HUT51251A - Process for producing sulfonamidoalkyl cycloalkane derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing sulfonamidoalkyl cycloalkane derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HUT51251A HUT51251A HU894427A HU442789A HUT51251A HU T51251 A HUT51251 A HU T51251A HU 894427 A HU894427 A HU 894427A HU 442789 A HU442789 A HU 442789A HU T51251 A HUT51251 A HU T51251A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- formula
- carboxy
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
- C07C303/38—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reaction of ammonia or amines with sulfonic acids, or with esters, anhydrides, or halides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
- C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
- C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
Description
-csoportta3rhelyétlesitve lehet, jelentése
Ch - 3 szám^ jyagy valaffiely—2 - 5 szénatomom—elágazó láncú alkiléncsö pört, mimellett a~G osoport egy -CH - metiléncsoportját oxigénatom, kénatom vagy -CHOH- hidroxi-metilén-csoport vagy -CO- karbonilcsoport helyettesítheti, jelentése
1γ-2—vagy Xr3-c ikl op éntilidén-c söpört,
A jelentése 1-6 szénatomos alkillánc, valamely hidroxi-/l - 6 szénatomos/-alkil-csoport, karboxi csoport, karboxi-/1 - 6 szénatomos-alkil-csoport, karboxi-/! - 6 szénatomos/
-alkoxi-csoport, tetrazolilcsoport, tetrazolil-/! - 6 szénatomos/
-alkil-csoport, tetrazolil-/! - 6 szénatomos/-alkoxi-csöpört, tet razolil-aminokarbonil-/! - 6 szénatomos/-alkil-csoport vagy tet razolil-aminokarbonil-/! - 6 szénatomos/-alkoxi-osöpört vagy va_4 lamely D-R általános képletű csoport, amelyben~~D jelentése -C04 és-Rhidrogénatom,! - 5 szénatomos alkilqsoport,-iiid.roxi=^Zl·— 5 szénatomos/-alMl-csoport, karboxicsopőrt, karboxi-/!---------5 szénatomos/-alkil-osöpört,tetrazolilesöpört vagy tetrazelil·-/!-5-szénatomos/-alkil-csoport, -mimellett minden olyan esetben, amelyben A egy karboxiesoportot tartalmaz, ezt -CO-N/OH/ϊτ általános képletű hidroxámsavesoport helyettesítheti, amelyben R hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, és arra az esetre, ha A egy karboxiesoportot és hidroxiesoportot tartalmaz, akkor adott esetben ezek laktonjai valamint e Vegyüi I letek £armakológiailag elviselhető sói, észterei és amidéi, il Idta^-optlkallag aktiv-l-ormái.
50.158/W
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
S.B.G &K.
Bu4q»rt Nemzetközi Ügyvédi
Iroda 'í
1WJ .ÍWánház u. 10.
l’eükaai; 183-3733.181-4200
51251ΜΛΖΟ[ co?c
Aé.'IL·'
3(|W
Élj órás f >o1 HloilÍrli>i lírára oltok 4· azokat tártaimé gyógyászati készítmények elóállítáaára
BOEHRINGER MANNHEIM Catö, MANNHEIM,
NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG
Feltalálók t Dr· VITTE Emst-Chrlatian, MANNHEIM, Dr. STEGMEIER Karlhelnz, HEPPENHEDí, Dr.DDERGE Liesel, LAMPERTHEIM,
NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG
A bejelentés napjat 1989. 08· 28·
Elsőbbségei 1988· 08. 51. /? 38 29 455.9 sz.Z
NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG ···· ♦···
A tel 41 wrtiny sz*ú£emamAile*eűL)dU^M&kloalkdnp»azánMMétoflii és azokat tartalaasó gyógyászati készítmények előállítására al* kalmas eljárásra vonatkozik.
Az új az /1/ általános kőplatóét teleinek meg. Ebben a képletben R1 de R2 egymáasal megegyező vagy egymástól különböző lehet éa mindenkor hidrogén· vagy halogőmatomot· 1-6 szénatomos alkil· csoportot· trlflwr»aetll*cacportot» danoosoportot, karboxteao· portot, alkoxl-keurbanil-caoportet, amlnokarboail-csoportot, H-alkU-aalnokarbanil-eaoportot vagy N»R*dlalkil-aminckarb(mil«C8oportot jelent· vagy abban az esetben» ha R1 éa R2 agyadéhoz viszonyítva o-helyzetü alkilcaoportokat képviaol· akkor R1 óz R2 azzal a két azéaatomaal· amelyhez kepeoolddllt» egy telített vagy telítetlen 5*7 azdnatomoe alkiléngyürüt alkot·
R^ hidrogénatom· 1 · 6 szénatomos alkilcsoport, acilosoport, fenll-alkil-csoport vagy fenil-alkenil-csoport» mimellett a fenilrész halogénatoamal, alkilescporttal vagy trtfluor-mctil-csoporttal helyettesítve lehet·
C jelentése -/dHg/*· csoport, amelyben m értéke 0*3 szám, vagy valasely 2-5 szénatomos elágazó lézcú alkiléncsoport, mimellett a C csoport egy *CHg- a*tlláncsopcrtját oxigénatom» kénatom vagy -CHOH- hidroxi-metilén-csoport vagy -CO- karbonllcsoport helyettesítheti,
B jelentése 1»2·» 1»J, 1,^-ciklohexilldén-csoport, 1,2vagy l»3-©ikl<^pootiliddn«oa©port»
A jelentőse 1*6 azénatemoe alklllánc, valamely híd• · · « · • · · ··· ··· ··* * 3 γοχ1·/1 · 6 szénatomos/*alkil*caoport· kartoxicsoport, karboxi· •/1 - 6 szénatonos/*alkil*csoport, karbexi-/l - 6 azénatomos/•alkoxi-csopcrt, tetrazolilcsoport, tetrazolll-/l · 6 azénatomoa/· -alkil-osoport» tetrazolil·/! · 6 azénstomos/-alkoxi<-caoport, tat· razolil-amlnokarbonil·/! - 6 szénatomos/^alkil^csoport vagy tat· razolil*aninokarbonil«A - 6 azénatomos/-alkoxl-caoport vagy valamely D-R^ általános képletű csoport, amelyben D jelentés· -C0vagy -CHOH* csoport és R^ hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil· csoport, hldroxi-A - 5 szénatoe»s/-alkil-csoport, karboxicsoport, karboxi-/l - 5 szénatomos/-alkil-csoport, tetrazolilcaoport vagy tatrazolil-A - 5 azénatomos/«alkil«cooport, miaellett minden olyan esetben, amelyben A egy karboxicsoportot tartalmaz, azt •CO-N/OH/R^ általános képletű hidroxássavcaoport helyettesítheti, amelyben R^ hidrogénatom vagy 1-5 szénatomé· alkilcsoport, és arra az eaetre, ha a agy karboxicsoportot és hidroxicaoportot tartalmaz, akkor adott esetben ezek laktónjai·
A találmány kiterjed e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói, észterei, amidjai és optikailag aktiv formái, valamint cisz- és transz-izomsrjei előállítására is·
Az ΕΡ·Α·Ο 031 954. számi európai találmányi bejelentésből Ismertek olyan fanll-karbonsavak, amelyek a 4-es helyzetben szulfonaddo-alkil-ca ©portokkal vannak helyettesítve, Hasonló vegyületek, amelyeknél a karbcnaavceoportot szubsztituált alkil·, alkenil· vagy alkil*karbcnil-csoportck helyettesítik, az EP-A-221 3*4. számi európai találmányi bejelentésben vannak leírva. Tcvábbá az EP-A-0 239 907« szánd európai találmányi bejelentésből ismétek olyan ···· ···· ·♦· · <•4 · fenoxi~alkH-karbcnsav*származékak, amelyekben a szulfcnamido-alkll-csoport őrbe* vagy awta^helyzetben van a f enoxL-alkll•kaihonaav^aoporthoz viszonyítva·
Munkánk során meglepő módon azt találtuk, hogy új, értékéé farmakológiai ttílajdonságekkal rendelkező vegyületeket kapunk, ha az előzőekben említett technika állásábdL tanért vegyületeknél a Jelenlévő fenilcsoportot olklohexilid^a» vagy ciKLopwtilidén^aaporttal helyctteaítjÍlu
Az új /1/ általános képletü vegyületek kitttoő antagoniata hatást mutatnak Ihromhoxan Ag, valamint proaztaglandln»endopor» oxldáz ellen» mimellett hatásuk messze felülmúlja a technika állásából tanéit vegyületek hatását· szak a vegyületek gátol· jók a vé&amazkék aggregáaiáját és akadályoasM a sima izmosat összehúzódását, valamint a brcnchuszösssehúzódást. E vegyületek ezenkívül értékes gyógyszerhatóanyagok a veseműködés kóros el* változásinak a kezdésénél·
Ezek a tulajdonságok lehetővé teszik azt, hogy az /1/ általános képletnek megfelelő vegyületeket olyan gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként alkalmazzuk, amelyek például szív- és érrendszeri betegségek éa asztaa gyógyítására, valamint a tüdősokk megelőzésére használhat de· Az ilyen győgyszerkészítoényeket fdhasználhetjxfc továbbá szervátültetéseknél és vesedializálásnál, de alkalmasak a gyomorfekélyek vlsszaalskuláséhak a meggábláaára· Különös jelentősége van annak, hogy ezek a gyógyszerkészítmények alkalmasak a trombózisos folyamatok kedvezd befolyásoláséira vagy megakadályozására· F elhasználhat de továbbá az /1/ általános képletü vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények ···· · • · • · ·· ··· · • · • •4 ·· * 5 * a perifériás artériás SUárMásbá. eredé botegsé^k késelésére, valanint például as agyi véreelátási «avarok gyógyítására és nog* ssuntetésére·
Abban as esetben, ha R^, R2, R3 vagy A ssűbastltuensek Jelentése rövidszénláncó alkilcsoport, akkor esen a megjelölésen egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatonos csoportokat értünk. Előnyös csoportok a metil-, butil- és as n-hexil-csoportck·
Abban as esetben, ha R^ és R2 együtt gyűrűt alkotnak, akkor előnyösen a hatos gyűrű jön számításba· Különösen előnyös ilyen érteledben as as eset, amelyben R* és R* együtt ássál a gyűrűvel, amelybe* kapcaol&nak, egy alfa- vagy béta-naftil-osoportct vagy tetsegMUIroMd^tllssoportet képesnek, ssaly adott esetben as R^ ssiAastltiiensro engedett oooportokkal.
kai van helyettesítve·
HalegánatiMBekként a fluor-, kiér- és bróaatoaok jönnek saámításba. Előnyösek a kiér- és brómatomok.
