PT91577B

PT91577B - Processo para a preparacao de derivados de sulfonamidoal-quil-cicloalcano e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT91577B
Application number: PT91577A
Authority: PT
Inventors: Ernst-Christian Witte; Karlheinz Stegmeier; Liesel Doerge
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1988-08-31
Filing date: 1989-08-30
Publication date: 1995-05-04
Also published as: JPH02160761A; IL91410A0; EP0361113A1; DK432389D0; NZ230451A; KR900003118A; PT91577A; US5407951A; DE58904867D1; US5140038A; AU4024989A; AU619335B2; ATE91281T1; DK432389A; FI894069A; ZA896618B; FI894069A0; DE3829455A1; DD287257A5; MX17338A

Description

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se a novas sulfonamidas de fórmula geral I

na qual 1 2

R e R podem ser iguais ou diferentes e significam respectivamente hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo em C^-Cg, trifluormetilo, ciano, carboxilo, alcoxi-carbonilo, aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo ou N,N-dialquilamino] 2

-carbonilo ou, no caso de R e R significarem dois grupos al 1 2 ^_ quilo na posição orto um em relaçao ao outro, R e R em con1

junto com os dois átomos de C a que estão ligados formam um anel alquileno em C_c.-C₇ saturado ou não saturado, ^b

R significa um atomo de hidrogénio, um grupo alquilo com um a seis átomos de C, um grupo acilo, um radical fenilalquilo ou fenilalcenilo, em que o agrupamento fenilo pode ser substituído por halogénio, alquilo ou trifluormetilo,

C significa o grupo -(CI^) -, em que m - 0 a 3 ou um grupo alquileno em ramificado, em que um grupo metileno -Cí^do grupo C pode ser substituído por um ãtomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou por um grupo hidroximetileno -CHOH- ou um grupo carbonilo -CO-,

B significa 1,2-ciclo-hexilideno, 1,3-ciclo-hexilideno, 1,4-ciclo-hexilideno, 1,2-ciclopentilideno ou 1,3-ciclopentilideno,

A significa uma cadeia de um grupo alquilo em C-^-Cg, um grupo hidroxialquilo em C^-Cg, carboxi, carboxi-alquilo em C^-Cg, carboxi-alcoxi em C^-Cg, tetrazolilo, tetrazolil-alquilo em

C^-Cg, tetrazolil-alcoxi em C^-Cg, tetrazolilaminocarbonilo em Cj-Cg ou um grupo tetrazolilamino-carbonilalquilõxi em C^-C, ou um radical D-R^, em que D é um grupo -CO- ou -CHOH- e 4^b

R significa hidrogénio, um grupo alquilo em C^-C^, hidroxi-alquilo em C-^-C^, carboxi, carboxi-alquilo em C^-Cg, tetrazo lilo ou tetrazolilalquilo em C^-C^, em que, em todos os casos em que A contém um grupo carboxilo, este pode ser substituído pelo grupo do ácido hidroxámico -CO-N(OH)Rg, em que significa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo em C^-Cg e, no caso de A conter um grupo carboxi ou um grupo hidroxi, even tualmente as suas lactonas, assim como os seus sais, ésteres e amidas farmacologicamente aceitáveis e as formas opticamente activas e os isómeros cis e trans.

A partir da Patente Europeia EP-A-0 031

954, são conhecidos ácidos fenil-carboxílicos que são substituídos na posição 4 por grupos sulfonamido-alquilo. Compostos semelhantes, em que o grupo do ãcido carboxílico é substituído por grupos alquilo, alcenilo ou alquilcarbonilo substituídos, são descritos na Patente Europeia EP-A-221 344. A partir da Patente Europeia EP-A-0 239 907, são ainda conhecidos derivados dos ácidos fenóxi-alquil-carboxí licos, em que o grupo sulf onamido-alqui. lo está na posição orto ou na posição meta em relação ao grupo

do ácido fenoxi-alquil-carboxílico.

A Requerente descobriu agora surpreenden temente que se obtêm compostos com novas propriedades farmacológicas valiosas se, nos compostos conhecidos no actual estado da técnica, o grupo fenilo existente for substituído por um grupo ciclo-hexilideno ou ciclopentilideno.

Os novos compostos de fórmula geral I possuem uma excelente actividade antagonística contra o tromboxa no A2, assim como contra endoperóxidos de prostaglandina e ultra passam em actividade os compostos conhecidos no actual estado da técnica. Inibem a agregação de plaquetas do sangue e evitam a constrição da musculatura lisa assim como a broncoconstrição.

São, além disso, fármacos valiosos para tratamento de alterações patológicas do funcionamento dos rins.

Estas propriedades tornam-nos fármacos valiosos para o tratamento, por exemplo, de doenças cardiovasculares e da asma e para a profilaxia do estado de choque. Podem ainda ser utilizados no caso de transplantações de órgãos e na diálise renal e são apropriados para evitar recidivas no caso de úlceras do estômago. Tem especial importância a possibilidade de influenciarem ou evitarem processos trombóticos de maneira favorável. São apropriados para o tratamento de doenças de obturação de artérias periféricas e podem, por exemplo, ser empregados no tratamento de estados isquémicos cerebrais.

3

Se R , R , R ou A representarem grupos alquilo inferiores, então deve entender-se que se trata de grupo:;

com um até seis átomos de C ou não ramificados ou ramificados.

Preferem-se os grupos metilo, butilo e n-hexilo.

2

No caso de R e R , em conjunto, formarem um anel, então ele é, de preferência, um anel hexagonal. Νθς;

2 te caso, e especialmente preferido que R e R com o anel a que estão ligados representem um radical alfa-naftilo ou beta-naftilo ou tetra-hidronaftilo, que é eventualmente substituído pelos grupos definidos sob r\ especialmente por átomos de halogénio.

Como átomos de halogénio, interessam áto mos de flúor, cloro e bromo. O cloro e o bromo são os preferidos.

Como grupo tetrazolilo, interessa, especialmente, o grupo lH-tetrazol-5-ilo. Como grupos fenilalquilo

_

R , interessam aqueles que tem um ate tres átomos de C no agrupa mento alquileno, em que o radical fenilo, especialmente, é substituído por halogénio.

Sob fenil-alcenilo R , entendem-se grupos cujo agrupamento de alcenilo contém três ou quatro átomos de C. Também neste caso o agrupamento fenilo é eventualmente substi tuido por halogénio.

Os radicais acilo para R derivam de aci.

dos carboxílicos alifáticos com dois a seis átomos de carbono e de ácidos carboxílicos aralifáticos e aromáticos. Por exemplo, para R , interessa o grupo acetilo, formilo ou benzoílo.

Para C, prefere-se a significação de ^-(^CH2^m^{- COm m =} θ ~ 3· B é, de preferência, um grupo ciclo-hexi. lideno, em que os substituintes A e C podem estar nas posições cis ou trans um em relação ao outro e a substituição realiza-se, de preferência, nas posições 1,4 e 1,3.

A é definido como cadeia alquilo com um a seis átomos de C ou como cadeia de alquilo com um a seis átomos de C que possui uma função hidroxi na extremidade. A deve, além disso, significar um grupo carboxilo, um grupo tetrazolilo ou uma cadeia de alquilo em C^-C^ com um grupo carboxilo ou tetrazolilo na extremidade. As cadeias de alquilo assim definidas podem ser substituídas respectivamente por uma função que contém um átomo de oxigénio, por exemplo, por um grupo hidroxi ou por um grupo oxo.

Além disso A pode significar, de preferência, um grupo carboxi-alquiloxi em C^-C^ ou tetrazolil-alquiloxi em C^-C,-, ^mas» ^no entanto, em especial, um grupo de ãcido oxi-acético ou um grupo tetrazolil-metilõxi.

