ES2236534T3 - Nuevos derivados de pirazolopiridina sustituidos con sulfato. - Google Patents
Nuevos derivados de pirazolopiridina sustituidos con sulfato.Info
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Abstract
Compuestos de fórmula general (I) en la que R1 representa un resto de fórmula ¿O-SO2-R3, en la que R3 representa un resto del grupo constituido por alquilo C1-C6, dado el caso sustituido, cicloalquilo C3-8, dado el caso sustituido, o fenilo, dado el caso sustituido; R2 representa H, alquilo C1-6-CO, dado el caso sustituido, o alquilo C1-6-SO2-, dado el caso sustituido; así como sales, isómeros o hidratos de los mismos.
Description
Nuevos derivados de pirazolopiridina sustituidos
con sulfonato.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos químicos, que estimulan la guanilatociclasa soluble, su
preparación y su uso como medicamentos, especialmente como
medicamentos para el tratamiento de enfermedades
cardiovasculares.
Uno de los sistemas de transmisión celular más
importantes en las células de los mamíferos es el
guanosinmonofosfato cíclico (GMPc). Junto con el monóxido de
nitrógeno (NO), que se libera desde el endotelio y transmite señales
hormonales y mecánicas, forma el sistema NO/GMPc. Las
guanilatociclasas catalizan la biosíntesis de GMPc a partir de
guanosintrifosfato (GTP). Los representantes conocidos hasta la
fecha de esta familia se distribuyen tanto según características
estructurales como también según el tipo de ligandos en dos grupos:
las guanilatociclasas particuladas, estimulables mediante péptidos
natriuréticos y las guanilatociclasas solubles, estimulables
mediante NO. Las guanilatociclasas solubles se componen de dos
sub-unidades y contienen con la mayor probabilidad
un hemo por heterodímero, que es una parte del centro regulatorio.
Este presenta una importancia neurálgica para el mecanismo de
activación. El NO puede unirse al átomo de hierro del hemo y así
aumentar claramente la actividad del enzima. Por el contrario las
preparaciones libres de hemo no se pueden estimular mediante NO.
También el CO está en la situación de atacar al átomo central de
hierro del hemo, en donde la estimulación mediante CO es claramente
menor que mediante NO.
Mediante la formación de GMPc y la regulación
resultante de esto de las fosfodiesterasas, canales de iones y
proteinquinasas, la guanilatociclasa juega un papel decisivo en los
distintos procesos fisiológicos, especialmente en la relajación y
proliferación de las células del músculo liso, de la agregación y de
la adhesión de las plaquetas y de la transmisión de señales
neuronales así como de las enfermedades, que se basan en un
trastorno de los procesos anteriormente mencionados. Bajo
condiciones patológicas puede suprimirse el sistema NO/GMPc, lo que
por ejemplo puede llevar a presión sanguínea elevada, a una
activación de las plaquetas, a una proliferación celular múltiple,
disfunción del endotelio, aterosclerosis, angina de pecho,
insuficiencia cardiaca, trombosis, apoplejía e infarto de
miocardio.
Una posibilidad de tratamiento para enfermedades
de este tipo independiente del NO que aspire a influir en la ruta de
señal de GMPc es, en base a la elevada eficiencia que se espera y a
los pocos efectos secundarios, un enfoque muy prometedor.
Para la estimulación terapéutica de la
guanilatociclasa soluble se usaron hasta ahora exclusivamente
compuestos como nitratos orgánicos, cuya actividad se basa en el NO.
Este se forma mediante bioconversión y activa la guanilatociclasa
soluble mediante ataque al átomo central de hierro del hemo. Además
de los efectos secundarios pertenece a las desventajas decisivas de
esta forma de tratamiento el desarrollo de tolerancia.
En los últimos años se describieron algunas
sustancias que estimulan la guanilatociclasa soluble directamente,
es decir, sin liberación previa de NO como, por ejemplo,
3-(5'-hidroximetil-2'-furil)-1-bencilindazol
(YC-1, Wu y col., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch y
col., Br. J. Pharmacol. 120 (1997), 681), ácidos grasos (Goldberg y
col., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279), hexafluorofosfato de
difenilyodonio (Pettibone y col., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985),
307), isoliquiritigenina (Yu y col., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995),
1587) así como distintos derivados de pirazol sustituidos (documento
WO 98/16223).
Además se describen en los documentos WO
98/16507, WO 98/23619, WO 00/06567, WO 00/06568, WO
00/06569 y WO 00/21954 derivados de pirazolopiridina como estimulantes de la guanilatociclasa soluble. En estas solicitudes de patente se describen también pirazolopiridinas, que presentan un resto pirimidina en la posición 3. Tales compuestos presentan una actividad in vitro muy alta referida a la estimulación de la guanilatociclasa soluble. Sin embargo se muestra que estos compuestos presentan algunas desventajas respecto a sus propiedades in vivo como, por ejemplo, su comportamiento en el hígado, su comportamiento farmacocinético, su relación dosis-actividad o su ruta de metabolización.
