil-benzopirán-származék enantiomerjét alakítjuk át a fentiek szerinti eljárással (I) általános képletű vegyületté.
Az optikailag aktiv (VI) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy optikailag aktiv (X) általános képletű amid-származékok állítunk elő, ahol a képletben R^, R' és R jelentése a fentiek szerinti, az izomerek keverékét kromatográfiás eljárással bontjuk, a szükséges izomert hidrolizáljuk és a kapott savat redukáljuk.
A (X) általános képletű vegyületek izomerjének a hidrolizését bármely ismert módszerrel elvégezhetjük, amely a molekula egyéb részeit nem támadja meg, előnyösen savas közegben dolgozunk (ecetsavban és hidrogén-klorid elegyében), a reakcióelegy forráspontjának • ·♦
hőmérsékletén.
A sav alkoholban végzett redukcióját a szokásos módszerekkel végezzük. Redukálószerként diboránt alkalmazunk és előnyösen éterben, mint tetrahidrofuránban dolgozunk^0°C és 30°C közötti hőmérsékleten.
A (X) általános képletű vegyületetcí(XI) általános képletű savból kiindulva állíthatjuk elő, ahol a képletben R^, R' és R jelentése a fentiek szerinti, bármely ismert módszerrel, amelynek segítségével savból kiindulva amidot állíthatunk elő.
Előnyösen a (XI) általános képletű sav kloridsóját alkalmazzuk (amelyet in situ állítunk elő) inért szerves oldószerben, mint klórozott oldószerben (diklór-metánban) savakceptor, mint nitrogéntartalmú szerves bázis jelenlétében (trietil-aminban), 0°C és 30°C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
A (XI) általános képletű savat megfelelő észterből kiindulva állíthatjuk elő, bármely ismert módszerrel, amelynek segítségével észterből savat állíthatunk elő anélkül, hogy a molekula egyéb részeit megtámadnánk.
A (VII) általános képletű észter elszappanositását kálium-hidroxiddal végezzük, metanolban, a reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén.
A savkloridot úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő savat tionil-kloriddal reagáltatjuk, a reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén.
·»··♦·*· ♦ · · · ·*· · · · ···· · · «·· ·♦· · · ·· ·* ·
A találmány szerinti eljárással előállított uj benzopirán-származékokat adott esetben tisztíthatjuk fizikai módszerekkel, mint kristályosítással vagy kromatográfiás eljárással .
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antiarritmiás és antifibrilláns hatásúak és Vaughan Williams szerinti besorolás III. osztályába tartoznak, ami annyit jelent, hogy a refracter periódust meghosszabbítják. „
Tengerimalc papilláris izomzatára gyakorolt kezdeti hatásnak és későbbi hatásának (potenciális) időtartamát in vitro 5%-50% fölötti értékkel növelik, amely eljárást Coraboeuf,E. és Weidmann, S. a C.R., Soc., Bioi.-ben [143, 1329 (1949)] az intracelluláris potenciális hatás mérésének regisztrálására írták le.
A találmány szerinti eljárással előállított benzopirán-származékok toxicitása csekély. Egereknek orálisan adagolva általában 300 mg/kg-os dózis nem toxikus.
A következő példa a találmány szerinti eljárás bemutatására szolgál.
PÉLDA
2,6 g m-klór-peroxi-benzoesav 40 ml diklór-metánnal készített oldatát cseppenként 1-/2-(3,4-dihidro-(1)+2H-benzopirán-4-il)-etil7~4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidin 30 ml diklór-metánnal készített és 0-5°C közötti hőmérsékletre lehűtött oldatához adjuk. (Az oldatot 5 g hidrokloridTsójából állítjuk elő, amelyet 15 ml 1n nátrium-hidroxid-oldattal semlegessé tes2ünK->:.
