PT93885A - Processo de preparacao de derivados da fenilpirimidona e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo de preparacao de derivados da fenilpirimidona e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

70 848 CT/mrp/11990
MEMÓRIA DESCRITIVA 0 presente invento refere-se ao processo de preparação de derivados da fenilpirimidona, de composições farmacêuticas que os contêm e ao seu uso como agentes terapêuticos. Os compostos do presente invento são inibidores de uma fosfodiesterase GMP cíclica, insensível à calmodulina, e são usados para combater estados onde se pensa que esta inibição benéfica. São broncodila-tadores e são portanto úteis para combater doenças obstrutivas reversíveis, crónicas, dos pulmões tais como a asma e a bronquite. Além disso, são vasodilatadores e deste modo são úteis para combater a angina, a hipertensão e a falência cardíaca congestiva. São úteis no tratamento de distúrbios da motilidade gastrintestinal, por exemplo no síndroma do cólon irritável.
As patentes dos E.U.A. 3660403 e 3745161 descrevem compostos de fórmula geral (A) : 01
R— [ArJ onde C0X e 0Y estão numa posição orto em relação um ao outro e [Ar] está na posição para, quer em relação a CQX, quer em relação a OY, R é inter alia aleóxilo inferior, [Ar] é inter alia fenilo, X é inter alia hidróxilo, amino, alquilamino, dialquilamino ou aleóxilo, e Y é inter ....alia hidrogénio. Estes compostos são descritos como tendo actividade anti-inflamatória, anti-pirética e analgésica. Não é especificamente descrito nenhum dos compostos do presente invento. A patente dos E.U.A. 4031093 descreve compostos anti--alérgicos de fórmula (B) :
70 848 CT/mrp/11990
-5-
onde Z é inter alia alcóxilo em ou alcenilóxilo em C£„g e R é hidrogénio ou o resíduo de um grupo éster facilmente clivável. A patente dos E.U.A. 4082751 descreve compostos anti-alérgi-cos de fórmula (C) :
onde Z^ é inter alia alcóxilo inferior ou alcenilóxilo inferior. A patente dos E.U.A. 4082751 descreve também compostos intermédios de fórmula (D) :
onde Z* é definido como acima. No J. Med. Chem., 1982, 2L·, 1145--1150 indica-se, na página 1148, que os compostos de fórmula (D) têm uma actividade anti-alérgica insignificante. A patente dos E.U.A. 4241056 descreve 3-(4-hidroxi-5--pirimidil)ureido-penicilinas. Como intermediários para estes compostos descrevem-se compostos de fórmula geral (E) :
onde R é inter alia fenilo, opcionalmente, substituído por alcóxilo em . Nenhum dos compostos do presente invento é, especificamente descrito. 70 848 CT/mrp/11990 -6-
De acordo com o presente invento, fórmula (1) :
preparam-se compostos de
(D e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, onde R^· é alquilo em C^_g, alcenilo em C2_g} (cicloalquil em C3_5>(al-quilo em C^_g), fenil (alquilo em Cj_g) ou alquilo em C^_g substituído por um a seis grupos fluoro; e R2 é alquilo em C^.g, fenilo, hidróxilo, alcóxilo em Cj_g, halo, -NHC0R3, -NHCONHR4, 5-tetrazolilo, -C02R5, ciano, -C0NR6R7 ou --NR8R9, onde R3 a R7 são, independentemente uns dos outros, hidrogénio ou alquilo em C^_g e R8 e R9 são independentemente um do outro, hidrogénio ou alquilo em C^_g opcionalmente substituído com hidróxilo, com a condição de que o átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto não esteja substituído cora hidróxilo. R1 é, adequadamente, alquilo em C2_5, por exemplo, etilo, n--propilo, isopropilo, butilo, isobutilo ou pentilo. R* é, adequadamente, alcenilo em Cg_5 por exemplo, alilo, butenilo ou pentenilo. R^ é, adequadamente, ciclopropilmetilo ou benzilo.
Exemplos de alquilo em C-j^g substituído por 1 a 6 grupos fluoro, incluem -CFg, -CH2CFg ou -CF2CHFCFg.
De preferência, R^ é n-propilo. R2, é adequadamente, fenilo ou alquilo em C^_g, por exemplo, metilo, etilo, propilo ou butilo. R2 é, adequadamente, hidróxilo, alcóxilo em C-j^g, por exemplo, metóxilo, etóxilo ou propóxilo, ou halo por exemplo, fluoro, cloro, bromo ou iodo.
70 848 CT/mrp/11990 -7- R2 é, adequadamente, -NHCOR3, por acetamido, propionamido ou butiramido. R2 é, adequadamente, -NHCONHR^, por exemplo, ureído ou N-me- tilureído. R2 é, adequadamente, 5-tetrazolilo ou -CC^R5, por exemplo, carbóxilo, metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo. R2 é, adequadamente, -ciano ou -C0NR6R7, por exemplo, carboxamido, R-metilcarboxamido, N-etilcarboxamido ou N-propilcarboxamido. R2 é, adequadamente, -NR3R^, por exemplo, amino, metilamino, etilamino, propilamino, 2-hidroxietilamino, 3-hidroxipropilamino ou bis-(2-hidroxietil)amino. São compostos especificos deste invento: 6-amino-2-(2-propoxifenil)pirimidin-4[3H]-ona, 6-acetamido-2-(2-propoxifenil)pirimidin-4[3H]-ona, 6-propionamido-2-(2-propoxifenil)pirimidin-4[3H]-ona, 6-butiramido-2-(2-propoxifenil)pirimidin-4[3H]-ona, 6-N'-metilureído-2-(2-propoxifenil)pirimidin-4[3H]-ona, 4,6-di-hidroxi-2-(2-propoxifenil)pirimidina, 4-cloro-6-hidroxi-2-(2-propoxifenil)pirimidina, 6-etilamino“2-(2-propoxifenil)pirimidin-4[3H]-ona, 6-propilamino-2-(2-propoxifenil)pirimidin-4[3H]-ona, 6-(2-hidroxietilamino)-2-(2-propoxifenil)pirimidin-4[3H]-ona, 6-<3-hidroxipropilamino)-2-<2-propoxifenil)pirimidin-4[3H]-ona, 4-hidroxi-6-metil-2-(2-propoxifenil)pirimidina, ácido 6-hidroxi-2-(2-propoxifenil)pirimidina-4-carboxilico, 6-hidroxi-2-(2-propoxifenil)pirimidina-4-carboxilato de etilo, 6-hidroxi-2-(2-propoxifenil)pirimidina-4-carboxamida, -8- -8- 70 848 CT/mrp/11990 >áír 4-ciano-6-hidroxi-2-(2-propoxifenil)pirimidina, 2-(2-propoxifenil)-6-(lH-tetrazol-5-il)pirimidin-4(3H)-ona, 4-etil-6-hidroxi-2-(2-propoxifenil)pirimidina, 4-hidroxi-6-fenil-2-(2-propoxifenil)pirimidina, N-metil-6-hidroxi-2-(2-propoxifenil)pirimidina-4-carboxamida, N-etil-6-hidroxi-2-(2-propoxifenil)pirimidina-4-carboxamida, N-propil-6-hidroxi-2-(2-propoxifenil)pirimidina-4-carboxamida, 6-etoxi-2-(2-propoxifenil)pirimidin-4[3H]-ona, ou 6-N,N-bis-(2-hidroxieti^amino-2-(2-propoxifenil)pirimidin-4(3H)--ona ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 0 presente invento abrange o processo de preparação de todas as formas tautómericas e dos isómeros ópticos dos compostos de fórmula (1).
