JP2858002B2 - 医薬組成物 - Google Patents

医薬組成物

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JP2858002B2 JP10000569A JP56998A JP2858002B2 JP 2858002 B2 JP2858002 B2 JP 2858002B2 JP 10000569 A JP10000569 A JP 10000569A JP 56998 A JP56998 A JP 56998A JP 2858002 B2 JP2858002 B2 JP 2858002B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬組成物に関す
る。
【０００２】
【発明の開示】本発明の医薬組成物の有効成分であるベ
ンズイミダゾール誘導体は、文献未記載の新規化合物で
あって、下記一般式（１）で表される。
【０００３】
【化２】
【０００４】〔式中、Ｒ1は水素原子又はハロゲン原子
を示す。Ｒ2はフェニル低級アルキル基を示す。Ｒ3はイ
ンドリル基、インドリニル基、１Ｈ−インダゾリル基、
２（１Ｈ）−キノリノニル基、３，４−ジヒドロ−２
（１Ｈ）−キノリノニル基及び３，４−ジヒドロ−１，
４（２Ｈ）−ベンゾオキサジニル基なる群より選ばれる
複素環基を示す。該複素環上には置換基として基−Ｂ−
Ｒ4（Ｂは低級アルキレン基、Ｒ4は窒素原子、酸素原子
及び硫黄原子なる群から選ばれるヘテロ原子を１〜４個
有する５〜１１員環の飽和又は不飽和の単環又は二項環
の複素環基（該複素環上には置換基としてハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びオキソ基な
る群から選ばれた基を１〜３個有していてもよい）又は
基−ＮＲ5Ｒ6（Ｒ5及びＲ6は同一又は異なって、水素原
子、低級アルキル基、シクロアルキル基、ピリジルカル
ボニル基、置換基として低級アルキル基を１〜３個有す
ることのあるイソオキサゾリルカルボニル基、ピロリル
カルボニル基又は置換基として低級アルキル基を有する
ことのあるアミノ置換低級アルキル基を示す。またＲ5
とＲ6とは、これらが結合する窒素原子と共に窒素原子
もしくは酸素原子を介し又は介することなく互いに結合
して５〜６員環の飽和複素環を形成してもよい。該複素
環上には置換基として水酸基及びフェニル基なる群から
選ばれた基を１〜３個有していてもよい。）を示
す。）；低級アルケニル基；低級アルコキシカルボニル
基；フェニル環上に置換基としてシアノ基を有すること
のあるフェノキシ低級アルキル基；ハロゲン置換低級ア
ルキル基及び低級アルコキシカルボニル置換低級アルキ
ル基なる群から選ばれた基を１〜３個有していてもよ
い。Ａは低級アルキレン基を示す。ｎは０又は１を示
す。〕 血管平滑筋細胞の増殖は、血管の内膜肥厚を引き起こ
し、長期的には心筋梗塞や脳梗塞等の動脈硬化性疾患の
原因となり、また、短期的には経皮的冠動脈形成術（Ｐ
ＴＣＡ）、ステント、アテレクトミー処置後の再閉塞を
引き起こす。このような現状に対して従来の薬剤は、高
脂血症や高血圧等内膜肥厚の促進因子に対する治療を目
的とした間接的な治療薬であることから、その効果には
限界があり、本質的な薬剤の開発が望まれている。
【０００５】本発明者らはこのような薬物治療の現状を
踏まえ、従来の薬剤とは異なった本質的な動脈硬化性疾
患治療薬として、血管平滑筋細胞に直接作用し、その増
殖を抑制する薬剤の研究を行った。
【０００６】平滑筋の増殖にはｃＧＭＰが関与している
ことが知られている。冠血管拡張薬であるニトロ製剤は
グアニレートサイクラーゼを活性化し、ｃＧＭＰの産生
を亢進させ、細胞増殖を抑制することが知られている
が、その作用時間はきわめて短く、また繰り返し投与す
ることにより耐性を生じるため、長期の投与を必要とす
る動脈硬化性疾患には殆ど用いられていない。一方、ｃ
ＧＭＰを分解する酵素（ｃＧＭＰ ＰＤＥ）を阻害する
ことによりｃＧＭＰ濃度を上昇させる薬剤は近年いくつ
か報告されているが、これらの薬剤の殆どが細胞増殖抑
制作用に関する示唆はなされておらず、ごく最近学会
（ＩＢＣ'ｓ International Conference onＲＥＳＴＥ
ＮＯＳＩＳ,1994,ＵＳＡ）で報告されたグアニン誘導体
が唯一ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害作用と細胞増殖抑制作用の
両方を有することが知られているのみである。
【０００７】このような状況の中で、本発明者らはｃＧ
ＭＰ ＰＤＥ阻害作用を有するベンズイミダゾール誘導
体の中に細胞増殖抑制作用を有する化合物が存在するこ
とを見い出し、ここに本発明を完成するに至った。
【０００８】本発明の有効成分化合物（以下単に「本発
明化合物」という）は、ｃＡＭＰＰＤＥに対する阻害作
用は弱く、ｃＧＭＰ ＰＤＥに対して選択的に強い阻害
作用を有している。
【０００９】また本発明化合物は、細胞増殖抑制作用を
有している。特に間葉系の細胞に対して強い増殖抑制作
用を示す。平滑筋細胞に対する増殖抑制作用はラットＡ
10細胞に対する増殖抑制作用（in vitro）を測定し、そ
の作用を確認した。ラットＡ10細胞はラット胎仔胸部大
動脈平滑筋由来の株化細胞であり、その性質については
Exptl.Cell Ress.,98巻,(1976)349-365頁(B.W.Kimes an
d B.L.Brandt)に述べられている。また線維芽細胞及び
メサンギウム細胞に対する増殖抑制作用は同様にラット
Ａ10細胞の代わりにヒト線維芽細胞又はラットメサンギ
ウム細胞を用いて増殖抑制作用を測定し、強い抑制作用
を認めた。Ｔ細胞に対する増殖抑制作用はCurrent Prot
ocol in Immunology(Coliganら編,(1991)3章12頁,[Will
y Interscience])記載の実験を行ない、その作用を確認
した。このように本発明化合物は、Ｔ細胞増殖抑制作用
に基づく免疫抑制作用も有している。
【００１０】本発明化合物は、コラーゲンの合成、分泌
抑制作用を有している。すなわちJ.Clin. Invest.,83
巻,(1989)1160-1167頁(K.Mackay et al.)に記載されて
いる方法でヒト線維芽細胞を培養し、Calcif.Tissue In
t.,35巻,(1983)542-548頁(M.Kumegawa et al.)に記載さ
れているアッセイ法を適用することによりその作用が認
められた。
【００１１】更に本発明化合物は、抗炎症作用を有して
いる。本発明化合物を外用薬として使用する場合の抗炎
症作用はAgents Actions,26巻,(1989)319頁(Carlson et
al.)に記載されている実験（実験動物及び薬物投与方
法について一部改変している。詳しくは後記薬理試験
（６）ＴＰＡ誘発浮腫の抑制作用の説明参照）によりそ
の作用を確認した。
【００１２】平滑筋の増殖が動脈硬化の主要な原因であ
ることはNature,Vol.362巻,(1993),801-809頁(Russell
Ross)に述べられており、また線維芽細胞の増殖及びコ
ラーゲンの合成、分泌が、動脈硬化の原因であることに
ついてはAm.J.Pathol.,125巻,(1986)191-207頁(A.M.Gow
n et al.)に述べられている。糖尿病時に平滑筋が異常
に増殖する傾向にあることがEu.J.Clin.,Invest.,23巻,
(1993)84-90頁(M.Kawano et al.)に述べられている。線
維芽細胞の増殖及びコラーゲンの合成、分泌が肺線維症
を引き起こすことはAm.Rev.Respir.Dis.,138巻,(1988)7
03-708頁(G.Raghu et al.)及び治療学,28巻,(1994)62-6
6頁（酒井俊彦ら）に述べられている。ｃＧＭＰ ＰＤＥ
の抑制が血小板の凝集を抑制し、更にアレルギー、喘
息、乾癬、血栓の予防又は治療に有効であることがTren
ds Phamacol.Sci.,12巻,(1991)19-27頁(C.D.Nicholson
et al.)に述べられており、ｃＧＭＰの増量が血圧を低
下させることはCirc.Res.,74巻,(1994)416-421頁(A.Kol
ler et al.)、動脈硬化の分子医学（北徹編(1994)羊土
社）27-28頁及び147-164頁に述べられている。
【００１３】以上のような本発明化合物の薬理作用よ
り、本発明化合物はｃＧＭＰが関与する疾患、平滑筋細
胞及び線維芽細胞の増殖が関与する疾患、コラーゲンの
合成、分泌が関与する疾患の治療、予防に適用すること
ができ、更に免疫又は炎症が関与する皮膚の疾患の治
療、予防に適用することができる。このような疾患の例
としてＰＴＣＡ後、血管形成術後及びバイパス手術後の
再狭窄、動脈硬化性疾患（例えば狭心症、心筋梗塞、脳
梗塞、脳血管性痴呆、ＴＩＡ、末梢循環不全、糖尿病合
併症、粥状動脈硬化症、細動脈硬化、動脈の線維性肥厚
等）、及び動脈硬化性疾患以外の細胞増殖性疾患（例え
ば腎疾患、喘息、気管支炎、増殖性皮膚炎、ケロイド、
肥厚性瘢痕、縁内障等）、肺線維症、膠原病、乾癬、ア
レルギー性疾患（特にアトピー性皮膚炎、慢性接触性皮
膚炎）、その他の皮膚炎、高血圧症、高血圧による臓器
障害、心不全、心肥大等を挙げることができる。
【００１４】本発明化合物は医薬品として適切な製剤を
施すことにより経口投与及び非経口投与が可能であり、
また皮膚の疾患に適用する場合には外用に製剤化したも
のを直接患部に塗布する方法も可能である。皮膚の疾患
に本発明化合物を外用薬として適用する場合の有用性は
J.Dermatol.Sci.,8巻,(1994)54頁(kitagaki et al.)に
記載されている実験及び Agents Actions,26巻,(1989)3
19頁(Carlson et al.)に記載されている実験（実験動物
及び薬物投与方法について一部改変している。詳しくは
後記薬理試験（６）ＴＰＡ誘発浮腫の抑制作用の説明参
照）を行なうことにより確認した。後者の実験系が乾癬
のモデルであることはModels in Dermatology,1巻,50-5
8頁(H.I.Maibach,N.J.Lowe編[krager,Basel]1985)に述
べられている。
【００１５】本発明化合物はラット頸動脈擦過モデルを
用いた実験[Am.J.Pathol.,141巻,(1992)685-690頁(U.Ze
ymer et al.)等に記載されている]で有効であったこと
からin vitroにおいてのみでなく、in vivoにおいても
有効である。
【００１６】本発明化合物は経口投与した場合であって
も薬効発現に必要十分な血中濃度を得ることができ、ま
た血中濃度及び作用の持続時間が非常に長いため、一日
当たりの投与回数を少なく設定することができる。
【００１７】本発明化合物は、ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害作
用を現す用量や細胞増殖抑制作用を現す用量での急激な
血圧降下作用や、心収縮力増強作用、心拍数増加作用等
に対する作用が非常に弱いという特徴を有している。
【００１８】本発明化合物は、短期又は長期連続使用し
た場合でも強い毒性を示さない。
【００１９】本発明の一般式（１）のベンズイミダゾー
ル誘導体としては、下記の種々の態様の化合物が含まれ
る。
【００２０】（１）Ｒ1が水素原子を示し、Ｒ2は前記一
般式（１）における定義に同じであり、ｎが０を示し、
Ｒ3がインドリル基（該インドリル基の置換基は、前記
一般式（１）における定義に同じ。）である前記一般式
（１）で表わされるベンズイミダゾール誘導体又はその
塩。
【００２１】（２）Ｒ1が水素原子を示し、Ｒ2は前記一
般式（１）における定義に同じであり、ｎが０を示し、
Ｒ3がインドリニル基（該インドリニル基の置換基は、
前記一般式（１）における定義に同じ。）である前記一
般式（１）で表わされるベンズイミダゾール誘導体又は
その塩。
【００２２】（３）Ｒ1が水素原子を示し、Ｒ2は前記一
般式（１）における定義に同じであり、ｎが０を示し、
Ｒ3が１Ｈ−インダゾリル基（該１Ｈ−インダゾリル基
の置換基は、前記一般式（１）における定義に同じ。）
である前記一般式（１）で表わされるベンズイミダゾー
ル誘導体又はその塩。
【００２３】（４）Ｒ1が水素原子を示し、Ｒ2は前記一
般式（１）における定義に同じであり、ｎが０を示し、
Ｒ3が２（１Ｈ）−キノリノニル基（該２（１Ｈ）−キ
ノリノニル基の置換基は、前記一般式（１）における定
義に同じ。）である前記一般式（１）で表わされるベン
ズイミダゾール誘導体又はその塩。
【００２４】（５）Ｒ1が水素原子を示し、Ｒ2は前記一
般式（１）における定義に同じであり、ｎが０を示し、
Ｒ3が３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノニル基
（該３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノニル基の
置換基は、前記一般式（１）における定義に同じ。）で
ある前記一般式（１）で表わされるベンズイミダゾール
誘導体又はその塩。
【００２５】（６）Ｒ1が水素原子を示し、Ｒ2は前記一
般式（１）における定義に同じであり、ｎが０を示し、
Ｒ3が３，４−ジヒドロ−１，４（２Ｈ）−ベンゾオキ
サジニル基（該３，４−ジヒドロ−１，４（２Ｈ）−ベ
ンゾオキサジニル基の置換基は、前記一般式（１）にお
ける定義に同じ。）である前記一般式（１）で表わされ
るベンズイミダゾール誘導体又はその塩。
【００２６】（７）Ｒ1がハロゲン原子を示し、Ｒ2は前
記一般式（１）における定義に同じであり、ｎが０を示
し、Ｒ3がインドリル基（該インドリル基の置換基は、
前記一般式（１）における定義に同じ。）である前記一
般式（１）で表わされるベンズイミダゾール誘導体又は
その塩。
【００２７】（８）Ｒ1がハロゲン原子を示し、Ｒ2は前
記一般式（１）における定義に同じであり、ｎが０を示
し、Ｒ3がインドリニル基（該インドリニル基の置換基
は、前記一般式（１）における定義に同じ。）である前
記一般式（１）で表わされるベンズイミダゾール誘導体
又はその塩。
【００２８】（９）Ｒ1がハロゲン原子を示し、Ｒ2は前
記一般式（１）における定義に同じであり、ｎが０を示
し、Ｒ3が１Ｈ−インダゾリル基（該１Ｈ−インダゾリ
ル基の置換基は、前記一般式（１）における定義に同
じ。）である前記一般式（１）で表わされるベンズイミ
ダゾール誘導体又はその塩。
【００２９】（１０）Ｒ1がハロゲン原子を示し、Ｒ2は
前記一般式（１）における定義に同じであり、ｎが０を
示し、Ｒ3が２（１Ｈ）−キノリノニル基（該２（１
Ｈ）−キノリノニル基の置換基は、前記一般式（１）に
おける定義に同じ。）である前記一般式（１）で表わさ
れるベンズイミダゾール誘導体又はその塩。
【００３０】（１１）Ｒ1がハロゲン原子を示し、Ｒ2は
前記一般式（１）における定義に同じであり、ｎが０を
示し、Ｒ3が３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノ
ニル基（該３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノニ
ル基の置換基は、前記一般式（１）における定義に同
じ。）である前記一般式（１）で表わされるベンズイミ
ダゾール誘導体又はその塩。
【００３１】（１２）Ｒ1がハロゲン原子を示し、Ｒ2は
前記一般式（１）における定義に同じであり、ｎが０を
示し、Ｒ3が３，４−ジヒドロ−１，４（２Ｈ）−ベン
ゾオキサジニル基（該３，４−ジヒドロ−１，４（２
Ｈ）−ベンゾオキサジニル基の置換基は、前記一般式
（１）における定義に同じ。）である前記一般式（１）
で表わされるベンズイミダゾール誘導体又はその塩。
【００３２】（１３）Ｒ1が水素原子を示し、Ｒ2は前記
一般式（１）における定義に同じであり、ｎが１を示
し、Ｒ3がインドリル基（該インドリル基の置換基は、
前記一般式（１）における定義に同じ。）である前記一
般式（１）で表わされるベンズイミダゾール誘導体又は
その塩。
【００３３】（１４）Ｒ1が水素原子を示し、Ｒ2は前記
一般式（１）における定義に同じであり、ｎが１を示
し、Ｒ3がインドリニル基（該インドリニル基の置換基
は、前記一般式（１）における定義に同じ。）である前
記一般式（１）で表わされるベンズイミダゾール誘導体
又はその塩。
【００３４】（１５）Ｒ1が水素原子を示し、Ｒ2は前記
一般式（１）における定義に同じであり、ｎが１を示
し、Ｒ3が１Ｈ−インダゾリル基（該１Ｈ−インダゾリ
ル基の置換基は、前記一般式（１）における定義に同
じ。）である前記一般式（１）で表わされるベンズイミ
ダゾール誘導体又はその塩。
【００３５】（１６）Ｒ1が水素原子を示し、Ｒ2は前記
一般式（１）における定義に同じであり、ｎが１を示
し、Ｒ3が２（１Ｈ）−キノリノニル基（該２（１Ｈ）
−キノリノニル基の置換基は、前記一般式（１）におけ
る定義に同じ。）である前記一般式（１）で表わされる
ベンズイミダゾール誘導体又はその塩。
【００３６】（１７）Ｒ1が水素原子を示し、Ｒ2は前記
一般式（１）における定義に同じであり、ｎが１を示
し、Ｒ3が３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノニ
ル基（該３，４−ジヒドロ２（１Ｈ）−キノリノニル基
の置換基は、前記一般式（１）における定義に同じ。）
である前記一般式（１）で表わされるベンズイミダゾー
ル誘導体又はその塩。
【００３７】（１８）Ｒ1が水素原子を示し、Ｒ2は前記
一般式（１）における定義に同じであり、ｎが１を示
し、Ｒ3が３，４−ジヒドロ−１，４（２Ｈ）−ベンゾ
オキサジニル基（該３，４−ジヒドロ−１，４（２Ｈ）
−ベンゾオキサジニル基の置換基は、前記一般式（１）
における定義に同じ。）である前記一般式（１）で表わ
されるベンズイミダゾール誘導体又はその塩。
【００３８】（１９）Ｒ1がハロゲン原子を示し、Ｒ2は
前記一般式（１）における定義に同じであり、ｎが１を
示し、Ｒ3がインドリル基（該インドリル基の置換基
は、前記一般式（１）における定義に同じ。）である前
記一般式（１）で表わされるベンズイミダゾール誘導体
又はその塩。
【００３９】（２０）Ｒ1がハロゲン原子を示し、Ｒ2は
前記一般式（１）における定義に同じであり、ｎが１を
示し、Ｒ3がインドリニル基（該インドリニル基の置換
基は、前記一般式（１）における定義に同じ。）である
前記一般式（１）で表わされるベンズイミダゾール誘導
体又はその塩。
【００４０】（２１）Ｒ1がハロゲン原子を示し、Ｒ2は
前記一般式（１）における定義に同じであり、ｎが１を
示し、Ｒ3が１Ｈ−インダゾリル基（該１Ｈ−インダゾ
リル基の置換基は、前記一般式（１）における定義に同
じ。）である前記一般式（１）で表わされるベンズイミ
ダゾール誘導体又はその塩。
【００４１】（２２）Ｒ1がハロゲン原子を示し、Ｒ2は
前記一般式（１）における定義に同じであり、ｎが１を
示し、Ｒ3が２（１Ｈ）−キノリノニル基（該２（１
Ｈ）−キノリノニル基の置換基は、前記一般式（１）に
おける定義に同じ。）である前記一般式（１）で表わさ
れるベンズイミダゾール誘導体又はその塩。
【００４２】（２３）Ｒ1がハロゲン原子を示し、Ｒ2は
前記一般式（１）における定義に同じであり、ｎが１を
示し、Ｒ3が３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノ
ニル基（該３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノニ
ル基の置換基は、前記一般式（１）における定義に同
じ。）である前記一般式（１）で表わされるベンズイミ
ダゾール誘導体又はその塩。
【００４３】（２４）Ｒ1がハロゲン原子を示し、Ｒ2は
前記一般式（１）における定義に同じであり、ｎが１を
示し、Ｒ3が３，４−ジヒドロ−１，４（２Ｈ）−ベン
ゾオキサジニル基（該３，４−ジヒドロ−１，４（２
Ｈ）−ベンゾオキサジニル基の置換基は、前記一般式
（１）における定義に同じ。）である前記一般式（１）
で表わされるベンズイミダゾール誘導体又はその塩。
【００４４】（２５）Ｒ1、Ｒ2、Ａ及びｎは前記一般式
（１）における定義に同じであり、Ｒ3がインドリル基
［インドリル基上には置換基として基−Ｂ−Ｒ4（Ｂは
低級アルキレン基、Ｒ4は窒素原子、酸素原子及び硫黄
原子なる群から選ばれるヘテロ原子を１〜４個有する５
〜１１員環の飽和又は不飽和の単環又は二項環の複素環
基（該複素環上には置換基としてハロゲン原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基及びオキソ基なる群から選
ばれた基を１〜３個有していてもよい）又は基−ＮＲ5
Ｒ6（Ｒ5及びＲ6は同一又は異なって、水素原子、低級
アルキル基、シクロアルキル基、ピリジルカルボニル
基、置換基として低級アルキル基を１〜３個有すること
のあるイソオキサゾリルカルボニル基、ピロリルカルボ
ニル基又は置換基として低級アルキル基を有することの
あるアミノ置換低級アルキル基を示す。またＲ5とＲ6と
は、これらが結合する窒素原子と共に窒素原子もしくは
酸素原子を介し又は介することなく互いに結合して５〜
６員環の飽和複素環を形成してもよい。該複素環上には
置換基として水酸基及びフェニル基なる群から選ばれた
基を１〜３個有していてもよい。）を示す。）；低級ア
ルケニル基；低級アルコキシカルボニル基；フェニル環
上に置換基としてシアノ基を有することのあるフェノキ
シ低級アルキル基；ハロゲン置換低級アルキル基及び低
級アルコキシカルボニル置換低級アルキル基なる群から
選ばれた基を１〜３個有していてもよい。］である前記
一般式（１）で表わされるベンズイミダゾール誘導体又
はその塩。
【００４５】（２６）Ｒ1、Ｒ2、Ａ及びｎは前記一般式
（１）における定義に同じであり、Ｒ3がインドリニル
基［インドリニル基上には置換基として基−Ｂ−Ｒ
4（Ｂは低級アルキレン基、Ｒ4は窒素原子、酸素原子及
び硫黄原子なる群から選ばれるヘテロ原子を１〜４個有
する５〜１１員環の飽和又は不飽和の単環又は二項環の
複素環基（該複素環上には置換基としてハロゲン原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基及びオキソ基なる群
から選ばれた基を１〜３個有していてもよい）又は基−
ＮＲ5Ｒ6（Ｒ5及びＲ6は同一又は異なって、水素原子、
低級アルキル基、シクロアルキル基、ピリジルカルボニ
ル基、置換基として低級アルキル基を１〜３個有するこ
とのあるイソオキサゾリルカルボニル基、ピロリルカル
ボニル基又は置換基として低級アルキル基を有すること
のあるアミノ置換低級アルキル基を示す。またＲ5とＲ6
とは、これらが結合する窒素原子と共に窒素原子もしく
は酸素原子を介し又は介することなく互いに結合して５
〜６員環の飽和複素環を形成してもよい。該複素環上に
は置換基として水酸基及びフェニル基なる群から選ばれ
た基を１〜３個有していてもよい。）を示す。）；低級
アルケニル基；低級アルコキシカルボニル基；フェニル
環上に置換基としてシアノ基を有することのあるフェノ
キシ低級アルキル基；ハロゲン置換低級アルキル基及び
低級アルコキシカルボニル置換低級アルキル基なる群か
ら選ばれた基を１〜３個有していてもよい。］である前
記一般式（１）で表わされるベンズイミダゾール誘導体
又はその塩。
【００４６】（２７）Ｒ1、Ｒ2、Ａ及びｎは前記一般式
（１）における定義に同じであり、Ｒ3が１Ｈ−インダ
ゾリル基［１Ｈ−インダゾリル基上には置換基として基
−Ｂ−Ｒ4（Ｂは低級アルキレン基、Ｒ4は窒素原子、酸
素原子及び硫黄原子なる群から選ばれるヘテロ原子を１
〜４個有する５〜１１員環の飽和又は不飽和の単環又は
二項環の複素環基（該複素環上には置換基としてハロゲ
ン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びオキソ
基なる群から選ばれた基を１〜３個有していてもよい）
又は基−ＮＲ5Ｒ6（Ｒ5及びＲ6は同一又は異なって、水
素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、ピリジル
