JPH02160761A - スルホンアミド及びこれを含有する心臓―及び循環疾患、腎臓機能障害、喘息、血栓症及び脳虚血性状態の治療用薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規の一般式ｌ： 〔式中Ｒ１及びＨｆ４は同−又は異なっていてよく、各
々水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−、
トリフルオルメチル−、シアン−、カルボキシル−、ア
ルコキシカルボニル−、アミノカルボニル−２Ｎ−プル
キル−アミノカルボニル−又はＮ、Ｎ−ジアルキルアミ
ノカルボニル基であるか又はＨＡ及びＢ２が互いに〇−
位のアルキル基である場合には、Ｒ１及びＢ２はそれら
が結合している２個−９０一原子と一緒に表って飽和又
は不飽和のＣ５〜Ｃ？−フルキレン環を形成し、Ｒ５は
水素原子、１〜６個のＣ−原子を有するアルキル基、ア
シル基、フェニルアル今ルー又はフェニルアルケニル基
であり、この際フェニル部分はハロゲン原子、アルキル
基又はトリフルオルメチル基によって置換されていてよ
く、Ｃは基ニー（ＣＨｇ）ｍ−１（ｍ−０〜３）又は分
枝鎖のＣ２〜Ｃ６−アルキレン基を表わし、この際基Ｃ
のメチレン基：　−ＣＨ２−は酸素原子、硫黄原子によ
って又はヒドロキシメチレン基ニー　ＣＨＯＨ−又はカ
ルボニル基ニーＣＯ−によって代えられていてよく、Ｂ
は１，２−１１．６−１１．４−シクロヘキシリデン、
１，２−又は１．６−シクロペンチリデンを表わし、Ａ
は基 Ｃ工〜Ｃ６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１〜６−アル
キル基、カルボキシ−、カルボキシ−０１〜６−フルキ
ル−、カルボキシ−０１〜Ｃ６−フルコキシー、テトラ
ゾリル−、テトラゾリル−〇〇〜Ｃ６−フルキル−、テ
トラゾリル−０１〜Ｃ，−アルコキシ−、テトラゾリル
アミノカルボニル−ｃ１％　ｃ、−アル中ルー又はテト
ラプリルアミノカルボニル−Ｃよ〜Ｃ６−アルキルオキ
シー基又は基：　Ｄ−Ｒ’　１に表わし、ここでＤは一
〇〇−又は−ＣＨｏＨ−基であシ、Ｒ４は水素原子、Ｃ
工〜Ｃａ　−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃユ〜Ｃｌ５−
フルキル−、カルボキシ−、カルボキシ−Ｃ工〜Ｃ５−
アルキル−、テトラゾリル−又はナす２１戸すルーＣ１
−Ｃ５−アルキル基であり、この際Ａが１個のカルボキ
シル基を含有する全ての場合には−これはヒドロキサム
酸残基：　−Ｃｏ−Ｎ（ＯＨ）Ｒ，によって代えられて
いてよく、ここでＲ５は水素原子又はＣ１〜Ｃ５−アル
キル基を表わし、Ａが１個のカルボ午シー及び１個のヒ
ドロキシ基を含有する場合には、場合によりそのラクト
ンを表わす〕のスルホンアミド並びにその薬物学的に認
容性の塩、エステル及びアミド及び光学的活性形及びシ
ス−及びトランス−異性体に関する。

〔従来の技術〕

欧州特許機構（ＥＰ−Ａ）第００３１９５４号明細書か
ら、４−位にス、ルホンアミドーアルキルー基によって
置換されているフェニルカルボン酸が公知である。カル
ボン酸残基が置換されたアルキル−、アルケニル−又は
アルキルカルボニル基によって代えられている同様の化
合物が欧州特許機構（ＥＰ−Ａ）第２２１３４４号明細
書に記載されている。更に欧州特許機構（ＢＰ−Ａ）第
０２３９９０７号明細書から、スルホンアミド−アルキ
ル基がフェノキシアルキルカルボン酸−残基に対してオ
ルト−又はメター位にあるフェノキシアルキルカルボン
酸−誘導体が公知である。

〔発明の構成〕

ところで、前記の公知技術水準から公知の化合物におい
て、存在するフェニル基をシクロヘキシリデン−又はシ
クロペンチリデン−基によって代える場合に、新規のＭ
喪な薬物学的特性を有する化合物を得ることが意外にも
判明した。

新規の一般式Ｉの化合物はトロンボキサンＡ１１に対し
て並びにプロスタグランジン−エンドベルオキシドに対
して優れた拮抗作用を有しかつ公知技術水準から公知の
化合物を作用的に凌駕している。これは血小板の凝集を
抑制しかつ平滑筋の収縮並びに気管支収縮を阻止する。

これは東に腎臓機能の病的変化の治療のための重要な薬
剤である。

この特性により、これは例えば心臓血管の疾患及び喘息
の治療のためのかつショック肺の予防のためのＮ喪な薬
剤である。更にこれは臓器移植及び腎臓透析で使用され
得、かつ胃潰瘍における再発を阻止するのに適当である
。血栓症の経過を有効に影響する又は阻止する可能性に
おいて待に重要である。これは末梢動脈閉塞性疾病の治
療に適当でありかつ例えば脳虚血性状態に対して使用さ
れ得る。

Ｒ１、Ｒ２、Ｂｌ又はＡが低級アルキル基である場合に
は、それには１〜６個のｃ−Ｂ子を有する非分枝鎖又は
分枝鎖の基が挙けられる。メチル−、ブチル−及びｎ−
ヘキシル基が有利である。

Ｒ１及びＲ２が一緒になって１個の環を形成する場合に
は、有利に六員環がこれに該当する。

この意味において、Ｒ１及びＢｌがそれらが納会してい
る環と一緒になって、Ｈｌで定義された基により、特に
ハロゲン原子によジ場合によジ置換でれているα−又は
β−ナフチル−又はテトラヒドロナフチル基金表わす場
合が特に有利である。

゛ハロゲン原子とは、弗素原子、塩素原子及び臭素原子
であり、塩素原子及び臭素原子が有利である。。゛ テトラゾリル基としては特に１Ｈ−テトラシル＝５−イ
ルー基がこれに該当する。フェニルアルキル基Ｂ３とし
ては、アルキレン基部分に１〜３個のＣ−原子を有する
ものがこれに該当し、こ□の際フェニル基は特にノーロ
ダン原子によって置換されている。フェニルアルケニル
基Ｒ３とは、そのアルケニレン基部分が６〜４個のＣ−
原子を有する基である。この際同様にフェニル基部分は
場合によりハロＩｆ　７Ｑ子により置換されている。

Ｒ３のアシル基は、２〜６個のＣ−Ｑ子を有する脂肪族
カルボン酸からかつ芳香脂肪族及び芳香族カルボン酸か
ら誘導される。例えばＲ３についてアセチル−、ホルミ
ル−又はベンゾイル基が重要である。

Ｃについては、−（ＣＨ＊）ｍ　１（ｍ　−０〜３）が
有利にこれに該当する。Ｂは殊に７クロヘキシリデン基
であシ、この際、置換基Ａ及びＣは互いにシス−又はト
ランス−位であってよく、かつ置換は殊に１，４−及び
１，６−位で行なわれる。

Ａは、１〜６個のＣ−原子を有するアルキル鎖として又
は末端位に１個のヒドロキシ官能基を有する１〜６個の
Ｃ−原子を有するアルキル鎖として定義される。更にＡ
は、カルボキシル基、テトラ・戸すル基又は末端位の力
、ルポキシルー又はテトラゾリル基を有するｃｌ−ａ−
アルキル鎖を表わすはずである。定義されているアルキ
ル鎖は各々、１個の酸素原子を含有する官能基によって
、すなわちヒドロキシ−又はオキソ基によって置換され
ていてよい。

更に人は、有利にカルボキシ−〇１〜Ｃ６−アルキルオ
キシ−又はテトラゾリル−０１〜Ｃδ−アル中ルオキシ
基、特にオキシ酢酸残基及びテトラゾリル−メチルオキ
シ基を表わしてよい。

次に挙は次基Ａが有利である： １、　　Ａ−非分枝鎖又は分枝鎖の飽和アルキル鎖、特
に式： ％式％ 〔式中ｐは１〜６の数である〕のもの。

２、　　Ａ−末端位に１個のカルボキシル官能基又は１
個のテトラ・戸すル基を有する非分枝鎖又は分枝鎖の飽
和アルキル鎖、特に式： ％式％ 〔式中ｐは１〜６の数である〕のもの。

