JPH06503822A

JPH06503822A - 新規なアミン、その製造方法、およびその化合物を含む薬剤

Info

Publication number: JPH06503822A
Application number: JP4501160A
Authority: JP
Inventors: ビィッテ，エルンスト−クリスティアン; ベック，ハンスイェルク; ステグマイアー，カールハインツ; デールゲ，リーゼル
Original assignee: ベーリンガー　マンハイム　ゲーエムベーハー
Priority date: 1990-12-24
Filing date: 1991-12-19
Publication date: 1994-04-28
Also published as: DE4041780A1; DE59105207D1; HUT68720A; NZ241117A; EP0564499A1; FI932895A; HU9301853D0; IL100476A0; ATE121076T1; CA2098929A1; AU9088991A; IE914467A1; FI932895A0; ZA9110040B; US5446065A; MX9102772A; AU662308B2; WO1992011234A1; PT99924A; EP0564499B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、一般式Ｉの新規なアミン〔式中、Ｒ１はアリール、アラルキルまたはアラルケニル基を表し、ここでこれらの基のアリール基はハロゲン、シアノ、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル若しくはカルボキシルによって１回以上置換されることができ、ｍは１から３の整数を表し、ｎは１から５の整数を表し、Ｒ２は水素、アルキル、アラルキルまたはアシル基を表し、Ｑは結合または酸素原子を表し、Ｒ８は水素であるか、末端がカルボキシル若しくはヒドロキシル基によって置換されていてもよい低級アルキル基を表し、そしてＲ４は水素であるか、末端がカルボキシル若しくはヒドロキシル基によって置換されていてもよい炭素原子数１−４の低級アルキル基、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはアシル基、または基ＣＨ−Ｙ曙（ここで、Ｒ５は末端がカルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ若しくはイミダゾリルで置換されていてもよい炭素原子数１−４の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を表し、そしてＹはカルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル若しくはシアノ、ポルミル、ヒドロキシメチル、アミノメチルまたはオルトエステル基を表す）を表腰さらにＲ３およびＲ４は、１個以上の結合を介してさらに環化合物と環付加されることができる５−若しくは６−員の飽和若しくは不飽和の、１−４個のへテロ原子をもつ置換されていてもよい複素環の部分であってもよい〕に関する。

すなわち、本発明の主題は、スルホンアミド基を含有するフェニルアルキルアミンおよびフェノキシアルキルアミンである。

本発明は、スルホンアミドアルキル基が−Ｑ　（ＣＨ２）２　ＮＲ３Ｒ４基に対しオルト位のみならずメタ若しくはパラ位に位置する、一般式Ｉの化合物を含むものである。メタおよびパラ位はとりわけ好ましい。

一般式Ｉの化合物が不斉炭素原子を含有する場合は、純粋な光学異性体（エナンチオマー）のみならず、それらの混合物／ラセミ化合物もまた請求の範囲に含まれる。

化合物■がカルボキシル基を含有する場合は、それらの生理学的に受容できる塩、エステルおよびアミドもまた請求される。

そのような化合物は、これまでに記載されたことがない。フェニルアルキルアミン型のジスルホンアミドに関してわずか２つの刊行物があるだけである：Ｄ、Ｂ、Ｂａ１ｒｄ　ｅｔ　ａｌ、ｓｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、ｌ、Ｎｏ、８　（１９７３）。

８３２およびＪ、Ｈ，ＷｏｏｄおよびＲ，Ｅ、Ｇｉｂｓｏｎ、Ａｍ、Ｓｏｃ、７１　（１９４９）、３９３゜これら２つの上掲の論文のいずれにおいても、薬理学的作用について記載されていない。

従来の特許／刊行物の主題はスルホンアミド基を含有するフェノキシカルボン酸、およびそれらのエステルとアミドのみてあり、さらにフェニルアルキルカルボン酸およびそれらのエステルとアミド、アミン成分としてアミノ酸をもつフェノキシアルキルカルボン酸アミド、およびスルホンアミド基を含有するテトラゾール化合物である。原則として、これらすべての化合物は酸官能基を含む。したがって、酸化合物の場合に観察される生理学的活性の損失が観察されることなく酸官能基を塩基性のアミン官能基で置換することかできるということは、驚くべきことであった。

一般式Ｉの新規な化合物は、トロンボキサンＡ２に対して、またプロスタグランジン・エンドペルオキシドに対して、優れた拮抗作用を示す。それらは血小板およびその他の血液細胞の賦活化を阻害し、気管支および血管の平滑筋系の狭窄並びにメサンギウム（糸球体間質）細胞および収縮特性をもつ類似の細胞の彎縮を防止する。

この作用により、これらの化合物は、例えば急性の心臓や脳の梗塞、大脳や冠状動脈の虚血、偏頭痛、末梢動脈閉塞症、さらに静脈および動脈血栓症等の、心臓血管疾患を治療するための有益な治療薬となる。さらに、それらの初期使用はショック患者の場合に器官の損傷の出現に有利な影響を及ぼす。さらに、体外循環を伴う介入や血液透析では、栓球および白血球の沈着を防止するのに適する。これら化合物を濃縮栓球へ添加することによって血小板を安定化させ、保存物の貯蔵性を向上させる。

気管支喘息においては、これらのトロンボキサン受容体遮断物を用いることにより、トロンボキサンが炎症性反応のメディエータ−となることから、特に慢性喘息に特徴的な反応性亢進を緩和、若しくは克服さえすることができる。

さらに、この新規なトロンボキサン受容体遮断物は、ジェストリティス（ｇｅｓｔｒｉｔｉｓ）の場合や潰瘍形成の傾向がある場合に防御活性があるので、再発（ｒｅｃ　ｉｄ　ｉ　ｔ　１ｖｅ）予防に用いることができる。急性膵炎の実験モデルにおいて、トロンボキサン拮抗物質（アンタゴニスト）を用いることによりその経過を好転することができた。したがって、ヒトにおける急性膵炎の少なくともある種のものは、これらのトロンボキサンアンタゴニストを用いることにより、その予後において改善され得ることが期待される。

サラに、これらの新規な化合物は、コレステロール中へノアセテートの取り込みを阻害することができるので、コレステ［ノール合成の増大を伴う脂肪代謝疾患の治療にもまた適している。特に強調すべきことは、コレステロール値が増加した場合のそれらの顕著な抗アテローム発生効果であるが、この効果は、プラーク形成の減少において、とりわけ冠状動脈および大動脈において、証明される。

糖尿病はトロンボキサン形成の増大を伴うので、これらトロンボキサンアンタゴニストの常習的使用により、腎臓のあるいは眼中の血管の末期の典型的な損傷を、その進展において遅延し、あるいは妨げることさえできる。

同様に、例えば糸球体腎炎、急性腎不全、移植組織の拒否および腎物質に起因する胃損傷等の免疫学的に若しくは非−免疫学的に引き起される一連の腎疾患において、尿中のトロンボキサンＢ２の排出量の増大が観察された。これらの疾患においてもまた、新規なトロンホキサンアンタゴニストを介在させることによる腎機能の維持についての成果か約束される。

腫瘍細胞では、トロンボキサン合成の増大が明らかとなり、そして同時に、これらの細胞の増殖をトロンボキサンアンタゴニストの投与によって阻害することができたので、これらアンタゴニストが効果的な補助療法であることを示している。

異常妊娠の場合、プロスタグランジンの平衡障害が原因であると考えられている。したがって、トロンホキサンおよびＰＧＦ　２アルファ受容体の遮断によって、とりわけ早発性陣痛を妨げることかでき、妊娠中毒症や子痴ではより好ましい経過を達成することかできる。さらに、月経困難症および月経前症候群などのプロスタグランジンにより引き起こされる症状もまた、これによって治療学的に処置することができる。

アリール基Ｒ１としては、単独であるいはアルキル若しくはアルケニル鎖と一緒になって、すべての場合において、６−１４個の炭素原子をもつ芳香族炭化水素、特にフェニル、ビフェニリル、ナフチルおよびフルオレニル基である、と理解される。これらアリール基は、可能なすへての位置において、■、２若しくは３度、置換されることができ、このための置換基としてハロゲン、Ｃ］−０６−アルキル、Ｃ，−Ｃ，−アルコキン、Ｃ，−Ｃ６−アルキルチオ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、トリフルオロメチルまたはシアンが挙げられる。フェニル基が好適であり、これはハロゲン（好適には塩素または臭素）、メトキシ、メチルまたはトリフルオロメチルによって置換されることができる。

アラルキル基Ｒ１としては、炭素原子数１−５の直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン部分が挙げられる。好適なアラルキル基Ｒ１はフェネチルおよび４−クロロフェネチル基である。

アラルケニル基Ｒ１のなかでは、そのアルケニレン部分が２−３個の炭素原子数をもっと理解される。スチリルおよび４−クロロスチリル基がここでは好ましい。

アリール、アラルキルおよびアラルケニル基のアルキル、アルコキシおよびアルキルチオ置換基のなかで、炭素原子数１−４の基、特にメチル、エチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル基、およびメトキシ並びにメチルチオ基が好ましい。

すべての場合において、ハロゲンはフッ素、塩素および臭素であると理解される。

アルキル基Ｒ２としては、炭素原子数１−１６の直鎖若しくは分岐鎖のものが挙げられ、メチルおよびオクチル基が好適である。

アラルキル基Ｒ２としては、アリール基がフェニル若しくは４−クロロフェニル基を表し、アルキル部分が１から２個の炭素原子から成るものが挙げられる。４ −クロロベンジルおよび４−クロロフェネチル基が好適である。

アシル基Ｒ２は、炭素原子数２−１６の脂肪族カルボン酸、アラリファティック（ａｒａｌ　１ｐｈａｔ　ｉｃ）カルボン酸および芳香族カルボン酸から誘導される。好適なアシル基はアセチル、イソブチロイル、シンナモイル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイルおよび４−アミノベンゾイル、並びにｎ−オクタノイル及びｎ−ヘキサデカノイルである。