9 Ô Q
Os compostos de fórmula (1) onde R* é -NR R podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com ácidos tais como os ácidos clorídrico, bromídico, sulfúrico e fosfórico.
Os compostos de fórmula (1) podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com iôes metálicos, tais como os metais alcalinos, p. ex., sódio e potássio, ou com um ião amónio.
Para usar um composto de fórmula (1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para o tratamento de humanos e de outros mamíferos, ele é formulado, normalmente, de acordo com a prática farmacêutica convencional na forma de uma composição farmacêutica.
Os compostos de fórmula (1) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados, do modo habitual, para tratamento das doenças indicadas, p. ex., por via oral, sub-lin-gual, parantérica, transdérmica, rectal, por inalação ou por via bucal.
Os compostos de fórmula (1) e os seus sais farmaceuticamente -9- -9- 70 848 CT/mrp/11990 fí_S— aceitáveis que são activos quando administrados oralmente ou por via bucal, podem ser formulados como líquidos, xaropes, comprimidos, cápsulas e pastilKas. Uma formulação líquida oral consistirá, geralmente, numa suspensão ou solução do composto ou do sal num veiculo liquido, p. ex., etanol, glicerina ou água com um agente aromatizante ou corante. Quando a composição está na forma de um comprimido, pode-se usar qualquer transportador farmacêutico normalmente utilizado para preparar fomulações sólidas. Exemplos destes transportadores incluem, estereato de magnésio, amido, celuloses, lactose e sacarose. Quando a composição está na forma de uma cápsula, qualquer rotina de encapsulamento é adequada, p.ex., usando os transportadores acima mencionados numa cápsula de gelatina dura. Quando a composição está na forma duma cápsula de gelatina mole, pode-se usar qualquer transportador farmacêutico normalmente utilizado para preparar dispersões ou suspensões, p. ex., gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos, e incorporam-se numa cápsula de gelatina mole.
As composições parentéricas típicas consistem numa solução ou suspensão do composto ou do sal num transportador estéril, aquoso ou não aquoso, contendo, opcionalmente, um óleo ou um agente solubilizante parentericamente aceitáveis, p. ex., polieti-tilenoglicol, polivinilpirrolidona, 2-pirrolidona, ciclodextrina, lecitina, óleo de amendoim ou óleo de sésamo.
Uma formulação para supositórios típica compreende um composto de fórmula (1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável que seja activo quando administrado deste modo, com um agente ligante e/ou lubrificante, por exemplo, glicóis políméricos, gelatinas, manteiga de cacau ou outras gorduras ou ceras vegetais de baixo ponto de fusão.
As formulações transdérmicas típicas compreendem um veiculo convencional, aquoso ou não aquoso, p. ex., um creme, unguento, loção ou pasta ou estão na forma de, emplastro, membrana ou penso medicado.
As composições clássicas para inalação estão sob a forma de uma solução, suspensão ou emulsão que possam ser administradas w~ -10- 70 848 CT/mrp/11990 sob a forma de aerossol usando um gás propulsor convencional tal como o diclorodifluorometano ou o triclorofluorometano, ou estão sob a forma de pó para insuflação.
De preferência, a composição está sob a forma de uma unidade de dosagem, p. ex., um comprimido, cápsula ou aerossol de dose controlada de modo a que o paciente possa administrar a si próprio uma dose única.
Cada unidade de dosagem para administração oral contém, adequadamente, de 0,001 mg/Kg a 30 mg/Kg e, de preferência, de 0,005 mg/Kg a 15 mg/Kg, e cada unidade de dosagem para a administração parentérica contém, adequadamente, de 0,001 mg/Kg a 10 mg/Kg, de um composto de fórmula (1) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, quantidade calculada como base livre. 0 regime de dosagem diária para a administração oral é, adequadamente, de cerca de 0,001 mg/Kg a 120 mg/Kg, de um composto de fórmula (1), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, quantidade calculada como base livre. 0 regime de dosagem diária para administração parentérica é, adequadamente, de cerca de 0,001 mg/Kg a 40 mg/Kg, p. ex., de cerca de 0,005 mg/Kg a 10 mg/Kg, de um composto de fórmula (1) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, quantidade calculada como base livre. 0 ingrediente activo pode ser administrado conforme necessário, p. ex., de 1 a 8 vezes ao dia ou por perfusão. As composições do invento são broncodilatadoras e são úteis no tratamento de doenças obstrutivas reversíveis, crónicas, dos pulmões, p. ex., asma e bronquite. As composições do presente invento são úteis no tratamento de distúrbios da motilidade gastrintestinal, tais como o síndroma do cólon irritável. As composições do presente invento têm actividade vasodilatadora e são úteis no tratamento da angina, hipertensão e falência cardíaca congestiva. Estes estados podem ser tratados por administração oral, sub-lingual, tópica, reotal, parentérica ou por inalação. Para administração por inalação as dosagens são controladas por uma válvula e são administradas conforme requerido e, para um adulto, estão convenientemente, na gama de 0,1-5,0 mg de um composto de fórmula (1) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. -11- 70 848 CT/mrp/11990
Os compostos preparados por este invento podem ser co-admnis-trados com outros compostos farmaceuticamente activos, p. ex., em combinação, concorrentemente ou sequencialmente. Os compostos deste invento e o outro ou outros compostos activos são, convenientemente, formulados em composições farmacêuticas. Exemplos de compostos que podem ser incluídos em composições farmacêuticas com os compostos de fórmula (1), incluem broncodila-tadores tais como as aminas simpatomiméticas, p. ex., isoprenali-na, isoetarina, salbutamol, feniletrina e efedrina ou derivados de xantina, por exemplo, teofilina e aminofilina, agentes anti-alér-gicos, p. ex., cromoglicato de dissódio, antagonistas de histamina, vasodilatadores, p. ex., hidralazina, inibidores de enzima conversora de angiotensina p. ex., captopril, agentes anti--angina, p. ex., nitrato de iso-sorbido, trinitrato de glicerilo e tetranitrato de pentaeritritol, agentes anti-arrítmicos, p. ex., quinidina, procaínamida e . lidocaina, antagonistas de cálcio, p. ex., verapamil e nifedipina, diuréticos, tais como as tiazidas, e compostos relacionados, p. ex., bendrofluazida, cloro-tiazida, clorotalidona, hidroclorotiazida, e outros diuréticos, p. ex., frusemida e triamtereno e sedativos, p. ex., nitrazepam, flurazepam e diazepam.