00/06569 y WO 00/21954 derivados de pirazolopiridina como estimulantes de la guanilatociclasa soluble. En estas solicitudes de patente se describen también pirazolopiridinas, que presentan un resto pirimidina en la posición 3. Tales compuestos presentan una actividad in vitro muy alta referida a la estimulación de la guanilatociclasa soluble. Sin embargo se muestra que estos compuestos presentan algunas desventajas respecto a sus propiedades in vivo como, por ejemplo, su comportamiento en el hígado, su comportamiento farmacocinético, su relación dosis-actividad o su ruta de metabolización.
Por tanto, fue el objetivo de la presente
invención proporcionar otros derivados de pirazolopiridinas que
actúen como estimuladores de la guanilatociclasa soluble, pero que
no presenten las desventajas previamente indicadas de los compuestos
del estado de la técnica.
Por tanto, fue el objetivo de la presente
invención proporcionar otros derivados de pirazolopiridinas que
actúen como estimuladores de la guanilatociclasa soluble, pero que
no presenten las desventajas previamente indicadas de los compuestos
del estado de la técnica.
Este objetivo se consigue según la presente
invención mediante los compuestos según la reivindicación 1. Estos
nuevos derivados de pirazolopiridina se caracterizan por un resto de
pirimidina en la posición 3, que presenta un cuadro de sustitución
determinado, a saber, un resto sulfonato en la posición 5 del anillo
de pirimidina así como un grupo amino en la posición 4 del anillo de
pirimidina.
\newpage
De forma particular la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{1}
- representa un resto de fórmula -O-SO_{2}-R^{3},
- \quad
- en la que
- R^{3}
- representa un resto del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{6}, dado el caso sustituido, cicloalquilo C_{3-8}, dado el caso sustituido, o fenilo, dado el caso sustituido;
- R^{2}
- representa H, alquilo C_{1-6}-CO, dado el caso sustituido, o alquilo C_{1-6}-SO_{2}-, dado el caso sustituido;
así como sales, isómeros o hidratos
de los
mismos.
Son preferidos los compuestos de acuerdo con la
presente invención de fórmula (I), en los que
- R^{1}
- representa un resto de fórmula -O-SO_{2}-R^{3},
- \quad
- en la que
- R^{3}
- representa un resto del grupo constituido por alquilo C_{1-6} que, dado el caso está sustituido con uno a tres restos halógeno, o cicloalquilo C_{3-8},
- R^{2}
- representa H, alquil C_{1-6}-CO, dado el caso sustituido con uno a tres restos halógeno o, alquil-C_{1-6}-SO_{2}, dado el caso sustituido con uno a tres restos halógeno;
así como sales, isómeros e hidratos
de los
mismos.
Son especialmente preferidos a este respecto
compuestos de fórmula (I), en los que
- R^{1}
- representa un resto de fórmula -O-SO_{2}-R^{3},
- \quad
- en la que
- R^{3}
- representa un resto del grupo constituido por metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, n-pentilo, 1,1,1-trifluoro-4-n-butilo, clorometilo o ciclopropilo;
- R^{2}
- representa H o CH_{3}CO;
así como sales, isómeros e hidratos
de los
mismos.
Los compuestos de acuerdo con la invención de
fórmula general (I) se pueden presentar también en forma de sus
sales. Por lo general son de mencionar en esta invención las sales
con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.
En el marco de la presente invención se prefieren
sales fisiológicamente inocuas. Las sales fisiológicamente inocuas
de los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser sales de
las sustancias de acuerdo con la invención con ácidos minerales,
ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos. Son especialmente
preferidas, por ejemplo, las sales con ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
naftalindisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico,
ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico o
ácido benzoico.
Las sales fisiológicamente inocuas pueden ser
igualmente sales metálicas o de amonio de los compuestos de acuerdo
con la invención, que poseen un grupo carboxilo libre.
Son especialmente preferidas, por ejemplo, las
sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, así como las sales de
amonio, que se derivan de amoniaco, o aminas orgánicas como, por
ejemplo, etilamina, di- o trietilamina, di- o trietanolamina,
diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, arginina, lisina o
etilendiamina.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden
existir en formas estereoisoméricas que se comportan bien como
imagen e imagen especular (enantiómeros), o que no se comportan como
imagen e imagen especular (diasetereómeros). La invención se refiere
tanto a los enantiómeros o diastereómeros como también a sus mezclas
respectivas. Las formas racémicas se separan igualmente como los
diastereómeros de forma conocida, por ejemplo, mediante separación
cromatográfica, en los constituyentes individuales. En los
compuestos de acuerdo con la invención los dobles enlaces
disponibles se pueden presentar en la configuración cis o trans
(forma Z ó E).
