PT91042B - Processo de preparacao de derivados da pirimidina fundidos, dos seus intermediarios e de composicoes farmaceuticas - Google Patents

Processo de preparacao de derivados da pirimidina fundidos, dos seus intermediarios e de composicoes farmaceuticas Download PDF

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Description

presente invento refere-se a um processo de preparação de um composto de fórmula fi) :
tu
ou de um seu sal farmacêutieamente aceitável, na qual é um anel de sub—fórmula (a), (b) ou (c):
x> « x>
<*) Ib) (C),
oxigénio ou enxofre e é alquilo em cj_gr alcenilo em C2_gTcicloalquil em
Cj_g-alquilo etn ou alquilo em C^_^ substituído por 1 a 6 * HY·/;*#··
11:36:34 f
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-2grupos fluoro, caracterizado por compreenderi
a) para compostos em que é un grupo de sub-fórmu la (a), a reacção de um composto de fórmula (2)j
na qual R^ é como anteriormente definido, eoa ura composto de fórmula (3) ϊ i/co
é aleesxilo em ou amino;
onde Ii
b) para compostos em que ® om grupo de sub-fórmu la Ca) ou fb), a ciclização de um composto de fórmula (4)
NH-CO
Λ s CON»
X) («) na qual R^ é como«anteriormente definido e é um grupo de sub-fórmula Ca) ou (b) como anteriormente definidos,
c) para compostos onde 3® é um grupo de sub-fórmula fe) e X ó oxigénio, a ciclizaçSo de um composto de fórmula C5);
KH
ÍSJ
Λ«βί%ς».ί5αί5. .<, . > -,. · · ,
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oxidação?
â) para compostos onde é mu grupo de sub-fórmula (c) e X 4 enxofre, a reacçéío de um composto de fórmula (6) s o
HH j
tionilo ou um seu equivalente químico? e em seguida formar opeionaIment© ura sal farmacêuticamente aceitável.
invento refere-se ainda ao processo de preparação de intermediários de fórmula (4), bem como de composiçSes farmacêuticas contendo aqueles compostos.
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-4MEMÓRIA DESCRITIVA presente Invento refere-se a derivados fundidos da pirimidina, ao® processos para a sua preparação, aos interma diários na sua preparação, ao seu uso coroo agentes terapêuti cos e a composições farmacêuticas contendo-os. Os compostos deste invento são inibidores âe uma fosfodiesterase GMP cícl£ ca Insensível à calmodulina e são úteis no combate das situações em gue se pensa gue tal inibição é benéfica, são broncodilatadores, e têm portanto, utilidade no combate de doenças pulmonares obstructivas crónicas reversíveis tais como asma e bronquite. Além disso, os compostos deste invento são vasodiíatadores e têm, portanto, valor no combate da angina, hipertensão e insuficiência cardiaca congestiva.
tos da
Consequentemente o presente invento proporciona fórmula (1): ° compo®
Cl) e seus sais farmacêuticamente aceitáveis, na qual
Ca) (b) fc)
X é oxigénio ou enxofre, e R é alquilo C2.-G' alquenilo c2-6' alquilo ou alquilo substituido cicloalquilo 5 por 1 a 6 grupos
Γ—----BAD ORIGINAL $
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-5flúor.
Adequada mente, é alquilo 02_^, por exemplo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo ou pentilo,
Adequadamente, R^ é alquenilo C3_5, por exemplo, alilo, butenilo ou pentenila.
Adequadamente, R é cíclopropilmetilo.
Exemplo® de alquiloc^^ substituído por 1 a 6 grupos flúor incluem -CF-CH/CF-j ou -CF2CHFCF3*
De preferência, Rx é n-propilo.
Adequada mente, e um grupo de sub-fórmula (a), for miando assim um sistema de anel pirazolo/73,4-d_27pirimidina ,
Adequada me nte, x$ é um grupo de sub-fórmula (b), for mando assim um sistema de anel tieno/2r2,3-d_7pirimidina,
Adequadamente, I A) ê um grupo de sub-fórraula (c) , θ X é oxigénio, formando assím um sistema de anel /~1.2,5 ~~7oxadia_ 2olq/73,4-dJ7pirintidina ,
Adequadamente, ê um grupo de Sub-fórmula (c), e X é enxofre, formando assim um sistema de anel Z?l,2,5_7t±adiazolo/?3,4-d//pirimidina „
SSo compostos particulares deste inventos
6- ( 2 -propoxifeni 1) pirasolo/T^ ,4 ~d_7pirimidina -4 (5H) -cais,
- (2 -propoxif eni 1) t ienq/7 2,3 -d_7 pir imidin-4 ( 3H} -ona, 2-( 2-propoxifenil)/7*l#2 ,5_7oxadiaz-oloZ73,4«dJ7pirimidin-4(3H)-ona, ou
- C 2-pr opox if e n i 1) ^271,2,5_7t ia d iaz o 1 g/73 r 4'-dj/pít imidin-4(3H) -ona ou seus sais farmacâuticament© aceitáveis.