Num seu aspecto, o presente invento refere-se a um processo de preparação dos compostos de fórmula (1), ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, processo que compreende:
O a) para os compostos onde íc* é amino, fazer reagir um composto de fórmula (2):
NH
2 (2) onde R1 é definido como acima, com um cianoacetato de alquilo em Cl-6; o b) para os compostos onde R·6· é hidróxilo, fenilo, alquilo em C1_6 ou carbóxilo, fazer reagir um composto de fórmula (2) definida como acima, com um composto de fórmula (3): (3) .0 -12- 70 848 CT/mrp/11990 Η
Η*1 onde X é um grupo deslocável, R11 é hidróxilo, fenilo, alquilo em Ci_6 ou carbóxilo e R·*·9 é um grupo formador de éster; c) para os compostos onde R* é -NHC0R , fazer reagir um composto de fórmula (1) onde R* é amino, com um agente de formila-çsão ou um agente de alcanoilação em C2-7; d) para os compostos onde R2 é -NHCONHR4 onde R4 é alquilo em C^_g, fazer reagir um composto de fórmula (1) onde R2 é amino com um isocianato de alquilo em C^_g; 9 e) para os compostos onde R* é -NHCONH2, fazer reagir um composto de fórmula (4)
onde R* é definido como acima com amónia; f) para os compostos onde R2 é halo, hidrolizar um composto de fórmula (5):
Y
(5) Y onde R1 é definido como acima e Y é halo; g) para os compostos onde R2 é -NR8R9, fazer reagir um composto de fórmula (1) onde R2 é halo, com uma amina HNR8R9 onde -13- 70 848 CT/mrp/11990 ο η R e R° são definidos como acima; h) para os compostos onde R2 é -C02R^ onde R® é alquilo em C^_g, fazer reagir um composto de fórmula (1) onde R* é
R R carbóxilo, com Ru0H onde R é alquilo em C^_g na presença de um catalisador de ácido; i) para os compostos onde R2 é -CONR^R7, fazer reagir um composto de fórmula (1) onde R2 é -Ct^R^ onde R® é alquilo em Ci_g, com uma amina HNR^R7 onde R^ e R7 são definidos como acima; 2 j) para os compostos onde R é ciano, desidratar um composto de fórmula (1) onde R2 é -CONH2; k) para os compostos onde R2 é 5-tetrazolilo, fazer reagir um composto de fórmula (1), onde R2 é ciano, com um sal de azida; ou
O l) para os compostos onde R é alcóxilo em C^_g, fazer reagir um composto de fórmula (1) onde R2 é halo, com um sal de alcóxido em C^_g; e depois, opcionalmente, preparar um sal farmaceuticamente aceitável.
Um composto de fórmula (2) é, adequadamente, tratado com um cianoacetato de alquilo em C^_g tal como o cianoacetato de etilo ou com um composto de fórmula (3) em água ou num solvente orgânico, tal como um alcanol em ou dimetilformamida, ou em suas misturas, na presença de uma base tal como 0 hidróxido de sódio, um alcóxido de sódio ou hidreto de sódio, à temperatura ambiente ou a uma temperatura superior, p. ex., a 40-150eC, convenientemente à temperatura de refluxo da mistura reaccional. X é, adequadamente, hidróxilo ou um seu derivado, por exemplo, X é hidróxilo protegido^oomo sililóxilo, um residuo ácido (p. ex., alcanoilóxido em C^_g) ou um residuo de éter (p. ex., metóxilo ou etóxilo). R3·^ é, adequadamente, alquilo em C^_g, p. ex., metilo ou etilo. De preferência, quando R·^ for hidróxilo, R10 for etilo e X for etóxilo, isto é, um composto de fórmula (2), faz-se reagir com malonato de dietilo. De preferência quando R for metilo, etilo ou fenilo, R^® é etilo e 70 848 CT/mrp/11990
-14- X é hidroxilo, isto é, um composto de fórmula (2), faz-se reagir com acetoacetato de etilo, propionilacetato de etilo ou benzoilacetato de etilo. De preferência, quando R^ for carbóxilo, R10 for etilo e X for hidróxilo, isto é, um composto de fórmula (2), faz-se reagir com 4-oxalacetato de etilo.
O A reacção entre um composto de fórmula (1) onde R* é amino e um agente de formilação ou um agente de alcanoilação em ^2-1’ ® realizada, convenientemente, na ausência de um solvente ou num solvente adequado tal como a N-metilpirrolidona ou a piridina à temperatura ambiente ou a uma temperatura superior, p. ex., a 50-200°C, de preferência a 100-150eC. Exemplos de agentes de formilação incluem o ácido fórmico, um formato de alquilo em C-^_4 ou uma formamida de alquilo em Cj^. Exemplos de agentes de aleanoilação em C£_7 incluem os anidridos de ácidos tais como o anidridos acético, propiónico ou n-butírico ou os halogenetos de ácido tais como o cloreto de acetilo ou de propionilo. A reacção entre um composto de fórmula (1) onde R2 é amino e um isocianato de alquilo em C^_g, ou a reacção entre um composto de fórmula (4) e amónia, são realizadas, convenientemente, num solvente orgânico tal como dioxano, tolueno ou um halo-hidrocarbo-neto, tal como o clorofórmio, à temperatura ambiente ou a uma temperatura superior, p. ex., a 5Q-150eC, de preferência, à temperatura de refluxo da mistura reaccional.
Um composto de fórmula (5) é, adequadamente, hidrolisado por reacção com um ácido concentrado, tal como o ácido cloridrico, num solvente orgânico, tal como um alcanol em Y é, adequada mente, cloro ou bromo. A reacção entre um composto da fórmula (1) onde R2 é halo e uma amina HNR8R9 é, adequadamente, realizada num solvente orgânico, tal como um alcanol em a uma temperatura elevada, por exemplo, a 50-12CTC, de preferência num vaso sob pressão.