３、　　Ａ−末端位に１個のヒドロキシ基を有する非分
枝鎖又は分枝鎖の飽和アルキル鎖、特に式：％式％） 〔式中ｐは１〜６の数であってよい〕のもの。

４、　　Ａ−基：−Ｄ−Ｒ４、この際りはカルボニル−
基：　−ｃｏ−ｔ−表わしかつ ａ）Ｒ’＝１〜５個のＣ−原子を有する非分枝鎖又は分
枝鎖の飽和アルキル基を表わす。

Ａ　−−Ｃｏ−（ＣＨＩ）ｐ−歳−ＣＨｒｓ・〔式中ｐ
は２〜６の数である〕が有利である。

ｂ）　　Ｒ４−末端位に１個のヒドロキシ基を有する１
〜５個のＣ−Ｊｊｔ子會有する非分枝鎖又は分枝鎖の飽
和アルキル基。基； Ａ　＝　−Ｃｏ−（ＣＨ＊）ｐ−４−ＯＨ、（１）　−
３〜６）を有する化合物が有利である。

ｃ　）　　Ｒ４−末端位のカルボキシル−又はテトラゾ
リル基を有する非分枝鎖又は分枝鎖のアルキル鎖。この
際基： Ａ　−−Ｃｏ−（ＯＨ，）ｐ□１ｌ−Ｃｏｏ）ｌ及びＡ
　−−Ｃｏ−（Ｃ！Ｈ爺）ｐ−２−テトラゾリル（ｐ−
６〜６、しかし特にｐ−４〜６）を有する化合物が有利
である。

５、　　Ａ−基：　Ｄ−ＦＩ４、この際りは基ニーＣＨ
ＯＨ−を表わしかつＲ４は前記のものである。次の基Ａ
が有利である： ａ）　　Ａ　＝　−ＣＨｏＨ−（ＣＨ＊）ｐ−１−ＯＨ
５（ｐ−２〜６） ｂ）　　Ａ　−−ＣＨｏＨ−（ＯＨコ）り−４−ＯＨ及
び（ｐ−３〜６） ｃ）　　Ａ　＝　−ＣＨＯＨ−（ＣＨＩ）ｐ−１１−Ｃ
ＯＯＨ（ｐ−４〜６） ａ）　　Ａ−−ＣＨＯＨ−（ＣＨａ）ｐ−ｓ＋−ナト２
１すリル（ｐ−４〜６） ６、　　Ａ−基一〇−（ｃＨ，）、−ＣＯＯＨ、この際
ｑは１〜５の数を表わしてよい。

基Ｒ１〜Ｒ”、Ａ、Ｂ及びＣの次のものが特に有利であ
る： Ｒ１又はＲ２ 水素−１塩素−又は臭素原子及びメチル基、ｎ−ブチル
基及びｎ−ヘキシル基、トリフルオルメチル基、シアン
基又はアミ７カルボニル基。

しかしながら水素原子もしくは殊にフェニル環の４−位
で一置換された誘導体がＲ１及びＲ２について有利であ
る。

水素原子、メチル−１ｎ−ブチル−又はｎ−ヘキシル基
；アセチル基、ｎ−ヘキサノイル基又はベンゾイル基；
ベンジル基；フェネチル基又はシンナミル基。この際そ
のフェニル部分はハロゲン原子、特に塩素原子により置
換されていてよい。

基−（ＣＨａ　）ｍ−１（ｍ−２又は３）、又は基−０
−ＣＨ，−１−ＣＨ，−ＣＨＱ−０−１−ＣＨ，−Ｃｏ
−１−ＣＨ，−ＣＨｏＨ−０ １，４−シクロヘキシリデン。この際置換基はシス−又
はトランス−位にある。

エチル−、ブチル−又はヘキシル基、又は同じくカルボ
キシル−又は１Ｈ−テトラゾルー５−イル−基もしくは
これらの２つの基の１つによって末端位で置換されたア
ルキル鎖。この場合には特に次のものが有利である：へ
−カルポキシル基、１Ｈ−テトラゾルー５−イル基、カ
ルボキンメチル基、カルボキシグロビル基及ヒカルボキ
シプチル基もしくはその１Ｈ−テトラゾルー５−イル−
同族体。

４ａで挙けられたような特に有利な基Ａは、例えばアセ
チル基、ブチリル基及びヘキサノイル基であり、４ｂの
型のものは基４−ヒドロキシブタノイル基でありかつ４
Ｃの型のものは基６−カルポキンープロパノイル基であ
る。

５型については釉に有利な基Ａとして次のものが挙げら
れる： ５ａ型については、基１−ヒドロキシエチル基、１−ヒ
ドロキシブチル基及び１−ヒドロキシヘキシル基；５ｂ
型については、基１，４−ジヒドロキシブチル基及び５
Ｃ型については、基１−ヒドロキシー３−カルポキシグ
ロビル基及び１−ヒドロキシ−３−（ＩＨ−テトラゾル
ー５−イル）プロピル基。６型については、オキ７アル
キルカルポン酸としては特に有利にｑ−１０オキシ酢酸
がこれに該当する。

Ａが末端位に１個のヒドロキシ基によって置換されたア
ルキル鎖である場合には、ヒドロキシエチル基、４−ヒ
ドロキシブチル基及び６−ヒドロキシヘキシル基が特に
有利である。

基Ａがカルボキシル基を有する場合には、同じくその塩
、エステル及びアミドも％ｌＦｌ：ｈ求されかつＡがカ
ルボキシル基もヒドロキシ基も含有する場合には、６分
子内エステル”、ラクトンも特許請求される。

オキシアルキルカルボン酸としては、オキシ酢酸が特に
有利であｐｌかつナト２ゾリルーＣユ〜Ｃ５−アルキル
オキシ化物としてＵ、　　（ＩＨ−テトラゾリル−５−
イル）−メチルオキシ−基を有するものが特に有利であ
る。

エステルとしては、低級の一価アルコール（例えはメタ
ノール又はエタノール）との又は多価アルコール（例え
はグリセリン）とのそれがこれに該当するが、なお他の
官能基を有するようなアルコール、例えばエタノールア
ミンも包含される。

アミドとしては、テトラ・戸すルー５−アミド、例えば
酢酸−テトラ・戸すルーアミド（すなわちＡ　−ＣＨ，
−Ｃｏ−Ｎｕ−テトラ・ｔリル基）が特に有利である。

同様に有利なアミドとしては、辷ドロキサム酸、例えば
シクロヘキシルオキシ酢液−Ｎ−ヒドロキシルアミド（
すなわチＡ　−０−Ｃ）（、−Ｃ０ＮＨＯＨ）が挙げら
れる〇 一般式ｌの化合物が不斉炭素原子を有する場合には、純
粋な光学的異性体も並びにその混合物／−ラセミ体も包
括される。分子が二１Ｌｋ合を有する場合に扛、この際
純粋なＥ−及び２−異性体並びにその混合物も特許請求
される。シクロヘキシル環の置換基に関してシス−モト
ランス−異性体も重要である。

一般式ｌの化合物の製造は、 ａ）一般式ｌ： 〔式中８３、Ｃ％Ｂ及びＡは前記のものである〕のアミ
ンを自体公知の方法で一般式１：〔式中８１及びＲ２は
この際及び後記の食倒において前記のものである〕のス
ルホン酸ともしくはその誘導体と反応させることよりな
る。

遊離アばンＨの代シにその塩を使用してもよい０ ｂ）一般式■： のスルホンアミドを一般式Ｖ： Ｘ−Ｃ−Ｂ−Ａ　　　　　　　　（Ｖ）の化合物と反応
させる。ここで、及び後記の全記載においてＸは反応性
の基を表わす。

Ａがヒドロキシ基を含有する場合には、多くの場合に、
ヒドロキシ基の代ｐにカルボキシ基又はエステル官能基
（又は場合により両方）金含有するような化合物ｖｔ−
有利に使用する。この基は■及びＶの間で行なわれる反
応に続いてヒドロキシル官能基に還元される。

Ｃ）式中８３が前記のものであるが、水素原子ではない
化合物は、一般式ｌａ： Ｉ Ｒ′ の化合物を、一般式ｖ１； Ｒａ　＋　Ｘ　　　　　　　　　　（Ｖｌ）〔式中８３
は水素原子ではない〕の化合物と反応させることにより
　Ｒ３の追加導入によっても製造される。