Además se pueden presentar determinados
compuestos en formas tautoméricas. Estos es conocido por el
especialista en la técnica, y tales compuestos están comprendidos
igualmente en el alcance de la invención.
Además los compuestos de acuerdo con la invención
se pueden presentar en forma de sus hidratos, en los que el número
de moléculas de agua unidas a la molécula depende del respectivo
compuesto de acuerdo con la invención.
En el marco de la presente invención los
sustituyentes presentan en general el siguiente significado, en
tanto no se indique de otra forma:
Alquilo representa en general un resto
hidrocarburo de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de
carbono. Por ejemplo, son de mencionar metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo,
isohexilo.
Cicloalquilo representa en general un
resto hidrocarburo cíclico con 3 a 8 átomos de carbono. Son
preferidos ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Son de
mencionar, por ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y
ciclooctilo.
Halógeno representa en el marco de la
invención flúor, cloro, bromo y yodo.
Los compuestos de acuerdo con la invención de
fórmula (I) se pueden preparar mediante
la reacción del compuesto de fórmula (II)
con compuestos de fórmula
(III)
en un disolvente orgánico en
presencia de una base con calentamiento y a continuación
transformación del grupo éter en el grupo hidroxi libre para dar
compuestos de fórmula
(IV)
así como la reacción subsiguiente
con compuestos de fórmula
X-SO_{2}-R^{2}
en la
que
- X
- representa un grupo saliente sustituible por un grupo hidroxi;
- R^{2}
- presenta el significado dado previamente;
en un disolvente orgánico en
presencia de una base con calentamiento para dar compuestos de
fórmula
(I).
El compuesto de fórmula (II) se prepara según el
siguiente esquema de reacción:
El compuesto de fórmula (III) se obtiene en una
síntesis en varias etapas a partir de la sal de sodio conocida de la
bibliografía del éster etílico del ácido cianopirúvico (Borsche y
Manteuffel, Liebigs. Ann. Chem. 1934, 512, 97). Mediante esta
reacción con 2-fluorobencilhidrazina con
calentamiento y atmósfera de gas protector en un disolvente inerte
como dioxano, se obtiene el éster etílico del ácido
5-amino-1-(2-fluorobencil)-pirazol-3-carboxílico,
que se cicla mediante reacción con dimetilaminoacroleína en medio
ácido bajo atmósfera de gas protector y calentamiento para dar el
derivado de piridina correspondiente. Este derivado de piridina
éster etílico del ácido
1-(2-fluorobencil)-1H-pirazol-[3,4-b]piridin-3-carboxílico
se transforma mediante una secuencia en varias etapas, constituida
por transformación del éster con amoniaco en la amida
correspondiente, deshidratación con un agente deshidratante como el
anhídrido del ácido trifluoroacético para dar el correspondiente
derivado de nitrilo, reacción del derivado de nitrilo con etilato de
sodio y a continuación reacción con cloruro de amonio en el
compuesto de fórmula (II).
El compuesto de fórmula (III) se puede preparar a
partir de los compuestos que se adquieren comercialmente (por
ejemplo, en Aldrich)
t-butoxibis(dimetilamino)metano y
metoxiacetonitrilo mediante reacción de estos reactantes
preferiblemente en cantidades equimolares, preferiblemente a presión
normal y agitación de la solución de reacción durante varias horas,
por ejemplo, durante 12 horas, a temperatura elevada, por ejemplo
de, 60 a 110ºC, preferiblemente de 70 a 90ºC, especialmente
80ºC.
La reacción de los compuestos de fórmulas (II) y
(III) para dar el compuesto de fórmula (IV) se puede llevar a cabo
mediante uso de reactantes en cantidades equimolares respectivamente
con uso del compuesto de fórmula (III) en ligero exceso en un
disolvente orgánico, por ejemplo, un alcohol, preferiblemente
alcohol isoamílico en presencia de una pequeña cantidad de una base,
por ejemplo, una amina orgánica, especialmente piperidina,
preferiblemente a presión normal y agitación de la solución de
reacción durante varias horas, por ejemplo, 12 horas, a temperatura
elevada, por ejemplo, de 60 a 130ºC, preferiblemente de 80 a 120ºC,
en especial 110ºC, y a continuación liberación del grupo hidroxi
mediante reacción del compuesto así obtenido con una cantidad
preferiblemente equimolar de un tiol como, por ejemplo, tiofenol en
presencia de una pequeña cantidad de una base como una base de metal
alcalino, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino,
preferiblemente carbonato de potasio en un disolvente orgánico como,
por ejemplo,
1-metil-2-pirrolidona
preferiblemente a presión normal y agitación de la solución de
reacción durante varias horas, por ejemplo, durante 1 hora, a
temperatura elevada, por ejemplo, de 100 a 200ºC, preferiblemente de
150 a 200ºC.