O
Um composto de fórmula (1) onde R* é carbóxilo reage, adequadamente, com um excesso de R OH na ausência de solventes ou na presença de um solvente inerte, tal como o tolueno ou um halo--hidrocarboneto, a uma temperatura elevada, p. ex., a 40-120°C,
70 848 CT/mrp/11990 de preferência à temperatura de refluxo da mistura reaccional. Um catalisador ácido adequado é o ácido sulfúrico concentrado ou o cloreto de hidrogénio anidro. A reacção de um composto de fórmula (1) onde R2 é CQ2R®, onde R° é alquilo em C^.g, com HNR R' é realizada, adequadamente, em água ou num solvente orgânico tal como um alcanol em C·^, ou suas misturas, à temperatura ambiente ou a uma temperatura superior, p. ex., a 4Q-120°C, de preferência à temperatura de refluxo da mistura reaccional.
Um composto de fórmula (1) onde R2 é -C0NH2 reage, adequadamente, com um agente desidratante tal como o pentóxido fosforoso, o cloreto de fosforilo ou o cloreto de tionilo, na ausência de um solvente ou num solvente orgânico inerte, tal como o tolueno, à temperatura ambiente ou a uma temperatura superior, por exemplo, a 40-12CTC, de preferência à temperatura de refluxo da mistura reaccional. A reacpão com o cloreto de fosforilo pode resultar na formação de um composto intermédio de cloropirimidina que é, adequadamente, hidrolisado para se obter a pirimidona desejada, por reaccão com ácido acético glacial a temperatura elevada, p. ex., a 40-120eC. A reaccão de um composto de fórmula (1), onde R2 é ciano, com um sal de azida é, adequadamente, realizada num solvente orgânico tal como a dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N--metilpirrolidina-2-ona ou tetra-hidrofurano, a uma temperatura elevada, p. ex., a 40-200eC, de preferência à temperatura de refluxo da mistura reaccional. Os sais de azida adequados incluem azidas de amónio, sódio, potássio ou alumínio.
Um composto de fórmula (1) onde R2 é halo reage, adequadamente, com um sal de aloóxido em C^_g, tal como um alcóxido em Cj^g de um metal alcalino, p. ex., etóxido de sódio ou metóxido de sódio, num solvente orgânico, tal como um alcanol em C·^, a uma temperatura elevada, p. ex., a 50-140eC, de preferência, num vaso sob pressão.
Um composto de fórmula (4) é, adequadamente, preparado fazendo reagir um composto de fórmula (1) onde R2 é amino com 70 848 CT/mrp/11990
-16-fosgénio ou com um seu equivalente químico. Os equivalentes químicos do fosgénio incluem o cloroformiato de triclorometilo ou o carbonildiimidazolo.
Um composto de fórmula (5) é, convenientemente, preparado por reacção de um composto de fórmula (1) onde R2 é hidróxilo, com um agente halogenante, tal como cloreto de fosforilo, cloreto de tionilo ou tribrometo fosforoso. Em alternativa, um composto de 9 fórmula (1) onde R é um hidróxilo, é convertido num derivado de tosilo que reage, depois, de modo convencional, com um anião haleto, como fluoreto, cloreto, brometo ou iodeto, para formar um composto de fórmula (5).
Os compostos de fórmula (2) são conhecidos, ou podem ser preparados de modo convencional,pela patente americana 3 819 631.
Os sais de adição de ácido, farmaceuticamente aceitáveis,
9 fi Q dos compostos de fórmula (1) onde R é -NR°R , podem ser preparados a partir da base correspondente dos compostos de fórmula (1) de modo convencional. Por exemplo, a base pode reagir com um ácido num alcanol em C^_4 ou pode-se usar uma resina de permuta iónica. Os sais dos compostos de fórmula (1) podem ser interconvertidos usando resinas de permuta iónica. Os sais, farmaceuticamente, não aceitáveis são portanto úteis pois podem ser convertidos em sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os sais de adição de bases, farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos de fórmula (1) podem ser preparados por métodos convencionais, por exemplo, por reacção duma solução do composto de fórmula (1) com uma solução de base.
Os métodos de ensaio biológico, os resultados e os Exemplos seguintes servem para ilustrar o presente invento.
Broncodilatação - In vivo
Cobaias macho da estirpe Dunkin Hartley (500 - 600g) foram anestesiadas com Sagatal (pentobarbital de sódio) (60 mg/Kg). A resistência das vias respiratórias foi medida usando uma modificação da técnica clássica de Konzett-Rossler (J. Pharm. Methods, 12., 309-315, 1985). Fes-se a perfusão de U46619 (9,11-
70 848 CT/mrp/11990 -17- -metanoepoxi-PGH2) i.v., a uma velocidade de 2,5 nmol/minuto, o que produziu um estado estacionário de broncoconstricção (cerca de 120% de aumento em relação à resistência basãl . das vias respiratórias). 0 composto ensaiado foi administrado por injecção bolus i.v. e registou-se o subsquente pico de inibição da bronco-constrição. A dose do composto necessária para reduzir a broncoconstrição induzida pelo U46619, em 50%, é indicada pelo valor de BD^q. Estes resultados demonstram a actividade anti-bron-coconstritora in vivo. COMPOSTO BD5q (pmol/kg) 5 8,34 16 6,03 18 9,70
Actividade da Fosfodiesterase A actividade dos compostos do presente invento como inibidores de uma fosfodiesterase GMP cíclica, insensível à calmodulina, foi medida usando o processo descrito no pedido de patente europeia no. 293063. Os compostos dos Exemplos 1 a 24 tinham valores CI^q (concentração do inibidor necessária para inibir 50% da actividade da enzima) na gama de 0,5 a 88 /iM. Os compostos do presente invento têm a vantagem de serem selectivos por não inibirem a fosfodiesterase AMP ciclica (tipo III).
Inibição da actividade espontânea do cólon - in vitro
Cobaias albinas macho (300 - 4Q0g) foram mortas por pancada atrás da cabeça e sangradas. Um segmento de 2 cm de comprimento da parte proximal da ansa hipogástrica do cólon distai foi, rapidamente, dissecado e colocado numa solução de Krebs modificada, morna, e oxigenada (95% 02, 5% C02). 0 tecido foi limpo com solução de Krebs e rejeitou-se o mesentério contíguo.
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Depois atou-se algodão em cada extremo e ligou-se o cólon a um suporte de tecido, num banho para orgãos contendo solução modificada de Krebs, oxigenada, a 37°C. 0 outro extremo do teoido foi ligado a um transdutor isométrico e colocado sob a tensão de Ig. A força desenvolvida pelo músculo foi detectada pelo transdutor e registada num registador de caneta multitraço. A actividade espontânea do cólon, avaliada pela distância de contracção, durante um período de 5 minutos, foi submetida a análise em computador.