Tetrasolilcsoportként különösen as lB-tetrasol-S-il-esoport jön számításba· EssnkivUL R3 f onU-alkil-osoportokként olyan csoportok előnyösek, amely· as alkilrésSben 1-3 szénatomot tartalmasnak, különösen pedig ások a csoportok, amelyekben a fenilrész halogénatosml van helyettesítve· R3 fenll-alksnil-oso· porton olyan csoportokat kell értenie amelyneknek as alkenilrésse 2 * A szénatomot tartalmas· A fenilréss itt is adott esetben halogénatoamal van helyettesítve· as R3 acilosoportekat 2-6 sstatonos síit és karbonaovskb< és araUfás és aromás karbonssvakb& származtatjuk le· Így ex R sxűbsxtituensre as aoetil-, f ormil· vagy a benaoilssopor• ·· · ···· · · • · · • *··· tóit jönnek száaítáaba.
C jelentésére előnyösen a -/CH^/gT csoport jön számításba, ahol a értéke 0-3 szán. B jelentése előnyösen ciklohexilidénesopert, alaellett as A ée C szübsztituensek eiss- vagy transzhelyzetben állhatnak egymáshoz, és a helyettesítés előnyösen 1,4- és 1,3»helyzetben történik.
Az A azübsztituens 1*6 szénatomos alkilláno vagy olyan 1*6 szénatomos alkilláno, amely véghelyzetben hidroxiesoportot tartalmaz. az A szubsztituens ezenkívül karboxiesoportot, egy tetrazolilosoportct vagy olyan 1-5 szénatomos alklllánoot képviselhet, aaely véghelyzetü karboxiascporttal vagy tetrazolll* csoporttal rendelkezik. Az éppen említett alkilláacok mindenkor egy oxigént tartalmazó fűnkéi óval, —— hldroxi— vagy sport· talt helyettesítve lrhetadk.
Ezenkívül az A szubsztituens előnyösen karbcxi-Λ * 5 szénatonos/-alkilctxi-csoportot vagy tetrazolil-/l « 5 szénatomcs/-alkiloxi-csoportot jelenthet, különösen négis oxiecetsavcsoport ée tetiv^il-MtllMtetil-csoport lehet.
KLŐnyösek a következében felsorolásra kerülő A szubsxtituenst jelentő csoportok:
1. A · elágozatlan vagy elágazd telített alkilláno különösen pedig valamely csoport, amelybai p értéke 1*6 szám.
2. A · elágozatlan vagy elágazó telített alkilláno, amely véghelyzetben karboxiíunkclót vagy tetrazolilcsoportot, különösen « · · · · ···· ···· · · • 7 -/CHg/^COOH, és
-/CH2-tetrazdil-c söpört, amelyékben p értéke 1-6 szán, tartalmaz.
3· A · elágozatlan vagy elágazó telített alklllánc, amely véghelyzetben hldroxicsoportot tartalmaz és a következő képletnek felel meg,
-/CH^-OH amelyben p értéke 1-6 szám*
4. A « jelentése -D-R^ csoport, amelyben D karbonil-csoportot képvisel /-CO-/ és a/ » elágozatlan vagy elágozó telített 1-5 szénatomos alkilcsoport, különösen
A » -CO-ZeHg/p^CHj csoport, amelyben p értéke 2-6 szám.
b/ « elágozatlan vagy elágozó telített 1-5 szénatomos alkilcsoport, amely véghelyzetben hldroxicsoportot tartalmaz·
Előnyösen azok a vegyületek, amelyekben
A - -CO-ZcHg/^CH csoport, ahol p értéke 3-6 szám· c/ R^ - elágozatlan vagy elágazó alkilcsoport, amely véghelyzetben karboci- vagy tetrazolilcsoportot tartalmaz· Különösen azok a vegyületek, amelyekben a - -co-Zo^/^-cobh és ···· ··· • 8 A · •CO-/CH2/pw2-t<rtra«olll*eeoport és · képletekben p értéke 3*6 szám, különösen pedig * 6 ·»<
5· A · D-R^ csoport, amelyben D jelentése -CHOH- csoport éa R^ jelentése az előzőekben megadott. Előnyösek különösen a következő csoportok:
A:
a/ A . -CHOB-ZCHg/^g-CH^ ahol p értéke 2*6 szám, b/ A · -OHOH-ZCH^^-OH •hol p értéke 3-6 szám,
C/ · *CHCH-/CFypw^-COOH •hol p értéke 4-6 szám </ A · -CH0H-/CH2/^2-tetrawlil-c*oport •hol p értéke 2 * 6 szám
6· A - -O-ZCHg/^-COOH, •hol q értéke 1-5 szám.
Különösei előnyösek azok · származékok, amelyekben RX - R^,
A, B és C jelentése a következő:
R1 vagy R2 hidrogénatom, klán» vagy bráaatom és metil-, n-butll- és n-hexil-csoport, trifluor-nmtil-, ciano- vagy axainokarbonil-csöpört. Különösen előnyös RX és R2 csoportók azok.
···· ···♦ — 9 * amelyek a következő szúbsztituensek közül kerülnek kit hidrogénatom, illetve a mcnoszubsztituált származékok, előnyösen a fenilgyűrű 4-es helyzetében.
R^ hidrogénatom, metil-, n-butll- vagy n-hexil-csoport; acetil-, n-hexanoil- vagy benzoilcsöpört; benzilcsoport; fenét il- vagy oinnamilcsoport, mlmellett ezek fenilrésze halogénatoamal különösen ki őratommal, lehet helyettesítve·
C Jelentése -/CHg/a- csoport, amelyben m értéke 2 vagy 3 szám, vagy -0—CH^—t —CHg—CHg—0—, -CHg—C0-, — CHg—CHOH csoportok közül kerül ki.
B jelentése 1,4-clklohexllldén-csoport, mlmellett a helyettesítők cisz- vagy transz-helyzetben vannak.
A jelentés· etil-, butil- vagy hexilcsoport, de karboxivagy lH-tetrazol-5-ll-ceoport, illetve · két osoport által véghelyzetben helyettesített alkillánc is lehet. Ebben az esetben különösen előnyős, ha:
A · karboxi-, lH-tetrazol-5-il·, karboxi-netil-, karboxipropil- és karboxi-butil-csoport, Illetve ezek lft-tetrazol-5-ilanalőgjal Is lehetnek·
Különösen előnyösek A csoportként azok, amelyeket a 4 ·/ pontban megadtunk, így az ecetil-, butirll- és a hexanollcsopontok, 14 b/ típusú 4-hidroxi-butanoil-ceoport és a 4 c/ típusú >karboxi-propanoil-o söpört·
A* 5 típusú csoportra különösen előnyös A csoportokként · következőket nevezzük meg:
• · · · · •10 át 5 a/ típusú csoportokra as X-hldroxl-etil·, l*hldroxi-butll- és az l-hldrcxl-hexil-csopartOkat; as 5 b/ típusú csoportra az l,4-dihldro3dL-butil-esoportot,és az 5 c/ típusú csoportra az l-hldroxi->kart)oxi-propil-csoportot, valamint az 1-hidroxi->/HI-tetraz<úL-5-il/-propil-a söpört ot.
A 6 típusú cscportraoxalkil-kaxtxmsavként különösen előnyös az oxlosotssv, ahol q értéke 1 szám·
Arra az esetre, ha A valamely végholyzetbon hldroxiGsoporttal helyettesített alkllláncct jelent, különösen előnyösek a 2-hldroxl-etll-, 4-hidroxi-butil- és a 6-hidroxi-hexil-csoportok.
Abban az esetben, ha az A csoport karboxicsoportokat tartalmaz, akkor esek sőAt, észtereit és aMdőalt is előállíthatjik, abban az esetben pedig, ha A mind karboxloacportot, mind hidroxlcsoportot tartalmaz, akkor a belső észterek, a lattanok is képezhetők·
Az «udualkll-tarbonsavak között különösen előnyösen sz oxlecet savak és a tetrazolil-Λ * 5 szénatomos alkU/ozl-vegyUlotek közül az AH-tatrazolil-5-ll/-metoxi*C3Oporttal rendelkező vegyületek· hátterekként rövidszéniáncú egyért&U alkoholokkal, így például metanollal vagy etanollal, vagy többértékü alkoholokkal, így például glicerinnel· alkotott vegyületek jönnek számításba, olyan alkoholokat is idesorolva, amelyek más funkciós csoportokat is tartalmaznak, így például az etanol-amint.
Amidókként különösen előnyösek a tetrazolil^5-amidok, különösen sz ecetsav-tetrazolil*>amldsk, azaz amelyekben A jelentése -CHgCO-NH-tetrazclll-csoport. Ugyancsak előnyös amidok a hldroxáasavak amidjai, péíláül a ellQohexil-CJcieoetsav-N-hidroxilamldok, az olyan araidok, amelyekben A jelentése -O-CHgCONHOH csoport.