基式中にヒドロキシ基が存在する場合には、ｂ）での記
載、が適宜に適用される。

ｄ）基人中へのヒドロキビ基の導入には次の方法が使用
される： ｔ　カルボニル基の還元 ２、カルボン酸−又はカルボン酸エステル−官、岬、奉
の還元 ３、　両方の同時還元 ｅ）式中Ａ　−−０−（ＣＨ，）ｑ−ＣＯＯＨの化合物
Ｉ、の製造の友めには、一般式■： 〔式中２及びＲ３はアく）基の保護官能基であり、かつ
ｎは１又は２の数を表わす〕の直換されたシクロアルカ
ノールと、一般式■：Ｈ＆ｔ−（ＣＨ，）ｑ−ＣＯＯＨ
（■）のハロゲンカルボン酸との反応及び場合により引
続く保繰基の離脱及びアミノ基と式ｌのスルホン酸との
反応が同様に適している◎ ｆ）式中のＡが１Ｈ−テトラゾルー５−イル−基を官有
する化合物１の製造のためには、窒化水素酸でテトラ・
ｔ−ルに環化する相応するニトリルから出発する。

スルホン酸ｌの反応性誘導体としては、特にハロｒニド
並びにエステルがこむに該当する。

スルホン酸ハロゲニドと一般式ｎの化合物との反応は酸
結合剤、例えはアルカリ金属酢酸塩、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、燐酸ナトリウム、酸化カルシ９ム
、炭酸カルシウム又は炭酸マグネシウムの添加下に有利
に行なわれる。しかしこの働らきは有機塩基、例えばピ
リジン又はトリエチルアミンも行なうことができ、この
際、不活性溶剤として、例えばエーテル、ペン・戸−ル
、塩化メチレン、ジオキサン又は過剰量のｔ−アミンが
用いられる。一般式■のアばンは、その酸付加塩の形で
、例えば塩酸塩で使用されてもよい。

無機の酸結合剤の使用の際には、反応媒体として、例え
は水、水性エタノール又は水性ジオキサンを使用する。

スルホンアミド！■のアルキル化のために、式中のＸが
ハロゲン原子、例えば塩素原子又は臭素原子でおる化合
物■、しかし有利に、式中のｘがアリールスルホニルオ
キシ基であるものを使用し、アルキル化剤として同様に
有利にアリールスルホン酸アルキルエステルを用い、ス
ルホン酸アばドへのその過用で例えはクラマン（Ｋｌａ
ｍａｎｎ　）　等’Ｊｓモナーツヘフテ・フェア・ヒエ
ミー（Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ　ｆｕｒ　Ｃｈｅｍｉｅ
　）　８３巻（，１９５２年）８７１頁に記載されてい
る方法を用いる。反応はアルカリ性環境中で行なわれる
。反応媒体として熱浸重炭酸ナトリウム溶液が有利であ
る。これに反してＸがノ・ロゲン原子である場合には、
スルホンアミドＩＶのアルカリ塩を、例えばす）　ＩＪ
ウム塩をＶ（Ｘ−塩素原子又はＪＡ素原子）と極性溶剤
、例えばジメチルホルムアミド中で反応させる。スルホ
ンアばド■の二置換を避けるために、［Ｖを過剰量で使
用するのが有利である。

スルホンアミド形成に続いて、基Ｒ３を導入すべき場合
には、これは、Ｒ１−Ｈである１式の化合物と８３がア
ンル基である酸））口ｒニドとを反応させることによっ
て行なわれる。Ｒ３の他の全ての意味のためには、一般
式Ｖｌのノ＼ロｒニド（クロリド又はプロミド）を使用
し、この際前記の粂件下で作業する。

スルホンアミドのアシル化は、不活性溶剤、例えはエー
テル又は塩化メチレン中で行ない、酸結合剤として１利
に有機塩基例えはピリジン又はトリエチルアばンを使用
する。スルホンアばド形成に続いてかつ場合により基Ｒ
３の導入後に可能な基Ａにおける変換は次のように記載
することができる。

カッ９ボニル基ヲヒドロキシ基に変換するために、この
献金ての慣用の方法が使用可能である。

錯体の硼素水素化物、例えは水素化硼素ナトリウムでの
還元が有利でおり、この際、プロトン性溶剤、例えば水
、（水性）アルコール又は水性ジオキサンを反応媒体と
して用いる。他の還元可能な基の不在の場合には、還元
は錯体のアルミニウム水素化物、例えばＬ　ｉ　ｋｔＨ
４で実施することもでき、この際、ここでは中性溶剤、
例えばエーテル、ＴＨＦ又はジオキサンを反応媒体とし
て用いる。しかしカルボニル還元は、触媒的に活性化さ
れた水素で、例えはＨｚ　／ラネー−ニッケルで又は水
性アルカリ中でのニッケルーアルミニウムー付合との反
応により行なうこともできる。

カルボキシル官能基の還元のために、全ての慣用の還元
剤、例えば錯体の水素化物、例えば水素化アルミニウム
リチウム又はボラン−付加体、例えばＢＨ３・ＴＨＦが
適当である。しかし還元はカルボン酸の誘導体、例えば
カルボン酸及び炭酸半エステルよりなる混合無水物の還
元によって有利に行なうこともできる。この際、還元剤
として錯体の硼素水素化物、例えばＮａＢＨ４ｔ−プロ
トン性溶剤中で使用するのが有利である。

還元に適当なカルボン酸誘導体は、例えば同じく文献に
よる常用の方法で第一アルコールに変換可能であるその
エステルである。この際有利な還元剤は同じく錯体のア
ルミニウム水素化物、例えばりチウムアラナートである
。

Ａ中に存在するオキソ基が同時に一緒に還元されること
なしにカルボキシル官能基ｔ−還元すべき場合には、オ
キソ基を、例えはケタール化により中間的に保護する。

そのようなヒドロキシ−ケトンは、ケト基も並びにカル
ボキシル官能基も還元しくこの際同様に特ＩＦＦ請求し
次ジオールを得る）かつ引続き第二ヒドロΦシ官能基を
選択的に酸化してケト官能基にすることによって得るこ
ともできる。例えば活性二酸化マンガンがこれに適当で
ある。

式■のシクロアルカノールをへ〇ゲンカルボン酸でエー
テル化することは、アルコラードを生成する試薬、例え
ば水素化す）　ＩＪウム、ブチルリチウムの存在で、し
かし有利に相転移条件下で、すなわちアルカリ溶液、過
当な有機溶剤、例えば塩化メチレンよシなる混合物中で
かつ第四アンモニウム塩、例えばテトラ−ｎ−ブチル−
アンモニウムプロミドの存在で行なわれる。

その後の一般式■の保農基２及びＲ３の離脱は、２がす
でに基： でありかつＲ３がＨ以外の特許請求された基の１つであ
る場合には当然省略され得る。

式中入が１Ｈ−テトラゾルー５−イル−基である化合物
！を製造するために、窒化水素酸で又は有利にその塩を
用いてテトラゾール基に環化されるニトリルから出発す
る： 本発明による方法でニトリルと反応させられる窒化水素
酸の塩は、例えばアルカリ金属塩、例えばアジ化リチウ
ム、アジ化ナトリウム及びアジ化カリウム、アルカリ土
類金属塩、例えばアジ化マグネシウム、アジ化カルシウ
ム及びアシ化ストロンチウム、又は金属塩、例えばアシ
化アル＜ニウム、アジ化部、アジ化亜鉛及びアジ化チタ
ン、有機塩基との塩例えばアジ化アンモニウム及びアジ
化アニリニウム等であってよい。若干の場合には、純粋
なアジ化物を使用せずに、これを例えば塩化アンモニウ
ムと又はアルキルアンモニウムクロリドと混合して、又
は同様にルイス（Ｌｅｗｉａ　）−酸、例えば塩化アル
＜＝ラム、塩化錫、塩化亜鉛又は四塩化チタンと組合せ
て反応させることが有利である。

窒化水素酸又はその塩並びにアルカリ金属アジ化物と組
合せて使用されるルイス−酸又は塩化アンそニウムもし
くハアルキルアンモニウムクロリドはニトリルに対して
１−〜１０−モルの過剰量で使用される。

薬物学的に認容性の有機又は無機塩基、例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化
アンモニウム、メチルグルカミン、モルホリン又はエタ
ノールアミンとの塩を製造するために、カルボン酸を相
応する塩基と反応させることができる。カルボン酸と適
当なアルカリ金属炭酸塩もしくは一炭酸水素塩との混合
物も１景である。

一般式１の化合物を製造するための出発物質として使用
される、式中Ｂがシクロヘキシリドｔ−表わす一般式Ｈ
のアミンは、芳香族類似体■：の水素添加によって有利
に得られる。

