PT92612A

PT92612A - N-aryl-azetidinones leur procede de preparation et leur utilisation comme inhibiteurs des elastases

Info

Publication number: PT92612A
Application number: PT92612A
Authority: PT
Inventors: Roger Joyeau; Randa Kobaiter; Michel Wakselman; Michele Reboud
Original assignee: Centre Nat Rech Scient
Priority date: 1988-12-19
Filing date: 1989-12-18
Publication date: 1990-06-29
Also published as: JPH0334966A; OA09432A; US5030628A; ZA899725B; AU628445B2; EP0375527A1; FR2640621A1; AU4691789A; FR2640621B1; DK641589D0; CA2005759A1; NZ231817A; DK641589A

Description

-3-

70 342 Β 9942 MDS

MEMQRIA DESCRITIVA 0 presente invento refere-se ao processo de preparação de novas N-arilazetidinonas e à sua utilização como inibidores das elastases com serina activa.

De forma mais precisa, o presente invento refere-se ao pro cesso de preparação de N-arilazetidinonas funcionalizadas por substituintes apropriados que lh.es conferem propriedades de se-lectividade em relação ás elastases, em particular, da elasta-se leucocitária e da elastase pancreática, e conferindo-lhes a capacidade de inibir estas elastases de forma irreversível. 0 desiquilíbrio entre as coneentraçães das elastases e dos seus inibidores naturais maeromoleculares está na origem de numerosos processos patológicos.

Deste modo, a degradação acrescida da elastina, do tecido conjuntivo e das cartilagens, pela elastase leucocitária, está implicada no enfisema pulmonar, na artrite reumatóide, em diver sos outros processos inflamatórios e no envelhecimento cutâneo.

Por isso, os investigadores tem-se empenhado em encontrar inibidores sintéticos, irreversíveis, da elastase leucocitária, que possam atenuar a deficiência ou a ineficácia dos inibidores naturais e ter assim um grande interesse em terapia. Os inibidores sintéticos deste tipo são referidos por W.C. Groutas em Med. Res. Review 1987, 7, n^ 2, 227-241 e por Trainor em "Trends in Pharmacological SciencesH -Agosto 1987, vol. 8 ns 8, pág. 303-307.

Entre estes inibidores, encontram-se as cefaloesporinas modificadas que podem inibir a elastase leucocitária humana, tal como é descrito por Doherty et al., em Nature, vol. 322 (1986) p. 192-194 e por líavia et al., em lature, vol. 327 (1987)» pág 79-82.

Estas cefaloesporinas correspondem à fórmula: -4- 70 342 Β 9942 mdt # C‘ :/·7ί

onde X pode ser um átomo de hidrogénio, de flúor ou de cloro, ou outros radicais tais como os radicais alcoxilo, arilo, CH-GONH, CF,COM, ou HCONH; Ϊ pode ser um átomo de hidrogénio ou outros radicais orgânicos e Z é um radical carboxilo, éster, amida ou um átomo de hidrogénio.

Zrihen et al, em Eur. J. Med. Ghem. Ghim. Ther, (1983) -- 18, n^ 4, pág 307-314 descrevem um mecanismo possível para a inactivaçSo irreversível das /3-lactamases pelas N-arilazetidi-nonas funcionalizadas. Io entanto, os resultados da Tabela 1 mostram que os derivados halometilados das N-arilazetidinonas que possuem uma função eleetrófila latente, não sSo inibidores irreversíveis mas inibidores competitivos destas enzimas.

Estudos posteriores efectuados sobre certas I-arilazetidi nonas activadas tem mostrado que estes compostos podem ser tam bém inibidores competitivos das |3-lactamases, tal como ê descrito por Joyean et al., no “Journal of Medicinal Ohemistry, (1988), vol. 31, n^ 2, p. 370-374.

Estas últimas E-arilazetidinonas correspondem â fórmula;

COOH 70 342 Β 9942 MDT jr--5- onde e I2 podem representar Br e E, Br e 1, I e I ou ! e I.

Estes compostos apresentam uma afinidade pela beta-lacta-mase mas não são substratos dessa enzima. 0 presente invento tem por objectivo a preparação de novas N-arilazetidinonas substituídas que apresentam a propriedade de serem inibidores irreversíveis das elastases com serina activa, tais como a elastase leucocitária e a elastase pancreática.

Deste modo, as N-arilazetidinonas do presente invento cor respondem à fórmula R1

onde 1 2 - R e R , que podem ser iguais ou diferentes, representam um átomo de ]?, Br, Cl ou I, ou um radical com a fórmula COOR^, CN, CONHR^ ou COR"*, onde R^ representa um radical alquilo ou arilo, 3 - R representa um átomo de flúor, de cloro, de bromo ou de 6 β 6 iodo, ou um radical de fórmula 0C(0)R , OSC^R , 0P(0)R 2 ou S+R^2» onde R^ representa um radical alquilo, perfluoroalqui lo ou arilo, e - R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical escolhido entre os radicais alquilo e os radicais com a fórmula COOR7, CONHR7, N02, CCN, S02R7, (CH2)n0R7 e OR7, onde R7 repre senta um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou arilo e n é um número inteiro de 1 a 18.

Na fórmula das N-arilazetidinonas da invenção, a escolha dos substituintes R1, R2 e B? permite, por um lado, conferir à molécula uma selectividade em relação às elastases, em relação 70 342 Β 9942 MD® / c'Á. -6-a outras proteases, e por outro lado, conferem-lhe a capacidade de desempenhar o papel de inibidor suicida. 0 mecanismo de acção como inibidor corresponde provavelmente ao desmascarar da função electrdfila latente e substituição por um resíduo nu cleôfilo, presente no centro activo, de acordo com o esquema seguinte:

Oom efeito, na acil-enzima, o halogeneto aminobenzílico, possuindo um bom grupo rejeitavel R, é muito reactivo. A subs tituição por um resíduo nueleófilo Nu do centro activo da enzima efectua-se rapidamente por um mecanismo dissociativo (eliminação-adição) implicando como intermediário uma metilenoqui-nonimina. 0 inibidor é retido no centro activo, graças à liga ção covalente, durante todo o tempo de vida da acil-enzima. A alquilação do resíduo Nu conduz assim a uma inibição irreversí vel da elastase.

Neste mecanismo do tipo "suicida”, a função reactiva está latente e só é libertada no decorrer do processo catalítico da enzima alvo, mesmo no interior do centro activo, o que limita consideravelmente a possibilidade de reacções entre o inibidor e outros compostos presentes no seu trajecto in vivo.

Para que estas N-arilazetidinonas poasam desempenhar o pa pel de inibidor suicida é necessário que o substituinte -OEy^ esteja na posição orto ou para em relação ao N. De preferencia, o substituinte ~QR^R está na posição orto em relação ao N.

Se bem que R^ possa representar diversos substituintes, podem-se obter bons resultados utilizando para um átomo de -7- / / 70 342 Β 9942 MD3? liidro génio. 3

Os substituintes R utilizados no presente invento são es colhidos de forma a constituirem hons grupos rejeitáveis favorecendo o mecanismo de substituição por um resíduo nucleófilo. * 3

Obtem-se bons resultados quando R representa 01 ou OSOgCH^. Quando as N-arilazetidinonas do presente invento não são 3 utilizadas como inibidores das elastases, R pode representar um átomo de flúor; essas N-arilazetidinonas são utilizáveis, em particular, como substratos das elastases. 1 2

No presente invento, R e R são escolhidos para conferir à N-arilazetidinona uma selectividade em relação ás elastases á inibir. A título de exemplo, quando a elastase é a elastase leucocitária ou a elastase panereática, R e R podem os dois representar um átomo de flúor, ou pode representar um átomo Λ de flúor e R um átomo de bromo.