カルボニル基、置換基として低級アルキル基を１〜３個
有することのあるイソオキサゾリルカルボニル基、ピロ
リルカルボニル基又は置換基として低級アルキル基を有
することのあるアミノ置換低級アルキル基を示す。また
Ｒ5とＲ6とは、これらが結合する窒素原子と共に窒素原
子もしくは酸素原子を介し又は介することなく互いに結
合して５〜６員環の飽和複素環を形成してもよい。該複
素環上には置換基として水酸基及びフェニル基なる群か
ら選ばれた基を１〜３個有していてもよい。）を示
す。）；低級アルケニル基；低級アルコキシカルボニル
基；フェニル環上に置換基としてシアノ基を有すること
のあるフェノキシ低級アルキル基；ハロゲン置換低級ア
ルキル基及び低級アルコキシカルボニル置換低級アルキ
ル基なる群から選ばれた基を１〜３個有していてもよ
い。］である前記一般式（１）で表わされるベンズイミ
ダゾール誘導体又はその塩。
【００４７】（２８）Ｒ1、Ｒ2、Ａ及びｎは前記一般式
（１）における定義に同じであり、Ｒ3が２（１Ｈ）−
キノリノニル基又は３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キ
ノリノニル基［２（１Ｈ）−キノリノニル基及び３，４
−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノニル基上には置換基
として基−Ｂ−Ｒ4（Ｂは低級アルキレン基、Ｒ4は窒素
原子、酸素原子及び硫黄原子なる群から選ばれるヘテロ
原子を１〜４個有する５〜１１員環の飽和又は不飽和の
単環又は二項環の複素環基（該複素環上には置換基とし
てハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基及
びオキソ基なる群から選ばれた基を１〜３個有していて
もよい）又は基−ＮＲ5Ｒ6（Ｒ5及びＲ6は同一又は異な
って、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、
ピリジルカルボニル基、置換基として低級アルキル基を
１〜３個有することのあるイソオキサゾリルカルボニル
基、ピロリルカルボニル基又は置換基として低級アルキ
ル基を有することのあるアミノ置換低級アルキル基を示
す。またＲ5とＲ6とは、これらが結合する窒素原子と共
に窒素原子もしくは酸素原子を介し又は介することなく
互いに結合して５〜６員環の飽和複素環を形成してもよ
い。該複素環上には置換基として水酸基及びフェニル基
なる群から選ばれた基を１〜３個有していてもよい。）
を示す。）；低級アルケニル基；低級アルコキシカルボ
ニル基；フェニル環上に置換基としてシアノ基を有する
ことのあるフェノキシ低級アルキル基；ハロゲン置換低
級アルキル基及び低級アルコキシカルボニル置換低級ア
ルキル基なる群から選ばれた基を１〜３個有していても
よい。］である前記一般式（１）で表わされるベンズイ
ミダゾール誘導体又はその塩。
【００４８】（２９）Ｒ1、Ｒ2、Ａ及びｎは前記一般式
（１）における定義に同じであり、Ｒ3が３，４−ジヒ
ドロ−１，４（２Ｈ）−ベンゾオキサジニル基［３，４
−ジヒドロ−１，４（２Ｈ）−ベンゾオキサジニル基上
には置換基として基−Ｂ−Ｒ4（Ｂは低級アルキレン
基、Ｒ4は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子なる群から
選ばれるヘテロ原子を１〜４個有する５〜１１員環の飽
和又は不飽和の単環又は二項環の複素環基（該複素環上
には置換基としてハロゲン原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基及びオキソ基なる群から選ばれた基を１〜
３個有していてもよい）又は基−ＮＲ5Ｒ6（Ｒ5及びＲ6
は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、シク
ロアルキル基、ピリジルカルボニル基、置換基として低
級アルキル基を１〜３個有することのあるイソオキサゾ
リルカルボニル基、ピロリルカルボニル基又は置換基と
して低級アルキル基を有することのあるアミノ置換低級
アルキル基を示す。またＲ5とＲ6とは、これらが結合す
る窒素原子と共に窒素原子もしくは酸素原子を介し又は
介することなく互いに結合して５〜６員環の飽和複素環
を形成してもよい。該複素環上には置換基として水酸基
及びフェニル基なる群から選ばれた基を１〜３個有して
いてもよい。）を示す。）；低級アルケニル基；低級ア
ルコキシカルボニル基；フェニル環上に置換基としてシ
アノ基を有することのあるフェノキシ低級アルキル基；
ハロゲン置換低級アルキル基及び低級アルコキシカルボ
ニル置換低級アルキル基なる群から選ばれた基を１〜３
個有していてもよい。］である前記一般式（１）で表わ
されるベンズイミダゾール誘導体又はその塩。
【００４９】（３０）Ｒ1が水素原子、ｎが０である前
記（２５）に記載のベンズイミダゾール誘導体又はその
塩。
【００５０】（３１）Ｒ1が水素原子、ｎが１である前
記（２５）に記載のベンズイミダゾール誘導体又はその
塩。
【００５１】（３２）Ｒ1がハロゲン原子、ｎが０であ
る前記（２５）に記載のベンズイミダゾール誘導体又は
その塩。
【００５２】（３３）Ｒ1がハロゲン原子、ｎが１であ
る前記（２５）に記載のベンズイミダゾール誘導体又は
その塩。
【００５３】（３４）Ｒ1が水素原子、ｎが０である前
記（２６）に記載のベンズイミダゾール誘導体又はその
塩。
【００５４】（３５）Ｒ1が水素原子、ｎが１である前
記（２６）に記載のベンズイミダゾール誘導体又はその
塩。
【００５５】（３６）Ｒ1がハロゲン原子、ｎが０であ
る前記（２６）に記載のベンズイミダゾール誘導体又は
その塩。
【００５６】（３７）Ｒ1がハロゲン原子、ｎが１であ
る前記（２６）に記載のベンズイミダゾール誘導体又は
その塩。
【００５７】（３８）Ｒ1が水素原子、ｎが０である前
記（２７）に記載のベンズイミダゾール誘導体又はその
塩。
【００５８】（３９）Ｒ1が水素原子、ｎが１である前
記（２７）に記載のベンズイミダゾール誘導体又はその
塩。
【００５９】（４０）Ｒ1がハロゲン原子、ｎが０であ
る前記（２７）に記載のベンズイミダゾール誘導体又は
その塩。
【００６０】（４１）Ｒ1がハロゲン原子、ｎが１であ
る前記（２７）に記載のベンズイミダゾール誘導体又は
その塩。
【００６１】（４２）Ｒ1が水素原子、ｎが０である前
記（２８）に記載のベンズイミダゾール誘導体又はその
塩。
【００６２】（４３）Ｒ1が水素原子、ｎが１である前
記（２８）に記載のベンズイミダゾール誘導体又はその
塩。
【００６３】（４４）Ｒ1がハロゲン原子、ｎが０であ
る前記（２８）に記載のベンズイミダゾール誘導体又は
その塩。
【００６４】（４５）Ｒ1がハロゲン原子、ｎが１であ
る前記（２８）に記載のベンズイミダゾール誘導体又は
その塩。
【００６５】（４６）Ｒ1が水素原子、ｎが０である前
記（２９）に記載のベンズイミダゾール誘導体又はその
塩。
【００６６】（４７）Ｒ1が水素原子、ｎが１である前
記（２９）に記載のベンズイミダゾール誘導体又はその
塩。
【００６７】（４８）Ｒ1がハロゲン原子、ｎが０であ
る前記（２９）に記載のベンズイミダゾール誘導体又は
その塩。
【００６８】（４９）Ｒ1がハロゲン原子、ｎが１であ
る前記（２９）に記載のベンズイミダゾール誘導体又は
その塩。
【００６９】（５０）Ｒ4で示される５〜１１員環の飽
和又は不飽和の単環又は二項環の複素環基が、ピロリジ
ニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオ
モルホリノ、ピリジル、ホモピペラジニル、１，２，
５，６−テトラヒドロピリジル、チエニル、キノリル、
１，４−ジヒドロキノリル、ベンゾチアゾリル、ピラジ
ル、ピリミジル、ピリダジル、ピロリル、カルボスチリ
ル、３，４−ジヒドロカルボスチリル、１，２，３，４
−テトラヒドロキノリル、インドリル、イソインドリ
ル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサ
ゾリル、イミダゾリジニル、イソキノリル、キナゾリジ
ニル、１，２−ジヒドロイソキノリル、１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリル、キノキサリニル、シンノ
リニル、フタラジニル、１，２，３，４−テトラゾリ
ル、１，２，４−トリアゾリル、クロマニル、イソイン
ドリニル、イソクロマニル、ピラゾリル、イミダゾリ
ル、ピラゾリジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジ
ル、ベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フリ
ル、ベンゾチエニル、１−アザシクロヘプチル、４Ｈ−
クロメニル、１Ｈ−インダゾリル、２−イミダゾリニ
ル、２−ピロリニル、フリル、オキサゾリル、オキサゾ
リジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾ
リル、ピラニル、ピラゾリジニル、２−ピラゾリニル、
キヌクリジニル、１，４−ベンゾオキサジニル、３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル、１，
４−ベンゾチアジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ
キノキサリニル、１，３−ジチア−２，４−ジヒドロナ
フタレニル、テトラヒドロ−１，３−オキサジニル、テ
トラヒドロオキサゾリル又は１，４−ジチアナフタレニ
ル基である前記（３０）〜（４９）に記載のベンズイミ
ダゾール誘導体又はその塩。
【００７０】（５１）Ｒ4で示される複素環基が、イミ
ダゾリル、ピラゾリル又は１，２，４−トリアゾリル基
である前記（３０）〜（４９）に記載のベンズイミダゾ
ール誘導体又はその塩。
【００７１】（５２）Ｒ4で示される基が、基ＮＲ5Ｒ6
（Ｒ5及びＲ6は前記一般式（１）における定義に同
じ。）である前記（３０）〜（４９）に記載のベンズイ
ミダゾール誘導体又はその塩。
【００７２】（５３）１−ベンジル−６−クロロ−２−
｛１−〔３−（イミダゾール−１−イル）プロピル］イ
ンドール−５−イルアミノカルボニル｝ベンズイミダゾ
ール。
【００７３】（５４）１−ベンジル−６−クロロ−２−
｛１−〔３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミ
ノ）プロピル］インドール−５−イルアミノカルボニ
ル｝ベンズイミダゾール。
【００７４】（５５）１−ベンジル−６−クロロ−２−
｛１−〔３−（ピラゾール−１−イル）プロピル］イン
ドール−５−イルアミノカルボニル｝ベンズイミダゾー
ル。
【００７５】（５６）１−ベンジル−６−クロロ−２−
｛１−〔３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）
プロピル］インドール−５−イルアミノカルボニル｝ベ
ンズイミダゾール。
【００７６】（５７）１−ベンジル−６−クロロ−２−
｛１−〔３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４
−イルカルボニルアミノ）プロピル］インドール−５−
イルアミノカルボニル｝ベンズイミダゾール。
【００７７】（５８）１−ベンジル−６−クロロ−２−
｛１−〔３−（４−フェニル−４−ヒドロキシ−１−ピ
ペリジン−１−イル）プロピル］インドール−５−イル
アミノカルボニル｝ベンズイミダゾール。
【００７８】（５９）１−ベンジル−６−クロロ−２−
｛４−｛３−（ピリジン−２−イルカルボニルアミノ）
プロピル］−３，４−ジヒドロ−１，４（２Ｈ）−ベン
ゾオキサジン−７−イルアミノカルボニル｝ベンズイミ
ダゾール。
【００７９】上記一般式（１）に示される各基はより具
体的にはそれぞれ次の通りである。
【００８０】ハロゲン原子としては、例えば弗素原子、
塩素原子、臭素原子及び沃素原子が挙げられる。
【００８１】フェニル低級アルキル基としては、例えば
ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、
３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェ
ニルペンチル、６−フェニルヘキシル、１，１−ジメチ
ル−２−フェニルエチル、２−メチル−３−フェニルプ
ロピル、ジフェニルメチル、２，２−ジフェニルエチル
基等のアルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状
アルキル基であり、フェニル基を１〜２個有するアルキ
ル基を挙げることができる。
【００８２】低級アルキレン基としては、例えばメチレ
ン、エチレン、トリメチレン、２−メチルトリメチレ
ン、２，２−ジメチルトリメチレン、１−メチルトリメ
チレン、メチルメチレン、エチルメチレン、テトラメチ
レン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン基等の炭素数１
〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキレン基を例示できる。
【００８３】窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１〜４
個有する飽和又は不飽和の５から11員環の単環又は二項
環の複素環基としては、例えば、ピロリジニル、ピペリ
ジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、
ピリジル、ホモピペラジニル、１，２，５，６−テトラ
ヒドロピリジル、チエニル、キノリル、１，４−ジヒド
ロキノリル、ベンゾチアゾリル、ピラジル、ピリミジ
ル、ピリダジル、ピロリル、カルボスチリル、３，４−
ジヒドロカルボスチリル、１，２，３，４−テトラヒド
ロキノリル、インドリル、イソインドリル、インドリニ
ル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダ
ゾリジニル、イソキノリル、キナゾリジニル、１，２−
ジヒドロイソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラ
ジニル、１，２，３，４−テトラゾリル、１，２，４−
トリアゾリル、クロマニル、イソインドリニル、イソク
ロマニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリジニ
ル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、ベンゾフリル、
２，３−ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フリル、ベンゾチエニ
ル、１−アザシクロヘプチル、４Ｈ−クロメニル、１Ｈ
−インダゾリル、２−イミダゾリニル、２−ピロリニ
ル、フリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオ
キサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、
ピラゾリジニル、２−ピラゾリニル、キヌクリジニル、
１，４−ベンゾオキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１，４−ベンゾオキサジニル、３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル、１，４−ベンゾチアジ
ニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、
１，３−ジチア−２，４−ジヒドロナフタレニル、テト
ラヒドロ−１，３−オキサジニル、テトラヒドロオキサ
ゾリル、１，４−ジチアナフタレニル基等を例示でき
る。
【００８４】低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ
ゲン原子及びオキソ基なる群より選ばれた基を１〜３個
有する前記複素環としては、例えば１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、２−オキソピ
ペリジニル、２−オキソ−１−アザシクロヘプチル、２
−オキソピロリジニル、１，３−ジオキソイソインドリ
ニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、２−オキソ
オキサゾリジニル、１−メチルイミダゾリル、１−プロ
ピルイミダゾリル、４−メチルイミダゾリル、５，６−
ジメチルベンズイミダゾリル、１，４−ジメチルピロリ
ル、２−イソプロピルイミダゾリル、４−メチルピペラ
ジニル、４−フェニルピペリジニル、４−メチルチアゾ
リル、２−オキソチアゾリル、５−エチルチアゾリル、
４−フェニルチアゾリル、４−プロピルチアゾリル、５
−ブチルチアゾリル、４−ペンチルチアゾリル、２−ヘ
キシルチアゾリル、３，５−ジメチルイソオキサゾリ
ル、４，５−ジメチルチアゾリル、５−メトキシ−４−
メチルチアゾリル、１−エチルイミダゾリル、４−プロ
ピルイミダゾリル、５−ブチルイミダゾリル、１−ペン
チルイミダゾリル、１−ヘキシルイミダゾリル、１，４
−ジメチルイミダゾリル、１，４，５−トリメチルイミ
ダゾリル、１−メトキシイミダゾリル、２−エトキシイ
ミダゾリル、５−プロポキシイミダゾリル、１−メチル
−４−クロロイミダゾリル、４，５−ジクロロイミダゾ
リル、３−メチル−１，２，４−トリアゾリル、５−エ
チル−１，２，４−トリアゾリル、３−メチル−１，
２，４−トリアゾリル、２−オキソ−１−メチルイミダ
ゾリル、２−オキソイミダゾリル、２−エチルピロリ
ル、３−プロピルピロリル、５−ブチルピロリル、４−
ペンチルピロリル、２−ヘキシルピロリル、２，４，５
−トリメチルピロリル、２−ブロモピロリル、２，５−
ジブロモピロリル、２−メチル−５−メトキシピロリ
ル、２−オキソピロリル、１−メチル−１，２，３，４
−テトラゾリル、１−イソプロピル−１，２，３，４−
テトラゾリル、１−エチル−１，２，３，４−テトラゾ
リル、１−プロピル−１，２，３，４−テトラゾリル、
１−ブチル−１，２，３，４−テトラゾリル、１−ペン
チル−１，２，３，４−テトラゾリル、１−ヘキシル−
１，２，３，４−テトラゾリル、５−メトキシインドリ
ル、２−メチルピリジル、３−エチルピリジル、４−プ
ロピルピリジル、２−ブチルピリジル、３−ペンチルピ
リジル、４−ヘキシルピリジル、２−メトキシピリジ
ル、３−フェニルピリジル、４−フェニルピリジル、
２，４−ジメチルピリジル、２，４，６−トリメチルピ
リジル、２−メチル−４−クロロピリジル、２，４−ジ
フルオロピリジル、２，４，６−トリクロロピリジル、
２−オキソピリジル、４−オキソピリジル、４−メチル
−２−オキソピリジル、２−クロロ−４−オキソピリジ
ル、３−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、４−
エチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、３−メトキシ
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、５−クロロイミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジル、３−メチル−１Ｈ−インダゾ
リル、３−ヨード−１Ｈ−インダゾリル、１−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、５−エチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、６−
ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、
１−オキソ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリル、１−オキソ−７−メトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリル、３，４−ジメチル
ピペラジニル、３−エチルピロリジニル、２−プロピル
ピロリジニル、１−メチルピロリジニル、３，４，５−
トリメチルピペリジニル、４−ブチルピペリジニル、３
−ペンチルモルホリノ、４−ヘキシルピペラジニル、３
−メチルチオモルホリノ、３−クロロピロリジニル、２
−オキソ−４−メチルピペリジニル、２−オキソ−３−
メチルピロリジニル、２−オキソ−４−フルオロピペリ
ジニル、４−メチル−１−アザシクロヘプチル、５−メ
トキシ−１−アザシクロヘプチル、６−メチル−２−オ
キソ−１−アザシクロヘプチル、１−メチル−２−オキ
ソイミダゾリジニル、１−イソブチル−２−オキソイミ
ダゾリジニル、１−メチル−２−オキソイミダゾリジニ
ル、２−オキソテトラヒドロ−１，３−オキサジニル、
３−ブロモ−２−オキソ−１−アザシクロヘプチル、２
−オキソテトラヒドロオキサゾリル、３−クロロピリジ
ル、４−メチルピペラジニル、４−イソブチルピペラジ
ニル、４−メチルホモピペラジニル、３−クロロピペラ
ジニル、４−メトキシピペラジニル、４−エチルホモピ
ペラジニル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アル
キル基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ
基、ハロゲン原子及びオキソ基なる群より選ばれた基を
１〜３個有する前記複素環基を例示できる。
【００８５】低級アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオ
キシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ
基を例示できる。
【００８６】低級アルキル基としては、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素
数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を挙げることが
できる。
【００８７】シクロアルキル基としては、例えば、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等の炭素数
３〜８のシクロアルキル基を例示できる。
【００８８】置換基として低級アルキル基を１〜３個有
することのあるイソオキサゾリルカルボニル基として
は、例えばイソオキサゾリルカルボニル、３，５−ジメ
チルイソオキサゾリルカルボニル、３−メチルイソオキ
サゾリルカルボニル、４−エチルイソオキサゾリルカル
ボニル、５−プロピルイソオキサゾリルカルボニル、３
−ブチルイソオキサゾリルカルボニル、４−ペンチルイ
ソオキサゾリルカルボニル、５−ヘキシルイソオキサゾ
リルカルボニル、３，４，５−トリメチルイソオキサゾ
リルカルボニル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状
アルキル基を１〜３個有することのあるイソオキサゾリ
ルカルボニル基を例示できる。
【００８９】置換基として低級アルキル基を有すること
のあるアミノ置換低級アルキル基としては、例えば、ア
ミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、３
−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペン
チル、６−アミノヘキシル、１，１−ジメチル−２−ア
ミノエチル、２−メチル−３−アミノプロピル、メチル
アミノメチル、１−エチルアミノエチル、２−プロピル
アミノエチル、３−イソプロピルアミノプロピル、４−
ブチルアミノブチル、５−ペンチルアミノペンチル、６
−ヘキシルアミノヘキシル、ジメチルアミノメチル、２
−ジエチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、
（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ）メチル、２−（Ｎ