ｍは好適には２の数を表し、一方ｎについては１から４の数が好ましい。

Ｒ８は好適には水素、またはカルボキシル基若しくはヒドロキシル基によって末端が置換されているｌ−４個の炭素原子のアルキル基を意味する。好適なヒドロキシアルキル基はヒドロキシエチル基である。

Ｒ４は好適には水素原子、またはカルボキシル若しくはヒドロキシルによって末端が置換されてもよいＣ，−Ｃ，−アルキル基である。後者の場合、ヒドロキシエチル基がここでもまた好適である。Ｒ１がフェニル基を表す場合は、非置換のフェニル基、またはｌ又は２個の塩素原子によって置換されているフェニル基が特に好ましい。ヘテロアリールは１個以上のへテロ原子をもつ５または６員環を表し、このヘテロ原子として原子０．Ｎ、Ｓ、Ｓ。

またはＳＯ２が以下において理解されるだろう。例えば、下記の基が特に好適である。２−１３−若しくは４位に−ＮＲ，Ｒ，基の窒素原子が付加したピリジン、さらにｌ、２．　４−トリアジン、ピリダジン、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、ＩＨ−１，２゜４−トリアゾール、チアゾールおよび１，３．４−チアジアゾール基である。複素環はＣ，−Ｃ６−アルキル、Ｃ，−Ｃ，−アシル、フェニル、ハロゲン、シアノまたはカルボキシル置換基と結合していてもよい。シクロペンチルおよびシクロへキシル基は、特に好適なシクロアルキル基である。

好適なアシル基として、Ｒ２として定義されているものがここでもまた好適なものとされる。

！を表す場合は、Ｒ３は好適には水素原子、または末端が置換されていてもよい炭素原子数１−４の非分岐の若しくは分岐のアルキル鎖を表す。好適な置換基として以下のものが挙げられる二カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−およびシーＣ，−Ｃ，−アルキルアミノカルボニル、Ｃ，−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−０６−アルキルチオ、フェニルチオ、ヒドロキシル、フェニルおよび４ −イミダゾリル。

Ｙは好適にはカルボキシル基を表すが、さらにＣ，−Ｃ，−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、シアン、ホルミル、ヒドロキシメチル、アミノメチルまたはオルトエステル基も表すことができる。

とりわけ最適なのは、Ｙ＝ＣＯＯＨの化合物■およびＲ３とＲ３がＹ＝ＣＯＯＨと一緒に必須アミノ酸の構造を与える化合物■である。これら化合物には可能なすべての光学異性体およびその混合物／ラセミ化合物が含まれる。

アミノ酸には特にアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システィン、シスチン、グルタミン、グルタミン酸、クリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ホモンステイン、ホモセリン、ヒドロキシリシン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、サルコンン、ノルバリンまたは２−アミノ酪酸が含まれる。

Ｒ３およびＲ４か、１個以上のへテロ原子を有する５若しくはとして、式■中のアルキル鎖Ｑ　（ＣＨ２）ｎ−と窒素原子を介して結合している環化合物か挙げられる。

飽和環として、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ｌ、ｌ −ジオキソチオモルホリン、ピペラジン、またはアルキル、アラルキル若しくはアリール基によって窒素上で置換されたピペラジンが好適に考慮される。

不飽和環化合物として、ビロール、ピラゾールおよびイミダゾール、並びにインドール、カルバゾールまたはプリンタイブの化合物なとのベンズ−環付加化合物が好適なものとして挙げられる。

Ｒ１が４−クロロフェノール、４−メチルフェニル、４−メトキンフェニルまたは４−トリフルオロメチルフェニルであり、Ｒ７が水素であり、ｍが数字２てあり、Ｑが結合または酸素であり、ｎが数字１．２．３または４てあり、Ｒ３が水素てあり、Ｒ４がフェニル、シクロヘキソル、ピリジル、ピラゾリルまたは基− ＣＨ，−ＣＯＯＨ；　−ＣＨ−Ｃ０ＯＨまたは−ＣＨ−ＣＯＯＨＣＨ３ＣＨ２− フェニルであるか、あるいはＲ３およびＲ，か窒素原子と一緒になってピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、インドールまたはカルバゾール環を形成する、式■の化合物が好適である。

一般式Ｉの化合物かカルボキシル官能基を含む場合、これらのカルボン酸のエステルとして、低級モノヒドロキシアルコール（例えばメタノール、エタノール）若しくはポリヒドロキシアルコール（例えばグリセロール）が挙げられ、さらに例えばエタノールアミンなどの他の官能基をさらに含むアルコールも挙げられる。

これらカルボン酸のアミドとして、アミン成分が例えばアンモニア、低級ジアルキルアミン（例えばジエチルアミン）またはヒドロキシアルキルアミン（例えばエタノールアミンやジェタノールアミン）であるものが請求の範囲に含まれる。

請求の範囲に含まれる他のアミン成分はアルキル−、アラルキル−およびアリールピペラジンである。

本発明の主題は、工程ａ）で出発材料として用いられる一般式Ｈの新規なカルボンアミドでもある。−ＮＲ３Ｒ，かアミノ酸であり、従ってＲ）＝Ｈ，Ｒ，−ＣＨ（Ｒ５）−Ｙである化合物■がＤＥ−Ａ−３９４２９２３，７出願に記載されている。さらに、下記の化合物がＥＰ−Ａ−４０１１に記載されている・１）　４−　Ｃ２−（ベンゾイルスルホンアミド）−エチルツーフェニル酢酸（４−メチルビペラシト）２）４−　Ｃ２−（ベンゼンスルホンアミド）−エチル〕−フェノキシアセトアミド３）４−　Ｃ２−（ベンゼンスルホンアミド）−エチル〕−フエノキン酢酸（ｌ −ヒドロキシ−２−プロピルアミド）５）４−　（２−（ベンゼンスルホンアミド）−エチル〕−フェノキシアセトアニリド、および６）４−　［２−（ベンゼンスルホンアミド）−エチル〕−フェノキシ酢酸（４ −カルボキンアニリド）。

式■の新規なカルボンアミドは、適当なカルボン酸から、または適当なアミンとの反応による反応性のあるその誘導体から、それ自体公知の方法に従って製造される。

一般式Ｉの新規なアミンの製造は、下記の方法を特徴とする。

ａ）一般式Ｈのカルボン酸アミド（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１、Ｒ４、Ｑ、ｍおよびｎは、上記に定めた意味をもつ）を還元してアミンとする、またはｂ）ａ）に従うカルホンアミドの代わりに、以下の窒素原子を含む他の官能基を還元する・２、ニトロアルカン■ ３、ニトリルＶ４、オキシム■ これにより、それぞれの場合において、第一級アミン（し、Ｒ３””　Ｒ４”” 　Ｈ）が形成される、または５、ンソフ塩基■ これにより第二級アミンが形成される、またはＣ）一般式■の化合物（式中、Ｒ２、Ｑ、ｍおよびｎは上記に定めた意味をもち、Ｚはアミン官能基への保護基を表し、そしてＸは反応基を示す）を、まず初めに、光学的に活性があってもよい一般式■の化合物とそれ自体公知のやり方で反応させ、（式中、Ｒ３およびＲ６はここではまた上記に定めた意味をもつ）そして次に、保護基Ｚを除去した後、一般式Ｘのスルホン酸と反応させるか、Ｒ，−３Ｏ２０Ｈ（Ｘ）あるいはその誘導体と反応させる、あるいはｄ）一般式Ｘ■の化合物を一般式Ｘ■のスルホンアミドと反応させる、（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１、Ｒｔ　、Ｘ、Ｑ、ｍおよびｎは上記に定めた意味をもつ）、あるいは、Ｑ＝酸素の場合は、ｅ）一般式Ｘ■のアミン（式中、Ｒ２およびｍは上記に定めた意味をもつ）をできればアミノまたはヒドロキシル基を途中で保護し、所望の順序でそれ自体公知のやり方で、それぞれ一般式Ｘのスルホン酸またはその誘導体と反応させ、そして一般式ＸＩＶの光学的に活性があってもよい化合物と反応させる。

（ここてＸ、ｎ、ＲｓおよびＲ１は上記に定めた意味をもつ）ｆ）第一級アミン（１，Ｒ）＝Ｒ，＝Ｈ）の特別な製造方法として、式Ｘ■の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ＱおよびＸは上記に定メタ意味をもつ）とヘキサメチレンテトラアミンを反応させることより成るプレピン反応が挙げられ、これにより第四級アンモニウム塩が得られ、続いて加水分解が行われる。

ｇ）第一級アミン（■、Ｒ３＝Ｒ，＝Ｈ、ｇは結合）を、カルボン酸アミドＸＶＩをアルカリ金属次亜臭素酸塩によってホフマン分解することによっても得ることができる。

ｈ）第一級フェネチルアミン（Ｉ、Ｑ＝結合、ｎ＝２、Ｒ３＝Ｒ，＝Ｈ）の特別な製造方法として、ニトロスチレンＸ■の還元が挙げられる。

ｌ）工程ａ）において、■に代えて一般式１１ａ（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、Ｑおよびｎは上記に定めた意味をもち、ＲフーＨ１Ｒ８＝保護基であるか、またはＲ７およびＲ＠は一緒に保護基を表す）の保護されたカルボンアミドを使用しこれを還元させた後、保護基を除去することによっても第一級アミンが得られる。

Ｊ）工程ｅ）において、ＸＩＶに代えて一般式ＸＩＶａ（式中、Ｘ、ｎ、Ｒ７およびＲ８は上記に定めた意味をもつ）の保護されたアミンを使用し、続いて保護基を除去することによっても第一級アミンが得られる。

