JP2001524132A - ＣｏＡ−ＩＴのベータ−ラクタム阻害剤 - Google Patents

ＣｏＡ−ＩＴのベータ−ラクタム阻害剤

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、脂質炎症性メディエーター、アラキドン酸、その代謝物および／または血小板活性化因子(ＰＡＦ)により媒介される疾患または障害を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、補酵素Ａ非依存性トランスアシラーゼ(ＣｏＡ−ＩＴ)を阻害するのに有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む方法に関する。本発明はまた、炎症を治療または軽減することを必要とする哺乳動物における該治療または軽減方法であって、該哺乳動物に有効量の式(Ｉ)の化合物または組成物を投与することを含む方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ＣｏＡ−ＩＴのベータ−ラクタム阻害剤 発明の分野 本発明は、新規化合物、その医薬組成物、および哺乳動物における抗−炎症剤 としてのその使用に関する。 発明の背景 補酵素Ａ−非依存性トランスアシラーゼ(ＣｏＡ−ＩＴ)はアラキドネートが炎 症細胞のリン脂質分子種の間を移動するのに関与する酵素である。ＣｏＡ−ＩＴ は１−アシル−２−アラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン(１− アシル−２−アラキドノイル−ＧＰＣ)などの１−アシル含有のリン脂質のｓｎ −２位からアラキドネートを除去する。ついで、ＣｏＡ−ＩＴは、そのアラキド ネートを１−アルキル−２−リゾ−ＧＰＣおよび１−アルケニル−２−リゾ−ｓ ｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミンなどの適当なリゾーリン脂質アクセ プターに移す(Sugiura et al.，J．Biol．Chem．262:1199-1205(1987)；Kramer and Deykin，Biol．Chem．258:13806-13811(1983);Chilton et al.，J．Biol．C hem．258:7268-7271(1983))。この活性は炭素数２０の脂肪アシル基について選 択的であり、炎症細胞がその放出前にアラキドン酸を特異的リン脂質プールに移 動させる機構である(Winkler and Chilton，Drug News Perspec．6:133-138(199 3);Snyder et al.，J．Lipid Me ジ at．10:25-31(1994))。 さらに、遊離のアラキドン酸、その代謝物またはＰＡＦの産生に拮抗する方法 は、喘息、関節炎、鼻炎、気管支炎および蕁麻疹ならびに再灌流障害および炎症 の脂質メディエーターが関与する他の疾患などの種々のアレルギー、炎症および 過剰分泌性状態の治療において臨床的に有用性である。ＰＡＦまたはエイコサノ イドアンタゴニストとしての有用性を有する種々の化合物を記載する多くの公開 された特許出願または発行された米国特許が存在する。かかる特許には、米国 特許第４,７８８,２０５、４,８０１,５９８、４,９８１,８６０、４,９９２,４ ５５、４,９８３,５９２、５,０１１,８４７、５,０１９,５８１および５,００ ２,９４１が包含される。 したがって、ＣｏＡ−ＩＴはアラキドン酸およびリン脂質代謝に関与している ので、かかる酵素の阻害は、炎症、アレルギーおよび過剰分泌性状態またはそれ らにより引き起こされる病態の治療に有用であろう。それゆえ、ＣｏＡ−ＩＴが 阻害される方法は、結果としておよび選択的に１−アルキル−および１−アルケ ニル−結合リン脂質のアラキドネート含量を減少させ、それゆえ、炎症性応答の 間、遊離アラキドン酸、プロスタグランジン、ロイコトリエンおよびＰＡＦなど の前−炎症性メディエーターの産生を減少させる。 この分野における治療、ＣｏＡ−ＩＴ阻害剤である化合物、すなわち、この酵 素を阻害または干渉し、それにより前−炎症性メディエーターの産生を減少させ ることのできる化合物についての必要性が残存している。 発明の要約 本発明はまた、炎症を治療または軽減することを必要とする哺乳動物における 該治療または軽減法であって、該哺乳動物に有効量の式(Ｉ)の化合物または組成 物を投与することを含む方法に関する。 本発明はまた、脂質炎症性メディエーター、遊離アラキドン酸、その代謝物お よび／またはＰＡＦにより媒介される疾患または障害の治療を必要とする患者に 、有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することによる該治療方法に関する。 本発明はまた、補酵素Ａ非依存性トランスアシラーゼ(ＣｏＡ−ＩＴ)により媒 介される疾患または障害の治療を必要とする患者に、有効量の式(Ｉ)の化合物ま たは組成物を投与することによる該治療方法に関する。 本発明はまた、式(Ｉａ)の新規化合物およびその医薬上許容される塩に関する 。本発明はまた、医薬上許容される担体または希釈剤および式(Ｉａ)の化合物ま たはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物を提供する。 本発明の一態様は、式： ［式中、 Ｙは、ＮＨであり； Ｘは、ＯまたはＳ(Ｏ)mであり； ｍは、０または１または２の値の整数であり； Ｒ3は、所望により置換されていてもよいトリフェニルメチルであり； Ｒ4は、所望により置換されていてもよいＣ1-10アルキル、 (ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｒ10)＝Ｃ(Ｒ7)2、または(ＣＲ10Ｒ20)n−Ｃ≡Ｃ−Ｒ5であり ； ｎは、１ないし４の値の整数であり； Ｒ10およびＲ20は、独立して、水素またはＣ1-4アルキルであり； Ｒ5は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ テロアリールアルキル、Ｃ(Ｏ)2Ｒ6、またはＣ(Ｏ)Ｒ6であり、ここでアルキル 、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル基は 所望により置換されていてもよく； Ｒ6は、Ｃ1-10アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ テロアリールアルキル、ヘテロ環、またはヘテロ環アルキルであり、これらはす べて所望により置換されていてもよく； Ｒ7は、独立して、水素、Ｃ1-10アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘ テロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、またはヘテロ環アルキルで あり、これらはすべて所望により置換されていてもよい］ で示される構造により表される化合物、またはその医薬上許容される塩である。 図面の簡単な説明 図１は、(３Ｓ，４Ｒ)−４−(イソブテニルオキシ)−３−(トリフェニルメチル アミノ)アゼチジン−２−オンによるＣｏＡ−ＩＴの時間依存的阻害を示す。 図２は、(３Ｓ，４Ｒ)−４−(イソブテニルオキシ)−３−(トリフェニルメチル アミノ)アゼチジン−２−オンによる好中球におけるＰＡＦ産生の阻害を示す。 図３は、(３Ｓ，４Ｒ)−４−(イソブテニルオキシ)−３−(トリフェニルメチル アミノ)アゼチジン−２−オンによる単球におけるＬＴＣ4産生の阻害を示す。 図４は、(３Ｓ，４Ｒ)−４−(イソブテニルオキシ)−３−(トリフェニルメチル アミノ)アゼチジン−２−オンによる単球におけるＰＧＥ2産生の阻害を示す。 発明の詳説 本発明は、炎症性疾患の治療を必要とする哺乳動物における新規な炎症性疾患 の治療方法であって、有効量の式(Ｉ)の化合物を該哺乳動物に投与することによ る方法に関する。式(Ｉ)の化合物は、選択的にＣｏＡ−ＩＴ酵素を阻害する。こ のことにより哺乳動物における炎症性症状が治療される。哺乳動物における炎症 性状態には、限定するものではないが、アレルギーおよび喘息性症状発現、皮膚 科疾患、炎症性疾患、膠原病、再灌流傷害および発作が包含される。急性および 慢性疾患の両方の治療が可能である。治療に好ましい疾患は、関節炎、喘息、ア レルギー性鼻炎、炎症性腸疾患(ＩＢＤ)、乾癬、再灌流障害および発作である。 本発明の目的のため、式(Ｉ)の化合物は、ＣｏＡ−ＩＴの優先的および選択的阻 害剤である。 適当には、式(Ｉ)の化合物において、ＸはＯまたはＳ(Ｏ)mであり；ｍは０ま たは１もしくは２の値の整数である。好ましくは、ｍは０または２である。 適当には、式(Ｉ)の化合物において、Ｒ3は、所望により置換されていてもよ いトリフェニルメチル基である。フェニル環は、１ないし３個のフッ素、塩素、 臭素またはヨウ素などのハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ1-10アルキル ；メトキシまたはエトキシなどのＣ1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ1-10アルコキシ ；メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニルなどのＳ(Ｏ)mアル キル；Ｓ(Ｏ)mアリール；アミノ、モノ＆ジ−Ｃ1-10アルキル置換アミノ；Ｃ1-1 0 アルキル；ＣＦ3などのハロ置換Ｃ1-10アルキル；ＣＨＯ、Ｃ(Ｏ)Ｃ1-10アルキ ル、Ｃ(Ｏ)アリール、Ｃ(Ｏ)2Ｒ8、ここでＲ8は、 Ｃ1-10アルキル、アリール、またはアリールアルキル；Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ11；シア ノ；Ｓ(Ｏ)2ＮＲ9Ｒ11；Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒ6；Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ11；Ｎ(Ｒ1 0 )Ｃ(Ｏ)ＯＲ6；またはＮ(Ｒ10)Ｓ(Ｏ)2Ｒ6により独立して置換されていてもよ い。 適当には、Ｒ9およびＲ11は、独立して、水素、Ｃ1-10アルキル、アリール、 アリールアルキルである。 適当には、Ｒ4は、所望により置換されていてもよいＣ1-10アルキル(ＣＲ10Ｒ20 ）nＣ(Ｒ10)＝Ｃ(Ｒ7)2、または(ＣＲ10Ｒ20)n−Ｃ≡Ｃ−Ｒ5であり；ここで ｎは１ないし４の値の整数である。好ましくは、ｎは１である。 Ｒ4が所望により置換されていてもよいＣ1-10アルキルである場合、アルキル 基は直鎖でも分枝鎖でもよく、以下の基により１またはそれ以上、独立して置換 されていてもよい：フッ素などのハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ1-10アルコキシ；Ｓ (Ｏ)mアルキル(ここで、ｍは、０、１または２)；ＮＲ9Ｒ11基などのアミノ、モ ノ＆ジ−置換アミノ(ここで、Ｒ9およびＲ11は、上記と同意儀であるか、または Ｒ9およびＲ11は、それらが結合する窒素と一緒になって環化し、Ｏ／Ｎ／Ｓよ り選択されるさらなるヘテロ原子を所望により包含していてもよい５ないし７員 環を形成する)；−Ｏ(ＣＲ10Ｒ20)sＯ−(ここで、ｓは、２ないし４の値の整数 であり、両方の酸素はＲ4中の同じ炭素原子に結合する)； −Ｓ(ＣＲ10Ｒ20)sＳ−(ここで、ｓは前記と同意義であり、両方の硫黄はＲ4中 の同じ炭素原子に結合する)；シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキル 基；ＣＦ3などのハロ置換Ｃ1-4アルキル；フェニルなどの所望により置換されて いてもよいアリール、またはベンジルもしくはフェネチルなどの所望により置換 されていてもよいアリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールア ルキル、ここで、これらのアリールまたはヘテロアリール基はまた、ハロゲン； ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ1-10アルコキシ；Ｓ(Ｏ)mアルキル； ＮＲ9Ｒ11基などのアミノ、モノ＆ジ−Ｃ1-4アルキル置換アミノ(ここで、Ｒ9お よびＲ11は、前記と同意義である)；Ｃ1-10アルキル、またはＣＦ3により１また は２回置換されていてもよい。 好ましくは、Ｒ4は、イソブチルなどのＣ1-4アルキル、またはイソブテニルな どのアルケニルである。 適当には、Ｒ10およびＲ20は、独立して水素またはＣ1-4アルキルである。 適当には、Ｒ5は、水素、Ｃ1-10アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘ テロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｃ(Ｏ)2Ｒ6、Ｃ(Ｏ)Ｒ6である。好ま しくは、Ｒ5は、水素、Ｃ(Ｏ)2Ｒ6、またはヘテロアリール環であり、およびそ こにおけるＲ6は好ましくはメチルなどのＣ1-4アルキルである。Ｒ5がヘテロア リール環である場合、好ましくは、２−、３、−または４−ピリジルである。ア ルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリール アルキルは、本明細書において定義したように所望により置換されていてもよい 。 適当には、Ｒ6は、Ｃ1-10アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロア リール、ヘテロアリールアルキル、へテロ環、またはヘテロ環アルキルである。 アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテ ロ環、およびヘテロ環アルキル基は、本明細書において定義したように所望によ り置換されていてもよい。 適当には、Ｒ7は、独立して、水素、Ｃ1-10アルキル、アリール、アリールア ルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、またはヘテロ環 アルキルである。アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ テロアリールアルキル、ヘテロ環、およびヘテロ環アルキル基は、本明細書にお いて定義したように所望により置換されていてもよい。 適当な医薬上許容される塩は、当業者に周知であり、塩酸、臭化水素酸、硫酸 、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、ク エン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチ ル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸などの有機および無機酸の塩基性塩が包含 さえる。 本明細書における以下の用語は、以下を意味する： ・「ハロ」−すべてのハロゲン、すなわち、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素； ・「Ｃ1-10アルキル」または「アルキル」−鎖長が限定されていない限り、１な いし１０個の炭素原子の直鎖および分枝鎖の両方の基であり、限定するものでは ないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅ ｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを包含する； ・本明細書において用いる「シクロアルキル」は、好ましくは３ないし８個の炭 素の環基を意味し、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロペンチル 、シクロヘキシルなどを包含する； ．本明細書において用いる「アルケニル」は、鎖長が限定されていない限り、２ ないし１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖基を意味し、限定するものではない が、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル 、１−ブテニル、２−ブテニルなどを包含する； ・「アリール」−フェニルおよびナフチル； ・「ヘテロアリール」(それ自体または「へテロアリールオキシ」または「ヘテロ アリールアルキル」などの組み合わせにおいて)−５〜１０員芳香族環系であって 、１またはそれ以上の環がＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１またはそ れ以上のヘテロ原子を含み、限定するものではないが、ピロール、ピラゾール、 フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリ ミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾ ール、またはベンズイミダゾールなど； ・「ヘテロ環」(それ自体または「ヘテロ環アルキル」などの組み合わせにおい て)−飽和または部分的に不飽和の４〜１０員環系であって、１またはそれ以上 の環がＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１またはそれ以上のヘテロ原子 を含み、限定するものではないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モル ホリン、テトラヒドロピランまたはイミダゾリジンなど； ・「アラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロ環アルキル 」なる用語は、本明細書において、特記しない限り、本明細書において定義した アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環基に結合した上記したＣ1-4アルキル を意味する； ・「スルフィニル」−対応するスルフィドのオキシドＳ(Ｏ)であり、「チオ」な る 用語は、スルフィドを意味し、「スルホニル」なる用語は、完全に酸化されたＳ (Ｏ)2基を意味する； ・「アロイル」−Ｃ(Ｏ)Ａｒ、ここでＡｒは、上記したようなフェニル、ナフチ ル、またはアリールアルキル誘導体であり、限定するものではないが、ベンジル およびフェネチルなどを包含する； ・「アルカノイル」−Ｃ(Ｏ)Ｃ1-10アルキル、ここでアルキルは前記と同意義で ある。 ・「所望により置換されていてもよい」は、特定の置換基が規定されていない限 り、以下の基を意味する；フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン；ヒ ドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ1-10アルキル；メトキシまたはエトキシなどのＣ1- 10 アルコキシ；メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニルなどの Ｓ(Ｏ)mアルキル(ここでｍは、０、１または２)；ＮＲ9Ｒ11基などのアミノ、モ ノ＆ジ−置換アミノ；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルな ど、シクロプロピル、またはシクロプロピルメチルなどのＣ1-10アルキル、シク ロアルキル、またはシクロアルキルアルキル基；ＣＦ3などのハロ置換Ｃ1-10ア ルキル；フェニルなどの所望により置換されていてもよいアリール、またはベン ジルもしくはフェネチルなどの所望により置換されていてもよいアリールアルキ ル、ここでこれらのアリール基は、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アル キル；Ｃ1-10アルコキシ；Ｓ(Ｏ)mアルキル；ＮＲ9Ｒ11基などのアミノ、モノ＆ ジ−Ｃ1-4アルキル置換アミノ；Ｃ1-10アルキル、またはＣＦ3により１またはそ れ以上置換されていてもよい。 本発明の化合物は、立体異性体、位置異性体またはジアステレオ異性体として 存在してもよいことが認識される。これらの化合物は、１またはそれ以上の不斉 炭素を有していてもよく、ラセミ体および光学活性な形態で存在していてもよい 。すべてのこれらの化合物は、本発明の範囲に包含される。 本発明の他の態様は、構造式： ［式中、 Ｙは、ＮＨであり； Ｘは、ＯまたはＳ(Ｏ)mであり； ｍは、０または１もしくは２の値の整数であり； Ｒ3は、所望により置換されていてもよいトリフェニルメチルであり； Ｒ4は、所望により置換されていてもよいＣ1-10アルキル、 (ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｒ10)＝Ｃ(Ｒ7)2、または(ＣＲ10Ｒ20)n−Ｃ≡Ｃ−Ｒ5であり ； ｎは、１ないし４の値の整数であり； Ｒ10およびＲ20は、独立して水素またはＣ1-4アルキルであり； Ｒ5は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ テロアリールアルキル、Ｃ(Ｏ)2Ｒ6、またはＣ(Ｏ)Ｒ6であり、ここでアルキル 、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル 基は、所望により置換されていてもよく； Ｒ6は、Ｃ1-10アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ テロアリールアルキル、ヘテロ環、またはヘテロ環アルキルであり、ここでアル キル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル 、ヘテロ環、またはヘテロ環アルキル基は、所望により置換されていてもよく； Ｒ7は、独立して、水素、Ｃ1-10アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘ テロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、またはヘテロ環アルキルで あり、ここでアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ アリールアルキル、ヘテロ環、およびヘテロ環アルキルは、所望により置換され ていてもよく； ４−メトキシ−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジン−２−オン、３− (トリフェニルメチルアミノ)−アゼチジン−２−オン、４−(イソブテニルオキ シ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジン−２−オン、４−(メチルスル ホニル)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジン−２−オン、および４−( プロプ−２−ニイルオキシ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジン−２ −オンを除く］ で示される式(Ｉａ)の新規化合物またはその医薬上許容される塩である。 式(Ｉａ)の化合物について、可変基Ｙ、Ｘ、ｎ、ｍ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ10、Ｒ20、 Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、式(Ｉ)の化合物について定義と同じである。 式(Ｉ)の具体的な化合物は： (３ＲＳ，４ＲＳ)−４−(イソブトキシ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼ チジン−２−オン (３Ｒ，４Ｒ)−４−(イソブトキシ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジ ン−２−オン (３Ｓ，４Ｓ)−４−(イソブトキシ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジ ン−２−オン (３Ｒ，４Ｒ)−４−(イソブチルチオ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチ ジン−２−オン (３Ｒ，４Ｒ)−４−(イソブチルスルホニル)−３−(トリフェニルメチルアミノ) アゼチジン−２−オン (３Ｓ，４Ｒ）−４−(イソブトキシ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチ ジン−２−オン (３Ｓ，４Ｒ)−４−(プロポキシ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジン −２−オン (３Ｓ，４Ｓ)−４−(プロポキシ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジン −２−オン (３Ｓ，４Ｒ)−４−(ベンジルオキシ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチ ジン−２−オン (３Ｓ，４Ｓ)−４−(ベンジルオキシ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチ ジン−２−オン (３Ｓ，４Ｒ)−４−メトキシ−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジン−２ −オン (３Ｓ，４Ｒ)−４−(イソブテニルオキシ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)ア ゼチジン−２−オン (３Ｓ，４Ｒ)−４−オクチルオキシ−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジ ン−２−オン (３Ｓ，４Ｒ)−４−フェノキシ−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジン− ２−オン (３Ｓ，４Ｓ)−４−フェノキシ−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジン− ２−オン (３Ｓ，４Ｒ)−３−[[(４−ヨードフェニル)ジフェニルメチル]アミノ]−４−( イソブトキシ)アゼチジン−２−オン (３Ｓ，４Ｓ)−４−[３−(メトキシカルボニル)プロポキシ]−３−(トリフェニ ルメチルアミノ)アゼチジン−２−オン (３Ｓ，４Ｒ)−４−[[２−(３−ピリジルメチル)−１，３−ジチアン−２−イル ]メトキシ]−３−(トリフェニルメチルアミノ)−アゼチジン−２−オン (３Ｓ，４Ｓ)−４−(プロプ−２−ニイルオキシ)−３−(トリフェニルメチルア ミノ)アゼチジン−２−オン メチル ４−[(３Ｓ，４Ｓ)−２−オキソ−３−(トリフェニルメチルアミノ)ア ゼチジン−４−イルオキシ]ブト−２−イノエート メチル ４−[(３Ｓ，４Ｒ)−２−オキソ−３−(トリフェニルメチルアミノ)ア ゼチジン−４−イルオキシ]ブト−２−イノエート (３Ｓ，４Ｒ)−４−[(２(５Ｈ)フラノン−４−イル)メトキシ]−３−(トリフェ ニルメチルアミノ)アゼチジン−２−オン (Ｓ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジン−２−オン (ＲＳ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジン−２−オン (３Ｒ，４Ｒ)−４−(メチルスルホニル)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼ チジン−２−オン である。 ４−(Ｘ−Ｒ4)が４−(Ｏ−Ｒ4)または４−(Ｓ−Ｒ4)である式(Ｉ)の化合物を 、スキーム１にしたがって１(Ｒ3は式(Ｉ)と同意義であり、Ｙはメチルスルホニ ル、アシルオキシまたはクロロなどの適当な脱離基である)から調製できる。Ｙ がメチルスルホニルである化合物１は、J．Chem．Soc．Perkin I，447，1976(こ の開示を出典明示により本明細書に含める)に記載されるように得る。ＨＯ−Ｒ4 またはＨＳ−Ｒ4による１における基Ｙの置換を、トルエンなどの適当な溶媒中 、９０℃などの適当な温度において、酢酸亜鉛などの適当な触媒で、行ってもよ い。別法として、フェノールによる置換を水性水酸化ナトリウムなどの適当な塩 基の存在下、アセトンなどの適当な溶媒中で行ってもよい。 ４−(Ｘ−Ｒ4)が４−(ＳＯ−Ｒ4)および４−(ＳＯ2−Ｒ4)であり、Ｒ3、Ｒ4が 式(Ｉ)について記載したものである化合物３を、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸 などの適当な有機酸化剤を用いて、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中で、４− (Ｘ−Ｒ4)が４−(Ｓ−Ｒ4)である２をさらに酸化することにより、または、過ヨ ウ素酸ナトリウムまたは過マンガン酸カリウムなどの適当な無機酸化剤で、水、 アセトンまたは酢酸などの溶媒中でさらに酸化することにより、得ることができ る。 スキーム１ 別法として、式(Ｉ)の化合物を、４からスキームＩＩにしたがって製造しても よい。ＸがＯ−Ｒ4またはＳ−Ｒ4であり、Ｒ4が式(Ｉ)における定義と同じであ り、Ｒ1が水素である化合物４をSynthetic Communications，24，131-135 (1994)(この開示を出典明示により本明細書に含める)に記載されるように、４− アセトキシまたは４−ベンゾイルオキシ−アゼチジン−２−オンから製造できる 。Ｒ1が水素である４を、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライドなどの適 当なシリル化基およびトリエチルアミンなどの適当な塩基と、テトラヒドロフラ ンなどの適当な溶媒中で処理して、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであ る４を得る。Ｒ１がｔｅｒｔ−ジブチルヂメチルシリルである４を、リチウムジ イソプロピルアミドなどの適当な塩基で、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒 中、−５０℃などの適当な温度にて処理し、ついでトシルアジドなどの適当なア ジ化試薬のテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中溶液を添加し、トリメチルシ リルクロライドと処理することにより、Ｒ1がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル である５を得る。Ｒ1がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである５を、硫化水素 などの適当な還元剤で、トリエチルアミンなどの適当な塩基を含有するジクロロ メタンなどの適当な溶媒中で還元することにより、Ｒ1がｔｅｒｔ−ブチルジメ チルシリルである６を得る。Ｒ1がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである６を 、適当なアルキル化剤Ｒ3Ｚ(ここで、Ｒ3は、式(Ｉ)における定義と同じであり 、Ｚは塩素などの適当な脱離基である)で、ジイソプロピルエチルアミンなどの 適当な塩基を含むジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中で処理し、Ｒ1がｔ ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである２を得る。Ｒ1がｔｅｒｔ−ブチルジメチ ルシリルである２を、テトラブチルアンモニウムフルオライドなどの適当な無機 フッ素化物で、テトラヒドロフランおよび酢酸などの適当な溶媒中で処理して、 Ｒ1が水素である２を得る。 スキームII 別法として、化合物ＩＩ−５を例えば、Cama et．al.，Tetrahedron Letters ，4233，1978(この開示を出典明示により本明細書に含める)に記載される一般法 にしたがって、[２＋２]環付加反応を用いて製造してもよい。 合成化学 本発明を、単に例示であって、本発明の範囲を限定するものではない以下の実 施例を参考にして記載する。すべての温度をセ氏で示し、すべての溶媒は利用で きる最も高い純度であり、すべての反応を特記しない限り、アルゴン雰囲気の無 水条件下で行う。 実施例において、すべての温度はセ氏(℃)である。マススペクトルを特記しな い限り高速原子衝撃を用いてＶＧＺａｂマススペクトロメーターで行った。1 Ｈ−ＮＭＲ(本明細書において以下「ＮＭＲ」)スペクトルをＢｒｕｋｅｒＡＭ ２５０またはＡｍ ４００スペクトロメーターを用いて２５０ＭＨｚにて記録し た。記載する多重度は：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット 、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレットであり、ｂｒは、ブロードシグナルを示 す。ｓａｔ．は、飽和溶液を示し、ｅｑは、主反応物に対して等モルの割合を示 す。 フラッシュクロマトグラフィーをメルクシリカゲル６０(２３０〜４００メッ シュ)で行う。 実施例１ ( ３ＲＳ，４ＲＳ)−４−(イソブトキシ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼ チジン−２−オンの製造 ａ)．４−(イソブトキシ)アゼチジン−２−オン ４−(ベンゾイルオキシ)アゼチジン−２−オン(１５．２ｇ，８０ｍｍｏｌ)の トルエン(１５０ｍＬ)中混合物をイソブタノール(１２ｇ，０．１６ｍｏｌ)、ト リエチルアミン(１６ｇ，０．１６ｍｏｌ)およびパラジウムアセテート(３．６ ｇ，１６ｍｍｏｌ)と処理し、氷浴中で数時間攪拌し、室温に加温し、１６時間 攪拌した。混合物をＳｕｐｅｒｃｅｌを通して濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲ ル上クロマトグラフィーに付し、１０−３５％酢酸エチル：ヘキサンで溶出した 。生成物を含有するフラクションを合し、濃縮し、再度シリカゲル上クロマトグ ラフィーに付し、１０−２５％酢酸エチル：ヘキサンで溶出して、標記化合物を 得た(４．９ｇ)。 ｂ)．１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４−(イソブトキシ)アゼチジン− ２−オン ４−(イソブトキシ)アゼチジン−２−オン(４．８ｇ，３３ｍｍｏｌ)のテトラ ヒドフラン(５０ｍＬ)中溶液を氷浴中で攪拌し、トリエチルアミン(６．６ｍＬ ，６６ｍｍｏｌ)で処理し、ついでｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド( ６．５ｇ，４３ｍｍｏｌ)のテトラヒドフラン(１５ｍＬ)中溶液を滴下した。混 合物を１．５時間氷浴中で攪拌し、冷蔵庫に６４時間保存した。混合物を冷水中 に注 ぎ、酢酸エチルで抽出し、合した有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネ シウム)、濃縮した。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーに付し、１０％酢 酸エチル：ヘキサンで溶出した。生成物を含有するフラクションをプールし、濃 縮して標記化合物を得た(６．６ｇ，７９％)。 ｃ)．(３ＲＳ，４ＲＳ)−３−アジド−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル) −４−(イソブトキシ)アゼチジン−２−オン Ｎ−(イソプロピル)シクロヘキシルアミン(１．５ｇ，１０ｍｍｏｌ)のテトラ ヒドフラン(１８ｍＬ)中溶液を−１５℃に冷却し、２Ｍブチルリチウム(４８ｍ Ｌ，１０ｍｍｏｌ)を滴下した。反応混合物を４０分間攪拌し、温度を−７０℃ に下げ、混合物を１０分にわたり１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)−４− (イソブトキシ)−アゼチジン−２−オン(１．８ｇ，７ｍｍｏｌ)のテトラヒドフ ラン(７ｍＬ)中溶液と滴下して処理した。混合物を１時間攪拌し、−７０℃に維 持したジャケット付滴下漏斗に移し、−７０℃に維持したヘキサメチルホスホル アミド(２ｍＬ)含有テトラヒドフラン(８ｍＬ)中のｐ−トルエンスルホニルアジ ド(１．８ｇ，９ｍｍｏｌ)の溶液に添加した。反応物を１時間および−５０℃に て４．５時間攪拌した。混合物を−２８℃にて１６時間攪拌し、トリメチルシリ ルクロライド(５ｍＬ)を添加し、混合物を室温にて４５分間攪拌した。混合物を 水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ( 硫酸マグネシウム)、濃縮した。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーに付し １０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出して、標記化合物を得た(０．６ｇ，３０％) 。ＭＳ(ＥＳ）ｍ／ｅ２９９[Ｍ＋Ｈ]+。 ｄ)．(３ＲＳ，４ＲＳ)−３−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル) −４−(イソブトキシ)アゼチジン−２−オン (３ＲＳ，４ＲＳ)−３−アジド−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)−４ −(イソブトキシ)アゼチジン−２−オン(０．２ｇ，０．６７ｍｍｏｌ)のトリエ チルアミン(０．０７ｇ，０．７ｍｍｏｌ)含有ジクロロメタン(１５ｍＬ)中溶液 を氷浴中で冷却し、硫化水素を１０分間穏やかに溶液中にバブリングした。混合 物を氷浴中４時間攪拌し、濃縮し、ついでジクロロメタンで処理し、濃縮し(４ 回)、標記化合物を得た。 ｅ)．(３ＲＳ，４ＲＳ)−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)−４−(イソブ トキシ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジン−２−オン (３ＲＳ，４ＲＳ)−３−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)−４ −(イソブトキシ)アゼチジン−２−オン(０．２ｇ)の溶液をジメチルホルムアミ ド(８ｍＬ)中に溶解し、氷浴中で冷却し、ジイソプロピルェエチルアミン(０． １ｍＬ)、ついでトリチルクロライド(１６７ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ)で処理した 。混合物を１８時間攪拌し、水(４０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合 した有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残渣をシリカゲル上クロマ トグラフィーに付し、２０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出して、標記化合物を得 た。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ５１５[Ｍ＋Ｈ]+。 ｆ)．(３ＲＳ，４ＲＳ)−４−(イソブトキシ)−３−(トリフェニルメチルアミノ )アゼチジン−２−オン (３ＲＳ，４ＲＳ)−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)−４−(イソブト キシ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジン−２−オン(１６０ｍｇ，０ ．３ｍｍｏｌ)のテトラヒドフラン(４ｍＬ)中溶液を氷浴中で冷却し、酢酸(２５ ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ)で処理し、ついで１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオ ライド(０．６ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ)を滴下した。混合物を２０分間攪拌し、シ リカゲル(１０ｇ)を通し、酢酸エチルで抽出した。溶出物を濃縮し、残渣をシリ カゲル上クロマトグラフィーに付し、２０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出して、 標記化合物を得た。ＭＳ(ＥＳ）ｍ／ｅ４２３[Ｍ＋Ｎａ]+。 