一般式■及び■の化合物もしくはその前駆物質は、欧州
特許機構（ＨＰ−Ａ）第００３１９５４号明細書、欧州
特許機構（ＥＰ−Ａ）第０２２１３４４号明細書及び欧
州特許機構（ＥＰ−Ａ）第０２３９９０７号明細書から
公知である。水素添加は、金属触媒、例えば白金、ルテ
ニウム又はロジウムの存在で、場合によりその酸化物の
形で（例えばＲｕｂ＠　）　、高め几圧力で、例えは５
０〜１５０バールでかつ高めｆｃ１２ｉ度で、例えば７
０〜１００℃で行なわれる。溶剤としては、低級脂肪族
カルボン酸、例えば酢酸、又は特にアルコール、例えば
エタノールが有利である。

式■中のＡが基−Ｃｏ−Ｒ４ｔ−表わす場合には、アず
ン１ｏ＃！造のために、先ずカルボニル化合物ｔ−ｆｆ
１元してカルビノールにしかつ引続いて芳香族＃１Ｉｔ
−慎、重な条件下で（約５０℃でエタノール中ｐｔｏ、
又１ｄ　Ｒｕｎｇの存在で）還元する。次いでカルビノ
ール基を再びオキソ基に酸化する。

式中入が例えば−〇ＯＣＲ，ＣＭ、Ｃｏｏｌを表わす化
合物■の製造のためには、次の反応式に依る反応が過当
である： Ｉ３ 薬剤の製造の九めに一般式！の化合物を自体公知の方法
で適当な製薬学的賦形物質、芳香斎に矯味剤及び色素と
混合させかつ例えば錠剤又は糖衣錠として成形し又は相
応する助剤の添加下で水又は油、例えはオリーブ油中に
懸濁又は溶解させる。

一般式！の物質は液状又は固形で経口及び腸管外投与さ
れうる。注射媒体としては殊に水を使用し、これは注射
溶液で常用の安定化剤、溶解助剤及び／又は緩衝液を含
有する。このような添加剤は、例えば酒石酸塩−又は硼
酸塩−緩衝液、エタノール、ジメチルスルホキシド、錯
化剤（例えばエチレンシアばンテトラ酢酸）、粘度調整
のための高分子ポリマー（例えば液状ポリエチレンオキ
シド）又は水素化ソルビタンのボリエデレンー誘導体で
ある。

固体の賦形剤は、例えば澱粉、乳糖、マンニット、メチ
ルセルロース、滑石、高分散性の珪酸、高分子脂肪酸（
例えばステアリン酸）、ゼラチン、寒天、燐酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、動物性及び植物性脂肪
又は固体の高分子ポリマー（例えばポリエチレングリコ
ール）である。経口投与に通ずる調製剤は場合により矯
味−及び甘味剤を官有してよい。

投与菫は受容者の年令、健康状態及び体重、病気の程度
、場合により同時に実施された他の処置の種類、処置の
頻度及び所望作用の種類に依る。通例は活性化合物の１
日用量は０．１〜５０■／体重ゆである。所望の結果を
得るために、標準的には１日当り１〜数回の使用で０．
５〜４０及び殊に１．０〜２０■／に９／日が有効であ
る。

実験記録 方法 ボーン（Ｂｏｒｎ　）及びクロス（Ｃｒｏｓｓ　）の方
法により（ジャーナル・オプ・フイジオロギイ（Ｊ、　
Ｐｈｙｓｉｏｌ、　）　１６８巻１７８頁（１９６３年
））、健康な給血者の血小板の多い血漿中で血小板凝集
を検査する。凝結阻止のために血液ジンエンドペルオキ
シドＰＨＧｓの安定した類似体Ｕ４６６１９（アブジョ
ン社（Ｕｐｊｏｈｎ　＆　Ｃｏ、）、カラマゾ（Ｋａｌ
ａｍａｚｏｏ　）、ＵＳＡ　）　’ｉ使用する。

Ｕ４６６１９は、選択的トロンボキサン−擬態剤として
特徴付けられた（コレマン（Ｃｏｌｅｍａｎ）尋者、Ｂ
ｒ１ｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）　６８巻１
２７頁、１９８０年）。

凝集試験を４−溝一凝集器（４−Ｋａｎａｌ　−Ａｇｇ
ｒｅｇｏｍｅｔｅｒ　）　（グロフイラ−（Ｐｒｏｆｉ
ｌｅｒ）　（Ｒ）ビオ／データ社（Ｆａ、　Ｂｉｏ／Ｄ
ａｔａ　）、ハットボ０　（Ｈａｔｂｏｒｏ　）、ＵＳ
Ａ　）で実施する。凝集経過は５分間以上続けられる。

試験の終了時に達成された凝集の度合を表示する。徨々
の濃度の試験すべき物質の存在で得られるこの値はＴＸ
−拮抗作用の友めのＩＣ５ｏの決定のために引用される
。ＩＣ，。−値が低けれは低い程、化合物は有効である
。

２．０４６６１９−条件性の肺塞栓の阻止方法 体重的２５９のオスのＮＭＦＩＩマウスｔ−使用する。

試験物質を１％のメチルセルロース溶液中に懸濁させか
つ食道ゾンデを用いて実験動物に投与する。誘発試験は
、トロンボキサン−擬態剤（アブジョン社のＵ４６６１
９）を対照動物に対して致死の量（８００〜１０００μ
ｇ／ゆ）を速かに尾静脈に注射することよりなる。特異
的な拮抗作用の持続は、動物を種々の試験物質２５又は
１■／ゆで前もって処置しかつＵ４６６１９の注射を４
時間後に行なうことによって試験される。生存率は、使
用動物の何匹がトロンボキサン−擬態剤の注射の後まで
生き残るかを示す。

結果を表に示す。

２．１　　　　１００　　　　　１００　　　　２．０
４（シス’）　　　　　１００　　　　　　　　　１０
０　　　　　　　４．６４（トランス）１００　　　　
　　　　　　　６０　　　　　　　５．８６　　　　　
１００　　　　　１００　　　２．５７　　　　　１０
０　　　　　１００　　　０．４２〔実施例〕 次の実施例につき本発明考察１に５）１．際に実現化す
る。実施例中に記載した化合物のほかに次の化合物が１
擬である： １、　３−［２−（４−クロル−ペンゾールスルホニル
アミノ）エチルコシクロヘキシルオキシ酢酸；融点１０
５〜１０６℃ ２、　３−［２−（４−クロル−ペン・ｔ−ルスルホニ
ルアミノ）エチルコシクロヘキシルオキシ酢酸−（テト
ラゾルー５−イル−アミド）；融点１８５〜１８８℃ ６、　シス−４−（２−（４−クロル−ペンゾールスル
ホニルアば〕）エチルコシクロヘキシル酢酸 ４、トランス−４−［２−（４−クロル−ペンゾールス
ルホニルアミノ）エチルコシクロヘキシル酢酸 ５．４−＜４−［２−（４−クロル−ペンゾールスルホ
ニルアミノ）エチル）シクロヘキシル〉−４−オキソ−
ブタン酸 ６．４−＜４−（２−（４−クロル−ペン・戸−ルスル
ホニルアミン）エチルコシクロヘキシル〉−４−ヒドロ
キシ−ブタン酸 ７、　１−＜４−［２−（４−りｏルーペンｙ’−ルス
ルホニルアミノ）エチルコシクロヘキシル〉−１，４−
ブタンジオール ８．１−ブタノイル−４−（２−（４−クロル−ペンゾ
ールスルホニルアミノ）エチルツーフクロヘキサン ９、　１−＜４−（２−（４−クロル−ペンｒ　−ルス
ルホニルアば〕）エチルコシクロヘキシル〉−１−ヒド
ロキシ−ブタン １０．１−＜４−（２−（４−クロル−ペン・戸−ルス
ルホニルアず〕）エチルコシクロヘキシル〉ブタン １１．１−（２−（４−クロル−ペン・戸−ルスルホニ
ルアミノ）エチル）−３−（ＩＨ−テトラゾルー５−イ
ル−メチレンオキシ）シクロヘキサン １２．１−（２−（４−クロル−ペンゾールスルホニル
アイノ）エチル〕４ム（ＩＨ−テトラゾルー５−イル−
メチル）シクロヘキサン；融点１２５〜１２８°０ １３、Ｎ−（４−クロル−ベンプールスルホニル）−ｏ
−（４−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシルメチ
ル〕ヒドロキシルアミン １４、（２−（４−クロル−ペンゾールスルホニルアξ
〕）エチル］−（４−Ｃカルボヤシメチル）シクロヘキ
シル〕エーテル １５．４−（２−（４−クロル−ペア１戸−ルスルホニ
ルアミノ）−１−オキソ−エチルコシクロヘキサンカル
ボン酸 １６．４−（２−（４−クロル−ペンゾールスルホニル
アミノ）−１−ヒドロキシ−エチル〕−７クロヘキサン
カルボン酸 １７．４−［２−（４−クロル−ペンゾールスルホニル
アミン）−エテルコシクロヘキシルオキシ酢酸−ヒドロ
キジルアばド １８．４−（２−（４−クロル−ペンゾールスルホニル
アイノ）−エテルコシクロヘキシル酢酸アミド；融点１
４０〜１４１℃ 例　　１ ４−（２−（ペンゾールスルホニルアミノ）エチル〕−
シクロヘキシルオキン酢酸 ａ）４−（２−アセトアミノ−エチル）シクロヘキシル
オキシ酢酸−エチルエステル ４−Ｃ２−アセトアミノ−エチル〕フェノキシ酢酸−エ
チルエステル２０．０　ｇ（７５ミリモル）、エタノ−
／ｌ−２５０１Ｌｅ及び酸化ルテニウム（ＩＶ　）　０
．７　ｇよりなる混合物を１２時間７０°Ｃ及び６０バ
ールで水！添加し、濾過しかつ濾液を真空中蒸発させる
。収量、定量的、無色油状物。