−メチル−Ｎ−ヘキシルアミノ）エチル基等の置換基と
して炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を１〜
２個有することのあるアミノ基を有する炭素数１〜６の
直鎖又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。
【００９０】Ｒ5及びＲ6が結合する窒素原子と共に、窒
素原子もしくは酸素原子を介し又は介することなく互い
に結合して形成する５〜６員環の飽和複素環基として
は、例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニ
ル、モルホリノ基等を例示できる。
【００９１】水酸基及びフェニル基なる群から選ばれた
基が１〜３個置換した上記複素環基としては、例えば、
４−フェニル−４−ヒドロキシピペリジニル、４−フェ
ニルピペラジニル、３−フェニルピペラジニル、３−ヒ
ドロキシピロリジニル、４−ヒドロキシピペラジニル、
３−フェニルモルホリノ、２，４−ジフェニルピペラジ
ニル、３−フェニルピロリジニル、２，３，４−トリフ
ェニルピペラジニル、３−ヒドロキシモルホリノ、２−
フェニル−２−ヒドロキシモルホリノ、３−フェニル−
３−ヒドロキシピペラジニル基等の水酸基及びフェニル
基なる群から選ばれた基が１〜３個置換した上記複素環
基を例示できる。
【００９２】低級アルケニル基としては、例えばビニ
ル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル
アリル、２−ペンテニル、２−ヘキセニル基等の炭素数
２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルケニル基を挙げることが
できる。
【００９３】低級アルコキシカルボニル基としては、例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチル
オキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等の炭
素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシカルボニル基
を挙げることができる。
【００９４】フェニル環上に置換基としてシアノ基を有
することのあるフェノキシ低級アルキル基としては、例
えばフェノキシメチル、２−フェノキシエチル、１−フ
ェノキシエチル、４−フェノキシブチル、５−フェノキ
シペンチル、６−フェノキシヘキシル、１，１−ジメチ
ル−２−フェノキシエチル、２−メチル−３−フェノキ
シプロピル、（２−シアノフェノキシ）メチル、２−
（２−シアノフェノキシ）エチル、３−フェノキシプロ
ピル、４−（３−シアノフェノキシ）ブチル、５−（２
−シアノフェノキシ）ペンチル、６−（３−シアノフェ
ノキシ）ヘキシル、（４−シアノフェノキシ）メチル、
３−（２−シアノフェノキシ）プロピル、３−（３−シ
アノフェノキシ）プロピル、１−（３−シアノフェノキ
シ）エチル、３−（３，４−ジシアノフェノキシ）プロ
ピル、２−（３，４，５−トリシアノフェノキシ）エチ
ル基等のフェニル環上に置換基としてシアノ基を１〜３
個有することのあるフェノキシ基置換炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。
【００９５】ハロゲン原子置換低級アルキル基として
は、例えばトリフルオロメチル、トリクロロメチル、ク
ロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチル、ヨードメ
チル、ジフルオロメチル、ジブロモメチル、２−クロロ
エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２
−トリクロロエチル、３−ブロモプロピル、３−クロロ
プロピル、２，３−ジクロロプロピル、４，４，４−ト
リクロロブチル、４−フルオロブチル、５−クロロペン
チル、３−クロロ−２−メチルプロピル、５−ブロモヘ
キシル、５，６−ジクロロヘキシル基等の置換基として
ハロゲン原子を１〜３個有する炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖状アルキル基を例示できる。
【００９６】低級アルコキシカルボニル基置換低級アル
キル基としては、例えばメトキシカルボニルメチル、３
−メトキシカルボニルプロピル、エトキシカルボニルメ
チル、３−エトキシカルボニルプロピル、４−エトキシ
カルボニルブチル、５−イソプロポキシカルボニルペン
チル、６−プロポキシカルボニルヘキシル、１，１−ジ
メチル−２−ブトキシカルボニルエチル、２−メチル−
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロピル、２−ペン
チルオキシカルボニルエチル、ヘキシルオキシカルボニ
ルメチル基等のアルコキシカルボニル部分が炭素数１〜
６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシカルボニル基である炭
素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシカルボニルア
ルキル基を挙げることができる。
【００９７】本発明の化合物は、種々の方法により製造
することができる。
【００９８】
【化３】
【００９９】〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ及びｎは前記
に同じ。〕 反応式−１で示される方法は、一般式（２）のベンズイ
ミダゾール化合物（カルボン酸）と一般式（３）のアミ
ンとを、通常のアミド結合生成反応にて反応させる方法
である。酸アミド結合生成反応には公知のアミド結合生
成反応の条件を容易に適用できる。例えば（イ）混合酸
無水物法、即ちカルボン酸（２）にアルキルハロ炭酸エ
ステルを反応させて混合酸無水物とし、これにアミン
（３）を反応させる方法、（ロ）活性エステル法、即ち
カルボン酸（２）をｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−
ヒドロキシコハク酸イミドエステル、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールエステル等の活性エステルとし、これ
にアミン（３）を反応させる方法、（ハ）カルボジイミ
ド法、即ちカルボン酸（２）にアミン（３）をジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール等
の活性化剤の存在下に縮合反応させる方法、（ニ）その
他の方法、例えばカルボン酸（２）を無水酢酸等の脱水
剤によりカルボン酸無水物とし、これにアミン（３）を
反応させる方法、カルボン酸（２）と低級アルコールと
のエステルにアミン（３）を高温下に反応させる方法、
カルボン酸（２）の酸ハロゲン化物、即ちカルボン酸ハ
ライドにアミン（３）を反応させる方法等を挙げること
ができる。
【０１００】上記混合酸無水物法（イ）において用いら
れる混合酸無水物は、通常のショッテン−バウマン反応
と同様の反応により得られ、これを通常単離することな
くアミン（３）と反応させることにより一般式（１）の
本発明化合物が製造される。上記ショッテン−バウマン
反応は塩基性化合物の存在下に行なわれる。用いられる
塩基性化合物としては、ショッテン−バウマン反応に慣
用の化合物例えばトリエチルアミン、トリメチルアミ
ン、ピリジン、ジメチルアニリン、１−メチル−２−ピ
ロリジノン（ＮＭＰ）、Ｎ−メチルモルホリン、１，５
−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノネン−５（ＤＢ
Ｎ）、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセ
ン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナト
リウム等の無機塩基等が挙げられる。該反応は、通常−
２０〜１００℃程度、好ましくは０〜５０℃程度におい
て行なわれ、反応時間は５分〜１０時間程度、好ましく
は５分〜２時間程度である。得られた混合酸無水物とア
ミン（３）との反応は通常−２０〜１５０℃程度、好ま
しくは１０〜５０℃程度において行なわれ、反応時間は
５分〜１０時間程度、好ましくは５分〜５時間程度であ
る。混合酸無水物法は一般に溶媒中で行なわれる。用い
られる溶媒としては混合酸無水物法に慣用の溶媒がいず
れも使用可能であり、具体的にはクロロホルム、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、
ベンゼン、ｐ−クロロベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等
のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル
類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、アセトニトリル、ヘキサメチルリン酸トリアミド
等の非プロトン性極性溶媒等又は之等の混合溶媒等が挙
げられる。混合酸無水物法において使用されるアルキル
ハロ炭酸エステルとしては例えばクロロ蟻酸メチル、ブ
ロモ蟻酸メチル、クロロ蟻酸エチル、ブロモ蟻酸エチ
ル、クロロ蟻酸イソブチル等が挙げられる。該法におけ
るカルボン酸（２）、アルキルハロ炭酸エステル及びア
ミン（３）の使用割合は、通常等モルずつとするのがよ
いが、アミン（３）に対してアルキルハロ炭酸エステル
及びカルボン酸（２）はそれぞれ１〜１．５倍モル量程
度の範囲内で使用することができる。
【０１０１】また前記その他の方法（ニ）の内、カルボ
ン酸ハライドにアミン（３）を反応させる方法を採用す
る場合、該反応は塩基性化合物の存在下に、適当な溶媒
中で行なわれる。用いられる塩基性化合物としては、公
知のものを広く使用でき、例えば上記ショッテン−バウ
マン反応に用いられる塩基性化合物の他に、例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水
素化カリウム等を例示できる。また用いられる溶媒とし
ては、例えば上記混合酸無水物法に用いられる溶媒の他
に、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノー
ル、３−メトキシ−１−ブタノール、エチルセロソル
ブ、メチルセロソルブ等のアルコール類、ピリジン、ア
セトン、水等を例示できる。アミン（３）とカルボン酸
ハライドとの使用割合としては、特に限定がなく広い範
囲内で適宜選択でき、通常前者に対して後者を少なくと
も等モル量程度、好ましくは等モル〜５倍モル量程度用
いるのがよい。該反応は通常−２０〜１８０℃程度、好
ましくは０〜１５０℃程度にて行なわれ、一般に５分〜
３０時間程度で反応は完結する。
【０１０２】更に上記反応式−１に示すアミド結合生成
反応は、カルボン酸（２）とアミン（３）とを、フェニ
ルホスフィン−２，２′−ジチオジピリジン、ジフェニ
ルホスフィニルクロリド、フェニル−Ｎ−フェニルホス
ホラミドクロリデート、ジエチルクロロホスフェート、
シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、ビス
（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニック
クロリド等のリン化合物の縮合剤の存在下に反応させる
方法によっても実施できる。
【０１０３】該反応は、上記カルボン酸ハライドにアミ
ン（３）を反応させる方法で用いられる溶媒及び塩基性
化合物の存在下に、通常−２０〜１５０℃程度、好まし
くは０〜１００℃程度付近にて行なわれ、一般に５分〜
３０時間程度にて反応は終了する。縮合剤及びカルボン
酸（２）の使用量はアミン（３）に対して夫々少なくと
も等モル量程度、好ましくは等モル〜２倍モル量程度使
用するのがよい。
【０１０４】また無溶媒下又は溶媒中、塩基性化合物の
存在又は非存在下、カルボン酸（２）と低級アルコール
とのエステル及びアミン（３）を反応させることによっ
ても、上記反応式−１で示される反応が実施される。こ
の反応は、通常室温〜２００℃、好ましくは室温〜１２
０℃付近にて、一般に３０分〜５時間程度にて終了す
る。アミン（３）の使用量は、カルボン酸（２）と低級
アルコールとのエステルに対して少なくとも０．５倍モ
ル、好ましくは０．５〜３倍モル量とするのがよい。こ
の反応における溶媒としては、前記カルボン酸ハライド
にアミン（３）を反応させる方法において使用される溶
媒をいずれも使用することができる。また塩基性化合物
としては、前記カルボン酸ハライドにアミン（３）を反
応させる方法において使用される塩基性化合物をいずれ
も使用することができ、更にナトリウムメチラート、ナ
トリウムエチラート、カリウムメチラート、カリウムエ
チラート等のアルカリ金属アルコラート類を使用するこ
ともできる。
【０１０５】また適当な溶媒中、水素化アルミニウムリ
チウム、トリメチルアルミニウム等のアルミニウム化合
物等の縮合剤とアミン（３）とを反応させた後、カルボ
ン酸（２）と低級アルコールとのエステルとを反応させ
ることによっても、上記反応式−１で示される反応が実
施される。ここで使用される溶媒としては、例えばジオ
キサン、ジエチルエーテル、ジグライム、テトラヒドロ
フラン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素類、シクロヘキサン、ヘプタン、ヘ
キサン等の脂肪族炭化水素類等やこれらの混合溶媒等を
例示できる。アミン（３）の使用量は、カルボン酸
（２）と低級アルコールとのエステルに対して少なくと
も等モル、好ましくは等モル〜５倍モル量とするのがよ
い。また縮合剤の使用量は、カルボン酸（２）と低級ア
ルコールとのエステルに対して少なくとも等モル、好ま
しくは等モル〜１．５倍モル量とするのがよい。縮合剤
とアミン（３）との反応においては、該反応は通常−８
０〜１００℃付近で反応は進行し、一般に３０分〜２０
時間程度で反応は完結する。引続き行われるカルボン酸
（２）と低級アルコールとのエステルとの反応において
は、該反応は通常室温〜２００℃、好ましくは室温〜１
５０℃付近にて進行し、一般に１〜１０時間程度で反応
は完結する。
【０１０６】
【化４】
【０１０７】〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ及びｎは前記に同
じ。Ｒ3aは置換基として基−Ｂ−Ｒ4（Ｂ及びＲ4は前記
に同じ）；低級アルケニル基；低級アルコキシカルボニ
ル基；フェニル環上に置換基としてシアノ基を有するこ
とのあるフェノキシ低級アルキル基；ハロゲン置換低級
アルキル基及び低級アルコキシカルボニル置換低級アル
キル基なる群から選ばれた基を１〜２個有することがあ
り、且つ複素環中基−ＮＨ−を有する前記Ｒ3の複素環
基を示す。Ｒ3bは置換基として基−Ｂ−Ｒ4（Ｂ及びＲ4
は前記に同じ）；低級アルケニル基；低級アルコキシカ
ルボニル基；フェニル環上に置換基としてシアノ基を有
することのあるフェノキシ低級アルキル基；ハロゲン置
換低級アルキル基及び低級アルコキシカルボニル置換低
級アルキル基なる群から選ばれた基を１〜２個有するこ
とがあり、且つ複素環中基−Ｎ（Ｒ7）−（Ｒ7は基−Ｂ
−Ｒ4（Ｂ及びＲ4は前記に同じ）；低級アルケニル基；
低級アルコキシカルボニル基；フェニル環上に置換基と
してシアノ基を有することのあるフェノキシ低級アルキ
ル基；ハロゲン置換低級アルキル基又は低級アルコキシ
カルボニル置換低級アルキル基を示す。）を有する前記
Ｒ3の複素環基を示す。Ｘはハロゲン原子、低級アルカ
ンスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基又
はアラルキルスルホニルオキシ基を示す。〕 ここで、低級アルカンスルホニルオキシ基としては、具
体的にはメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオ
キシ、プロパンスルホニルオキシ、イソプロパンスルホ
ニルオキシ、ブタンスルホニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブタ
ンスルホニルオキシ、ペンタンスルホニルオキシ、ヘキ
サンスルホニルオキシ基等を例示できる。アリールスル
ホニルオキシ基としては、具体的にはフェニルスルホニ
ルオキシ、４−メチルフェニルスルホニルオキシ、２−
メチルフェニルスルホニルオキシ、４−ニトロフェニル
スルホニルオキシ、４−メトキシフェニルスルホニルオ
キシ、３−クロロフェニルスルホニルオキシ、α−ナフ
チルスルホニルオキシ基等の置換もしくは未置換のアリ
ールスルホニルオキシ基を例示できる。またアラルキル
スルホニルオキシ基としては、具体的にはベンジルスル
ホニルオキシ、２−フェニルエチルスルホニルオキシ、
４−フェニルブチルスルホニルオキシ、４−メチルベン
ジルスルホニルオキシ、２−メチルベンジルスルホニル
オキシ、４−ニトロベンジルスルホニルオキシ、４−メ
トキシベンジルスルホニルオキシ、３−クロロベンジル
スルホニルオキシ、α−ナフチルメチルスルホニルオキ
シ基等の置換もしくは未置換のアラルキルスルホニルオ
キシ基を例示できる。
【０１０８】化合物（１ａ）と化合物（４）の反応は、
一般に適当な不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下又は
非存在下にて行なわれる。用いられる不活性溶媒として
は例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化
水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレン
グリコールジメチルエーテル等のエーテル類、ジクロロ
メタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化
水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、
ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等の低級アルコール
類、酢酸、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ピ
リジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド又はこれらの混合溶
媒等を挙げることができる。また塩基性化合物としては
例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム等の炭酸塩、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等の金属水酸化物、水素化ナトリウ
ム、カリウム、ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリ
ウムメチラート、ナトリウムエチラート等の金属アルコ
ラート、ピリジン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、
ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、１，５−
ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノネン−５（ＤＢＮ）、
１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン−７
（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基等を挙げることがで
きる。化合物（１ａ）と化合物（４）との使用割合とし
ては、特に限定がなく広い範囲で適宜選択すればよい
が、前者に対して後者を少なくとも等モル量程度、好ま
しくは等モル〜１０倍モル量程度用いるのがよい。該反
応は通常０〜２００℃程度、好ましくは０〜１７０℃程
度にて行なわれ、一般に３０分〜７５時間程度で反応は
終了する。該反応系内には沃化ナトリウム、沃化カリウ
ム等のアルカリ金属ハロゲン化合物、銅粉等を添加して
もよい。
【０１０９】
【化５】
【０１１０】〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ及びｎは前記に同
じ。Ｒ3cは置換基として基−Ｂ−Ｒ4（Ｂ及びＲ4は前記
に同じ）；低級アルケニル基；低級アルコキシカルボニ
ル基；フェニル環上に置換基としてシアノ基を有するこ
とのあるフェノキシ低級アルキル基；ハロゲン置換低級
アルキル基及び低級アルコキシカルボニル置換低級アル
キル基なる群から選ばれた基を１〜２個有することがあ
り、且つ複素環中基−Ｎ（Ｒ9）−（Ｒ9はハロゲン置換
低級アルキル基を示す）を有する前記Ｒ3の複素環基を
示す。Ｒ3dは置換基として基−Ｂ−Ｒ4（Ｂ及びＲ4は前
記に同じ）；低級アルケニル基；低級アルコキシカルボ
ニル基；フェニル環上に置換基としてシアノ基を有する
ことのあるフェノキシ低級アルキル基；ハロゲン置換低
級アルキル基及び低級アルコキシカルボニル置換低級ア
ルキル基なる群から選ばれた基を１〜２個有することが
あり、且つ複素環中基−Ｎ（Ｒ10）−（Ｒ10は基−Ｂ−
Ｒ4（Ｂ及びＲ4は前記に同じ）又はフェニル環上に置換
基としてシアノ基を有することのあるフェノキシ低級ア
ルキル基を示す。）を有する前記Ｒ3の複素環基を示
す。Ｒ8は基−Ｒ4a（Ｒ4aは複素環中に基−Ｎ＜を少な
くとも一つ有する前記Ｒ4で定義された複素環基又は基
−ＮＲ5Ｒ6（Ｒ5及びＲ6は前記に同じ）を示す。）又は
フェニル環上に置換基としてシアノ基を有することのあ
るフェノキシ基を示す。〕 化合物（１ｃ）と化合物（５）との反応は、前記反応式
−２における化合物（１ａ）と化合物（４）との反応と
同様の反応条件下にて行われる。
【０１１１】
【化６】
【０１１２】〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ及びｎは前記に同
じ。Ｒ3eは置換基として基−Ｂ−Ｒ4（Ｂ及びＲ4は前記
に同じ）；低級アルケニル基；低級アルコキシカルボニ
ル基；フェニル環上に置換基としてシアノ基を有するこ
とのあるフェノキシ低級アルキル基；ハロゲン置換低級
アルキル基及び低級アルコキシカルボニル置換低級アル
キル基なる群から選ばれた基を１〜２個有することがあ
り、且つ複素環中基−Ｎ（Ｒ15）−（Ｒ15はフタルイミ
ド置換低級アルキル基を示す）を有する前記Ｒ3の複素
環基を示す。Ｒ3fは置換基として基−Ｂ−Ｒ4（Ｂ及び
Ｒ4は前記に同じ）；低級アルケニル基；低級アルコキ
シカルボニル基；フェニル環上に置換基としてシアノ基
を有することのあるフェノキシ低級アルキル基；ハロゲ
ン置換低級アルキル基及び低級アルコキシカルボニル置
換低級アルキル基なる群から選ばれた基を１〜２個有す
ることがあり、且つ複素環中基−Ｎ（Ｒ16）−（Ｒ16は
アミノ置換低級アルキル基を示す。）を有する前記Ｒ3
の複素環基を示す。Ｒ3gは置換基として基−Ｂ−Ｒ
4（Ｂ及びＲ4は前記に同じ）；低級アルケニル基；低級
アルコキシカルボニル基；フェニル環上に置換基として
シアノ基を有することのあるフェノキシ低級アルキル
基；ハロゲン置換低級アルキル基及び低級アルコキシカ
ルボニル置換低級アルキル基なる群から選ばれた基を１
〜２個有することがあり、且つ複素環中基−Ｎ（Ｂ−Ｎ
Ｒ5aＲ11）−（Ｂは前記に同じ。Ｒ5aは水素原子、低級
アルキル基、シクロアルキル基、ピリジルカルボニル
基、置換基として低級アルキル基を１〜３個有すること
のあるイソオキサゾリルカルボニル基、ピロリルカルボ
ニル基又は置換基として低級アルキル基を有することの
あるアミノ置換低級アルキル基を示す。Ｒ11は低級アル
キル基、シクロアルキル基又は置換基として低級アルキ
ル基を有することのあるアミノ置換低級アルキル基を示
す。）を有する前記Ｒ3の複素環基を示す。Ｒ3hは置換
基として基−Ｂ−Ｒ4（Ｂ及びＲ4は前記に同じ）；低級
アルケニル基；低級アルコキシカルボニル基；フェニル