Abban az esetben, ha valamely /1/ általános képletnek megfelelő vegyület aszimmetrikus szénatomokat tartalmaz, akkor ezek mind a tiszta optikai izomereket, mind ezek elegyelt/racemát Jait egyaránt magukban foglalják. A találmány szerinti éljárás magában foglalja olyan vegyületek előállítását is, amelyeknek a molekulái kettőskötéseket tartalmaznak, így a tiszta E- és Z-izomerek, valamint ezek «legyeinek az előállítását· A ciklohexilgyürün lévő szubsztltuensek figyelembe vétóiéval mind adsz-, mind a teransz-izomerek számításba Jönnek·
Az /1/ általános képletű szulfonamido-alkll-dkloalkán»szái>. aazékokat úgy állítjuk elő, hogy a/ valamely /11/ általános képletű amint, amelyben R^, C, δ és A jelentése az előzőekben megadott, egy /111/ általános képletű szulfonsawal, amelyben R1 és R2 itt és minden ezután következő példában a fent magadott Jelentésű, illetve valamely származékával reagáltatunk·
A /11/ általános képletű szabad aminok helyett ezek sóit is alkalmazhatjuk.
b/ valamely /IV/ általmos képletű szulf onamidot egy /V/ általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben X itt és valameimy^következő esetben egy reakcióképes csoportot képvisel·
Abban az esetben, ha A hidroxiesoportokat tartalmaz, akkor bizonyos esetekben előnyösen olyan /V/ általános képletű vegyik • 12 leteket alkalmasunk, amelyek a hidroxiCMport helyet karboxicsoportot vagy egy észt áriunkéi ót /vagy adott esetben xarboxics©portot is és észterfunkciót Is/ tartalmaznak. Ezeket a csoportokat a /XV/ és Λ/ általános képleteknek megfeleld vegytCLetek közötti reakció lejátszódása után hldroxifunkciókká redukál jifc, a/ olyan /1/ általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R·5 a fent megadott jelentésű, de ne» képvisel hidrogénatomot, lehetőség van az R3 csoport utólagos bevitelére is olymódon, hogy valamely Aa/ általános képletű vegyületet, amelyben a helyettesítse aa előzőekben megadott jelentéaüek, olyan /VI/ áltáléi·· képletű vegyűlettel reagáltatunk, amelyben R3 nem Képvisel hidrogénatomot.
Hidradcsoportoknak az A csoportban való jelenléte esetén értelemszerűen a b/ pontnál elmondottak érvényesek· d/ Hidroxiascportöknak az A csoportba való bevitelére a következő változatok jönnek szárait ást»:
1. a karbonilosoport redukálása,
2. a karbonsav- vagy a karbonsavészter-fuokció redukálása,
3· egyidejűleg mindkettő redukálása.
e/ olyan /1/ általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A jelentése -O-ZCKg/^-COCH csoport, megfelel az az eljárásmód is, hogy valamely /VII/ általános képletű vegyületet, amely szubsztituált ciklo&lkanolokat képvisel, és amelyekben Z és R^ a védőcsoport feladatát tölti be az aminocsoport tekln· tetőben és n értéke 1 vagy 2 szám, egy /VIII/ általános képletű ·· *13 halogénkarbonsavval reagáltatunk és adott esetben ezt követően a védőcsoportot lehasítjuk, majd az amlnocsoportot egy /2IX/ általános képletű szulfonsevval reagáltat juk.
f/ olyan /1/ általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A Jelentése lH*tetrazol-5-íl-csoport, α megfelelő nítrílékből Indulunk ki, amelyeket nitrogénhldrogénsawal tétrazolokká cikllzáluik.
A /111/ általánoa képletű szüli onsavak reakci&épes származékaiként különösen a halogenidek, valamint az észterek jönnek számításba· A szulfonsav-halog^nideknek a /11/ általános képlotu vogyületekkel való reakcióját célszerűen valamely savmegkötő szer, így például alkálifém-acetát, nátrtum-hídrogén-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-foszfát, kalcíum-oxíd, kaleium-karbonát vagy magnézium-karbonát hozzáadása mellett hajtjuk végre· Ezt a feladatot szerves bázisok, így például piridln vagy t rí etil-amin is átvehetik, mimell ott közömbös oldószerként például éter, benzol, metilén-kloríd, dioxán vagy feleslegben lévő tercier amin szolgál· A /11/ általános képletű amlnokat savaddiclós sóik, így például hidroklorid, formájában is alkalmazhatjuk.
Savmegkötő szerek alkalmazásánál, elsősorban szervetlen savmegkötő szerek használatánál, reakci közegként például víz, ví&as etanol vegy vizes dioxán jöhetnek számításba·
A /IV/ általános képletű szulfonamidok alkilezéhez olyan /V/ általános képletű vegyületeket használunk, amelyekben X halogénatomot, előnyösen klón- vagy brómatomot képvisel· Különb• •·· · • · • · · • · ···· ·· · «··· *··· ··
Λ · · ··· ··* ·*· ··· ··♦
- 14 · nősen előnyösek esek * vegyületek, amelyekben X aril-szulf oniloxi-csoportot 4elent, «Int alkllező szerek, így az aril-ezulX©»sav-alkilésztere. Ennek a módszernek az alkalmazását szulfonaavamidokra például Klánom et al·, írták le a Mcnatahefte íür Che«1« Bd, 83 Λ952/» 871. oldal irodalmi helyen. A reakció lúgos közegben megy végbe. Reakcióközegként előnyös a forró, tömény nátrium-karbonát-oldat. Abban az esetben azonban, ha X halogénatomot képviael, akkor a /IV/ általános képletű azulfcnamid valamely alkálisóját· például nátriuma áj át, valamely Λ/ általános képletű vegyülettel /X · klór- vagy brómatom/ poláros oldószerekben, így például dlmetil-f ormamidban, reagáltatji*· Annak érdekében, hogy a szulfonamid diszubaztitucióját elkerülj ük, a /IV/ általános képletű vegyületet feleslegben alkalmazzuk.
Abban az esetben, ha a szulfonamidképződéshez kapcsol ódóan egy R^ csoportot kell bevlimUak, akkor ezt úgy végezztk, hogy olyan /1/ általános képletű vegyJQ.etet, amelyben R^ hidrogénatomot jelent, egy sevhalogeniddel reagáltatok, ha R^ acilcsoportat képvisel· R^ minden más jelentése esetén a Al/ általános képletű vegyület valamely halogenidjét /kloridját vagy bromidját/ alkalmaz»*, mimellett a fent megadott körülmények között dolgozunk,
A azulfonamid acilezését közömbös oldószerben, így éterben vagy metilén-kloridban, végezzük savmegkötő szerként pedig előnyösen szerves bázisokat, így pirtdint vagy trietil-amint, alkalmazunk.
A szulfcnamidk épzéshez kapcsolódóan éa adott esetben egy R^ csoportnak a bevitele után a lehetséges átalakításokat az A cső·♦· * 15 · portban a következő módon végezzük·
Valamely karbonllcsoportnak egy hidroxicsoporttá történő átalakításához itt minden járható eljárást felhasználhatunk. Egy előnyös eljárás a komplex bórhidridekkel való redukció, így például a redukció nátrium-bórhidriddel, amelynél protonos oldószerekként víz, vizes alkoholok vagy vizes dioxán, szolgálnak reakcióközegként.Más redukálható csoportok hiánya esetén a redukciót koa$lex alurainiumhidridekkel, így LIAIH^ vegyülettel· is végezhetjük, mimellett itt protonmentes oldószerek, így éter, THF vagy dioxán, szolgálnak reakcióközegként. A karbonilredukciót azonban katalitikusén gerjesztett hidrogénnel· például Hg/ftaney-nikkel alkalmazására! vagy nikkel-aluminium-ötvözettel vízes-alálikua közegben, is végezhet jtlc·
A karbonilcaoport redukálásához minden megfelelő redukálószert használhatunk, példáid, kooplex-hidrideket, így litiun-aluminium-hidridet, vagy borán-adduktumokat, így például BHj.THF-et, alkalmazhatunk· A redukálást előnyösen a karbonsav valamely származékának, például a karbonsavból és egy ezénsavfélészterből, alkotott vegyes anhidridnek, a redukálása útján végezhetjük. Redukáló szerekként itt előnyösen kox^lex-bórhidrideket, így példáid NaBH^-et használunk protonos oldószerekben·
A karbonsavak redukálásra alkalmas származékai. síriéul azok észterei is, azok a vegyületek, amelyek az irodalosfcól ismert módszerekkel primer alkoholokká alakíthatók· Előnyös redukál ószerek itt is a komplex aluminium-hidridek, így például a litium-alanát.
Abban az esetben, ha a karbcxifunkciót úgy kell redukálni, * 16 hogy a» Λ eaaportbm egyidejűleg jelenlévő oxoosoport val· együtt ne redukálódjék, akkor ex utóbbi csoportút például ketálozáaaal közbensőiig védeni kall· Ilyen hldroxi-ketonokat úgy la kép·*hetünk, hogy mind a ketocsoportot, mind a karboxif unkci ót redukáljuk /miközben az ugyancsak igényelt diolckat kapjtfc/ és ezt követőm a szekunder hidroxifunkciót szelektíven ketoíunkcióvá oxidáljük. Ehhez alkalmas például az aktív sangán-oxid·
A ΛΙΙ/ általános képlett^lkloalkanoloknek halogén-karbonsavakkal való éterezését alkoholátképző szerek, példám nátrium hidrád, jelenlétében végezzek· Butil-litiua előnyös azonban fázisátvivő körülmények között, azaz alkálilúgből és valamely alkalmas azexvea oldószerből, így példátíl metilén-kloridbÓL, álló •légyben, éa kvatemer ammóniumsó, így például tetra-n-butil-axsmáiium-klorid, jelenlétében· A ΛΙΙ/ általános képletü vegyület Z és védőcsoportjainak ezután következő lehasításs feleslegessé válhat, ha Z már egy /a/ általános képletü csoport, míg az igényelt csoportok egyikét képviseli H kivételével·
Olyan /1/ általános képletü vegyttLetek előállításához, amelyekben A jelentése lH-tetrazol-5-il-csoport, nitrilekből indulunk ki, amelyeket nitrogénhidrogénswal vagy előnyösen ennek valamely sójával, tetrazolcsoporttá ciklizálunk az A/ reakcióvázlat szerint·
A nitrogénhidrogénsavnak azok a sói, amelyek a találmány szerinti eljárás során nitrilekkel reagálnak, például alkálifémsók lehetnek· Ilyenek a litium-azld, a nátrium-azid és a kálium-azid, továbbá az alkáliföldfémsdk, így a magnézi um-azid, kalcium•szid és a stroncium-azid, vagy a fémsók, így az aluminium-azid, ···· » ···« «♦·· _·· • · e · · • · « ··· ·*· ··* • · ♦··♦ · · · ·· ♦··,··· ··
- 17 άη-azid, cink-azid és & titán-azid, a szerves bázisokkal alkotott sók, így az amaónium-azid, aniliniuu»*azld és mások. Egyes esetekben célszerű, ha ne® a tiszta azidokat alkalmazzuk, hson· ammáiium-kloriddal vagy alkll-amóhius-kloriddal elegyítve, vagy valamilyen Lewis-savval, így alwdniua-kloriddal, ót>-kloriddal, clnk-klőriddal vagy titántetrakloriddal kombináci Óban alkalmazzuk azokat·
A nitrogénhidrogénsavat vagy a sóit, valamint a Lewis-savat vagy az aaeodniuBB-kloridot, illetve az alkil-ammcSniiuMcloridot, amelyeket az alkálifém-azidokkal koabinációban használjuk, 1-10 szeres moláris feleslegbei alkalmazzuk a nitrllekro vonatkoztatva·
Gyógyászatilag elfogadható szerves vagy szervetlen bázisokkal, így például nátri’j-^hidroxiddal, káliu»-hidroxiddal, kalcium-hidroxlddal, ammánium-hidroxiddal, metil-glukaminnal, aorfolinnal vagy etanol-aadnnal, alkotott sók előállításához a karbonsavakat megfelelő bázisokkal reagáltatjuk. Karbonsavaknak alkalmas alkáli-karbonáttal, illetve -hidrogénkarbonáttal való elegyel is számításba jönnek.