No presente invento, os radicais alquilo ou perfluoroal-

C C quilo utilizados para R^ e R° podem ser radicais lineares ou ramificados. íPem geralmente de 1 a 18 átomos de carbono. 3 6

Quando R' ou R representam um radical arilo, este pode ter de 6 a 14 átomos de carbono. Gomo exemplo destes radicais podem-se citar os radicais fenilo e naftilo. 4 7

Quando na invenção R ou R' representam um radical alquilo, este pode ser linear ou ramificado. Geralmente, utiliza--se um radical alquilo com 1 a 18 átomos de carbono. 7

Quando R representa um radical arilo podem-se utilizar os radicais arilo anteriormente descritos.

As N-arilazetidinonas da invenção, que correspondem à fór mula (i), podem ser preparadas por processos análogos aos processos clássicos.

Por exemplo, pode-se preparar uma N-arilazetidinona com a fórmula (II):

70 342 Β 9942 MDT 12 A α onde R t R e R7 têm o significado anteriormente definido, e depois transformar essa N-arilazetidinona com a fórmula (II) numa N-arilazetidinona com a fórmula (I) por reaeçSo com um reagente apropriado escolhido em função do agrupamento R^ a introduzir. 0 processo de preparação da U-arilazetidinona com a fórmula (II) compreende: a) a reacção de um halogeneto de ^-iialogenopropanoilo com a fórmula: ^00-0(1½2 )-ch2z2 (III) 1 2 onde X representa R, 01, Br ou I, X representa 01, Br ou I, 12a 9 e Γ e R têm o significado anteriormente definido, com uma si liloximetilanilina com a fórmula: o(oh5)5

R para obter um halopropilanileto com a fórmula: (17)

70 342 Β 9942 MDI

-9-

(V) e depois b) a formação de uma N-arilazetidinona com a fórmula: ΈΓ

(VI) por ciclização do lialopropilanileto oom a fórmula (?), e c) a transformação dessa N-arilazetidinona com a fórmula (VI) numa H-arilazetidinona com a fórmula (li) por reacção com uma mistura de ácido fluorídrico e água.

Como anteriormente se referiu, o reagente utilizado para transformar a H-arilazetidinona com a fórmula (II) numa N-ari-lazetidinona com a fórmula (I) depende do substituinte R^ a in troduzir. 3

Quando R representa Cl, o reagente utilizado pode ser sooi2. 3

Quando R representa P, o reagente utilizado pode ser o trifluoreto de dietilaminoenxofre. 3

Quando R representa Br ou I, o reagente utilizado pode ser PBr^, S0Br2, R^SiX (X=Br ou I, e R=alquilo), (fenil)^P + I2 + imidazole. 3 6 6 6

Quando R^ representa 0C(0)R , 0S02R ou OPOR 2» podem-se

^•V- 70 342 Β 9942 MttD «·

Cn -10- utilizar como reagentes os cloretos ou os anidridos dos ácidos correspondentes. Por exemplo, para introduzir um substituinte 3 6 R com a fórmula OSOgR , pode-se utilizar como reagente o ciso2r6. 3 +6

Quando R representa S R 2 a reacção utilizada pode ser a da do deriTado halogenado correspondente com um sulfureto/dial quilo.

Os reagentes de partida utilizados para a preparação de R-arilazetidinonas são produtos comerciais ou podem ser preparados por processos clássicos. A título de exemplo, os halogenetos de beta-bromopropanoi lo com a fórmula (III) podem ser preparados a partir de ésteres com a fórmula BrOB^OOGOgC^B^ por reacçães de fluoração e/ou cio ração. No caso em que X é Cl e R^ e R^ são 3?, estão descritos em J. Me d. Chem. 1988, 31, 370. 1 2

Quando X é Br e R e R são, respectivamente, Br e I, pode-se utilizar o processo descrito por Molines et al.f em Syn- thesis« 1985, pág 755.

As sililoximetilanilinas com a fórmula (IT) podem ser pre paradas a partir dos álcoois aminobenzílicos, correspondentes, por reacção com um balo gene to de sililo na presença de imida-zole.

As U-arilazetidinonas com a fórmula (I) onde é um átomo de bromo e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical escolhido entre os radicais com as fórmulas COOR^, CONHR^, 7 7 MOg, CP^, CR e S02R , onde R representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou arilo e n é um número inteiro de 1 a 18, podem também ser preparadas por um processo que compreende a reacção de uma I-arilazetidinona com a fórmula:

70 342 Β 9942 MM ΊΟ λ onde R , R e R^ tem o significado anteriormente definido, eom H-bromossuccinimida. A N-arilazetidinona com a fórmula (VII) utilizada neste processo, pode ser preparada por um processo análogo ao que ê utilizado para a N-arilazetidinona com a fórmula (VIfazendo reagir um halogeneto de -halogenopropanoilo, correspondente à formula (III) anteriormente referida, com uma toluidina com a fórmula:

OH

Eyj. 3

R 4 4 onde R tem o significado anteriormente definido.

Gomo se viu anteriormente, as I-arilazetidinonas da inven ç&o podem ser utilizadas em composiçóes farmacêuticas como ini bidores das elastases.

Deste modo, o presente invento refere-se também ao proees so de preparação de uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor da elastase, caracterizado por este inibidor da elastase ser uma M-arilazetidinona eom a fórmula:

(I) -12- onde 1 2 - R e Rj que podem ser iguais ou diferentes, representam um átomo de f, Br, Cl ou I, ou um radical com a fórmula CF^, CQOR'*, CN, CONHR'5 ou COR^, onde R^ representa um radical alquilo ou arilo, R^ representa um átomo de cloro, de bromo ou de iodo, ou um radical com a fórmula 0C(0)R6, OSOgR6, 0P(0)R62 ou S+R62 onde R^ representa um radical alquilo, perfluoralquilo ou arilo, e representa um átomo de hidrogénio ou um radical escolhido de entre os radicais alquilo e os radicais com a fórmula COOR7, CONHR7, H02, Cly CN, SOgR7 (CH2)nOR7 e OR7, onde R7 . representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou arilo, e n é um número inteiro de 1 a 18.

Estas composições farmacêuticas podem estar sob a forma de soluções, de suspensões, de pós ou de grânulos solúveis, de xaropes ou de elixires, de gotas auriculares, nasais ou oftálmicas, de comprimidos, de cápsulas, de aerossois, de pomadas, de aplicações transdêrmicas ou de supositórios, em apresentações doseadas contendo suportes n&o tóxicos, adjuvantes e excipien-tes. As injecções podem ser, por exemplo, intravenosas, intra musculares, subcutâneas, intradérmicas, intra-externsds, intrar ticulares; podem utilizar-se, por exemplo, técnicas de infusSo ou técnicas de instilaçS.0 (intratraqueal, por exemplo).

Para atingir mais particularmente o tecido pulmonar, podem preparar-se soluções contendo microsferas de albumina às quais se ligam, de forma covalente, as N-arilazetidinonas.

As preparações para utilizaçáo oral podem conter um ou vários agentes adocicantes, agentes de aromatizaç&o e agentes conservantes. Os comprimidos contem a molécula activa de N--arilazetidinona misturada com excipientes não tóxicos e aceitáveis no plano farmacêutico. De entre os excipientes podem--se citar, por exemplo, os diluentes inertes como o carbonato de cálcio ou de sódio, o fosfato de cálcio ou de sódio, a lac- -13-

70 342 Β 9942 MDT tose; os agentes que permitem a granulação e o esboroamento, por exemplo, o amido de milho} os agentes de fixação, por exem pio, a gelatina, o amido; os agentes de lubrificação, por exem pio o talco ou o estearato de magnésio. Os comprimidos podem ser revestidos ou não revestidos (por exemplo, com monoesteara to ou diestearato de glicerol) com o propósito de retardar a sua desintegração e a sua absorção.