環上に置換基としてシアノ基を有することのあるフェノ
キシ低級アルキル基；ハロゲン置換低級アルキル基及び
低級アルコキシカルボニル置換低級アルキル基なる群か
ら選ばれた基を１〜２個有することがあり、且つ複素環
中基−Ｎ（Ｂ−ＮＲ5aＲ14）−（Ｂ及びＲ5aは前記に同
じ。Ｒ14はピリジルカルボニル基、置換基として低級ア
ルキル基を１〜３個有することのあるイソオキサゾリル
カルボニル基又はピロリルカルボニル基を示す。）を有
する前記Ｒ3の複素環基を示す。Ｒ12及びＲ13はそれぞ
れ水素原子又は低級アルキル基を示す。〕 化合物（１ｅ）を化合物（１ｆ）に導く反応は、適当な
溶媒中で化合物（１ｅ）にヒドラジンを反応させるか又
は加水分解することにより実施できる。ヒドラジンを反
応させる際に使用される溶媒としては、水に加えて前記
反応式−２における化合物（１ａ）と化合物（４）との
反応に用いられる溶媒と同様のものを使用できる。該反
応は、通常室温〜１２０℃程度、好ましくは０〜１００
℃程度で行われ、一般に０．５〜１５時間程度で終了す
る。ヒドラジンの使用量は、化合物（１ｅ）に対して少
なくとも等モル量程度、好ましくは等モル〜５倍モル量
程度とするのがよい。
【０１１３】また上記加水分解反応は、適当な溶媒中又
は無溶媒で、酸又は塩基性化合物の存在下に実施するこ
とができる。用いられる溶媒としては、例えば水、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコ
ール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコール
ジメチルエーテル等のエーテル類、酢酸、ギ酸等の脂肪
酸類、之等の混合溶媒等を挙げることができる。酸とし
ては例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸やギ酸、酢
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の芳香族スルホン酸等の
有機酸等を挙げることができ、また塩基性化合物として
は、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の金属炭酸
塩や水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシ
ウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物等を挙げること
ができる。該反応は、通常室温〜２００℃程度、好まし
くは室温〜１５０℃程度にて好適に進行し、一般に１０
分〜２５時間程度で終了する。
【０１１４】化合物（１ｆ）と化合物（８）との反応
は、前記反応式−１における化合物（２）と化合物
（３）との反応と同様の反応条件下に行われる。
【０１１５】化合物（１ｆ）と化合物（６）との反応
は、一般に適当な不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下
又は非存在下にて行なわれる。用いられる不活性溶媒と
しては例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチ
レングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、ジク
ロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化
炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等の低級アルコ
ール類、酢酸、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリ
ル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド又はこれらの混
合溶媒等を挙げることができる。また塩基性化合物とし
ては例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸塩、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物、水素化ナトリ
ウム、カリウム、ナトリウム、ナトリウムアミド、ナト
リウムメチラート、ナトリウムエチラート等の金属アル
コラート、ピリジン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミ
ン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、１，
５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノネン−５（ＤＢ
Ｎ）、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセ
ン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基等を挙げるこ
とができる。化合物（１ｆ）と化合物（６）との使用割
合としては、特に限定がなく広い範囲で適宜選択すれば
よいが、前者に対して後者を少なくとも等モル量程度、
好ましくは等モル〜１０倍モル量程度用いるのがよい。
該反応は通常０〜２００℃程度、好ましくは０〜１７０
℃程度にて行なわれ、一般に３０分〜７５時間程度で反
応は終了する。該反応系内には沃化ナトリウム、沃化カ
リウム等のアルカリ金属ハロゲン化合物、銅粉等を添加
してもよい。
【０１１６】化合物（１ｆ）と化合物（７）との反応
は、無溶媒又は適当な溶媒中、還元剤の存在下に行なわ
れる。ここで使用される溶媒としては例えば水、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール
類、アセトニトリル、ギ酸、酢酸、ジオキサン、ジエチ
ルエーテル、ジグライム、テトラヒドロフラン等のエー
テル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化
水素類、又は之等の混合溶媒を例示できる。還元剤とし
ては例えばギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウム等
の脂肪酸アルカリ金属塩、水素化硼素ナトリウム、水素
化シアノ硼素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム
等の水素化還元剤、パラジウム−黒、パラジウム−炭
素、酸化白金、白金黒、ラネーニッケル等の接触還元剤
等を例示できる。
【０１１７】還元剤としてギ酸を使用する場合、反応温
度は通常室温〜２００℃程度、好ましくは５０〜１５０
℃程度付近が適当であり、反応は１〜１０時間程度にて
終了する。ギ酸の使用量は化合物（１ｆ）に対して大過
剰量使用するのがよい。
【０１１８】また水素化還元剤を使用する場合、反応温
度は通常−３０〜１００℃程度、好ましくは０〜７０℃
程度が適当であり、３０分〜１２時間程度で反応は完結
する。還元剤の使用量は、化合物（１ｆ）に対して通常
等モル〜２０倍モル量程度、好ましくは１〜６倍モル量
程度とするのがよい。特に還元剤として水素化アルミニ
ウムリチウムを使用する場合、溶媒としてジエチルエー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグライム等
のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素類を使用するのが好ましい。
【０１１９】更に接触還元剤を用いる場合は、通常常圧
〜２０気圧程度、好ましくは常圧〜１０気圧程度の水素
雰囲気中で、又はギ酸、ギ酸アンモニウム、シクロヘキ
セン、抱水ヒドラジン等の水素供与剤の存在下で、通常
−３０〜１００℃程度、好ましくは０〜６０℃程度の温
度で反応を行なうのがよく、通常１〜１２時間程度で反
応は終了する。接触還元剤の使用量としては化合物（１
ｆ）に対して通常０．１〜４０重量％、好ましくは１〜
２０重量％程度とするのがよい。水素供与剤の使用量と
しては化合物（１ｆ）に対して通常大過剰量とするのが
よい。
【０１２０】また化合物（７）の使用量としては化合物
（１ｆ）に対して通常少なくとも等モル量、好ましくは
等モル〜大過剰量とするのがよい。
【０１２１】化合物（１ｆ）と化合物（９）との反応
は、無溶媒又は適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下も
しくは非存在下、好ましくは存在下に行なわれる。ここ
で適当な溶媒としては例えば前述した芳香族炭化水素
類、メタノール、エタノール、プロパノール等の低級ア
ルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド等の他、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン
化炭化水素類、アセトン、ピリジン等を使用できる。塩
基性化合物としては例えばトリエチルアミン、ピリジン
等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
素化ナトリウム等を例示できる。上記反応はまた酢酸等
の溶媒中、硫酸等の鉱酸の存在下に実施することもでき
る。化合物（９）の使用割合は出発原料に対して等モル
量〜大過剰量とすればよく、反応は通常０〜２００℃程
度、好ましくは０〜１５０℃程度下に、０．５〜２０時
間程度で完結する。
【０１２２】出発原料として用いられる化合物（２）及
び化合物（３）は、例えば下記に示す方法に従い容易に
製造される。
【０１２３】
【化７】
【０１２４】〔式中Ｒ1及びＲ2は前記に同じ。Ｒ17は低
級アルコキシ基を示す。Ｒ18は低級アルコキシ基を示
す。Ｒ19は低級アルキル基を示す。Ｘ1、Ｘ2及びＸ3は
それぞれハロゲン原子を示す。〕 化合物（９ａ）と化合物（１０）との反応は、適当な溶
媒中、酸の存在下に実施することができる。ここで使用
される溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等の低級アルコール類、アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテ
ル等のエーテル類、酢酸、ギ酸等の脂肪酸、これらの混
合溶媒等が挙げられる。また使用される酸としては、例
えば塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、ｐ
−トルエンスルホン酸等の芳香族スルホン酸等の有機酸
等が挙げられる。化合物（１０）の使用量は、化合物
（９ａ）に対して通常少なくとも等モル、好ましくは等
モル〜２倍モル量とするのがよい。該反応は通常室温〜
２００℃程度、好ましくは室温〜１５０℃程度にて好適
に進行し、一般に０．５〜５時間程度で終了する。
【０１２５】化合物（１１）と化合物（１２）との反応
は、前記反応式−２における化合物（１ａ）と化合物
（４）との反応と同様の反応条件下に行われる。この場
合、化合物（１２）は溶媒として大過剰量使用するのが
よい。
【０１２６】化合物（１３）を化合物（２ａ）に導く反
応及び化合物（２ａ）を化合物（２）に導く反応は、前
記反応式−４における化合物（１ｅ）を化合物（１ｆ）
に導く反応の内の加水分解反応と同様の反応条件下に行
われる。
【０１２７】化合物（９ａ）と化合物（１０ａ）又はそ
の重合体との反応は、前記化合物（９ａ）と化合物（１
０）との反応と同様の反応条件下に行われる。
【０１２８】また、化合物（９ａ）と化合物（１０ａ）
又はその重合体との反応は、適当な溶媒中、酸の存在又
は非存在下、酸化剤の存在下でも行われる。用いられる
溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール等の低級アルコール類、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテ
ル等のエーテル類、酢酸、ギ酸等の脂肪酸、ｎ−ヘキサ
ン、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、これら
の混合溶媒等が挙げられる。酸としては、前記化合物
（９ａ）と化合物（１０）との反応において用いられる
酸をいずれも使用することができる。また使用される酸
化剤としては、例えば沃素、ニトロベンゼン等のニトロ
化合物、パラジウム炭素等の脱水素触媒等が挙げられ
る。化合物（１０ａ）の使用量は、化合物（９ａ）に対
して通常少なくとも等モル、好ましくは等モル〜３倍モ
ル量とするのがよい。化合物（１０ａ）の重合体の使用
量は上記と同量で差し支えないが、上記量より少量でも
よい。また酸化剤の使用量は、化合物（９ａ）に対して
通常少なくとも０．１倍モル、好ましくは０．１〜２倍
モル量とするのがよい。該反応は通常室温〜２００℃程
度、好ましくは室温〜１５０℃程度にて好適に進行し、
一般に１０分〜５時間程度で終了する。反応系内に酸化
剤を存在させることにより、目的物である化合物（２
ａ）を高収率、高純度で製造し得る。
【０１２９】
【化８】
【０１３０】〔式中Ｒ3a、Ｒ3b、Ａ、ｎ、Ｒ7及びＸは
前記に同じ。Ｒ20はアミノ基又はアミノ基に変換可能な
基を示す。〕 ここでＲ20で示されるアミノ基に変換可能な基として
は、例えばニトロ基、シアノ基、アジド基、フタルイミ
ド基等の還元や加水分解等の通常の変換手段でアミノ基
に導ける基を意味する。
【０１３１】化合物（３ａ）と化合物（４）との反応
は、前記反応式−２における化合物（１ａ）と化合物
（４）との反応と同様の反応条件下に行われる。
【０１３２】
【化９】
【０１３３】〔式中Ｒ3c、Ｒ3d、Ａ、ｎ、Ｒ20及びＲ8
は前記に同じ。〕 化合物（３ｃ）と化合物（５）との反応は、前記反応式
−３における化合物（１ｃ）と化合物（５）との反応と
同様の反応条件下に行われる。
【０１３４】
【化１０】
【０１３５】〔式中Ｒ3e、Ａ、ｎ、Ｒ20、Ｒ3f、Ｒ3g、
Ｒ3h、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びＸは前記に同じ。〕 化合物（３ｅ）を化合物（３ｆ）に導く反応は、前記反
応式−４における化合物（１ｅ）を化合物（１ｆ）に導
く反応と同様の反応条件下に行われる。
【０１３６】化合物（３ｆ）と化合物（６）又は化合物
（７）との反応は、前記反応式−４における化合物（１
ｆ）と化合物（６）又は化合物（７）との反応と同様の
反応条件下に行われる。
【０１３７】化合物（３ｆ）と化合物（８）又は化合物
（９）との反応は、前記反応式−４における化合物（１
ｆ）と化合物（８）又は化合物（９）との反応と同様の
反応条件下に行われる。
【０１３８】Ｒ20がニトロ基を示す化合物（３ａ）、化
合物（３ｂ）、化合物（３ｃ）、化合物（３ｄ）、化合
物（３ｅ）、化合物（３ｆ）、化合物（３ｇ）及び化合
物（３ｈ）は、これらを還元することにより、対応する
Ｒ20がアミノ基である化合物（３ａ）、化合物（３
ｂ）、化合物（３ｃ）、化合物（３ｄ）、化合物（３
ｅ）、化合物（３ｆ）、化合物（３ｇ）及び化合物（３
ｈ）に誘導され得る。この還元反応は、例えば(1)適当
な溶媒中接触還元触媒を用いて還元するか又は(2)適当
な不活性溶媒中、金属もしくは金属塩と酸又は金属もし
くは金属塩とアルカリ金属水酸化物、硫化物、アンモニ
ウム塩等との混合物或いは水素化アルミニウムリチウム
等の水素化還元剤等を還元剤として用いて還元すること
により行なわれる。
【０１３９】(1)の還元触媒を用いる場合、使用される
溶媒としては例えば水、酢酸、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等のアルコール類、ヘキサン、シ
クロヘキサン等の炭化水素類、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジ
メチルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチ
ル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の
非プロトン性極性溶媒等又はこれらの混合溶媒等が挙げ
られ、使用される接触還元触媒としては例えばパラジウ
ム、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、白金、酸化白
金、亜クロム酸銅、ラネーニッケル等が挙げられる。触
媒は出発原料に対して一般に０．０２〜１倍量程度用い
るのがよい。反応温度は通常−２０〜１５０℃付近、好
ましくは０〜１００℃付近、水素圧は通常１〜１０気圧
とするのがよく、該反応は一般に０．５〜１０時間程度
で終了する。また該反応には塩酸等の酸を添加してもよ
い。
【０１４０】また(2)の方法を用いる場合、鉄、亜鉛、
錫もしくは塩化第一錫と塩酸、硫酸等の鉱酸、又は鉄、
硫酸第一鉄、亜鉛もしくは錫と水酸化ナトリウム等のア
ルカリ金属水酸化物、硫化アンモニウム等の硫化物、ア
ンモニア水、塩化アンモニウム等のアンモニウム塩との
混合物、或いは水素化アルミニウムリチウム等の水素化
還元剤が還元剤として用いられる。使用される不活性溶
媒としては、例えば水、酢酸、メタノール、エタノー
ル、ジオキサン等を例示できる。還元剤として水素化ア
ルミニウムリチウムを用いる場合は、溶媒としてジエチ
ルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグラ
イム等のエーテル類を使用するのが好ましい。上記還元
反応の条件としては、用いられる還元剤によって適宜選
択すればよく、例えば塩化第一錫と塩酸とを還元剤とし
て用いる場合、有利には０〜８０℃付近、０．５〜１０
時間程度反応を行なうのがよい。還元剤は、原料化合物
に対して少なくとも等モル量、通常は等モル〜５倍モル
量用いられる。
【０１４１】Ｒ20がニトリル基を示す化合物（３ａ）、
化合物（３ｂ）、化合物（３ｃ）、化合物（３ｄ）、化
合物（３ｅ）、化合物（３ｆ）、化合物（３ｇ）及び化
合物（３ｈ）は、これらを還元することにより、対応す
るＲ20がアミノ基である化合物（３ａ）、化合物（３
ｂ）、化合物（３ｃ）、化合物（３ｄ）、化合物（３
ｅ）、化合物（３ｆ）、化合物（３ｇ）及び化合物（３
ｈ）に誘導され得る。この還元反応は、水素化還元剤を
用いる還元法が好適に利用される。用いられる水素化還
元剤としては、例えば水素化アルミニウムリチウム、水
素化硼素リチウム、水素化硼素ナトリウム、ジボラン等
が挙げられ、その使用量は原料化合物に対して少なくと
も等モル、好ましくは等モル〜１５倍モルの範囲であ
る。この還元反応は、通常適当な溶媒、例えば水、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコ
ール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、ジグライム等のエーテル類やこれ
らの混合溶媒等を用い、通常約−６０〜１５０℃、好ま
しくは−３０〜１００℃にて、約１０分間〜１５時間程
度で行なわれる。尚、還元剤として水素化アルミニウム
リチウムやジボランを用いた場合は、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジグ
ライム等の無水の溶媒を用いるのがよい。水素化還元剤
として水素化硼素ナトリウムを用いる際、塩化コバルト
等の金属ハロゲン化物を反応系内に添加すると、反応は
有利に進行する。
【０１４２】Ｒ20がフタルイミド基を示す化合物（３
ａ）、化合物（３ｂ）、化合物（３ｃ）、化合物（３
ｄ）、化合物（３ｅ）、化合物（３ｆ）、化合物（３
ｇ）及び化合物（３ｈ）は、これらを前記反応式−４に
おける化合物（１ｅ）を化合物（１ｆ）に導く反応と同
様の反応条件下に処理することにより、対応するＲ20が
アミノ基である化合物（３ａ）、化合物（３ｂ）、化合
物（３ｃ）、化合物（３ｄ）、化合物（３ｅ）、化合物
（３ｆ）、化合物（３ｇ）及び化合物（３ｈ）に誘導さ
れ得る。
【０１４３】Ｒ20がアジド基を示す化合物（３ａ）、化
合物（３ｂ）、化合物（３ｃ）、化合物（３ｄ）、化合
物（３ｅ）、化合物（３ｆ）、化合物（３ｇ）及び化合
物（３ｈ）は、これらを前記ニトロ基の還元の内、接触
還元触媒を用いる還元又はニトリル基の還元と同様の条
件下に還元することにより、対応するＲ20がアミノ基で
ある化合物（３ａ）、化合物（３ｂ）、化合物（３
ｃ）、化合物（３ｄ）、化合物（３ｅ）、化合物（３
ｆ）、化合物（３ｇ）及び化合物（３ｈ）に誘導され得
る。
【０１４４】
【化１１】
【０１４５】〔式中Ｒ1、Ｒ2及びＸは前記に同じ。Ｒ21
は水素原子又は低級アルキル基を示す。〕 化合物（１４）と化合物（１５）との反応は、前記反応
式−２における化合物（１ａ）と化合物（４）との反応
と同様の反応条件下に行われる。
【０１４６】一般式（１）の化合物において、Ｒ3が置
換又は無置換の２（１Ｈ）−キノリノニル基を示す化合
物は、これを還元することにより、対応するＲ3が置換
又は無置換の３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノ
ニル基を示す化合物に誘導され得る。
【０１４７】一般式（１）の化合物において、Ｒ3が置
換又は無置換の３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリ
ノニル基を示す化合物は、これを脱水素反応することに
より、対応するＲ3が置換又は無置換の２（１Ｈ）−キ
ノリノニル基を示す化合物に誘導され得る。
【０１４８】上記還元反応には、通常の接触還元条件を
適用できる。用いられる触媒としては、パラジウム、パ
ラジウム−炭素、プラチナ、ラネーニッケル等の金属を
例示でき、斯かる金属は通常の触媒量で使用される。ま
た用いられる溶媒としては、例えばメタノール、エタノ
ール、イソプロパノール等のアルコール類、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ヘキサン、シ
クロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、酢酸エチル等のエ
ステル類、酢酸等の脂肪酸を挙げることができる。該還
元反応は、常圧及び加圧下のいずれでも行うことができ
るが、通常常圧〜２０ｋｇ／ｃｍ2程度、好ましくは常
圧〜１０ｋｇ／ｃｍ2にて行うのがよい。また反応温度
は通常０〜１５０℃程度、好ましくは室温〜１００℃程
度とするのがよい。
【０１４９】また上記脱水素反応は、適当な溶媒中、酸
化剤を使用して行われる。用いられる酸化剤としては、
例えば２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノ
ン、クロラニル（２，３，５，６−テトラクロロベンゾ
キノン）等のベンゾキノン類、Ｎ−ブロモコハク酸イミ
ド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、臭素等のハロゲン化
剤、二酸化セレン、パラジウム−炭素、パラジウム−
黒、酸化パラジウム、ラネーニッケル等の脱水素触媒等
を挙げることができる。ハロゲン化剤の使用量として
は、特に限定されず広い範囲内から適宜選択すればよい
が、通常原料化合物に対して１〜５倍モル量程度、好ま
しくは１〜２倍モル量程度とするのがよい。また脱水素
触媒を用いる場合には、通常の触媒量とするのがよい。
溶媒としては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、メトキシエタノール、ジメトキシエタン等のエーテ
ル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン等の芳香
族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ブタ
ノール、アミルアルコール、ヘキサノール等のアルコー
ル類、酢酸等の極性プロトン類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド等の極性非プロトン性溶媒類等が挙げられる。該反
応は、通常室温〜３００℃程度、好ましくは室温〜２０
０℃程度にて行われ、一般に１〜４０時間で完結する。