São preferidos os seguintes grupos A:

1. A = uma cadeia de alquilo saturada, não ramificada ou ramifi. cada, especialmente uma cadeia de fórmula em que p representa um dos números inteiros de 1 a 6.

2. A = uma cadeia de alquilo saturada, não ramificada ou ramifi cada que, na extremidade, possui uma função carboxilo ou um grupo tetrazolilo, especialmente, os das fórmulas

-(CH_) .-COOH, e p-1

-(CH„) .-tetrazolilo 2 p-1 em que p representa os números inteiros de 1 até 6.

3. A = uma cadeia de alquilo saturada, ramificada ou não ramifi cada que, na extremidade, contém um grupo hidroxi, em especia ciai, os de fórmula

-(CH«) -OH 2 P em que p representa os números inteiros de 1 até 6.

4. A = um grupo -D-R , em que D significa o grupo carbonilo

-CO- e 4

a) R = um radical alquilo saturado, nao ramificado ou ramificado, com um a cinco átomos de C. Prefere-se

A = -CO- (CH») --CH» p—2 3 em que p representa um dos números inteiros de 2 até 6.

b) R = um radical alquilo saturado, nao ramificado ou ramificado, com um a cinco átomos de carbono que, na extremidade, possui um grupo hidroxi. Preferem-se os compostos com o grupo de fórmula

A = -CO-(CH_) .-OH p-1 com p = 3 a 6.

c) R uma cadeia de alquilo nao ramificada ou ramificada, com grupos carboxilo ou tetrazolilo nas extremidades, em que se preferem os compostos com os grupos

A = -CO-(CH-) --COOH e 2 p-2

A = -CO-(CH₂)p_2^_tetrazolilo com p = 3 a 6, mas, especialmente, p = 4 a 6.

4

5. A = um grupo D-R , em que D representa o grupo -CHOH- e R tem as significações acima mencionadas. São preferidos os se guintes grupos:

A:

a) A = -CHOH-(CH-) »-CH_o p-2 3 com p = 2 até 6.

6.

ratagis

b) A = -CHOH-(CH₂)_p_₁-OH com p = 3 até 6 e

c) A = -CHOH-(CH₂)_p_₂-COOH com p - 4 até 6.

d) A = -CHOH-(CH₂)_p_₂-tetrazolilo com p = 4 até 6.

A = um grupo de fórmula -O-(CH„) -COOH, em que q pode reprez q sentar os números inteiros desde 1 até 5.

São especialmente preferidas as seguin12 3 tes significações dos radicais R , R , R , A, B e C:

12R ou R , um atomo de hidrogénio, de cloro ou de bromo e um grupo metilo, n-butilo e n-hexilo, trifluormetilo, ciano ou aminocarbonilo. No entanto, a significação preferida para R^ e 2 - .

R e a significação de atomo de hidrogénio ou de derivado mono-substituído, de preferência, na posição 4 do anel de fenilo; 3

R hidrogénio, um grupo metilo, n-butilo ou n-hexilo; acetilo, n-haxanoílo ou benzoilo; benzilo, fenetilo ou cinamilo, em que o seu agrupamento de fenilo pode ser substituído por halo géneo, em especial, por cloro;

C, o grupo de fórmula “(CH₂) -, ^em ^^{ue m} ~ 2 ou 3 ou um dos grupos das fórmulas -O-CH₂~, -CH₂~CH₂-O-, -CH₂-CO- e -CH₂CHOH-;

Β, 1,4-ciclo-hexilideno, em que os substituintes estão na posição cis ou na posição trans;

A, um grupo etilo, butilo ou hexilo, ou também um grupo carboxilo ou lH-tetrazol-5-ilo ou uma cadeia de alquilo substituída na extremidade por um destes dois grupos. Neste caso, prefer£ -se, especialmente, que A = carboxilo, lH-tetrazol-5-ilo, car boximetilo, carboxipropilo e carboxibutilo ou os seus anãlogos de lH-tetrazol-5-ilo.

Os grupos A especialmente preferidos como se indica na alínea 4. a) são, por exemplo, acetilo, butirilo e hexanoílo; na alínea 4. b), o grupo 4-hidroxi-butanoílo e na alínea 4. c), o grupo 3-carbóxi-propanoílo.

No caso do tipo 5., podem mencionar-se como grupos A especialmente preferidos os seguintes: para o tipo 5. a), os grupos 1-hidróxi-etilo, 1-hidróxi-buti6 lo e 1-hidrõxi-hexilo; para o tipo 5. b) , o grupo 1,4-di-hidróxi-butilo e para o tipo 5. c) , o grupo l-hidrõxi-3-carboxi_ -propilo e l-hidróxi-3-(lH-tetrazol-5-il)-propilo. Para o tipo 6., interessa como ácido óxi-alquilcarboxílico, de maneira especialmente preferida, o ácido óxi-acético com q = 1.

No caso de A representar uma cadeia de alquilo substituída na extremidade por um grupo hidroxi, então são especialmente preferidos os grupos 2-hidrõxi-etilo, 4-hidróxi-butilo e 6-hidrõxi-hexilo.

No caso de o grupo A conter grupos carbo xilo, também interessam os seus sais, ésteres e amidas e, no caso de A conter não só um grupo carboxilo mas também um grupo hidrõxi, interessam também os ésteres internos, as lactonas.

Como ácidos óxi-alquil-carboxílicos, são especialmente preferidos os ácidos óxi-acéticos e como compostos de tetrazolil-alquilóxi em C^-C^ sao especialmente preferidos aqueles que possuem o grupo (lH-tetrazolil-5-il)-metilóxi.

Como ésteres, interessam os ésteres que derivam de álcoois monofuncionais inferiores (como, por exemplo, metanol ou etanol) ou dos álcoois polifuncionais (como, por exem pio, glicerina), mas incluem-se também aqueles álcoois que contêm ainda outros grupos funcionais como, por exemplo, etanolamina.

Como amidas, podem mencionar-se como sen do especialmente preferidas as tetrazolil-5-amidas, por exemplo, as tetrazolil-amidas de ácido acético, isto é, A = Cí^-CO-NH-tetrazolilo. Como amidas igualmente preferidas, podem mencionar-se as derivadas do ácido hidroxâmico, por exemplo, a N-hidroxilamida do ácido ciclo-hexilõxi-acético, isto é, em que A = O-Cl·^-CONHOH.

No caso de se tratar de um composto de fórmula geral I que contém átomos de carbono assimétricos, então estão abrangidos não só os seus isómeros ópticamente puros mas também as suas misturas/racematos. Se a molécula contém ligações duplas, então reivindicam-se também os isómeros E e Z puros, assim como as suas misturas. Relativamente aos substituintes no anel de ciclo-hexilo, interessam tanto os isómeros cis, como tam bém os isómeros trans.

A preparação dos compostos de fórmula ge ral I caracteriza-se por

a) se fazer reagir uma amina de fórmula geral II

HN-C-B-A ₃ _

na qual R , C, B e A tem as significações acima mencionadas, procedendo de acordo com uma maneira de proceder em si conhecida, com um ácido sulfónico de fórmula geral III

(III)

2 na qual R e R , tanto neste caso como em todos os exemplos seguintes, têm as significações acima mencionadas, ou com um seu derivado;

em vez da amina livre II, pode-se também empregar os seus sais;

b) se fazer reagir uma sulfonamida da fórmula geral IV

(IV) com um composto de fórmula geral V

X-C-B-A (V)

Neste caso, X, no presente caso e em todos os esclarecimentos seguintes, simboliza um grupo reactivo.