実施例２( ３Ｒ，４Ｒ)−および(３Ｓ，４Ｓ)−４−(イソブトキシ)−３−(トリフェニル メチルアミノ)アゼチジン−２−オンの製造 (３ＲＳ，４ＲＳ)−４−(イソブトキシ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)ア ゼチジン−２−オンをＨＰＬＣ(キラルセルＯＤ，２１Ｘ２５０ｍｍ，１０ｍＬ ／分，勾配，Ａ：エタノール Ｂ：ヘキサン，０．５−２．５％ ２０分間，２ ５４ｎｍにてＵＶ検出)により分割し、標記化合物を得た： (３Ｒ，４Ｒ)−４−(イソブトキシ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジ ン−２−オン，ｔＲ３５分。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ８０１[２Ｍ＋Ｈ]+、および、(３ Ｓ，４Ｓ)−４−(イソブトキシ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジン −２−オン，ｔＲ３９．９分。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ８０１[２Ｍ＋Ｈ]+。 実施例３ ( ３Ｒ，４Ｒ)−４−(イソブチルチオ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチ ジン−２−オンの製造 酢酸亜鉛(０．７ｇ，３ｍｍｏｌ)のトルエン(１５ｍＬ)中溶液および２−メチ ル−プロパンチオール(０．７２ｇ，８ｍｍｏｌ)をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラッ プを備えた装置中で４５分間還流し、水を共沸した。(３Ｒ，４Ｒ)−４−(メチ ルスルホニル)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジン−２−オン(１．５ ｇ，３６ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を９０℃まで２時間加熱した。混合物を濃 縮し、残渣を酢酸エチルで粉砕し、不溶性物質を濾過により除去した。濾液を濃 縮し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、２０％酢酸エチル：ヘ キサンで溶出した。生成物を含有するフラクションを合し、濃縮して、標記化合 物を得た。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ４１７[Ｍ＋Ｈ]+。 実施例４ ( ３Ｒ，４Ｒ)−４−(イソブチルスルホニル)−３−(トリフェニルメチルアミノ) アゼチジン−２−オンの製造 (３Ｒ，４Ｒ)−４−(イソブチルチオ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼ チジン−２−オン(５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ)のジクロロメタン(２ｍＬ)中溶 液を氷浴中で冷却し、ｍ−クロロ化安息香酸(４４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ)で処 理した。混合物を氷浴中で２．５時間攪拌し、５％炭酸ナトリウム(５ｍＬ)およ びジクロロメタン間で分画した。有機相を５％炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄 し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し濃縮した。残渣をシリカゲル上クロマ トグラフィーに付し、２０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出し、生成物を含有する フラクションをプールし、濃縮して、標記化合物を得た(２５ｍｇ，４７％)。Ｍ Ｓ(ＥＳ)ｍ／ｅ４４７[Ｍ−Ｈ]+。 実施例５−１３ 以下の化合物を、２−メチル−プロパンチオールをイソブタノール、プロパノ ール、ベンジルアルコール、メタノール、イソブテノールまたはオクタノールに 置き換える他は、実施例３の方法にしたがって、下記を得た：実施例５：(３Ｓ，４Ｓ)−４−(イソブトキシ)−３−(トリフェニルメチルアミ ノ)アゼチジン−２−オン ：ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ８０１[２Ｍ＋Ｈ]+；実施例６：(３Ｓ，４Ｒ)−４−(イソブトキシ)−３−(トリフェニルメチルアミ ノ)アゼチジン−２−オン ：ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ４０１[Ｍ＋Ｈ]+；実施例７：(３Ｓ，４Ｒ)−４−(プロポキシ)−３−(トリフェニルメチルアミノ) アゼチジン−２−オン ：ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ３８７[Ｍ＋Ｈ]+；実施例８：(３Ｓ，４Ｓ)−４−(プロポキシ)−３−(トリフェニルメチルアミノ) アゼチジン−２−オン ：ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ７７３[２Ｍ＋Ｈ]+；実施例９：(３Ｓ，４Ｒ)−４−(ベンジルオキシ)−３−(トリフェニルメチルア ミノ)アゼチジン−２−オン ：ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ４３５[Ｍ＋Ｈ]+；実施例１０：(３Ｓ，４Ｓ)−４−(ベンジルオキシ)−３−(トリフェニルメチル アミノ)アゼチジン−２−オン ：ＭＳ(ＥＳ）ｍ／ｅ４３５[Ｍ＋Ｈ]+；実施例１１：(３Ｓ，４Ｒ)−４−メトキシ−３−(トリフェニルメチルアミノ)ア ゼチジン−２−オン ：ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ３５９[Ｍ＋Ｈ]+；実施例１２：(３Ｓ，４Ｒ)−４−(イソブテニルオキシ)−３−(トリフェニルメ チルアミノ)アゼチジン−２−オン ：ＭＳ(ＥＳ）ｍ／ｅ３９９[Ｍ＋Ｈ]+；実施例１３：(３Ｓ，４Ｒ)−４−オクチルオキシ−３−(トリフェニルメチルア ミノ)アゼチジン−２−オン ：ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ４５７[Ｍ＋Ｈ]+。 実施例１４−１５ (３Ｓ，４Ｒ)−４−フェノキシ−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジン −２−オンおよび(３Ｓ，４Ｓ)−４−フェノキシ−３−(トリフェニルメチルア ミノ)アゼチジン−２−オンの製造 フェノール(０．３ｇ，３．２ｍｍｏｌ)のアセトン(３ｍＬ)中溶液を１Ｎ水酸 化ナトリウム(３．２ｍＬ，３．２ｍｍｏl)と処理し、１０分間攪拌し、(３Ｒ， ４Ｒ)−４−メチルスルホニル−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジン− ２−オン(１．２ｇ，３ｍｍｏｌ)のアセトン(２ｍＬ)中溶液を滴下して処理した 。混合物を１．５時間攪拌し、水およびジエチルエーテル間で分画し、合した有 機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮した。残渣をシリカゲ ル上クロマトグラフィーに付し、２０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出して、標記 化合物を得た： (３Ｓ，４Ｒ)−４−フェノキシ−３−(トリフェニルメチルアミノ）アゼチジン −２−オン：ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ４４３[Ｍ＋Ｎａ]+；４２１[Ｍ＋Ｈ]+； (３Ｓ，４Ｓ)−４−フェノキシ−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジン− ２−オン：ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ８４１[２Ｍ＋Ｈ]+；４１９[Ｍ−Ｈ]-。 実施例１６ ( ３Ｓ，４Ｒ)−３−[[(４−ヨードフェニル)ジフェニルメチル]アミノ]−４−( イソブトキシ)アゼチジン−２−オンの製造 ａ)．(３Ｓ，４Ｒ)−３−アミノ−４−(イソブトキシ)アゼチジン−２−オン パ ラ−トルエンスルホン酸 パラ−トルエンスルホン酸水和物(１９０ｍｇ)のアセトン(２０ｍＬ)中溶液を 、(３Ｓ，４Ｒ)−４−イソブトキシ−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチ ジン−２−オン(４００ｍｇ，１ｍｍｏｌ)のアセトン(２０ｍＬ)中溶液に添加し 、１時間攪拌し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、得られた固体を 濾過により単離し、標記化合物を得た(１８０ｍｇ，５５％)。 ｂ)．(３Ｓ，４Ｒ）−３−［[(４−ヨードフェニル)ジフェニルメチル]アミノ］ −４−(イソブトキシ)アゼチジン−２−オン (３Ｓ，４Ｒ)−３−アミノ−４−(イソブトキシ)アゼチジン−２−オン パラ −トルエンスルホン酸(１８０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ)のジイソプロピルエチル アミン(１．１ｍｍｏｌ)を含むアセトン(８ｍＬ)中溶液を、Tschitschibabin，C hem．Ber．44，450(1911)に記載されるように製造した(４−ヨードフェニル)ジ フェニルメチルクロライド(２１８ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ)のアセトン(９８ｍ Ｌ)中溶液で処理した。溶液を６時間攪拌し、水およびジクロロメタン間で分画 した。合した有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残渣をシリカゲル 上クロマトグラフィーに付し、１５％酢酸エチル：ヘキサンで溶出して、標記化 合物を得た(１９０ｍｇ，６７％)。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ５２７[Ｍ＋Ｈ]+。 実施例１７ ( ３Ｓ，４Ｓ)−４−[３−(メトキシカルボニル)プロポキシ]−３−(トリフェニ ルメチルアミノ)アゼチジン−２−オンの製造 ａ)．(３Ｓ，４Ｓ)−３−アミノ−４−［３−(メトキシカルボニル)プロポキシ ］アゼチジン−２−オン メチル４−[(３Ｓ，４Ｓ)−２−オキソ−３−(トリフェニルメチルアミノ)ア ゼチジン−４−イルオキシ]ブト−２−イノエート(７５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ )の無水エタノール(６ｍＬ)中溶液を１０％炭素上パラジウム(３５ｍｇ)で処理 し、水素下一晩攪拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮した。残渣の油 を分取薄層クロマトグラフィー(Ｗｈａｔｍａｎ，シリカゲル６０Ａ，２０Ｘ２ ０ｃｍ，１０００ｕｍ，２０％酢酸エチル：ヘキサン)により精製した。起点の バンドは標記化合物を含有した(３０ｍｇ)。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ２０３．０[Ｍ ＋Ｈ]。 ｂ)．(３Ｓ，４Ｓ)−４−[３−(メトキシカルボニル)プロポキシ]−３−(トリフ ェニルメチルアミノ)アゼチジン−２−オン (３Ｓ，４Ｓ)−３−アミノ−４−[３−(メトキシカルボニル)プロポキシ]アゼ チジン−２−オン(３０ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ)を乾燥ジクロロメタン(２ｍ Ｌ)中に溶解し、トリフェニルメチルクロライド(４１ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ )、ついでジイソプロピルエチルアミン(１９ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ)と処理 した。溶液を室温にてアルゴン下５時間攪拌し、水で希釈し、ジクロロメタンで 抽出した。有機相を合し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム) 、濾過し、濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(Ｗｈａｔｍａｎ，ｓ ｉｌｉｃａｇｅｌ６０Ａ，２０Ｘ２０ｃｍ，１０００ｕｍ，４０％酢酸エチル： ヘキサン)により精製し、標記化合物を得た(７ｍｇ)。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ４４５ ．２[Ｍ＋Ｈ]。 実施例１８−２１ 以下の化合物を、２−メチル−プロパンチオールに代えて： 実施例１８および１９：メチル４−ヒドロキシ−２−ブタノエート(Zh．Obshch ．Khim．66，106，1996)、 実施例２０：４−ヒドロキシメチル−２(５Ｈ)−フラノン(J．Chem．Res.，Syno p．222，1986)、または 実施例２１：２−(３−ピリジルメチル)−１，３−ジチアニル−２−メタノール を用いる他は、実施例３の一般方法に従い、製造した。