Este invento abrange todas as formas taiztoraáricas e isoméricas ópticas dos compostos de fórmula (1),
Os compostos da fórmula (1) podem formar sais farmacêu fcicamente aceitáveis com i3es metálicos, tais como meteis al11:36:34
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calinos, por exemplo sódio e potássio, ou com um ião amónio.
para se usar um composto da fórmula (l) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para o tratamento de humanos e outros mamíferos, formula-se, usualmente, de acordo com a prá tica farmacêutica habitual, como uma composição farmacêutica.
Os compostos de fórmula (1), e os seus sais farmacêutjí camente aceitáveis, podem ser administrados de forma padrão para o tratamento das doenças indicadas, por exemplo, oralmen te, sub-lingualmente, parentericamente, transdermicamente, re ctalmente, por administração via inalação ou por via bucal.
Os compostos de fórmula (1), e os seus sais farraaceutj^ camente aceitáveis que são activos quando dado© oralmente ou por administração via bucal, podem ser formulados, adequadamente, em formas de dosagem, tais como líquidos, xaropes, comprimidos, cápsulas e pastilhas, trma formulação líquida oral consiãftuirá, geralmente, dç uma suspensão ou solução do composto, ou sal, num transportador líquido, por exemplo etanol, glicerina ou água, com um agente aromôtizante ou corante. Quando a composição está sob a forma dé um comprimido, pode-se usar qualquer transportador farmacêutico, usualmente utilJL zado para preparar formulações sólidas. Constituam exemplos de tais transportadores, gomas, celuloses, lactose, sacarose e estearato de magnésio. Quando a composição está sob a forma de uma cápsula, qualquer encapsulação usual é adequada, por exemplo, usando os transportadores atrás mencionados num revestimento de cápsula de gelatina dura. Quando a composição está sob a forma de uma cápsula de gelatina mole, pode-se considerar qualquer transportador farmacêutico normalmente usado para preparar dispersões ou soluções, por exemplo, gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos, e são incorporados numa cápsula de gelatina mole.
As composições parentéricas típicas eonsistem de uma solução ou suspensão do composto, ou sal, num transportador estéril aquoso ou não-aquoso, contendo opcionalmente, um óleo ou agente solubilizante parentericamente aceitáveis, por exem f- · -..«..,BAD ORIGINAL
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.1 't.
pio, polietilenogllcol, polivinilpirro-lídona, 2-pirrolidonat ciclodextrina, lecitina, óleo de amendoim, ou óleo de sésamo»
A formulação em supositórios tipica compreende um com-» posto de fórmula (1), ou um seu sal farmacêuticamente aceitável que seja activo quando administrado desta forma, com um agente de ligação e/ou lubrificante, por exemplo, giicois polimericos, gelatinas, manteiga de cacau ou outras ceras ou gorduras vegetais de baixo ponto de fusão ou seus análogos sintéticos.
As formulações transdérmicas típicas compreendem um veículo aquoso ou não aquoso convencional, por exemplo um cre me, ungnato, loção ou pasta, ou estão sob a forma de emplastro, adesivo ou membrana medicada»
As composições típicas para inalação estão sob a forma de uma solução, suspensão ou emulsão, que pode ser administra da sob a forma de um aerosol usando um propulsor convencional, tal como dielorodif luorometano ou triclorofluorometano, ou es tão sob a forma de utn pó para insuflação.
A composição está, de preferência, sob a forma de dosagem unitária, por exemplo, um comprimido, cápsula ou dose aero sol medida, de forma que o paciente possa administrar a ele próprio uma só dose.