Deixaram-se os tecidos em repouso com uma tensão de repouso de lg durante 1 hora, período, durante o qual foram lavados oom intervalos de 15 minutos. Tomaram-se 3 amostras da aotividade pré-dose e calculou-se a média. Os tecidos receberam então a dose e tomaram-se 2 amostras da actividade post-dose. Usou-se o valor mais baixo para calcular a percentagem de relaxamento e construiram-se curvas de resposta ao log da dose. Lavaram-se os tecidos, 10 minutos após a dosagem, e deixaram-se em repouso durante 15 minutos até ao período de controlo seguinte. A concentração do composto necessário para reduzir a actividade espontânea do cólon em 50% é dada pelo valor de CI50. COMPOSTO CI50 (μΜ) 5 2,4 15 0,75 18 3,3 21 3,7
Exemplo 1 6-Amino-2-(2-propoxifeni1)pir inidin-4[3H]-ona
Adicionou-se cianoacetato de etilo (4,52 g) a uma solução agitada de 2-propoxibenzamidina em etanol (preparada a partir de sódio, 1,84 g, em etanol, 100 ml, e de metanosulfonato de 2-
70 848 CT/mrp/11990 -propoxibenzamidina, 11,61 g). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 18 h e, depois, evaporou-se sob pressão reduzida, obtendo-se um residuo que foi dissolvido em água. A solução aquosa foi extraída com éter etílico (2x25 ml) e os extractos etéreos combinados foram lavados com água. A fase aquosa combinada foi tratada com ácido acético glacial até pH 5 para precipitar um produto em bruto. Obteve-se mais produto em bruto extraindo os extractos etéreos com hidróxido de sódio 1 N (2x30 ml) e acidificando os extractos alcalinos combinados com ácido acético glacial até pH 5. 0 produto em bruto combinado foi recristalizado em isopropanol, obtendo-se o composto do titulo, 2,34 g, p.f. 183,5-184,5°C.
Exemplo......2 6-Acetamido-2-(2-propoxifenil)piri\midin-4[3H]-ona
Aqueceu-se uma solução agitada de 6-amino-2-(2-propoxifenil) pirimidin-4[3H]-ona (0,5 g) e anidrido acético (5 ml), sob refluxo durante 2,5 h. A mistura reaccional arrefecida foi evaporada sob pressão reduzida até se obter um resíduo que foi lavado com água e reoristali2ado duas ve2es em metanol, obtendo-se o composto do titulo, 0,29 g, p.f. 230-leC.
Exemplo 3 6-Propionamido-2-(2-propoxifenil)pirimidin-4[3H]-ona
Aqueceu-se uma solução agitada de 6-amino-2-(2--propoxifenil)-pirimidin-4[3H]-ona (0,50 g) e anidrido propiónieo (5 ml), a 140°C durante 2,5 h. À mistura reaccional arrefecida adicionou-se água e etanol e evaporou-se, depois, sob pressão reduzida, até metade do volume. Recolheu-se um precipitado, lavou-se com água e recristalizou-se em etanol, obtendo-se o composto do titulo, 0,41 g, p.f. 228-9°C.
Exemplo 4 6-Butiramido-2-(2-propoxifenil)pirimidin-4[3H]-ona
Aqueceu-se uma solução agitada de 6-amino-2-(2-propoxifenil) pirimidin-4[3H]-ona (0,68 g) e anidrido n-butirico (7 ml), a
70 848 CT/mrp/11990 -20- 140°C durante 5 h. Â mistura reaccional arrefecida adicionou-se etanol e, depois, evaporou-se sob pressão reduzida obtendo-se um resíduo que foi destilado, azeotropicamente, e lavado com água. Eluiu-se o resíduo em sílica com clorofórmio e as fracçSes combinadas contendo o produto foram evaporadas sob pressão reduzida, obtendo-se um produto em bruto que foi recristalizado em isopropanol éter etílico, obtendo-se o composto do título, 0,21 g, p.f. 177-8°C.
Exemplo 5 6-H'-Metilureído-2-(2-proPQXifenil>pirinidin-4r3H1-ona
Aqueceu-se uma solução agitada de 6-amino-2-(2- propoxifenil)pirimidin-4[3H]-ona (0,61 g) e isocianato de metilo (0,14 g) em dioxano, sob refluxo durante 3 h. Adicionou-se uma segunda quantidade de isocianato de metilo (0,14 g) e aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante mais 2 h. Adicionou-se uma terceira quantidade de isocianato de metilo (0,28 g) e aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 16 h. Adicionou-se uma quantidade final de isocianato de metilo (0,28 g) e continuou-se a agitação sob refluxo durante mais 7 h. A mistura reaccional arrefecida foi evaporada sob pressão reduzida, obtendo-se um produto em bruto que foi purificado, usando cromatografia em coluna, e por recristalização em metanol, obteve-se o composto do título, 0,18 g, p.f. 234-5°C.
Exemplo 6 4.6-Di-hldroxi-2-(2-propoxifenil^pirinidina
Aqueceu-se uma mistura agitada de malonato de dietilo (17,62 g), metanosulfonato de 2-propoxibenzamidina (29,03 g) e etóxido de sódio em etanol (a partir de sódio, 6,9 g, e etanol, 150 ml), sob refluxo durante 6 h. A mistura reaccional arrefecida foi evaporada sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi dissolvido em água. A solução aquosa adicionou-se ácido clorídrico concentrado, obtendo-se o composto do titulo, 21,56 g. Uma amostra (0,5 g) deste material foi recristalizada, 2 vezes, em metanol obtendo-se o composto, puro, do título, 0,19 g, p.f. 70 848 CT/rarp/11990 -21- 224-5°C.
Exemplo 1 4-Cloro-6-hidroxi-2-(2rpropoxifenil)pirinidina a) Aqueceu-se uma solução agitada de 4,6-di-hidroxi-2-(2-propoxifenil)pirimidina (21,05 g) e oloreto de fosforilo (65,8 g), sob refluxo durante 1,5 h. Removeu-se o excesso de cloreto de fosforilo sob pressão reduzida e adioionou-se o resíduo a gelo. A mistura resultante foi extraída com clorofórmio (200 ml e 2x100 ml) e os extractos de clorofórmio, combinados, foram lavados com água, secos (sulfato de magnésio) e evaporados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi eluído em sílica, com éter, obtendo-se a 4,6-dicloro-2-(2-propoxifenil)pirimidina, 20,69 g. b) Aqueceu-se uma solução agitada de 4,6-dicloro-2-(2-propoxifenil)pirimidina (16,68 g) em ácido clorídrico concentrado (40 ml), n-butanol (80 ml) e água (40 ml), sob refluxo durante 3 h. A mistura reaccional arrefecida foi evaporada sob pressão reduzida, obtendo-se um resíduo que foi lavado com água e éter etílico e recristalizado em isopropanol, obtendo-se o composto do titulo, 8,46 g, p.f. 115,5-116,5eC. Uma amostra (1 g) deste material foi recristalizado por duas vezes em isopropanol, obtendo-se o composto do titulo puro, 0,42 g, p.f. 118-118,5°C.
