PT88011B

PT88011B - Processo para a preparacao enantioespecifica de (s) 2-etilamino-1-(3-trifluorometil-fenil)-propano

Info

Publication number: PT88011B
Application number: PT88011A
Authority: PT
Inventors: Michel Leroux; Claude Fugier; Robert Mauge; Alexandre Alexakis; Jean-Francois Normant
Original assignee: Adir
Priority date: 1987-07-16
Filing date: 1988-07-15
Publication date: 1995-03-01
Also published as: IE881335L; ES2009944A6; DE3865765D1; ZA883484B; ATE68783T1; IE59990B1; DK373888A; EP0301925A1; GR1002241B; AU602101B2; NZ224499A; DK373888D0; FR2618148B1; PT88011A; GR880100293A; EP0301925B1; AU1908388A; OA08845A; FR2618148A1; DK172313B1

Description

•'PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO ENANTIOESPECÍFICA DE (S) 2-ETILAMINO-l-(3-TRIFLUOEOMETIL-FENIL)-PROPANO

A presente invenção diz respeito a um novo processo para a preparação enantloespecífica do (S) 2-etilamino-l-( 3-trif luorometil-fenil)-propano.

Este composto possui propriedades farmacológicas muito interessantes e, particularmente, propriedades anorexipênicas muito potentes sem, contudo, apresentar os efeitos indesejáveis dos derivados anfetamínicos conhecidos (Godman e Gilman, The Eharmacological Basls of Therapeutics, 7^ft Ed., MacMillen Ed.

Ν. Y., 1985 p. 178).

De acordo com a patente de invenção francesa Sí² 1-324.220 o composto de fórmula I é obtido sob a sua forma racémica a partir do 2-anino-1-(3-trifluorometil-fenil)-propano racémico de que várias vias de síntese são propostas. Mais recentemente, a patente de invenção DD N² 108.971 descreveu igualmente uma no na via para a síntese do composto de fórmula I sob forma racémica.

No entanto, sabe-se que o 2-etilamino-l-(3-trifluorometil-fenil)-propano racémico é muito resistente aos processos habituais de resolução (Patente de invenção GB N² 814.339)· A patente de invenção francesa N² 1.468*724 descreve um processo eficaz para a separação da mistura racémica por acção do ácido d-canfórico para se obter o (S) 2-eti lamino-1-( 3-trlf luorometil2

-fenil)-propanc dextrógiro. Contudo, qualquer que seja a eficá cia do processo de separação, é-se sempre confrontado con um du pio problema. Por um lado, o número importante de operações ns cessarias para a separação que complica a preparação industrial é, por outro lado,o custo de preparação deste composto é muito elevado visto que o seu isómero levógiro não apresenta o mesmo interesse farmacológico.

A Requerente descobriu agora um novo processo para a preparação enantoespécíflca do (S) 2-etilamino-l-(3-trifluorometil-fenil)-propano, muito vantajoso em relação aos processos conhecidos que exigem o desdobramento do composto racémico.

A presente invenção diz mais precisamente respeito a um processo para a preparação enantioespecíflca do (S) 2-etllamino-l-(3-trifluoromet11-fenil)-propano de fórmula,

CF.

O >-CH₂ - CH - CH₃ (I) ch₂ - ch₃ (S) caracterizado pelo facto:

- de se condensar o (S) alaninol ou o (S) 2-amino-1-propanol, composto de fórmula

CH₃ - CH - CH₂0H (II)

NH, (S) com benzaldeído, à temperatura ambiente, e no seio de um dissol

vente anidro e de, em seguida, se reduzir com um borohídreto de mstal alcalino para se obter o (S) N-benzil-alaninol ou (S) 2-benzilamino-1-propanol, composto de fórmula,

CH^ - CH - CH₂OH < O >-^CH:

H (S) (III) que se faz reagir com acetaldeído no mesmo meio reaccional,para se obter, após redução com um borohídreto de metal alcalino, o (S) N-benzil-N-etll-alaninol, ou (S) 2-(N-benzil-N-etilamino)-l-propanol, composto de fórmula

CH-, - CH - CH_o0H (IV)

N

que se faz reagir com cloreto de tionilo em solução em éter e na presença de um dissolvente aprótico, rara se obter o cloridrato de (S) 2-(N-benzil-N-etilamino)-l-cloro-propano, composto de fórmula, a partir do qual se obtém a base mediante reacção com um sal mi neral alcalino tal como o carbonato de sódio, que se condensa na presença de um halogeneto de cobre, no seio de um dissolvente orgânico inerte, com um composto organometáli co de fórmula.