Az A/ általános képletű vegyületek előállításához kiindu· lásl anyagokként szükséges olyan /11/ általános képletű aminokat, amelyekben B ciklohexilidéncaoportot jelent, célszerűen úgy állítunk elő, hogy /IX/ általános képletű aromás analógokat hidrogénezitek. A /IV/ általános képletű és /VII/ általános képlett! vegyületek, illetve ezek olővegyületel ismertek az ΞΡ-Α-0 GM 954. számú, az ·Τ-Α-0 221 344. számú és az EP-A-0 239 907. sz&aú európai találmányi bejelentésekből· A hidrogénrzést fémkatalizátorok, így platina, ruténiuai vagy rádium, adott esetben • ·9· · ·♦·· Ο-·· ·· ·*> 18 * oxidjaik formájában, például RuD^-ként való f elhasznál áaa közben végezzek, sasit nyomáson, például 50 bar és 150 bar közötti nyomóson, és e»elt hőmérsékleten, példázl 70 C°-tÓl 100 C°-ig tarjadé hőmérséklettartományban. Oldószerékkést előnyösek a rövidszéni áncú alifás karbonsavak, így például az ecet sav, vagy különösen az alkoholok, például az etanol.
Abban az esetben, ha a /IX/ általános képletben A Jelentéé -CO-R^ általános képletű csoport, akkor a /11/ általános képletnek megfelelő aminek előállításához először a karbonllvegyületet karbinollá redukáljuk és ezt követően az aromás magot kímélő körülmények között, körülbelül 50 C°-on PtOj vagy W2 katalizátor Jelenlétében etanolban, hidrogénezzük. Ezután a karblnolcsoportot ismét oxocsoporttá oxidáljuk.
Olyan /11/ általános képletű vegyületek előállításához, amelyekben A jelentése például —coCH^ClígCCCH csoport, alkalmas a B/ reakcióváltozat szerinti módszer.
Gyógyszerkészítmények előállítása érdekében az /1/ általános képletnek megfelelő vegyül eteket önmagában ismert módon alkalmas gyógyszerészeti vivőanyagokkal, illatosító, ízesítő vagy színező anyagokkal összekeverjük és például tablettákká vagy drazsékká formáljuk, vagy a hatóanyagokat megfelelő segédanyagok hozzáadása közben vízben vagy olajban, így például olívaolajban, szuazpendáljuk vagy oldjuk.
Az /1/ általános képletnek megfelelő vegyületeket folyékony vagy szilárd formában orálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk. Injekciós közegekként előnyösen vizet használunk, amely az;
·· • ee • Μ injekciós oldatoknál itakÍMMn alkalmazott stabilizáló szeréket, oldásközvetítőket és/vagy · puff eranyagokat tartalmazz·· Ilyen fajta adalékok például · tartarát- vagy borátpufferok, as etanol, a dimetil-szulfoxid, a koe^lexképzők, így az etiléndiamin-tetraecetsav, a nagy molekulájú polimerek, így a folyékony polietilénoxid a viszkozitás szabályozásához vagy a szorbitánhidridek polietilén-származékai.
Szilárd vivőanyagck például a keményítő, laktós, mennit, metil-cellulóz, talkum, nagy diszperzit ású kovasav, nagy mól okul fa jú zsírsavak, így a szteerlnsav, a zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnéziuia-sztearát, állati éa növényi zsírok vagy szilárd nagy molekulájú polimerek, így a pollatllén-glikol. Orális beadásra alkalma· készítmények kívánt esetben ízesítő és édesítő anyagokat is tartalmazhatnak·
A beadásra kerülő adag függ a beteg korától, egészségi állapotától, a betegség mértékétől, az egyidejűleg adott esetben végzett kezelés fajtájától, a kezelés gyakoriságától és a kivárit hatás mértékéről· Szokásosan a hatóanyag napi adagja 0,1 - 50 mg/kg testsúly. Rendszerint 0,5 - 40 mg/kg és előnyösen 1,0-20 mg/kg hatóanyag megfelel naponta egyszeri vagy többszöri beadás esetén a kívánt hatás elérésére.
A következő példák bemutatják a találmányi gondolat gyakorlati megvalósítását. A példákban leírt vegyületeken kívül a következő vegyületeket nevezzük meg.
· 3-/2-/4-kl ór-benzol-szulf onil-amino/-etij7-ciklohexil-oxieoetsav; Op· 105 - 106 c°, ···· ί
• · • ···· V · ··** « • ·· ··« :··· ··· • ee ·· ♦ :·· ··
- 20 >/5-/4-kl ár-benzol-*zulf onil-aadno/-eti£7-olklohexil-oxieeetBav-/tetrazol-5-il-aaid/; Op. 185 - 188 C°, ciaz-4-/5-/4-kl ár-benzol — szulf onll-aaino/-eti27-«iklohexil-ecet sav, trBn*z~4-/5-/4-klár^benzol-s2uKanil^3dno/-etlj7-ciklohexil-ecetsav,
4- |4-/5-/4-kl őr-ben zol-szulf onil-amino/-etli7-ciklohexil^ -4-oxo-butánzav,
4-^4-/2-/4-kl őr-benzol-szulf onil-amino/-etijL7-ciklahexil^ -4-hldroxi-but ánsav,
1-^4-/5-A-kl át^benzol-szdf onil-asiino/-eti^7-ciklohexll] -1,4-butádiol, l-butanoil-4-/2- /4-kl őr-benzol- s zulf onll-amino/-et 117-eiklohexán, l-^A-./5-/4-kl ór-benzol-szulf onil-amino/-eti^7-allü>ohexil^ -1-hldroxi-but án,
1- ^4-/5-/4-kl ár^benzol-szulf onll-aaino/-otiX7-ciklohexil^-bután,
1-/5-/4-kl árwbenzol-szulX onil-amino/-etiÍ7- J-AH-tetrazcl-5-il-®etilánoxi/-ciklohexán, l-/5-/4-klár-benzol-szulfodl-amino/-etlX7-4-/-H-tetrazol-5-il-aetil/-ciklohexán; Op. 125 - 128 C®, ···· · ···· ···* ·· • · · · · • · · ··· ··· ··· • · ···· · · · _ ·« ο ··· ··· ·· • 21 13. !^/4-klóiwb8nzel-szxjat<mn/-0-/C-/2-hidroxi-etn/-ciklohe hexil-aetlÍ7-hidroxLlamin, t il/-c iklchexi47-éter, · 4-£5-/4-kl ór-benzol-szulf onil-andno/-l-oxo-et 1^-ciklohex&karbcnsav,
16· 4-£a-/4-kl ór-benzol-szulf onil-amino/-l-hidroxi-et il7-aik1ohexánkarbonsav, · 4-£5-/4-kl ór^benzol-szulf onil-amino/-etiÍ7-ciklohexil-oxi- ecetsav-hidroxilamid,
18. 4-£5-/4-kl órwbenzol-szulf onil-amlno/-et 117-cikl ohexil-
-ecetsavamid; cp, 14c - 141 C°.
A következő példák a találmány szerinti eljárás további bemutatására szolgálnak· A százalékok tömegszázalékot jelentenek·
1· példa
4-£Jw/bmzol-szulfonil-amino/-etil7-ciklohexil-oxi ecetsav a/ 4-/2-acetamino-etil/-ciklohexil-oxiecetsav-etilészter
20,0 g /75 mól/ 4-/2-acetamino-etiX7-fenoxi-ecetsav-etilésztérből, 250 ml etanolból és 0,7 g ruténlum-IV-oxidbál állő elegyet 12 éra hosszat hidrogénezünk 70 C°-on éa 60 bar nyomáson, utána szűrjük a reakcióelegyet éa a szűri etet vákuumban • 22 bepároljuk. A terméket mennyiségi kitermeléssel kapjuk színtelen olaj alakjában.
b/ 4-/2-amino-etil/-ciÍílohexll-oxi ecet sav· etilészter
17,0 g /70 mmól/ a/ pont szerint előállított etilészterből és 100 ml 2 normál HCl-oldatbél álló elegyet 8 óra hosszat visszafolyatási hőmérsékleten tartunk. Az elegyet ezt követően bepároljuk, a kapott száraz maradókhoz 50 ml etanolt és egy c,patulahegynyi p-toluol-szulfonsavat adunk, majd az elegyet 6 óra hosszat visszaíolyatási hőmérsékleten tartjuk és utána bepároljuk.
Kitermelés 17,0 g. Színtelen olaj.
Hozam 91%, az elméleti kitermelés 91 %-a.