工程ａ）によるカルボンアミドの還元、または工程ｂ）にょるアジド、ニトロおよびシアノ化合物、オキシムおよびシッフ塩基の還元には、原則として、対象とする基について文献から知られるすべての製造方法を用いることができる。還元剤として、以下のものを使用することができる：水素化ホウ素と水素化アルミニウムの錯体、水素化ホウ素錯体、水素化アルミニウム（ＬｉＡＩＨ，＋ＡｌＣ１，）、ＡｌＣ１，とＮ　ａ　Ｂ　Ｈ＊の混合物、発生期の水素（アルコール＋ナトリウム）、さらに可能ならば圧力下で触媒的に活性化された水素。還元されるカルボンアミド■が、強還元剤（例えばアルコキシカルボニル）でこれもまた変化されるであろう基Ｒ３若しくはＲ１を含む場合は、初めにＰＣｌ５でカルボンアミドを“フィスマイアー錯体”に変換し、次にこれを、例えば水素化ホウ素ナトリウム若しくは亜鉛等の穏やかな作用の還元剤でエタノールに還元する。

しかしながら、Ｎ　ａ　Ｂ　Ｈ＋　との反応で、アルコキシカルボニル基のアルコール官能基への部分的な還元がよりしばしば起こる。

上述した還元工程は、ｉ）に従って、保護されたカルボンアミドを還元したい場合にも適用される。

工程ｂ）で使用された出発化合物は一部新規であり、対応するアルコールまたはアルデヒドからそれ自体公知の方法によって得ることができる。式■のニトリルのあるものは、例えばＥＰ−Ａ−３５６９８９に部分的に記載されており、定められた方法により製造することができる。

一般式■の化合物と一般式■のアミンとの反応（すなわち、工程Ｃ）は、好適には最初に、一般式Ｘ■の化合物（式中、Ｒ２、ｍ、Ｑ、ｎおよびＸは上記に定めた意味をもつ）のアミノ基を、化合物〜■が生じるよう再び容易に除去されることかできる保護基でブロックするというやり方によって行われる。

ここで特に好適なのは、例えばベンジルオキシカルボニル基のように、水素化若しくは酸加水分解によって容易に離脱され得る、ペプチド化学で知られている保護基である。同様に好適なのは、■と■との間て縮合が起きた後に、例えばヒドロキシルアミンによって再び容易に除去され得るフタルイミド基のような保護基である。当初から基Ｒ，−３Ｏ２−を導入するという点でししばしば除去を完全に省略することができる。化合物■（および下記のすべてのＸ−含有化合物）の反応基Ｘとして、Ｘがハロゲン原子若しくはアルキルスルホニルオキシ若しくはアリールスルホニルオキシ基を示すものが特に挙げられる。化合物■と化合物■ との反応は好適に例えばトルエンや塩化メチレンなどの不活性溶媒中で行われ、酸受容体として、好適に例えばピリジンやトリエチルアミン等のｔｅｒｔ−アミンが過剰量加えられる。

保護基の除去はペプチド化学論文から知られるような方法によって行われる。したがって、ベンジルオキシカルボニル基を例えば接触水素化だけてなく酸加水分解、例えばＨＢｒ水溶液で、除去することかできる。それにより得られた一般式ＸＩＸの化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｔ　、ｍ、ｎおよびＱは上記に定めた意味をもつ）はスルホンアミドに変換される。スルホン酸Ｘの反応性誘導体として、特にそれらのハロゲン化物およびそれらのエステルが挙げられる。好適に用いられるスルホン酸塩化物と化合物Ｘ■との反応は、好適に、例えば、アルカリ金属酢酸塩、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、リン酸ナトリウム、アルカリ金属水酸化物、酸化カルシウム、炭酸カルシウムまたは炭酸マグネ７ウム等の酸結合剤の添加によって起こる。しかしながら、この作用は例えばピリジンやトリエチルアミン等の有機塩基によっても始めることができ、ここでは不活性溶媒としてエーテル、塩化メチレン、ジオキサン、トルエンまたは過剰な第三級アミン等が用いられる。無機の酸結合剤を使用する場合においては、反応媒体として、例えば水、水性エタノールまたは水性ジオキサン等が用いられる。

ｄ）の下に記載されている化合物ｘ１とスルホンアミドＸ１１　との間の反応のために、特に好ましくは、まず初めに第一級スルホンアミドＸｌｌ　、Ｒ２＝）（、を、例えばヘキサメチルジシラジンと反応させてトリメチルシリルスルホンアミドＸｌ＋　（ここではＲ２”−３ｉＭｅｚ）を得る。ＸＩとのその反応は二置換されたスルホンアミドをもたない生成物を与える。別の方法では、スルホンアミドＸ１１のアルカリ金属塩を用いる＝２モルのスルホンアミドＸｌ＋をアルコール性の１モルのナトリウムアルコラード溶液とともに蒸発乾固する。次に、得られた混合物を１モルの化合物Ｘ＋と反応させる。このようにしてまた、２モルのＸＩとのスルホンアミドの縮合が防止される。

ｅ）の下に記述されている工程は２ステツプに分けて好適に実施される。一般式Ｘ■の化合物とスルポン酸（Ｘ）またはその誘導体との縮合の一方、他方では一般式ＸＩＶの化合物の縮合が好適に実施され、最初に、容易に除去することのできる保護基で化合物ＸＩの二つの反応基のうちの一つをブロックし、得られた化合物をスルホン酸（Ｘ）若しくはその誘導体と、または一般式ＸＩＶの化合物と反応させ、再び保護基を除去し、続いてこの反応中間生成物をまだ用いられていない一般式ＸＩＶまたは（Ｘ）の化合物とそれぞれ反応させる。アミノ基上で保護された化合物ｘ■（すなわち化合物ＸＸ）をまず初めに化合物ＸＩＶと反応させる工程が好ましい。保護基を除去した後、スルホン酸（Ｘ）若しくはその誘導体の一つと反応させる：（ＸＸ工工）（Ｘ）上記の式で用いられる記号は既に定められた意味を有する。

化合物Ｌ　Ｑ＝Ｏ１を得ようとする場合、類似の工程が用いられるが、上記の化合物は続いてアミノ基上て修飾される：Ｘ■の代わりに、一般式ＸＩＶａの化合物（式中、Ｘ、ｎおよびＲ７、Ｒ８はｊ）において定められた意味をもつ）を化合物ＸＸと反応させて化合物ｘｘＩａ（ここで化合物ＸＸＩの置換基Ｒ３およびＲ４はＲ７、Ｒｏにより置換される）を得、保護基Ｚを除去しくこれによりＸＸＩＩａが生成する）、そしてスルホン酸Ｘと反応させた後に、化合物Ｉ　ａ、Ｑ＝Ｏを得る：保護基Ｒ７またはＲ７、Ｒｎを除去した後、この化合物はアミノ基（Ｒ，、Ｒｓ　＝Ｈ）の数多くの転化のために用いることかできる。

フェノールＸＸと活性化された化合物ＸＩＶまたはＸｒＶａとの反応は好適に行われるので、フェノールはそのナトリウムまたはカリウム塩の形で用いられる。

反応媒体として、例えばトルエン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド等の溶媒が用いられる。

続いて行われるであろう一般式Ｉの化合物（ここでＲ２は水素である）のＮ−アルキル化は公知の方法に従って実施され得るが、それを、例えば炭酸カリウム等の酸結合剤の存在下で、ハロゲン化アルキルまたは硫酸ジアルキルと反応させるのが好ましい。Ｒ３および／またはＲ２が水素原子を表す場合は、これら水素原子を中間段階で保護基と置換しなければならない。保護基としては、ここでもまたペプチド化学から知られたもの、例えばベンジルオキシカルボニル基、または例えばフタルイミド基を意味するＮＲ３Ｒ１が用いられる。

Ｒ２がアシル基を表す場合も同様なことが適用される。ここにおいてもまた、続いて起こる式Ｉの化合物（ここで、Ｒ，＝Ｈ１Ｒ３および／またはＲ，は保護基を表してもよい）のアシル化が好ましい。

一般式（１）（Ｒ２＝Ｈ）のスルホンアミドへのアシル基Ｒ２の導入は、アミンのアシル化にとって通常の条件下で行われる：例えば活性化されたカルボン酸誘導体（例えば、酸ハロゲン化物、混合された無水物または活性エステル）と塩基存在下における不活性溶媒中ての反応がある。不活性溶媒として、例えば塩化メチレン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。

続いて加水分解によって保護基Ｒ３および／またはＲ１が除去されるが、これにより導入されたばかりのアシル基Ｒ２が加水分解され得るため、アシル化の前に、他の方法（例えば水素化）で再び除去され得る保護基Ｒ３および／またはＲ１を導入する必要がある。

Ｒ１が基−ＣＨ（Ｒ５）ＣＯＯＨを表す場合、遊離カルボキシル基を有する反応成分の代わりに“マスクされたカルボキシル基”を有する反応成分を用いることで、一般式Ｉの化合は特に好適に製造することができる。そしてまず一般式Ｉの化合物（ここでＲ１は基−ＣＨ（Ｒ５）−Ｙを表し、ここでＹはアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、シアノ、ホルミル、ヒドロキシメチル、アミノメチルまたはオルトエステル基の意味を有することができる）を得る。次に、これらの基のカルボキシル基への変換を、加水分解（アルコキシカルボニル、シアノ、オルト、エステル）または酸化（ホルミル、ヒドロキシメチル、アミノメチル）により、文献から公知の方法に従って行う。