(VI) para se obter após hidrólise alcalina, o (S) 2-(N-benzil-N-etil araino)-l~(3-trifluorometil-fenil)-propano, composto de fórmula,

(VII) que se submete a uma hidrogenação catalítica sob pressão, na presença de um metal de transição e a uma temperatura compreen dida entre 20 e 60°C, para se obter o (S)-2-etilamino-l-(3-tri fluorometil-fenil)-propano de fórmula I.

De acordo com o processo da presente invenção, a conden sação do (S)-alaninol, composto de fórmula II, com benzaldeído e do (S) N-benzil-alaninol, composto de fórmula III, com acetaldeí do efectua-se no selo de um dissolvente alcoólico anidro, de preferência metanol, a uma temperatura compreendida entre 0°C e + io°c.

Para a redução dos produtos de condensação do benzaldeí do com o (S)-alaninol e do acetaldeído com o (S) N-benzil-alaninol, prefere-se utilizar o borohidreto de sódio.

A reacção do (S) N-benzil-N-etil-alaninol, composto de fórmula IV, com o cloreto de tionilo efectua-se no seio de um dissolvente orgânico inerte, de preferência um óter, na presença de um dissolvente aprôtico como o hexametiltriamlda-fósforo (HMPT), a uma temperatura compreendida entre -10°C e 20°C.

A condensação do composto organometálico de fórmula VI com o (S) 2-(N-benzil-N-etilamino)-l-cloro-propano efectua-se na presença de um catalisador escolhido entre os halogenetos de cobre (I), no seio de um dissolvente orgânico inerte como um éter ou de preferência o tetrahidrofurano, a uma temperatura compreendida entre -20°C e 10°C. Hidrolisa-se o produto da reacção Inicialmente com uma solução saturada de cloreto de amónio e depois com uma solução concentrada de amoníaco.

A hidrogenólise do composto de fórmula VII efectua-se com hidrogénio sob uma pressão compreendida entre 5 θ l5 bars, a uma temperatura compreendida entre 20 e 60°C, na presença de um catalisador escolhido entre os metais de transição, por exemplo o paládio a 5 % sobre carvão.

C composto ds fórmula III está descrito na literatura sob a sua forma racémica (J. Med. Chem., 1971, lí+, N^c 7, p. 10M mas o enantiómero (S) nunca foi descrito. Os compostos de fórmulas IV, V e VII são novos e a este título fazem igualmente parte da presente invenção.

(S)-alaninol utilizado como composto inicial, assim como o benzaldeído e o acetaldeído utilizados como reagentes são compostos disponíveis no comércio. A preparação do composto de fórmula VI é conhecida, /7Marvel C. S., Cverberger C. 0.,

Alley R. 3., Saunders, J. H., J. Am. Chem., 6β, p. 736-738, (1946) J.

processo descrito antes, objecto da presente invenção, permite obter com bons rendimentos, o (S) 2-etilamino-1-(3-trifluo rometil-fenil)-propano Idêntico ao enantiómero (S) obtido mediante desdobramento do (R,S) 2-etilamino-l-(3-t^rIfluoro-fenil)-propano racémico.

A novidade da presente invenção reside na escolha parti cular de compostos iniciais simples que permitem um processo par ticularmente vantajoso e que, sobretudo, permitem obter selectivamente o enantiómero (S), evitando assim a delicada operação de desdobramento do composto racémico que conduz inevitavelmente a uma importante perda de composto.

C processo de acordo com a presente invenção é ilustra do de um modo mais detalhado pelos exemplos que se seguem.

Os espectros de ressonância masnética nuclear do carbono (13q) foram registados a 5OMHg em solução em deuteroclorofórmio.