【０１５０】本発明の化合物（１）の内、酸性基を有す
る化合物は、薬理的に許容し得る塩基性化合物と塩を形
成し得る。かかる塩基性化合物としては、例えば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化
カルシウム等の金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩又は重炭酸塩、ナ
トリウムメチラート、カリウムエチラート等のアルカリ
金属アルコラート等を例示することができる。また、本
発明の化合物（１）中、塩基性を有する化合物は、通常
の薬理的に許容される酸と容易に塩を形成し得る。かか
る酸としては、例えば硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸等
の無機酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、シユウ酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、
コハク酸、安息香酸等の有機酸を例示できる。之等の塩
もまた遊離形態の化合物（１）と同様に本発明において
有効成分化合物として用いることができる。尚、上記化
合物（１）には、立体異性体、光学異性体が包含される
が、之等も同様に有効成分化合物として用いることがで
きる。
【０１５１】上記各反応式に示される方法により得られ
る目的とする化合物は、通常の分離手段により反応系内
より分離され、更に精製することができる。この分離及
び精製手段としては、例えば蒸留法、再結晶法、カラム
クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、
ゲルクロマトグラフィー、親和クロマトグラフィー、プ
レパラティブ薄層クロマトグラフィー、溶媒抽出法等を
採用できる。
【０１５２】本発明の化合物を医薬として使用する場
合、通常一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は
通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊
剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用
いて調製される。この医薬製剤としては各種の形態が治
療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠
剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられ
る。錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの
分野で従来よりよく知られている各種のものを広く使用
することができる。その例としては、例えば乳糖、白
糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸
カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦
形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブ
ドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチ
ルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カ
リウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプ
ン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン
末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナ
トリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳
糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素
添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウ
リル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デン
プン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナ
イト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステ
アリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑
沢剤等を使用できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤
皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶
被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠
とすることができる。丸剤の形態に成形するに際して
は、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用で
きる。その例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプ
ン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形
剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノ
ール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を
使用できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来公知のものを広く使用できる。その例として
は、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級ア
ルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半
合成グリセライド等を挙げることができる。カプセル剤
は常法に従い通常有効成分化合物を上記で例示した各種
の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル
等に充填して調製される。注射剤として調製される場
合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張
であるのが好ましく、これらの形態に成形するに際して
は、希釈剤としてこの分野において慣用されているもの
をすべて使用でき、例えば水、エチルアルコール、マク
ロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステ
アリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類
等を使用できる。なお、この場合等張性の溶液を調製す
るに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医
薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助
剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に
応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の
医薬品を医薬製剤中に含有させることもできる。
【０１５３】本発明の医薬製剤中に含有されるべき有効
成分化合物の量としては、特に限定されず広範囲から適
宜選択されるが、通常製剤組成物中に約１〜７０重量
％、好ましくは約５〜５０重量％とするのがよい。
【０１５４】本発明の医薬製剤の投与方法は特に制限は
なく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、
疾患の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠剤、
丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場
合には、経口投与される。また注射剤の場合には単独で
又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈
内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮
下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投
与される。
【０１５５】本発明医薬製剤の投与量は、用法、患者の
年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選
択されるが、通常有効成分化合物の量が、１日当り体重
１ｋｇ当り、約０．６〜５０ｍｇ程度とするのが良い。
また投与単位形態の製剤中には有効成分化合物が約１０
〜１０００ｍｇの範囲で含有されるのが望ましい。
【０１５６】本発明の外用剤中に配合される有効成分化
合物の量としては、特に制限がなく広い範囲内から適宜
選択され得るが、通常外用剤中に０．０１〜２０重量％
程度、好ましくは０．１〜５重量％程度となるように配
合するのがよい。
【０１５７】本発明で用いられる基剤としては、それ自
体薬効を示さないものである限り、この分野で従来公知
の油性基剤や水溶性基剤を広く使用できる。油性基剤と
しては、具体的にはラッカセイ油、ゴム油、ダイズ油、
トウモロコシ油、ナタネ油、メンジツ油、ヒマシ油、ツ
バキ油、ヤシ油、オリーブ油、カカオ油、ラノリン脂、
牛脂、スクワラン、羊毛脂等の油脂類；これらの油脂類
に水素添加等の化学変化を行って改質したもの；ワセリ
ン、パラフィン、シリコン油等の鉱物油；イソプロピル
ミリステート、ｎ−ブチルミリステート、イソプロピル
リノレート、セチルリシノレート、ステアリルリシノレ
ート、ジエチルセバケート、ジイソプロピルアジペー
ト、セチルアルコール、ステアリルアルコール、サラシ
ミツロウ、ゲイロウ、木ロウ等の高級脂肪酸エステル、
高級脂肪酸アルコール及びワックス類；ステアリン酸、
オレイン酸、パルミチン酸等の高級脂肪族酸；炭素数１
２〜１８の天然の飽和脂肪酸のモノ、ジ、トリグリセラ
イドの混合物等を例示できる。これらのうち、上記各種
の植物油や上記モノ、ジ、トリグリセライドの混合物が
特に好適である。また、水溶性基剤としては、具体的に
はポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グ
リセリン、グリセロゼラチン、メチルセルロース、ヒド
ロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ヒドロキシピニルポリマー、ポリ
ビニルアルコール等を例示できる。本発明では、これら
基剤を１種単独で使用してもよいし、２種以上混合して
使用してもよい。
【０１５８】本発明の外用剤には、慣用の添加剤、例え
ば水、界面活性剤、ゲル化剤、保存剤、抗酸化剤、緩衝
剤、ｐＨ調整剤、湿潤剤、防腐剤、着色剤、芳香剤等を
必要に応じて適宜添加することができる。
【０１５９】本発明の外用剤の形態は、特に制限されな
いが、軟膏、クリーム、ローション、乳液及びゲルの形
態が好ましく、これらの形態は、常法に従って調製でき
る。
【０１６０】
【実施例】以下に製剤例、参考例、実施例及び薬理試験
例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。
【０１６１】 製剤例１ １−ベンジル−６−クロロ−２−｛１−［３−（ピラゾール−１− イル）プロピル］インドール−５−イルアミノカルボニル｝ベンズ イミダゾール １５０ｇ アビセル（商標名、旭化成社製） ４０ｇ コーンスターチ ３０ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０ｇ ポリエチレングリコール−６０００ ３ｇ ヒマシ油 ４０ｇ エタノール ４０ｇ 本発明有効成分化合物、アビセル、コーンスターチ及び
ステアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣Ｒ１０ｍ
ｍのキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリエチレングリコール−６００
０、ヒマシ油及びエタノールからなるフィルムコーティ
ング剤で被覆を行ない、フィルムコーティング錠を製造
する。
【０１６２】 製剤例２ １−ベンジル−６−クロロ−２−［１−（１−イソプロピルテトラ ゾール−５−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノ リノン−６−イルアミノカルボニル］ベンズイミダゾール １５０ｇ クエン酸 １．０ｇ ラクトース ３３．５ｇ リン酸ニカルシウム ７０．０ｇ プルロニックＦ−６８ ３０．０ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １５．０ｇ ポリビニルピロリドン １５．０ｇ ポリエチレングリコール（カルボワックス１５００） ４．５ｇ ポリエチレングリコール（カルボワックス６０００） ４５．０ｇ コーンスターチ ３０．０ｇ 乾燥ステアリン酸ナトリウム ３．０ｇ 乾燥ステアリン酸マグネシウム ３．０ｇ エタノール 適量 本発明有効成分化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸
二カルシウム、プルロニックＦ−６８及びラウリル硫酸
ナトリウムを混合する。
【０１６３】上記混合物をＮｏ．６０スクリーンでふる
い、ポリビニルピロリドン、カルボワックス１５００及
び同６０００を含むアルコール製溶液で湿式粒状化す
る。必要に応じてアルコールを添加して粉末をペースト
状塊にする。コーンスターチを添加し、均一な粒子が形
成されるまで混合を続ける。混合物をＮｏ．１０スクリ
ーンを通過させ、トレイに入れ、１００℃のオープンで
１２〜１４時間乾燥する。乾燥粒子をＮｏ．１６スクリ
ーンでふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウム及び乾燥ス
テアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠機で所望
の形状に圧縮する。
【０１６４】上記の芯部をワニスで処理し、タルクを散
布し、湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を
被覆する。内服用のために充分な回数のワニス被覆を行
なう。錠剤を完全に丸く且つ平滑にするために更に下塗
り層及び平滑被覆が適用される。所望の色合が得られる
まで着色被覆を行なう。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一
な光沢の錠剤にする。
【０１６５】 製剤例３ １−ベンジル−６−クロロ−２−｛１−［３−（イミダゾール−１− イル）プロピル］インドール−５−イルアミノカルボニル｝ベンズ イミダゾール ５ ｇ ポリエチレングリコール（分子量：４０００） ０．３ｇ 塩化ナトリウム ０．９ｇ ポリオキシエチレン−ソルビタンモノオレエート ０．４ｇ メタ重亜硫酸ナトリウム ０．１ｇ メチル−パラベン ０．１８ｇ プロピル−パラベン ０．０２ｇ 注射用蒸留水 １０．０ｍｌ 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び塩化ナト
リウムを攪拌しながら８０℃で上記の約半量の蒸留水に
溶解させる。得られた溶液を４０℃まで冷却し、本発明
の有効成分化合物、次いでポリエチレングリコール及び
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを、上記
溶液中に溶解させる。次にその溶液に注射用蒸留水を加
えて最終の容量に調製し、適当なフィルターペーパーを
用いて滅菌濾過することにより滅菌して、注射剤を調製
する。
【０１６６】参考例１ ２−ベンジルアミノ−４−クロロアニリン２０ｇの酢酸
１００ｍｌ溶液に、２０〜２５℃でＯ−メチル−トリク
ロロアセトイミデート１５ｍｌを滴下し、室温で３時間
撹拌後、水を加え、析出晶を濾取し、淡褐色粉末状の１
−ベンジル−６−クロロ−２−トリクロロメチルベンズ
イミダゾール２９．６ｇを得た。
【０１６７】1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ6）δｐｐｍ；５．９４（２Ｈ，ｓ），７．０４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．２５−７．５（５Ｈ，
ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。
【０１６８】参考例２ １−ベンジル−６−クロロ−２−トリクロロメチルベン
ズイミダゾール５ｇ及び炭酸カリウム７．７ｇのメタノ
ール５０ｍｌ懸濁液を２４時間加熱還流した。濾過後、
溶媒を減圧下に留去し、クロロホルムに溶解し、不溶物
を濾去後、溶媒を留去し、褐色油状の１−ベンジル−６
−クロロ−２−トリメトキシメチルベンズイミダゾール
４．７ｇを得た。これをアセトン５０ｍｌに溶解し、ｐ
−トルエンスルホン酸１ｇを加え、２時間加熱還流し、
減圧下溶媒を留去した。残渣をクロロホルムに溶解し、
水、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をジイソプロピル
エーテル−酢酸エチルで結晶化し、淡褐色粉末状のメチ
ル １−ベンジル−６−クロロベンズイミダゾール−２
−カルボキシレート２．８４ｇを得た。
【０１６９】融点：１８４−１８６℃。
【０１７０】参考例３ ５−ニトロ−１−（３−フタルイミドプロピル）インド
ール４．４ｇにジメチルホルムアミド２００ｍｌを加
え、更に１０％パラジウム−炭素０．１５ｇを加え、中
圧接触還元装置にて６５℃、４ｋｇ／ｃｍ2で７時間接
触還元した。反応終了後、濾過し、溶媒を減圧留去し
て、得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液；３％メタノール／ジクロロメタン）に付
し、褐色針状晶の５−アミノ−１−（３−フタルイミド
プロピル）インドール３．４ｇを得た。
【０１７１】1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δｐｐｍ；２．１６−２．２８（２Ｈ，ｍ），３．７３
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．６
４−６．６９（１Ｈ，ｍ），６．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２
Ｈｚ），７．１１−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．７−
７．７３（２Ｈ，ｍ），７．８２−７．８６（２Ｈ，
ｍ）。
【０１７２】適当な出発原料を用い、参考例３と同様に
して参考例１５〜２２、２６〜３３、４７、４９及び４
９ｂの化合物を得た。
【０１７３】参考例４ 水素化アルミニウムリチウム２．３ｇにテトラヒドロフ
ラン１００ｍｌを加え、撹拌し、５−シアノ−１−〔３
−（２−イソプロピルイミダゾール−１−イル）プロピ
ル〕インドール６ｇを徐々に加えた。その後、４時間加
熱還流し、反応終了確認後、０℃に冷却下水２．３ｍ
ｌ、１０％水酸化カリウム水２．３ｍｌ及び水７ｍｌを
徐々に滴下した。これを酢酸エチルで希釈し、セライト
濾過後、溶媒を留去し、黄色油状の５−アミノメチル−
１−〔３−（２−イソプロピルイミダゾール−１−イ
ル）プロピル〕インドール５．３ｇを得た。
【０１７４】1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δｐｐｍ；１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３
−２．４（２Ｈ，ｍ），２．７−２．８（２Ｈ，ｍ），
３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．９５（２
Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．５
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１．５Ｈｚ），６．９８−７．０４（２Ｈ，ｍ），
７．１９（２Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｓ）。
【０１７５】適当な出発原料を用い、参考例４と同様に
して下記表１に示す化合物を得た。
【０１７６】
【表１】
【０１７７】参考例６ ５−ニトロインドール１．５ｇをジメチルホルムアミド
７０ｍｌに溶解し、これに水素化ナトリウム（油性）３
７０ｍｇを加え、窒素気流下６０℃で１時間攪拌した。
その後０℃冷却下５−クロロメチル−１−イソプロピル
−１，２，３，４−テトラゾール１．６３ｇを加え、室
温で４．５時間攪拌し、反応終了後、水を加え、析出し
た結晶を濾取し、水洗した。この結晶をジクロロメタン
に溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液；ジクロロメタン→３％メタノール／ジクロロメタ
ン）に付し、黄色粉末状の１−（１−イソプロピル−
１，２，３，４−テトラゾール−５−イルメチル）−５
−ニトロインドール２．３ｇを得た。
【０１７８】1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δｐｐｍ；１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），
４．３７−４．４７（１Ｈ，ｍ），５．７０（２Ｈ，
ｓ），６．７９−６．８１（１Ｈ，ｍ），７．２７−
７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），８．１２−８．１７（１Ｈ，ｍ），８．５９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）。
【０１７９】適当な出発原料を用い、参考例６と同様に
して下記表２〜表８に示す化合物を得た。
【０１８０】
【表２】
【０１８１】
【表３】
【０１８２】
【表４】
【０１８３】
【表５】
【０１８４】
【表６】
【０１８５】
【表７】
【０１８６】
【表８】
【０１８７】上記で得られる各参考例化合物のＮＭＲス
ペクトルは、次の通りである。
【０１８８】参考例５の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．６０（２Ｈ，ｂｒｓ），４．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１Ｈｚ），７．１０−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．３６
−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．６８（１Ｈ，
ｍ），８．１２（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１８９】参考例７の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐ
ｍ：２．２−２．４（２Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．７
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．０−７．２（２Ｈ，
ｍ）７．３５−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５−７．７