/JCC MHZ, dg-DHEC/í <£ - 1,21 /t, J « 7Hz, Ji, OCHgCHj/; 3,97 /s, 2H, OCHg/; 4,10 /q, 7Hz, 2H, CCHgCHj/ c/ 4-/2-/benzol-szulfonil-3mino/-etiJt7-ciklohexil-oxiecetsav-et ilé szt er
8,5 g /30 mmól/ 4-/2-anino-etil/-ciklohexll-oxiecets8V· •etilészter és 75 ml pirldin Jéghideg oldatához keverés közben hozzácsepegtet ttok 5,5 g /30 mmól/ benzol-szulfonil-klori· dót. Ezután az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten állni és 1 őrs hosszat 6c C°-on utánreagálni hagyjuk, majd lehűtjük és Jég/sósav-el egyre öntJOc. Az elegyet metiléi>-kloriddal extraháljuk, a kivonatot kétszer mossuk hígított HCl-oldattal, kétszer vízzel, MgSO^ felett szárítjuk és bepároljuk. Ilymódon • ·«··· · · * ·· ·····.· ·· * 23 -
10,6 g terméket kapunk színtelen olaj alakjában·
Hozam az elméleti kitermelés 89 --a, d/ Címszerinti vegyidet
7,4 g /20 maól/ c/ pont szerint előállított etilészterből, 85 ml 1 normál NaCH-oldatból és 85 ml metanolból álló elegyet 8 óra hosszat visszafolyatúsl hőmérsékleten tartunk. Ezután a metanolt ledesztilláljuk és a vizes fázistéterrel kétszer desztilláljuk, utána megsavanyítjuk és aetilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot szárítjuk, a szabad savhoz /5,0 g; hozma az elméleti kitermelés 69 --a/ számított mennyiségű NaHCO^-at adunk vizes oldatként és betóményít jtk. Ezután 1 térfogat éterből és 1 térfogat etanolból álló eleggyel dlgeráljuk a maradékot és így a kristályos nátriumsót kapjük.
Cp. 135 - 136 C°.
Kiterelés az elméleti hozam 72 H-a.
2. példa
4-/2- /4-kl 6r-ben.zol-szüli onil-amino /-etil/-c iklohexán-karbonsav a/ 4-/2-aminoetil/-ciklohexánkarbQnsav-etilészter
15,0 g /65 mól/ 4-/2-amlnoetil/-benzoesav-etilészter-hidrokloridból, JOC ml etanolból és 1 g rtrténlum-IV-oxidból álló elegyet 10 óra hosszat hidrogénezünk 100 bar nyomáson és 90 C° hőmérsékleten, majd a katalizátort leszivatással eltávolítjuk.
• · ·
- 24 A nyers terméket forró etil-ecet át bán oldjuk és bep ároljűk, utána jeges fürdőben lehatja és az anyagot izohexán hozzáadásával kicsapjuk. Ilymódon 11,4 g termőket kapunk, amely az elméleti kitermelés 74 -ínak felel meg.
Λ hidroklorid olvadáspontja 114 - 116 í°.
b/ 4-/2-/4-ki ón-benzol-szulf onil-amino/-etil7-ciklohexúnkarbonsav-etilószter
5,5 g /23,3 mu51/ 4-/2-a.ainoetil/-ciklohexánkarbonsav-etil«· észter-hidrokloridból, 5C ml metil'n-kloridból és 5, 2 g /53 mmól/ trietil-aminból álló elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverünk· Ezután az elegyet jeges fürdőben lehűtjük és 2G perc alatt hozzácsepegtetjük 4,92 g /23,3 mmól/ 4-klór-benzol-szulfonilklorid 50 ml metilón-Kloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük 2C J°-on, utána kétszer extraháltak 2 normál hideg sósavoldattal és ugyancsak kétszer extraháljuk vízzel. A metil ón-al őri dós fázist NSgEc^ felett szír-tjiíí és ilymódon 8,59 g terméket kapunk színtelen olaj formájában.
Kitermelés az elméleti hozam 38 -a.
^H-Ni’4R /300 .’2!z, d6-íf^C/: G « 2,72 - 2,82 /», 2H, HHGHg/.
c/ Címszerinti vegyület 2·1 példa/
7,94 g /21 mmól/ b/ pont szerint előállított vegyületböl, ml 2 normál nátrium-hidroxid-oldatból és 20 ml etanolből álló elegyet 3 óra hosszat 50 - 60 C°-on tartunk és utána az eta• · · · • 25 aolt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz 0,5 normál nátrium-hidroxil-oldatot adunk és éterrel extraháljuk, majd a vizes fázist 2 normál sósavoldattal megsavanyítjuk. Az olaj formában kivált savat éterben felvesszük, Na^C^ f lett szárítjuk és bepároljuk. Ilymódon 6,52 g terméket kapunk.
Cp. 127 - 128 C° /etanol/.
Kitermelés az elméleti hozam 89 i-a.
hasonló módon ííll.tjux elő a kővetkező vegyületeket is:
2/ 4-/2- /4-k 1 őr-ben zol-s z al f oni 1-anino/- et Í17-C i ..lohexil-ecetsav
A vegyületet a következő lépésekben kapjuk:
a/ 4-/2-aminoct il /-c i 1 ohexil-ec et sav- et ilé szt er
4-/aminoeti1/-£· nilec - itsav-etilészter-hidrokloridót ÜuC o
4Jelenlétében hiárkiunk etanolban.
Kitermelés az elméleti hozam -a, hidroklorid. Cp. IC3 - 110 C°.
b/ 4-2?-A-klór-'í.cnzol-r,zulíonil-amino/-et.il7-ciklohexilecetsav-et il-<ztcr az -J pont szerint kepett terméket 4-klór-benzol-szulfokloriddal reagáltatjuk piridinben.
Kitermelés az elméleti hozam 31 -a.
Cp. 63 - 65 0°.
···· · ···· ··*· ·· • · · · · • · · ··« · · · · · .
• ····· · ·· — 26 · e/ címszerinti vegyület az etilésztert 2 normál NaG-í-oldattal elszappanosítjuk etanolban.
iteraelés az elméleti hozam 84 -a.
Cm. 11·.. - 111 3° /etanol + v'z = 2:1 térfogat/
3/ 3-Z2+-/2-benzol-szulfonil-amino-etil/-ciklohexll7~oropionsav
Λ vegyületet.a k 'vetkőző lépésekben kapjuk:
a/ 5.2^-/2-acetamino-etil/-cikidhexil7-propicnsav-metilészter >/5-/ 2- ac et amino etil/-f eni 17- 0 rop ions av- met iló o at ért . · uű 2 Jelenlét'-ben hidrálunk etenolban.
Kitermelés az elméleti hoznm Zz -a, f-élig kristályos termék· ly.Z 4;z, dr- '.~G/: £.-> 1,76 /s, JH, CH,X/; 2,28 /6.
% z::z, 2h, · ®/ J r,>7 /s, v^li^j/· b/ >Z^/2-amino- etil /-ciklohexiJty-propionsav normál HCl-oldattal való hidrolizálássál kapjuk.
Kitermelés az elméleti 1^*0 4*ί*ί**Λ / ,) .-'•►SL p hidroklorid.
Op. 215 - 216 C°.
c/ 3-ZZh-/2-araino-etil/-ciklohexil7-propionsav-etilészt®t* a sav etanolos oldatába hidrogénkloridgázt vezetünk.
Kitermelés az elméleti hozam 81 ;á-a, hidroklorid, félig kristályos anyag.
- 27 · dl 5- [4~22-/benzol-szulf onll-amlno/-etiX7-clklohexilj
-propionsav-etilészter a c/ pont szerint kapott terméket benzol-szulfoklorld· dal reagálhatjuk piridinben.
Kitermelés a2 elméleti hozam 76 á-a, színtelen olaj·
7,31 /m, 4H, aromás protonok/.
el címszerinti vegyület az etilésztert elazapcanosltjuk 2 normál NaOH-oldattal me-
Kitermelés az elméleti hozam 68 -a, nátriuma <5.
Op. 2’77 - XI C°.
3/ 4-/>/4-kl ór-ber.zol-azulf onil-amino/*propil7-ciklohexilecetsav előállítása a következő lépésekben történik:
a/ 4-/3-aminopropil/-cifílohexil-ecetsav-etilŐ3Zter
4-/3-aminopropil/-fanil-ecetsuv-ötilészter-hidrokloridot hidráiunk ródium felhasználása mellett etanolban.
Aít ?rmelós az elméleti hozam 90 -a.
Oo. 79 - 103 0°.
b/ 4-/3-/4-kl ón-benzol-szulf onil~amíno/-propij.7-ciklohexil ecetssv-etilészter
- 3Β az a/ pont szerint előállított terméket 4-klór-benzolszulíokloriddal reagáltatjuk trietil-amin jelenlétében metilín-kloridban.
Kitermelés az elméleti hozam 95 i-a, színtelen olaj.
IR 48438, NÍR V 3731 ΧΗ-Η. A /JOO KHz, d^-DíLC/: & « 1,17 /t, ?i, CCH2CH ; /2,12 és/
2,22 /d, J - 7Mz, 21, /további 2J /
CHg-CCOEt. cisz/transz-elegy. 4,04 /q, 2H, OCH^H^/;
7,55 - 7,81 /4H, m, aromás H/.
c/ címszerinti vegyület az etilésztert elszappanosítjuk 2 normál NaCh-oldattal etanolban.
Kitermelés az elméleti hozam 81 -a.
Op. 139 - 141 0° /60 százalékos etanol/.
5/ 5-/5-/2-/4-ki ór-benzol-szüli onil-amino/-etil/-ciklohexil7- pentán, sav
A vegyület előállítása a k ivetkező lépések szerint történik:
a/ 5-/5- / 2-a.;ínoe t il /-c ikl ohexil7-p ént ánsav- etil észt er-hidroklorid
5- /5- / 2-amino etil /-f enil7-pent ans av- etilé szt e rHhi drokl oridot hidrálunk platina alkalmazása mellett Jégecetben.
Kitermelés az elméleti hozam 57 ;-a, hidroklorid, viaszhoz hasonló anyag b/ onil-amino/-etil/-QÍKlohexlj.7-pentánsav-etilészter az a/ pont szerint kapott terméket 4-klór-benzol~szulfoklóriddal reagíltatjuk metilén-klóridban trietil-amin jelenlétében.
Kitermelés az elméleti hozam 72 ,-a, színtelen olaj.
/JCO MHz, dg-DMbt/s <S - 1,17 /t, J . 7 Hz, 3H, CCH^H^Zi
2,24 /t, J » 7Hz, 2H, -CH^CCOEt/j 4,04 /q, J « 7Hz, 2H, CCH^CH^/l 7,55 /t, J - 5Hz, ÍH, 7,62 - 6,62 /m, 4H, aromás protonok/· c/ claszerint! vegyület az etilésztert elszappanosítJUk 2 normál HaOH-oldattal metanolban.