Cada unidade de dosagem para administração oral contém, adequadamente, de 0,001 mg/Kg a 3o mg/Kg, e, de preferência, de 0,005 mg/Kg a 15 mg/Kg, e cada unidade de dosagem para adm^ nistraçâo parentérica contém, adequadamente, de 0,001 mg/Kg a 10 mg/Kg, de um composto de fórmula (1), ou de um seu sal far— macêuticamente aceitável, calculado como a base livre.
O regime de dosagem diária, para administração oral é, adequadamente, de cerca de 0,001 rag/Kg a 120 mg/Kg, de um composto de fórmula f1), ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, calculado como a base livre. O regime de dosagem diária para a administração parentérica é, adequadamente, de cerca de 0,001 mg/Kg a 40 mg/Kg, por exemplo cerca de 0,005 mg/Kg a 10
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-8mg/Kg, de utn composto de fórmula (1), ou de um seu sal farma ceuticamente aceitável, calculado como a base livre, o ingre diente activo pode ser administrado como necessário, por exem pio, de 1 a 8 vezes por dia, ou por infusão. As composiçSes do invento são broncodílatadoras e s3o úteis na doença pulmonar obstructiva crónica reversível, pctr exemplo asma e bronquite, As composições do presente invento têm também activida de vasodilatadora e têm utilidade no tratamento de angina, hjL pertensSo e insuficiência cardíaca congestiva. Tais situações podem ser tratadas pela administração oral, sub-lingual, tópj_ ca, rectal, parentérica ou por inalação. Para a administração por inalação, as dosagens são controladas por uma válvula, são administrados como necessário para o adulto, estão, couve nientemente, dentro da gama de C,1-5,0 mg de um composto de fórmula (1), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Os compostos deste invento podem ser co-administrados oom outros compostas farmaceuticamente activos, por exemplo, em aombinação concomitantemente ou sequencialmente. Convenien temente, os compostos deste invento, & os outros compostos on composto, são formulados numa composição farmacêutica. São exemplos de compostos que podem ser incluídos em composições farmacêuticas cora os compostos da fórmula (1), broncodí la tado^ res tais como aminas simpatomimeticas, por exemplo, isoprenalina, isoetarina, salbutamol, fenilefrina e efedrina, ou deri vados das xantinas, por exemplo, teofilina e aminofilina, agen. tes anti-alérgicos, por exemplo, cromoglioato diseódico, antagonistas da histamina, vasodilatadores, por exemplo, bidraIazina, inibidores da enzima de oonversffo da angiotensina, por exemplo, captopril, agentes anti-anginosos, por exemplo, nitra to de isossorbido, trinitrato de glicerol e tetranitrãto de pentaeritritol, agentes anti-arrítmicos, por exemplo, quimidina, procainamida e lidocaina, antagonistas do cálcio, por exem pio, verapatnil e nifedipina, diuréticos, tais como tiazidas e compostos relacionados, por exemplo, bendrofluazida, clorotiazida, clorotalidõna, hidroclorotiasida e outros diuréticos, por exemplo, frusemida e triaptereno, e sedativos, por exemplo nitrazepam, flurazeparo e diazepam.
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6ad original
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Nuwr outro aspecto, o presente invento proporciona um processo para a preparação cie compostos da formula (1), ou seus saís farmâcêuticamente aceitáveis, cujo processo compre eride:
a) para compostos nos quais © é ura grupo de sub-fórmula (a), reagir ura composto da fórmula (2):
T na qual R á C3):
corao acima definido.
cora ura composto da fórmula
alcóxi C, , ou amino; 1-4 na qual L‘
b) Para os compostos nos quais^^A) 4 um qrupo de sub -fórmula <a) ou (b), ciclizar um composto da fórmula (4):
na qual R^ 4 corao acima definido, e 4 um grupo de sub-fórmula (a) ou (b) como acima definido;
c) Para compostos nos quais e dm grupo de sub•2*r $·£·<.'.
•í;íí· ·
ÔAD ORIGINAL
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-fórmula fc) e x é oxigénio, ciclizar um composto da formula
na qual R1 e como atrás definidos, com um agente oxidante;
d) para compostos nos quais é um grupo de sub-fór mula (c) e x é enxofre, reagir um composto da fórmula (6)s
na qual R^- é corno acima definido, com cloreto de tionilo, ou um seu equivalente quíralco;
e formando depois, opcionalmente, um sal farmaceuticamente aceitável.