No caso de A conter grupos hidroxi, utilizam-se em muitos casos vantajosamente os compostos de fórmu la V que, em vez do grupo hidroxi, contêm um grupo carboxi ou uma função éster (ou, eventualmente, ambas); Este grupo é, em seguida, submetido a redução na reacção subsequente entre IV e V, com obtenção de uma função hidroxilo;

c) para a preparaçao de compostos de formula I, em que R tem as significações acima citadas, interessa também a posterior in3 troduçao de R , para o que se faz reagir um composto de fórmu la geral Ia

com um composto de fórmula geral VI

R³-X (VI) na qual R nao significa um atomo de hidrogénio.

Na presença de grupos hidroxi no radical

A, são também válidas as considerações referidas na alínea b),

d) para a introdução de grupos hidroxi no radical A, interessam os seguintes processos:

1. redução de um grupo carbonilo;

2. redução de uma função de ácido carboxílico ou de uma função éster de ácido carboxílico; e

3. simultânea redução dos dois;

e) para a preparação de compostos de fórmula I, em que A = -0-(Cl·^) -COOH, é apropriada também a reacção de ciclo-alcanóis substituídos de fórmula geral VII

na qual Z e R tem a função de grupo de protecção para o grupo amino e n significa os números inteiros 1 ou 2, com ácidos halogeno-carboxílicos de fórmula geral VIII

Hal-(CH„) -COOH (VIII), z q e eventualmente em seguida a reacção de eliminação do grupo de protecção e a reacção do grupo amino com um ãcido sulfõnico de fórmula III; e

f) para a preparação de compostos de fórmula I, em que A contém um grupo lH-tetrazol-5-ilo, parte-se de correspondentes nitri los que se ciclizam com ácido azotídrico, de maneira a obterem-se os tetrazõis.

Como derivados reactivos dos ácidos sulfónicos III, interessam, especialmente, os halogenetos, assim co

mo os ésteres. As reacções dos halogenetos de ácido sulfónico com compostos da fórmula geral II realizam-se convenientemente com adição de um meio de ligação de ãcido, como, por exemplo, um acetato de metal alcalino, hidrógeno-carbonato de sódio, carbona to de sódio, fosfato de sódio, óxido de cãlcio, carbonato de cãl. cio ou carbonato de magnésio. No entanto, esta função pode também ser desempenhada por bases orgânicas como, por exemplo, piri. dina ou trietilamina, em que, como dissolventes inertes, servem, por exemplo, éter, benzeno, cloreto de metileno, dioxano ou um excesso da amina terciária. As aminas de fórmula geral II podem também ser empregadas sob a forma dos seus sais de adição de ãci. do, como, por exemplo, sob a forma de cloridrato.

No caso de se empregarem agentes de liga ção de ãcido inorgânicos, utiliza-se, como meio reaccional, por exemplo, ãgua, etanol aquoso ou dioxano aquoso.

Para a alquilaçao das sulfonamidas de fórmula IV, utilizam-se compostos de fórmula, em que X significa um ãtomo de halogénio, como cloro ou bromo, mas preferem-se aque les em que X significa um grupo aril-sulfonilóxi, como agentes de alquilaçao servem também, de preferência, ésteres de alquilo de ácidos aril-sulfónicos, um método que é descrito, por exemplo, por Klamann e col., Monatshefte fur Chemie, Vo. 83 (1952), página 871, na sua utilização sobre amidas de ácidos sulfónicos.

As reacções realizam-se em meio alcalino De preferência, utiliza-se como meio alcalino solução de carbona to de sódio concentrada quente. Se, pelo contrário, X for um ãto mo de halogénio, então fez-se reagir um sal de metal alcalino da sulfonamida IV, por exemplo, o sal de sódio, com o composto de fórmula V (X = cloro ou bromo) no seio de dissolventes polares, como, por exemplo, dimetilformamida. Para evitar uma di-substituição da sulfonamida de fórmula IV, utiliza-se o composto de fórmula IV em excesso, convenientemente.

Se, em relação com a formação da sulfona 3 mida, se introduzir um grupo R , então preve-se que isto se faça 3 por reacção de um composto de formula I, em que R = H, com um halogeneto de ácido, se R³ for um grupo acilo.

Para todas as outras significações de o

R , parte-se de um halogeneto (cloreto ou brometo) da formula ge

ral VI, trabalhando-se nas condições acima referidas.

A acilação da sulfonamida realiza-se no seio de um dissolvente inerte, como éter ou cloreto de metileno; como agente de ligação de ácido, utilizam-se, de preferência, ba ses orgânicas, como piridina ou trietilarnina.

As transformações possíveis no radical A em relação com a formação de sulfonamida e, eventualmente, depois da introdução do grupo R , realizam-se como se descreve em segu_i da.

Para se transformar um grupo carbonilo num grupo hidroxi, podem-se utilizar todos os processos conhecidos. Prefere-se a redução com boro-hidretos complexos, por exemplo, com boro-hidreto de sódio, em que como meio reaccional servem dissolventes próticos, como água, álcoois (aquosos) ou dioxa. no aquoso. Em ausência de outros grupos que se podem reduzir, a redução pode também realizar-se com hidretos de alumínio complexos, como LiAlH^, em que servem dissolventes apróticos, tais como éter, THF ou dioxano, como meio reaccional. No entanto, a redução do grupo carbonilo pode também fazer-se com hidrogénio cataliticamente excitado, por exemplo, com H2/níquel de Raney ou por reacçâo com ligas de níquel-alumínio em meio alcalino aquoso.

Para a redução da função carboxilo, são apropriados todos os agentes redutores correntes, por exemplo, hidretos complexos, como alumínio-hidreto de lítio ou aductos de borano, como, por exemplo, BH^. THF. Todavia, a redução pode tam bém vantajosamente realizar-se por redução de um derivado do ácido carboxílico, por exemplo, de um anidrido misto do ácido carbo xílico e de um semi-éster de ácido carbónico. Como agentes redutores, utilizam-se, de preferência, boro-hidretos complexos como, por exemplo, NaBH^ no seio de dissolventes próticos.

Os derivados dos ácidos carboxilicos apropriados para a redução são também, por exemplo, os seus éste res, que se podem fazer reagir de acordo com métodos correntes conhecidos na literatura, com obtenção de álcoois primários. Os agentes redutores preferidos são também neste caso os hidretos complexos de alumínio, como, por exemplo, alanato de lítio.

Se se pretender reduzir a função carboxi lo sem que, simultaneamente, se reduza um grupo oxo que se encon

tra em A, então este último tem de ser protegido intermediariamente, por exemplo, por cetalização. Essas hidróxi-cetonas podem também preparar-se reduzindo não só o grupo ceto como também a função carboxilo (obtendo-se igualmente os dióis reivindicados) e oxidando seguidamente a função hidroxi, selectivamente, com ob tenção da função ceto. Para este efeito, é apropriado, por exemplo, o dióxido de manganês activo.

A esterificação de ciclo-alcanóis de fór mula VII com ácidos halogeno-carboxílicos realiza-se em presença de agentes que formam alcoolatos, por exemplo, hidreto de sódio, lítio-butilo mas, de preferência, em condições de transferência de fases, numa mistura de lixívia alcalina e de um dissolvente orgânico apropriado, como, por exemplo, cloreto de metileno, e em presença de um sal quaternário de amónio, como por exemplo, brometo de tetra-n-butil-amónio. A subsequente eliminação dos 3 grupos de protecção Z e R da formula geral VII pode naturalmente não se realizar se Z significar já um grupo de fórmula

e R significar um dos grupos reivindicados além de H.

Para a preparação de compostos de fórmula I, em que A significa um grupo lH-tetrazol-5-ilo, parte-se de nitrilos que se ciclizam com ácido azotldrico ou, de preferência, com um seu sal, de maneira a obter-se um grupo tetrazol

N-N

H

Os sais do ácido azotldrico que, no processo de acordo com a presente invenção, se fazem reagir com ni trilos, podem ser, por exemplo, sais de metais alcalinos, como azida de litio, azida de sódio e azida de potássio, sais de metais alcalino-terrosos, como azida de magnésio, azida de cálcio e azida de estrôncio ou sais de metais como azida de alumínio, azida de estanho, azida de zinco e azida de titânio, sais com ba

ses orgânicas, como azida de amónio e azida de anilina e outros.