Kitermelés az elméleti hozam 85 %-a.
Op. 98 - 1CC- 0°.
6/ 4-/2-A-brio-benzcl-szUlf onil-ai2ino/-etii7-ciklohexil-ecetsav
A vegyületet a következő lépéseken keresztül «Oltjuk, elő:
a/ 4-/2-/4-brám~benzol-szulf onil/-etil7-ciklohexil-ecets av-et ilé szíer
4-/2-aminoetil/-ciklohexil-ecetsav-etilészter-hldrokloridot ·· · «
4-br óm-benzol-szulf ok lóriddal reagáltatunk metilén-kloridban t rí etil-arain jelenlétében.
iteraelés az elméleti hozam 74 -a.
b/ c..□szerinti vegyület az etilésztert e· szappanosat juk 2 normál NaCH-oldattal eta· n ólban,
Kit énnél és az elméleti hozam 85 -a.
Co. 124 - 126 C° /toluol/.
7/ 4-/2-/4- metil-benzol-ε zul f onil-amino/-etil7-ci klohexil-ecetsav
A vegyület előállítását a következő lépéseken keresztül végezzük:
a/ 4-2^/4-metil-benzol-szulf onil-amlno/-etijLT-ciklohexil- ec et sav- et ilé szt er
4-/2-aminoetil/-ci?dLohexil-ecetsav-etilészter hidrokloridot p-toluol-szulfoKloriddal reagáltatunk metilén-kloridban trietil-amin jelenlétiben.
kitermelés az elméleti hozam 79 A-a, színtelen olaj.
n * 1,5202.
/yc Μίζ, L· 2,12 -ε 2,20 /2d, J - 7<íz, ezenkívül 2H, -CH^COOEt/; 2,68 - 2,78 /m, 2«, NHCHg/ J 7,30 - 7,70 • · ·
- 51 * /m, 5 H, -NHGOg és aromás protonok/.
b/ cΪmszerinti vegyület az etilésztert elszappanosítjuk 2 normál NaCH-oldattal etanolban.
Kitermelés az elméleti hozam 72 *»a.
Op. 1C4 - 105 C° /toluol/.
8/ 4-/2-/4-ciano-benzol-8Zulfonil-amino/-etil7-cikl©hexll-ecetsav-etilészter
4-ciano-benzol-szuLfonil-kloridot 4-/2-aminoetll/-ciklohexil-ecetsav-etilészter-hidrokloriddal reagáltatunk metilénklorldban trietil-amin Jelenlétében.
Kitermelés az elméleti hozam 95 ;>-a, színtelen olaj.
1Η-Νί-Ή /JOO .«Hz, d6-DíW/: í · 2,12 és 2,21 /2d, J » 7Hz, ezenkívül 2H, CHgXCEt/í 2,75 - 2,35 /m, 2H, NHCH2/j 7,78 /t, J · 4hz, 1H, 3C'2NH/; 7,91 - 8,C8 /m, 4H, aromás protonok/.
9/ 4-/2-/4-.amlnokarbQnll-benzol-szuLf onil-aaino/-etil7-ciklohexil-ecetsav a 2.8 példa szerint kapott 4-/2-/4-ciano-banzol-szulfonil-a’nino/-etil7-ciKlohexil-eoetsav-etilésztert elszappanosítjuk normál NaCH-oldattal etanolban a 2.c példában ismertetett módon.
Kitermelés az elméleti hozam 72 %-a.
* · · · · • · · ······ · · · * ···» · · · • · · ··· ··· ·« «· 52 —
Cp. 172 - 174 0° /izopropancl/.
5. példa cisz· és trmsz-4-/^/4-klór^benzol-szulfonil-amino/-etil7-ciklohexil-oxiecetsav-etilészter ci&z/transz-4-/2-amir.oetil/-ci:;lohexil-oxiecet3av-etilésztert4-klór-benzol-szulfonilkloriddal reagáltatunk az le/ példában leírt siódon.
kitermelés 95 % amelynek 80 -át a cisz- és 20 -át a transz-vegyület teszi ki.
Op. 47 - 53 C®.
Az elegyet egy preparatív középnyomású folyadék-kromatográfiás oszlopon /Liehroprep Ck/ciklohexán + éter 1,7 * 1 térfogat/ szétválasztjuk és igy a kapott termék —a tiszta cisz-izomer, op. 65 C°, és /;-a tiszta transz-izomer, op. 75 - 77 C°.
cisz: XH-NX® /300 MHz, d^-l^so/: <5« 1,19 /JH, CH,/; 1,1 - 1,4
HYd\ 1,70 /2H, H eq./; 2,78 /2H, N-CH2-/; 3,50 /1H, H eq./í 4,02 /2H, CH2/·, 4,10 /H, űCH.-/; 7,56 /1H, KE/; 7,65 /2H, H aromás/;
7,78 /2H, H aromás/.
transz: XH-NkR /300 MHz, dg-OMOO/: 0,82 /28, H ax./; 1,06 /jH, H ax. / 1,19 /30, -Cí^/j 1,25 /20, CHg/; 1,59 /2h, H eq./; 1,93 /27, H eq./; 2,77 /2 , '.-c;^/; 3,19 /1H, H ax./; 4,05 /2H, CH2/; 4,IC /2», O-CEg/; 7,55 /1H, Mi/; 7,64 /2H, H aromás/;
7,78 /2H, H aromás/.
• ··· · ···· ···· ·· * 33 b/ cisz- és transz-A-£2-/4-kl(5s>benzol-BZulfönil-aainQ/-eti^L7-cikloh©xil-oxi ecet sav
3,0 g /7,4 mmól/ cisz-.feztérből, 30 ml etanolbáL és 12 ml normál NaCH-ból álló elegyet 3 óra hosszat 5ö G°-on tartunk ós ezt kővetően az etanolt ledesztilláljuk. A maradékot 20 ml vízzel hígít Juli, utána megsavanyxt juk olymódon, hegy cseppenként hozzáadunk 2 normál Ι'ίΐ-oldatot, a kivált csapadékot leszivatássál elkülönítjük és szárítjuk.
Kitermelés 2,6 g, amely az elméleti hozam 93 X-ának íclel meg. A cisz-sav olvadáspontja IC5 - IC6 Z° /etil-acetát/.
Hi-N.XR /JCO áhz, -.0/: i. 1,1 - 1,4 /7H/; 1,70 /2H, H eq./j
2,78 /2H, N-CH^/í 3,5C /ÍH, II eq./; 2,93 /2H, CHg/í 7,56 /111, NH/; 7,65 /2H, H aromás/; 7,78 /21., H aromás/.
Hasonló módon állítunk elő transz-észterből transz-savat. Cp. 118 - 120 C°.
/300 MHz, dg-DHüC/í 0,82 , H ax./; 1,07 /2H, H ax./;
1,18 ΛΗ, H ax·/; 1,23 /2H, CH2/; .1,58 /2H, II eq./í 1,92 /2H, H eq./, 2,76 /2H, N-CJ p/; 3,19 /IH, H ax./; 3,96 /2H, CH2/;
7,55 /IH, NH/; 7,64 /2H, H aromás/; 7,78 /2H, H aromás/.
4. péIda c i sz-4-/2-/4-4Q ár-benzol- szüli onil-amino /- et il7-ci klohexil-oxiecetsav-/tetrazol-5-il-amid/
2,C g /5,3 mmól/ cisz-4-/5-/4-klór-benzol-szulfonil-aMno/-etil7-ciklohexil-ecotsav 25 ml abszolút THr-el készített ···· · • · ···· ····
- 34 oldatához hozzácsepegtetünk 0,86 g /5,3 mmól/ karbonil-biszimidazolt, Az elegyet 10 percig keverjük és utána hozzáadunk 0,74 g /5,3 mmól/ 4-nitro-fenolt és az egészet további 10 nercig keverjük 40 c°-on, majd c,91 g /100 mmól/ vízmentes
5-araino-l, 2,3*4· tetrazolt adunk az el egyhez. A reakcióelegyet három óra hosszat 00 C°-cn tartjuk, utána vákuumban bepároljuk és a maradékot i,5 normál i-Gl-oldattal elkeverjük. A kivált csapadékot leszivatással elkülönítjük és vízzel mosstk, utána pedig etanolból átkristalyosítjtk. Ilyciódon 1,40 g terméket kapunk.
kitermelés az elméleti hozam 59 ,í-a.
Op. 191 - 192 C°.
Hasonló módon állítJuk elő a transz-4-/2-/4-klór-benzol-szulf aníl-amino /-et 117-c i 1 cl ohexil-oxi ec et sav-/te trazol-5-il-amid/ vegyületet.
Kitermelés az elméleti hozam 73 ’·α.
0a. 214 C° /etanol/.
5. példa t ran s z-4-/2-/ti- b enzoil-4-k 1 ár-benzol-szulf oni 1-amino /- etil7-c ik10lM«Í>*4eMbeetsav-etiló szt er
4,0 g /10 mmól/ tmnsz-4-/2-/4-klór-benzol-szulfonil-amino/-etil7-ciklohexil-oxiecetsav-etilészterből, 50 aÜ. metilén-k lóri db ÓL és 1,5 g /15 mmól/ trietil-aminból álló Jé^iideg elegyhez hozzácsepegtettfrik 1,4 g /10 mmól/ benzoil-kloridbal ·· · · · ···· ···· • · · · · • · · ··· ··· ··.
• · ··♦· ♦ » · ·· · ··· ··· »·
- 35 4β 30 ml aetilén-klorldbóil álló elegyet, majd az egészet 4 óra hosszat viaszai olyat ási hőmérsékleten tartjuk· Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és a szürletet hígított H31-oldattal és vízzel mossuk. felett szár, tjük és bepároljuk, majd kwágéi/cikiohexán + éter /2+1 térfogat/ segítségével tisztítjuk. IIyaódon 1,7 g terméket kapunk.
Kitermelés 67 %, az elsieti hozamra számítva.
Op. 81 - 82 C°.
6« példa
4- /5-»/4-kl ór-benzol- szüli onil-amlno /- et117 -c 1 kloh exi 1- ec et sav-
- /t et rázol-5-il-amid/
A vegyületet a 4. példában leírt siódon állítjuk elő 4-/5-
- /4-ki ór-benzol-szulfonil-amino/-etil7-c 1 kloh exil-ec et sav b-ól és
5- amino-l, 2, 3,4-tetrazolból.