５（３Ｈ，ｍ），７．９７−８．０２（１Ｈ，ｍ），
８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）。
【０１９０】参考例８の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．４−２．５（２Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），
４．０７−４．１３（４Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．
５Ｈｚ），６．８３−６．８８（１Ｈ，ｍ），７．０１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．０７−７．１８（４
Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，９
Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。
【０１９１】参考例９の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐ
ｍ：２．２−２．３（２Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２３−
７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．５１（３Ｈ，
ｍ），７．６７−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．９８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）。 参考例１０の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐ
ｍ：２．２５−２．３５（２Ｈ，ｍ），４．０７（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．０７−
７．１９（２Ｈ，ｍ），７．６１−７．７８（４Ｈ，
ｍ），８．０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），
８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）。
【０１９２】参考例１１の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．５７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．２−２．
３（２Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．４４（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），４．４−４．６（１Ｈ，ｍ），６．２４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８５−７．９（１Ｈ，ｍ），
７．９９−８．０３（１Ｈ，ｍ）。
【０１９３】参考例１２の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐ
ｍ：１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），３．６６（４Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ），７．７８−７．９６（６Ｈ，ｍ）。
【０１９４】参考例１３の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐ
ｍ：２．０−２．１（２Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），
３．７４（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），６．３０−６．３５（２Ｈ，ｍ），６．７３−
６．７８（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．３
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），
７．９０−７．９５（１Ｈ，ｍ）。
【０１９５】参考例１４の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐ
ｍ：２．０−２．１（２Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．２
６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ），６．４４−６．４５（１Ｈ，ｍ），６．９
８−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
３Ｈｚ），７．４８−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．８０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，９Ｈｚ）。
【０１９６】参考例１５の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．３５−２．４５（２Ｈ，ｍ），４．００−４．１１
（４Ｈ，ｍ），６．３３−６．３４（１Ｈ，ｍ），６．
５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．６４−６．６８
（１Ｈ，ｍ），６．９４−７．２２（７Ｈ，ｍ），７．
６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０１９７】参考例１６の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．３５−２．４５（２Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，
ｓ），３．９９−４．０７（４Ｈ，ｍ），６．３３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈ
ｚ），６．６４−６．６８（１Ｈ，ｍ），６．８３−
６．８８（１Ｈ，ｍ），６．９４−６．９７（２Ｈ，
ｍ），７．０１−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１０−
７．１３（２Ｈ，ｍ）。
【０１９８】参考例１７の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．２５−２．３５（２Ｈ，ｍ），３．４−３．６（２
Ｈ，ｂｒ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．
３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．２８−６．３
０（１Ｈ，ｍ），６．６２−６．６６（１Ｈ，ｍ），
６．９２−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．１５
（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．
３３−７．３９（１Ｈ，ｍ）。
【０１９９】参考例１８の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．３−２．４（２Ｈ，ｍ），３．３−３．７（２Ｈ，
ｂｒ），３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．３８
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
３Ｈｚ），６．６−６．７（１Ｈ，ｍ），６．７５−
６．８１（１Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｓ），７．０
−７．１（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２０（１Ｈ，
ｍ），７．４−７．５（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【０２００】参考例１９の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．５５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．１−２．
２５（２Ｈ，ｍ），２．８−３．４（８Ｈ，ｍ），４．
５１−４．６２（１Ｈ，ｍ），６．２−６．６（３Ｈ，
ｍ）。
【０２０１】参考例２０の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．９２−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．６−３．５（８
Ｈ，ｂｒｍ），３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．３−６．６（３Ｈ，ｍ），７．６７−７．８６（４
Ｈ，ｍ）。
【０２０２】参考例２１の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），２．８−３．０（４Ｈ，
ｍ），３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．８６
（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ），６．２−６．３（１Ｈ，ｍ），６．４−６．５
（２Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｓ），６．８４−６．
８８（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１１（２Ｈ，ｍ），
７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）。
【０２０３】参考例２２の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．１−２．２（２Ｈ，ｍ），２．８−３．０（４Ｈ，
ｍ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．２９
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．２−６．３（１Ｈ，
ｍ），６．４−６．６（３Ｈ，ｍ），７．１−７．３
（３Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０２０４】参考例２３の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３−２．４
（２Ｈ，ｍ），２．７−２．８（２Ｈ，ｍ），３．８１
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｓ
），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．５１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．５Ｈｚ），６．９８−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．
１９（２Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｓ）。
【０２０５】参考例２４の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．２３−２．３３（２Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．２
（１Ｈ，ｓ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），
７．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１Ｈｚ）。
【０２０６】参考例２５の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．６−２．７（２Ｈ，ｍ），２．８−２．９（２Ｈ，
ｍ），３．５５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４−４．６（２
Ｈ，ｍ），５．１−５．３（２Ｈ，ｍ），５．８−６．
０（１Ｈ，ｍ），６．５−６．６（２Ｈ，ｍ），６．８
−６．９（１Ｈ，ｍ）。
【０２０７】参考例２６の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．３６−２．４６（２Ｈ，ｍ），３．３−３．７（２
Ｈ，ｂｒ），４．０−４．１（４Ｈ，ｍ），６．２−
６．４（２Ｈ，ｍ），６．６−６．７（１Ｈ，ｍ），
６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．０−７．１
（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）。
【０２０８】参考例２７の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．４−２．６（２Ｈ，ｍ），３．１−３．８（２Ｈ，
ｂｒ），４．１−４．３（４Ｈ，ｍ），６．３３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ，２Ｈｚ），６．９−７．１（３Ｈ，ｍ），
７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）。
【０２０９】参考例２８の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．０−２．１（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．９（４
Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．１
１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ），６．４５−６．５（１Ｈ，ｍ），６．５−
６．６（１Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．０８
（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ）。
【０２１０】参考例２９の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．７−２．０（４Ｈ，ｍ），２．２−２．４（２Ｈ，
ｍ），２．５−２．７（４Ｈ，ｍ），２．９−３．０
（４Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．４−６．５（１Ｈ，ｍ），６．
５６（１Ｈ，ｓ），７．３−７．４（３Ｈ，ｍ），７．
５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０２１１】参考例３０の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．４３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．４−２．
５（２Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
４．１−４．２（１Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．５Ｈｚ），６．３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈ
ｚ），６．６２−６．６６（１Ｈ，ｍ），６．９２−
７．０３（３Ｈ，ｍ）。
【０２１２】参考例３１の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．２−４．
３（１Ｈ，ｍ），５．５７（２Ｈ，ｓ），６．４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．６４−６．６９（１Ｈ，
ｍ），６．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．９９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５
Ｈｚ）。
【０２１３】参考例３２の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．１６−２．２８（２Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．６４−
６．６９（１Ｈ，ｍ），６．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ），７．１１−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．７−７．
７３（２Ｈ，ｍ），７．８２−７．８６（２Ｈ，ｍ）。
【０２１４】参考例３３の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．３５−２．５（８Ｈ，ｍ），４．０−４．１（４
Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），
６．６７−６．７０（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．０６
（４Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．７０（１
Ｈ，ｓ）。
【０２１５】参考例３４の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．５−１．７（１Ｈ，ｂｒ），１．７６−１．８７
（４Ｈ，ｍ），２．１−２．２（２Ｈ，ｍ），２．４３
−２．５（４Ｈ，ｍ），２．７−２．８（２Ｈ，ｍ），
３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．３３（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２
−７．４（３Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．０２−８．０６（１
Ｈ，ｍ）。
【０２１６】参考例３５の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．１−２．１８（２Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．０
７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），
７．１２（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．９
１（１Ｈ，ｓ），８．０２−８．０６（１Ｈ，ｍ）。
【０２１７】参考例３６の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐ
ｍ：２．１−２．２ （２Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．７
１−７．７６ （２Ｈ，ｍ），７．８−７．９（４Ｈ，
ｍ），７．９９−８．０４（１Ｈ，ｍ），８．５５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）。
【０２１８】参考例３７の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐ
ｍ：２．１８−２．２９（２Ｈ，ｍ），３．５７（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．６
２−７．７３（２Ｈ，ｍ），８．０２−８．０６（１
Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）。
【０２１９】参考例３８の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．４０−２．５１（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），６．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６９−
６．７１（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３４（３Ｈ，
ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．０
８−８．１３（１Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２Ｈｚ）。
【０２２０】参考例３９の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐ
ｍ：２．２−２．４（２Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．６５−
７．６８（２Ｈ，ｍ），７．９９−８．０６ （２Ｈ，
ｍ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２Ｈｚ）。
【０２２１】参考例４０の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．０−２．１（２Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８Ｈｚ），３．４−３．５（２Ｈ，ｍ），３．６−
３．７（４Ｈ，ｍ），６．３３−６．３８（１Ｈ，
ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．０３−８．０８（１
Ｈ，ｍ）。
【０２２２】参考例４１の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．４−２．６
（２Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ），４．３−４．４（１Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈ
ｚ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），８．０−８．１
（１Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）。
【０２２３】参考例４２の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．３５ （６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．３７−
４．４７（１Ｈ，ｍ），５．７０（２Ｈ，ｓ），６．７
９−６．８１（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３０（１
Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１
２−８．１７（１Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２Ｈｚ）。
【０２２４】参考例４３の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．３３（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．４