一方、しかしながら、通常の方法でカルボン酸Ｌ　Ｒ，＝−ＣＨ（Ｒ，）−ＣＯＯＨもまたエステル化することができ、これにより化合物Ｌ　Ｒ，＝−ＣＨ（Ｒ５）−ＣＯＯＲｅ　（Ｒ，の意味については、さらに下記を参照のこと）を生成し、あるいはそれらのエステルを特別な基Ｒでエステル交換反応することによって他の基Ｒをもったエステルへと変換する。カルボン酸のエステル化は好適に、例えば塩化水素、スルホン酸、ｐ−＋−ルエンスルホン酸等の酸性触媒存在下で、あるいは強酸性イオン交換樹脂の存在下で行われる。一方、エステル交換反応は少量の塩基性物質、例えばアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属水酸化物またはアルカリ金属アルコラードの添加を必要とする。カルボキシル基のエステル化またはエステル交換反応には、原則としてすべてのアルコールが適する。好適なのは、例えばメタノール、エタノールまたはプロパツール等の低級モノヒドロキシアルコールや、例えばグリセロール等のポリヒドロキンアルコール、あるいは、例えばエタノールアミンやグリセロールエステル等の他の官能基をもつアルコールである。

一般式Ｉの化合物、Ｒ，＝−ＣＨ（Ｒｓ）−ＣＯＯＨｌのカルボン酸から誘導される本発明に係るアミドは、カルボン酸もしくはそれらの反応性誘導体（例えば、カルボン酸ハロゲン化物、エステル、アジド、無水物または混合された無水物）から、アミンとの反応によってそれ自体公知の方法で好適に製造される。アミノ成分として、例えばアンモニア、アルキルアミン、ジアルキルアミンのみならずアミノアルコール（例えばエタノールアミンおよび２−アミノプロパツール）が挙げられる。その他の価値あるアミン成分はアルキル−、アラルキル−およびアリールピペラジンである。

例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アンモニウム、メチルグルカミン、モルホリンまたはエタノールアミン等の、薬理学的に相溶性のある有機若しくは無機の塩基をもつ塩の製造のために、カルボン酸を適当な塩基と反応させることができる。好適な炭酸アルカリ金属塩や炭酸水素塩とのカルボン酸の混合物も挙げられる。

ラセミ化合物の分割（光学的に活性な塩基との塩形成）により、あるいは工程Ｃ）およびｄ）−ｆ）に従った合成において光学的に活性な純粋なアミン／アミノ酸を使用するそれぞれの場合において、式Ｉの化合物の純粋なエナンチオマーが得られる。

薬剤の調製のために、一般式Ｉの化合物はそれ自体公知のやり方で適当な製薬的担体物質、芳香、香味および着色材と混合され、例えば、錠剤若しくはコーティングされた錠剤に形成され、あるいは適切なアジュバントを加えられて水や油（例えばオリーブ油）に懸濁若しくは溶解される。

一般式■の物質は、液体あるいは固形で経口または非経口的に投与することができる。注射用薬剤として、安定化剤、可溶化剤および／または注射溶液の場合に一般的なノ＼ツファーを含んだ水を使用するのが好ましい。かかる添加剤として、例えば酒石酸まタハホウ酸バッファー、エタノール、ジメチルスルポキンド、錯体形成剤（例えばエチレンジアミン四酢酸）、粘性調節のための高分子ポリマー（例えば液状ポリエチレンオキシド）またはソルビトール無水物のポリエチレン誘導体などがある。

固体の担体材は、例えばデンプン、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、タルク、分散度の高いケイ酸、高分子脂肪酸（ステアリル酸など）、ゼラチン、寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物若しくは植物油脂または固形の高分子ポリマー（ポリエチレングリコールなと）である。経口投与に好適な組成物は、所望なら、香料および甘味材を含有させることができる。

本発明において好適なのは、実施例で挙げられている式■の化合物の池に以下の通りである１）ｌ−［１−［：２−（４−クロロフェニルスルホニルアミン）−エチル〕− フェノキシ〕−２−アミノエタン２）ｌ−Ｃ３−Ｃ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシ〕−３−アミノプロパン３）１−　Ｃ３−［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシ〕 −４−アミノブタン；塩酸塩、融点１５３°Ｃ４）１−　［３−（２−（４−メチルフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕− フェノキシ〕−２−アミノエタン；塩酸塩、融点＋２８−１３０°Ｃ３）Ｉ−（３−（２−（トリフルオロメチルフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシ〕−２−アミノエタン６）１−　［４−［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル］−フェノキシ〕−４−アミツブクン７）ｌ −Ｃ４−Ｃ２−（４−メチルフェニルスルホニルアミン）−エチル〕−フェノキシ〕−２−ピペリジノエタン８）ｌ−Ｃ３ｒ−（２−（４−メチルフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシ〕−２−ピペリジノエタン９）ｌ−［３ −［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシ〕− ２−アニリノエタン；塩酸塩、融点１２４−１２６°Ｃｌｏ）ｌ−（３−Ｃ２−（４−−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕 −フェノキシ〕−２−シクロヘキシルアミノエタン；塩酸塩、融点１５０−１５１°Ｃ１１）Ｎ−［２−［３−（２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシ〕−エチル〕−グリシン１２）　Ｎ　−［２−［３−［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキン〕−エチル３− Ｌ−アラニン１３）　Ｎ　−［２−［４−［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノギシ〕−エチル）−Ｌ−アラニン１４）Ｎ−１：２−［：３−　Ｃ２−（４−メヂルフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシ〕−エチル＞Ｌ−アラニン１５）Ｎ−（２−（３−（１−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシ〕−エチル〕−フェニルアラニン１６）Ｎ−（４−［１−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕− ベンジル〕−グリシン１７）　Ｎ　−［４−（２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−ベンジル〕−Ｌ−アラニン１８）Ｉｌ−［４−（２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェネチル〕−グリシン１９）　Ｎ−［４−［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル］ −フェネチル）−Ｌ−アラニン２０）ｌ−Ｃ４−Ｃ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキン］　−１−（３−ピリジルアミノ）− エタン２ｉ）ｌ−Ｃ４−Ｃ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミン）−エチル〕− フェニル］−２−（４−ピリジルアミノ）−エタン２２）ｌ−［４−［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕− フェニル］−１−（２−ピリジルアミノ）−エタン２３）１−　［４−（２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル］　−２−（３−ピラゾリルアミノ）−エタン２４）Ｎ−（２−Ｃ４−［１−（４ −クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェニル〕−エチル〕−ピロール２５）Ｎ−［１−Ｃ４−［２−（４−クロロフェニルスルホニル）−エチル〕−フェノキシ〕−エチル〕−ピロール２６）Ｎ−（２−［４−Ｃ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェニル〕−エチル〕−イミダゾール２７）Ｎ−１：ｌ−［４−（２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ） −エチル〕−フェノキシ〕−エチル〕−イミダゾール２８）Ｎ−Ｃ２−Ｃ４−［：２−　（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェニル〕−エチル〕−ピラゾール２９）Ｎ−［２−［４−［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル］−フェノキシ〕−エチル〕−ピラゾール３０）Ｎ−［２ −［４−［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェニル〕−エチル〕−インドール３１）Ｎ−［２−Ｃ４−［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシ〕−インドール３２）Ｎ−（２−［４−Ｃ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェニル〕− エチル〕−カルバゾール３３）１−　［４−Ｃ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチルツーフェノキシ）−１−（２−ピリジニルアミノ）−エタン３４）ｉ　Ｃ４−Ｃ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕− フェノキシ〕−２−（３−ピリジニルアミノ）−エタン３５）１−Ｃ４−Ｃ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕− フェノキン］　−２−（４−ピリジニルアミノ）−エタン３６）ｌ−［３−（２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル］〜フェノキシ］　−２−（２−ピリジニルアミノ）−エタン３７）　１−［３−［１−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕 −フェノキシ］　−２−（３−ピリジニルアミノ）−エタン３８）ｌ−［：３−　Ｃ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシ］　−２−（４−ピリジニルアミノ）−エタン３９）ｌ−Ｃ１−Ｃ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミン）−エチル〕− フェニル］　−２−（２−ピリジニルアミノ）−エタンｓｏ）　１−［４−１：２−　（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エヂル〕−フェニル］−２−（３−ピリジニルアミノ）−エタン４１）　１−［４−Ｃ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕 −フェニル）−２−（４−ピリジニルアミノ）−エタン。

式Ｈの新規なカルボンアミドも中間生成物として好適であり、それらは好適な化合物ｎｏｓ、ｌ−１，０および２０−４１、さらに実施例１３に記載されている化合物となる。

以下の実施例は本発明による化合物の合成に用いることかてきる数多くの方法の変法のいくつかを示す。しがしながら、それらは発明の概念の意義において限定を示すものでない。

２−　［４−（２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェニル〕−酢酸ピベリシト２−　（４−［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェニル〕−酢酸１０．　０ｇ　（２８ｍｍｏ　Ｉ）　、塩化チオニル１０ｍ１およびＤＭＦ３滴の混合物を２時間、６００Ｃで攪拌する。その後、過剰な塩化チオニルを減圧下で蒸留除去し、残留物を塩化メチレン５０ｍ１に溶解する。この溶液を水冷しながら塩化メチレン８０ｍ１中のピペリジン７．２２ｇ　（８５ｍｍｏ１）溶液を滴下して加える。続いて水冷しながら１時間攪拌し、その後室温で１時間攪拌する。引き続き２ＮのＨＣＩで２回水て２回およびＮ　ａ、　ＨＣＯ３溶液て２回振盪する。その後、硫酸マグネシウム上で乾燥、蒸発させ、酢酸エチルから再結晶する。

収量・７．２ｇ（６１％）：融点１１０℃。

同様な方法で以下のものを製造した：ａ）　３−　Ｃ４−［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕 −フェニル〕−プロピオンアミド３−Ｃ４−（１−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェニル〕−プロピオン酸、５ＯＣＩ２およびアンモニアから。酸塩化物を塩化メチレン中で溶解後、アンモニアガスを通した。

理論収量の７７％収量：融点１６９−１．７０°Ｃ（メタノール）。

ｂ）４−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル４−　［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェニル酢酸、５ＯＣ１２およびアンモニアから。

理論収量の７６％収量：融点１９２−１．９３℃。

ｃ）　４−　［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミン）−エチル〕−フェニルー酢酸エチルアミド４−　［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェニル酢酸、５ＯＣ１２およびエチルアミンから。