Cp. 216 C° /etanol/ bomlik.
7. példa l-/2-/4-kló]>»benzol-szulíonil-aiaino/~etil7-4-/tetra2ol-5-ll-^et ilénoxi/-ciklohexán a/ 4—/5-/4—ki ór-b onzol-s zulu. úí.xí-—;iíi.c· /- u il7-cil<lohexil-oxiecetsav-a ’.id
4,5 g /12 x'i 51/ 4-/5-/4-kl ór-benzol-szulf onil-ariino/-etil7-cl .lohexil-oxiecetsavbol, 25 ml abszolút TiF-ből és l,4j5 g /14 mmól/ trietil-aminból álló el egyhez -15 C°-on lassú ütemben hoz• · · · · ♦ · · · * « · ·
-36 — zácsepegtetünk 1,33 g Λ2 mmól/ klór-hangyasav-etiléaxtert 10 1 TíF-ben oldva 4a as elegyet 20 C°-ra engedjük felmelegedni· Ezután a kivált csapadékot leszivatással eltávolítjuk, a szüleiét re szobahőmérsékleten ammóniát vezettek és az egészet további 2 óra hosszat keverjífic, majd szűrjük. A szürletet bepároljuk és izohexán hozzáadásával kristályosodásra bírjuk. Ilyaódon
4,3 g terméket kapunk.
kitermelés az elméleti hozam 96 ,-ε.
Op. 105 - 108 0°.
b/ 4-/5-/4-kl őr-ben zol-szulf onil-araino/-etil7-cikl<áiexil-oxiacetonitril
4,0 g /10 mól/ a/ pont szerint előállított karbonamidból, 56 ml toluolból és 3,< g /20 mmól/ íoszfor-pentoxidbcSl álló elegyet három óra hosszat 11C J°-cn tartunk és utána lehűtünk. Az elegyhez vizet adunk, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist Na^SO^ felett szárítjuk és bepároljuk· Ilymódon 2,8 g terméket kapunk színtelen olaj alakjában· Kitermelés az elméleti hozam 74 í-a· /300 itiz/, dg-DriSC/í S » 2,73 - 2,8J /m, 2H, HHCH0/; 4,39 /s, 2H, 0CH2CN/; 7,55 /t, J « 6Hz, IH, NESCg/; 7,63 - 7,83 /m, 4H, aromás protonok/.
c/ címszerinti vegyület
2,5 g /7 mm<SL/ b/ pont szerint előállított nitrí 1 bél, 70 ml l-metil-.plrrolidint51, 1,49 g /10 maól/ trietil-ammónium.
• · · · · • · · · ·· · ·· «·· • · *··· · · φ ·· ······· ··
Φ··· «···
- 57 ki őri db dl és 1,40 g /20 mmóöl/ nátriunwazidból álló elegyet óra hosszat 15C C°-on keverünk. 'Azután az 1-metil-pirrolidönt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot hígított üaCE-oldatban felvesszük és éterrel háromszor kirázzuk. \ v.zes oldatot megsavany’tjük 6 normál Hál-oldattal és etil-acetáttal négyszer extrahálJuk. A kivonatot felett szárítjuk és bepároljuk. Ilymódon 2,1 g terméket kapunk.
Kitermelés az elméleti hozam 75 ü-a.
Claims (8)
1. ELjáHi A/ általános képletű »»uU«i*ml<lo-*lka-cikloalkáe-származékok, · vegyületek gyégysseréssetlleg elfogaáte· tő sói, éasterei, amidjal és optikailag aktív famái, valamint ölsz· éa trsnss-izonorjei előénítására, · képletben
R^ éa R2 egymással megegyező vagy egymástól különbeső lehet kilcsoportot, triflwr-metil'-cseportot, olanocsoportct, karboxi· csoportct, alkoxMaxlNnll^ea^pertst· aminekarboail-cs^portat, M-slkll-aninokarbGnll-GSoportot vagy N,ll-dialkil-amlnoikarbcnil-csoportot jelent, vagy abban az esetben, ha R1 éa R2 egymáshoz viszonyítva ο-helyzetű alkilcaopoxtokat képvisel, akkor és R2 aszal a két szénatoméi, amelyhez kapcsolódik, egy teli tett vagy telítetlen 5-7 szénatomé· alklléngyürüt alkat,
R^ hidrogénatom, 1-6 szénatomom alkilcsoport, aeUosoport, fenil-alkil-csoport vagy f enil-alkcnil-csoport, admellett a fenllréss halogénatomaal, alkilosoporttal vagy trifluoi>metil•esoporttal helyettesítve lehet,
C jelentése -/Οί2/β- csoport, amelyben m értéke 0 - 3 szám, vagy valamely 2-5 azénstomoa elágazó láncú alkiléncsoport, mtmaUett a C osoport egy -CH^ metilénosoportját oxigénatom, kénatcn vagy -CHOB- hidroxi-metilén-csoport vagy -CO· kar benUcscport helyettesítheti, ···· · • · ·**· ··* • · ··♦· · · · ·· · ··· ··· ·· • »·
1,3— vagy l,>ciklepentilldén-caaport,
A jelenté·· 1-6 szénatomos alkiUáno, valanoly hidroxi-A * 6 szénatoaos/-alkil-csoport, karboxicsoport, karboxi-A - 6 azénatoaoa/-alkil-e8op©rt, karboxi-A - 6 szénatomoa/-alkoxi-oaoport, tetrasolilosoport, tetrazolil-A - 6 széBetomosZ-alkil-caoport, tetrazolil-A · 6 azénato«a/-alkexi-C8oport, tetrasslU-anlnokaiboall-A - 6 szénatomoa/-alkil-cacport vagy tatrazolll-amlnfltarbonll-A · 6 azánatomoa/-alkoxi-cacport vagy valamely D-R^ általános képlett! csoport, amelyben D jelentése k
-CO- vagy -CHOH- csoport és R hidrogénatom, 1-5 azénatomea alkilcsoport, hldroxl*A · 5 ezénatomoa/-alkil-oaoport, kaiboxlesoport, karboxi-A * 5 azénatoaoa/-alkil-€soport, tetrazolllcscport vagy totrazoliWl - 5 szénatoaoa/-alkll«-C8oport, mlmellett minden olyan esetben, amelyben A egy karboxicsoportot tartalmaz, ezt -CO-N/OH/R5 Utaltass képletű hidroxámsavcseport helyettesítheti, amelyben R^ hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, és arra az esetre, ha A egy karboxicsoportot és egy hidroxlcaoportót tartalmaz, akkor adott esetben esek laktomjai, azzal jól lem esve, hogy a/ valamely /IX/ általános képletű amint, amelyben R^, m, A és B jelentése a fenti, vagy egy sanrsddislás amlnsát, AH/ általános képletű azulfonaawal, amelyben R* és R2 jelentése a fenti, illetve ennek valamely származékáról, reagáltatunk, vagy b/ valamely /IV/ általános képletű szulfonamldot egy A/ általános képletű vegyűlettM, amelyben X reakoiáképes csoportot képvisel, míg m, B és A jelentése a fenti, reagdltotusk, ···· · ···· ···· ·· • * · · · • · · ··· ··· ··· • · <··· · · · ·· 4 ·»· ··· ··
- 40 vagy abban na esetben* ha A agy hldroxlosoportot tartalma, akkor egy /W/ általáass képlett asuLfonanldet egy Myen /V/ általános képlett vegytlottel· snely tn A csoportban hidrsxicso* pert helyett oxnesoportet tartalma, tonat reakcióba és ént követően as oxooscportot hiárasicaoporttá redukáljuk, vagy c/ valanély /la/ általános képlett vegytintát, anelyben r\ r2, ι, B ét a jelentése a fenti, egy /VI/ áltálénál képlett ve* gytlettsl rmgáltatuak, melyben R^ jelentése a fenti, de non lehet hldrogéaaton. éa X *gy könnyen lehasíthat ó csoport, vagy abban as esetben· ha A hidrsxicespertot tartslmz. akkor ilyen A·/ általánsa képlett vegytLetet. melyben A a hldroxtcsoport helyett exocsopoxtet tarthlaas· /VI/ általános képlett vegytlettel roagáltatunk, és est követően as oxocsoportot hldroxicsoporttá re&káljuk.
éa adott esetben as így kapott /1/ általános képlett vegyületokét esetés néa /1/ általánsa képlett vegyCtetekké alakítjuk wagy farnskoláglallag dfegaáhaté lékké cetjük
2· As 1« igénypont ssertstl eljárás, azzal jellemzve. hegy as igénypontban mghatározett djéHaváltesatokkal olyan /1/ általános képlett vegyületeket állítunk elé. amlyctbon RX vagy R2 hldrogé»* vagy halegénaton. 1-6 asémtoms alkll-
3· AS 1» vagy 2· Igénypont szerinti eljárás, aszal jellenesre. hegy as igénypontokban noghetárosett eljárásváltosatoto» ···· · ···· ···· ·· • · · · · • 9 9 ··· ··· ··· • · ···· · · <
·« · ··· ··· ·· *
í
9>
V • 41 k«l olyan /X/ Altalte· képletű vegyületeket Állítunk elő, am lyekben hidrogénatom, 1*6 szénatom»· alkilosaport, 1*6 sztetsn»· alkil*katenll*essp«it, benzoilosoport, btaillise* port, fenotileseport vagy stesmUssopte·
4. Al 1 · 3. igénypontok bármelyik· szerinti oljérée, azzal jeUeaosvo, hegy az igénypontban meghatározott aljArA·* ▼Altosetokkal elysn A/ Altaltes képletű vegyületeket Állítunk •lő, steytem C Jelentés· •/CH*/** estert, am^lytei a · 2, > •zés vagy -O-CH2-t -CH2-CH2-O-, -CH^-CO- vagy -CHj-CHOH- oaepert·
5· As 1 · 4. igénypontok bármelyike szerinti oljArA·· azzal jellemezve, hegy az igénypontokban neghatározott eljArésvéltozatokkal olyan /1/ Altaltes képletű vegyűloteket Al· Utunk 616, amelyekben * jelentése 1,3- vagy 1,4-elklohexilX· AteOMpOrt·
6, as 1 · 5· igénypontok bármelyike ssorlnti «Ijéráa, azzal Jellonosve, hogy as igénypontokban amghatérozott oljAréeváltosatokkel olyan /1/ általános képletű vegyületeket AL· lítunk elő, anelyokben A Jelentése 1 · 4 •stetones alkileso· port, 1*4 szénatom»· hidrexioalkll^osepert· karboxiosoport, karbaxi-A · 4 azénatomos/^alkll-caoport, karboxi-A · 4 sete atoloa/~alkoxi*eeoport, tetrezollWl · 4 aztetaaaaZ-alkü* ••••part, tetrazolil-A · 4 széuatonoa/*alkoxl-osoport· tótra· zolil~sminokarbonil«A * 3 ssénatomM/*alkilosopert vagy tetra* zolil-eminokartMKiil»A · 3 sz4netomes/-elkoxl-osoport, vagy eoee · *
Μ
V «· 42 *»
D-R* Általános képletü csoport, amdybon D jelentés· *00* vagy -CHDH· eaoport és hidrogénatom 1*3 szénatomé· alkUsaopert, hidroxi-A · 4 s«éMfcomM/-alkll*caoport vagy karboxt-A * 5 széMtomai/*alkll-csoport, dmellett aindon olyan esetben· amolyekben a kartexiesoportot tartalma· es «CO/OH/H hidroxámsavcsoporttd helyettesíthető.