Adequadamente, reage—se um sal, de adição de ácido de um compossto da fórmula (2), por exemplo o metanossulfonato ou o cloridrato, cora um sal de adição de ácido de um composto da fórmula (3), por exemplo, o sulfato ou o cloridrato, na preseii ça de uma base adequada, tal como acetato de sódio, na ausência de um solvente ou num solvente adequado tal como álcool piridina ou N—metilpirrolidin-2-ona, a uma temperatura elevada, por exemplo, 50-2502C.
Adequadamente, um composto da fórmula (4) é ciclizado aquecendo a uma temperatura elevada, por exemplo, 50-lSoec, na .4í±*T.:
di' '”·*£ 4 j
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ORIGINAL $
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-11presença de um ácido ou de uma base num solvente adequado, tal coara álcoois aquosos, água, tolueno, uai hidrocarbo neto ou acetonitrilo. Conveníenteraente, é ciclizado um composto de fórmula (4) por aquecimento em base aquosa, tal co mo hidróxido de sódio, à temperatura de refluxo da mistura reaccional.
Adequadamente, reage-se um composto da formula (5) com um agente oxidaste num solvente, tal como ácido acético, a uma temperatura moderada, p,e. de O-809C, convenientemente á temperatura ambiente. U» agente oxidante adequado é tetra-acetato de chumbo.
Adequadamente, num sal de adiçSTo de ácido do composto da fórmula (6), por exemplo, o sulfato ou o cloridrato é rea gido com um excesso de cloreto de tionilo ou um seu equivalente químico na ausência de um solvente ou, na presença de um solvente, tal como um halo-hidrocarboneto a uma temperatu ra elevada, por exemplo, de 5C-2QOSC, convenientemente A tem peratura de refluxo da mistura reaccional. Pear u«t seu equiva lente químico quer-se dizer um reagente que reagirá cora um composto da fórmula (6) de uma forma semelhante com cloreto de tionilo, para dar um composto da fórmula (1) na qual X é enxofre, por exemplo N-tionilanilina (j, Org, Chem», 29 2135 (1964)).
O© compostos das fórmula© (2), (5) e (6) e seus sais de adigáo de ácido sSfo conhecidos ou preparáveis de forma con vencional a partir da patente U«5» 3 819 631«
Pode-se preparar um composto da fórmula (4) por reacçâo de 3-amino-4-pirazolecarboxamida ou 2-araino-tiofeno-3-car boxamida com um composto da fórmula (7)j
COL f7)
CR
Γ bad ORIGINAL
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2 na qual H é eotno atrás definido e L é halo.
Adequadamente, L é cloro ou bromo. Adequadamente, um composto da fórmula (7) é reagido com 3-amino-4-pirazolocar·boxamida à temperatura ambientente ou elevada, p.e», 5O-1OQ0C num solvente adequado tal coma tolueno, acetonitrilo ou ura halo-hidrocarboneto p.e, clorofórmio ou diclorometano, opclonalatente na presença de urna base tal como piridina ou trietilamina, para formar um composto da fórmula (4) o qual pode ser ciclizado in situ. ou pode ser isolado, e depois cicllzado como atrás descrito.
Podem-se preparar sais de adição de base farmacêuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (1) através de processos padrão, por exemplo, reagindo uma solução do coraposto da fórmula (i) com uma solução da base*
O seguinte processo de teste biológico, dados © exemplos, servem para ilustrar este invento,
Broncodllatação - ln Vivo
Cobaias machos da estirpe Dunkin Hartley (500-600 g) foram anestesiados, com Sagatal (pentobarbítal sódico) (60 mg/Kg). Foi medida a resistência das vias aéreas usando uma modificação da técnica Konzett-Rossler clássica (j. Pharm. Methods, 13, 309-315, 1985), Infundiu-se, e.v., Π46619 (9, lI-raetanóepaxi-POí2) a uma velocidade de 2,5 nmole/mín, tendo produzido ura estado estável de broncoconstrição (aproxima damente 120% de aumento a partir da resistência basal das vias aéreas) , o coraposto a ser testado foi administrado por injecção era bolus e.v., e registou-se o pico de inibição de broncoconstrição subsequente.
A dose de composto necessária para reduzir a broncoconstrição induzida pela U46619 em 50% e dada como o BDC .
□0
Este resultado demonstra a actividade anti-broncocons trictora ln vivo.
r.....
bad original
2..