As cápsulas podem ser apresentados na forma de uma cápsula de gelatina dura, contendo a molécula misturada com um sólido inerte (caulino, carbonato de cálcio, por exemplo), ou de uma cápsula de gelatina mole, na qual a ΙΓ-arilazetidinona está mis turada com água ou com um corpo gordo (parafina líquida por ex emplo).

Podem utilizar-se, particularmente, aerossois de três tipos: (a) aerossois aquosos (administrados com o auxílio de ne bulizadores) para os quais pode obter-se uma melhor solubiliza ção das N-arilazetidinonas pela adição de um co-solvente ou pe la formação de micelas; (b) aerossois pressurizados, por exemplo, com vectores gasosos de hidrocarbonetos clorados e fluora dos de diferentes fórmulas (ou seus substituintes), nos quais as N-arilazetidinonas podem estar dissolvidas ou em suspensão; (c) aerossois em pó com as K-arilazetidinonas em finas partículas numa cápsula de gelatina, por exemplo.

Podem preparar-se suspensões aquosas contendo as N-arila-zetidinonas e os excipientes convenientes, eventualmente, com um ou com vários agentes conservantes (por exemplo, p-hidroxi-benzoato de etilo), com agentes de coloração, com agentes adoçantes e com agentes de aromatização. De entre os excipientes podem-se citar os agentes de suspensão (por exemplo, a metil-celulose, a goma de acácia), os agentes de dispersão ou os agen tes molhantes tais como, por exemplo, fosfatídeos naturais (por exemplo, a lecitina) ou os produtos de condensação do óxido de etileno com diversos ésteres parciais de ácidos gordos ou de álcoois alifáticos. As suspensões oleosas da molécula activa 70 342 33 9942 MD$ podem ser preparadas utilizando um óleo vegetal (óleo de oliva, por exemplo) ou um óleo mineral (parafina líquida, por exemplo), eventualmente na presença de agentes adoçantes e aromatizantes tais como os referidos anteriormente, e de agentes conservantes (em particular, um antioxidante).

Os xaropes e elixires podem conter agentes adoçantes (sor-bitol e sacarose, por exemplo), e um ou vários agentes de conservação e de aromatizaçSo. Os grânulos ou pós susceptíveis de serem suspensos em água podem ser obtidos por mistura das N--arilazetidinonas com um agente molhante ou dispersante, eom um ou vários agentes conservantes e com diversos exeipientes.

As emulsSes das N-arilazetidinonas em água podem ser realizadas utilizando um óleo mineral ou vegetal e diversos agentes emulsionantes tais como, por exemplo, gomas naturais, fosfatí-deos naturais, e diversos ácidos gordos esterifiçados.

As N-arilazetidinonas podem também ser apresentadas sob a forma de suspensões estéreis injectáveis» aquosas ou oleosas, utilizando os agentes de suspensão ou os agentes molbantes que anteriormente se descreveram, Os solventes, diluentes ou ex-cipientes podem ser, por exemplo, o butano-l,3-diol, uma solução isotónica de cloreto de sódio, água etc.... Os supositóri os contendo o princípio activo podem ser preparados com os ex-cipientes habituais neste domínio, tais como o polietilenogli-col ou a manteiga de cacau, por exemplo. Para uso local, podem preparar-se pomadas, cremes, geles, suspensSes, soluções etc.... contendo o princípio activo.

As doses de 0,1 a 40 mg por kg de peso de corpo e por dia podem ser propostas, estando no entanto pressuposto que a dose para um dado paciente pode depender de um certo número de fac-tores, tais como, por exemplo, da eficácia da N-arilazetidinona particular, da idade, do peso, do modo de administração, do regime, das interacções medicamentosas e da gravidade da doença.

Sstas composições são utilizáveis, em particular, para o tratamento de processos inflamatórios, agudos ou crónicos, e 70 342 Β 9942 MD® -15- de processos degenerativos qualquer que seja o orgão, tais como o enfisema pulmonar, a inflamação bronquica, a artrite reumatói-de, a artrite infecciosa, a febre reumatóide, o envelhecimento cutâneo, a periodontite, a gengivite, a arterioesclerose, as glomerulonefrites, o síndroma da insuficiência respiratória, o choque séptico, a doença de Crohn, a gota, a pancreatite e as doenças assimiladas.

Outras características e vantagens da invenção serão mais evidentes pela leitura dos exemplos seguintes.

Exemplos 1 a 7·

Estes exemplos ilustram a preparação de tres N-arilazeti-dinonas da invenção de acordo com o esquema reaecional seguinte; -16-

70 342 Β 9942 MDI -16-

(composto 5d) 70 342 Β 9942 MDΤ β / ·,

Exemplo 1: Preparação da N-(2-ter-butildimetilsililoximetil-fenil)-2,2-difluoro-3-bromopropionamida (composto n2 2a)

Para esta síntese utiliza-se a 2-ter-butildimetilsililo-ximetilanilina preparada de acordo com o método descrito por G. Just e R. Zamboni em Oanad. J. Chem. 1978, 5b» p. 2720, e cloreto de 3-bromo-2,2-difluoropropanoilo preparado de acordo com o processo descrito por Joyeau et al no Journal of Mediei nal Chemistry, 1988, vol 31, n2 2, pág 372-373. A uma solução de cloreto de 3-bromo-2,2-difluoropropa-noilo (1,1 equiv.) em tolueno anidro (2 ml/mmole) a 4°C adiciona-se, gota a gota, uma mistura equimolar de trietilamina e de 2-ter-butildimetilsililoximetilanilina dissolvida em tolueno (l ml/mmole). Mantem-se a temperatura a 15-20°0 durante 35 minutos. Retoma-se a mistura reaceional com éter, lava-se com uma solução aquosa saturada de HaHCO^ e depois com uma so lução aquosa saturada de laOl até à neutralidade. Seca-se a fase organica sobre MgSO^ e evapora-se.

Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia •'flash11 utilizando, como eluente, uma mistura êter/pentano, 1/6 v/v. Obtêm-se assim 560 mg de R-(2-ter-butildimetilsililoximetil-fenil)-2,2-difluoro-3-bromopropionamida, o que corresponde a um rendimento de 68%.

As características do produto obtido são as seguintes: Ponto de fusão: 36,8°G.

Análise de infra-vermelhos : IYÍOHgC^) : 3400; 1700cnf^ Análise por ressonância magnética nuclear : ^HRMN ((CD^)gOO) : 0,17ppm (6H, s); 0,96 (9H, s); 4,16 (2H, t, J=14,07Hz); 4,94 (2H, s); 7,4 (3Harmjm); 8,07 (1H, M). ^IRMN ê(GlCl^) : - 105,6ppm (21, t, J=14,lHz).

Análise elementar :

Encontrada Calculada 0 47,28 47,06 H 5,94 5,92 3,37 3,43 -18-

70 342 Β 9942 MED m/z : 393-395 (M-14) ; (350-352) ; (230-228) ; 130 ; 91 ; 77.

Exemplo 2 : Preparação da N-(2-ter-butildimetilsililoximetilfe-nil)-3,3-dlfluoroazetidin-2-ona(composto 3a)

Dissolvem-se 1,5 mmole do composto n2 2a obtido no exemplo 1, em 9 ml de uma mistura de dimetilformamida (BMF) e de CHgOlg, 1:6 em volume. Adiciona-se depois a solução, durante 40 minutos a -10°0, a uma suspensão de NaH (dispersão a 60% em óleo; 3,5 eq) na mesma mistura de solventes DMF : OB^Clg (9 ml).