理論収量の６２％収量；融点１１３℃（エタノール水溶液）さらに、３−　Ｃ２ −（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシ酢酸、５ＯＣ１２および対応するアミンからも以下のものが製造された：理論収量の７７％収量、融点１２４−１２６°Ｃ（エタノール）ｅ）　３−　（２−（４−クロロフェニルスルホニルアミン）−エチル〕−フエノキンーアセチルジエチルアミト理論収鳳の８７％収量；融点７８−８０°Ｃ（酢酸エチル＋イソヘキサン）（）３−　［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチルクーフェノキシ−酢酸（２−ヒドロキシエチルアミド）理論収量の６５％収量；無電池ｇ）３−　Ｃ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチルクーフェノキシ−酢酸２−〔ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミド〕理論収量の６６％収量；無電池ｈ）３−　Ｃ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミン）−エチル〕−フェノキシー酢酸モルホリド理論収量の８６％収量；融点１１０−１１１’ｃ（エタノール）理論収量の９８％収量：融点１３９〜１４１８Ｃ（エタノール）ｊ）３−［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミン）−エチル〕−フェノキシー酢酸アニリド理論収量の８９％収量、融点１４３−１４４°Ｃｋ）３−（２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−ブエノキシー酢酸シクロへキシルアミド理論収量の８２％収量；融点１００−１０１　’Ｃ３−（２−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニルアミノ）−エチルクーフェノキシ酢酸または３−　（１−（４−ブロモフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシ酢酸を使用する場合は、５ＯＣＩ２とアンモニアとて以下の化合物を得る：１）３−　［２−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシアセトアミド理論収量の７１％収量；融点１１８℃（エタノール）ｍ）　３−　［２−（４−ブロモフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシアセトアミド理論収量の８１％収量；融点１１５−１１６°Ｃ（エタノール）４−　［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル］−フェノキシ酢酸、５ＯＣ１２、および対応するアミンから下記化合物か得られる：ｒ＋）　４−　（２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシー酢酸ジエチルアミド理論収量の８０％収量；無電池。

ｏ）　４−１：２−　（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシー酢酸エチルアミド理論収量の８１％収量；融点１３３−１３４°Ｃ理論収量の７８％収量：融点＋１０−１１２°Ｃｑ）４−　Ｃ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）− エチル１−フェノキシ−酢酸（２−ピリミジニル）−アミド理論収量の６０％収量、塩酸塩　融点１５０−１５７°Ｃｒ）４−　Ｃ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチルクーフェノキシ−酢酸（３−ピリジル）−アミド理論収量の５０％収量；塩酸塩　融点１５２−１５５°Ｃ−１Ｏ０Ｃまて冷却した無水ＴＨＦ　１００ｍ　ｌ、トリエチルアミン４．３２　ｇ　（４３ｍｍｏ　１）および４−　（３−（２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕 −フェノキシ〕−酪酸の溶液１４．　４　ｇ　（３６ｍｍｏ　Ｉ）に、クロロホルム酸エチルニスチル４．０２ｇ　（３７ｍｍｏｌ）と無水ＴＨＦ３０ｍｌの混合物をゆっくりと滴下する。室温にし、さらに３０分間攪拌し、沈殿したトリエチルアミン塩酸塩を吸引しながら濾過する。濾液にアンモニアガスを水冷しながら通す。その後室温で６時間攪拌、蒸発させ、２Ｎ　ＨＣＩを混合する。そこへ酢酸エチルを加え、非常に激しく混合し、相を分離する。酢酸エチル相を重炭酸塩溶液で２回、水で２回振出し、次にＮａ２３ｏｔで乾燥し、蒸発少る。酢酸エチルから再結晶化後、無色結晶が得られる。収量＝１２．８ｇ（理論収量の８９％）；融点１１０−１１２℃。

同様にして、以下のものを製造することができる：ａ）　３−　［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル］−フェノキシー酢酸エチルアミド理論収量の８３％収量７無色油。

ｂ）４−Ｃ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチルツーフェニル −酢酸（４−ピリジル）−アミド理論収量の２１％収量；塩酸塩　融点１８１° Ｃ上記方法の変法として、アミド形成のために活性ニトロフェニルエステルを使用する：ｃ）　３−［２−（４−メチルフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシー酢酸ピペリジド。

３−Ｃ２−（４−メチルフェニルスルホニルアミン）−エチル〕−フェノキシ− 酢酸１２．　Ｏｇ　（３４ｍｍｏ　Ｉ）と無水ＴＨＦ　１２０ｍ１の４０℃に暖められた溶液にカルボニルビスイミダゾール５．　６　ｇ　（３４ｍｍｏ　ｌ）加え、１５分間反応させた後、４−ニトロフェノール０．５ｇ　（３，４ｍｍｏｌ）を加え、再び１５分間反応させ、次にピペリジン２．　９２ｇ　（３４ｍｍｏ　りを加える。それを６０℃で２時間保つ。その後蒸発させ、反応が完全に酸性になるまで残留物を氷水−塩酸混合物と混合し、酢酸エチルで３回抽出する。

抽出物を水で３回、２ＮのＮ　ａ　２　ＣＯｇ溶液て２回、水で１回洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）し、蒸発させる。収量１０．４ｇ（理論収量の７３％）：融点１１９−１２００Ｃ（エタノール）。

Ｃ）と同様の方法で、４−　Ｃ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）− エチル安息香酸およびピペリジンから以下のものを製造した：ｄ）４−［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチルクー安息香酸ピペリシト理論収量の６２％収量；融点１９０°Ｃ３−Ｃ４−［１−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕　−フェニル〕−プロピオン酸およびピペリジンから次のものか製造される。

ｅ）　３−　［４−［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）ドーエチル〕−フェニル〕−プロピオン酸ピペリジ窒理論収量の７１％収量：融点８９−９１°Ｃ実施例３４−　Ｃ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシー酢酸〔ビスー女！（２−ヒドロキシエチル）−アミ　ド〕４−　（２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシー酢酸エチルエステル９．　４４　ｇ　（２５ｍｍｏ　Ｉ）、エタノール３０ｍ１およびジェタノールアミン３０ｍ１の混合物を還流温度に５時間保ち、続いて蒸発させる。残留物を酢酸エチルエステル３００ｍ１と混合する。この溶液を水相が酸と反応させるのに充分な２ＮのＨＣＩとともに攪拌する。酢酸エチル相を分離し、水で洗浄して中性にし、乾燥しくＮａ２Ｓ０４）、続いて蒸発させる。

収量９．１ｇ（理論収量の８０％）；無電池。

同様の方法で、４−　（２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシ酢酸エチルエステルおよび適当なアミンから以下のものを製造した：ａ）　４−１：２−　（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシー酢酸（２−ヒドロキシエチルアミド）理論収量の９１％収ｌ；融点１１２−１１４°Ｃ理論収量の９３％収量；融点１２４−１２６°Ｃｃ）　４−　［：２−　（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシー酢酸モルホリド理論収量の９１％収量；無電池ｄ）４−［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシーアセトアミドエステルをメタノール中に溶解する。低温下で液体ＮＨ３を加え、室温にて過剰なＮＨ３を蒸発して除き、沈殿生成物を吸引濾過する。収量は理論収量の８８％、融点１５８−１５９℃。

ＬｉＡＩＨ，１，５５ｇ　（４１ｍｍｏりおよび無水ＴＨＦ２００ｍｌの懸濁液に、室温下、攪拌しながら、３−　［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシーアセトアミド１０．０ｇ（２７ｍｍｏｌ）（ＥＰ　８９１１５　９１１．３、実施例１４に記載のように調製）および無水ＴＨＦ１５０ｍｌの溶液を滴下する。混合物を還流温度で２時間保った後、冷却し氷水で分解する。吸引濾過し、濾液を蒸発させる。後に残った油を塩化メチレンに吸収させる。乾燥しくＭｇ５Ｏ，）　、エーテルに溶解し、塩化水素を含有するエーテルを添加して塩酸塩を沈殿させる。エタノールからの再結晶後、無色結晶が得られる。

収量：９．３ｇ（理論収量の８８％）：塩酸塩の融点＝１８３℃。

同様の方法で下記のものが製造される：ａ）　１．−　［３−（２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシ〕−２−ジエチルアミノエタン３−４−クロロフェニルスルホニルアミノ−エチル−フェノキン酢酸ジエチルアミドから。

理論収量の７７％収量；無電池、ｎ　、　２゜＝１．５５５２ｂ）１−　Ｃ３− （２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシ）−２ −（１−ピペリジル）−二タン理論収量の９０％収量；無電池、ｎｏ”　＝＝］、５６５６ｃ）　ｌ−［３−［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシ）−２− （１−モルホリニル）−エタン３−　［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシ酢酸モルホリドから。

理論収量の８５％収量、無電池、ｎＤｚｏ　＝　１．　５６３３ｄ）ｌ−［３− Ｃ１−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキン）−２ −（４−メチル−１−ピペラジニル）−エタン３−　Ｃ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシ酢酸（４−メチルビペラシト）から。

理論収量の８６％収量；ジマレイネー）（ｄｉｍａｌｅｉｎａｔｅ）の融点：１６１−１６３℃０遊離塩基は無電池；ｎｏ”＝　１．　５５７８ｅ）　ｌ　−［３−［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕 −フェノキシ］　−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−エタン３−Ｃ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシ酢酸（２−ヒドロキシエチルアミド）から。

理論収量の７３％収量、塩基：無電池；　ｎ　、　２０　＝ｆ）ｌ−［３−［２ −（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシ〕−２−［ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミノコ−エタン３−　（２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシ酢酸〔ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミド〕から。

理論収量の６０％収量；無色油ｇ）　１−　［４−［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕 −フェノキシ〕−２−アミノエタン４−　［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシアセトアミドから。