11:36:34
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Composto do Exemplo BE>50 ( rool/Kg)
1 5,13
2 2,62
4 4,51
EXEMPLO 1
6—(2-propoxif enil) plrazolo/73,4 -d_j/pir imidin-4 (5rr)-ona
Xhna mistura agitada de metanossulf onato de 2-propoxibenzamidina Cl,0 g), sulfato de 3-amino-4-pÍrazolocarboxamIdá (0/5 g) e acetato de sódio (0,82 g), foi aquecida num banho de óleo (1809C) durante uma hora. A mistura reaccional foi dissolvida em hidróxido de sódio 2 Normal quente CIO ml) e a solução foi tratada com carvão e neutralizada com ácido acético glacial. Recolheu-se um precipitada, lavou-se cora água e eluiu-se a partir de uma coluna de silica com clorofórmio. As fracções combinadas contendo o produto foram evaporadas atá ficarem secas para dar o composto do título, 148 mg» p.f* 182-183»5sc.
KXEKPI.0 2
2-(2-propoxifenil)tíeno/72,3-d_Z7pirlmidln-4(3H) -ona
a) uma solução de cloreto de 2-^prapoxibenzoilo (0,99 g) em acetonitrilo (75 ml) foi adicionada gota a gota durante 5 minutos a uma mistura agitada» arrefecida (osc) de 2-antitrotiofeno-3-carboxaijiida (0,71 g) e trietilamina (0,51 g) em acetonitrilo (7,5 ml). A mistura reaccional foi agitada durante uma hora enquanto se deixou aquecer para a temperatu ra ambiente e deixou-se então repousar durante a noite, o acetonitrilo foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi lavado com água e reoristalizado a partir de etanol-água para dar 2-(2-propoxibenzamido)tiofeno-3-oarboxamida, 0,91 g, p.f. 176,5-178,5SC.
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-14b) Uma mistura agitada de 2-(2-propoxiben2aitiido) -tio feno-3-carboxamida (c,90 g) e piridina (1 ml) em hidróxido de sódío 2 Normal (25 ml), foi aquecida sob refluxo durante 2 horas, A mistura reaccional arrefecida foi neutralizada com ácido clorídrico concentrado para dar um precipitado, e a mis tura resultante foi extraída com clorofórmio (3x25 ml). Os ex tractos combinados foram lavados com água (20 ml) e salmoura (20 ml), secos (sulfato de magnésio) e evaporados sob pressão redusida para dar· um produto em bruto o qual foi recristalxga. do a partir de etanol-água para dar o composto do título,
0,41 g, p,f. 115-11720.
EXEMPLO 3
2-(2-propoxifenil)Z~l,2,5_Z7oxadiazolo/73,4-d27pirimidin-4(3H)-ona
Adicionou-se tetra-acetato de chumbo (1 g) em porções durante 5 minutos a uma solução agitada de 4-amino-5-nitroso-2-(2-propoxif enil)pirimidin-6-ona (o,52 g) em ácido acético (lo ml) sob azoto. A mistura reaccional foi agitada durante 1,5 horas e depois deixada repousar durante a noite. Recolheu -se um precipitado que foi lavado com água, dissolvido em metanol quente e tratado com carvão. A solução metanólica foi filtrada através de terra de diatomáceas e o filtrado foi eva porado Sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi reoristalizado a partir de metanol para dar o composto do título, 0,19 g, p.f. 163-1642C.
BXBMPLO 4
-( 2 -propoxifeni 1 )Z71,2,5_7tjad iaz ο1ο/7~3,4 -d_~7pir imidln-4 (3H) -ona
Uma solução agitada de sulfata de 4,5-diamino—2-(2-pro poxifenil)-pirimidin-6-ona (0,72 g) em cloreto de tionilo (25 ml), foi aquecida, sob refluxo, durante 2 horas. A mistura reao cional arrefecida foi evaporada sob pressão reduzida, e o resí duo foi lavado com agua e recristalizado a partir de metanol-água, e depois a partir de metanol para dar o composto do tí^
11:36:34 r
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tulo, 0,38 g, p.f, 157,5-158,520.