···« — < ·····♦·· • · ···· · * •999 ·*· · ♦ ·* ···
131 óra és 30 percen keresztül hagyjuk szobahőmérsékleten majd ismét 1 gm-klór-peroxi-benzoesavat adunk hozzá és még 1 órán keresztül hagyjuk állni szobahőmérsékleten.
t
A reakcióelegyet ezt követően 100 ml, 5 molos kálium-karbonát-oldattal, majd 50 ml vízzel mossuk. A diklór-metános fázist elkülönítjük és magnézium-szulfát felett szárítjuk.
A reakcióelegyet szűrjük, majd csökkentett nyomáson (5,2 kPa) betöményitjük, olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk, 2,5 cm átmérőjű oszlopon, amely 50 g szilikagélt (32-63 u) tartalmaz, eluensként diklór-metán és izopropanol 80:20 tf. arányú elegyét használjuk első 45 frakcióhoz, 30 ml-es frakciókat szedünk, majd diklór-metán és izopropanol 60:40 tf.arányú elegyét az utolsó 15 frakcióhoz.
A 300 ml és 1,8 liter közötti frakciót szedjük és szárazra betöményitjük. A kapott olajat meleg izopropil-acetátban szolubilizáljuk. Az oldatot szűrjük, majd etil-étert adunk hozzá, amig tartósan zavarosod· nem keletkezik.Alapos keverés után 3,22 g 1-/2-(3,4-dihidro-(1 )^2H-benzopirán-4-il)-etil/-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidin-N-oxidot kapunk^fehér szilárd anyagként, amely 97θϋ-οη olvad.
Az 1 -/2- ( 3,4-dihidro- (1 )'j2H-ben zopirán-4-il) -etil/-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidin-hidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő:
-1,5 g 4-(2-bróm-etil)-3,4-dihidro-2H-benzopirán , 1,5 g
4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidin-dihidroklorid, 1,61 g vízmentes kálium-karbonát és 1 g kálium-jodid 50 ml 2-butanonnal • · készített elegyét visszafolyató alkalmazásával forraljuk órán keresztül.
) A reakcióelegyet ezt követően fritt üvegen át szűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson (5,2 kPa) bepároljuk. A kapott olajat 80 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd 10 ml 1n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, a szerves fázist vízzel mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk.
Bepárlás után a kapott olajat 15 ml etanollal felvesszük
2,7 ml etanolos, 2n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá.
így 1,6 g 1-/2-(3,4-dihidro-(1)?2H-benzopirán-4-il)-etil/-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidin-hidrokloridőt kapunk, fehér szilárd anyagként, amely 237°C-on olvad.
A 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidint Nacci, V. és munkatársai által a Farmaco Ed. Sci.-ban /328 (5), 399-410 (1973).7 ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
A 2-bróm-4-etil-3,4-dihidro-2H-benzopiránt a következőképpen állíthatjuk elő:
115 ml acetonitrilhez keverés közben 13,8 g 2-(3,4-dihid ro- (1 )j;2H-benzopirán-4-il) -etanol t adunk keverés közben, majd
91,2 g allil-bromidot és végül 12,6 g N,N'-karbonil-diimidazolt.
óra és 10 percen keresztül keverjük 20°C hőmérsékleten majd 2 órán keresztül visszafolyató alkalmazásával forraljuk.
Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson (5,2 kPa) betöményitjük és a kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 5,5 cm átmérőjű oszlopon, amely 200 g szilikagélt tartalmaz, eluensként 550 ml diklór-metánt használunk és 100 ml-es frakciókat szedünk. A 350 és 550 ml közötti frakciót szárazra betöményitjük.
így 17,7 g 4-(2-bróm-etil) -3,4-dihidro-2H-benzopiránt kapunk világos barna olajként.
NMR-spektrum (250 MHz, CDC1’3, ¢5 :ppm-ben) :
6,8-7,2 (mt, 4H aromás)
4,21 (mt, -O-CH2~)
3,55 (mt, -CH2-Br)
3,08 (mt, >CH-)
1,92 és 2,92 (mt, 3-as helyzetben -CH2~)
2,08 és 2,34 (mt, -CH2CH2Br).