Após agitação do meio reacional durante 35 a 45 minutos, lava-se rapidamente a mistura reaccional com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio até á neutralidade. Seca-se a mistura sobre MgSO^ e evapora-se com uma bomba de palhetas. Seguidamente, purifica-se o resíduo sobre uma coluna de Blori-sil utilizando uma mistura éter/pentano (1 : 12). Obtêm-se as sim 303 mg do composto n2 3a, sob a forma de um sólido branco, o que corresponde a um rendimento de 53%.

As características do produto obtido são as seguintes:

Ponto de fusão : 30,2°0.

Análise por infra-vermelbos : IVÇC^Olg) : 1775 cm"-1.

Análise por ressonância magnética nuclear : ^HBM ((GD^gOO) : 0,13ppm (6H, s) 0,95 (9H, s) ; 4,56 (2H, t, J=6,78Hz) ; 4,91 (2H, s) ; 7,46 (4H, arom, m). 19M - 6(0P013) : - 117ppm (2B, t, J=6,50Hz). m/z : 312 (M-15) J 270 *, 162 ; 148 ; 117 ; 91 5 77.

Exemplo 3 : Preparação da N-( 2-h.idroximetilfenil )-3,3-difluoro-azetidin-2-ona (composto ns 4a)

Dissolvem-se 0,19 mmole do composto 3a em 1 ml de aceto-nitrilo, e adiciona-se esta solução, gota a gota, a uma mistu ra HF/HgO a 40% correspondente a 3 eq. Mantém-se a mistura sob agitação durante 5 minutos â temperatura ambiente, e depois neu traiiza-se o excesso de HF com uma solução aquosa de NaHCO^ a 5%. -19- 70 342 Β 9942 MD! C: &

Seguidamente, retoma-se a mistura com éter; lava-se a fase orgânica, rapidamente, com uma solução aquosa saturada de NaCl, depois seca-se sobre MgSO^ e evapora-se. Obtém-se assim o composto 4a sob a forma de um óleo incolor.

As suas características são as seguintes:

Análise por infra-vermelhos : IY(CH2012) : 3590-3490 (DOH) ; 1768 (vGQ) οπΤ1.

Análise por ressonância magnética nuclear: ^HEBOH ((OD^^CO) : 4>58ppm (2H, t, J=6,84Hz) ; 4,76 (2H, m) ; 7,4 (2Harm, m) ; 7,62 (2Harm, m) 19EBM δ(0Ι013) : - 112,66 (22, t, J=6,7Hz).

Exemplo 4 : Preparação da I-(2-clorometilfenil)-3,3-difluoro-azetidin-2-ona (composto n9 5a). 0 reagente utilizado neste caso é o reagente de Yilsmaier e prepara-se adicionando 200 μΐ de cloreto de tionilo (S0012) a 1 ml de dimetilformamida anidra (DM3?) a uma temperatura de 0 a 4°C e agitando durante 5 minutos. Obtém-se assim um reagente sooi2/dmf. A 0,11 mmole do composto 4a, dissolvido numa quantidade mínima de BEQ? anidra, adicionam-se» gota a gota., 53 μί desse rea gente. Seguidamente, agita-se a mistura durante 20 minutos â temperatura ambiente, depois evapora-se o cloreto de tionilo sob vácuo e elimina-se seguidamente a UME1 com a bomba de pa-lhetas. Purifica-se o resíduo obtido sobre uma placa prepara tiva de gel de silica utilizando uma mistura éter/pentano 1:1,5. Obtem-se assim 13 mg do composto 5a sob a forma de um óleo.

Esta quantidade corresponde a um rendimento de 51%·

As características deste composto são as seguintes: IV(CH2C12) : 1780cm"1 (vco) 1HRM((CD5)2C0) : 4,6ppm (2H, t, J=6,88Hz) : 4,97 (2H, s) 7,63 ^®arm,m^* 19EMv® - S(CECl^) : - 112,8 (22, t, J=6,7Hz). -20- 70 342 Β 9942 MDQ?

Massa molêcular para o G10HgCll?2N0 encontrada : 231,0263 calculada : 231,02625. m/z ; 231-233 (M+> isotopos Cl) ; 165-167 ; 132, 118, 92, 77,

Exemplo 5 : Preparação da H-(2-fluorometil)-3,3-difluoroazeti-din-2-ona (composto 5¾)

Adiciona-se lentamente uma quantidade equimolar de trifluo reto de dietilaminoenxofre (DAST) a uma solução do composto 4a em diclorometano anidro, a -78GC sob uma atmosfera de azoto. Mantém-se a -40°C durante 40 a 50 minutos. Segue-se o fim da reacção por cromatografia de camada fina. Após evaporação do solvente, purifica-se o resíduo obtido sobre uma placa preparativa, utilizando uma mistura de êter/pentano 1:1,5. Obtêm--se assim 11 mg do composto n® 5b, sob a forma de um óleo incolor, o que corresponde a um rendimento de 41%.

As características deste composto são as seguintes: Γ7 (CH2C12) : 1780m” (l?c0). 1HBbHSF (CCI>3)2GO) : 4,59 (2H, t, J=7,05Hz) ; 5,64 (2H, d, =47,51 Hz) ; 7,59 (4H, m). 19PBM - &(CEC15) : - 112,6ppm (2P, t, J=6,8Hz) ; -205(lF, t, J=47,5Hz)

Massa molêcular :

Encontrada : 215,0562 Calculada : 215,05580 m/z : 215 (M+‘) í 151 J 109.

Exemplo 6 : Preparação da N-(2-metanossulfoniloximetilfenil)--3,3-difluoroazetidin-2-ona (composto 5c)

Dissolvem-se 0,17 mmole do composto 4a em 0,8 ml de 2,6--lutidina a 0°C, e depois, adicionam-se 0,18 mmole de cloreto de metanossulfonilo a essa solução. Após agitação da mistura reaccional durante lh 30 minutos a uma temperatura de 4 a 10°C, 70 342 Β 9942 MDO?

-21- retoma-se a solução em 1 ml de éter, e depois, lava-se 2 vezes com 0,5 ml de uma solução aquosa saturada de NaCl.

Seca-se a fase orgânica sobre MgSO^, e evapora-se. Purifica-se o óleo obtido sobre uma placa preparativa de sílica utilizando uma mistura de éter/pentano 1:1. Obtem-se assim 19 mg do composto 5c, o que corresponde um rendimento de 39%.

As características do composto são as seguintes: IY (GH2C12) : 1780cm”·1· (VOO) ; 1350cm"1 1HRMN ((GD3)2C0) : 3,95 (3H, s) ; 4,6 (2H, t, J=6,31Hz)4,95 (2H, s) í 7,6 (4H, m). 19PRM (CSP015) : - 118ppm (2B, t, J=6,4Hz).

Exemplo 7 : Preparação da N-(2-bromometilfenil)-5,3-difluoroaze tidin-2-ona (composto n2 5d)

Tratam-se 60 mg (0,28 mmole) do composto n2 4a com 4 equi valentes (0,15 ml) de brometo de trimetilsililo, à temperatura ambiente durante 35 minutos. Seguidamente, purifica-se o composto obtido por cromatografia em placa de gel de sílica utili zando uma mistura éter/pentano (1:6). Obtem-se assim 16 mg do composto n2 5d, o que corresponde a um rendimento de 25%.