理論収量の６０％収量；塩酸塩の融点２５　＋、　−２５３°Ｃｈ）１−　〔４ −［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル］−フェノキシ〕− ２−ジエチルアミノエタン４−　（２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシ酢酸ジエチルアミドから。

理論収量の５８％収量；無色油ｉ）　ｌ　−［４−［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕 −フェノキシ）−２−（１−ピペリジル）−エタ４−［１−（４−−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキン酢酸ピペリジドから。

理論収量の５７％収量；塩酸塩の融点７８−８１°Ｃｊ）ｌ−Ｃ４−［２−（４〜クロロフエニルスルホニルアミノ）−エチル］−フェノキシ］−２−（１−モルホリニル）−エタン４−［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチルクーフェノキン酢酸モルホリドから。

理論収量の５３％収量；塩酸塩の融点１７７−１．７９℃ｋ）１−　（４−Ｃ２ −（４−クロロフェニルスルホニルアミン）−エチル〕−フェノキシ〕−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−エタン４−　Ｃ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミン）−エチル〕−フェノキシ酢酸（２−ヒドロキシエチルアミド）から。

理論収量の６２％収量；塩酸塩の融点：２０６−２０８°ＣＩ）ｌ−（４−Ｃ２ −（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシ］　−２− （ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミノコ−エタン４−［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシ酢酸〔ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミドから。

理論収量の４４％収量；塩酸塩ニガラス状塊ｍ）　１−　Ｃ４−［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェニル〕−３−アミノプロパン３−［４−［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェニル〕−プロピオンアミドから。

理論収量の７４％収量；融点１２４℃（酢酸エチル）ｎ、）　１−Ｃ４−［２− （４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェニル）−２−（１− ピペリジル）−エタン２−　Ｃ４−［ｉ　（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル］−フェニル〕−酢酸ピペリントから。

理論収量の５１％収量：融点７６−７８°Ｃｏ）　１−　［４−（２−（フェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フエノキソ〕−２−アミノエタン４−Ｃ２−（フェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フエノキシーアセトアミトから。

理論収量の５６％収量：塩酸塩の融点１９７−１９９°Ｃｐ）　１−　Ｃ４−［２−（フェニルスルホニルアミン）−エチル〕−フェノキシ）−２−（４−メチルビペラノニル）−エタン４−［２−（フェニルスルホニルアミン）−エチル〕 −フェノキシ酢酸（４−メチルビペラシト）から。

理論収量の３５％収量；二塩酸塩の融点１０４−１１４℃ｑ）Ｉ　−［４−［２ −（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル］−フェノキシ）−２−（４−メチルピペラジニル）−エタン４−　Ｃ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシ酢酸（４−メチルビペラシト）から。

理論収量の４１％収量；二塩酸塩の融点１８７−１９３°Ｃｒ）　ｌ　−（４− ［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェニル〕−３− （１−ピペリジル）−プロパ３−　［４−［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェニル〕−プロピオン酸ピペリジドから。

理論収量の６４％収量：融点８７−８８°Ｃｓ）　ｌ−Ｃ４−［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェニル〕−４−アミノブタン４− 　Ｃ４−［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル］−フェニル〕−ブチルアミドから。

理論収量の７１％収量；硫酸水素塩の融点２３　（１−２３３Ｃｔ）１−　（３−１：２−　（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシ〕−アミノブタン４−　Ｃ３−（２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシ〕−ブチルアミドから。

理論収量の６６％収量；塩酸塩の融点１５３°Ｃｕ）　ｌ　−１：３−［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシ）−２−（エチルアミノ）〜エタン３−　Ｃ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチルツーフェノキシ酢酸エチルアミドから理論収量の４８％収量、塩酸塩の融点１６．３−１６５°Ｃ０ｖ）　１−（３−［２−（４−メチルフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシ）−２−（シクロへキシルアミノ）−エタン３−［２−（４−メチルフェニルスルホニルアミノ）−エチル］−フェノキシ酢酸シクロへキシルアミドから。

理論収量の８５％収量；粘性油としての塩酸塩ｗ）　１−（４−Ｃ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシ］　−２−（エチルアミノ）−エタン４−　Ｃ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチルツーフェノキシ酢酸エチルアミドから。

理論収量の４０％収量；塩酸塩の融点２３４−２３６℃ｘ）　Ｎ−（４−（２− （４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチルターベンジル）−ピペラジン４−　Ｃ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−安息香酸ピペリシトから理論収量の６６％収量；塩酸塩の融点１９７−１９９°ＣＯ℃に冷却した無水エーテル（２５０ｍｌ）に少量のＡｌＣｌ３１．６３ｇ　（１２ｍｍｏｌ）を加え、その後Ｌ　ｉＡ　Ｉ　Ｈｚ　０．　４７　ｇ　（１２ｍｍｏ　］）を加える。

次に、その懸濁液に４−　［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−ベンジルシアニド４．１　ｇ　（１２ｍｍｏ　Ｉ）とエーテル７５ｍ１の溶液を滴下する。２時間還流温度に保ち、水／　Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液て冷却し分解する。ＡＩ（ＯＨ）、スラリーを濾過し、熱い酢酸エチルで数回抽出する。酢酸エチル溶液を乾燥しくＭｇ５Ｏ，）、蒸発させる。酢酸エチルから再結晶した後、収量は２．３ｇ（理論収量の５５％）となる；融点１１３−１１４℃。

同様の方法で以下のものが製造される。

ａ）　１−１：３−　［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシ〕−２−シアノエタン、Ｍ、１Ｏ−９３℃、を、３−〔２−〔４ −クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシ〕−アセトアミド（１ｍｏｌ）　、Ｐｚ０５（２ｍｏ　Ｉ）およびトルエンの混合物をｌｌｏ’ｃで５時間加熱することによって製造することかできる。理論収量の６３％収量；融点９４°ｃ０実施例６１−　［３−Ｃ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシ〕−２−アセトアミノエタン１−　［３−Ｃ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシ〕−２−アミノエタン塩酸塩（実施例１参照）２．０ｇ　（５，１ｍｍｏｌ）、塩化メチレン５０ｍ１および無水トリエチルアミン１．５６ｇ　（１５，３ｍｍｏｌ）の懸濁液を攪拌し、４−ジメチルアミノピリジンを触媒１加え、ｏｏｃに冷却する。次に、塩化アセチル０．４ｇ　（５，１ｍｍｏｌ）と無水塩化メチレン４ｍｌの溶液を滴下して加える。２時間後、希塩酸で２回抽出し、次に水で抽出し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＋で乾燥し、蒸発させる。後に残存する油を塩化メチレンを溶出剤として用いてシリカゲルによるクロマトグラフィーにかける。蒸発後、無色部、収量１．３ｇ（理論収量の６４％）が得られる。

同様の方法で、塩化ベンゾイルを用いてａ）　ｌ−［３−（２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシ〕−２−ベンゾイルアミノエタン理論収量の７６％収量；無色部が得られる。

３−　［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシ酢酸シクロへキシルアミド５．５ｇ　（１２，２ｍｍｏｆ）をＰＯＣｌ３　１３ｍ１　（０，１４２ｍｏｌ）と水浴温度で混合し、その後水浴を除き、室温にて２０分間攪拌する。過剰なＰＯＣｌ３を減圧下で２０℃にて留去し、残留物をエチレングリコールジメチルエーテル４０ｍ１に溶解する。再び水浴温度まで冷却し、ＮａＢＨ，１，５２ｇ　（４９ｍｍｏｌ）を激しく攪拌しながら少しずつ加える。続いて、室温にて１６時間攪拌する。その後再び００Ｃまで冷却し、１リツトルあたり１ｍｏ　ＩのＨＣＬを含むメタノール２５ｍ１と混合し、さらに１時間水浴にて攪拌する。続いて３０°Ｃにて蒸発させ、２ＮのＮ　ａ　２　ＣＯ３溶液５０ｍ１を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出物をＮａ２５Ｏ，で乾燥し、蒸発させる。エーテルと若干のアセトンを加えた後、吸引濾過し、エタノールから再結晶化する。収Ｊ１４．７ｇ（理論収量の８２％）：塩酸塩の融点１５（１ −１５１０ｃ０同様の方法で、適当なカルボンアミドから以下のものが製造される：ａ）　１−　（３−［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕 −フェノキシ〕−３−アニリノエタン塩酸塩は、理論収量の６６％収量、融点１２４−１２６°Ｃｂ）１−　Ｃ４−［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェニル〕−２−エチルアミノエタンノ）−エチル〕−フェノキシ］−２−アミノエタン塩酸塩は、理論収量の５３％収量、融点１５９−１６１’Ｃｄ）１−　［３−［２−（４−ブロモフェニルスルホニルアミノ）−エチル］−フェノキシ〕−２−アミノエタン塩酸塩は、理論収量の４８％収量、融点１８３−１８５°Ｃｅ）　ｌ　−Ｃ４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシ＞２−（Ｎ−アラニニル）−エタン４−　［２−（４−トリフルオロメチルフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕 −フェノキシ酢酸（アラニンエチルエステル）−アミド（融点１０９−１１４° Ｃ）およびそれに続くエチルエステルの加水分解から。

理論収量の３１％収量；塩酸塩の融点１．８７−１９１　℃ｆ）ｌ−［４−Ｃ２ −（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシ〕−２−ＣＮ−アラニニル）−エタン４−　（２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシ酢酸（アラニンエチルエステル）−アミドおよびそれに続くエチルエステルの加水分解から。

理論収量の４３％収量；塩酸塩の融点１１’ｌ−１５３°Ｃ（分解）ｇ）　ｌ　−［３−（２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕 −フェノキシ）−２−（Ｌ−Ｎ−アラニニル）−エタン１　［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシ〕 −酢酸（Ｌ−アラニンエチルエステル）−アミドおよびそれに続くエチルエステルの加水分解から。