A 2-( 3,4-dihidro- (1 f?,2H-benzopirán-4-il-etanolt a következőképpen állíthatjuk elő:
5,96 g lítium-/tetrahidrido-aluminát/-hoz 500 ml, 0°C-ra lehűtött tetrahidrofuránt adunk. Ezt követően keverés közben
17,25 g etil-2-(3,4-dihidro-(1 )*22H-benzopirán-4-il)-acetát 60 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét adjuk.
órán keresztül keverjük 20°C hőmérsékleten, majd keverés közben nátrium-szulfát.10 H2O hozzáadásával hidrolizáljuk amíg csapadék nem keletkezik és 15 órán keresztül hagyjuk állni a reakcióelegyet.
A keletkezett csapadékot kiszűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk, igy 13,8 g 2-(3,4-dihidro-(1)2H-benzopirán-4-i])-etanolt kapunk barna olajként.
< · · · · ··· · • · ♦··· · ♦ ··· ·*· · ··· ···
NMR-spektrum (250 MHz, CDCl^ , <5 :ppm) :
6,8-7,2 (mt, 4H aromás)
4,22 (mt, -O-CH2~)
3.83 (mt, -CH2-OH)
3,04 (mt, >CH-)
1.83 és 2,90 (mt, -CH2~ 3-as helyzetben és -CH2-CH2OH)
1,62 (s, -OH).
Éti1-2-(3,4-dihidro-(1)2H-benzopirán-4-il-acetátot a következőképpen állíthatjuk elő:
50,6 g (E,Z)-etil-2-(3,4-dihidro-(1)2H-benzopirán-4-ilidén)-acetát 1 liter metanollal készített elegyét 20°C hőmérsékleten légköri nyomáson hidrogénezünk 5,06 g 10%-os szénre felvitt palládium jelenlétében.
A reakcióelegyet kovasavgélen át szűrjük, majd csökkentett nyomáson (5,2 kPa) betöményitjük, igy 48,8 g etil-2-(3,4-dihidro-(1)2H-benzopirán-4-il-acetátot kapunk halványsárga olajként.
NMR-spektrum (250 MHz, CDCl^, ó: ppm):
6,75-7,2 (mt, 4H aromás)
4,98 (kv+mt, -O-CH2- + -CO-OCH2-CH3)
3,37 (mt, >CH~)
2,53 és 2,82 (dd, -CH2-CO-)
1,87 és 2,18 (mt,3-as helyzetben -CH2~)
1,30 (t, -COO-CH2-CH3).
Az (E,Z)-etil-(3,4-dihidro-(1)2H-benzopirán-4-ilidén)-acetátot a következőképpen állíthatjuk elő:
liter vízmentes tetrahidrofuránhoz keverés közben
20,4 g nátrium-hidridet (80%-os majd kis részletekben 153 g etil-dietil-foszfono-acetátot adunk keverés közben és a reakcióelegy hőmérsékletét 20°C körüli hőmérsékleten tartjuk.
Világossárga oldatot kapunk, amelyhez 45 g 4-kromanon
100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyét adjuk és a reakcióelegy hőmérsékletét 0°C alatt tartjuk. Ezt követően 22 órán keresztül 20°C hőmérsékleten,<majd csökkentett nyomáson betöményitjük a reakcióelegyet és a kapott olajat kétszer 700-700 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson betöméhyitjük. A bepárlás után kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 9 cm átmérőjű oszlopon, amely
1,6 kg szilikagélt tartalmaz, eluensként 6,3 liter ciklohexán és etil-acetát 90:10 tf. arányú elegyét használjuk, 250 ml-es frakciókat szedünk. A 2,8 liter és a 6,3 liter közötti frakciót szárazra betöményitjük.