As características deste composto são as seguintes: IY : (CH2G12) : 1775 cm”1. 1H RM((GD5)2C0) : 7,37 ppm (4H,m) ; 4,72 (2H,s) ; 4,47 (2H, t, J=6,7Hz). 19P EM (/GPOlj) : -115,6 ppm (t, J=6,6 Hz).

Massa exaeta : (observada/calculada : 274,9760/274,97579). m/z : 275-277 (M+ isótopos Br) ; 196(M-Br) ; 132 j 91 í 77. Exemplos 8 a 12

Estes exemplos correspondem aos esquemas reaccionais seguintes : -22- 70 342 Β 9942 MD3? OSi η2ι ς-0(0Η5)5 οη3 +

Br

(composto 2b) 3?

OSi

(composto 5a) (composto 5b) -23- 70 342 Β 9942 MD® $ - —

Exemplo 8 : Preparação da I-(2-ter-butildimetilsililoximetil-fenil)-2,3-dibromo-2-fluoropropanamida (composto 2¾)

Para preparar o composto 2b, segue-se o mesmo procedimen to que foi utilizado no exemplo 1, com a excepção de se utili zar 1,1 eq de brometo de 2,3~dibromo-2-fluoropropanoilo em vez de 1,1 eq de cloreto de 3-bromo-2,2-difluoropropanoilo.

Obtém-se assim 882 mg do composto 2b, o que corresponde a um rendimento de 63%.

As característieas dó produto são as seguintes:

Ponto de fusão : 58,2°C IV(CH2C12) ; 3290 } 1695 cm"1. 1HBM ((CD5)2C0) : 0,08 (6H, s) ; 0,87 (9H, s) ; 4,40 (1H, dd, J=ll,49 ; 9,01Hz) ; 4,63 (1H, dd, J=ll,52 ; 31,06Hz) ; 7,3 (4H, m) ; 9,2 (1H, NH). 19M0© &(CE01~) : -118,6ppm (ddd ; 30 ; 8Hz) Análise : Observada Calculada 0 41,20 40,95 H 5,08 5,16 N 2,98 2,98 m/z : 410-412-414 (M-57) ; 252 (M-2Br) 130, 91, 77.

Exemplo 9 : Preparação da IT-(2-ter-butildimetilsililoximetil-fenil)-3-bromo-5-fluoroazetidin-2-ona (composto ng 3b)

Para preparar o composto 3b segue-se o mesmo procedimento que foi utilizado no exemplo 2, utilizando 1,5 mmole do composto 2b em vez de 1,5 mmole do composto 2a. Após purificação em placa preparativa de gel de sílica utilizando uma mistura de acetato de etilo/pentano 1:10, obtém-se 93 mg do composto 3b sob a forma de óleo. Esta quantidade corresponde a um rendimento de 41%.

As característieas do produto obtido são as seguintes: 70 342 Β 9942 EDO? r ! * f. Η.

Γ -24- IY(CH2C12) í 17700111-1 ; 1HBMN((CD3)2CO) : 0,14ppm (6H,s) ; 0,95 (9H, s) ; 4,6 (1H, dd ; J=7,21 (x2)Hz) ; 4,8(1H, dd, J=7,36 } 9,29Hz) ; 4,9 (2H ; sis (AB) j J=13,93Hz) ; 7,35 (2H sm) ; 7,6 (2H ;m).

η Q OML SM ΪΉΜΝ 6(0ίΌ1^) : - 120ppm (dd ; J=7,52 (x2) Hz)

Massa molécular para o C-^H^BrlIOgSi

Encontrada ; 387,0640 Calculada : 387,0666 m/z ; 388 (M+*fraco) ; (373-375) (332-335) ; 132 ; 91.

Exemplo 10 í Preparagão da H-(2-Mdroximetilfenil)-5-bromo-5--fluoroazetidin-2-ona (composto 4b)

Para preparar o composto 4b, segue-se o mesmo procedimento que foi utilizado no Exemplo 3, utilizando 0,19 mmole do com posto 3b em vez de 0,19 mmole do composto 3a. Obtêm-se assim 32 mg do composto 4b sob a forma de um Óleo incolor; o rendimento é de 80%.

As características do produto obtido sSo as seguintes: IV(GH2C12) : 3570 - 3460 (VOH) : 1765 (VC0)GnKL 1HRMN ((CD5)2CO) : 4,32ppm (2H, t, J=5,26Hz)4,47 (lH,dd, J=7,29 ; 7,24Hz) ; 4,64 (1H, dd, J=7,27 ; 9,34Hz) 19PRM-6 (0PC13) : - 122,33 (dd, J=7,7 ; 9,4 Hz) m/z : 273-275 (M+* isótopos Br) : 216-194, 176, 149, 105, 118, 93, 77, 65.

Exemplo 11 : Preparação da H-(2-clorometilfenil)-3-fluoro-3--bromoazetidin-2-ona (composto 5*a)

Para preparar o composto 5*a segue-se o mesmo procedimento que foi utilizado no exemplo '4, utilizando 0,11 mmole do com posto 4b em vez de 0,11 mmole do composto 4a. Obtêm-se assim 32 mg do composto 5’a sob a forma de um óleo incolor; esta quan tidade corresponde ã um rendimento de 75%.

As características do produto obtido são as seguintes: -25-

70 342 Β 9942 MDS I? (0H2C12) i 1770CIE"1 (v00) 1HRM ((OD3)2GO) í 4,47ppm (1H, dá, J=7,32 ; 6,93Hz) 4,73 (1H, dd, J=7,23 ; 9,37Hz) ; 4,85 (2H, dd, sis (AB) ; J=12Hz) j 7,4 ^Harm,m^ 191RM -6((3F01j) - 118,7ppm .(dd, J=7 : 9,2Hz)

Massa molecular para o C^HgPGlBrNO Encontrada : 290,9411 Calculada : 290,94624 m/z i 290 - 293 - 295 (M+* isótopo Cl, Br); 216,167 ; 132,148 . Exemplo 12 : Preparação da B-(2-fluorometilfenil)-3-bromo-3--fluoroazetidin-2-ona (composto 5*b)

Para preparar o composto 5*b segue-se o mesmo procedimento que foi utilizado no exemplo 5, utilizando o composto 41 em vez do composto 4a. Obtem-se assim 12 mg do composto 5'b, sob a forma de um óleo incolor, o que corresponde a um rendimento de 64%.

As características do produto obtido são as seguintes: 17 (CH2C12) : 1770cm"1 (mQQ) 1HRM ((CD3)2C0) : 4,55ppm (1H, dd ; 1^7,3 ; 7,17Hz) 4,76 (1H, dd, JAB - 7,3 i 9,06Hz) ; 5,5 (2H, d, J=47,55Hz). 19M 8(CFC15) : - 204,4 (ΙΕ, t, J*47,5Hz) ; - 118,4 (1E, t, J= 7,1 ; 9,23Hz).

Massa molecular : encontrada : 274,9763 calculada : 274,97579 m/z : (275-277) (M+*) ; 151 ; 123 ; 109 ; 96.

Exemplos 13 a 18.

Estes exemplos referem-se à preparação de N-arilazetidino nas da invenção de acordo com o esquema reaccional seguinte:

70 342 Β 9942 MED

' // -26- GH, v/õV0Si + w N0Hj + (composto 6) 1 0 B Br

^ch3 OSi — G(CH„)^-v y j xCH5

3 osí —c(ch5)3_^ X0Hj

(composto 10ΐ>) -27- 70 34-2 Β 9942 MDl

Exemplo 13 ί Preparação da 4-ter-butildimetilsililoximetilani-lina (composto n1 6)

Dissolvem-se 123 mg (1 mmole) de álcSol 4-aminobenzílico em 2 ml de DM1 anidra. A esta solução adicionam-se 180 mg (1,2 mmole) de cloreto de ter-butildimetilsililo e depois 170 mg (2,5 mmole) de imidazole.