El compuesto así obtenido de fórmula (IV) se
puede transformar mediante reacción con una cantidad equimolar o un
ligero exceso de un compuesto de sulfonilo de fórmula
XSO_{2}R_{2} en los compuestos de acuerdo con la invención de
fórmula (I). La reacción se lleva a cabo en presencia de una pequeña
cantidad de una base como una amina orgánica, preferiblemente
piridina, preferiblemente a presión normal y agitación de la
solución de reacción durante varias horas, por ejemplo, 12 horas, a
temperatura elevada, por ejemplo, de 40 a 80ºC, preferiblemente de
50 a 70ºC. Los compuestos de sulfonilo se adquieren comercialmente o
de forma conocida por el especialista en la técnica.
Los compuestos de acuerdo con la invención de
fórmula general (I) muestran un espectro de actividad farmacológica
valioso, no predecible.
Los compuestos de acuerdo con la invención de
fórmula general (I) llevan a una relajación vascular, inhibición de
la agregación de los trombocitos y a una reducción de la presión
sanguínea así como a un aumento del flujo sanguíneo coronario. Estas
actividades son mediadas por una estimulación directa de
guanilatociclasa soluble y un aumento de GMPc intracelular. Además,
los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención
refuerzan la actividad de sustancias que aumentan el nivel de GMPc
como, por ejemplo, el EDRF (Endothelium derived relaxing factor,
"factor de relajación derivado del endotelio"), donadores de
NO, protoporfirina IX, ácido araquidónico o derivados de
fenilhidrazina.
Por tanto estos pueden usarse en medicamentos
para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares como, por
ejemplo, para el tratamiento de la presión sanguínea elevada y de la
insuficiencia cardiaca, angina de pecho estable e inestable,
enfermedades de los vasos periféricos y cardiacos, de arritmias,
para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas y de isquemias
como el infarto de miocardio, apoplejía, ataques transitorios e
isquémicos, trastornos de la circulación sanguínea, prevención de la
restenosis como tras terapias de trombólisis, angioplastias
transluminales percutáneas (PTA), angioplastias coronarias
transluminales percutáneas (PTCA), derivación así como para el
tratamiento de arterioesclerosis, enfermedades asmáticas y
enfermedades del sistema urogenital como, por ejemplo, hipertrofia
prostática, disfunción eréctil, disfunción sexual femenina,
osteoporosis, gastroparesis e incontinencia.
Los compuestos descritos en la presente invención
de fórmula general (I) representan también sustancias activas para
la lucha contra enfermedades en el sistema nervioso central, que se
caracterizan por trastornos del sistema NO/GMPc. Especialmente estos
son adecuados para la mejora de la percepción, capacidad de
concentración, capacidad de aprendizaje o capacidad de memoria tras
trastornos cognitivos, como los que aparecen especialmente en
situaciones/enfermedades/síndromes como "Mild cognitive
impairment" ("daño cognitivo suave"), trastornos del
aprendizaje y de la memoria asociados con la edad, pérdida de
memoria asociada con la edad, demencia vascular, trauma
craneoencefálico, apoplejía, demencia que aparece tras casos de
apoplejía ("post stroke dementia", "demencia
post-apoplejía"), trauma craneoencefálico
post-traumático, trastornos de la concentración
generales, trastornos de la concentración en niños con problemas de
aprendizaje y memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia vascular,
demencia con corpúsculos de Lewy, demencia con degeneración de los
lóbulos frontales incluyendo el síndrome de Pick, enfermedad de
Parkinson, palsia nuclear progresiva, demencia con degeneración
corticobasal, esclerosis amilolateral (ALS), enfermedad de
Huntington, esclerosis múltiple, degeneración talámica, demencia de
Creuzfeld-Jakob, demencia por VIH, esquizofrenia con
demencia de psicosis de Korsakoff. Estos son adecuados también para
el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central como
estados de miedo, tensión, y depresión, disfunciones sexuales
condicionadas por el sistema nervioso central y trastornos del
sueño, así como para la regulación de trastornos enfermizos de la
ingestión de alimentos, estimulantes y sustancias adictivas.
Además también son adecuadas las sustancias
activas para la regulación del riego sanguíneo cerebral y
representan, por tanto, agentes de valor para la lucha contra la
migraña.
También son adecuados para la profilaxis y lucha
de las consecuencias de eventos de infarto cerebral (apoplejía
cerebral) como apoplejía, isquemia cerebral y trauma
craneoencefálico. Igualmente los compuestos de acuerdo con la
invención de fórmula general (I) se pueden usar para la lucha contra
los estados de dolor.
Además los compuestos de acuerdo con la invención
poseen actividad antiinflamatoria y se pueden usar, por tanto, como
agentes antiinflamatorios.
Además de esto la invención comprende la
combinación de los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula
general (I) con nitratos orgánicos y donadores de NO.
Los nitratos orgánicos y donadores de NO son por
lo general, en el marco de la invención, sustancias que desempeñan
su actividad terapéutica con la liberación de NO o de especies de
NO. Son preferidos el nitroprusiato sódico, nitroglicerina,
dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida, molsidomina y
SIN-1.