Exem1

Exemplo 1 (S)-N-benzil-N-stil-alaninol

Sm um balão munido de agitador magnético, introduz-se 30 g de (S)-alaninol e 400 ml de metanol puro anidro. Adiciona-se rapidamente 42,4 g de benzaldeído em solução em 200 ml de metanol anidro. Continua-se a agitação durante 1 hora à temperatura ambiente. Arrefece-se o meio reaccional com um ba nho de água gelada e adiclona-se, no decurso de 20 minutos sem ultrapassar 20°0, 7,6 g de borohidreto de sódio. Agita-se durante 30 minutos à temperatura ambiente. Após arrefecimento com um banho de água gelada adiciona-se, sem ultrapassar 17°C,

35,2 g de acetaldeído. Mantám-se a agitação durante 30 minutos a 17°C, arrefece-se depois de novo com água gelada e adiciona-se 11,4 g de borohidreto de sódio no decurso de 3θ minutos sem ultrapassar + 17°C. Agita-se h temperatura ambiente durante l5 horas, adiciona-se depois 25 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio e 325 ml de diclorometano. Agita-se e forma-se um precipitado branco que se filtra após l5 minutos de agitação· Evapora-se 0 filtrado a 50°C sob uma pressão de 13 mmHg. Retoma-se o resíduo de evaporação com uma mistura contendo 500 ml de diclorometano, 50 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio e 50 ml de água. Agita-se durante 30 minutos e decanta-se depois. Extrai-se a fase aquosa com 50 ml de diclorometano. Lava-se a fase orgânica com 25 ml de água e seca-se sobre carbonato de sódio anidro. Evapora-se o dissolvente a 50°C sob uma pressão de 13 mmHg. Obtám-se,deste modo, 73,7 g do com posto bruto. Após destilação a 120°C sob 0,2 mmHg, obtám-se

64,5 g de (S) N-benzil-N-etil-alaninol.

A pureza do composto é superior a 95 $· H determinada por cromatografia em fase gasosa, em coluna capilar SE-52, de 25 m de comprimento, isotérmica de temperatura igual a 220°C.

Rendimento: 83,5 % %D : +84,06°.

Exemplo 2 (S) 2-(N-benzil-N-etilamino)-1-cloropropano

Em um balão de três tubuladuras munido de agitador e colocado sob atmosfera de azoto, introduz-se 19,3 g <3® (S) N-benzil-N-etil-alaninol, 350 ml de éter etílico anidro e depois 60 ml de hexametil-triamida-fósforo (HMPT).

Arrefece-se o meio reaccional a -5°C com salmoura e introduz-se 13 g de cloreto de tionilo diluído em 100 ml de éter mantendo a mesma temperatura. Forma-se um precipitado bege. Retira-se o banho de arrefecimento e continua-se a agitação durante l5 horas com retorno progressivo à temperatura ambiente. Elimina-se o anidrido sulfuroso formado sob vazio e com agitação.

cloridrato de (S) 2-(N-benzil-N-etilamino)-l-cloro-propano formado encontra-se em suspensão em éter. Adiciona-se 157 ml de uma solução saturada de carbonato de sódio para libertar a base. 0 pH do meio reaccional é então igual a 6,5. Decanta-se, lava-se depois a camada orgânica duas vezes com 25 cal de água para eliminar os vestígios de HMPT. Após seca9 gem sobre sulfato de magnésio evapora-se o dissolvente. Obtém-se 21,4 g de composto bruto que se destila sob vazio (Ρ. E. 94-96°C/0,5 mmHg). Obtém-se, deste modo, 18,16 g de 2-(N-benzil-N-etilamino)-1-cloro-propano.

A pureza do composto é superior a 96% e ê determinada mediante cromatografia em fase gasosa sobre coluna capilar SE-52 de 25 m de comprimento com isotermia de temperatura igual a 180°C.

Rendimento : 85,9% ⁺ 32 , 39

Exemplo_3 (S ) 2-(M-benzil-N-etilamino)-1-(3-trifluorometil-fenil)-propano

Em um balão de três tubuladoras de 500 ml munido de um agitador, introduz-se 15,86 g de (S) 2-(N-benzil-N-etilamino)-1-cloropropano, 200 ml de tetrahidrofurano anidro e 1,6 g de iodeto cuproso. Após arrefecimento do meio reaccional a -15°C, adiciona-se 100 ml de uma solução molar de brometo de 3-trifluorometil-fenil-magnêsio. Aquece-se a refluxo durante cerca de 3 horas. Arrefece-se o meio reaccional em tetrahidrofurano a -10°C, hidrolisa-se depois com 100 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio e depois com 100 ml de amoníaco concentrado. Mantém-se a agitação durante 15 minutos. Decanta-se, extrai-se depois a fase aquosa com duas vezes 100 ml de éter etílico.