Agita-se durante 40 minutos â temperatura ambiente, depois evapora-se a DMP com a bomba de palhotas. Retoma-se o residuo em éter (10 ml) e lava-se a fase de éter com 4 x 4 ml de água, depois seca-se sobre MgSO^ e evapora-se. Purifica-se o óleo obtido por cromatografia ''flash” utilizando uma mistura éter/ /pentano 3:2, em volume.

Obtêm-se assim 173 mg do composto n1 6, o que corresponde a um rendimento de 73%.

As características do produto obtido são as seguintes: IV (0H2012) ; 3430-3380 j 2800 J 1610 } 1510 ; llOOcm”2 3 ^ ((0D3)200) : 0,05ppm (6H, s) ; 0,85 (9H, s) ; 4,4 (2H, NH2 s largo) : 4,55 (2H, s) ; 6,35 (2H, d, J=8,8Hz) ; 6,95 (2H, d, J=8,7Hz).

Exemplo 14 : Preparação da N-(4-ter-butildimetilsililoximetil- 1 d, J=8,53Hz). 2 fenil)-2,2-difluoro-3-bromopropionamida (composto ns 7)

Segue-se o mesmo procedimento que foi utilizado no exemplo 1, utilizando o composto n1 6 em vez da 2-ter-butildimetilsili-loximetilanilina. Obtêm-se assim 230 mg do composto ns 7 o que corresponde a um rendimento de 70%.

As características do produto obtido são as seguintes:

Ponto de fusão : 57,3°C I?(0H2012) : 3400 ; 1700cm’3 3 HRM ((GD5)C0) ; 0,17ppm (6H, s) ; 1 (9H, s) ; 4,16 (2H, t, J=14,3Hz) ; 4,82(211, s) j 7,43 (2H ; d ; J=8,58Hz) ; 7,8(2H, -28-

70 342 Β 9942 MDT 19FBMH - 6(CBC15) : - 120,8ppm (t; J=14Hz)

Massa molecular para o G-^H2^]?2Bríí02Si ; encontrada : 407,0729 calculada : 407,07283 Análise elementar : encontrada calculada C 47,76 47,οβ H 5,99 5,92 » 5,33 3,43 m/z : 407 (M+*) fraco ; (352-330) isótopos Br ; (230-228) ; 106, 90.

Exemplo 15 ; Preparação da N-(4-ter-butildimetilsililoximetil-fenil)-3,3-dlfluoroazetldin-2-ona (composto n2 8)

Para preparar o composto 8, segue-se o mesmo procedimento que foi utilizado no exemplo 2, utilizando 1,5 mmole de eompos to n2 7 em vez de 1,5 mmole do composto n2 2a. Após purificação sobre coluna de Elorisil utilizando uma mistura êter/penta no 1:6, em volume, obtem-se 72 mg do composto n- 8 o que corresponde a um rendimento de 51%. Este composto é um sólido bran co que funde a 48°0.

As características do produto obtido são as seguintes: IV (0H2C12) : 1770cm”1 •^HBMN ((0D3)2C0) : 0,2ppm (6H, s) ,* 1(9H, s) ; 4,49 (2H, t, J=6,42Hz) ; 4,87 (2H, s) j 7,55 (4H, m). 19EBMN è(GEOl^) : - 111,6ppm (2E, t, J=6,4Hz).

Massa mole exilar : encontrada : 327,1471 calculada : 327,14661 m/z ; 327 (M+·) ; 312 ; 270 ; 196 ; 168.

Exemplo 16 : Preparação da I-(4-bidroximetilfenil)-3,3-difluoro-azetidin-2-ona (composto n2 9) -29- 70 342 Β 9942 MD3?

Para preparar ο composto η2 9 segue-se ο mesmo procedimen to que foi utilizado no exemplo 3, a partir do composto 8 utilizando 0,19 mmole do composto n2 8 em Tez de 0,19 mmole do composto 3a. Obtêm-se assim 42 mg do composto n2 9 sob a forma de um sólido, o que corresponde a um rendimento de 82% .

As caraeterísticas do produto obtido são as seguintes: Ponto de fusão : 124°0 IV (0H2012) : 3580-3490 (l)0H) : 1768 (V00) cm1 1miN((0D5)2G0) : 4,68ppm (2H, d, J=5,7Hz) ; 4,45 (2H, t, J= 6,32Hz) ; 4,35 (1H, t, J=5,76Hz) ; 7,5 (4Ham ; s) 19M - g (OPOl^) : - 111,6ppm (2E, t, J=6,4Hz)

Massa molecular para o G10H9F2N02 encontrada : 213,0604 calculada ; 213,06014 m/z : 213(M+·) ; 149 ; 106.

Exemplo 17 : Preparação da E-(4-clorometilfenil)-3,3-difluoro-azetidin-2-ona (composto n2 10a)

Para preparar o composto 10a segue-se o mesmo procedimento que foi utilizado no exemplo 4, a partir do composto n2 9 utilizando 0,11 mmole do composto n2 9 em Tez de 0,11 mmole do composto 4a, Obtêm-se assim 16 mg do composto 10a, sob a forma de um sólido branco, o que corresponde a um rendimento de 55%.

As caraeterísticas do composto obtido são as seguintes: Ponto de fusão : 93°G IV (0H2012) s moem'1 (yOO) 1HBMH ((0D3)200) s 4,48 (2H, t, J=6,53Hz) ; 4,79(2H, s) ; 7,57 (®Μ, d i J=8,6Hz). 19IBM - (CTCIj) : - 111,5ppm (2f, t, J=6,6Hz)

Massa molecular do 0^QHgE201H0 encontrada : 231,0260 calculada : 231,02625 0 70 342 Β 9942 MDf .s?/ c

-30- m/z ; 231-233 (M+* isótopo 01) ; 196 ; 167 j 169 ; 168 ; 132 ; 118 í 90 j 77.

Exemplo 18 : Preparação da N- ( 4-il-Uorome tilf enil)-3,3-difluoro-azetidin-2-ona (composto 10b)

Para preparar o composto 10b, segue-se o mesmo procedimen to que foi utilizado no exemplo 5, a partir do composto n2 9, utilizando o composto n2 9 em vez do composto n2 4a. Obtêm-se assim 16 mg do composto 10b sob a forma de um sólido, o que corresponde a um rendimento de 38%.

As caraeterísticas do produto obtido são as seguintes: Ponto de fusão s 104°0 17 (CH2C12) : 1770cm“1 (VCO) 1HH® -((CD5)C0) : 4,49ppm (2H, t, J=6,49Hz) ; 5,46 (2H, d, J=48Hz) ; 7,58 (4H, s) 19mM (dP015) : - lll,5ppm (2F, t, J=6,6Hz) ; - 200,39 (IP, t, J=48Hz)

Massa molecular encontrada : 215,0559 calculada : 215,05580 m/z : 215 (M+*) ; 151 ; 106 ; 109

Exemplos 19 a 22

Estes exemplos ilustram a preparação das N-arilazetidino-nas da invenção de acordo com o esquema reaccional seguinte.

70 342 Β 9942 MDT

-31- CH, osí—c(ch3)5 OH,

0

—o(ch3)3 nch, (composto 2e) ,0H,

(composto 3e)

Cl

(composto 4e)

Cl

Cl (composto 5e) -32-

70 342 Β 9942 MDT

Bxemplo 19 ϊ Preparação da H-(2-ter-butildimetilsililoximetil-fenil)-2,2,5-tricloropropionamida (composto nS 2e)

Para esta síntese, utiliza-se a 2-ter-butildimetilsililo-ximetilanilina, preparada de acordo com o método descrito por G·. Just e R. Zamboni, Canad. J. Ghem. 1978, 5b, pág 2720, e o cloreto de tricloropropanoilo preparado do seguinte modo.