ｂ）４−（２−アミノ−エチル）シクロヘキシルオｄｔ
ｙｆｎ酸−エチルエステル ａ）により得られるエチルエステル１７．０９（７０ミ
リモル）及び２ＮＨＣｔ１００１ｔよりなる混合物ｔ−
８時間還流温度に保つ。次いで蒸発濃縮させ、乾燥残渣
にエタノール５０ＩＬｔ及びスパーチル先１杯分の量の
ｐ−）ルオールスルホン酸を加えかつ６時間還流温度に
保つ。引続き蒸発濃縮させる。収量１７．０　ｇ（理論
値の９１チ）、無色の油状物。

１８−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ｄａ−ＤＭＳＯ）　：
δ−１，２１（ｔ。

Ｊ　−７Ｈｚ、　３Ｈ＋　０ＣＨ２ＣＨｓ）　：　３−
９７　（８＋　２Ｈ＋０ＣＨ２）　ｔ　４−１０　（ｑ
、７Ｈｚ、　２Ｈ，０ＣＨ２ＣＨ３）ｃ）４−［２−（
ペンゾールスルホニルアず一、／）エチルコシクロヘキ
シルオキシ酢酸−−１４ルーｒ−ステル ４−（２−アミノ−エチル）シクロヘキシルオキシ酢酸
−エチルエステル８．５　ｇ（３０ミリモル）及びビリ
ソン７５紅よりなる水冷溶液にペンゾールスルホニルク
ロＩＪ　）’　５．５　、！ｉ？　（３０ミリモル）を
攪拌下で滴加し、次いで室温で１時間かつ６０°Ｃで１
時間後反応させ、冷却しかつ氷−塩酸混合物に注ぐ。こ
れを塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン相を希ＨＣ
１で２回かつ水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥しか
つ蒸発濃縮する。収ｆｌｔｌＯ，６，！ｉ’（理論値の
８９％）、無色油状物。

ｄ）表題化合物 Ｃ）により得るエチルエステル７．４　、！ｉ’　（２
０ミリモル）、Ｉ　Ｎ　ＮａＯＨ８５酩及びメタノール
８５１ＩＬｔよりなる混合物を８時間還流温度に保つ。

次いでメタノールを溜去しかつ水相をエーテルで２回抽
出する。ここで酸性化しかつ塩化メチレンで抽出する。

乾燥し、遊離酸（５，０，９、収率理論値の６９チ）に
計算量の水溶液中のＮａＨＣＯ３を加えかつ濃縮する。

エーテル１谷童＋エタノール１容量よりなる混合物での
浸田により、結晶性のナトリウム塩を得る。収率；理論
値の７２優、融点１６５〜１３６℃。

例　　２ ４−（２−（４−１０ルーペンゾールスルホニルアミン
）エテル〕シクロヘキサンーカルボン酸 ａ）４−（２−アくエステル）シクロヘキサンカルボン
酸−エチルエステル ４−（２−アミノエチル）安息香酸−エチルエステル−
塩酸塩１５．０　ｇ（６５ミリモル）、エタノール６０
０紅及び酸化ルテニウム（ＩＶ）１ｇよりなる混合物を
１０時間１００バール及び９０°Ｃで水素添加し、触媒
を吸引濾過しかつ蒸発濃縮させる。粗生成物を熱酢酸エ
ステル中に溶かし、次いで水浴中で冷却しかつイソヘキ
サンの添加により物’Ｊ［を沈殿させる。収量１１．４
ｇ（理論値の７４チ）、融点１１４〜１１６℃を有する
塩酸塩。

ｂ）４−［２−（４−クロル−ペンゾールスルホニルア
ミン）エチルコシクロヘキサン−カルボン酸−エチルエ
ステル ４−（２−アばエステル）シクロヘキサンカルボン酸−
エチルエステル−ｊｆ［ｍ５．５．！ｉｌ（２３，３ミ
リモル）、塩化メチレン５０ＩＩＬｔ及びトリエチルア
ミン５．９　＆　（５８ミリモル）よりなる混合物を室
温で６０分間攪拌し、水浴中で冷却シカつ４−１０ルペ
ン１戸−ルスルホニルクロリド４．９２　、！９　（２
３，３ミリモル）及び塩化メチレン５０縮よりなる溶液
？！２０分間以内で滴加する。ここで２０’Ｃで１時間
後攪拌し、次いで冷却した。２　Ｎ塩酸で２回かつ水で
２回抽出しかつ塩化メチレン相’ｉ　Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させる。

無色の油状生成物８．５９．９　（理論値の９８％）が
得られる。

ＩＨ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ　、　ｄ６−ＤＭＳＯ）　
：δ−２，７２−２，８２（ｍ、　２Ｈ，ＮＨＣＨＩ） Ｃ）表題化合物（例２．１） ｂ）により得られる化合物７．９４，９（２１−Ｓ９モ
ル）、２Ｎ苛性ソーダ溶液２５酎及びエタノール２０紅
よりなる混合物を５０〜６０℃で３時間保ちかつ次いで
真空中でエタノールを溜去する。０．５Ｎ苛性ソーダ溶
液の添加後にエーテル抽出し、かつ水相ｔ２Ｎ塩酸で酸
性化すも・油状で生じｆｃ＊ｔエーテル中に入れ、Ｎａ
１８０４で乾燥させ、かつ蒸発濃縮させる。収量６．５
２９（理論値の８９％）、融点１２７〜１２８℃（エタ
ノール）。

同様の方法で次のものを製造しｆｃ： ２）４−（２−（４−クロル−ペンゾールスルホニルア
イノ）エチルコシクロヘキシル酢酸次の段階を経る： ａ）４−（２−７（エステル）シクロへ中シルー酢酸−
エチルエステル エタノール中、Ｒｕ０ｇの存在での４−（アばエステル
）フェニル酢酸−エチルエステル−塩酸塩の水素添加に
よる。収率、理論値の９０１塩酸塩；融点１０８〜１１
０℃。

ｂ）４−［２−（４−クロル−ペンゾールスルホニルア
ば〕）エチルコシクロヘキシル酢酸−エチルエステル ピリジン中＆）により得られる生成物と４−クロル−ペ
ンゾールスルホクロリドとの反応による。収率、理論値
の９１ｃｓ；融点６６〜６ぎＣＣ）表題化合物 エタノール中での２　Ｎ　ＮａＯＨによるエチルエステ
ルの鹸化による。収率、理論値の８４優、酸；融点１１
０〜１１１℃（エタノール＋水２：１容量）。

３）３−（４−（２−ペンゾールスルホニルアばノーエ
チル）シクロヘキシル〕プロピオン酸次の段階を経る： ａ）３−［４−（２−アセトアミド−エテル）ンクロヘ
キシル〕プロピオン散−メチルエステル エタノール中、Ｒｕｎｇの存在での５−（４−（２−ア
セトアミノエテル）−フェニル〕プロピオン酸−メチル
エステルの水素添加による。

収率、理論値の８２％、半結晶性生成物。

１Ｈ−Ｎ）ＪＲ（３００ＭＨｚＳｄ６−ＤＭＳＯ）　（
ｌ　δ−１，７６（ａｔ３Ｈ，ＣＨ３Ｃ０）　ｓ　２−
２８　（６−Ｊ　＝　７Ｈｚ、　２Ｈ。

ＣＨ３ＣＯＯＭｅ）　；　５．５７　（ｓ、　３Ｈ，Ｑ
Ｃ）ｌ、）。

ｂ）３−（４−（２−アミノ−エチル）シクロヘキシル
〕プロピオン酸 ６　Ｎ　ＨＣｔによる加水分解による。

収率、理論値の７５９６．塩酸塩；融点２１５〜２１６
℃。

Ｃ）３−（４−（２−アミノ−エチル）シクロヘキシル
〕フロピオン酸−エチルエステル酸のエタ／−ルー溶液
を塩化水素ガスで処理−することによる。

収率、理論値の８１１塩酸塩；牛結晶性塊状物。

ｄ）３−＜４−［２−（ペンゾールスルホニルアミノ）
エチルコシクロヘキシル〉−プロピオン酸−エチルエス
テル Ｃ）によシ得られた生成物をピリジン中でペン・戸−ル
スルホクロリドと反応させることによる。