Lava-se as fases orgânicas reunidas com duas vezes 50 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio e seca-se depois sobre carbonato de sódio anidro. Evapora-se sob vazio para se obter 27,8 g de composto bruto. Após destilação a 133°C sob 0,3 mmHg, obtén-se o (S) 2-(N-benzil-N-etilamino)-l-(3-tri fIuorometil-fenil)-propano.

A pureza do composto é superior a 86 sendo determina da mediante cromatografia em fase gasosa nas condições descritas no exemplo 1.

D : +Ά,5ΐ

Rendimento : 67,5 % em relação ao (S) 2-etilbenzilamino-1-clcro-propano.

Espectro de ressonância magnética nuclear (^C) (T.M.S.): l5 ,5 ppm; 40 ppm; 4-3 ppm; 54 ppm; 56 ppm; 126-128-14-1-14-2 ppm.

Exemplo 4 (S) 2-etilamino-l-(3-trifluorometi 1-fenil)-propano

Em uma bomba de hidrogenaçao introduz-se 5 g de (S) 2-(N-benzil-N-etilamino)-l-(3-trifluoronetil-^renil)-propano com 250 ml de etanol anidro e 5 çr de paládio a 5 % sobre carvão.

Uma vez realizada a purga da bomba com azoto, agita-se durante

4- horas sob 10 bars de hidrogénio a +50°C. Elimina, em seguida, o catalisador mediante filtração e o etanol mediante evapo ração e destila-se o composto bruto sob vazio. Obtém-se, deste modo, 2,29 g de (S) 2-etilamino-l-(3-trifluorometil-fenil)-propano. Pureza 87»5 %·

Rendimento : 56 sobre título.

Espectro de ressonância magnética nuclear (^C) (T.M.S.):

15,5 ppm ; 20,3 ppm; 4-1,7 ppm; 4-3,7 ppm; 54-,7 ppm;

126-128-141 ppm.

Claims

Reivindicaçoe

1.- Processo para a preparação enantioespecífica ce (S) 2-etilamino-1-(3-trifluorometilfenil)-propano de fórmula

CF-,

CH₂~ CH - CH₃ 'CH₂-CH₃ (S caracterizado pelo facto:

- de se condensar (S)alaninol, ou (S) 2-amino-1-propanol, comoosto de fórmula

CH_ - CH - CH-OH

II

NH.

(S) com benzaldeído, ã temperatura ambiente, e no seio de um dissolvente alcoólico anidro, que se reduz, em seguida, com um borohidreto de metal alcalino, para se obter o (S) N-benzi1-alaninol ou (S) benzil-2-amino-l-propanol, de fórmula

Cr. - CH_?OH (S)

III que se faz reacir com acetaldeído no mesmo meio reaccion se obter, após redução com um borohidreto de metal alcal (S) N-benzil-N-etil-alaninol, ou (S) 2-(N-benzii-N-etil-propanol, composto de fórmula

X

CH₃- CH - CH_?OK =r, para ino, o =mino)-1- que se faz reagir com cloreto de tionilo em solução em é presença de um dissolvente aprõrico, para se obter o clc de (S) 2-(N-benzil-N-etil-amino)-i-cloro-propano, compos fórmula :er e na idratc o de

CH₃ - CH - CH-, - Cl , HCl

- CH.

/

CH. - CH (Ξ) a partir do cual se obtém a base mediante reacção com um lino tal como o carbonato de sódio, que se condensa na presença de um halogeneto de cobre, nc um dissolvente orgânico inerte, com um composto organome: fórmula sal alcaseio de ãiico de

CF.

Mg - 3r

para se octer, após hidrólise alcalina, o (S) 2-(N-benzil-N'-etil-amino)-1-(3-trifluorometil-fenil)-propano, composto de fórmula

CF.

(õ) - - ^CK3 '-¹ N

VII

CH.