így 50,6 g etil-(3,4-dihidro-(1)2H-benzopirán-4-ilidin)-acetát E és Z izomerjeinek keverékét kapjuk világossárga olajként.
NMR-spektrum (400 MHz, CDC13, <5 : ppm):
E izomer (75 %):
6,8-7,61 (mt, 4H aromás)
6,36 (s, =CH-CO-)
4,23 (mt, -O-CH2-)
4,23 (mt, -CO-OCH2-CH3)
3,41 (mt,3-as helyzetben —CH^-)
1,32 (mt, -CO-OCH2-CH3)
Z izomer (25% ) :
6,8-7,83 (mt, 4H aromás)
5,61 (s, =CH-CO-)
4,38 (t, -O-CH2-)
4,23 (mt, -CO-OCH2-CH3)
2,65 (t, 3-as helyzetben -CH2~)
1,32 (mt, -CO-OCH2~CH3).
Jelen találmány tárgyát képezi azon gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek a (I) általános képletű vegyületet egyedül vagy más, a gyógyászatban alkalmazható inért vagy fiziológiásán aktív anyagokkal együtt tartalmazzák.
A jelen találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményeket orálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk.
Szilárd orális készítmények a tabletták, a pilulák, a porok vagy a granulumok. Ezekben a készítményekben a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet (adott esetben más gyógyászatban alkalmazható anyagokkal együtt) egy-vagy több higitószerrel vagy inért segédanyaggal, mint szacharózzal, laktózzal vagy keményítővel összekeverjük. A készítmények a vivőanyagokon kívül még más segédanyagokat is tartalmazhatnak, például lubrifikánst., mint magnézium-sztearátot.
Orális folyékony készítmények a gyógyászatban alkalmazható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok és elixirek, amelyek higitószerként vizet vagy paraffinolajat tartalmaznak. A készítmények ♦···
- ·*»····· <···>···· • ·»··· · ·«· ·*· · ··· ···
- 19 a higitószeren kívül tartalmazhatnak például nedvesitőszert, édesítőszert vagy izanyagot.
Steril parenterális készítmények vizes vagy nemvizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Vivőanyagként alkalmazhatunk vizet, propilén-glikolt, poli(etilén-glikol)-t, növényi olajokat, elsősorban olívaolajat vagy ennek szerves, befecskendezhető észtereit, mint például etil-oleátot, vagy más megfelelő szerves oldószereket. Ezek a készítmények is tartalmazhatnak más segédanyagokat, elsősorban nedvesitőszereket, izotonizálószereket, emulgeálószereket, diszpergálószereket vagy stabilizálószereket. A sterilezést többféleképpen végezhetjük, például aszeptikus szűréssel, a készítménybe beviveysterilezőszert, besugárzással vagy hőhatással. Szilárd steril készítményeket is előállíthatunk ,amelyet az alkalmazás előtt közvetlenül oldunk steril befecskendezhető közegben.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményeket a humán terápiában alkalmazhatjuk. Lehetővé teszik a kezelt vagy nemkezelt szívritmus-zavarok csökkentését, a szivizom'Tinfarktus utáni kezelésben alkalmazhatjuk, krónikus anginás állapotok, valamint isémiás tipusu szivmegbetegedések kezelésében.
Általában az orvos határozza meg a napi adagot, amely a kezelendő személy korától, testsúlyától és egyéb tényezőitől függ.
A napi adag orálisan vagy intravénásán felnőtteknek
0,25 és 1,5 g.
.-20A következő példa a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények bemutatására szolgál korlátozó jelleg nélkül.
PÉLDA
A következő összetételű tablettákat állíthatunk elő:
1-(2-(3,4-dihidro-(1)2H-benzopirán-4-il)-etil]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidin-N-oxid 130 mg laktóz 50 mg vivőanyag
q.s.p.hogy 250 mg súlyú legyen.