収率、理論値の７６％；無色油状物。

ＩＨ−ＮＭＲ（，３００ＭＨｚ、　ｄ６−ＤＭＳＯ）　
：δ−２，２０−２，２８（ｍ、　２Ｈ，ＣＨｊＣＯＯ
ＣａＨａ）　ｓ　２．７０−２．８０　（ｍ、　２Ｈ−
ＮＨＣＨａ）　；　７．４５　（ｉｔ　Ｊ　−４Ｈｚ＃
　ＩＨ＃　ＮＨ３０，）　；７．５５−７．８１　（ｍ
ｅ　４Ｈ９芳香族プロトン）。

ｅ）表題化合物 メタノール中２　Ｎ　ＮａＯＨによるエチルエステルの
鹸化及びＮａＨＣＯ３での遊ｍｓの中和による。

収率　理論値の６８１　ナトリウム塩；融点２９７〜６
０１℃。

４）４−（３−（４−クロル−ペンゾールスルホニルア
イノ）プロピルコシクロヘキシル酢酸次の段階を経る： ａ）４−（３−フイノブロビル）シクロヘキシルー酢酸
−エチルエステル ４−（３−７ミノプロビル）フェニル酢酸−エチルエス
テル−塩酸塩をエタノール中でロジウムで水素添加する
ことによる。

収ｉ、理論値（２）９０１融点９９〜１０６°Ｃｂ）４
−（３−（４−クロル−ペン１戸−ルスルホニルアクツ
）プロピルコシクロへキシル−酢酸−エチルエステル 塩化メチレン中でトリエチルアミノの存在での４−クロ
ル−ペンゾールスルホクロリドとａ）により得る生成物
との反応による。

収量、理論値の９５チ、無色の油状物 ＩＲ４８４３８，ＮＭＲＶ　３７３１ ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ｄ６−ＤＭＳＯ）　：
　’　””　１−１７　（ｔ＋３Ｈ，ＯＣＲ祿ム置装２
．１２及び）　２．２２　（ａ、　Ｊ　−７Ｈ２＋　２
ａ、　（ｚｕａ、　２Ｈ） 臘−ｃｏｏｇｔ、シス／トランス−混合物、　４．０４
（ｑ＊　２Ｈ１ＯＣＨｉｉＣＨ３）　ｊ７−５５−７．
８１　（４Ｈ，ｍ、芳香族、Ｈ）。

Ｃ）表題化合物 エタノール中での２Ｎ　ＮａＯＨによるエチルエステル
の鹸化による。

収率、理論値の８１％、融点１３９〜１４１°Ｃ（６０
チ　エタノール）。

５）５−（４−（２−（４−クロル−ペンゾールスルホ
ニルアミン）エチル）シクロへ中シル〕ペンタン酸 次の段階を経る： ａ）５−１：４−（２−アばノエテル）シクロヘキシル
〕ペンタン酸−エチルエステル−塩酸塩木酢酸中白金で
の５−［４−（２−アばノエチル）フェニル〕ペンタン
酸−エチルエステル−塩酸塩の水素添加による。

収率、理論値の５７％、塩酸塩、繊機の物質。

ｂ）　　５−　（４−（２−（４−クロル−ペンゾール
スルホニルアミン）エチル）シクロヘキシル〕ペンタン
酸−エチルエステル ａ）により得る生成物をトリエチルアミンの存在−ｔ’
　ｔｊ［化メチレン中で４−クロル−ペンゾールスルホ
クロリドと反応させることＫよる。

収率、理論値の７２％、無色油状物 ＩＨ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ｄ６−ＤＭＳＯ）　：
δ−１，１７（ｔ。

Ｊ　”　７　Ｈｚ−５Ｈ＋　０ＣＨＩＣ’Ｈ３）　ｐ　
２−２４　（ｔ、Ｊ　＝　７Ｈｚ、　２Ｈ−−Ｃ！ｌ！
ＪＬＣＯＯＥｔ）　ｓ　４−０４　（ｑ＃　Ｊ　−７Ｈ
ｚ。

２Ｈ１ＯＣ９ＣＨ３）　ｓ　７−５５４　ｔ＋　Ｊ−５
Ｈｚｌ　ＩＨｌ−８Ｏ，Ｎ！（）　；　７．６２−６．
８２　（ｍｅ　４Ｈ＃芳香族プロトン）。

Ｃ）表題化合物 メタノール中２Ｎ　ＮａＯＨでのエテルエステルの鹸化
による。

収率、理論値の８５％、融点９８〜１００’０６）４−
（２−（４−ブロム−ペンゾールスルホニル７ｔ〕）エ
チルコシクロヘキシル酢酸次の段階を経る： ａ）４−（２−（４−ブロム−ペン・戸−ルスルホニル
アミノ）エチルコシクロヘキシル−酢酸−エチルエステ
ル ４−（２−アミノエテル）シクロヘキシル−酢酸−エテ
ルエステルー塩酸塩をトリエチルアミンの存在で塩化メ
チレン中で４−ブロム−ペンゾールスルホクロリドと反
応させることによる。

収率、理論値の７４チ、融点６２°Ｃ０ｂ）表題化合物 エタノール中２　Ｎ　ＮａＯＨでのエチルエステルの鹸
化による。

収率、理論値の８５１融点１２４〜１２６°Ｃ（ドルオ
ール）。

７）４−［２−（４−メチル−ペンゾールスルホニルア
ミノ）エチルコンクロヘキシル酢酸次の段階を経る： ａ）４−［２−（４−メチル−ペン・戸−ルスルホニル
７ 酸ーエチルエステ ル−（２−７ミノエチル）シクロヘキシル酢酸−エチル
エステル−塩酸塩をトリエチルアミンの存在で塩化メチ
レン中でｐ−ドルオールスルホクロリドと反応させるこ
とによる。

収率、理論値の７９係、無色油状物ｎ−１．５２０２Ｌ
Ｈ−ＮＭＲ　（３００　Ｍ）！Ｚ，　ｄ，−ＤＭＳＯ）
　：δ−２．１２及び２−２０　　Ｃ２ｄ＊　　Ｊ　”
　７　Ｈｚ、ｚｕｓａ　　２ＨＩ−ＣＨＩＣＯＯＥｔ）
ｓ２．６８−　２．７８　（ｍ、　　２Ｈ，ＮＨＣＨＩ
）　　；　　７．３０−７．７０（ｍｅ　５Ｈ＊−ＮＨ
８０ｇ及び芳香族プロトン）。

ｂ）表題化合物 エタノール中２　Ｎ　ＮａＯＨでのエチルエステルの鹸
化による。

収率、理論値の７２％、融点１０４〜１０５°Ｃ（ドル
オール）。

８）４−（２−（４−シアノ−ペンゾールスルホニルア
ば〕）エチルコシクロヘキシル−酢酸−エチルエステル ４−シアノ−ペンプールスルホニルクロリドをトリエチ
ルアミンの存在で塩化メチレン中で４−（２−アミノエ
チル）シクロヘキシル酢酸−エチルエステル−塩酸塩と
反応させることによる。

収率、理論値の９５１無色油状物。

’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ｄ６−ＤＭＳＯ）　：
δ−２，１２及び２．２１　（２（Ｌ　Ｊ　−７Ｈｚ、
　Ｚｕ５１ｅ　２Ｈ，ＣＨＩＣＯＯＢｔ　）　；２−７
５−２−８５　（ｍ−２Ｈ１ＮＨＣＨｍ）　ｅ　７−７
８　Ｃ１ｓ　Ｊ　−４ＨｌＩ　ＩＨ，８０１ｔＮＨ）　
；　７．９１−８．０８　（ｍｌ　４Ｈｊ芳香族プロト
ン）。

９）４−（２−（４−アミ７力ルボニルーペン１戸−ル
スルホニルアミノ）エチルツーシクロヘキシル−酢酸 例２．８により得る４−（２−（４−シアノ−ベンフー
ルスルホニルアミン）エチルコシクロヘキシル−酢酸−
エチルエステルを例２ｃと同様にしてエタノール中で２
Ｎ　ＮａＯＨで鹸化することによる。