Em alguns casos, é conveniente não empre gar a azida pura, mas sim em mistura, por exemplo, com cloreto de amónio ou com um cloreto de alquilamõnio, ou também em combinação com um ácido de Lewis, como cloreto de alumínio, cloreto de estanho, cloreto de zinco ou tetracloreto de titânio.

O ácido azotidrico ou os seus sais, assim como o ácido de Lewis ou o cloreto de amónio e o cloreto de alquilamõnio, que são utilizados em combinação com as azidas de me tais alcalinos, são empregados num excesso de 1 até 10 molar relativamente ao nitrilo.

Para a preparação de sais com bases orgâ nicas ou inorgânicas farmacologicamente aceitáveis, como, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de amónio, metil-glucamina, morfolina ou etano lamina, podem fazer-se reagir os ácidos carboxílicos com as correspondentes bases. Também interessam misturas dos ácidos carboxílicos com um carbonato de metal alcalino ou com um hidrogéno-carbonato de metal alcalino-apropriado.

As aminas da fórmula geral II necessárias como material de partida para a preparação de compostos da fórmula geral I, em que B significa um grupo ciclo-hexilideno, são preparadas convenientemente por hidrogenação dos análogos aromáticos de fórmula IX

Os compostos de fórmulas gerais IV e VII ou os seus produtos intermediários prévios são conhecidos por meio das Patentes Europeias EP-A-o 031 954, EP-A-0 221 344 e EP-A-0 239 907.

A hidrogenação realiza-se em presença de catalisadores metálicos, como platina, ruténio ou rõdio, eventualmente sob a forma dos seus óxidos (por exemplo, RuC^), a uma pressão elevada, por exemplo, entre 50 e 150 bar e a uma tempera tura elevada, por exemplo, compreendida entre 70 e 100QC. Como dissolventes, preferem-se ácidos carboxílicos alifãticos inferio

res, como, por exemplo, ácido acético ou, especialmente, álcoois, como, por exemplo, etanol.

Se, na fórmula IX, A significa um radi4 ~ cal -CO-R , então, em primeiro lugar, para a preparaçao das aminas II, reduz-se o composto de carbonilo de maneira a obter-se o carbinol e hidrogena-se em seguida o núcleo aromático em condições cuidadosamente controladas (a cerca de 50QC e em presença de ptO₂ ou RuC>2 no seio de etanol) . Em seguida, oxida-se mais o carbinol com obtenção do grupo oxo.

Para a preparação de compostos de fórmula II, em que A tem por exemplo a significação de -COCH^CH^COOH, é especialmente apropriada a reacção de acordo com o seguinte es quema reaccional:

ι-\ COC1

HN-(CH~) , 2 m

R³

+ CH =CH„ + A1C1- -*·

HN-(^cH₂)m R³

H

COCH CH Cl +NaCN

HN-(CH„) -( H

R'

coch₂ch₂cn

Saponificação coch₂ch₂cooh

Para a preparação de medicamentos, os compostos de fórmula geral I são misturados, de acordo com uma maneira de proceder conhecida, com substâncias veiculares, substâncias aromáticas, substâncias apaladantes e substâncias corantes farmaceuticamente apropriadas e, por exemplo, são transforma dos em comprimidos ou drageias ou suspensos ou dissolvidos mediante adição de correspondentes agentes auxiliares em ãgua ou óleo, como, por exemplo, azeite.

As substâncias de fórmula geral I podem ser aplicadas sob a forma líquida ou sólida, por via oral e paren térica. Como meio para injecções, interesse, se preferência, ãgua

que contém os agentes estabilizantes, codissolventes e/ou tampões correntemente utilizados em soluções para injecção. Os aditivos deste tipo são, por exemplo, tampões de tartarato ou de bo rato, etanol, sulfóxido de dimetilo, agentes complexantes (como ácido etilenodiamino-tetracético), polímeros de elevado peso molecular (como polióxido de etileno líquido) para regulação da viscosidade ou derivados de polietieno de anidridos de sorbitano.

As substâncias veiculares sólidas são, por exemplo, amido, lactose, manite, metil-celulose, talco, ácido silícico finamente disperso, ácidos gordos de elevado peso mo lecular (como ácido esteárico), gelatina, agar-agar, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, gorduras de origem animal e vegetal ou polímeros sólidos de elevado peso molecular (como polieti. lenoglicóis). As composições apropriadas para administração por via oral podem conter agentes apaladantes e edulcorantes, caso assim se pretenda.

A dosagem administrada depende da idade, do estado de saúde e do peso do paciente, da extensão da doença, do tipo de outros tratamentos eventualmente realizados simultaneamente, da frequência dos tratamentos e do tipo de acção pretendido .

Usualmente, a dose diária do composto a£ tivo varia entre 0,1 e 50 mg/kg de peso corporal. Normalmente, administram-se 0,5 a 40 e, de preferência a, 1,0 a 20 mg/kg/dia distribuídos por uma ou mais utilizações diárias, para se obterem os resultados pretendidos.

Os exemplos seguintes referem-se à reali. zação prática da presente invenção. Além dos compostos descritos nos Exemplos, interessam também os seguintes compostos:

1. ácido 3-[2-(4-clorobenzeno-sulfonilamino)-etil]-ciclo-hexiló xi-acético; ponto de fusão 105-106QC;

2. (tetrazol-5-il-amida) do ácido 3-[2-(4-clorobenzeno-sulfoni_l amino)-etil]-ciclo-hexilóxi-acético; ponto de fusão 185-1882

C;

3. ácido cis-4-[2-(4-clorobenzeno-sulfonilamino)-etil]-ciclo-he xil-acético;

4. ácido trans-4-[2-(4-clorobenzeno-sulfonilamino)-etil]-ciclo-hexil-acético;

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

.

15.

16.

.

18.

ácido 4-{4-[2-(4-clorobenzeno-sulfonilamino)-etil]-ciclo-hexi l}-4-oxo-butanóico;

ácido 4-^4-[2-(4-clorobenzeno-sulfonilamino)-etil]-ciclo-hexil^j -4-hidróxi-butanóico;

1-^ 4-[2-(4-clorobenzeno-sulfonilamino)-etil]-ciclo-hexilj-1,4-butanodiol;

l-butanoil-4-[2-(4-clorobenzeno-sulfonilamino)-etil]-ciclo-hexano;

l-{4-[2-(4-clorobenzeno-sulfonilamino)-etil]-ciclo-hexilj -1-hidroxi-butano;

1-^4-[2-(4-clorobenzeno-sulfonilamino)-etil]-ciclo-hexilj-bu tano ;

1-[2-(4-clorobenzeno-sulfonilamino)-etil]-3-(lH-tetrazol-5-il-metilenóxi)-ciclo-hexano;

1-[2-(4-clorobenzeno-sulfonilamino)-etil]-4-(lH-tetrazol-5-il-metil)-ciclo-hexano; ponto de fusão 125-128QC;

N-(4-clorobenzeno-sulfonil)-O-[4-(2-hidróxi-etil)-ciclo-hexil-metil]-hidroxilamina;

éter [2-(4-clorobenzeno-sulfonilamino)-1-oxo-etil]-4-(carboximetil)-ciclo-hexílico;

ácido 4-[2-(4-clorobenzeno-sulfonilamino)-1-hidróxi-etil]-ci clo-hexanóico;