Claims (2)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás (I) általános képletü benzopirán-származékok, a vegyület sói, valamint izomerkeverékei és a tiszta izomer jei előállítására, ahol a képletben jelentése hidrogénatom vagy halogénatom vagy hidroxilcsoport, alkil-oxi-csoport, nitrocsoport, aminocsoport, alkil-szulfonamido-csoport, bisz(alkil-szulfonil)-amino-csoport vagy acil-amino-csoport, jelentése (II) általános képletü csoport, aholA jelentése egyszeres kötés, vagy metilencsoport és Rg és Rg jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom, halogénatom', hidroxilcsoport, alkilcsoport, alkil-oxi-csoport, nitrocsoport, aminocsoport, alkil-szulfonamido-csoport, bisz(alki1-szulfonil)-amino-csoport, acil-amino-csoport, szulfamoilcsoport, cianocsoport vagy az /Rg és Rg együttesen metilén-dioxi-csoportot vagy etilen-dioxi-csoportot képez, vagy jelentése 2H-benzimidazolcn-2-il-csoport,R' és R jelentése azonos vagy eltérő hidrogénatom vagy alkilcsoport , a fentiekben említett alkilcsoport és acilcsoport egyenes vagy elágazó láncuf1-4 szénatomos csoportok, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletü vegyületet oxidálunk, ahol R.rR'~,R és R^ jelentése a fentiek szerinti, adott esetben az aminocsoportokat előzetesen védőcsoporttal látjuk el, bármely ismert módszerrel, amely a molekula egyéb részét nem változtatja meg, majd kivánt esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk, vagy egy kapott vegyületet sójává alakítunk, egy kapott izomerkeveréket a tiszta izomerekre elbontunk.
- 2.Eljárás antianitmiás és antifibrilláns hatású gyógyszer készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R1, R', R és R jelentése az 1. igénypont szerinti, a gyógyszertechnológiában szokásosan alkalmazott segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8900656A FR2642068B1 (fr) | 1989-01-20 | 1989-01-20 | Nouveaux derives du benzopyranne, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU900207D0 HU900207D0 (en) | 1990-03-28 |
| HUT58079A true HUT58079A (en) | 1992-01-28 |
Family
ID=9377903
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU90207A HUT58079A (en) | 1989-01-20 | 1990-01-19 | Process for producing new benzopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4994470A (hu) |
| EP (1) | EP0379440A1 (hu) |
| JP (1) | JPH02229188A (hu) |
| AU (1) | AU4858390A (hu) |
| CA (1) | CA2008158A1 (hu) |
| FI (1) | FI900312A0 (hu) |
| FR (1) | FR2642068B1 (hu) |
| HU (1) | HUT58079A (hu) |
| IE (1) | IE900218L (hu) |
| NO (1) | NO900275L (hu) |
| NZ (1) | NZ232157A (hu) |
| PT (1) | PT92915A (hu) |
| ZA (1) | ZA90357B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4140542A1 (de) * | 1991-12-09 | 1993-06-17 | Bayer Ag | Piperdylmethyl substituierte chormanderivate |
| US5240943A (en) * | 1991-12-19 | 1993-08-31 | G. D. Searle & Co. | Benzopyran class iii antiarrhythmic agents |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4335122A (en) * | 1981-03-18 | 1982-06-15 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Dihydro-dibenzoxepines-thiepines and -morphanthridones, compositions and use |
| JPS59110690A (ja) * | 1982-12-16 | 1984-06-26 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ベンゾピラン誘導体 |
-
1989
- 1989-01-20 FR FR8900656A patent/FR2642068B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-01-16 US US07/465,448 patent/US4994470A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-18 NZ NZ232157A patent/NZ232157A/xx unknown
- 1990-01-18 ZA ZA90357A patent/ZA90357B/xx unknown
- 1990-01-19 NO NO90900275A patent/NO900275L/no unknown
- 1990-01-19 HU HU90207A patent/HUT58079A/hu unknown