実施例１８：メチル４−[(３Ｓ，４Ｓ)−２−オキソ−３−(トリフェニルメチル アミノ)アゼチジン−４−イルオキシ]ブト−２−イノエート メチル４−[(３Ｓ，４Ｓ)−２−オキソ−３−(トリフェニルメチルアミノ)ア ゼチジン−４−イルオキシ]ブト−２−イノエート： 実施例１９：メチル４−[(３Ｓ，４Ｒ)−２−オキソ−３−(トリフェニルメチル アミノ)アゼチジン−４−イルオキシ]ブト−２−イノエート メチル４−[(３Ｓ，４Ｒ)−２−オキソ−３−(トリフェニルメチルアミノ)ア ゼチジン−４−イルオキシ]ブト−２−イノエート： 実施例２０：(３Ｓ，４Ｒ)−４−[(２(５Ｈ)フラノン−４−イル)メトキシ]−３ −(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジン−２−オン (３Ｓ，４Ｒ)−４−[(２(５Ｈ)フラノン−４−イル)メトキシ]−３−(トリフ ェニルメチルアミノ)アゼチジン−２−オン： 実施例２１：(３Ｓ，４Ｒ)−４−[[２−(３−ピリジルメチル)−１，３−ジチア ン−２−イル]メトキシ]−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジン−２−オ ン (３Ｓ，４Ｒ)−４−[[２−(３−ピリジルメチル)−１，３−ジチアン−２−イ ル]メトキシ]−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジン−２−オン：ＩＲ (ＣＨＣｌ3)３３７０，１７７５ｃｍ-1。 上記した、または示したのと類似の方法を用いて、以下の化合物を合成した：実施例２２：(３Ｓ，４Ｓ)−４−(プロプ−２−ニイルオキシ)−３−(トリフェ ニルメチルアミノ)アゼチジン−２−オン ：J．Chem．Soc．Perkin Trans．12268 ，1979；実施例２３：(３Ｒ，４Ｒ)−４−(メチルスルホニル)−３−(トリフェニルメチ ルアミノ)アゼチジン−２−オン ，J．Chem．Soc．Perkin Trans．12268，1979；実施例２４：(３Ｓ，４Ｒ)−４−(イソブテニルオキシ)−３−(トリフェニルメ チルアミノ)アゼチジン−２−オン ，J．Chem．Soc．Perkin Trans．12268，1979 ；実施例２５：(Ｓ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジン−２−オン ：Te tr．Letters 30，3219，1989。実施例２６ ：本明細書に記載した方法と類似の方法を用いて、(ＲＳ)−３−(ト リフェニルメチルアミノ)アゼチジン−２−オンのラセミ混合物を製造してもよ い。 治療方法 式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩を、哺乳動物、好ましくはヒト における炎症性疾患の予防的または治療的処置のための医薬の製造において用い ることができる。 本発明による、ＣｏＡ−ＩＴの阻害および炎症細胞からのＰＡＦ、遊離アラキ ドン酸およびエイコサノイドの放出の同時減少は、広範な疾患または障害におい て治療的に有用である。それゆえ、本発明は、ヒトおよび他の哺乳動物の両方に おけるかかる病態の治療に有用である。 式(Ｉ)の化合物によるＣｏＡ−ＩＴの阻害は、炎症細胞において生成されるＰ ＡＦ、遊離アラキドン酸およびエイコサノイドを同時に減少するための効果的な 手段である。脂質メディエーター生成を遮断することの治療的有用性が何年にも わたって認識されている。例えば、アスピリン、インドメタシン、アセトアミノ フェンおよびイブプロフェンなどのシクロオキシゲナーゼの阻害剤が広範な治療 有用性を有することが示されている。ＣｏＡ−ＩＴ阻害剤は、シクロオキシゲナ ーゼ生成物を阻害する。広範囲の炎症性疾患において用いられる他のクラスの阻 害剤は、コルチコステロイドである。コルチコステロイドは、種々の系で、例え ば、遊離アラキドン酸放出を阻害するタンパク質を製造するように炎症細胞を誘 発するか、または、ＰＬＡ2ｍＲＮＡ形成をダウンレギュレーションするように 、作用する。１４ｋＤａ ＰＬＡ2阻害剤およびＣｏＡ−ＩＴ阻害剤の両方が、遊 離アラキドン酸の放出を遮断する。５−リポキシゲナーゼの阻害剤は、ロイコト リエンの生成を遮断し、ロイコトリエンアンタゴニストは、ロイコトリエンの生 作用を妨害する。最近の研究により、両者が広範な治療的有用性を有することが 示される。１４ｋＤａ ＰＬＡ2阻害剤およびＣｏＡ−ＩＴ阻害剤の両方が、ロイ コトリエンの生成を遮断する。ホスホリパーゼＡ2の阻害剤は、遊離アラキドン 酸の放出およびリゾＰＡＦ(ＰＡＦの中間前駆体)の形成を遮断する。ＰＬＡ2阻 害剤は、広範な治療的有用性を有することが認識されている。しかしながら、上 記した病態が実際に変化したＣｏＡ−ＩＴ活性により引き起こされることによる ものではない。よって、病態それ自体は、ＣｏＡ−ＩＴ活性により直接媒介され ていない可能性がある。ＣｏＡ−ＩＴ活性が病態の症状の連続する発現に必要で あり、ＣｏＡ−ＩＴ阻害剤がこれらの病態の症状に対して有益であることによる のみである。 ＣｏＡ−ＩＴ阻害剤がＰＡＦ産生を減少するという認識は、多くの治療的関連 を有する。ＰＡＦそれ自体は、多くの医薬状態において関係する。それゆえ、全 身性低血圧、肺性高血圧および増加した肺血管透過性により特徴付けられる循環 系ショックにおいて、症状はＰＡＦの浸出により模倣することができる。このこ とは、循環ＰＡＦレベルがエンドトキシン浸出により増加することを示す証拠と ともに、ＰＡＦがショックの特定の形態において主なメディエーターであること を示す。 ラットへの２０〜２００ｐｍｏｌ／ｋｇ／分の用量でのＰＡＦの静脈注入によ り、胃粘膜において広範囲の出血性糜爛が形成することが報告されている。それ ゆえ、ＰＡＦは、その内因性放出が胃潰瘍誘発の形成の基礎となるかまたはそれ に寄与する可能性のあることがこれまでに記載されている最も強い胃潰瘍誘発物 質である。乾癬は、皮膚病変により特徴付けられる炎症性および増殖性の疾患で ある。ＰＡＦは、前炎症性であり、乾癖患者の病変鱗片から単離されており、こ のことはＰＡＦが乾癬疾患において役割を担うことを示唆する。最後に、心血管 系疾患におけるＰＡＦの病態生理学的役割を指示する証拠が増加している。それ ゆえ、アンギナ患者における最近の研究により、ＰＡＦが心房ペーシングの間に 放出されることが示されている。ブタにおけるＰＡＦの冠内注入は冠流の長期減 少を誘導し、モルモット心臓においては、局所シャンティングおよび虚血を誘発 する。加えて、ＰＡＦは外的に投与された場合および内的に放出された場合の両 方で、腸間膜動脈調製物において血栓形成を開始することが示されている。より 最近、ＰＡＦは、発作の動物モデルにおいて誘発される脳虚血に役割を担うこと が示されている。それゆえ、本発明の化合物は、ＣｏＡ−ＩＴに拮抗し、それに よりＰＡＦ、遊離アラキドン酸およびその代謝物の生成を遮断することにより、 上記した疾患の治療において有用であるようである。 これらの炎症性メディエーター、すなわち、アラキドネート、エイコサノイド およびＰＡＦにより引き起こされる病態の治療には、限定するものではないが心 筋梗塞、発作、循環性ショック、または低血圧、虚血、再灌流傷害などの心血管 系障害；限定するものではないが関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、または潰 瘍性大腸炎などの炎症性疾患；限定するものではないが喘息または成人呼吸窮迫 症候群などの呼吸器疾患；限定するものではないがエンドトキシンショックなど のアナフィラキシー、ショック；限定するものではないが光線性角化症、乾癬ま たは接触性皮膚炎などの局所疾患；または熱病が包含される。 式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩を治療において用いるために、 通常これを標準的医薬的手法にしたがって医薬組成物に処方する。したがって、 本発明はさらに、有効な、非毒性量の式(Ｉ)の化合物および医薬上許容される担 体または希釈剤を含む医薬組成物にも関する。 式(Ｉ)の化合物、その医薬上許容される塩およびこれを配合した医薬組成物は 、好都合には、薬物投与のために慣用的に用いられる経路により、例えば、経口 、局所、非経口または吸入により投与してもよい。式(Ｉ)の化合物は、慣用的な 方法にしたがって式(Ｉ)の化合物を標準的な医薬担体と組み合わせることにより 調製される慣用の投与形態で投与してもよい。かかる医薬上許容される担体また は希釈剤および調製方法は、当業者に周知であり、Remington's Pharmaceutical Sciences，18th Ed.，Alfonso R．Genarao，Ed.，1990，Mack Publishing Co. およびHandbook of Pharmaceutical Excipents，APhA Publications，1986など の教科書を参照できる。 式(Ｉ)の化合物はまた、例えば、ステロイドまたはＮＳＡＩＤなどの公知の第 ２の治療活性化合物との組み合わせの慣用的な投薬形態で投与してもよい。これ らの方法は、所望される調製物に適するように、成分を混合し、造粒しおよび圧 縮するか、または溶解することを含む。医薬上許容される担体または希釈剤の形 態および特性は、組み合わせる活性成分の量、投与経路および他の周知の可変要 因により決定されることが認識されるであろう。担体は、処方の他の成分と適合 し、摂取者に有害でないという意味で「許容され」なければならない。 用いられる医薬担体は、例えば固体または液体のいずれでもよい。固体担体の 例は、ラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン 、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担 体の例は、シロップ、ピーナツ油、オリーブ油、水などである。同様に、担体ま たは希釈剤は、グリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラートな どの当該分野で周知の除放性物質を単独またはワックスと共に含んでもよい。 広範囲に及ぶ医薬形態を用いることができいる。したがって、固体担体を用い る場合、調製物は、錠剤化されるか、粉末またはペレット形態でハードゼラチン カプセル中に入れられるか、トローチまたはロゼンジの形態であり得る。固体担 体の量は広範囲に変化するが、好ましくは約２５ｍｇないし約１ｇである。液体 担体を用いる場合、調製物はシロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル 、アンプルなどの無菌注射用液剤または非水性液体懸濁剤の形態にされる。 式(Ｉ)の化合物は、局所的に、すなわち、非全身系投与により投与できる。こ れには、式(Ｉ)の化合物の表皮または口腔内への外的適用および該化合物の耳、 目および鼻への吸入が包含され、その結果、当該化合物は、血流に有意には進入 しない。対照的に、全身系投与は、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を表 す。 局所投与に適した処方物は、炎症部位へ皮膚を通して浸透するのに適した液体 または半液体調製物、例えばリニメント、ローション、クリーム、軟膏またはペ ースト、ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。活性成分は 、局所投与の場合、処方の０．００１％ないし１０％ｗ／ｗ、例えば１％から２ 重量％からなっていてもよい。しかし、処方の１０％ｗ／ｗのような量であって もよいが、好ましくは５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは０．１％ないし１％ｗ／ ｗである。 本発明のローションは、皮膚または目への適用に適したものを包含する。眼ロ ーションは所望により殺菌剤を含んでもよい滅菌水性溶液を含み、滴剤の調製と 類似の方法により調製してもよい。皮膚へ適用するためのローションまたはリニ メントはさらにアルコールまたはアセトンなどの皮膚の乾燥を促進し、冷却する 薬剤および／またはグリセロールまたはヒマシ油もしくは落花生油などの油など の保湿剤を含んでもよい。 本発明のクリーム、軟膏またはペーストは外部適用するための活性成分の半固 形処方である。これらは、活性成分を微細化または粉末化した形態で、単独また は水性または非水性流体中溶液または懸濁液の形態で、適当な機械を用いて、グ リース状または非グリース状基剤と混合することにより調製してもよい。基剤は 、炭化水素、例えば、ハード、ソフトまたは流動パラフィン、グリセロール、ミ ツロウ、金属石鹸；漿剤；天然源の油、例えば、アーモンド、トウモロコシ、落 花 生、ヒマシ油またはオリーブ油；羊毛脂またはその誘導体、またはプロピレング リコールもしくはマクロゲルなどのアルコールとともにステアリン酸もしくはオ レイン酸などの脂肪酸などを含んでもよい。処方物は適当な界面活性剤、例えば アニオン、カチオンまたは非イオン性界面活性剤、例えばソルビタンエステルま たはそのポリオキシエチレン誘導体を含んでもよい。懸濁化剤、例えば天然ガム 、セルロース誘導体または無機物質、例えば珪質性シリカおよび他の成分、例え ばラノリンを含んでいてもよい。 本発明の滴剤は、滅菌水性もしくは油性溶液または懸濁液を含んでもよく、活 性成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存剤の、好 ましくは界面活性剤を含む適当な水性溶液中に溶解することにより調製してもよ い。ついで、得られた溶液を濾過により清澄化し、適当な容器に移し、これを密 封し、オートクレーブに付すか、または９８〜１００℃に半時間維持することに より滅菌処理する。別法として、溶液を濾過により滅菌し、無菌技術により容器 に移してもよい。滴剤に含有させるのに適した殺菌剤または殺真菌剤の例は、硝 酸または酢酸フェニル水銀(０．００２％)、塩化ベンザルコニウム(０．０１％) および酢酸クロルヘキシジン(０．０１％)である。油性溶液の調製に適した溶媒 には、グリセロール、希アルコールおよびプロピレングリコールが包含される。 