Exemplo 8 6-Etilaaino-2-(2-propoxifenil)pirimidin-4[3H]-ona
Aqueceram-se 4-cloro-6-hidroxi-2-(2-propoxifenil)pirimidina (0,66 g) e etilamina em etanol (33%, 2o ml), a 90°C num vaso sob pressão durante 16 h. A mistura reaccional arrefecida foi evaporada sob pressão reduzida, obtendo-se um óleo que solidificou após trituração com éter etílico. 0 resíduo foi recristalizado em isopropanol:éter etílico, lavado com água e recristalizado em isopropanol:água, obtendo-se o composto do titulo, 0,47 g, p.f. 187-8eC. -22- -22- 70 848 CT/mrp/11990 EK.emp.XcL-9· 6-Propilamino-2-(2-propoxifenil)pirimidin-4[3H]-ona
Aqueceram-se 4-cloro-6-hidroxi-2-(2-propoxifenil)pirimidina (0,66 g), n-propilamina (1,8 g) e etanol (20 ml), a 90°C num vaso sob pressão durante 16 h. A mistura reaccional arrefecida foi evaporada sob pressão reduzida, obtendo-se um óleo que solidificou após lavagem com água. 0 resíduo foi recristalizado em isopropanol: água obtendo-se o composto do titulo, 0,56 g, p.f. 172-3°C.
Exemplo 10 6-( 2-Hidroxiet i lamino )-2-( 2-propoxif enil )p ir imidin-4 [3H] -ona
Aqueceu-se uma solução agitada de 4-cloro-6-hidroxi-2-(2--propoxifenil)pirimidina (0,43 g) e etanolamina (0,3 g) em n--butanol (8 ml), sob refluxo durante 4 h. A mistura reaccional arrefecida foi evaporada sob pressão reduzida, obtendo-se um resíduo que foi lavado com éter etílico e, depois, eluído, em sílica, com clorofórmio: metanol (eluicão em gradiente). As fracçôes combinadas contendo o produto foram evaporadas sob pressão reduzida obtendo-se um produto em bruto que foi recristalizado em isopropanol:éter etílico, obtendo-se o composto do titulo, 0,28 g, p.f. 164,5-165,5°C.
Exemplo 11 6-(3-HidrQxipr.opllamino)-2-(.2-propoxif.enil.)-pii'iaidin-4r3H3-íma^
Aqueceu-se uma solução agitada de 4-cloro-6-hidroxi-2-(2--propoxifenil) pirimidina (0,66 g) e 3-amino-l-propanol (0,56 g) em n-propanol, sob refluxo durante 16 h. A mistura reaccional arrefecida foi evaporada sob pressão reduzida obtendo-se um óleo que foi repartido por clorofórmio (20 ml) e água (20 ml). Separou-se a fase de clorofórmio da fase aquosa que foi extraída com clorofórmio (2X10 ml) e as fases de clorofórmio combinadas foram lavadas com água, secas (sulfato de magnésio) e evaporadas sob pressão reduzida. Recristalizou-se o resíduo em isopropanol: éter etílico, obtendo-se o composto do titulo, 0,54 g, p.f.
70 848 CT/mrp/11990 -23 147,5-148,5°C.
Ex.e.mp-l.o.12. 4-Hidroxi-6-metil-2-(2-propoxifenil)pirimidina
Aqueceu-se uma mistura agitada de acetoacetato de etilo (0,72 g), metanosulfonato de 2-propoxibenzamidina (1,45 g) e etóxido de sódio em etanol (a partir de sódio, 0,34 g, e etanol, 10 ml), sob refluxo durante 22 h. A mistura reaccional arrefecida foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em água. A solução aquosa foi acidificada com ácido clorídrico concentrado e extraída com clorofórmio (3X15 ml). Os extractos de clorofórmio combinados foram secos (sulfato de magnésio) e evaporados sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi recristalizado em isopropanol:éter etílico, obtendo-se o composto do titulo, 0,65 g, p.f. 109-110,5eC.
Exemplo 13
Acido 6-hidroxi-2-(2-propoxifenil)pirimidina-4-carboxílico
Agitou-se uma solução de metanosulfonato de 2-propoxibenzamidina (2,9 g), 10% ·.’ ·: hidróxido de sódio (4 ml) e 4--oxalacetato de etilo (1,6 g) em água (8 ml), à temperatura ambiente durante 42 h. A mistura reaccional foi evaporada até à secura obtendo-se um produto em bruto que foi lavado com ácido clorídrico diluído e com água, obtendo-se o composto do titulo, 0,82 g, p.f. 179,5-181,5eC. Uma amostra (0,4 g) foi recristalizada em etanol obtendo-se o composto do titulo puro, 0,24 g, p.f. 184-5°C.
Exemplo 14 6-Hidroxi-2-(2-propoxifeni11p ir imidina-4-carboxilato de etilo
Aqueceu-se uma solução agitada de ácido 6-hidroxi-2-(2-propoxifenil)pirimidina-4-carboxilico (1,06 g) em etanol e ácido súlfurico concentrado (0,5 ml), sob refluxo durante 3 h. A maior parte do etanol foi removida, sob pressão reduzida, e adicionou--se, depois, água gelada ao resíduo. Tornou-se a mistura alcalina (pH 10-11) com solução de carbonato de sódio e, depois, extraiu-
70 848 CT/mrp/11990 -24- -se com clorofórmio (3 x 25 ml). Os extractos de clorofórmio combinados foram lavados com água, secos (sulfato de magnésio) e evaporados sob pressão reduzida obtendo-se, após lavagem com éter de petróleo (p.eb. 40-60°), o composto do titulo, 0,85 g, p.f. 135,5-137°C. Uma amostra (0,4 g) foi recristalizada em etanol, obtendo-se o composto, puro, do titulo, 0,22 g, p.f. 137-8°C.
Exemplo-1.5. 6-Hidroxi-2-(2-propoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Agitou-se uma solução de 6-hidroxi-2-(2-propoxifenil)pirimi-dina-4-carboxilato de etilo (0,44 g) em solução aquosa de amoníaco (20 ml), num balão fechado^ à temperatura ambiente durante 4 h e, depois, deixou-se repousar durante 3 dias. A mistura reaccional foi acidificada com ácido clorídrico concentrado para precipitar o composto do titulo, 0,46 g, p.f. 232-4eC. Este foi recristalizado em etanol:metanol obtendo-se o composto do titulo puro, 0,32 g, p.f. 233,5-234,5°C.