Además la invención comprende la combinación con
compuestos que inhiben la descomposición de guanosinmonofosfato
cíclico (GMPc). Estos son especialmente inhibidores de las
fosfodiestereasas 1, 2 y 5; nomenclatura según Beavo y Reifsnyder
(1990) TiPS 11 página 150 a 155. Mediante estos inhibidores
se potencia la actividad del compuesto de acuerdo con la invención y
se aumenta la actividad farmacológica deseada.
Se aturden conejos mediante golpe en la nuca y se
les extrae sangre. Se extrae la aorta, se libera de tejido adherido
y se divide en anillas de 1,5 mm de ancho y se colocan
individualmente bajo una tensión de entrada en 5 ml de baño de
órgano con solución de Krebs-Henseleit gasificada
con carbógeno caliente a 37ºC de la siguiente composición (mM):
NaCl: 119; KCl: 4,8; CaCl_{2} x 2 H_{2}O: 1; MgSO_{4} x 7
H_{2}O; 1,4; KH_{2}PO_{4}: 1,2; NaHCO_{3}; 25; glucosa: 10.
Se capta la fuerza de contracción con células Statham UC2, se
refuerza y se digitaliza mediante transductores A/D
(DAS-1802 HC, Keithley Instruments, Munich) así
mismo se registra en paralelo sobre un registrador de trazos
continuos. Para la producción de una contracción se añade
fenilefrina al baño de forma acumulativa en concentración creciente.
Tras varios ciclos de control se investiga la sustancia que se va a
probar a dosificación respectivamente creciente en cada uno de los
casos y se compara la altura de la contracción con la altura de la
contracción conseguida en el último caso previo. A partir de esto se
calcula la concentración que se requiere para reducir la altura del
valor de control en el 50% (CI_{50}). El volumen de aplicación
convencional alcanza 5 \mul, la proporción de DMSO en la solución
del baño corresponde al 0,1%. Los resultados se dan a continuación
en la tabla 1:
Se anestesian ratas, se heparinizan, y se
perfunde el hígado in situ por la vena porta. Se toman luego
ex vivo del hígado los hepatocitos de rata primarios mediante
solución de colagenasa. Se incubaron 2 \cdot 10^{6} hepatocitos
por ml respectivamente con la misma concentración del compuesto que
se va a probar a 37ºC. La disminución de sustrato que se va a probar
en el tiempo se determinó bioanalíticamente (HPLC/UV,
HPLC/fluorescencia o CL/EMEM) respectivamente en 5 puntos temporales
en el periodo de tiempo 0 a 15 minutos tras el comienzo de la
incubación. A partir de esto se calculó mediante el número de
células y el peso del hígado el aclaramiento.
La sustancia que se va a probar se administra a
ratas como solución por vía intravenosa por la vena de la cola. En
momentos de tiempo determinados se extrae sangre de las ratas, esta
se hepariniza y se obtiene plasma de la misma mediante
procedimientos habituales. Se cuantifica bioanalíticamente la
sustancia en el plasma. A partir del transcurso de concentración de
plasma - tiempo así determinado se calculan mediante procedimientos
no compartimentales usados habitualmente para este fin los
parámetros farmacocinéticos.
A la presente invención pertenecen preparaciones
farmacéuticas que contienen además de los compuestos de acuerdo con
la invención de fórmula general (I) vehículos no tóxicos, inertes
farmacéuticamente adecuados así como procedimientos para la
preparación de estas preparaciones.
Las sustancias activas pueden presentarse, dado
el caso, en uno o varios de los vehículos anteriormente dados
también en forma microencapsulada.
Los compuestos terapéuticamente efectivos de
fórmula general (I) deben estar presentes en las preparaciones
farmacéuticas anteriormente indicadas en una concentración de
aproximadamente 0,1 a 99,5, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a
95% en peso de la mezcla total. Las preparaciones farmacéuticas
anteriormente indicadas pueden contener además de los compuestos de
acuerdo con la invención de fórmula general (I) también otras
sustancias activas farmacéuticas.
Por lo general muestra ser ventajoso tanto en la
medicina humana como en veterinaria administrar la o las sustancias
activas de acuerdo con la invención en cantidades totales de
aproximadamente 0,01 a aproximadamente 700, preferiblemente de 0,01
a 100 mg/kg de peso corporal cada 24 horas, dado el caso, en forma
de varias tomas individuales, para la consecución de los resultados
deseados. Una toma individual contiene la o las sustancias activas
de acuerdo con la invención preferiblemente en cantidades de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 80, especialmente de 0,1 a 30
mg/kg de peso corporal.
La presente invención se representa a
continuación más detalladamente mediante ejemplos preferidos no
limitativos. En tanto no se indique de otra forma, todos los datos
de cantidades se refieren a porcentajes en peso.