経口投与用の各投薬単位は、遊離塩基として計算して、好ましくは１〜２５０ ｍｇ(および非経口投与用には好ましくは０．１〜２５ｍｇ)の式(Ｉ)の化合物ま たはその医薬上許容される塩を含む。 本発明の医薬上許容される化合物は、一般に１日投薬計画において対象に投与 される。成人患者には、例えば、式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩 を遊離塩基で計算して、１ｍｇおよび５００ｍｇの間、好ましくは１ｍｇおよび ２５０ｍｇの経口用量、または０．１ｍｇおよび１００ｍｇの間、好ましくは０ ．１ｍｇおよび２５ｍｇの間の静脈内、皮下または筋肉内用量であってもよく、 化合物を１日に１〜４回投与する。 投与形態、ならびに有効投与量の選択は、なかでも治療するべき状態に応じて 変わりうる。投与形態および投薬量の選択は、当業者が行い得る。 生化学的方法 式(Ｉ)の化合物の活性を調べるため、種々の細胞系アッセイを用いて、in vit ro活性を調べることができる。加えて、脚浮腫モデル、マウスチモサン腹膜炎、 逆アルチュス胸膜炎または、Lewis et al.，Experimental Models of Inflammat ion，in the Handbook of Inflammation，Vol．5，Bonta Ed.，Elsevier Scienc e Publishers，NY(1985)(この開示を出典明示により本明細書に含める)に記載さ れる種々の皮膚炎症アッセイなどの、高いエイコサノイドレベルが何らかの病因 である種々の古典的in vivo急性炎症モデルを用いることができる。ＴＰＡ誘発 耳浮腫モデル(マウス)も本明細書に記載する。これらの炎症の古典的モデルは、 炎症応答を変化させる薬物の能力を反映するが、薬物作用の特異性を検討するこ とはできない。これらのモデルは、伝統的に非−ステロイド抗炎症性薬物感受性 薬理学的スクリーンとして設計されており、ＰＬＡ２およびＣｏＡ−ＩＴ阻害剤 をＮＳＡＩＤ類と区別可能なモデルを利用することが重要である。阻害剤の無細胞および細胞系評価 本明細書においてＣｏＡ−ＩＴ酵素活性についてのin vitroアッセイを記載す る。ＰＡＦ産生についての細胞系アッセイもまた本明細書において記載する。in vivo での炎症応答 ＣｏＡ−ＩＴを阻害し、in vivo炎症応答に作用する化合物の能力について評 価できる。炎症応答を１２−Ｏ−テトラデカノイル−ホルボール １３−アセテ ートなどの前炎症性剤の局所適用によりマウス耳に誘導する。これにより耳の厚 さの増加により測定される浮腫応答、ならびにミエロペルオキシダーゼ活性の増 加により測定される炎症細胞浸透の増加が起こる(方法において記載する)。作用 機構をさらに確認するため、アラキドン酸の直接投与により誘発される炎症を用 いることができる。この場合、アラキドン酸流動または遊離を変化させる化合物 は、効果を有するべきである。 Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ アッセイアッセイ：ＣｏＡ−ＩＴ活性 以下は、ＣｏＡ−ＩＴ活性およびＣｏＡ−ＩＴ活性に対する化合物の作用を調 べるための方法である。アッセイは、ＣｏＡ−ＩＴ活性を有する細胞材料を１− アルキル−２−アシル−ＧＰＣなどの安定なリゾリン脂質と混合し、添加したＣ ｏＡまたはＣｏＡ−脂肪酸の非存在下に生じる１−アルキル−２−アシル−ＧＰ Ｃなどのリン脂質産物の生成を測定することに基づく。 細胞調製 好中球、マクロファージまたはＵ９３７細胞などの細胞系等のＣｏＡ−ＩＴ活 性を高いレベルで含むいずれの炎症細胞を用いることができる。Ｕ９３７細胞を American Type Culture Collectionから入手し、１０％ウシ胎仔血清(Hyclone， Logan，UT)を補足したＲＰＭＩ−１６４０培地(Gibco，Grand Island，New York )中で３７℃、５％ＣＯ2にて増殖させた。細胞をジメチルホルムアミドなどのい ずれの薬剤による分化なしに増殖させた(基底状態)。本明細書で用いる場合、「 炎症細胞」には、限定するものではないが、好中球、マクロファージ、単球、リ ンパ球、好酸球、好塩基球および肥満細胞が包含される。 ミクロソーム調製 ミクロソームを標準技術を用いて調製した。この場合、細胞を２５０ｍＭシュ ークロース、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、ｐＨ７ ．４の緩衝液で洗浄し、Ｎ2キャビテーション(７５０ｐｓｉ，１０分)により破 壊した。破壊細胞を１０００×ｇにて、５分遠心分離した。得られた上澄を２０ ，０００×ｇにて、〜２０分遠心分離した。ミクロソームをこの上澄から１００ ，０００×ｇにて、６０分遠心分離することにより調製した。得られたペレット をアッセイ緩衝液(１５０ｍＭ ＮａＣｌ，１０ｍＭ Ｎａ2ＫＰＯ4，１ｍＭ ＥＧ ＴＡ ，ｐＨ７．４)で一回洗浄し、再度遠心分離し、ペレットをアッセイ緩衝 液中に再懸濁し(４〜２０ｍｇタンパク質／ｍｌ)、アッセイまで−８０℃にて保 存し た。 ＣｏＡ−ＩＴ活性 ＣｏＡ−ＩＴ活性を１．５ｍｌの遠心チューブ中で全量１００μｌで測定した 。ミクロソームを所望のタンパク質濃度(６〜２０μｇ／チューブ)にアッセイ干 渉液中に希釈した。[3Ｈ]１−アルキル−２−リゾ−ｓｎ−グリセロ−３−ホス ホコリン(ＧＰＣ)(〜０．１μＣｉ／チューブ)および０．２５ｍｇ／ｍｌの脂肪 酸の少ないウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)(Calbiochem，LaJolla，CA)を含むアッ セイ緩衝液中の最終１μＭのコールドな１−アルキル−２−リゾ−ＧＰＣを加え ることにより反応を開始した。約５０Ｃｉ／ｍｍｏｌの[3Ｈ]１−アルキル−２ −リゾ−ＧＰＣをNEN-Dupont(Boston，Massachusetts)から、コールドな１−ア ルキル−２−リゾ−ＧＰＣをBiomol(Plymouth Meeting，Pennsylvania)から得た 。ミクロソームを[3Ｈ]１−アルキル−２−リゾ−ＧＰＣを加える前に、所望の 時間(１０分)、所望の薬剤と前処理した。反応を３７℃にて所望の時間(１０分) 行った。反応をストップさせ、脂質を１００μｌのクロロホルム：メタノール( １：２、ｖ／ｖ)、ついで１００μｌのクロロホルムおよび１００μｌの１Ｍ Ｋ Ｃｌを加えることにより抽出した。サンプルをボルテックスし、マイクロフュー ジ内で高スピードにて２〜３分間遠心分離した。クロロホルム−抽出した材料の アリコートを、一般的にはクロロホルム／メタノール／酢酸／水(５０：２５： ８：４、ｖ／ｖ)中ＴＬＣにより分離し、ラジオスキャンニング(Bioscan)により 可視化し、生成物[3Ｈ]１−アルキル−２−アシル−ＧＰＣをスクラップし、液 体シンチレーション分光分析法により定量した。このＴＬＣ系で、合成標準の１ −アルキル−２−リゾ−ＧＰＣおよび１−アルキル−２−アシル−ＧＰＣは、よ く分離され、Ｒｆ値は、それぞれ約０．２５および０．６５であった。他の方法 を用いて生成物から基質を分離することができ、それには限定するものではない が、カラムクロマトグラフィー、アフィニティクロマトグラフィーおよび反応後 誘導体化が包含される。 タンパク質濃度をBio-Rad(Richmond，California)からのタンパク質アッセ イ試薬を用いて調べた。 結果 多種の化合物をこのアッセイで選択性および能力のないことを調べるために試 験し、トリビアルで、非-選択的な阻害剤を検出した。インドメタシン、ナプロ キセン、６−(４’−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−２，３−ジヒド ロイミダゾー[２，１−ｂ]チアゾールおよび６−(４’−フルオロフェニル)−５ −(４−ピリジル)−２，３−ジヒドロイミダゾ−[２，１−ｂ]チアゾール−ジオ キシドなどの５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)およびシクロオキシゲナーゼ(Ｃ Ｏ)の阻害剤は、１００μＭまでの濃度でＣｏＡ−ＩＴ活性に対して何ら作用を 有さなかった。抗酸化剤ＢＨＴもまた、１００μＭまでの濃度で何ら作用を有さ なかった。キナクリンおよびアリストロキックアシッドなどのリン脂質と複合し 、ＰＬＡ2活性を阻害する化合物は、５００μＭまでの濃度でＣｏＡ−ＩＴ活性 に対して何ら作用を有さなかった。ＰＡＦ放出を阻害することが報告されている 化合物であるドキセピンは、１００μＭの濃度までＣｏＡ−ＩＴを阻害しなかっ た。アラキドン酸代謝を変化させることによりロイコトリエン産生を減少するこ とが報告されているジクロフェナックナトリウムは、５００μＭまでの濃度でＣ ｏＡ−ＩＴ活性に対して何ら作用を有さなかった。これらの結果は、ＣｏＡ−Ｉ Ｔ活性についてのアッセイは感度がよく、選択性であることを示す。 図１は、代表的な式(Ｉ)の化合物、実施例２４、(３Ｓ，４Ｒ)−４−(イソブ テニルオキシ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジン−２−オンを用い た時間依存的なＣｏＡ−ＩＴ活性の阻害を示す。 上記したミクロソームＣｏＡ−ＩＴアッセイにおいて時間依存的阻害剤として 、ＣｏＡ−ＩＴ活性を阻害する式(Ｉ)の化合物(一般に、１０分のプレインキュ ベーション時間で、＜５０μＭまたはそれ以下のＩＣ50)の他の例は： (３ＲＳ，４ＲＳ)−４−(イソブトキシ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼ チジン−２−オン (３Ｒ，４Ｒ)−４−(イソブトキシ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジ ン−２−オン (３Ｓ，４Ｓ)−４−(イソブトキシ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジ ン−２−オン (３Ｒ，４Ｒ)−４−(イソブチルチオ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチ ジン−２−オン (３Ｒ，４Ｒ)−４−(イソブチルスルホニル)−３−(トリフェニルメチルアミノ) アゼチジン−２−オン (３Ｓ，４Ｒ)−４−(イソブトキシ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジ ン−２−オン (３Ｓ，４Ｒ)−４−(プロポキシ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジン −２−オン (３Ｓ，４Ｓ)−４−(プロポキシ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジン −２−オン (３Ｓ，４Ｒ)−４−(ベンジルオキシ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチ ジン−２−オン (３Ｓ，４Ｓ)−４−(ベンジルオキシ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチ ジン−２−オン (３Ｓ，４Ｒ)−４−メトキシ−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジン−２ −オン (３Ｓ，４Ｒ)−４−(イソブテニルオキシ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)ア ゼチジン−２−オン (３Ｓ，４Ｒ)−４−オクチルオキシ−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジ ン−２−オン (３Ｓ，４Ｒ)−４−フェノキシ−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジン− ２−オン (３Ｓ，４Ｓ)−４−フェノキシ−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジン− ２−オン (３Ｓ，４Ｒ)−３−[[(４−ヨードフェニル)ジフェニルメチル]アミノ]−４− (イソブトキシ)アゼチジン−２−オン (３Ｓ，４Ｒ)−４−[[２−(ピリド−３−イル)−１，３−ジチアン−２−イル] メトキシ]−３−(トリフェニルメチル−アミノ)アゼチジン−２−オン (３Ｓ，４Ｓ)−４−(プロプ−２−ニイルオキシ)−３−(トリフェニルメチルア ミノ)アゼチジン−２−オン メチル ４−[(３Ｓ，４Ｓ)−２−オキソ−３−(トリフェニルメチルアミノ)ア ゼチジン−４−イルオキシ]ブト−２−イノエート メチル ４−[(３Ｓ，４Ｒ)−２−オキソ−３−(トリフェニルメチルアミノ)ア ゼチジン−４−イルオキシ]ブト−２−イノエート (３Ｓ，４Ｒ)−４−[(２(５Ｈ)フラノン−４−イル)メトキシ]−３−(トリフェ ニルメチルアミノ)アゼチジン−２−オン (Ｓ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジン−２−オン (ＲＳ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジン−２−オン (３Ｓ，４Ｓ)−４−[３−(メトキシカルボニル)プロポキシ]−３−(トリフェニ ルメチルアミノ)アゼチジン−２−オン (３Ｒ，４Ｒ)−４−(メチルスルホニル)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼ チジン−２−オン である。 以下の化合物はより大きいμＭでまたはより長い前処理時間で活性であること が見出された： (３Ｓ，４Ｓ)−４−[３−(メトキシカルボニル)プロポキシ]−３−(トリフェニ ルメチルアミノ)アゼチジン−２−オン。 