CH₂ - CH₃ que se submete a uma hidrogenação catalítica sob pressão, na presença de um metal de transição e a uma temperatura compreendida entre 20° e 60°C, para se obter o (S) 2-etilamino-l-(3-trifiuorometil-fenil)-propano de fórmula I.
2, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a condensação do (S)alaninol com. o benzaldeído e do N-benzil-alaninol com o acetaldeído se efectuar no seio de um dissolvente alcoólico, tai como o metanol, e a uma temperatura compreendida entre 0° e 20°C.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado oelo facto de o agente redutor utilizado para a redução do produto de condensação do (S) alaninol com o benzaldeído e do N-benzil-alaninol com o acetaldeído ser o borohídreto de sódio.
4,- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte•izadc oelo facto de a reaccão do cloreto de tionilo com zi1-N-etil-alaninol se efectuar em éter erílico, na presença de hexametilo-triamida-fós foro.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o catalisador utilizado para condensar o composto de fórmula VI com o composto de fórmula V ser o cloreto, o brometo ou o iodeto cuproso.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o catalisador utilizado para a hidrogenólise do composto de fórmula VII ser o paládio a 5 % sobre carvão.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a hidrogenólise do composto de fórmula VII se efectuar sob uma pressão de hidrogénio compreendida entre 5 e 15 bars, a uma temperatura compreendida entre 20° e 60°C e no seio de um dissolvente alcoólico.
8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar o (S) 2-(N-benzil-N-etii-amino)-1-propanol como intermediário para a preparação do (S) 2-etilamino-1-(3-trifluorometil-fenil)-propano.
9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado oelo facto de se utilizar o (S) 2-(N-benzii-N-etii-amino)-15

-1-cioro-propano co~o intermediário para a preparação do (S) 2-etil-amino-1- (3-trifIuorometil-fenil)-propano.
10.- Processe de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar o (S) 2-(N-benzil-N-etil-amino)-1-(3-trifluorometilfenil)-propano como intermediário para a preparação do (S) 2-etilamino-1-(3-trifluorometilfeni1)-propano.

Lisboa, 15 de Julho de 1988 O Agente OriciaI do Propriedade Industriei

RESUMO

Processo para a preparaçao enantioespecífica de (S) 2-etilamino-1-(3-trifluorometi1-fenil)-propano

Descreve-se um novo processo para a preparaçao enantioespecífica do (S) 2-etilamino-1-(3-trifluorometi1-fem 1)-propano de fórmula

- CH, - CH - CH.

ch, CH, (S) caracterizado oelo facco:

- ce se concensar composto de fórmula

ÍS) aianinoi, ou (S) 2-amino-l-crocanoi,

CH, - CH — CH-OH

NH.

(S)

II com benzaldeído, ã temperatura ambiente, e no seio de um dissolvente alcoólico anidro, que se reduz, em seguida, com um borohidz to de metal alcalino, para se obter o (S) N-benzil-alanincl ou (S)-benzii-2-amino-l-crcoanol, de fórmula

N

CH, - CH - CH,OH

III (S) cue se raz reagir :om acetaldeído nc mesmo meio reaccional, para se obter, após redução ccm un borohidreto de metal alcalino, o (S)N-benzil-N-et11-alaninol, ou (S) 2-(N-benzil-N-etil-amino)-1-propanol, composto oe fórmula *

CH₃ - Cri - CH2OH

IV

CH₂- CH₃ (S) que se faz reagir com cloreto de tionilo em solução em éter e na presença de um dissolvente aprótico, para se obter o cloridrato de (S) 2-(N-benzil-N-etil-amino)-1-cloro-propano, composto de fórmula (O;

CH..- CH - CH_ - Cl J I 2

N

X \ ch₂ ch₂- ch₃ a partir do qual se obtém a base mediante reacção com um sal alcalino tal como o carbonato de sódio, que se condensa na presença de um halogeneto de cobre, no seio de um dissolvente orgânico inerte, com um composto organometálico de fórmula

- Mc - 3r

VI para se obter, após hidrólise alcalina, o(S) 2-(N-benzil-N-etil-amino)-1-(3-tribluorometil-fenil)-propano, composto de fórmula cue se submete a uma hidrogenação catalítica sob pressão, na presença de um metal de transição e a uma temperatura compreendida entre 20°C e 60°C para, se obter o (S) 2-etilamino-1-(3-trifluorometil-fenil)-propano de fórmula I.

Aplicação em terapêutica.

Lisboa, 15 de Julho de 1988