理論収量の５４％収量；融点７０℃ 理論収量の３９％収量；塩酸塩の融点１８１−１８４℃理論収量の６１％収量；塩酸塩：高粘性油ｊ）　ｌ　−［３−［２−（４−クロロフェニルメチルスルホニルア理論収量の６７％；塩酸塩：高粘性油実施例８１−　（３−（２−（４−クロロフェニル刈手ルスルホニルアミノ）−エチル〕 −フェノキシ〕−２−アミノエタン３−　Ｃ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキ／アセトアミド２１．　６　ｇ　（５８，６ｍｍｏ　ｌ）とジメトキシエタン１７５ｍ１の溶液に、１．５−２０　℃にて、無水塩化アルミニウム３１．３ｇ（０，２３４ｍｏりを少しずつ加え、さらに３０分間攪拌する。そこへＮａ　ＢＨ＋　８．　８５　ｇ　（０，２３４ｍｏ　Ｉ）を１５−２０℃で３０分以内にて少しずつ加える。

冷却しながら３時間攪拌した後、内部温度が２５℃を超えないように氷水１３０ｍ１を注意深く滴下する。氷で冷却する一方、濃Ｎ　ａ　ＯＨを添加してｐＨ値を８，５にし、エチル酢酸７５ｍ１を加え、濾過する。沈殿物を酢酸エチルで後洗浄する。相を分離した後、水相も酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を乾燥して約８０ｍ１に濃縮し、ＭＣＩを含有するエーテル２０　ｍ　ｌと混合する。

冷却後、吸引濾過し、次に酢酸エチルで洗浄する。塩酸塩は、収量１６．７ｇ（理論収量の７３％）で、融点１８７−１９０℃。

１、１−［３−［：２−（←＝ベンジルオキシカルボニルアミノ）−エチル〕− フェノキシ）−３−（Ｎ−フタルイミド）−プロノ々ン３−　Ｃ２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−エチル〕−フェノール２４．　４　ｇ　（９０ｍｍｏ　１）、■−ブロモー３−（Ｎ−フタルイミド）−プロパン３１．　３　ｇ　（］、　１７ｍｍｏ　Ｉ）　、粉末乾燥炭酸カリウム１６．１　ｇ　（１１７ｍｍｏ　ｌ）および無水ＤＭＦ１００ｍｌの混合物を８０ ℃で２０時間攪拌する。その後冷却し、氷水と混合し、酢酸エチルで数回抽出する。乾燥（Ｎ　ａ　２Ｓｏ、）後、有機相を蒸発させ、油状残留物をメタノール −水混合物（７０：３０容量比）で攪拌し、結晶化する。吸引しながら濾過し、水で洗浄し、酢酸エチルに溶解し、乾燥（Ｎａ２ＳＯｔ）した後、再び蒸発させ、イソヘキサンで攪拌し、吸引濾過し、乾燥させる。

収量３６．４ｇ（理論収量の８８％）；融点８４−８５℃。

２、１．−（３−（２−アミノエチル）−フェノキノ］−３−＜Ｎ−フタルイミド）−プロパン１、により得られた化合物１５．０ｇ　（３２，５ｍｍｏｌ）、メタノール１１およびパラジウム−炭（１０パーセント）６．５ｇの混合物を２４時間、室温および常圧にて水素化し、次にこれを該触媒から吸引濾過する。濾液をＨＣＩを含有するエーテルと混合し、蒸発させる。イソヘキサンとともに攪拌した後、吸引濾過し、乾燥させる。塩酸塩の収量９．１５ｇ（理論収量の７８％）：融点１３２−１３６°Ｃ（エタノール）。

３、１−［３−［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシ）−３−（Ｎ−フタルイミド）−プロパン１、−［３−（２−アミノエチル）−フェノキシ）−３−（Ｎ−フタルイミド） −プロパン塩酸塩６．　０　ｇ　（１６，６ｍｍｏ　Ｉ）、塩化メチレン７０ｍ１およびトリエチルアミン５．０６ｇの懸濁液を１５分間攪拌の後Ｏ′Ｃに冷却し、これに４−クロロベンゼンスルホクロリド３．６ｇ　（１７，１ｍｍｏｌ）と塩化メチレン４０ｍ１の混合物をゆっくり滴下する。次に０℃にて１時間、室温にて１時間、攪拌する。塩化メチレンｌｏＯｍｌで希釈し、希Ｉ］Ｃ１で２回抽出し、それから水で２回抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ，）し、蒸発させる。残留物をエタノールから再結晶化する。収量６．７９ｇ（理論収量の８２％）；融点１１８℃。

標題の化合物３、により得られたフタルイミド化合物３．６ｇ　（７，２ｍｍｏ１）、エタノール４０ｍ１および１００パーセントのヒドラジン−水和物５ｍｌ　（−１，００ｍｍｏ　Ｉ）の混合物を５時間、５０℃にて撹拌した後、非常に希薄な塩酸でｐＨ６，８とし、Ｎ　ａ　Ｉ−（ＣＯ３を加えて正確にｐＨ７に調整する。溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出物をＮａ２５Ｏｔで乾燥し、続いてＨＣＩを含有するエーテルと混合する。蒸発させ、エーテルで攪拌し、吸引濾過し、乾燥する。

塩酸塩の収量２．３ｇ（理論収量の７９％）；融点１７４−１７６°Ｃ（水）。

同様の方法で以下のものが製造される：ａ）　１−　［３−［：２−　（４−ブロモフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシ〕−３−アミノプロパンチル〕−フェノキシ）−３−（Ｎ−フタルイミド）−プロパ４−ブロモベンゼン−スルホクロリドおよびｌ　−（３−（２−アミノエチル）−フェノキシ）− ３−（Ｎ−フタルイミド）−プロパンから。

理論収量の８４％収量；融点１０５−１０７°Ｃ（エタノール）２、標題の化合物塩酸塩は、理論数】の６０％収量で、融点１７４−１７５°Ｃ（水）ｂ）ｌ−（３−［２−（３−）リフルオロメチルフェニルスルホニルアミノ）− エチル〕−フェノキン〕−３−アミノプロパ塩酸塩は、理論収量の６８％収量て、融点１５１−１５３°Ｃ（水）以下の工程を経て・１−　［３−（２−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニルアミノ）−エチル］−フェノキシ］−３−（Ｎ−フタルイミド）−プロパン（３−トリフルオロメチルベンジル−スルホクロリドおよび１−　［３−（２− アミノエチル）−フェノキシ：１−３−　（フタルイミド）−プロパンから）。

理論収量の８２％：無色油実施例１０１−　（３−Ｃ２−（４−メチルフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシ〕−２−アミノエタン１、　Ｌ−［２−（４−メチノーフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシ酢酸ベンジルアミド４０℃に加温した３−［１−（４−メチルフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシ酢酸１０．０ｇ　（２８，６ｍｍｏｌ）と無水ＴＨＦ１００ｍｌとの混合物にカルボニル −ビスイミダゾール４．６４ｇ　（２８，６ｍｍｏｌ）を加えて１０分間反応させた後、ｐ−ニトロフェノール０．４ｇ　（２８，６ｍｍｏｌ）を加える。ｉｏ骨分後ペンシルアミン３．１ｇ　（２８，６ｍｍ。

１）加え、６０℃にて２時間攪拌する。続いてＴＨＦを留去し、残留物を氷および希ＨＣＩと混合し、塩化メチレンとともに振とうする。有機相をＮ　ａ　ＨＣＯ３溶液で２回、水で１回抽出する。

Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＊で乾燥した後、蒸発させ、再結晶化する（エタノール）。

収量１０．２ｇ（理論収量の８１％）；融点１１１３−１２０℃。

２、　ｌ−［３−［２−（４−メチルフェニルスルホニルアミノ）−エチルヨーフェノキシ）−２−（ベンジルアミノ）−エタン無水ＴＨＦ２００ｍｌとＬｉＡＩＨ＋　１．６５ｇ　（４０ｍｍ。

Ｉ）との混合物に、無水ＴＨＦ１００ｍｌと１．により得られたアミド９．　５　ｇ　（２０ｍｍｏ　Ｉ）の溶液を滴下し、４時間静かに沸騰させる。その後冷却し、氷とＮ　ａ　ＨＣＯ３溶液で分解する。

吸引濾過し、熱い酢酸エチルで濾過物を数回抽出し、−緒にした有機相をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ＊で乾燥する。その後蒸発させる。酢酸エチル中の蒸発残留物を取り出し、その溶液へＨＣＩを含有するエーテルを加える。沈殿した塩酸塩を吸引濾過で除去し、エタノールから再結晶する。収量３．９ｇ（理論収量の３９％）；融点１５４−１５６℃。

３、標題の化合物２、により得られたベンジルアミノ化合物３　、　５　ｇ　（７、６ｍｍｏ　Ｉ）　、エタノール５０ｍ１および１０パーセントのパラジウム−炭０．３ｇの混合物を室温、常圧にて４８時間水素化し、続いて吸引しながら濾過し、濾液にＨＣＬを含有するエーテルをいくらか加え、蒸発させる。エーテルとともに攪拌し、乾燥させた後、塩酸塩２．２８ｇ（理論収量の８１％）：融点１２８−１３０ ℃。

１、Ｎ−１２−［３−［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシ〕−エチル〕−グリシンエチルエステル１−　（３−［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェノキシ〕−２−アミノエタン塩酸塩５．０ｇ（１２，８ｍｍｏ　Ｉ）　、塩化メチレン１００ｍ１およびトリエチルアミン３．８８ｇ　（３８，３ｍｍｏｌ）の懸濁液を３０分間攪拌し、ブロモ酢酸エチルエステル４．７０ｇ　（２８ｍｍｏりを加え、室温にて６時間攪拌する。次にソーダ溶液を加え、有機相を分離する。Ｍｇ５Ｏｔで乾燥させ、蒸発させる。分取ＨＰＬＣ（Ｅｕｒｏｐｒｅｐ　ＲＰ　１８、メタノール　６５／バツフアー７．８．３５ｖｏ１．）によって分離した後、無色油を２．５ｇ（理論収量の４１％）得る。