アッセイ血小板−活性化因子(ＰＡＦ) ヒト好中球の調製 ヒト好中球を、３つの異なる方法を用いて、研究室で得る。１つの方法は、正 常人からの白血球伝達パックを用い、好中球をhistopaque-1077技術を用いて単 離する。血液を３００×ｇで１０分間遠心分離する。細胞ペレットを１３７ｍＭ ＮａＣｌ、８．８ｍＭ Ｎａ2ＨＰＯ4、１．５ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4、２．７ｍＭ Ｋ ｃｌ(Dulbecco's Gibco Laboratories，Long Island，New York)からなるＰＢＳ 中に再懸濁し、histopaque-1077(Sigma，St．Louis，Missouri)上に層にする。 ペレットを遠心分離(３００×ｇ、３０分間)後に回収し、ＰＢＳで一回洗浄する 。細胞ペレットを脱イオン水に簡単に暴露し、赤血球を溶解する。残った細胞を 遠心分離により回収し、ＰＢＳ中に懸濁し、計数し、細胞沈殿および染色後、同 定する。最終の白血球調製物は、純度および生存率が９５％よりも大きいであろ う。 第２の方法は、Histopaque-1077技術を用いて、新鮮なヘパリン処理した正常 血液からヒト好中球を単離する。血液をHistopaque-1077(Sigma，St．Louis Mis souri)上に層にし、４００×ｇにて３０分間遠心分離する。細胞ペレットを３５ ｍｌのＰＢＳおよび１２ｍｌの６％デキストラン中に再懸濁し、ついで室温にて ４５分間デキストラン沈降する。上層を回収し、さらに１０００ｒｐｍにて１０ 分間遠心分離する。細胞ペレットを簡単に脱イオン水に暴露し、赤血球を溶解す る。残った細胞を遠心分離により回収し、ＰＢＳ中に懸濁し、計数し、細胞沈殿 および染色後、同定する。最終の白血球調製物は、純度および生存率が９５％よ りも大きいであろう。 第３の方法は、Percoll技術を用い、新たに採取したヘパリン処理した正常血 液からヒト好中球を単離する。血液をはじめに室温にて１時間６％デキストラン で処理し、沈降させる。血漿の上層を回収し、４００×ｇにて１０分間遠心分離 する。細胞ペレットを５％ウシ胎仔血清を補足したPercoll１．０７０ｍｇ／ｍ ｌ中に再懸濁し、非連続的勾配(１．０８０、１．０８５、１．０９０、１．０ ９５ｇ／ｍｌ)上に層にし、ついで４００×ｇにて４５分間遠心分離する。好中 球を１．０８０および１．０８５ならびに１．０８５および１．０９０密度の界 面から回収し、ついで４００×ｇにて４５分間遠心分離する。好中球をＰＢＳ中 に懸濁し、計数し、細胞沈殿および染色後、同定する。最終の白血球調製物は、 純度および生存率が９５％よりも大きいであろう。 ３つの異なる方法により単離された好中球において、好中球の応答または試験 化合物の効果において、示すべき差異はあるべきではない。ヒト好中球の処置 好中球を、１ｍｌあたり５ないし２０×１０6細胞濃度にＰＢＳ中に懸濁した 。細胞を試験管に添加し、所望の化合物と５ないし１０分間処理し、ついでカル シウムイオノホアＡ２３１８７、２μＭおよび２０〜３０μＣｉの[3Ｈ]酢酸(NE N-Dupont，Boston，Massachusetts)またはＰＢＳのビヒクルと、０．２５〜１ｍ ｇ／ｍｌで調べた。５〜２０分後、反応をサンプルに等容量のクロロホルム：メ タノール(１：２，ｖ／ｖ)を加えることにより終止し、脂質を、等容量のクロロ ホルムおよび蒸留水を加えることにより抽出した。サンプルをボルテックスにか け、高スピードにて遠心分離し、クロロホルム層を除去し、チューブを清浄した 。 ＰＡＦについてのアッセイ 各チューブからのクロロホルムを蒸発させて乾燥させ、材料を少量のクロロホ ルムもしくはクロロホルム：メタノール(２５〜１００μｌ)中に懸濁し、全材料 をシリカＴＬＣプレート上にスポットした。プレートをクロロホルム／メタノー ル／酢酸／水(５０：２５：８：４、ｖ／ｖ)で展開し、ラジオスキャンニング(B ioscan)により可視化し、生成物、[3Ｈ]ＡＦをスクラップし、液体シンチレーシ ョン分光分析法により定量した。このＴＬＣ系で、合成標準のＰＡＦのＲｆ値は 、それぞれ約０．３３であった。 図２は、式(Ｉ)の代表的な化合物、実施例２４、(３Ｓ，４Ｒ)−４−(イソブ テニルオキシ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジン−２−オンが好中 球におけるＰＡＦ産生を遮断することを示す。 アッセイ：ヒト単球による刺激されたエイコサノイド放出の測定 ヒト単球単離 Biological Specialties(Lansdale，PA)から入手した白血球に富んだ白血球パ ックを抗炎症剤を服用していない男性のボランティアから集めた。白血球パック を２回遠心分離し(９０×ｇ、１５分間)、血小板に富んだ血漿を除去した。細 胞ペレットを遠心分離により洗浄し、Ｃａ2+またはＭｇ2+を含まないＨＢＳＳ中 に再懸濁した。Histopaque 1077を細胞懸濁液の下で層にし、４００×ｇにて３ ０分間遠心分離し、軟膜を得た。単球およびリンパ球を含む界面の軟膜をとり、 保存した。軟膜を遠心分離により、Ｃａ2+またはＭｇ2+を含まないＨＢＳＳで２ 回洗浄した。細胞ペレット(４〜６×１０8細胞／３０ｍｌ)を等張培地(ＲＰＭＩ −１６４０、１０％加熱不活化ウシ胎仔血清(ＦＢＳ)、０．２ｍＭ Ｌ−グルタ ミン、２．５ｍＭ ＨＥＰＥＳ)中に再懸濁し、等容量の４６％Percol混合物(１ ０ＸＰＢＳ／Ｐｅｒｃｏｌ；９．２５／０．７５)および５４％等張培地上に層 にし、１０００×ｇにて３０分間遠心分離した(Marshall and Roshak，Biochem ．Cell Biol．71:331-339，1993)。Percol勾配の界面に位置する単球集合をとり 、Ｃａ2+またはＭｇ2+を含まないＨＢＳＳで２回洗浄した。これにより、示差染 色による評価により８５〜９０％以上の純度の単球集団が得られた。 刺激−誘発エイコサノイド放出の測定 単球(５×１０6／ｍｌ)を、ビヒクルＤＭＳＯ(＜１％)または薬剤を含む血清 不含ＲＰＭＩ−１６４０培地中の懸濁液として３０分間２７℃にてインキュベー トし、その後、ビヒクルまたは刺激剤を示した時間添加した。刺激剤をＤＭＳＯ 中に可溶化し、適当なビヒクル対照をすべての実験に含めた。刺激剤の量を、濃 度対生成物曲線の直線部分、一般には３７℃にて示したインキュベーション時間 にわたって最大刺激の６０〜８０％を示す部分から選択した(Ａ２３１８７、１ μＭ、１５分)。反応を、クエン酸を添加することによりｐＨを減少させて終止 し、遠心分離した(１０分、４００×ｇ、４℃)。細胞生存率をトリパンブルー排 除法を用いて実験の前と後で調べた。細胞不含培地をデカンとし、解析まで−７ ０℃にて保存した。プロスタグランジンＥ2およびＬＴＣ4をCaymen Chemical Co ．(Ann Arbor，MI)から購入した酵素免疫アッセイ(ＥＩＡ)キットを用いて細胞 不含培地で直接測定した。サンプルまたは標準希釈液を適当な培地で作成し、三 重で分析した。培地において調製した標準曲線から外挿により結果を得て、サン プルのｐｇまたはｎｇ／ｍｌで示した。 図３および４は、式(Ｉ)の代表的な化合物、実施例２４、(３Ｓ，４Ｒ)−４− (イソブテニルオキシ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジン−２−オン が本アッセイにおいて正の活性を示したことを示す。これらの図は、本化合物が 、そのＣｏＡ−ＩＴ阻害によりロイコトリエンおよびプロスタグランディンの生 成を遮断し、かかる阻害が前処理時間に依存することを示す。 Ｉｎ ｖｉｖｏ アッセイ アッセイ：ＴＰＡ−誘発炎症についてのアッセイ(方法) 動物： オスＢａｌｂ／ｃ同系マウスをCharle River Breeding Laboratories(Kingsto n，NY)から入手した。単一の実験内で、マウス(２２〜２５ｇ)の年齢をそろえた 。これらのin vivo実験では、典型的には５〜６動物／群を用いた。 ＴＰＡ−誘発マウス耳炎症： 耳浮腫のアッセイ： アセトン中のＴＰＡ(１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール １３−アセテー ト)(Sigma Chemical Company)(４ｍｇ／２０ｍｌ)をＢＡＬＢ／ｃオスマウスの 左耳の内表面および外表面に塗布した。ついで、両方の耳の厚さを処置後２およ び４時間後にダイアルマイクロメーター(Mitutoyo，Japan)で測定し、データを 処置した耳と処置していない耳の間の耳の厚さ(１０-3ｃｍ)の変化として示した 。アセトンの塗布は浮腫応答を引き起こさなかった；それゆえ、耳の厚さにおけ る相違は、ＴＰＡに対する応答を表す。浮腫の測定後、炎症を起こした左耳を取 り、適当なところでＭＰＯ(ミエロペルオキシダーゼ)についてアッセイするまで −７０℃にて保存した。 炎症を起こした耳組織におけるミエロペルオキシダーゼのアッセイ： アッセイの日に、部分解凍した耳組織を細かく切り刻み、ついで０．５％ＨＴ ＡＢを含む５０ｍＭリン酸緩衝液(ｐＨ６)中でTissumizerホモゲナイザー (Tekmar Co.)を用いてホモゲナイズした。組織ホモゲネートを凍結−解凍のサイ クルを三回行い、ついで短く超音波処理した(１０秒)。Bradleyらの方法を記載 する修飾を加えて用いた。ｏ−ジアニシジン(0.167mg/ml;Sigma)および過酸化水 素(0.0005%;Sigma)のＭＰＯ−依存性反応からの着色生成物の出現を４６０ｎｍ にて分光光度法により測定した。上澄のＭＰＯ活性をBeckmnan DU-7 spectropho tometerおよびKinetics Analysis package(Beckman Instruments，Inc.)を用い て動力学的に定量した(３分にわたり吸光度の変化を測定、１５秒ごとにサンプ リング)。ＭＰＯ活性の一ユニットを、２５℃にて１分間に１マイクロモルの過 酸化物を分解することとして定義する。 統計： 統計的解析をスチューデント「ｔ」検定を用いて行った。ＥＤ50値は、炎症応 答を５０％阻害する値であり、用量応答データの回帰分析により計算する。 以下の表１に示すように、式(Ｉ)の代表的な化合物、実施例２４の(３Ｓ，４ Ｒ)−４−(イソブテニルオキシ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジン −２−オンは、本アッセイにおいて正の活性を示す。 表１． マウス耳におけるホルボールエステル−誘発炎症に対する局所投与され た化合物の効果 Ｂａｌｂ／ｃマウスにＰＭＡついで試験化合物を投与した。浮腫応答をＰＭＡ 塗布後４時間で、厚さゲージを用いて測定した。動物を屠殺し、炎症を起こした 耳を回収し、ＭＰＯを抽出し、方法において記載したように、光学光度法でアッ セイした。両方の化合物は、ビヒクル処置とは有意に異なる効果を示した。 この動物モデルにおける式(Ｉ)の化合物の正の活性により、限定するものでは ないが、炎症性腸疾患、接触性皮膚炎、光線性角化症、乾癬または結膜炎などの 本明細書に記載した炎症を伴う疾患の局所投与の治療において明らかな有用性が 示される。 本明細書において用いる場合、種々の略語および意味するところは以下のとお りである：[3Ｈ]、放射活性アイソトープであるトリチウム原子を含む分子；Ａ ２３１８７、カルシウムの細胞内への流入を自由にする化合物；ＡＡ、アラキド ン酸、５−８−１１−１４エイコサテトラエノイックアシッド；アラキドネート 。リン脂質内に含まれるアラキドン酸；[2Ｈ8]アラキドン酸、安定なアイソトー プである８ジューテリウム原子で標識されたアラキドン酸の形態；１−アルキル 、１−Ｏ−アルキル；１−アルケニル、１−Ｏ−アルク−１’−エニル；ＢＳＡ 、 ウシ血清アルブミン；ＣｏＡ、補酵素Ａ；ＣｏＡ−ＩＴ、ＣｏＡ−非依存性トラ ンスアシラーゼ；ＣＯＸ、シクオオキシゲナーゼ；ＤＴＴ、ジチオスレイトール ；ＥＧＴＡ、[エチレンビス(オキシエチレンニトリロ)]テトラ酢酸、カルシウム キレート化剤；ＧＰＣ；ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン；ＥＤＴＡ、金属イ オンキレート化剤；ＧＰＥ、ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン；Ｇ Ｃ／ＭＳ、ガスクロマトグラフィーおよび質量分析；５ＨＥＴＥ、５(Ｓ)−ヒド ロキシエイコサ−６，８，１１，１４−テトラエノイックアシッド；１５ＨＥＴ Ｅ、１５(Ｓ)−ヒドロキシエイコサ−５，８，１１，１３−テトラエノイックア シッド；ＨＬ−６０、単球に類似するAmerican Type Tissue Cultureが設計した 細胞系；５ＬＯ、５−リポキシゲナーゼ；ＬＴＢ4、ロイコトリエンＢ4；ＬＴＣ4 、ロイコトリエンＣ4；ＬＴＤ4、ロイコトリエンＤ4；リゾＰＡＦ、１−アルキ ル−２−リゾ−ＧＰＣ、リゾ血小板活性化因子；ＰＬＡ2、ホスホリパーゼＡ2； ＰＢＳ、リン酸緩衝生理食塩水；ＰＡＦ、血小板活性化因子、１−アルキル−２ −アセチル−ＧＰＣ；ＰＬ、リン脂質；ＰＣ、ホスファチジルコリン；ＰＥ、ホ スファチジルエタノールアミン、ＰＩ、ホスファチジルイノシトール；ＰＭＮ、 多形核好中球細胞、好中球；ＰＳ、ホスファチジルセリン；Ｒｆ、溶媒前方のフ ラクションとして化合物が移動する距離；ＴＬＣ、薄層クロマトグラフィー；U9 37、単球に類似するAmerican Type Tissue Cultureが設計した細胞系。 これらに限定するものではないが、本明細書に引用した特許および特許出願を 包含する全ての出版物は、あたかも各個別の出版物が具体的におよび独立して前 記したものに関して本明細書の一部とすることを意味するように、出典明示によ り本明細書の一部とする。 