ácido 4-[2-(4-clorobenzeno-sulfonilamino)-1-hidróxi-etil]-ci clo-hexano-carboxilico;

hidroxilamida do ãcido 4-[2-(4-clorobenzeno-sulfonilamino)-etil]-ciclo-hexilóxi-acético;

amida do ácido 4-[2-(4-clorobenzeno-sulfonilamino)-etil]-ciclo-hexil-acético; ponto de fusão 140-141QC;

Exemplo 1

Ãcido 4-[2-(benzeno-sulfonilamino)-etil]-ciclo-hexilóxi-acético

a) 4-(2-Acetamido-etil)-ciclo-hexilóxi-acetato de etilo

Hidrogena-se uma mistura constituída por 20,0 gramas (75 milimoles) de 4-(2-acetamino-etil)-fenóxi-aceta16

to de etilo, 250 ml de etanol e 0,7 grama de óxido de ruténio-IV, durante doze horas a 70QC e 60 bar, filtra-se e evapora-se o filtrado em vácuo para se obter um rendimento quantitativo em óleo incolor.

b) 4-(2-Amino-etil)-ciclo-hexilóxi-acetato de etilo

Mantém-se ã temperatura de refluxo duran te oito horas uma mistura constituída por 17,0 gramas (70 milimo les) do éster de etilo obtido de acordo com a alínea a) e 100 ml de HCl 2N. Em seguida evapora-se até ã secura, adicionam-se ao resíduo seco 50 ml de etanol e uma pitada de ácido p-tolueno-sul. fónico e mantém-se durante seis horas à temperatura de refluxo. Em seguida, evapora-se até ã secura.

Rendimento: 17,0 gramas (91% da teoria), óleo incolor.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (300 MHz, dg-DMSO):

£= 1,21 (t, J = 7 Hz, 3H, OCH₂CH₃); 3,97 (s, 2H, OCH₂); 4,10 (q, 7 Hz, 2H, OCH₂CH₃).

c) 4-[2-(benzeno-sulfonilamino)-etil]-ciclo-hexilóxi-acetato de etilo

A uma solução arrefecida em banho de gelo constituída por 8,5 gramas (30 milimoles) de 4-(2-amino-etil)-ciclo-hexilóxi-acetato de etilo e 75 ml de piridina, adiciona-se gota a gota sob agitação 5,5 gramas (30 milimoles) de cloreto de benzeno-sulfonilo; depois deixa-se em repouso durante uma hora à temperatura ambiente e faz-se reagir durante mais uma hora a 60QC. Arrefece-se e despeja-se numa mistura de ácido clorídrico com gelo. Extrai-se com cloreto de metileno. Lava-se a fase clorometilénica duas vezes com HCl diluído e duas vezes com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se até à secura .

Rendimento: 10,6 gramas (89% da teoria), óleo incolor.

d) Composto indicado em título

Mantém-se à temperatura de refluxo uma mistura constituída por 7,4 gramas (20 milimoles) do éster de

etilo obtido de acordo com a alínea c), 85 ml de NaOH normal e 85 ml de metanol. Em seguida, destila-se o metanol e extrai-se a fase aquosa duas vezes com éter. Depois, acidula-se e extrai-se com cloreto de metileno. Seca-se e mistura-se o ácido livre (5,0 gramas, rendimento 69% da teoria) com a quantidade calculada de NaHCO^ em solução aquosa e concentra-se até à secura. Digere-se com uma mistura constituída por 1 volume de éter + 1 volume de etanol, para se obter o sal de sódio cristalino.

Rendimento: 72% da teoria; ponto de fusão: 135-136SC.

Exemplo 2

Ãcido 4-[2-(4-clorobenzeno-sulfonilamino)-etil]-ciclo-hexano-carboxílico

a) 4-(2-Amino-etil)-ciclo-hexano-carboxilato de etilo

Hidrogena-se uma mistura constituída por 15,0 gramas (65 milimoles) de cloridreto de 4-(2-amino-etil)-ben zoato de etilo, 300 ml de etanol e 1 grama de óxido de ruténio-IV, durante dez horas sob 100 bar e a 90OC, separa-se o catalisador por filtração sob sucção e evapora-se o filtrado até ã secura. Dissolve-se o produto bruto em acetato de etilo quente, de pois arrefece-se em banho de gelo e precipita-se a substância por adição de iso-hexano.

Rendimento: 11,4 gramas (74% da teoria) de cloridrato; ponto de fusão: 114-116QC.

b) 4-[2-(4-Clorobenzeno-sulfonilamino)-etil]-ciclo-hexano-carboxilato de etilo

Agita-se ã temperatura ambiente durante trinta minutos uma mistura constituída por 5,5 gramas (23,3 mil_i moles) de cloridrato de 4-(2-amino-etil)-ciclo-hexano-carboxilato de etilo, 50 ml de cloreto de metileno e 5,9 gramas (58 milimoles) de trietilamina, arrefece-se em banho de gelo e adiciona-se gota a gota durante vinte minutos uma solução de 4,92 gramas (23,3 milimoles) de cloreto de 4-clorobenzeno-sulfonilo e 50 ml

uma de cloreto de metileno. Agita-se em seguida a 20OC durante hora e depois extrai-se duas vezes com ácido clorídrico 2N frio e duas vezes com água e seca-se a fase clorometilénica com Na2SO Obtêm-se 8,59 gramas (98% da teoria) de produto; óleo incolor. Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (300 MGz, dg-DMSO):

&= 2,72 - 2,82 (m, 2H, NHCHp.

c) Composto indicado em título (Exemplo 2.1)

Conserva-se uma mistura constituída por 7,94 gramas (21 milimoles) do composto obtido de acordo com a alínea b), 25 ml de lixívia de hidróxido de sódio 2N e 20 ml de etanol a 50 - 60SC durante três horas e, em seguida, destila-se o etanol em vácuo. Depois da adição de lixívia de hidróxido de sódio 0,5 N, elimina-se o éter e acidula-se a fase aquosa com ácido clorídrico 2N. Retoma-se o ãcido oleoso que precipita em éter, seca-se com sulfato de sódio e evapora-se à secura. Rendimento: 6,52 gramas (89% da teoria); ponto de fusão 127-128° C (etanol).

Procedendo de maneira análoga, prepararam-se:

2) Acido 4-[2-(4-clorobenzeno-sulfonilamino)-etil]-ciclo-hexil-acético, passando pelos seguintes produtos intermediários:

a) 4-(2-amino-etil)-ciclo-hexil-acetato de etilo por hidrogenação de cloridrato de 4-(amino-etil)-fenil-acetato de etilo, em presença de RuO₂ em etanol;

rendimento: 90% da teoria de cloridrato; ponto de fusão: 108-110°C;

b) 4-[2-(4-clorobenzeno-sulfonilamino)-etil]-ciclo-hexil-acetato de etilo, por reacção do produto obtido de acordo com a alínea a) com cloreto de 4-clorobenzeno no seio de piridina; rendimento: 91% da teoria; ponto de fusão: 63-652C;

c) composto indicado em título,

por saponificação do éster de etilo por meio de NaOH 2N em etanol.

Rendimento: 84% da teoria de ãcido; ponto de fusão: 110-111Q C (etanol + água, 2 : 1 em volume).