収率、Ｊｌ！１ａｉｉｉＩ値ｏ７２１融点１７２〜１７
４°Ｃ（イソ７゛ロバノール） 例　　６ シス−及びトランス−４−（２−（４−クロル−ペン１
戸−ルスルホニルアミノ シクロヘキシルオキシ酢酸 ａ）シス−及びトランス−４−（２−（４−クロル−ペ
ンゾールスルホニルアく〕）−エテルコシクロヘキシル
オキシ酢酸−エチルエステルシス／トランス−４−（２
−アくノエチル）シクロヘキシルオキシ酢酸−エテルエ
，ｘ．　７　ル＠４ー／ロルーベンゾールスルホニルク
ロリト０と、例１Ｃと同様にして反応させることによシ
、シス−化合物８０％及びトランス−化合物２０チより
なる混合物が収率９５％で得られる。融点ラム（　ｐｒ
Ｍｐａｒａｔｉｖｅｎ　Ｍｉｔｔａｌｄｒｕｃｋ−Ｆｌ
ｕｓｓｉｇｃｈ−ｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｅ−８１ｕ
ｌｅ；リヒロプレプ（　Ｌｉｃｈｒｏ−ｐｒｅｐ　）　
ＣＮ　／シクロヘキサン＋エーテル１．７＋１容量）で
の分離により、純粋なシス−異性体（融点６５°Ｃ）、
理論値の６４％及び純粋なトランス−異性体（融点７５
〜７７℃）、理論値の９％が得られる・ シス：　ｌＨ−ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ａ，−Ｄ
Ｍｓｏ）　：δ−１．１９（３Ｈ，ＣＨｓ）　；　１−
１−１−４　（７Ｈ）　；　１−７０　（２Ｈ。

Ｈ　ｅｑ−）　ｚ　２−７８　（２Ｈ，Ｎ−ＣＨ禽−）
　ｓ　３−５０（ＩＨ　Ｈ　ｅ（１．）　；　４．０２
　（２Ｈ．　ＣＨＩ）　；　４．１０（Ｈ，　ＯＣＲ廊
−）　；　７．５６　（ＩＨ，　ＮＨ）　；　７．６５
（２Ｈ，　Ｈ芳香族−）　；　７．７８　（２Ｈ，　Ｈ
芳香族．）。

トランス：　　”Ｈ−ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，ｄ６
−ＤＭＳＯ）：　　δ−０、８２　（２ＨＩ　Ｈａｘ．
）；　１．０８　（３Ｈ，Ｈａｘ．）ｘ　　１．１９　
　（３Ｈ，−ＣＨａ）；　　１−２５　（２Ｈ。

ＣＨｍ）；　　１−５９　（２Ｈｅ　　Ｈ　８ｑ−）；
　　１−９３（２Ｈ＝　　Ｈ　１３Ｑ−）　　ｓ　　２
−７７　（２Ｈ，　　Ｎ−ＣＨｇ）　　ｎ３−１９　　
（ＩＨ，　　Ｈ　ａ：ｘ．）　　ｊ　　４−０５　　（
２Ｈ，　　ｃＨｎ）；４、１０　（２ＨＩ　　Ｏ−ｃＨ
，）；　　７．５５　（ＩＨ．ＮＨ）；７、６４　（２
Ｈ，　Ｈ芳香族）　；　７．７８　（２Ｈ，　Ｈ芳香族
）。

ｂ）シス−及びトランス−４−［２−（４−クロル−ベ
ンフールスルホニルアミン）エチルコシクロヘキシルオ
キシ酢酸 シス−エステル３．０　９　（　７．４ミリモル）、エ
タノール３０財及び２．Ｎ　ＮａＯＨ　１　２鮭よフな
る混合物を３時間５０℃に保ちかつ引続きエタノールを
溜去する。残ＦＩｉ１水２０１ｔで希釈し、次いで２　
Ｎ　ＨＣｔの滴加により酸性化し、吸引濾過しかつ乾燥
させる。収量２．６　９（理論値の９３係）、融点１０
５〜１０６℃（酢酸エステル）を有するシス−酸。

１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　　ｄ、−ＤＭＳＯ）　
　：　　δ−１，１−１，４（７ｒ（）　　；　　１．
７０　（２Ｈ，Ｈｅｑ、）　；　　２．７８　（２Ｈ，
Ｎ−ＣＨｇ）　；　　３．５０　（ＩＨｌＨｅｑ−）　
　ｙ　　２−９３　（２Ｈ１ＣＨｓ）ニア、５６　（Ｉ
Ｈ，ＮＨ）　；　７．６５　（２Ｈ＋　Ｈ芳香族）；７
．７８　（２Ｈ，Ｈ芳香族）。

同様の方法でトランス−エステルから融点１１８〜１２
０℃を有するトランス−酸を得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚＩ　ｄ６−ＤＭＳＯ）　：
δ−０，８２（２Ｈ。

Ｈａｘ、）　＊　１．０７　（２Ｈ，Ｈａｘ−）　：　
１−１８　（ＩＨ，Ｈａｘ、）　ｓ　１−２３　（２Ｈ
２ＣＨ２）　ｔ　１−５８　（２Ｈ１Ｈｅｑ、）：１．
９２　（２ＨＩ　Ｈ８ｑ、）　；　２．７６　（２Ｈ，
Ｎ−ＣＨ，）　；３．１９　（ＩＨ，Ｈａｒｃ、）　ｓ
　３−９６　（２Ｈ＋　ＣＨａ）　：　７．５５（ＩＨ
，ＮＨ）　；　７．６４　（２Ｈ，Ｈ芳香族）　；　７
．７８　（２Ｈ。

Ｈ芳香族）。

例　　４ シス−４−［２−（４−クロル−ペンゾールスルホニル
アミノ）エチル〕シクロヘキシルオキンー酢酸−（テト
ラゾルー５−イルーアばド）シス−４−（２−（４−ク
ロルベンゾールスルホニルアミノ）エチルコシクロヘキ
シル酢酸２．０　、？　（５，３ミリモル）及び無水Ｔ
ＨＦ　２５　Ｉｎｔよりなる溶液に、カルボニルービス
イばダゾール０．８６．９　（５，３ミリモル）を滴加
し、１０分間後攪拌し、４−ニトロフェノール肌７４　
＆（５，３ｚ　’）モル）を加えかつ４０°Ｃで更に１
０分間攪拌する。次いで無水の５−アミノ−１，２゜６
．４−テトラゾール０．９１　＆　（１００ミリモル）
１−加える。６時間６０°Ｃで保ち、真空中蒸発濃縮さ
せかつ残渣をＱ、５　Ｎ　ＨＣｌと共に攪拌する。吸引
濾過及び水での洗浄後にエタノールから貴結晶させる。

収ｔ１．４０．！ｉ’（理論値の５９チ）、融点１９１
〜１９２°Ｃ 同様の方法で、トランス−４−（２−（４−クロル−ペ
ンゾールスルホニルアミノ）エチル〕シクロヘキンル−
オキシ酢ｅ−（テトラ１戸ル−５−イル−アミド）、収
率、ｍ論値の７３係、融点２１４°Ｃ（エタノール）が
得られる。

例　　５ トランス−４−（２−（Ｎ−ベンゾイル−４−クロル−
ペンゾールスルホニルアミン）エチル〕−７クロヘキシ
ルオキン酢酸−エチルエステルトランス−４−Ｃ２−Ｃ
４−クロル−ペンゾールスルホニルアミノ）エチル〕７
クロヘキシルオキシ酢酸−エチルエステル４．０９　（
１０ミリモル）、塩化メチレン５０１及びトリエチルア
ミン１．５＆（１５ミリモル）よりなる水冷混合物に、
塩化ベンゾイル１．４　、！ｉ’　（１０＜　！Ｊモル
）及ヒ塩化メチレン３Ｑｉ？よりなる混合物を滴加する
。４時間還流１度に保ち、冷却し、濾過しかつ濾液を希
ＨＣＬ及び水で洗浄する。次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ２）
させかつ蒸発濃縮させる。珪酸ｒル／シクロヘキサン＋
エーテル（２＋１谷童）を介する精製後、収ｔ　１．７
．９　（理論値の６７チ）、融点８１〜８２°Ｃ０ 例　　６ ４−　Ｃ２−（４−クロル−ペン１戸−ルスルホニルア
ミン）エチルコシクロヘキシル酢酸−（テトラ・ｌルー
５−イル−アミド）を、例４と同様にして、４−［２−
（４−クロル−ペン・ｌ−ルスルホニルアξ〕）エチル
コシクロヘキシル酢酸及び５−アミノ−１，２，３，４
−テトラゾールから製造する。分解点２１６°Ｃ（分解
）（エタノール）。