２、標題の化合物塩酸塩の形で１．により得られたエステル２．５ｇ　（５，２４ｍｍｏｌ）、２ＮのＮａＯＨＩ　ＯｍＩおよびエタノール１０ｍ１の混合物を５０°Ｃにて１時間、攪拌する。その後エタノールを留去し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで２回振出する。希ＨＣ１て水相を酸性にし、それにより結晶の塩酸塩が析出する。吸引濾過の後、水で洗浄し、乾燥させる。塩酸塩は、収量２．２ｇ（理論収量の９４％）、融点２０５−２０７°Ｃ（水性エタノール）。

実施例１２１−　（Ｌ−Ｃ２−（４〜クロロフエニルスルホニルアミノ）−エチル〕−フェニル〕−２−アミノエタン１．１．３−ビス−（２−アミノエチル）−ベンゼンメタ−キジレンジシアニド２５．０ｇ　（０，１６ｍｍｏｌ）、エタノール３００ｍ１および濃ＮＨ３５０ｍ　ｌの混合物を、ラネーニッケル存在下で１００℃ 、５０バールにて５時間、水素化する。その後吸引しながら濾過し、蒸発させる。残留物をエーテルに溶解し、その溶液を活性炭で清澄にし、最後にＨＣＩを含有するエーテルと混合し、二塩酸塩を沈殿生成させる。吸引濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させる。二塩酸塩は、収量２３．２ｇ（理論収量の６１％）、融点２８２−２８６°Ｃ０２、標題の化合物１、により得られた二塩酸塩６．０ｇ　（２５，２ｍｍｏｌ）とメタノール５００ｍ１中の４−クロロベンゼンスルホクロリド５．４ｇ　（２５，２ｍｍｏｌ）の混合物へ、２ＮのＮａＯＨ２５゜２ｍｏ　！　（５０，４ｍｍｏ　］）を−５０℃にて激しく攪拌しながらゆっくりと滴下する。その後さらに３０分間攪拌してながら室温に戻し、ソーダ溶液と混合し、酢酸エチルで振出する。酢酸エチル相を乾燥（Ｎａ２Ｓｏｔ　）Ｌ、、蒸発させる。精製のため、中圧のクロマトグラフィーカラムを通して分離する：ＲＰ　１８、メタノール：バッファー、ｐＨ７，８＝７．３ｖｏ１．　。収量３．４ｇ（理論収量の４０％）；融点１９４− １９５℃（メタノール）。

副生成物として、融点１３５−１３６℃の１．３−ビス−〔２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−エチル〕−ベンゼンがいくらか得られる。

実験報告方法周囲の結合組織を取り除いた分離ラット大動脈を等幅の環に切り刻み、１０ｍ１の器官浴内で３７℃にてタレブスーヘンゼライトバッファーに浸す。約４５分（平衡時間）後、その大動脈環を、プロスタグランジン・エンドペルオキシドＰＧＨ２の安定した類似物であるＵ４６６１９　０，３μｍｏｌ／］で予備収縮する（Ｕｐｊｏｈｎ　＆　Ｃｏ、、Ｋａｌａｍａｚｏｏ、ＵＳＡ）ｏ　Ｕ４６６１９は選択的なトロンボキサン擬似物として特徴づけられ戸：（Ｃｏｌｅｍａｎ　ｅｔ　ａｌ、、Ｂｒ１ｔ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、６８，１２７Ｐ、１９８０）、安定したプラトーに到達（約１５分後）したらすぐに、試験物質を直接器官浴の中へ、最初１０ｎｍｏ１／ｌから始めて、最終濃度が１００μｍｏｌ／Ｉになるまて、あるいは収縮が完全に拮抗作用を受けるまで加え入れて大動脈環に加える。試験物質による特定の収縮阻害率を算出する。濃度−作用曲線からＩＣ５゜、すなわちｌ／２最大阻止濃度を決定する。

２、Ｕ４６６１９誘発肺塞栓症の予防体重約２５ｇのオスのＮＭＲＩマウスを用いる。試験物質を１％メチルセルロース溶液中に懸濁し、胃プローブを用いて実験動物に投与する。誘発試験は、コントロール動物にトロンボキサン擬似物（Ｕｐｊｏｈｎ社のＵ４６６１９）を致死量（８００−１０００μｇ／ｋｇ）尾部静脈に速やかに注射することによって行う。動物を種々の試験物質Ｉ　ＴＴｌｇ　／　ｋ　ｇで予備処置し、４時間後にＵ４６６１９の注射を行うことにより、特異的な拮抗作用の期間を試験する。生存率は、トロンボキサン擬似物を注射した動物が何パーセント生存したかを示す。

モルモットをナルコレンで麻酔し、頚静脈カテーテルと気管カニユーレを挿入する。該動物を大気１ｍｌ／１００ｇ体重当りを機械的に呼吸させる。気管カニユーレは、気管での平滑筋系収縮によって生じる圧力をメジャリング・ブリッジを介して記録計へと伝える、スタゼム圧力要素（Ｓｔａｔｈｅｍ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｅｌｅｍｅｎｔ）と三叉止めコックを介して連結されている。一定の基線トーヌスに到達した後、頚静脈カテーテルを介して動物にＵ４６６１９をＩＯμｇ／ｋｇ静脈投与する。その投与量は気管支痙彎の急速な増大を誘発するが、約１０分後、再び減退し、非常に容易に再現可能である。１５分後、第２回目の４６６１９　１０ｕｇ／ｋｇ投与を行い、その過程において、５分後、実験物質を種々の投与量にて静脈投与する。さらに１５分後、同じ投与量の０４６６１９を再び注射する。投与１および３の１０分にわたる曲線下の領域はコントロン−ビデオプラン・ユニットで平面的に測定する（ｐｌａｎｉｍｅｔｒｉｃａｌｙ）ことにより決定され、そして投与３の後の気管支痙彎は投与１の後の気管支痙章の率として評価した。試験物質のＮＤ５ｏはその率から決定することができる。

補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法　第１８４条の８）平成５年　６月２４日ｌ

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式Ｉの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒ１はアリール、アラルキルまたはアラルケニル基を表し、ここでこれらの基のアリール基は、それぞれの場合において、ハロゲン、シアノ、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル若しくはカルボキシルによって１回以上置換されることができ、ｍは１から３の整数を表し、ｎは１から５の整数を表し、Ｒ２は水素、アルキル、アラルキルまたはアシル基を表し、Ｑは結合または酸素原子を表し、Ｒ３は水素であるか、末端がカルボキシル若しくはヒドロキシル基によって置換されていてもよい低級アルキル基を表し、そしてＲ４は水素であるか、末端がカルボキシル若しくはヒドロキシル基によって置換されていてもよい炭素原子数１−４の低級アルキル基、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはアシル基、または基▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ５は末端がカルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ若しくはイミダゾリルで置換されていてもよい炭素原子数１−４の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を表し、そしてＹはカルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル若しくはシアノ、ホルミル、ヒドロキシメチル、アミノメチルまたはオルトエステル基を表す）を表し、さらにＲ３およびＲ４は、１個以上の結合を介してさらに環化合物と環付加されることができる５若しくは６員の飽和若しくは不飽和の、１−４個のヘテロ原子をもつ置換されていてもよい複素環の部分であってもよい〕並びにそれらの生理学的に受容できる塩、エステルおよびアミド。２．一般式Ｉの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒ１はアリール、アラルキルまたはアラルケニル基を表し、ここでこれらの基のアリール基は、それぞれの場合において、ハロゲン、シアノ、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル若しくはカルボキシルによって１回以上置換されることができ、ｍは１から３の整数を表し、ｎは１から５の整数を表し、Ｒ２は水素、アルキル、アラルキルまたはアシル基を表し、Ｑは結合または酸素原子を表し、Ｒ３は水素であるか、または末端がカルボキシル若しくはヒドロキシル基によって置換されていてもよい低級アルキル基を表し、そしてＲ４は水素であるか、末端がカルボキシル若しくはヒドロキシル基によって置換されていてもよい炭素原子数１−４の低級アルキル基、置換されいててもよいフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはアシル基、または基▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ５は末端がカルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ若しくはイミダゾリルで置換されてもよい炭素原子数１−４の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を表し、そしてＹはカルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル若しくはシアノ、ホルミル、ヒドロキシメチル、アミノメチルまたはオルトエステル基を表す）を表し、さらにＲ３およびＲ４は、１個以上の結合を介してさらに環化合物と環付加されることができる５若しくは６員の飽和若しくは不飽和の、１−４個のヘテロ原子をもつ置換されていてもよい複素環の部分であってもよい〕並びにそれらの生理学的に受容できる塩、エステルおよびアミドの製造方法であって、それ自体公知のやり方で、ａ）一般式ＩＩの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ、ｍおよびｎは、上記に定めた意味をもつ）を還元してアミンとする、またはｂ）下記式ＩＩＩ−ＶＩＩの化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎおよびＱは、定められた意味をもつ）を還元する、１．式ＩＩＩのアジド ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）２．式ＩＶのニトロアルカン ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）３．式Ｖのニトリル ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）４．式ＶＩのオキシム ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）これにより、それぞれの場合において、第一級アミン（Ｉ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ）を生成する、または５．式ＶＩＩのシッフ塩基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）これにより第二級アミンを生成する、そして続いて、所望ならば、式Ｉの得られたアミンを式Ｉの別の化合物に変換し、また、場合によっては得られた化合物を生理学的に受容できる塩、エステルおよびアミドに変換することを特徴とする、上記一般式Ｉの化合物の製造方法。３．請求の範囲第１項に記載の化合物を少なくとも一つと、慣用的な担体およびアジュバント物質を含む薬剤。４．トロンボキサン拮抗作用をもつ薬剤の製造のための、請求の範囲第１項に記載の化合物の使用。