５−２．５６（２Ｈ，ｍ），４．０９−４．２０（４
Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．９
４（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．２１（２Ｈ，ｍ），
７．５８（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ），８．０
５−８．０９（１Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２Ｈｚ）。
【０２２５】参考例４４の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３−２．４
（２Ｈ，ｍ），２．６−２．８（１Ｈ，ｍ），３．８４
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．７
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．
５Ｈｚ），７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），７．４−７．
５（１Ｈ，ｍ），８．０（１Ｈ，ｓ）。
【０２２６】参考例４５の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．１−２．２（２Ｈ，ｍ），３．５−３．７（６Ｈ，
ｍ），４．２−４．３（２Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈ
ｚ），７．７８−７．８７（１Ｈ，ｍ）。
【０２２７】参考例４６の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．１−２．２（２Ｈ，ｍ），３．３−３．４（４Ｈ，
ｍ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．２
３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．１３
（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．６７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝２．５Ｈｚ，９Ｈｚ）。
【０２２８】参考例４７の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．０−２．１（２Ｈ，ｍ），３．１−３．２（４Ｈ，
ｍ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２２
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．２−６．３（２
Ｈ，ｍ），６．３５−６．４５（１Ｈ，ｍ），６．９３
（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．４９（１
Ｈ，ｓ）。
【０２２９】参考例４８の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．０−２．１（２Ｈ，ｍ），３．４−３．５（４Ｈ，
ｍ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２５
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈ
ｚ），７．７３−７．８８（５Ｈ，ｍ）。
【０２３０】参考例４９の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．９５−２．０４（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．２３
（４Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．２−６．
２４（２Ｈ，ｍ），６．５−６．５５（１Ｈ，ｍ），
７．７−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．８３−８．０２
（２Ｈ，ｍ）。
【０２３１】参考例４９ａの化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐ
ｍ：２．２−２．３５（２Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．９１
（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．６−７．７
（３Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈ
ｚ，９Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈ
ｚ）。
【０２３２】参考例４９ｂの化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．２５−２．４（２Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．７１
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８．５Ｈｚ），６．８５−
７．０（３Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５
Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，
ｓ）。
【０２３３】参考例５０ ５−メトキシインドール９２６ｍｇにジメチルホルムア
ミド３０ｍｌ及び水素化ナトリウム（油性）２３０ｍｇ
を加え、窒素気流下６０℃で１時間攪拌した。その後０
℃にて１−（３−クロロプロピル）−５−ニトロインド
ール１．５ｇを加え、室温で終夜攪拌した。更に６０℃
で５．５時間攪拌後、水を加え、析出結晶を濾取し、水
洗した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液；ジクロロメタン）に付し、黄色粉末状の１−［３−
（５−メトキシインドール−１−イル）プロピル］−５
−ニトロインドール１．８ｇを得た。
【０２３４】1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δｐｐｍ；２．４−２．５（２Ｈ，ｍ），３．８６（３
Ｈ，ｓ），４．０７−４．１３（４Ｈ，ｍ），６．４７
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．８３−６．８８（１Ｈ，ｍ），
７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．０７−７．１
８（４Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈ
ｚ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈ
ｚ）。
【０２３５】適当な出発原料を用い、参考例５０と同様
にして、前記参考例７、９、１０、１２〜１８、２０〜
２３、２６〜２９、３２〜３６、３８、３９、４３、４
４及び４６〜４９の化合物を得た。
【０２３６】参考例５１ ２−ベンジルアミノ−４−クロロアニリン２６ｇのエタ
ノール５００ｍｌ溶液にグリオキシル酸エチルエステ
ル，ポリマー形（４５〜５０％トルエン溶液、東京化成
工業社製）４５．７ｇを加え、更に沃素２８．４ｇを加
えて室温で２０分間撹拌した。これにチオ硫酸ナトリウ
ム２７．８ｇ水溶液を加え、析出した結晶を濾取し、
水、エタノールで洗浄した後乾燥し、淡褐色粉末状のエ
チル １−ベンジル−６−クロロベンズイミダゾール−
２−カルボキシレート２６．１ｇを得た。
【０２３７】1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δｐｐｍ；１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．４
９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．８５（２Ｈ，ｓ），
７．１−７．５（７Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．５Ｈｚ）。
【０２３８】適当な出発原料を用い、参考例５１と同様
にして、前記参考例２の化合物を得た。
【０２３９】実施例１Ａ メチル １−ベンジル−６−クロロベンズイミダゾール
−２−カルボキシレート２．２ｇ及び１−〔３−（２−
イソプロピルイミダゾール−１−イル）プロピル〕−５
−アミノメチルインドール５．３ｇの混合物を８０℃で
１．５時間加熱撹拌し、原料消失を確認後、クロロホル
ムに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液；３％メタノール／ジク
ロロメタン）に付した後、フマル酸を加え、ジイソプロ
ピルエーテル−エタノールから再結晶し、淡黄色粉末状
の１−ベンジル−６−クロロ−２−｛１−〔３−（２−
イソプロピル−１−イミダゾール−１−イル）プロピ
ル〕インドール−５−イルメチルアミノカルボニル｝ベ
ンズイミダゾール・フマル酸塩４ｇを得た。
【０２４０】1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ6）δｐｐｍ；１．１０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），２．８−２．９５（１
Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），
４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．５５（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．９８（２Ｈ，ｓ），６．４
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．６２（２Ｈ，ｓ），
６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．１０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．１５−７．３８（１０
Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．
５Ｈｚ），９．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ）。
【０２４１】実施例１Ｂ 水素化アルミニウムリチウム１３０ｍｇをテトラヒドロ
フラン７０ｍｌに懸濁し、これに６−アミノ−３，４−
ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン２．２ｇを徐々に加
え、室温で終夜撹拌した。更に２時間還流下に撹拌した
後、メチル １−ベンジル−６−クロロベンズイミダゾ
ール−２−カルボキシレート１ｇを加えた。３時間還流
して反応を終了した後、水、１０％水酸化カリウム水を
加え、酢酸エチルで希釈、セライト濾過後、クロロホル
ムで洗浄し、減圧留去した。残留物にエタノールを加
え、加熱後、不溶物を濾取し、これをジメチルホルムア
ミドから再結晶し、黄色粉末状の１−ベンジル−６−ク
ロロ−２−（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノ
ン−６−イルアミノカルボニル）ベンズイミダゾール
０．１１ｇを得た。
【０２４２】融点；２９０℃以上1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐ
ｍ；２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８７（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．９９（２Ｈ，ｓ），６．８
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２１−７．４０（６
Ｈ，ｍ），７．５７−７．６（１Ｈ，ｍ），７．７２
（１Ｈ，ｓ），７．８６−７．８８（２Ｈ，ｍ），１
０．０８（１Ｈ，ｓ）。
【０２４３】実施例１Ｃ ５−アミノ−１−〔３−（１−イソプロピル−５−テト
ラゾリル）プロピル〕インドール２．２ｇにトルエン４
０ｍｌを加え、窒素雰囲気下メタノール−氷浴中で撹拌
した。これに２Ｍトリメチルアルミニウム ｎ−ヘキサ
ン溶液４ｍｌをシリンジで滴下後、２０分攪拌し、更に
室温で１時間攪拌した。次いでメチル１−ベンジル−６
−クロロベンズイミダゾール−２−カルボキシレート
２．１８ｇを加え、５〜６時間加熱還流撹拌した。次に
１０％塩酸を加え、結晶を濾取した。これに水−クロロ
ホルムを加え、１０％水酸化カリウム水でアルカリ性に
した後、セライト濾過し、クロロホルム層を水、飽和食
塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液；３％メタノール／ジクロロメタン）に付した
後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶し、黄色針状
晶の１−ベンジル−６−クロロ−２−｛１−〔３−（１
−イソプロピルテトラゾール−５−イル）プロピル〕イ
ンドール−５−イルアミノカルボニル｝ベンズイミダゾ
ール２．２７ｇを得た。
【０２４４】融点；１９０−１９１℃。
【０２４５】適当な出発原料を用い、実施例１Ａ〜１Ｃ
と同様にして下記表９〜表３３に示す化合物を得た。
【０２４６】
【表９】
【０２４７】
【表１０】
【０２４８】
【表１１】
【０２４９】
【表１２】
【０２５０】
【表１３】
【０２５１】
【表１４】
【０２５２】
【表１５】
【０２５３】
【表１６】
【０２５４】
【表１７】
【０２５５】
【表１８】
【０２５６】
【表１９】
【０２５７】
【表２０】
【０２５８】
【表２１】
【０２５９】
【表２２】
【０２６０】
【表２３】
【０２６１】
【表２４】
【０２６２】
【表２５】
【０２６３】
【表２６】
【０２６４】
【表２７】
【０２６５】
【表２８】
【０２６６】
【表２９】
【０２６７】
【表３０】
【０２６８】
【表３１】
【０２６９】
【表３２】
【０２７０】
【表３３】
【０２７１】上記で得られる各実施例化合物のＮＭＲス
ペクトルは、次の通りである。
【０２７２】実施例１８の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐ
ｍ：１．１０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１−２．
３（２Ｈ，ｍ），２．８−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．
８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ），５．９８（２Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝３Ｈｚ），６．６２（２Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．
５Ｈｚ），７．１５−７．３８（１０Ｈ，ｍ），７．５
３（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），９．５
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）。
【０２７３】実施例２８の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐ
ｍ：１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），３．２−３．４（４Ｈ，ｍ），５．９９（２Ｈ，
ｓ），６．０−６．１（１Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７−６．８（１Ｈ，ｍ），
６．８−６．９（１Ｈ，ｍ），７．２−７．５（７Ｈ，
ｍ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．８−７．９（２Ｈ，
ｍ），８．０−８．１（１Ｈ，ｍ）。
【０２７４】実施例３１の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐ
ｍ：２．２５−２．４（２Ｈ，ｍ），２．９−３．１
（２Ｈ，ｍ），３．５−３．６５（２Ｈ，ｍ），４．１
−４．３（４Ｈ，ｍ），５．９７（２Ｈ，ｓ），７．０
２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１１−７．４３
（９Ｈ，ｍ），７．６０−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．
７１−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１．５Ｈｚ），９．０９（１Ｈ，ｓ），９．２５（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【０２７５】実施例３５の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．２−２．３５（２Ｈ，ｍ），３．４−３．５（２
Ｈ，ｍ），４．３−４．４（２Ｈ，ｍ），６．０５（２
Ｈ，ｓ），６．５−６．６（１Ｈ，ｍ），７．１−７．
２（１Ｈ，ｍ），７．２−７．５（９Ｈ，ｍ），７．７
−７．８（１Ｈ，ｍ），８．１−８．２（１Ｈ，ｍ），
９．６２（１Ｈ，ｓ）。
【０２７６】実施例３６の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．２６（２Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），４．２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．０６（２
Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２
４−７．５（１０Ｈ，ｍ），７．７−７．８６（５Ｈ，
ｍ），８．０７（１Ｈ，ｓ），９．６０（１Ｈ，ｓ）。
【０２７７】実施例３７の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１５−４．３
（２Ｈ，ｍ），４．８４（２Ｈ，ｓ），６．０６（２
Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．１
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２３−７．４７（７
Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），
８．１２（１Ｈ，ｓ），９．６２（１Ｈ，ｓ）。
【０２７８】実施例３８の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．９５−２．１（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），３．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．８３
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．０２（２Ｈ，
ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２
５−７．３３（７Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．５Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．６９−７．
７３（３Ｈ，ｍ），７．８２−７．８５（２Ｈ，ｍ），
９．４０（１Ｈ，ｓ）。
【０２７９】実施例３９の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
２．２−２．３（２Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ），３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．
７５−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６Ｈｚ），５．９７（２Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，
ｓ），７．１２−７．３７（１０Ｈ，ｍ），７．６１−
７．６６（２Ｈ，ｍ），７．８−７．９（１Ｈ，ｍ）。
【０２８０】実施例４０の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．３１（２Ｈ，ｂｒｓ），１．７０−１．８１（２
Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．９
７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ），３．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．０２（２Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ），７．２３−７．３２（７Ｈ，ｍ），７．３８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｓ），
７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），９．４３（１Ｈ，
ｓ）。
【０２８１】実施例４１の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐ
ｍ：２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８７（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．９９（２Ｈ，ｓ），６．８
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２１−７．４０（６
Ｈ，ｍ），７．５７−７．６（１Ｈ，ｍ），７．７２
（１Ｈ，ｓ），７．８６−７．８８（２Ｈ，ｍ），１
０．０８（１Ｈ，ｓ）。
【０２８２】実施例４６の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐ
ｍ：６．０１（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．５Ｈｚ），７．２２−７．４１（７Ｈ，ｍ），７．
８４−７．９３（４Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ）。
【０２８３】実施例４９の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐ
ｍ：１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），２．５−２．６（２
Ｈ，ｍ），２．８−３．０（２Ｈ，ｍ），３．６−３．
８（２Ｈ，ｍ），３．９−４．１（２Ｈ，ｍ），５．９
９（２Ｈ，ｓ），７．１−７．５（７Ｈ，ｍ），７．６
−８．０（４Ｈ，ｍ）。
【０２８４】実施例５０の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．３４（４
Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２