- 1990-01-19 FI FI900312A patent/FI900312A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-01-19 EP EP90400152A patent/EP0379440A1/fr not_active Ceased
- 1990-01-19 IE IE900218A patent/IE900218L/xx unknown
- 1990-01-19 AU AU48583/90A patent/AU4858390A/en not_active Abandoned
- 1990-01-19 PT PT92915A patent/PT92915A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-01-19 CA CA002008158A patent/CA2008158A1/fr not_active Abandoned
- 1990-01-20 JP JP2011665A patent/JPH02229188A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU4858390A (en) | 1990-07-26 |
| FR2642068B1 (fr) | 1991-04-12 |
| JPH02229188A (ja) | 1990-09-11 |
| ZA90357B (en) | 1990-10-31 |
| NO900275D0 (no) | 1990-01-19 |
| NZ232157A (en) | 1992-02-25 |
| PT92915A (pt) | 1990-07-31 |
| US4994470A (en) | 1991-02-19 |
| EP0379440A1 (fr) | 1990-07-25 |
| FI900312A0 (fi) | 1990-01-19 |
| NO900275L (no) | 1990-07-23 |
| IE900218L (en) | 1990-07-20 |
| FR2642068A1 (fr) | 1990-07-27 |
| HU900207D0 (en) | 1990-03-28 |
| CA2008158A1 (fr) | 1990-07-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0837848B1 (fr) | 4-aryl-1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines ayant une activite neurotrophique et neuroprotectrice | |
| AU710594B2 (en) | Arylpiperidinol and arylpiperidine derivatives and pharmaceuticals containing the same | |
| HUT58078A (en) | Process for producing new benzopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| FR2618437A1 (fr) | Nouveaux derives du benzopyranne, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
| EP0974583B1 (en) | Phenylpiperidine derivatives | |
| EP0674514A1 (en) | Use of aryloxyalkyl substituted cyclic amines as calcium channel antagonists and new phenyloxyalkyl piperidin derivatives | |
| JPH07157469A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
| CA2076146A1 (en) | Piperidine derivatives | |
| US4420485A (en) | 1'-[3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl) proply]spiro[benzofuran-2(3H),3' or 4'-piperidines or 3'-pyrrolidines] | |
| WO1992022527A2 (en) | 3-substituted pyrrolidine derivatives as calcium channel antagonists | |
| US5326771A (en) | Piperidylmethyl-substituted chroman derivatives | |
| EP0089065B1 (en) | Novel phenylpiperazine derivatives and process for producing the same | |
| US5252578A (en) | 3-aminochroman compounds | |
| HU207510B (en) | Process for producing cumarine derivatives and pharmaceutical compositions containing cerebral vasodilatators | |
| HUT75120A (en) | Benzopyrans, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation | |
| HUT58079A (en) | Process for producing new benzopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| AU610379B2 (en) | New heteroarotinoid derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ151193A3 (en) | 2-substituted derivatives of quinolylmethoxyphenylacetic acid | |
| MXPA97008612A (en) | Derivatives of alpha- (alkylphenyl replaced) -4- (hydroxydyphenyl methyl) -1-piperidinbutanol, its preparation and its use as antihistamines, antialergic agents, and broncodilated | |
| JPS60132962A (ja) | Ｎ−置換イソキノリン誘導体 | |
| JPH09504014A (ja) | カルシウムチャネル拮抗薬としてのアミン誘導体類 | |
| HU211234A9 (en) | 4-amidino-chromane and 4-amidino-pyrano-[3,2-c]pyridine derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0690855B1 (en) | Benzopyranes as potassium channel openers | |
| EP0502031B1 (en) | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and a pharmaceutical composition | |
| JPH0725851A (ja) | ピペリジン類およびピペラジン類 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary prot. cancelled due to non-payment of fee |