Exempl.Q-1.6. 4-Ciano-6-hidroxi-2-(2-propoxifenil)pirinidina
Aqueceu-se uma solução agitada de 6-hidroxi-2-(2-propoxifenil)-pirimidina-4-earboxamida (0,50 g) em cloreto de fosforilo (16 ml) sob refluxo durante 4 h e, depois, evaporou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida para remover o excesso de cloreto de fosforilo. Ao resíduo adicionou-se água e extraíu--se com clorofórmio (3 x 20 ml). Os extractos combinados foram lavados com água, secos (sulfato de magnésio) e evaporados sob pressão reduzida obtendo-se um óleo que foi aquecido, em banho de vapor, com ácido acético glacial (15 ml) durante 4 h. A mistura reaccional arrefecida foi evaporada sob pressão reduzida obtendo--se um produto em bruto que foi combinado com mais produto semelhante preparado a partir da 6-hidroxi-2-(2-propoxifenil)pirimidinta-4-carboxamida (0,82 g) e cloreto de fosforilo (25 ml). Os produtos combinados foram eluidos em sílica com éter:clorofórmio (9:1) e as fracçSes contendo produto foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida, obtendo-se o composto do titulo, 0,31 g, p.f. 135-6°C, (em isopropanol/éter).
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Exemplo 17 2-(2-Propoxifenil)-6( lH-tetrazol-5-il)pirinid-4[3H]-ona
Aqueceu-se uma solução agitada de 4-ciano-6-hidroxi-2-(2-pro-poxifenil)pirimidina (325 mg), azida de sódio (91 mg) e cloreto de amónio (75 mg) em dimetilformamida (15 ml), a 125°C durante 5 h. A maior parte da dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida e adicionou-se água ao resíduo oleoso que solidificou. Arrefeceu-se a mistura, recolheu-se a parte sólida, lavou-se com água e recristalizou-se em ácido acético glacial, obtendo-se o composto do titulo, 174 mg, p.f. 219-221°C.
Exemplo 18 4-Etil-6-hidroxi-2-(2-propoxifenil^pirinidina
Agitou-se uma solução de propionilacetato de etilo (0,79 g), metanosulfonato de 2-propoxibenzamidina (1,45 g) e hidróxido de sódio (0,60 g) em água (5 ml) e etanol (5 ml) à temperatura ambiente durante 22 h. A maior parte do solvente foi removida sob pressão reduzida e adicionou-se água (20 ml). Acidificou-se a mistura até pH 2 com ácido clorídrico concentrado e, depois,, extraiu-se com clorofórmio (3 x 30 ml). Os extractos combinados foram lavados com ácido acético diluído, secos (sulfato de magnésio) e evaporados sob pressão reduzida, obtendo-se um resíduo que foi recristalizado, por duas vezes, em éter obtendo--se o composto do titulo, 373 mg, p.f- 97-98,5°C.
Exemplo 19_ 4-Hidroxi-6-fenil-2-(2-propoxifenil)pirimidina
De modo semelhante ao do Exemplo 18, usando metanosulfonato de 2-propoxibenzamidina (1,45 g) e benzoilacetato de etilo (1,19 g) obteve-se o composto do titulo, 0,49 g, p.f. 163-164,5°C (em isopropanol).
Exemple -20. N-Metil-6-hidroxi-2-(2-propoxifenil)pirimidina-4-earboxamida
Agitou-se uma solução de 6-hidroxi-2-(2-propoxifenil)pirimi-
70 848 CT/mrp/11990 -26 dina-4-earboxilato de etilo (0,40 g) e metilamina em etanol industrial (33%, 15 ml) e em etanol (15 ml) à temperatura ambiente durante 6 h e, depois, deixou-se repousar durante 3 dias. Ã mistura reaccional foi evaporada sob pressão reduzida para dar um produto em bruto que foi recristalizado em etanol, obtendo-se o composto do titulo, 0,26 g, p.f. 165-6eC.
Exemplo 21 N-Etil-6-hidroxi-2-(2-propoxifenil)pirimidine-4-carboxamida
De modo semelhante ao do Exemplo 20, usando 6-hidroxi-2-(2--propoxifenil)pirimidina-4-earboxilato de etilo (0,4 g) e etilami-na em etanol (33%, 15 ml), obteve-se o composto do titulo, 0,31 g, p.f. 182,5-183,5eC (em etanol).
Exemplo 22 N-Propil-6-hidroxi-2-(2-propoxifenil)Pirinidina-4-carboxaiiida
De modo semelhante ao do Exemplo 20, usando 6-hidroxi-2-(2-propoxifenil)pirimidina-4-carboxilato de etilo, propilamina (5 ml) e etanol (10 ml), obteve-se o composto do titulo, 0,35 g, p.f. 194,5°C (em isopropanol).
Ex.eml-a-2.3- 6-Etoxi-2-(2-propoxifenil)pirimidin-4[3H]-ona
Aqueceu-se uma solução agitada de 4-cloro-6-hidroxi-2-(2--propoxifenil)pirimidona (0,5 g) e etóxido de sódio ( a partir de 0,18 g de sódio) em etanol (25 ml) num vaso sob pressão, a 125°C durante 24 h. 0 resíduo obtido após evaporação foi dissolvido em água (20 ml), adicionou-se ácido acético para precipitar uma goma e extraiu-se a mistura com clorofórmio. Por evaporação do extracto obteve-se um produto sólido que foi recristalizado em éter obtendo-se o composto do titulo, 0,07 g, p.f. 95,5-97°C.
Exemplo 24 6-H,N-Bis-(2-hidroxietil)amino-2-(2-propoxifenil)pirinidin-4[3H]- -ona
Aqueceu-se uma solução agitada de 4-cloro-6-hidroxi-2-(2-
70 848 CT/mrp/11990 propoxifenil)pirimidina (0,32 g) e dietanolamina (0,4 g) em 1--propanol (8 ml) sob refluxo durante 17 h. 0 resíduo obtido após evaporação foi purificado por cromatografia "flash" (sílica, 5% de metanol em clorofórmio) e o produto principal foi recristalizado em 2-propanol obtendo-se o composto do titulo, 0,16 g, p.f. lll-112eC.
Exemplo 25
Preparam-se composiçóes farmacêuticas para administração oral combinando os ingredientes seguintes: % p/p 6-N'-metilureído-2-(2-propoxifenil)-pirimidin-4[3H]-ona 0,5 3,0 7,14 2% p/p de lecitina de soja em óleo de soja 90,45 88,2 84,41 cera de abelhas e gordura vegetal hidrogenada 9,05 8,8 8,45
Usam-se, depois, as formulações para encher cápsulas individuais de gelatina mole.
Exemplo 26
Prepara-se uma composição farmacêutica para administração parentérica, dissolvendo o composto do título do Exemplo 15 (0,02 g) em polietilenoglicol 300 (25 ml) com aquecimento. Dilui-se então esta solução, com água, para injecções Ph. Eur. (até 100 ml). A solução é então esterilizada por filtração através de um filtro de membrana de 0,22 micron, e usada para encher recipientes estéreis que são depois fechados.