６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．０１（２Ｈ，ｓ），
６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１１−７．４
０（９Ｈ，ｍ），７．７０−７．７４（３Ｈ，ｍ），
７．８１−７．８７（２Ｈ，ｍ），９．３４（１Ｈ，
ｓ）。
【０２８５】実施例５１ １−ベンジル−６−クロロ−２−（インドール−５−イ
ルアミノカルボニル）ベンズイミダゾール０．６６ｇに
ジメチルホルムアミド５０ｍｌを加え、更に油性水素化
ナトリウム１７０ｍｇを加え、窒素雰囲気下６０℃で１
時間撹拌した。これに０℃冷却下、アリルブロミド０．
１４ｍｌを加え、室温で終夜撹拌後、水を加え、酢酸エ
チル抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液；１０％ｎ−ヘキサン／
ジクロロメタン）に付した後、酢酸エチル−エタノール
から再結晶し、無色針状晶の１−ベンジル−６−クロロ
−２−（１−アリルインドール−５−イルアミノカルボ
ニル）ベンズイミダゾール０．３５ｇを得た。
【０２８６】融点：１５４−１５５℃。
【０２８７】適当な出発原料を用い、実施例５１と同様
にして前記実施例３、４、６〜８、１０〜２０、２２〜
２９、３１、３３〜４０、４２〜４５及び４７〜５０の
化合物を得た。
【０２８８】実施例５２ １−ベンジル−６−クロロ−２−〔１−（３−クロロプ
ロピル）インドール−５−イルアミノカルボニル〕ベン
ズイミダゾール３．８ｇにジメチルホルムアミド１００
ｍｌ、更に１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール１．４
ｇ、炭酸カリウム２．２ｇ、沃化ナトリウム７．２ｇを
加え、２日間１００℃で加熱撹拌した。水を加え、酢酸
エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル／ｎ−
ヘキサン＝１／１）に付し、異性体を分離した後、酢酸
エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶して無色針状晶の１−
ベンジル−６−クロロ−２−｛１−〔３−（１，２，
３，４−テトラゾール−１−イル）プロピル〕インドー
ル−５−イルアミノカルボニル｝ベンズイミダゾール
（Ａ）１．１ｇを、またジクロロメタン−ｎ−ヘキサン
から再結晶して淡黄色針状晶の１−ベンジル−６−クロ
ロ−２−｛１−〔３−（１，２，３，４−テトラゾール
−２−イル）プロピル〕インドール−５−イルアミノカ
ルボニル｝ベンズイミダゾール（Ｂ）０．９ｇを得た。
【０２８９】（Ａ）の融点：１７８−１７９℃ （Ｂ）の融点：１４６−１４７℃。
【０２９０】適当な出発原料を用い、実施例５２と同様
にして前記実施例３、４、６〜８、１０〜１２、１７〜
２０、２３〜２９、３１、３３、３４、３６、３８、４
０、４３、４４、４７、４８及び５０の化合物を得た。
【０２９１】実施例５３ １−ベンジル−６−クロロ−２−〔１−（３−フタルイ
ミドプロピル）インドール−５−イルアミノカルボニ
ル〕ベンズイミダゾール５ｇにエタノール１００ｍｌを
加え、撹拌し、これにヒドラジン・水和物０．５ｍｌを
加え、終夜還流した。室温に戻した後、白色結晶を濾去
し、水を加え、１０％水酸化カリウム水でアルカリ性に
した。これをジクロロメタンで抽出し、水、飽和食塩水
で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し、
残留物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより結晶化し、黄色
粒状晶の１−ベンジル−６−クロロ−２−〔１−（３−
アミノプロピル）インドール−５−イルアミノカルボニ
ル〕ベンズイミダゾール３．２ｇを得た。
【０２９２】融点：１０６−１０８℃。
【０２９３】適当な出発原料を用い、実施例５３と同様
にして前記実施例４０の化合物を得た。
【０２９４】実施例５４ ニコチン酸０．２９ｇにジメチルホルムアミド５０ｍｌ
を加え、更に１−ベンジル−６−クロロ−２−〔１−
（３−アミノプロピル）インドール−５−イルアミノカ
ルボニル〕ベンズイミダゾール１．２ｇ及びトリエチル
アミン０．７ｍｌを加え、０℃に冷却下撹拌した。次い
でジエチルシアノホスホネート０．４９ｇをジメチルホ
ルムアミド２０ｍｌに溶解して加えた後、室温で１日撹
拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、
水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液；２％メタノール／ジクロロメタ
ン）に付した後、クロロホルムから再結晶して黄色針状
晶の１−ベンジル−６−クロロ−２−｛１−〔３−（ピ
リジン−３−イルカルボニルアミノ）プロピル〕インド
ール−５−イルアミノカルボニル｝ベンズイミダゾール
１ｇを得た。
【０２９５】融点：２０６−２０７℃。
【０２９６】適当な出発原料を用い、実施例５４と同様
にして前記実施例９、１２、２８、３３、３４及び４７
の化合物を得た。
【０２９７】実施例５５ １−ベンジル−６−クロロ−２−（３，４−ジヒドロ−
２（１Ｈ）−キノリノン−６−イルアミノカルボニル）
ベンズイミダゾール０．３５ｇにジオキサン３０ｍｌ及
び２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン２
８０ｍｇを加え、加熱還流した。薄層クロマドグラフィ
ーで確認しながら、更に２，３−ジクロロ−５，６−ジ
シアノベンゾキノンを少量ずつ追加し、１日加熱還流し
た。析出晶を濾取し、クロロホルム−イソプロピルアル
コールにて再結晶して、淡褐色粉末状の１−ベンジル−
６−クロロ−２−（２（１Ｈ）−キノリノン−６−イル
アミノカルボニル）ベンズイミダゾールを得た。
【０２９８】融点：２９０℃以上1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐ
ｍ；６．０１（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．５Ｈｚ），７．２２−７．４１（７Ｈ，ｍ），７．
８４−７．９３（４Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ）。
【０２９９】実施例５６ エチル １−ベンジル−６−クロロベンズイミダゾール
−２−カルボキシレート２７．９ｇ、１−［３−（イミ
ダゾール−１−イル）プロピル］−５−アミノインドー
ル１７．８ｇ、ナトリウムメチラート８ｇ及びトルエン
６００ｍｌの混合物を１００℃にて１．５時間撹拌し
た。室温まで冷却した後、析出した結晶を濾取し、トル
エンで洗浄した。得られた結晶をクロロホルム５００ｍ
ｌに溶解し、更に水１００ｍｌを加え、セライト濾過し
た。クロロホルム層を分取し、水洗後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、次いで溶媒を留去して茶色油状物を得た。
これをメタノールに溶解し、更にｎ−ヘキサンを加え、
析出した結晶を濾取し、メタノールにて再結晶した後、
乾燥して、淡黄色針状の１−ベンジル−６−クロロ−２
−｛１−［３−（イミダゾール−１−イル）プロピル］
インドール−５−イルアミノカルボニル｝ベンズイミダ
ゾール３１．８ｇを得た。
【０３００】融点：１８７−１８８℃。
【０３０１】適当な出発原料を用い、実施例５６と同様
にして前記実施例２、４〜５０の化合物を得た。
【０３０２】薬理試験 （１）ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害作用の測定 ヒト血小板からのＰＤＥの分離精製、ＰＤＥ阻害活性の
測定は日高らの方法（Biochimica et Biophysica Acta,
429巻(1976)485-497頁）により行った。即ち、健常成人
より得た血小板を洗浄後、トリス−緩衝液で浮遊、遠心
後その上清をＤＥＡＥ−セルロースにアプライし、酢酸
ナトリウムの濃度勾配にてＦＩ〜ＦIIIフラクションに
分画した。ＦＩをｃＧＭＰ−ＰＤＥとして用いた。ＰＤ
Ｅ阻害活性の測定は、０．４μＭ［3Ｈ］ｃＧＭＰを用
いて測定した。結果を表３４に示す。
【０３０３】
【表３４】
【０３０４】（２）ラットＡ10細胞増殖抑制作用の測定 N.Morisaki（Atherosclerosis,71巻,(1988)165-171頁）
の方法を改変して行った。即ち、ラットＡ10細胞（大日
本製薬より購入）を２４穴イムノプレートに１００００
／ウェルでまき、１０％ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）で２日
間培養後、制止期に導入するために無血清培養液にて更
に２日間培養した。その後、１％ＦＢＳによる増殖刺激
と同時に供試化合物及び［3Ｈ］−チミジン０．５μＣ
ｉ／ウェルを添加し、２４時間後の［3Ｈ］−チミジン
取込量を測定し、ＤＮＡ合成量の指標とした。結果を表
３５に示す。
【０３０５】
【表３５】
【０３０６】（３）ヒト線維芽細胞増殖抑制作用の測定 ラットＡ10細胞増殖抑制作用と同様にヒト線維芽細胞
（大日本製薬より購入）を用いて［3Ｈ］−チミジン取
込量を測定した。供試化合物として実施例３、１６、３
１、３３、４５及び４７で得られた化合物を用いた結
果、ＩＣ50値はそれぞれ０．０４μＭ、０．０４９μ
Ｍ、０．１８μＭ、０．０４２μＭ、０．０４１μＭ及
び０．０２１μＭであった。
【０３０７】（４）Ｔ細胞増殖抑制作用の測定 Ｔ細胞増殖測定方法はCurrent Protocol in Immunology
(Coliganら編、(1991)3章12頁[Willy Interscience])記
載の方法に従った。Balb/c 系雄性マウスを屠殺後脾臓
を摘出し、ＲＰＭＩ−１６４０培地中で脾細胞浮遊液を
調製した。ナイロンメッシュで濾過後、遠心分離（１２
００ｒｐｍ，５分間）し、ペレットに０．１５Ｍ塩化ア
ンモニウム、１０ｍＭ炭酸水素カリウム及び０．１ｍＭ
ＥＤＴＡ２ナトリウム塩（ｐＨ７．２）を１個の脾臓
当たり５ｍｌ加えて細胞を懸濁し、３７℃、５分間イン
キュベートした。ＲＰＭＩ−１６４０培地を適量加え、
遠心分離（１２００ｒｐｍ，５分間）して細胞を洗浄
し、更に洗浄操作を２回繰り返した後、１０％ＦＢＳを
含むＲＰＭＩ−１６４０培地（ＲＰＭＩ−１０）に細胞
を懸濁した。血球計算盤を用いて細胞数を計測した後、
ＲＰＭＩ−１０で希釈して細胞密度を１０6／ｍｌに調
製した。供試化合物はジメチルスルホキシドに溶解して
２×１０-2Ｍの溶液を調製し、ＲＰＭＩ−１０を希釈液
として６段階の１０倍希釈系列を作成した。各希釈系列
を９６ウェル組織培養プレートに１０μｌ／ウェル加え
た後、先に調製した細胞懸濁液を１９０μｌ／ウェル加
えた（供試化合物の最終濃度：１０-9〜１０-4Ｍ）。４
０μｇ／ｍｌのコンカナバリンＡを１０μｌ／ウェル加
え、５％二酸化炭素気相下、３７℃で２日間培養した。
２０μＣｉ／ｍｌの［メチル−3Ｈ］チミジンを１０μ
ｌ／ウェル加え、更に一夜培養した後、セルハーベスタ
ーを用いて細胞をフィルター上に回収した。フィルター
を切り抜いてバイアル中に入れ、シンチレーションカク
テル（ＡＣＳ−II）を５ｍｌ加え、液体シンチレーショ
ンカウンターで測定した。供試化合物として実施例３で
得られた化合物を用いた結果、ＩＣ50値は２μＭであっ
た。
【０３０８】（５）慢性接触性皮膚炎の抑制作用 北垣らの報告したアトピー性皮膚炎に類似した慢性接触
性皮膚炎（J. Dermatol. Sci.,8巻,(1994)54頁）に対す
る作用を以下の方法を用いて検討した。Balb/c系雄性マ
ウスの右耳介にアセトンに溶解した１％トリニトロクロ
ルベンゼン（ＴＮＣＢ）２０μｌを塗布して抗原感作し
た。７日後より右側耳介に２０μｌの１％ＴＮＣＢを塗
布して抗原誘発し、２日毎に誘発を繰り返して慢性の接
触皮膚炎を誘導した。この試験においては、接触皮膚炎
の慢性化によって耳介厚の増加が誘導される。供試化合
物はアセトン−メタノール（４：１ ｖ／ｖ）に溶解
し、抗原誘発２４日目から１日１回、２週間右側耳介に
２０μｌ投与した。対照として溶媒を同様に投与した。
供試化合物の投与期間中の抗原誘発は投与３０分前に行
った。１４日後の耳介厚をダイヤルシックネスゲージを
用いて測定した。結果を表３６に示す。
【０３０９】
【表３６】
【０３１０】（６）ＴＰＡ誘発浮腫の抑制作用 Carlsonらの方法（Agents Actions,26巻,(1989)319頁）
を改変した。即ち、ＩＣＲ系雌性マウスの耳介にアセト
ンに溶解した２００μｇ／ｍｌテトラホルボールエステ
ル（ＴＰＡ）を２０μｌ塗布し、炎症を惹起した。耳介
厚をＴＰＡ塗布４時間後に測定し、前値との差を耳介浮
腫として算出した。供試化合物はアセトン−メタノール
（４：１ ｖ／ｖ）に１％となるように溶解し、ＴＰＡ
塗布の３０分前に２０μｌ投与した。供試化合物として
実施例３で得られた化合物を用いた結果、浮腫を６６％
抑制できた。
【０３１１】（７）ラットメサンギウム細胞増殖抑制作
用 F.Jafferらの方法(Am.J.Pathol.,135巻(1989)261-269
頁)に準じ、メサンギウム細胞を採取した。ラットを麻
酔下、無菌的に腎臓を取り出し、随質部を切り出し、皮
質部をステンレス製の篩（１２０メッシュ）にプレスし
た。通過した分画を２００メッシュの篩に載せ、ＰＢＳ
で洗浄し、篩上に残った分画が糸球体であることを確認
した。この分画をＲＰＭＩ １６４０メディウム（１５
％幼牛血清（ＦＣＳ）、５μｇ／ｍｌインスリンを含
む）にて４週間培養した。更に２回のサブカルチャーを
行い、残った細胞はこの形態からメサンギウム細胞とみ
なし、実験に供した。
【０３１２】増殖抑制作用の測定は、M.B.Ganzらの方法
(Am.J.Physiol.,259巻,(1990)F269-F278頁)に準じた。
即ち、メサンギウム細胞２×１０4／ｍｌを培養プレー
ト（４８ウェル，０．５ｍｌ／ウェル）に分注し、ＲＰ
ＭＩメディウム（１５％ＦＣＳを含む）で３日間培養し
た。ＦＣＳ濃度を０．５％に落としたＲＰＭＩメディウ
ムに交換し、更に３日間培養した。次に同じＦＣＳを含
むＲＰＭＩメディウムに交換し、ジメチルスルホキシド
に溶解した供試化合物（ジメチルスルホキシドの最終濃
度は０．１％以内）とＰＤＧＦ−ＢＢ ５ｎｇ／ｍｌ
（最終濃度）を添加した。２４時間後、［3Ｈ］−チミ
ジンを１μＣｉ／ウェル加え、更に２４時間培養した。
培養上清を取り、細胞内に取り込まれたチミジンをシン
チレーションカウンターにて測定した。供試化合物とし
て実施例３で得られた化合物を用いた結果、ＩＣ50値は
０．７９μＭであった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＣＤ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＣＤ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＤＡ ＡＤＡ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＤＳ ＡＤＳ 31/44 ＡＢＵ 31/44 ＡＢＵ 31/445 ＡＡＭ 31/445 ＡＡＭ 31/47 ＡＢＳ 31/47 ＡＢＳ 31/475 ＡＢＣ 31/475 ＡＢＣ 31/535 ＡＢＥ 31/535 ＡＢＥ // Ｃ０７Ｄ 401/12 ２３５ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２３５ 401/14 ２３３ 401/14 ２３３ 403/12 ２０９ 403/12 ２０９ 403/14 ２０７ 403/14 ２０７ ２０９ ２０９ 413/14 ２０９ 413/14 ２０９ ２１３ ２１３ ２３３ ２３３ (72)発明者 齋藤 幹泰 徳島県鳴門市撫養町立岩字五枚144番地 (72)発明者 吉永 伸二 徳島県徳島市川内町加賀須野1090番地の 18 パナハイツ23号 (56)参考文献 特開 昭63−146871（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 401/12 C07D 401/14 C07D 403/12 C07D 403/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒ1は水素原子又はハロゲン原子を示す。Ｒ2は
    フェニル低級アルキル基を示す。Ｒ3はインドリル基、
    インドリニル基、１Ｈ−インダゾリル基、２（１Ｈ）−
    キノリノニル基、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノ
    リノニル基及び３，４−ジヒドロ−１，４（２Ｈ）−ベ
    ンゾオキサジニル基なる群より選ばれる複素環基を示
    す。該複素環上には置換基として基−Ｂ−Ｒ4（Ｂは低
    級アルキレン基、Ｒ4は窒素原子、酸素原子及び硫黄原
    子なる群から選ばれるヘテロ原子を１〜４個有する５〜
    １１員環の飽和又は不飽和の単環又は二項環の複素環基
    （該複素環上には置換基としてハロゲン原子、低級アル
    キル基、低級アルコキシ基及びオキソ基なる群から選ば
    れた基を１〜３個有していてもよい）又は基−ＮＲ5Ｒ6
    （Ｒ5及びＲ6は同一又は異なって、水素原子、低級アル
    キル基、シクロアルキル基、ピリジルカルボニル基、置
    換基として低級アルキル基を１〜３個有することのある
    イソオキサゾリルカルボニル基、ピロリルカルボニル基
    又は置換基として低級アルキル基を有することのあるア
    ミノ置換低級アルキル基を示す。またＲ5とＲ6とは、こ
    れらが結合する窒素原子と共に窒素原子もしくは酸素原
    子を介し又は介することなく互いに結合して５〜６員環
    の飽和複素環を形成してもよい。該複素環上には置換基
    として水酸基及びフェニル基なる群から選ばれた基を１
    〜３個有していてもよい。）を示す。）；低級アルケニ
    ル基；低級アルコキシカルボニル基；フェニル環上に置
    換基としてシアノ基を有することのあるフェノキシ低級
    アルキル基；ハロゲン置換低級アルキル基及び低級アル
    コキシカルボニル置換低級アルキル基なる群から選ばれ
    た基を１〜３個有していてもよい。Ａは低級アルキレン
    基を示す。ｎは０又は１を示す。〕で表されるベンズイ
    ミダゾール誘導体及びその塩からなる群より選ばれた少
    なくとも１種を含有する医薬組成物。
  2. 【請求項２】 Ｒ1がハロゲン原子であり、Ｒ3がインド
    リル基［インドリル基上には置換基として基−Ｂ−Ｒ4
    （Ｂは低級アルキレン基、Ｒ4は窒素原子、酸素原子及
    び硫黄原子なる群から選ばれるヘテロ原子を１〜４個有
    する５〜１１員環の飽和又は不飽和の単環又は二項環の
    複素環基（該複素環上には置換基としてハロゲン原子、
    低級アルキル基、低級アルコキシ基及びオキソ基なる群
    から選ばれた基を１〜３個有していてもよい）又は基−
    ＮＲ5Ｒ6（Ｒ5及びＲ6は同一又は異なって、水素原子、
    低級アルキル基、シクロアルキル基、ピリジルカルボニ
    ル基、置換基として低級アルキル基を１〜３個有するこ
    とのあるイソオキサゾリルカルボニル基、ピロリルカル
    ボニル基又は置換基として低級アルキル基を有すること
    のあるアミノ置換低級アルキル基を示す。またＲ5とＲ6
    とは、これらが結合する窒素原子と共に窒素原子もしく
    は酸素原子を介し又は介することなく互いに結合して５
    〜６員環の飽和複素環を形成してもよい。該複素環上に
    は置換基として水酸基及びフェニル基なる群から選ばれ
    た基を１〜３個有していてもよい。）を示す。）；低級
    アルケニル基；低級アルコキシカルボニル基；フェニル
    環上に置換基としてシアノ基を有することのあるフェノ
    キシ低級アルキル基；ハロゲン置換低級アルキル基及び
    低級アルコキシカルボニル置換低級アルキル基なる群か
    ら選ばれた基を１〜３個有していてもよい。］であり、
    ｎが０である請求項１に記載のベンズイミダゾール誘導
    体及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも１種を
    含有する医薬組成物。
  3. 【請求項３】 １−ベンジル−６−クロロ−２−｛１−
    〔３−（イミダゾール−１−イル）プロピル］インドー
    ル−５−イルアミノカルボニル｝ベンズイミダゾール、
    １−ベンジル−６−クロロ−２−｛１−〔３−（Ｎ−シ
    クロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）プロピル］インドー
    ル−５−イルアミノカルボニル｝ベンズイミダゾール、
    １−ベンジル−６−クロロ−２−｛１−〔３−（ピラゾ
    ール−１−イル）プロピル］インドール−５−イルアミ
    ノカルボニル｝ベンズイミダゾール、１−ベンジル−６
    −クロロ−２−｛１−〔３−（１，２，４−トリアゾー
    ル−１−イル）プロピル］インドール−５−イルアミノ
    カルボニル｝ベンズイミダゾール、１−ベンジル−６−
    クロロ−２−｛１−〔３−（３，５−ジメチルイソオキ
    サゾール−４−イルカルボニルアミノ）プロピル］イン
    ドール−５−イルアミノカルボニル｝ベンズイミダゾー
    ル、１−ベンジル−６−クロロ−２−｛１−〔３−（４
    −フェニル−４−ヒドロキシ−１−ピペリジン−１−イ
    ル）プロピル］インドール−５−イルアミノカルボニ
    ル｝ベンズイミダゾール及び１−ベンジル−６−クロロ
    −２−｛４−｛３−（ピリジン−２−イルカルボニルア
    ミノ）プロピル］−３，４−ジヒドロ−１，４（２Ｈ）
    −ベンゾオキサジン−７−イルアミノカルボニル｝ベン
    ズイミダゾール並びにこれらの塩からなる群より選ばれ
    た少なくとも１種を含有する請求項１に記載の医薬組成
    物。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載のベンズイミダゾール誘
    導体及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも１種
    の化合物を含有するｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害剤用医薬組成
    物。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載のベンズイミダゾール誘
    導体及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも１種
    の化合物を含有する細胞増殖抑制剤用医薬組成物。
  6. 【請求項６】 請求項１に記載のベンズイミダゾール誘
    導体及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも１種
    の化合物を含有する免疫抑制剤用医薬組成物。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載のベンズイミダゾール誘
    導体及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも１種
    の化合物を含有する抗炎症剤用医薬組成物。
  8. 【請求項８】 請求項１に記載のベンズイミダゾール誘
    導体及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも１種
    の化合物を含有するコラーゲン合成、分泌抑制剤用医薬
    組成物。
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