EXEMPLO 5
Prepararam-se composições farmacêuticas para adminis tração oral combinando os seguintest
2-(2-propoxifeníl)tieno-/2/3-^7piriittidin-4 C3H) -ona
25Í p/p de lecitina de soja em óleo de soja
Gordura vegetal hidrogenada e ce ra de abelhas % P/P
0,5 3,0 7,14
90,45 88,2 84,41
9,05 8,8 8,45
As formulações sSo então vertidas para dentro de cápsulas de gelatina moles»
EXEMPLO 6 preparou-se uma composição farmacêutica para administração parentérica dissolvendo o composto do título do Exemplo 4 (0,02 g) ent polietilenoglicol 300 (25 ml) com aquecimento, Esta solução é então diluída com água para injecçSas Ph. Eur. (até 100 ml). A solução é então esterilizada por fil tração através de um filtro de membrana de 0,22 micron, e selada em recipientes esterilizados.
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Claims (10)

1 - Processo de preparação de um composto de fórmula (I):
ou de utn seu sal farmacéuticaroente um anel de aub-fórmula (a).
aceitável, na (b) ou (c) :
qua 1
H (a) (b) (c).
X é oxigénio ou enxofre e
Rj é alquilo era C^_g, alcenilo em C2-6i cicloalquil era C3 5-alquilo em C3 4 ou alquilo era substituído por 1 a 6 gru pos fluor o, caracterizado por compreenders
a) para compostos em queJj^Ã^ é um grupo de sub-fórmu la (a), a reacçâfo de um composto de fórmula (2)s (2) na qual R^ é corno anteriormente definido, com um composto de
•.ãíhfa.í è* «et T* w t*:< -'.'“'i ·- : !
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Γ
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-17(3) fórmula (3)r i/co H2N H7 onde ΙΓ é alcoxilo em C^_4 ou amino;
b) para compostos era qu© ura 5ruP° sub-.fórmu la (a) ou Çb), a ciclização a© um composto d© fórmula (4) na qual é como anteriormente definido © 5© é um grupo de sub-fórmula (a) on (b) como anteriormente definidos?
c) para compostos onde )3> é um grupo de sub-fórmula (c) e X é oxigénio, a ciclização de ura composto de fórmula (5):
NO
NH, (5) na qual Rx é como anteriormente definido, com um agente de oxidação;
d) para compostos onde Jjfóh) é ura grupo de sub-fórmula (c) e X é enxofre, a reacção de um composto de fórmula (6)j »' dg?
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L
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-18S(.
NH
NH.
C6>
na qual R é como anteriormente definido, com um cloreto de tionilo ou ura seu equivalente químico; e etn seguida formar opcionalmente um sal farmacêuticamente aceitável.
2 - Processo de acordo com a reiv. 1 caracterizado por se preparar um composto no qual R1 é alquilo em C2_&.
3 - Processo de acordo com a reiv. 1, caracterieado por se preparar um composto no qual R^ á n-propilo.
4 — Processo de acordo com qualquer uma das reiv. 1 a
3, caracterizado por se preparar ura composto no qual um grupo de sub-fórmula (a).
5 - Processo de acordo com qualquer uma das reiv, 1 a
3, caracter izado por se preparar um composto no qual ê ura grupo de sub-fórmula CM ,
6 - Processo de acordo com qualquer uma das reiv. 1 a 3, caracterizado por se preparar um composto no qual um grupo de sub-fórmula (c) e X e oxigénio.
7 - Processo de acordo com qualquer uma das reiv. la
3, caracterizado por se preparar um composto no qual 4 um grupo de sub-fórmula (c) e X e enxofre»
8 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto que 4
6-C2~propaxi£eniI)pira3oloZ73 j4~ó_7pir±midin-4(5H) -ona,.
2 — f 2 -pr opox ifen ί1)t ie ηο/Σ, 3 -d_/pir im id in -4 (3H ) - ona ,
2-f2-pronoxif9nil)/~1.2.5 ~7oxadiagQlo/~3,4-d ~7plrlml• < > - -j
-5, áTuZ&fâeZ, 7. ; - * —-Λ}. .·,· - x ·.
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-19 — din-4(3H)-ona,
2-(2-propoxi£enil)/7lz2/5J7tlaaiazolo/73,4-i3j7pirInTÍdin-4(3H) -ona, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.
9 - Processo de preparação de uma composição farmacêu t,ic3f caracterizado por compreender associar um composto d© formula (1), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 com um veículo farmacêuticamente aceitável.
10 - Processo de preparação de um composto de fórmula (4), como definido na reivindicação 1, caracterizado por compreender a reaoção de 3-aminô-4-pirazoIecârboxamiâa ou de 2-aminotiõfeno-3-carboxaraiâa com um composto de fórmula f7):
(7>
I 2 na qual R é como definido na reivindicação 1 e L é halo.
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