例　　７ ｌ−（２−（４−クロル−ペンゾールスルホニルアば〕
）エチル）−４−（テトラ・戸ルー５−イルーメチレン
オキシ）シクロヘキｔンａ）４−（２−（４−クロル−
ペンへ戸−ルスルホニルアミノ シ酢酸アミド ４−［２−（４−クロル−ベン１戸−ルスルホニルアミ
ノ）エチルコシクロへキシルオキン酢酸４．５　９　（
　１　２ミリモル）、無水ＴＨＦ　２　５１Ｍ及ヒトリ
エテルアばン１．４３９（１４ミリモル）よりなる混合
物に、クロル蟻酸−エチルエステル１．３３．９（１２
ミリモル）及び無水ＴＨＦ’　１　０社よジなる溶液を
一１５°Ｃで徐々に滴加し、引続き２０℃にする。次い
で吸引濾過しかつ濾液上に室温でアンモニアを導入する
。丈に２時間攪拌し、濾過し、濾液ｔ−蒸発濃縮しかつ
イソヘキサンの添加により結晶化きせる。

収量４．３．９　（理論値の９６Ｔｏ）、融点１０５〜
１０８℃。

ｔ））４−［２−（４−クロル−ペンゾールスルホニル
アミノ）エチルコツクロヘキシル−オキシアセトニトリ
ル ａ）により得るカルボンアばド４．０．９　（１０＜’
）モル）、ドルオール５０１Ｊ及び五酸′化燐３．０．
９　（２０ミリモル）よりなる混合物を３時間１１０℃
に保ちかつ次いで冷却する。水の添−加後に酢酸エステ
ルで抽出しかつ有機相を乾燥しく　Ｎａ、８０．　）か
つ蒸発濃縮する。

収量２．８９（理論値の７４１）、無色の油状物。

ＬＨ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）　、　ｄ６−ＤＭ８０）
　　：　　ａ　、　２．７３−２．８３　（ｍ、　２Ｈ
，ＮＨｃＨｓ）　；　４．３９　（ｓ、　２Ｈ。

０ＣＩ（ＩＣＮ）　ｎ　７−５５　（Ｌ　Ｊ　−（）　
Ｈｚ、　ＩＨ＊　ＮＨ８０ｇ）　ｓ７．６３−７．８３
　（ｍ、　４Ｈ，芳香族プロトン〕。

Ｃ）表題化合物 ｂ）により得るニトリル２．５　＆　（７ミリモルχ１
−メチルピロリドン７ＱＮ、）リエテルアンモニウムク
ロリド１．４９＃（１０（リモル）及びアジ化ナトリウ
ム１．４０９（２０（リモル）よりなる混合物を１５０
℃で６時間攪拌する。

次いで１−メチルピロリドンを真空中溜去し、残渣を希
ＮａＯＨ中に溶かしかつエーテルで３回振出する。水溶
液を酸性化しく　６　Ｎ　ＨＣｔ）、次いで酢酸エステ
ルで４回抽出する。抽出物を乾燥しく　Ｎａ１８０４　
）が蒸発濃縮する。

収量２．１．９　（理論値の７５％）、融点１２２〜１
２，６℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は異なつていてよく、
   各々水素原子、ハロゲン原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキ
   ル−、トリフルオルメチル−、シアン−、カルボキシル
   −、アルコキシカルボニル−、アミノカルボニル−、Ｎ
   −アルキル−アミノカルボニル−又はＮ，Ｎ−ジアルキ
   ルアミノカルボニル基を表わすか又はＲ＾１及びＲ＾２
   が互いに０−位のアルキル基である場合には、Ｒ＾１及
   びＲ＾２はそれらが結合している２個のＣ−原子と一緒
   になつて飽和又は不飽和のＣ＿５〜Ｃ＿７−アルキレン
   環を形成し、Ｒ＾３は水素原子、１〜６個のＣ−原子を
   有するアルキル基、アシル基、フエニルアルキル−又は
   フェニルアルケニル基であり、この際フェニル部分はハ
   ロゲン原子、アルキル基又はトリフルオルメチル基によ
   つて置換されていてよく、Ｃは基−（ＣＨ＿２）ｍ−、
   （ｍ＝０〜３）又は分枝鎖のＣ＿２〜Ｃ＿５−アルキレ
   ン基を表わし、この際、基Ｃのメチレン基−ＣＨ＿２−
   は１個の酸素原子、硫黄原子によつて又は１個のヒドロ
   キシ−メチレン基−ＣＨＯＨ−又はカルボニル基−ＣＯ
   −によつて代えられていてよく、Ｂは１，２−、１，３
   −、１，４−シクロヘキシリデン基、１，２−又は１，
   ３−シクロペンチリデン基を表わし、ＡはＣ＿１〜Ｃ＿
   ６−アルキル鎖、ヒドロキシ−Ｃ＿１＿〜＿６−アルキ
   ル−基、カルボキシ−、カルボキシ−Ｃ＿１＿〜＿６−
   アルキル−、カルボキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ
   −、テトラゾリル−、テトラゾリル−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−
   アルキル−、テトラゾリル−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキ
   シ−、テトラゾリルアミノカルボニル−Ｃ＿１〜Ｃ＿６
   −アルキル−又はテトラゾリルアミノカルボニル−Ｃ＿
   １〜Ｃ＿６−アルキルオキシ−基又は基Ｄ−Ｒ＾４を表
   わし、この際、Ｄは−ＣＯ−又は−ＣＨＯＨ−基であり
   、Ｒ＾４は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿５−アルキル−、ヒ
   ドロキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿５−アルキル−、カルボキシ−
   、カルボキシ− Ｃ＿１〜Ｃ＿５−アルキル−、テトラゾリル−又はテト
   ラゾリル−Ｃ＿１〜Ｃ＿５−アルキル基であり、この際
   、Ａが１個のカルボキシル基を有する全ての場合におい
   て、これはヒドロキサム酸残基−ＣＯ−Ｎ（ＯＨ）Ｒ＿
   ５によつて代えられていてよく、ここで、Ｒ＿５は水素
   原子又はＣ＿１〜Ｃ＿５−アルキル基を表わし、Ａが１
   個のカルボキシ−及び１個のヒドロキシ基を有する場合
   には、場合によりそのラクトンを表わす〕のスルホンア
   ミド並びにその薬物学的に認容性の塩、エステル及びア
   ミド及び光学的活性形及びシス−及びトランス−異性体
   。 ２、Ｒ＾１又はＲ＾２は水素原子又はハロゲン原子、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿５−アルキル−、トリフルオルメチル−、シ
   アノ−又はアミノカルボニル基である、請求項１記載の
   式 I のスルホンアミド。 ３、Ｒ＿３は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル−、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルカルボニル−、ベンゾイル−
   、ベンジル−、フェネチル−又はシンナミル基を表わす
   、請求項１又は２記載の式 I のスルホンアミド。 ４、Ｃは基：−（ＣＨ＿２）ｍ−、（ｍ＝２、３）又は
   基：−Ｏ−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｏ−、
   −ＣＨ＿２−ＣＯ−又は−ＣＨ＿２−ＣＨＯＨ−を表わ
   す、請求項１から３までのいずれか１項記載の式 I の
   スルホンアミド。 ５、Ｂは１，３−又は１，４−シクロヘキシリデン基で
   ある、請求項１から４までのいずれか１項記載の式１の
   スルホンアミド。 ６、ＡはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル−、Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   −ヒドロキシアルキル−、カルボキシ−、カルボキシ−
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、カルボキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４−アルキルオキシ−、テトラゾリル−Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   −アルキル−、テトラゾリル−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコ
   キシ−、テトラゾリルアミノカルボニル−Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ３−アルキル−又はテトラゾリルアミノカルボニル−Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿３−アルコキシ−基又は基：Ｄ−Ｒ＿４を表
   わし、ここで、Ｄは−ＣＯ−又は−ＣＨＯＨ−基を表わ
   しかつＲ＿４は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿３−アルキル−
   、ヒドロキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル−又はカルボ
   キシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿３−アルキル−基を表わし、この際
   、Ａが１個のカルボキシル基を有する全ての場合に、こ
   れはヒドロキサム酸残基：−ＣＯＮ（ＯＨ）Ｈによつて
   代えられていてよい、請求項１から５までのいずれか１
   項記載の式 I のスルホンアミド。 ７、少なくとも１種の、請求項１から６までのいずれか
   １項記載のスルホンアミド並びに製薬学的に常用の助剤
   及び賦形剤を含有する心臓−及び循環疾患、腎臓機能障
   害、喘息、血栓症及び脳虚血性状態の治療用薬剤。