- RT:
- temperatura ambiente
- EA:
- acetato de etilo
- MCPBA:
- ácido m-cloroperoxibenzoico
- BABA:
- acetato de n-butilo/n-butanol/ácido acético/tampón fosfato pH 6 (50:9:25:15; fase orgánica)
- DMF:
- N,N-dimetilformamida
- T1 E1:
- tolueno - acetato de etilo (1:1)
- T1 EtOH1:
- tolueno - metanol (1:1)
- C1 E1:
- ciclohexano - acetato de etilo (1:1)
- C1 E2:
- ciclohexano - acetato de etilo (1:2)
Procedimiento A
(HPLC-EM)
- Eluyente:
- A = CH_{3}CN B = 0,6 g de HCl al 30% / l H_{2}O
- Flujo:
- 0,6 ml/min
- Estufa de columna:
- 50ºC
- Columna:
- Symmetry C18 2,1 * 150 mm
- \quad
- Gradiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento B (HPLC)
- Eluyente:
- A = 5 ml HClO_{4} / l H_{2}O, B = CH_{3}CN
- Flujo:
- 0,75 ml/min
- Temperatura R-L:
- 30,00ºC, 29,99ºC
- Columna:
- Kromasil C18 60 * 2 mm
- \quad
- Gradiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento C (HPLC)
- Eluyente:
- A = H_{3}PO_{4} 0,01 mol/l, B = CH_{3}CN
- Flujo:
- 0,75 ml/min
- Temperatura R-L:
- 30,01ºC, 29,98ºC
- Columna:
- Kromasil C18 60 * 2 mm
- \quad
- Gradiente:
\newpage
Procedimiento D (HPLC quiral)
- Eluyente:
- iso-hexano al 50%, etanol al 50%
- Flujo:
- 1,00 ml/min
- Temperatura:
- 40ºC
- Columna:
- 250*4,6 mm, rellenada con Chiralcel OD, 10 \mum
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento E
(HPLC-EM)
- Eluyente:
- A = CH_{3}CN B = 0,3 g de HCl al 30% / l H_{2}O
- Flujo:
- 0,9 ml/min
- Estufa de la columna:
- 50ºC
- Columna:
- Symmetry C18 2,1 * 150 mm
- \quad
- Gradiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan 40,0 g (229,5 mmol) de
terc-butoxibis(dimetilamino)metano y
16,3 g (229,5 mmol) de metoxiacetonitrilo durante la noche a 80ºC.
Para el procesamiento se elimina el material volátil en evaporador
rotativo y se destila el residuo en tubo de bolas a 140ºC a alto
vacío. El producto contiene según el espectro de RMN (300 MHz,
D_{6}-DMSO) la enamina como mezcla E/Z, que se
genera mediante eliminación de la dimetilamina. Se usa la mezcla de
producto sin más purificación en la siguiente reacción.
Rendimiento: 24,7 g (60%)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se adicionan a 100 g (0,613 mol) de sal sódica
del éster etílico del ácido cianopirúvico (sintetizado de forma
análoga a Borsche y Manteuffel, Liebigs Ann. 1934, 512, 97)
con agitación vigorosa bajo argon en 2,5 l de dioxano a temperatura
ambiente 111,75 (75 ml, 0,98 mol) de ácido trifluoroacético y se
agita durante 10 minutos, con lo que una gran parte del reactante se
disuelve. Luego se agregan 89,93 g (0,613 mol) de
2-fluorobencilhidrazina y se hierve durante la
noche. Tras enfriamiento se filtran con succión los cristales
precipitados de trifluoroacetato de sodio, se lavan con dioxano y se
hace reaccionar luego la solución en bruto.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A la solución obtenida a partir de 2A) se
adicionan 61,25 ml (60,77 g, 0,613 mol) de dimetilaminoacroleína y
56,28 ml (83,88 g, 0,736 mol) de ácido trifluoroacético y se hierve
en argon durante 3 días. A continuación se evapora el disolvente a
presión reducida, se añade el residuo a 2 l de agua y se extrae tres
veces con 1 l de éster etílico cada vez. Se secan las fases
orgánicas reunidas con sulfato de magnesio y se evaporan en
rotavapor. Se cromatografía sobre 2,5 kg de gel de sílice y se eluye
con un gradiente de tolueno / tolueno - acetato de etilo = 4:1.
Rendimiento: 91,6 g (49,9% del valor teórico en dos etapas)
Punto de fusión: 85ºC
R_{f} = (SiO_{2}, T1 E1): 0,83
Se disponen 10,81 g (34 mmol) del éster obtenido
en el ejemplo 2B) en 150 ml con amoniaco en metanol saturado a 0 -
10ºC. Se agita durante dos días a temperatura ambiente y se
concentra a continuación a presión reducida.