7· Eljárás gyógyszerkészítmények dőállítdsára, ássál j ellenesre· hegy as A/ általános képletü vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik hatásos mennyiségét a győgyszerkészitásad szokásosan alkalmazott vivőanyagokkal és/vagy más se gédanyagokkd összekeverjek és gyógyszerkészítményekké fontóljuk·
8· Eljárás szív- és érrendszeri betegségek, vosentócödásl zavarok, asztma· troshózisos betegségek és agyi helyi vártdonÖsszef üggő rendellenességek kezdésére· aszd jdlosezve, hegy az 1 · 6. igénypontok bármdyike szerinti eljárásod előállított A/ Atdáaos képlett vegyületeket hatóanyagként
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3829455A DE3829455A1 (de) | 1988-08-31 | 1988-08-31 | Sulfonamidoalkyl-cyclohexan-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT51251A true HUT51251A (en) | 1990-04-28 |
Family
ID=6361926
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU894427A HUT51251A (en) | 1988-08-31 | 1989-08-28 | Process for producing sulfonamidoalkyl cycloalkane derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5140038A (hu) |
| EP (1) | EP0361113B1 (hu) |
| JP (1) | JPH02160761A (hu) |
| KR (1) | KR900003118A (hu) |
| AT (1) | ATE91281T1 (hu) |
| AU (1) | AU619335B2 (hu) |
| DD (1) | DD287257A5 (hu) |
| DE (2) | DE3829455A1 (hu) |
| DK (1) | DK432389A (hu) |
| FI (1) | FI894069A (hu) |
| HU (1) | HUT51251A (hu) |
| IL (1) | IL91410A0 (hu) |
| MX (1) | MX17338A (hu) |
| NZ (1) | NZ230451A (hu) |
| PT (1) | PT91577B (hu) |
| ZA (1) | ZA896618B (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2665440B1 (fr) * | 1990-07-31 | 1994-02-04 | Lipha | Nouveaux cycloalkylsulfonamides substitues, procedes de preparation et medicaments les contenant. |
| DE4031821A1 (de) * | 1990-10-08 | 1992-04-09 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von thromboxan-a2-rezeptoren-antagonisten gegen proliferative veraenderungen in der gefaesswand |
| US5239082A (en) * | 1992-08-03 | 1993-08-24 | Warner-Lambert Company | Sulfonamide tetrazole ACAT inhibitors |
| JPH0753505A (ja) * | 1992-10-01 | 1995-02-28 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | ベンゼンスルホンアミド誘導体及びその用途 |
| JPH08325248A (ja) * | 1995-05-26 | 1996-12-10 | Chugoku Kayaku Kk | テトラゾール類の新規な合成試薬及びそれを用いたテトラゾール類の製造方法 |
| JPH0948775A (ja) * | 1995-06-02 | 1997-02-18 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | （２−チエニル）アルカン酸誘導体 |
| UA59384C2 (uk) | 1996-12-20 | 2003-09-15 | Пфайзер, Інк. | Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі |
| US7098361B1 (en) * | 2002-11-27 | 2006-08-29 | Martin Donald H | Rigid ring amino acids and polyamides there from |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3000377A1 (de) * | 1980-01-07 | 1981-07-09 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue sulfonamide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3541854A1 (de) * | 1985-11-27 | 1987-06-04 | Thomae Gmbh Dr K | Neue sulfonylaminoaethylverbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3535167A1 (de) * | 1985-10-02 | 1987-04-09 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue sulfonyl-phenyl(alkyl)amine, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel |
| DE3631824A1 (de) * | 1986-02-21 | 1988-03-31 | Bayer Ag | Cycloalkano(1.2-b)indol-sulfonamide |
| DE3610643A1 (de) * | 1986-03-29 | 1987-10-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3623944A1 (de) * | 1986-07-16 | 1988-02-11 | Thomae Gmbh Dr K | Neue benzolsulfonamido-indanylverbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3642105A1 (de) * | 1986-12-10 | 1988-06-16 | Bayer Ag | Substituierte aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphtyl-oxyessigsaeuren, neue zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
-
1988
- 1988-08-31 DE DE3829455A patent/DE3829455A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-08-24 AU AU40249/89A patent/AU619335B2/en not_active Ceased
- 1989-08-24 IL IL91410A patent/IL91410A0/xx unknown
- 1989-08-28 DD DD89332134A patent/DD287257A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-08-28 HU HU894427A patent/HUT51251A/hu unknown
- 1989-08-28 NZ NZ230451A patent/NZ230451A/xx unknown
- 1989-08-29 DE DE8989115912T patent/DE58904867D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-29 MX MX1733889A patent/MX17338A/es unknown
- 1989-08-29 AT AT89115912T patent/ATE91281T1/de active
- 1989-08-29 EP EP89115912A patent/EP0361113B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-30 FI FI894069A patent/FI894069A/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-08-30 ZA ZA896618A patent/ZA896618B/xx unknown
- 1989-08-30 PT PT91577A patent/PT91577B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-08-31 JP JP1223365A patent/JPH02160761A/ja active Pending
- 1989-08-31 KR KR1019890012470A patent/KR900003118A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-08-31 US US07/401,254 patent/US5140038A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-31 DK DK432389A patent/DK432389A/da unknown
-
1992
- 1992-06-30 US US07/906,339 patent/US5407951A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0361113B1 (de) | 1993-07-07 |
| DE3829455A1 (de) | 1990-03-15 |
| FI894069A (fi) | 1990-03-01 |
| AU4024989A (en) | 1990-05-17 |
| MX17338A (es) | 1993-11-01 |
| ZA896618B (en) | 1990-06-27 |
| PT91577B (pt) | 1995-05-04 |
| DD287257A5 (de) | 1991-02-21 |
| DK432389D0 (da) | 1989-08-31 |
| AU619335B2 (en) | 1992-01-23 |
| NZ230451A (en) | 1991-09-25 |
| FI894069A0 (fi) | 1989-08-30 |
| ATE91281T1 (de) | 1993-07-15 |
| JPH02160761A (ja) | 1990-06-20 |
| US5407951A (en) | 1995-04-18 |
| DE58904867D1 (de) | 1993-08-12 |
| KR900003118A (ko) | 1990-03-23 |
| PT91577A (pt) | 1990-03-08 |
| US5140038A (en) | 1992-08-18 |
| IL91410A0 (en) | 1990-04-29 |
| EP0361113A1 (de) | 1990-04-04 |
| DK432389A (da) | 1990-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2002319695B2 (en) | Substituted piperidines as modulators of the melanocortin receptor | |
| TW502020B (en) | Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives | |
| JP6067031B2 (ja) | Ｎ−アミノスルホニルベンズアミド | |
| NL1025527C2 (nl) | Triazoolverbindingen die nuttig zijn in therapie. | |
| CA2463102C (en) | Pyrazolidinone compounds as ligands of the prostaglandin ep2 and/or ep4 receptors | |
| JP2000508350A (ja) | アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体 | |
| TW378205B (en) | Oxazolidinone derivatives as adhesion receptor antagonists | |
| BR112016000825B1 (pt) | Compostos moduladores de sulfonamidas dos canais de sódio, composição farmacêutica, e uso dos mesmos | |
| JPH10507466A (ja) | Ｍｍｐおよびｔｎｆ抑制剤としてのアリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体 | |
| US5387709A (en) | Substituted sulfonamides, process of preparation and medicines containing same | |
| OA12347A (fr) | Composés azabicycliques, leur préparation et leur utilisation comme médicaments, notamment comme anti-bactériens. | |
| JP2003500382A (ja) | Ｘａ因子の阻害剤 | |
| IL91460A (en) | Glyceramide-type anti-hypertensive substances converted by cycloalkyl | |
| JP2008518889A (ja) | 新規ブラジキニンｂ１アンタゴニスト、それらの製造方法及び薬物としてのそれらの使用 | |
| CA2549598A1 (en) | N-substituted-n-sulfonylaminocyclopropane compounds and pharmaceutical use thereof | |
| JP2001512118A (ja) | オキシドスクアレン−シクラーゼを阻害するピリジル−およびピリミジル複素環式化合物 | |
| CA2953885A1 (en) | Indane and indoline derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators | |
| JP2003526604A (ja) | Ｔａｃｅインヒビター | |
| MX2007014927A (es) | Derivados de sulfonamida utiles como inhibidores de palmitoil transferasa de carnitina de higado. | |
| JP4342101B2 (ja) | インドール誘導体および当該誘導体を含有する医薬品組成物 | |
| AU2003303041B2 (en) | Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms | |
| HUT51251A (en) | Process for producing sulfonamidoalkyl cycloalkane derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| EP1187531A1 (en) | Macrophage scavenger receptor antagonists | |
| CA2394603A1 (en) | Urotensin-ii receptor antagonists | |
| JP2002520308A (ja) | グアニル酸シクラーゼ活性化剤としてのスルホニルアミノカルボン酸ｎ−アリールアミド |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC9 | Refusal of application |