Primeiro, prepara-se o 2,2,3-tricloropropionitrilo pela adição de cloro sobre oc-cloro acriloni trilo, tal como é descri to por H. Brintzinger et ai., em Angew. Chemie, 1948, 60, 311; depois submete-se o 2,2,3-tricloropropionitrilo a uma hidrólise ácida com HgSO^ a 60%, a 125°C durante 5 boras, para obter o ácido correspondente tal como é descrito por H. laato em Suo-men Eemistilehti, 1968, 41B, 266. Seguidamente, trata-se o áci do com S0012, na presença de uma quantidade catalítica de DMF, a 40-50°C durante uma hora, obtendo-se o cloreto de 2,2,3-tri-cloropropanoilo que ê destilado a 50°C a 2700 Pa (20 mm de Hg). 0 rendimento é de 66%.

As características deste composto são as seguintes: IV (CH^Cl^) : 1800, 1770cm“^ (banda intensa) HMN (CEDClj) ; 4,4ppm (2H, s).

Para preparar a H-(2-ter-butildimetilsililoximetilfenil)--2,2,3-tricloropropionamida segue-se o mesmo procedimento que foi utilizado no exemplo 1 a partir da 2-ter-butildimetilsili-loximetilanilina e do cloreto de 2,2,3-tricloropropanoilo. Obtem-se assim 814 mg do composto n22 e, o que corresponde a um rendimento de 70%.

As características deste composto são as seguintes: Sólido branco, ponto de fusão 41°0; IV(CH2C12) ,* 3300 ; 1690 ; 1585 cm-1. 1H ΗΜΒΓ : 10,25(1H,HH) ; 8,25(lH,d) ; 7,35(2H,m) ; 4,8(2H,s) ; 4,2(2H,s) ; 0,95(9H,s) ; 0,15(6H,s). m/z : 382-384 (M-14) ; 338-340 ; 268 ; 200 ; 192 ; 164 ; 132 ; -33-

70 542 Β 9942 MM 93 ; 75 ; 29.

Microanálise ϊ

Observada / Calculado c 48,32 / 48,43 H 6,32 / 6,10 N 3,6 / 3,53

Exemplo 20 : Preparação da I-(2-ter-butildimetilsililoximetil-fenil)-5,5-dicloroazetidin-2-ona (composto n9 3e)

Para preparar o composto n9 3e segue-se o mesmo procedimento que foi utilizado no exemplo 2, a partir do composto n9 2e. Purifica-se o produto obtido por cromatografia •'flash1' utilizando uma mistura éter/pentano (lílO). Obtem-se assim o composto n9 3e sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 59%.

As características deste composto são as seguintes: IT(CH2C12) ; 1770cm'“^ (ÚQO /ô-lactama). XH EM (03X315) } 7,5(4H, m) ; 4,8(2H,s) ; 4,5(2H,s) ; 0,95(9H,s); 0,15(6H,s).

Massa exacta : (observada / calculado : 359,087 / 359,0875). m/z : 344-346 ; 302-304 ; 206 ; 192 ; 132 ; 93 ; 73 ; 29 ; Microanálise : observado / calculado % C 53,24 / 53,33 H 6,62 / 6,43 N 3,67 / 3,89

Exemplo 21 : Preparação da N-(2-hidroximetilfenil)-3,3-dicloro-azetidin-2-ona (composto n9 4e)

Para preparar o composto n9 4e segue-se o mesmo procedimento que foi utilizado no exemplo 3, a partir do composto n9 3e. Obtem-se assim o composto n9 4e sob a forma de um óleo incolor, com um rendimento de 70%.

As características deste composto são as seguintes:

70 342 Β 9942 MDT / ri'·' f/l. -

-34- IV (0H2012) : 3580-3480 OH cm'1) ; 1765 UCO lactama) cm"1 1HIM (CD013) í 7,45ppm (4H,m) ; 4,75(2H,s) ; 4,5(2H,s) ; 3(lH, s).

Bxemplo 22 ; Preparação da N-(2-clorometilfenil)-3,3-diclorõ-azetidin-2-ona (composto ng 5e)

Para preparar o composto ns 5e, segue-se o mesmo procedimento que foi utilizado no exemplo a partir do composto ns 4e. Purifica-se o produto obtido por cromatografia sobre gel de sílica utilizado uma mistura éter-pentano (1:5). Obtém-se assim o composto n^ 5e, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 61% .

As características deste composto são as seguintes:

Ponto de fusão : 79°C IV : (CH2C12) : 1770cm“1

Rffl (0DC13) j 7,5(4H,s) ; 4,8(2H,s) ; 4,5(2H,s) ;

Massa exacta : (observada : calculada : 262,9675 / 262,96715). m/z : 263-261 (isótopos 01) ; 169-167 ; 132 ; 91 ; 77 ; 40 ; 29. Microanálise : observada / calculada % 0 : 45,67 / 45,4 H : 3,12 / 3,05 N : 5,06 / 5,3.

Bxemplo 23 : Preparação da H-(2-bromometilfenil)-3,5-difluoro-azetidin-2-ona (composto nQ 5d)

Neste exemplo, utiliza-se um outro processo para preparar o composto ns 5d do exemplo 7.

Este processo corresponde ao esquema reaccional seguinte:

70 342 Β 9942 MDT

0

Br + (composto η2 11) (composto n2 5d)

0 composto n2 11 de partida é preparado a partir do cloreto de 3-bromo-2,2-difluoropropanoilo utilizado no exemplo 1 e de orto-toluídina, por ciclização, seguindo o mesmo procedi mento dos exemplos 1 e 2 para a preparação do composto n2 3a.

Dissolvem-se 24 mg (0,12 mmole) do composto n2 11 em 20 ml de 001^ e adicionam-se 21 mg (0,12 mmole) de M-bromossuc-cinimida e uma quantidade catalítica de peróxido de benzoilo.

Após 1 hora ao refluxo (78°C) iluminando a mistura com uma lâmpada de 150 watt, filtra-se a quente a suecinimida formada; arrefece-se então o filtrado e evapora-se sob vácuo, obtendo--se um produto sólido que é purificado por cromatografia sobre gel de sílica. Obtêm-se assim 20 mg do composto n2 5d, o que corresponde a um rendimento de 62%.

Exemplo 24

Verificam-se as propriedades das W-arilazetidinonas obtidas nos exemplos 4, 5» 6, 7» 11» 17» 22 e 23» em particular, a sua capacidade de inactivar a elastase pancreátiea porcina (PPE) e a elastase leucocitária humana (HLE), utilizando os métodos de Kitz et Wilson para a HLE no caso dos compostos 5a, 5c, 5d, 5e, 5’a e 10a, o método de Eitz e Wilson para a PPE no caso dos compostos 5a, 5c, 5e e 10a, e o método de Hart e 0’Brian para a PPE no caso dos compostos 5a e 5’a. Todas as medidas

70 342 Β 9942 MDT -36- cinéticas são efeetuadas a 37°0 e a um pH de 8,0 com um tam-pSo Tris Ο,ΙΜ, (PPE) ou com um tampão Tris 0,1M, Brij 0,01%,

HaU^ 0,02% (HLE) (pH 7,5 para o composto 5d). 0 método de Hart e 0'Brian foi publicado em 1973 em Bio-chemistry, 12, 2940-2945 e o de Eitz e Wilson em 1962 em J. Biol. Chem., 237, 3245-3249.