3) Ácido 3-[4-(2-benzeno-sulfonilamino-etil)-ciclo-hexil]-propiõ nico, passando pelos seguintes produtos intermediários:

a) 3-[4-(2-acetamino-etil)-ciclo-hexil]-propionato de metilo, por hidrogenação de 3-[4-(2-acetamino-etil)-fenil]-propionato de metilo em presença de RuC>₂ em etanol;

rendimento: 82% da teoria; produto semicristalino;

espectro de ressonância magnética nuclear protónica (300 MHz, d,-DMSO): o & = 1,76 (s, 3H, CH₃CO) ; 2,28 (6. J = 7Hz, 2H; CH^OOMe) ;

3,57 (s, 3H, OCH₃);

b) ácido 3-[4-(2-amino-etil)-ciclo-hexil]-propiónico, por hidrólise por meio de HC1 6 N;

rendimento: 75% da teoria; cloridrato; ponto de fusão: 215-216°C;

c) 3-[4-(2-amino-etil)-ciclo-hexil]-propionato de etilo, por introdução de cloreto de hidrogénio numa solução do ácido em etanol;

rendimento: 81% da teoria; cloridrato; massa semicristalina;

d) 3-^4- [2- (benzeno-sulfonilamino) -etil] -ciclo-hexilj·-propionato de etilo, por reacção do produto obtido de acordo com a alínea c) com cloreto de benzeno-sulfonilo no seio de piridina; rendimento : 76% da teoria; leo incolor;

espectro de ressonância magnética nuclear protónica (300 MHz, dg-DMSO):

β = 2,20 - 2,28 (m, 2H, CH^OOC^) ; 2,70 - 2,80 (m, 2H,

NHCH₂) ; 7,45 (t, J = 4Hz, IH, NHSC>₂); 7,53 - 7,81 (m, 4H, aro mát. protões);

e) composto indicado em título, por saponificação do éster de etilo por meio de NaOH 2N no seio de metanol, e neutralização do ácido livre com NaHCO^; rendimento: 68% da teoria; sal de sódio; Ponto de fusão: 297-301OC.

4) Ácido 4- [3- (4-clorobenzeno-sulfonilamino) -propil] -ciclo-hexil. -acético, passando pelos seguintes produtos intermediários:

a) 4-(3-aminopropil)-ciclo-hexil-acetato de etilo, por hidrogenaçao de cloridrato de 4-(3-aminopropil)-fenii-ace tato de etilo em presença de ródio no seio de etanol); rendimento: 90% da teoria; ponto de fusão: 99-103QC.

b) 4-[3-(4-clorobenzeno-sulfonilamino)-propil]-ciclo-hexil-aceta to de etilo, por reacção do produto obtido de acordo com a alínea a) com cloreto de 4-clorobenzeno-sulfonilo em presença de trietilami na em cloreto de metileno.

rendimento: 95% da teoria; óleo incolor; infravermelho 48438, NMR V 3731.

espectro de ressonância magnética nuclear protónica (300 MHz, d,-DMSO):

O à = 1,17 (t, 3H, OCH₂CH₃) ; (2,12 e) 2,22 (d, J = 7Hz, 2H, (conj. 2H)

CH^-COOEt mistura cis/trans 4,04 (q, 2H, OCH^CH^); 7,55 - 7,81 (4H, m, arom. H);

c) composto indicado em título, por saponificação do éster de etilo com NaOH 2 normal em etanol .

rendimento: 81% da teoria; ponto de fusão: 139-141QC (etanol a 60%).

5) Acido 5-|4-[2-(4-clorobenzeno-sulfonilamino)-etil]-ciclo-hexi -pentanóico, por passagem pelos seguintes compostos intermediários:

a) cloridrato de 5-[4-(2-amino-etil)-ciclo-hexil]-pentanoato de etilo, por hidrogenaçâo de cloridrato de 5-[4-(2-amino-etil)-fenil]-pentanoato de etilo com platina no seio de ácido acético gla ciai ;

rendimento: 57% da teoria; cloridrato; substância com aspecto de cera.

b) 5-^4-[2-(4-clorobenzeno-sulfonilamino)-etil]-ciclo-hexil}-pen tanoato de etilo, por reacçâo do produto obtido de acordo com a alínea a) com cloreto de 4-clorobenzeno-sulfonilo no seio de cloreto de metileno em presença de trietilarnina;

rendimento: 72% da teoria; óleo incolor.

espectro de ressonância magnética nuclear protónica (300 MHz, d,-DMSO):

O £ = 1,17 (t, J = 7Hz, 3H, OCH₂CH₃); 2,24 (t, J = 7Hz, 2H,

CH₃COOEt); 4,04 (q, J = 7Hz, 2H, OCH₂CH₃); 7,55 (t, J = 5Hz, ÍH, -SO₂NH); 7,62 - 6,82 (m, 4H, arom. protões);

c) composto indicado em título, por saponificação do éster de etilo por meio de NaOH 2N em metanol.

rendimento: 85% da teoria; ponto de fusão: 98-100ec.

6) Ácido 4-[2-(4-bromobenzeno-sulfonilamino)-etil]-ciclo-hexil-acético, passando pelos seguintes produtos intermediários:

a) 4-[2-(bromobenzeno-sulfonilamino)-etil]-ciclo-hexil-acetato de etilo, por reacçâo de cloridrato de 4-(2-amino-etil)-ciclo-hexil-ace

tato de etilo com cloreto de 4-bromobenzeno-sulfonilo no seio de cloreto de metileno em presença de trietilamina; rendimento: 74% da teoria; ponto de fusão: 62OC;

b) composto indicado em título, por saponificação do éster de etilo com NaOH 2N em etanol. rendimento: 85% da teoria; ponto de fusão: 124-126SC (tolueno>

7) Ácido 4-[2-(4-metil-benzeno-sulfonilamino)-etil]-ciclo-hexil-acético, passando pelos seguintes produtos intermediários:

a) 4-[2-(4-metil-benzeno-sulfonilamino)-etil]-ciclo-hexil-acetato de etilo, por reacção de cloridrato de 4-(2-amino-etil)-ciclo-hexil-ace tato de etilo com cloreto de p-tolueno-sulfonilo no seio de cloreto de metileno em presença de trietilamina;

rendimento: 79% da teoria; óleo incolor; n = 1,5202; espectro de ressonância magnética nuclear protónica (300 mHz, dg-DMSO):

fc = 2,12 e 2,20 (2d, J = 7Hz, conj. 2H, -CH₂COOEt); 2,68 - 2,78 (m, 2H, NHCH₂); 7,30 - 7,70 (m, 5H, -NHSC>₂ e arom. pro tões);

c) composto indicado em título, por saponificação do éster de etilo com NaOH 2N no seio de eta nol.

rendimento: 72% da teoria; ponto de fusão: 104-105QC (tolueno)

8) 4-[2-(4-ciano-benzeno-sulfonilamino)-etil]-ciclo-hexil-acetato de etilo, por reacção de cloreto de 4-ciano-benzeno-sulfonilo com clori. drato de 4-(2-amino-etil)-ciclo-hexil-acetato de etilo no seio de cloreto de metileno em presença de trietilamina.

rendimento: 95% da teoria; óleo incolor.

espectro de ressonância magnética nuclear protónica (300 MHz

acas® «ε£ dg-DMSO):

& = 2,12 e 2,21 (2d, J = 7Hz, conj. 2H, CH₂COOEt); 2,75-2,85 (m, 2H, NHCH₂); 7,78 (t, J = 4Hz, 1H, SC>₂NH) ; 7,91-8,08 (m, 4H, aromát. protões).

9) Ácido 4-[2-(4-aminocarbonil-benzeno-sulfonilamino)-etil]-ciclo-hexil-acético, por saponificação de 4-[2-(4-ciano-benzeno-sulfonilamino)-etil]-ciclo-hexil-acetato de etilo obtido de acordo com o Exemplo 2.8 com NaOH 2N em etanol, de maneira análoga ã que se descreveu no Exemplo 2 c.

rendimento: 72% da teoria; ponto de fusão: 172-174QC (isopropanol) .

Exemplo 3

Ãcido cis e trans-4-[2-(4-clorobenzeno-sulfonilamino)-etil]-ciclo-hexilóxi-acético

a) cis e trans-4-[2-(4-clorobenzeno-sulfonilamino)-etil]-ciclo-hexilóxi-acetato de etilo

Por reacção de cis/trans-4-(2-amino-etil)-ciclo-hexilóxi-acetato de etilo com cloreto de 4-cloro benzeno-sulfonilo, procedendo de maneira análoga à que se des^ creveu no Exemplo 1 c), obtém-se, com um rendimento de 95%, uma mistura de 80% do composto cis e 20% do composto trans. Ponto de fusão: 47 - 535C.