Claims (12)

  1. 70 848 CT/mrp/11990 REIVIHDICAC8ES 1 - Processo de preparação de um composto de fórmula (1):
    ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, onde R* é alquilo em C^g, alcenilo em C2_g, (cicloalquil em C3_5>(alquilo em C-j^g), fenil(alquilo em C-j^.g) ou alquilo em 01-6 substituído por 1 a 6 grupos fluoro; e O R é alquilo em C^_g, fenilo, hidroxilo, alcoxilo em C^_g, halo, -NHCOR3, -NHCONHR4, 5-tetrazolilo, -C02R5, ciano, -GONR6R7 ou -NRSR9 onde R3 a R7 são, independentemente um do outro, ο η hidrogénio ou alquilo em C^_g e R° e R° são, independentemente um do outro, hidrogénio ou alquilo em opcionalmente substituído por hidroxilo, com a condição do átomo de carbono, adjacente ao átomo de azoto, não estar substituído por hidroxilo; caracterizado por compreender: 9 a) para compostos onde R é amino, fazer reagir um composto de fórmula (2):
    onde R* é definido como anteriormente, com um cianoaoetato de alquilo em C^_g; b) para compostos onde R3 é hidroxilo, fenilo, alquilo em C^_g ou carboxilo, fazer reagir um composto de fórmula <2) -29- 70 848 CT/mrp/11990 definida como atrás, com um composto de fórmula (3):
    onde X é um grupo que se despede, R^ é hidroxilo, fenilo, alquilo em C^_g ou carboxilo e R*® é um grupo formador de ésteres; c) para compostos onde R2 é -NHCOR^, fazer reagir um composto de fórmula (1), onde R2 é amino, com um agente de formilapão ou um agente de alcanoilapão em ^2-7’ d) para compostos onde R2 é -NHCONHR^, onde R^ é alquilo em 2 Ci_6> fazer reagir um composto de fórmula (1) onde R^* é amino, com um isocianato de alquilo em C^_g; e) para compostos onde R2 é -NHC0NH2> fazer reagir um composto de fórmula (4)
    onde R1 é definido como atrás, com amoníaco; f) para compostos onde R2 é halo, hidrolisar um composto de fórmula (5): SEGUE FORMULA (5) (5) -30- 70 848 CT/mrp/11990 Y
    onde R1 é definido como atrás e Y é halo; g) para compostos onde R2 é -NR8R9, fazer reagir um composto de fórmula (1) onde R2 é halo, com uma amina HNR8R9 onde R8 e R9 são definidos como atrás; O R K h) para compostos onde R é -C02R , onde R é alquilo em o Ci-g, fazer reagir um composto de fórmula (1) onde R é κ S carboxilo, com R OH onde R é alquilo em C^_g, na presença de um catalisador ácido; i) para compostos onde R2 é -C0NR8R7, fazer reagir um composto de fórmula (1), onde R2 é -COjjR'* onde R^ é alquilo em C;L_g, com uma amina HNR8R7 onde R8 e R7 são definidos como atrás; 9 j) para compostos onde R* é ciano, desidratar um composto de fórmula (1) onde R2 é -C0NH2; O k) para compostos onde R* é 5-tetrazolilo, fazer reagir um composto de fórmula (1) onde R2 é ciano, com um sal de azida; ou o l) para compostos onde R* é alcoxilo em C^_g, fazer reagir 9 um composto de fórmula (1) onde R é halo, com um sal de alcóxido em C-j^g; e em seguida, opcionalmente, formar um sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R^ ser alquilo era ^2-5’
  3. 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R^ ser alcenilo em Cg_g.
    70 848 CT/rorp/11990 -31- caracterizado
  4. 4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, 1 por R ser n-propilo.
  5. 5 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por R2 ser fenilo ou alquilo em Cj.g.
  6. 6 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por R2 ser hidroxilo, alcoxilo em C^_g ou halo.
  7. 7 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por R2 ser -NHC0R3 ou -NHCONHR4.
  8. 8 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por R2 ser 5-tetrazolilo ou -CC^R^.
  9. 9 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por R2 ser ciano ou -CONR^R^.
  10. 10 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a o p q 4, caracterizado por R ser -NR R .
  11. 11 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem os seguintes compostos: 6-amino-2-(2-propoxifenil)pirimidin-4[3H]-ona 6-acetamido-2-(2-propoxifenil)pirimidin-4[3H]-ona 6-propionamido-2-(2-propoxifenil)pirimidin-4[3H]-ona 6-butiramido-2-(2-propoxifenil)pirimidin-4[4H]-ona 6-N'-metilureido-2-(2-propoxifenil)pirimidin-4[3H]-ona 4,6-di-hidroxi-2-(2-propoxifenil)pirimidina 4-cloro-6-hidroxi-2-(2-propoxifenil)pirimidina 6-etilamino-2-(2-propoxifenil)pirimidin-4[3H]-ona 6-propilamino-2-(2-propoxifenil)pirimidin-4[3H]-ona 6-(2-hidroxietilamino)-2-(2-propoxifenil)pirimidin-4[3H]-ona 6-(3-hidroxipropilamino )-2-(2-propoxifenil)pirimidin-4[3H]-ona 4-hidroxi-6-metil-2-(2-propoxifenil)pirimidina ácido 6-hidroxi-2-(2-propoxifenil)pirimidina-4-carboxílico 6-hidroxi-2-(2-propoxifenil)pirimidina-4-carboxilato de etilo 6-hidroxi-2-(2-propoxifenil)pirimidina-4-carboxamida 4-ciano-6-hidroxi-2-(2-propoxifenil)pirimidina 2-(2-propoxifenil)-6-(lH-tetrazol-5-il)pirimidin-4(3H)-ona 4-etil-6-hidroxi-2-(2-propoxifenil)pirimidina -32- 70 848 CT/mrp/11990 4-hidroxi-6-feni1-2-(2-propoxifenil)piramidina N-metil-6-hidroxi-2-(2-propoxifenil)pirimidina-4-earboxamida N-etil-6-hidroxi-2-(2-propoxifenil)pirimidina-4-carboxamida N-propil-6-hidroxi-2-(2-propoxifenil)pirimidina-4-carboxamida 6-etoxi-2-(2-propoxifenil)pirimidin-4(3H)-ona, ou 6-N,N-bis-(2-hidroxietil)amino-2-(2-propoxifenil)-pirimidin--4(3H)-ona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  12. 12 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracteri2ado por associar um composto preparado de acordo com qualquer das reivindicaçSes 1 a 11, com um portador farmaceuticamente aceitável. Lisboa, umm Por SMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES LIMITED - 0 AGENTE OFICIAL -
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