Se disuelven 36,1 g (133 mmol) de
1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxamida
del ejemplo 2C) en 330 ml de THF y se adicionan 27 g (341 mmol) de
piridina. A continuación se agregan en el intervalo de 10 minutos
47,76 ml (71,66 g, 341 mmol) de anhídrido del ácido
trifluoroacético, con lo que la temperatura aumenta hasta los 40ºC.
Se agita durante la noche a temperatura ambiente. A continuación se
añade la mezcla de reacción a 1 l de agua y se extrae tres veces con
0,5 l de acetato de etilo cada vez. La fase orgánica se lava con
solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada y con HCl 1N, se
seca con MgSO4 y se evapora en rotavapor.
Rendimiento: 33,7 g (100% del valor teórico)
Punto de fusión: 81ºC
R_{f} (SiO_{2}, T1 E1): 0,74
Se disuelven 30,37 g (562 mmol) de metilato de
sodio en 1,5 l de metanol y se agregan 36,45 g (144,5 mmol) de
3-ciano-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
(del ejemplo 2D). Se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y
se usa la solución obtenida directamente para la siguiente
etapa.
A la solución obtenida del ejemplo 2E) de éster
metílico del ácido
(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]-piridina-3-carboximida
en metanol se le adicionan 33,76 g (32,19 ml, 562 mmol) de ácido
acético glacial y 9,28 g (173 mmol) de cloruro de amonio y se agita
durante la noche a reflujo. Se evapora el disolvente a presión
reducida, se tritura el residuo bien con acetona y se filtra con
succión el sólido precipitado.
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO, 200
MHz): \delta = 5,93 (s, 2H); 7,1 - 7,5 (m, 4H); 7,55 (dd, 1H);
8,12 (dd, 1H); 8,30 (dd, 1H); 9,5 (sa,
4H-intercambiables) ppm.
EM (EI): m/z = 270,2 (M-HCl)
Se disuelven 46,8 g (134,8 mmol) de
1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboximidamida
del ejemplo II en alcohol isoamílico. A esto se agregan 24,7 g
(144,2 mmol) de
3,3-bis(dimetilamino)-2-metoxipropionitrilo
del ejemplo I y 1,15 g (1,33 ml, 13,5 mmol) de piperidina y se deja
agitar durante 3 días a 110ºC. Para el procesamiento se enfría hasta
0ºC, se filtra con succión el producto precipitado, se lava bien con
éter dietílico frío y se seca en estufa de secado a presión reducida
a 50ºC.
- Rendimiento:
- 25,4 g (52,7%)
- Valor R_{f}:
- 0,34 (diclorometano / metanol 20:1)
- RMN ^{1}H:
- (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta = 3,89 (2, 3H, OCH_{3}), 5,79 (s, 2H, CH_{2}), 6,93 (sa, 2H, NH_{2}), 7,10 - 7,26 (m, 3H, Ar-H), 7,31 - 7,39 (m, 2H, Ar-H), 7,89 (s, 1H, H de pirimidina), 8,61 (dd, 1H, H de piridina), 8,92 (dd, 1H, H de piridina)
- EM:
- (ESI pos.), m/z = 305,9 ([M+H^{+}], 700,8 ([2M+H]^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 25,3 g (72,2 mmol) de
2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metoxi-4-pirimidinilamina
del ejemplo III en 500 ml de
1-metil-2-pirrolidona.
A esto se agregan 7,96 g (7,42 ml, 72,2 mmol) de tiofenol y 2,50 g
(18,1 mmol) de carbonato de potasio y se deja agitar aproximadamente
1 hora a 190ºC. Para el procesamiento se separa por condensación el
disolvente, se adiciona al residuo cloruro de amonio semiconcentrado
y se extrae tres veces con acetato de etilo. Con esto precipita el
producto en su mayor parte. Se filtra con succión y se seca en
estufa de secado a presión reducida a 50ºC.
- Rendimiento:
- 18,1 g (72,3%)
- Valor R_{f}:
- 0,44 (diclorometano / metanol 10:1)
- RMN ^{1}H:
- (300 MHz, D_{6}-DMSO), \delta = 5,78 (s, 2H, CH_{2}), 6,66 (sa, 2H, NH_{2}), 7,09 - 7,38 (m, 5H, Ar-H), 7,82 (s, 1H, H de pirimidina), 8,60 (dd, 1H, H de piridina), 8,92 (dd, 1H, H de piridina), 9,4 - 10,2 (sa, 1H, OH).
- EM:
- (ESI pos.), m/z = 337,3 ([M+H^{+}], 673,3 ([2M+H]^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendieron 400 mg (1,19 mmol) de
4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinol
del ejemplo IV en 8,0 ml de piridina y se adicionaron 186,1 mg (1,25
mmol) de cloruro de clorometanosulfonilo. Se agitó la suspensión a
60ºC durante la noche y se adicionó a continuación agua a la mezcla.
El residuo generado se succionó, se lavó con agua varias veces y se
secó varias veces a alto vacío.