Por separação numa coluna de cromatografia em fase líquida de média pressão preparativa (Lichroprep CN/ciclo-hexano + éter, 1,7 + 1 volume), obtêm-se: 64% da teo ria do isómero cis puro, ponto de fusão: 65QC; e 9% da teoria do isómero trans puro, ponto de fusão: 75 - 77QC.

Cis - espectro de ressonância magnética nuclear protônica (300 MHz, dz--DMSO) :

& = 1,19 (3H, CH₃); 1,1 -1,4 ((7H); 1,70 (2H, H eq. ) ; 2,78 (2H, N-CH₂-); 3,50 (1H, H eq.); 4,02 (2H, CHj;

4,10 (H, OCH₂~); 7,56 (1Η, NH); 7,65 (2H, H arom.);

7,78 (2H, H arom.).

Trans - espectro de ressonância magnética nuclear protónica (300 MHz, d_r-DMSO): o $ = 0,82 (2H, H, ax.); 1,08 (3H, H ax.); 1,19 (3H, -CH₃); 1,25 (2H, CH^ ; 1,59 (2H, H eq.); 1,93 (2H, H eq.); 2,77 (2H, N-CH^; 3,19 (1H, H ax.); 4,05 (2H, CH₂); 4,10 (2H, O-CH₂); 7,55 (lH, NH); 7,64 (2H, H arom.); 7,78 (2H, H arom).

b) Acido cis e trans-4-[2-(4-clorobenzeno-sulfonilainino)-etil] -ciclo-hexilóxi-acético

Mantém-se uma mistura constituída por 3,0 gramas (7,4 milimoles) de éster cis, 30 ml de etanol e 12 ml de NaOH 2N durante três horas a 50QC e, em seguida, destila-se o etanol. Diluiu-se o resíduo com 20 ml de água, depois acidula-se por adição gota a gota de HCI 2N, separa-se por filtração sob sucção e seca-se.

Rendimento: 2,6 gramas (93% da teoria) de ãcido cis, com o ponto de fusão igual a 105 - 106QC (acetato de etilo).

Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (300 MHz, d,-DMSO):

= 1,1 - 1,4 (7H); 1,70 (2H, H eq.); 2,78 (2H, N-CH₂); 3,50 (1H, H eq.); 2,93 (2H, CH₂); 7,56 (lH, NH); 7,65 (2H, H arom.); 7,78 (2H, H arom.).

Procedendo de maneira análoga, obtém-se, a partir do éster trans, o ãcido trans com o ponto de fusão igual a 118 - 120QC.

Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (300 MHz, dg-DMSO):

& = 0,82 (2H, H ax.); 1,07 (2H, H ax.); 1,18 (lH, H ax.);

1,23 (2H, CH₂); 1,58 (2H, H eq.); 1,92 (2H, H eq.); 2,76 (2H, N-CH₂); 3,19 (1H, H ax.); 3,96 (2H, CH₂); 7,55 (1H, NH); 7,64 (2H, H arom.); 7,78 (2H, H arom.).

Exemplo 4 (Tetrazol-5-il-amida) do ácido cis-4-[2-(4-clorobenzeno-sulfonil amino)-etil]-ciclo-hexilóxi-acético

A uma solução constituída por 2,0 gramas (5,3 milimoles) de ácido cis-4-[2-(4-clorobenzeno-sulfonilamino)-etil]-ciclo-hexil-acético e 25 ml de THF absoluto, adiciona-se gota a gota 0,86 grama (5,3 milimoles) de carbonil-bis-imidazol, agita-se durante dez minutos, adiciona-se 0,74 grama (5,3 milimo les) de 4-nitrofenol e agita-se durante mais dez minutos a 40QC. Em seguida, adiciona-se 0,91 grama (100 milimoles) de 5-amino-1,2,3,4-tetrazol isento de água. Mantém-se a 60QC durante três horas, evapora-se ã secura em vácuo e agita-se o resíduo com HCl 0,5 N. Depois de se filtrar sob sucção e se lavar com água, recristaliza-se em etanol.

Rendimento: 1,40 gramas (59% da teoria); ponto de fusão: 191 - 192QC.

Procedendo de maneira análoga, obtém-se a tetrazol-5-il-amida do ácido trans-4-[2-(4-clorobenzeno-sulfonil. amino)-etil]-ciclo-hexilóxi-acético

Rendimento: 73% da teoria; ponto de fusão: 214°C (etanol).

Exemplo 5 trans-4-[2-(N-Benzoil-4-clorobenzeno-sulfonilamino)-etil]-ciclo-hexilóxi-acetato de etilo

Sobre uma mistura arrefecida em banho de gelo constituída por 4,0 gramas (10 milimoles) de trans-4-[2-(4-clorobenzeno-sulfonilamino)-etil]-ciclo-hexilóxi-acetato de et.i lo, 50 ml de cloreto de etileno e 1,5 gramas (15 milimoles) de trietilamina, adiciona-se gota a gota uma mistura constituída por 1,4 gramas (10 milimoles) de cloreto de benzoílo e 30 ml de cloreto de metileno. Mantém-se durante quatro horas à temperatura de refluxo, arrefece-se, filtra-se e lava-se o filtrado com HCl e com água. Em seguida, seca-se (Na2S0^) c evapora-se até à secura. Depois, purifica-se numa coluna de gel de silica/ciclo- 26 -

-hexano + éter (2+1 volumes).

Rendimento: 1,7 gramas (67% da teoria); ponto de fusão: 81-82QC.

Exemplo 6

Tetrazol-5-il-amida de ácido 4-[2-(4-clorobenzeno-sulfonilamino)-etil]-ciclo-hexil-acético

Prepara-se de maneira análoga ã que se descreveu no Exemplo 4, a partir de ácido 4-[2-(4-clorobenzeno-sulfonilamino)-etil]-ciclo-hexil-acético e de 5-amino-l,2,3,4-tetrazol.

Decomposição 216QC (decomposição) (etanol).

Exemplo 7

1-[2-(4-Clorobenzeno-sulfonilamino)-etil]-4-(tetrazol-5-il-metilenõxi)-ciclo-hexano

a) Amida do ácido 4-[2-(4-clorobenzeno-sulfonilamino)-etil]-ciclo- hexilóxi- acético

Sobre uma mistura constituída por 4,5 gramas (12 milimoles) de ácido 4-[2-(4-clorobenzeno-sulfonilamino) -etil] -ciclo-hexilóxi-acético , 25 ml de THF absoluto e 1,43 gramas (14 milimoles) de trietilamina, adiciona-se gota a gota, a -15QC, lentamente, uma solução constituída por 1,33 gramas (12 milimoles) de cloroformiato de etilo e 10 ml de THF absoluto e deixa-se em seguida subir a temperatura até 20QC. Em seguida, se para-se por filtração sob sucção e, através do filtrado, faz-se passar uma corrente de amoníaco ã temperatura ambiente. Agita-se durante mais duas horas, filtra-se, evapora-se o filtrado até ã secura e faz-se cristalizar por adição de iso-hexano.

Rendimento: 4,3 gramas (96% da teoria); ponto de fusão: 105-108OC

b) 4-[2-(4-Clorobenzeno-sulfonilamino)-etil]-ciclo-hexilõxi-acetonitrilo

Mantém-se uma mistura de 4,0 gramas (10

milimoles) da carboxamida obtida de acordo com a alínea a), 50 ml de tolueno e 3,0 gramas (20 mM) de pentóxido de fósforo duran te três horas a 110QC e, em seguida, arrefece-se. Depois de se adicionar água, extrai-se com acetato de etilo e seca-se a fase orgânica com sulfato de sódio e evapora-se até ã secura. Rendimento: 2,8 gramas (74% da teoria); óleo incolor.

Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (300 MHz, dg-DMSO):

2,73 - 2,83 (m, 2H, NHCHp ; 4,39 (s, 2H, OCH₂CN); 7,55 (t,

J = 6Hz, 1H, NHSC>₂) ; 7,63 - 7,83 (m, 4H, arom. protões).

c) Composto indicado em título

Agita-se a 1505C durante seis horas, uma mistura constituída por 2,5 gramas (7 milimoles) do nitrilo obti. do de acordo com a alínea b), 70 ml de 1-metil-pirrolidona, 1,49 gramas (10 milimoles) de cloreto de trietilamónio e 1,40 gramas (20 milimoles) de azida de sódio. Em seguida, destila-se a 1-metil-pirrolidona em vácuo, dissolve-se o resíduo em NaOH diluída e sacode-se três vezes com éter. Acidula-se a solução aquosa (HC1 6N) e, em seguida, extrai-se quatro vezes com acetato de etilo. Seca-se o extracto (Na₂SO^) e evapora-se até à secura. Rendimento: 2,1 gramas (75% da teoria); ponto de fusão: 122-1235 C.

Processo para a preparação de sulfonamidoalquil-cicloalcanos da fórmula geral (I)

Claims

REIVINDICAÇÕES

- lã -

SO N-C-B-A

I

R_,

R' na qual 2

R^ e R podem ser iguais ou diferentes e significam, cada um deles, hidrogénio, um átomo de halogéneo, um radical alquilo em

C.-C., trifluormetilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, ami 1 b — nocarbonilo, N-alquil-aminocarbonilo ou N,N-dialquilaminocar1 2 bonilo ou, no caso de R e R significarem grupos alquilo que 12 se encontram na posição 0 um em relaçao ao outro, R e R em conjunto com os dois átomos de C a que se encontram ligados formam um anel alquileno em C_R-C₇ saturado ou não-saturado, significa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1-6 átomos de C, um grupo acilo, um radical fenilalquilo ou fenil. alcenilo, em que o agrupamento fenilo pode ser substituído por halogéneo, alquilo ou trifluormetilo, significa o grupo ^em ^^{ue 111 = 0 a 3} ou um grupo alqui^ leno em C₂-Cg ramificado, em que um grupo metileno “CH₂ ^- do grupo C pode ser substituído por um átomo de oxigénio, por um átomo de enxofre ou por um grupo hidroximetileno -CHOH- ou carbonilo -CO-, significa 1,2-ciclo-hexilideno, 1,3-ciclo-hexilideno, 1,4-ciclo-hexilideno, 1,2-ciclopetilideno ou 1,3-ciclopentilideno, significa uma cadeia de alquilo em C^-Cg, um grupo hidroxialquilo em C^-Cg, carboxi, carboxi-alquilo em C-^-Cg, carboxi-al. coxi em C^-Cg, tetrazolilo, tetrazolil-alquilo em C^-Cg, tetrazolil-alcoxi em C^-Cg, tetrazolilaminocarbonil-alquilo em

C-.-C, ou tetrazolilaminocarbonil-alquiloxi em C.-C^ ou um ra16 16.

dical D-R^, em que D significa um grupo -CO- ou -CHOH- e R significa hidrogénio, alquilo em C^-C^, hidroxialquilo em C^~ -C₅, carboxi, carboxi-alquilo em C^-C₅, tetrazolilo ou tetrazolil-alquilo em C^-Ct-, ^em que ^em todos os casos em que A con tém um grupo carboxilo, este pode ser substituído pelo grupo de ácido hidroxâmico de fórmula -CO-N(OH)R₅ em que R^ signifi ca um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo em C^-C^ e, no caso de A conter um grupo carboxi e um grupo hidroxi, eventualmente as suas lactonas, assim como dos seus sais, ésteres e amidas, farmaoologicamente aceitáveis e formas opticamente activas e isõmeros cis e trans, caracterizado pelo facto de

a) se fazer reagir uma amina da fórmula geral (II)

HN-C-B-A \ (II)

R na qual R³, ou um sal de com um ácido

C, A e B têm as significações acima mencionadas, adição de ácido da amina, sulfonico da fórmula geral (III) so₂oh (III) na qual R e R têm as significações acima referidas, ou com um seu derivado, ou

b) se fazer reagir uma sulfonamida da fórmula geral (IV) *-so₂nh

R³ (IV) com um composto da fórmula geral (V)

X-C-B-A (V) na qual X significa um grupo reactivo e C, B e A têm as signi_ ficações acima citadas, ou no caso de A conter um grupo hidro xi, se fazer reagir uma sulfonamida da fórmula geral (IV) com um composto da fórmula geral (V), na qual A contém um grupo hidroxi e, em seguida, se reduzir o grupo oxo a grupo hidroxi , ou

c) se fazer reagir um composto da fórmula geral (Ia) so₂nh-c-b-a (I a) na qual

12 - .

R , R , C, B e A tem as significações acima indicadas, com um composto da fórmula geral (VI)

R³ - X (VI) na qual

R³ possui as significações acima referidas, embora não possa significar um ãtomo de hidrogénio, e X significa um radical facilmente eliminável, ou no caso de A conter um grupo hidroxi, se fazer reagir um composto da fórmula geral (Ia) em que A contém um grupo oxo em vez do grupo hidroxi, com um composto da fórmula geral (VI) e seguidamente se reduzir o grupo oxo a grupo hidroxi e eventualmente os compostos da fórmula geral I assim obtidos se rem depois transformados noutros compostos da fórmula geral (I) ou nos seus sais farmacologicamente aceitáveis.
2§ Processo de acordo com a reivindicação 12

1, caracterizado pelo facto de R ou R significarem um atomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo em C^-Cg, trif luar metilo, ciano ou aminocarbonilo.

Processo de acordo com as reivindicações

- 39 31 drogénio ou um grupo alquilo em C^-Cg, alquilo em C^-Cg-carbonilo, benzoilo, benzilo, fenetilo ou cinamilo.

- 4â Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de C significar o grupo -(CH₂) - em que m - 2 ou 3 ou um grupo -O-CH₂-,

-o-, -ch₂-co- ou -ch₂-choh-,

- 5ê Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de B significar o ra dical 1,3-ciclo-hexilideno ou 1,4-ciclo-hexilideno.

- 63 Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo facto de A significar um grupo alquilo em C^-C^, hidroxialquilo em carboxi, carboxi-alquilo em ^c1^_c4/ carboxi-alquiloxi em C^-C^, tetrazolil-alquilo em C^-C^, tetrazolil-alcoxi em C^C^ , tetrazolilaminocarbo nil-alquilo em C^-C^ ou tetrazolilaminocarbonil-alcoxi em C^-C^ ou um radical D-R^, em que D significa um grupo -CO ou -CHOH e R^ significa um grupo alquilo em ^-C-j, hidroxialquilo em C^-C^ ou oarboxi-alquilo em C^-C^, em que em todos os casos em que A contém um grupo carboxilo, este pode ser substituído por um grupo de ácido hidroxâmico -CON(OH)H.

- 73 Processo para a preparação duma composição farmacêutica para o tratamento de doenças cardíacas e do sis^ tema circulatório, perturbações de funcionamento dos rins, asma, doenças trombóticas e perturbações isquémicas cerebrais, caracte rizado pelo facto de se incorporar pelo menos um composto da fõr mula geral (I), quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, nas substâncias auxiliares e/ou veiculares farmaceuticamente correntes.

A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 31 de Agosto de 1988, sob o número P 38 29 455.9.