以上の記載は本発明の好ましい態様を包含する本発明を十分に開示するもので ある。本明細書に具体的に開示する態様の修飾および改善は以下の請求の範囲内 である。さらに詳細に記載せずとも、当業者は前記の記載を用いて、本発明を十 分に利用できると考える。従って、本明細書の実施例は単に説明のためものと解 され、本発明の範囲をいかなる様にも限定するものではない。排他的権利または 特権を請求する本発明の具体例を以下に定義する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/06 11/06 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 37/08 37/08 43/00 43/00 １１１ １１１ Ｃ０７Ｄ 205/08 Ｑ Ｃ０７Ｄ 205/095 Ｖ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．脂質炎症性メディエーター、アラキドン酸、その代謝物および／または血小 板活性化因子(ＰＡＦ)により媒介される疾患または障害を治療する方法であって 、該治療を必要とする哺乳動物に補酵素Ａ非依存性トランスアシラーゼ(ＣｏＡ −ＩＴ)を阻害するのに有効な量の式： ［式中、 Ｙは、ＮＨであり； Ｘは、ＯまたはＳ(Ｏ)mであり； ｍは、０または１もしくは２の値の整数であり； Ｒ3は、置換されていてもよいトリフェニルメチルであり； Ｒ4は、置換されていてもよいＣ1-10アルキル、 (ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｒ10)＝Ｃ(Ｒ7)2、または(ＣＲ10Ｒ20)n−Ｃ≡Ｃ−Ｒ5であり ； ｎは、１ないし４の値の整数であり； Ｒ10およびＲ20は、独立して、水素またはＣ1-4アルキルであり； Ｒ5は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ テロアリールアルキル、Ｃ(Ｏ)2Ｒ6、またはＣ(Ｏ)Ｒ6であり、ここで、アルキ ル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキ ル基は置換されていてもよく； Ｒ6は、Ｃ1-10アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ テロアリールアルキル、ヘテロ環、またはヘテロ環アルキルであり、ここで、ア ルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ ル、ヘテロ環、またはヘテロ環アルキル基は置換されていてもよく； Ｒ7は、独立して、水素、Ｃ1-10アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘ テロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、またはヘテロ環アルキルで あり、ここでアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ アリールアルキル、ヘテロ環、またはヘテロ環アルキル基は、置換されていても よい］ の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。 ２． 疾患または障害が、アレルギー性鼻炎、喘息、心筋梗塞、発作、循環性シ ョック、低血圧、虚血、再灌流傷害；関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍 性大腸炎、喘息、成人呼吸窮迫症候群、アナフィラキシー、ショック、エンドト キシンショック、光線性角化症、乾癬、接触性皮膚炎、熱病、または脂質炎症性 メディエーターにより部分的に媒介される他の疾患、障害または症状である請求 項１記載の方法。 ３． Ｒ4が置換されていてもよいＣ1-10アルキルまたはアルケニルである請求 項１記載の方法。 ４． アルキルがケタールまたはチオケタールにより置換されているアルキルで ある請求項３記載の方法。 ５． Ｒ5が水素、Ｃ(Ｏ)2Ｒ6またはヘテロアリール環である請求項１記載の方 法。 ６． ヘテロアリール環がピリジル環である請求項５記載の方法。 ７． 化合物またはその医薬上許容される塩が： (３ＲＳ，４ＲＳ)−４−(イソブトキシ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼ チジン−２−オン (３Ｒ，４Ｒ)−４−(イソブトキシ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジ ン−２−オン (３Ｓ，４Ｓ)−４−(イソブトキシ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジ ン−２−オン (３Ｒ，４Ｒ)−４−(イソブチルチオ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチ ジン−２−オン (３Ｒ，４Ｒ)−４−(イソブチルスルホニル)−３−(トリフェニルメチルアミノ) アゼチジン−２−オン (３Ｓ，４Ｒ)−４−(イソブトキシ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジ ン−２−オン (３Ｓ，４Ｒ)−４−(プロポキシ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジン −２−オン (３Ｓ，４Ｓ)−４−(プロポキシ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジン −２−オン (３Ｓ，４Ｒ)−４−(ベンジルオキシ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチ ジン−２−オン (３Ｓ，４Ｓ)−４−(ベンジルオキシ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチ ジン−２−オン (３Ｓ，４Ｒ)−４−メトキシ−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジン−２ −オン (３Ｓ，４Ｒ)−４−(イソブテニルオキシ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)ア ゼチジン−２−オン (３Ｓ，４Ｒ)−４−オクチルオキシ−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジ ン−２−オン (３Ｓ，４Ｒ)−４−フェノキシ−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジン− ２−オン (３Ｓ，４Ｓ)−４−フェノキシ−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジン− ２−オン (３Ｓ，４Ｒ)−３−[[(４−ヨードフェニル)ジフェニルメチル]アミノ]−４−( イソブトキシ)アゼチジン−２−オン (３Ｓ，４Ｓ)−４−[３−(メトキシカルボニル)プロポキシ]−３−(トリフェニ ルメチルアミノ)アゼチジン−２−オン (３Ｓ，４Ｒ)−４−[[２−(３−ピリジルメチル)−１，３−ジチアン−２−イル ]メトキシ]−３−(トリフェニルメチルアミノ)−アゼチジン−２−オン (３Ｓ，４Ｓ)−４−(プロプ−２−ニイルオキシ)−３−(トリフェニルメチルア ミノ)アゼチジン−２−オン メチル ４−[(３Ｓ，４Ｓ)−２−オキソ−３−(トリフェニルメチルアミノ)ア ゼチジン−４−イルオキシ]ブト−２−イノエート メチル ４−[(３Ｓ，４Ｒ)−２−オキソ−３−(トリフェニルメチルアミノ)ア ゼチジン−４−イルオキシ]ブト−２−イノエート (３Ｓ，４Ｒ)−４−[(２(５Ｈ)フラノン−４−イル)メトキシ]−３−(トリフェ ニルメチルアミノ)アゼチジン−２−オン (Ｓ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジン−２−オン (ＲＳ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジン−２−オン；または (３Ｒ，４Ｒ)−４−(メチルスルホニル)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼ チジン−２−オン である請求項１記載の方法。 ８． 炎症性疾患または障害の治療を必要とする哺乳動物における該治療方法で あって、該動物に有効量の式(Ｉ)： ［式中、 Ｙは、ＮＨであり； Ｘは、ＯまたはＳ(Ｏ)mであり； ｍは、０または１もしくは２の値の整数であり； Ｒ3は、置換されていてもよいトリフェニルメチルであり； Ｒ4は、置換されていてもよいＣ1-10アルキル、 (ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｒ10)＝Ｃ(Ｒ7)2、または(ＣＲ10Ｒ20)n−Ｃ≡Ｃ−Ｒ5であり ； ｎは、１ないし４の値の整数であり； Ｒ10およびＲ20は、独立して、水素またはＣ1-4アルキルであり； Ｒ5は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ テロアリールアルキル、Ｃ(Ｏ)2Ｒ6、またはＣ(Ｏ)Ｒ6であり、ここでアルキル 、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル 基は置換されていてもよく； Ｒ6は、Ｃ1-10アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ テロアリールアルキル、ヘテロ環、またはヘテロ環アルキルであり、これらはす べて置換されていてもよく； Ｒ7は、独立して，水素、Ｃ1-10アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘ テロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、またはヘテロ環アルキルで あり、これらはすべて置換されていてもよい］ の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。 ９．式： ［式中、 Ｙは、ＮＨであり； Ｘは、ＯまたはＳ(Ｏ)mであり： ｍは、０または１もしくは２の値の整数であり； Ｒ3は、置換されていてもよいトリフェニルメチルであり； Ｒ4は、置換されていてもよいＣ1-10アルキル、 (ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｒ10)＝Ｃ(Ｒ7)2、または(ＣＲ10Ｒ20)ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ5であり ； ｎは、１ないし４の値の整数であり； Ｒ10およびＲ20は、独立して、水素またはＣ1-4アルキルであり； Ｒ5は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ テロアリールアルキル、Ｃ(Ｏ)2Ｒ6、またはＣ(Ｏ)Ｒ6であり、ここでアルキル 、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル基は 置 換されていてもよく； Ｒ6は、Ｃ1-10アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ テロアリールアルキル、ヘテロ環、またはヘテロ環アルキルであり、これらはす べて置換されていてもよく； Ｒ7は、独立して、水素、Ｃ1-10アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘ テロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、またはヘテロ環アルキルで あり、これらはすべて置換されていてもよく； ４−メトキシ−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジン−２−オン、３− (トリフェニルメチルアミノ)−アゼチジン−２−オン、４−(イソブテニルオキ シ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジン−２−オン、４−(メチルスル ホニル)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジン−２−オン、および４−( プロプ−２−ニイルオキシ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジン−２ −オンを除く］ の化合物またはその医薬上許容される塩。 １０． Ｒ4が、置換されていてもよいＣ1-10アルキルまたはアルケニルである 請求項９記載の化合物。 １１． アルキルがケタールまたはチオケタールで置換されている請求項１０記 載の化合物。 １２． Ｒ5が、水素、Ｃ(Ｏ)2Ｒ6またはヘテロアリール環である請求項９記載 の化合物。 １３． ヘテロアリール環が、ピリジル環である請求項１２記載の化合物。 １４． 医薬上許容される希釈剤または担体および請求項９ないし１３のいずれ か１つに記載の化合物を含む医薬組成物。 １５． 医薬上許容される希釈剤または担体および(３Ｓ，４Ｒ)−４−(イソブ テニルオキシ)−３−(トリフェニルメチルアミノ)アゼチジン−２−オンまたは その医薬上許容される塩を含む医薬組成物。
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