- Rendimiento:
- 480 mg (77,3%)
- RMN ^{1}H:
- (400 MHz, D_{6}-DMSO) \delta = 5,76 (s, 2H, CH_{2}), 5,82 (s, 2H, CH_{2}), 6,66 (sa, 2H, NH_{2}), 7,10 - 7,26 (m, 3H, Ar-H), 7,30 - 7,42 (m, 2H, Ar-H), 7,59 (sa, 2H, NH_{2}), 8,31 (s, 1H, H de pirimidina), 8,65 (dd, 1H, H de piridina), 8.93 (dd, 1H, H de piridina).
- EM:
- (ESI pos.), m/z = 449 ([M+H^{+}], 897 ([2M+H]^{+})
De forma análoga se prepararon:
Claims (16)
1. Compuestos de fórmula general (I)
en la
que
- R^{1}
- representa un resto de fórmula -O-SO_{2}-R^{3},
- \quad
- en la que
- R^{3}
- representa un resto del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{6}, dado el caso sustituido, cicloalquilo C_{3-8}, dado el caso sustituido, o fenilo, dado el caso sustituido;
- R^{2}
- representa H, alquilo C_{1-6}-CO, dado el caso sustituido, o alquilo C_{1-6}-SO_{2}-, dado el caso sustituido;
así como sales, isómeros o hidratos
de los
mismos.
2. Compuestos según la reivindicación 1,
en los
que
- R^{1}
- representa un resto de fórmula -O-SO_{2}-R^{3},
- \quad
- en la que
- R^{3}
- representa un resto del grupo constituido por alquilo C_{1-6} que, dado el caso está sustituido con uno a tres restos halógeno, o cicloalquilo C_{3-8},
- R^{2}
- representa H, alquil C_{1-6}-CO, dado el caso sustituido con uno a tres restos halógeno o, alquil-C_{1-6}-SO_{2}, dado el caso sustituido con uno a tres restos halógeno;
así como sales, isómeros e hidratos
de los
mismos.
3. Compuestos según la reivindicación 1,
en los
que
- R^{1}
- representa un resto de fórmula -O-SO_{2}-R^{3},
- \quad
- en la que
- R^{3}
- representa un resto del grupo constituido por metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, n-pentilo, 1,1,1-trifluoro-4-n-butilo, clorometilo o ciclopropilo;
- R^{2}
- representa H o CH_{3}CO;
así como sales, isómeros e hidratos
de los
mismos.
4. Procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula I, que comprende
la reacción del compuesto de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con compuestos de fórmula (III)
en un disolvente orgánico en
presencia de una base con calentamiento y a continuación
transformación del grupo éter en el grupo hidroxi libre para dar
compuestos de fórmula
(IV)
así como la reacción subsiguiente
con compuestos de fórmula
X-SO_{2}-R^{2}
en la
que
- X
- representa un grupo saliente sustituible por un grupo hidroxi;
- R^{2}
- presenta el significado dado en la reivindicación 1;
en un disolvente orgánico en
presencia de una base con calentamiento para dar compuestos de
fórmula
(I).
5. Compuestos de fórmula general (I) para el
tratamiento de enfermedades.
6. Medicamentos que contienen al menos un
compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1.
7. Procedimiento para la preparación de
medicamentos caracterizado porque, al menos un compuesto de
fórmula (I) según la reivindicación 1 se lleva a una forma de
administración adecuada, dado el caso, con coadyuvantes y aditivos
usuales.
8. Medicamento que contiene al menos un compuesto
de fórmula general (I) según la reivindicación 1 en combinación con
nitratos orgánicos o donadores de NO.
9. Medicamento que contiene al menos un compuesto
de fórmula general (I) según la reivindicación 1 en combinación con
compuestos que inhiben la descomposición de guanosinmonofosfato
cíclico (GMPc).
10. Uso de los compuestos de fórmula general (I)
según la reivindicación 1 en la preparación de medicamentos para el
tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
11. Uso de los compuestos de fórmula general (I)
según la reivindicación 1 en la preparación de medicamentos para el
tratamiento de la hipertonía.
12. Uso de los compuestos de fórmula general (I)
según la reivindicación 1 en la preparación de medicamentos para el
tratamiento de enfermedades tromboembólicas e isquemias.
13. Uso de los compuestos de fórmula general (I)
según la reivindicación 1 en la preparación de medicamentos para el
tratamiento de la disfunción sexual.
14. Uso de los compuestos de fórmula general (I)
según la reivindicación 1 en la preparación de medicamentos con
propiedades antiinflamatorias.
15. Uso de los compuestos de fórmula general (I)
según la reivindicación 1 en la preparación de medicamentos para el
tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central.
16. Uso según una de las reivindicaciones 10 a
15, en el que los compuestos de fórmula general según la
reivindicación 1 se usan en combinación con nitratos orgánicos o
donadores de NO o en combinación con compuestos que inhiben la
descomposición de guanosinmonofosfato cíclico (GMPc).
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