Determinam-se assim a constante ki de primeira ordem para a formação da enzima inactivada e a constante Ei, constante de dissociação do complexo enzima-inibidor. A sua relação ki/Ki é a constante aparente de segunda ordem que caracteriza a inac tivação.

Na Tabela que se segue apresentam-se os resultados obtidos.

Em face destes resultados constata-se que os compostos 5a, 5c, 5’a, 5e e 10a inativam a PPE e a HIE.

Quando se testam os compostos 5a, 5c, 5’a e 10a, em con-diçSes análogas, como inibidores da quimotripsina ou da tripsi na, constata-se que eles não tem qualquer acção sobre estas en zimas.

Exemplo 25

Neste exemplo, testam-se as propriedades dos compostos 5b e 10b em relação à elastase, e constata-se que estes compostos são substratos das elastases mas não seus inibidores.

Deste modo, a natureza do substituinte R tem uma influen cia importante sobre as propriedades do produto obtido.

Exemplo 26

Testa-se o efeito do composto 5a sobre a degradação da elastina, substrato natural da elastase, no organismo humano. A elastase previamente tratada com o composto 5a perde a sua capacidade de degradar a elastina.

Por outro lado, os compostos 5a, 5c e 5'a continuam a ser 70 342 Β 9942 MD® -37- capazes de inactivar a elastase previamente incubada durante 30 minutos na presença de um excesso de elastina (2 mg). A toxiciâsde aguda do composto 5a investigada em ratinhos, machos e femeas, é superior a 200 mg/kg.

70 342 33 9942 MED A', >

Tabela -38- ✓""N rH 1 •H m H o LO o o CM te H O o tH 'sh VO Ψ* ^ *_ tO H to ri Ή a X 'S to to \ 1 « o o rH rH Ή" m *h a • 1 Ή 1 r M ^ VO o c— o w VO ri ri H * • M • Γ“ί to ri to to H 1 i o LO c- to •H 02 H O to o ,¾ ^ • #v *k * lo O o o H •Η 1 te ra to ri- t> c— to to LO ri- ri* ri •Η 1 O to vo H x a H LO LO LO 1 1 o 1 I H LO o H O o •Η O 1 H • ri ri te a o • LO • • Ph ri co co CO vo • •V •h •k «* to ri* o to VO •HH 00 X 1 H c- 00 LO 02 to H ri- CM c— V-/ o o o o o #k •k 4N * o o o O o to w tO J o fEj H CM rH 54 r-} H o O o w o O ca o CM 14 ri fd Ph Ph Ph O Ph iH , H (¾ P4 Ph PH Ph o PH o -P 02 O o CS d & 43 d o 'd 0) U aJ a H to LO LO IO LO <$ O o O μ H o

Claims

-39- 70 542 Β 9942 MDT R Έ I Υ IIDICAÇÕES 1-. - Processo de preparação àe uma Έ-arilaz eti dinona com a fórmula:

onde 1 2 - R e R , que podem ser iguais ou diferentes, representam um átomo de P, Br, Cl ou I, ou um radical com a fórmula CP^, COOR^, CR, CORHR^ ou COR*5, onde representa um radical alquilo ou arilo, rz - R representa um átomo de flúor, de cloro, de "bromo, ou de 6 6 6 iodo, ou um radical com a fórmula 0C(0)R , 0S09R , 0P(0)R * 6 6 ™ ou S R 2 on(^e B representa um radical alquilo, perfluoroal- quilo ou arilo, e - R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical escolhido η entre os radicais alquilo e os radicais com a fórmula COOR', com7, m2, Ciy CR, S02R7, (CH2)n0R7 e OR7 onde R7 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou arilo e onde n é um número inteiro de 1 a 18, caracterizado por compreender as etapas sucessivas seguintes: l) a preparação de uma R-arilazetidinona com a fórmula:

70 342 Β 9942 MD£ -40- 12 4. a onde R , R e tem 0 significado anteriormente definido, e 2) a transformação da N-arilazetidinona com a fórmula (II) assim obtida na H-arilazetidinona com a fórmula (i) por reac-ção com um reagente escolhido em função de R^. 2ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte- 3 rizado por R representar 01 e por 0 reagente ser 0 SOOl^· 3ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-3 rizado por R representar P e por 0 reagente ser 0 trifluoreto de dietilaminoenxofre. 4- . - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte- 7 rizado por representar Br e por 0 reagente ser 0 (OH^)^SiBr. 5- . - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte- 3 6 6 rizado por HS representar OSC^R e por o reagente ser o CISO^R . 6¾. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindica-çSes de 1 a 5, caracterizado por se preparar a R-arilazetidi-nona com a fórmula (ll)i

a) fazendo reagir um halogeneto de β -halogenopropanoilo com a fórmula: ^00-0(5½2 ^GHgX2 (III) onde X?· representa P, 01, Br ou I, X2 representa Cl, Br ou I e R e R têm 0 significado que anteriormente se definiu, com uma sililoximetilanilina com a fórmula: H2I 0H20Si(0H3)2 G(GH5)3 (3T) R 4 para obter um balopropioanileto com a fórmula:

(V) b) formando uma ΪΓ-arilazetidinona com a fórmula:

(VI) por ciclização do kalopropioanileto com a fórmula (V), e c) transformando esta I-arilazetidinona com a fórmula (VI) na R-arilazetidinona com a fórmula (II) por reacção com uma mistura de ácido fluorídrico e água. 7-· - Processo de preparação de uma I-arilazetidinona com a fórmula: -42- 70 342 Β 9942 MDT

onde τ ο • Hl e R , que podem ser idênticos ou diferentes representam um átomo de F, Br, Cl ou I, ou um radical com a fórmula (E?-, ς 5 5 > COOR , CH, ou COHHR , onde R representa um radical alquilo ou arilo, - R representa um átomo de "bromo, e - R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical escolhido 7 7 entre os radicais com a fórmula COOR , CORHR , HO2, CF^, CBf e S0r>R^, onde representa um átomo de hidrogénio ou um ra dical alquilo ou arilo e n é um número inteiro de 1 a 18, caracterizado por fazer reagir uma H-arilazetidinona com a fór mula

-1 p A onde R , ΈΓ e R^ têm o significado definido anteriormente, com lí-bromo ssuccinimida. 8—· - Processo de preparação de uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor de elastase, caracterizado por esse inibidor de elastase que é uma R-arilazetidinona com a fórmula * 70 342 Β 9942 MDT

(I) onde 12 « - R e R que podem ser idênticos ou diferentes representam um átomo de P, Br, Cl ou I, ou um radical com a fórmula CP^, COOR^, ON, CONHR'* ou QOR^, onde R^ representa um radical alquilo ou arilo, 3 - R representa um átomo de cloro, de bromo ou de iodo ou um f? ç. £ . c radical com a fórmula 0G(0)R , 0S02R , GP(0)R 2 ou S R 2, on de representa um radical alquilo, perfluoroalquilo ou ari lo, e - R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical escolhido η entre os radicais alquilo e os radicais com a fórmula COOR , CONHR7, ST02, CCN, S02R7, (CH2)nOR7 e OR7, onde R7 repre senta um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou arilo e n ê um número inteiro de 1 a 18, ser associado com veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. 9â. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracteri 4 3 ~" zado por R ser um átomo de hidrogénio e por R ser 01, Br ou oso2ch5. 10^. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 2 8 e 9, caracterizado por R ser P e por R ser P ou Br. llã. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 12 3 8 e 9, caracterizado por R , R e R representarem 01. Lisboa, 18.0E7 Γ ? Por CENTRE NATIONAL DE LA REOHERGHE SGIENTIPIQUE - 0 AGENTE 0PICIAL -