DK172313B1 - Fremgangsmåde til enantiospecifik fremstilling af (S)-2-ethylamino-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]propan samt mellemprodukter til brug ved fremgangsmåden - Google Patents
Fremgangsmåde til enantiospecifik fremstilling af (S)-2-ethylamino-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]propan samt mellemprodukter til brug ved fremgangsmåden Download PDFInfo
- Publication number
- DK172313B1 DK172313B1 DK373888A DK373888A DK172313B1 DK 172313 B1 DK172313 B1 DK 172313B1 DK 373888 A DK373888 A DK 373888A DK 373888 A DK373888 A DK 373888A DK 172313 B1 DK172313 B1 DK 172313B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- ethylamino
- formula
- propane
- propanol
- trifluoromethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
- C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
- C07C215/08—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with only one hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton
Description
DK 172313 B1
Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt fremgangsmåde til enantiospecifik fremstilling af (S)-2-ethylamino-l-[3-(trifluormethyl)phenyl]propan.
5 Denne forbindelse har meget fordelagtige farmakologiske egenskaber og især meget kraftige anorektiske egenskaber uden dog at udvise de skadelige virkninger af kendte amphetaminderiva-ter (Goodman & Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7.udgave, MacMillan, N.Y., 1985, side 178).
10
Ifølge det oprindelige patent (FR nr. 1.324.220) fås forbindelsen med formlen I i sin racemiske form af racemisk 2-amino-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]propan, hvortil der er foreslået mange syntetiske veje. Nyligere har østtysk patent 15 nr. 108.971 beskrevet en hidtil ukendt syntetisk vej til fremstilling af forbindelsen med formlen I i racemisk form.
Det er imidlertid kendt, at racemisk 2-ethylamino-l-[3-(tri-fluormethyl)phenyl]propan er meget resistent mod de sædvan-20 lige opspaltningsprocesser (britisk patent nr. 814.339). Fransk patent nr. 1.468.724 beskriver en effektiv fremgangsmåde til adskillelse af racematet ved indvirkning af d-kamfersyre til dannelse af højredrejende (S)-2-ethylamino-1-[3-(trifluormethyl)-phenyl]propan. Uanset effektiviteten af 25 adskillelsesprocessen er man imidlertid stadig konfronteret med et dobbeltproblem: På den ene side det store antal operationer, som er nødvendige til adskillelsen, hvilket komplicerer industriel fremstilling, og på den anden side er omkostningerne ved fremstillingen af denne forbindelse for høje i 30 betragtning af, at dens venstredrejende isomer ikke har samme farmakologiske værdi.
Ifølge opfindelsen er der nu opdaget en ny fremgangsmåde til enantiospecifik fremstilling af (S)-2-ethylamino-l-(3 -(tri-35 fluormethyl)phenyl]propan, som er meget fordelagtig sammenlignet med de kendte fremgangsmåder, som kræver opspaltning af racematet.
DK 172313 B1 2
Nærmere betegnet angår opfindelsen en fremgangsmåde til en-antiospecifik fremstilling af (S)-2-ethylamino-l-[3-(tri-fluormethyl)phenyl]propan med formlen I
CF3 y—\ / (^) Y- CH2 ’ - CH3 (1} /N\ H CH2 - CH3 (S)
som er ejendommelig ved, at (S)-2-amino-1-propanol med formlen II
CH3 - CH - CH2OH (11} NH2 (S) 10 kondenseres med benzaldehyd ved stuetemperatur og i et vandfrit alkoholisk opløsningsmiddel, og at produktet så reduceres ved hjælp af et alkalimetalborhydrid til dannelse af
(S)-2-benzylamino-l-propanol med formlen III
CH3 - CH - CH2OH (III) /r^\- /Μχ ((_)>— CH2 H (S)
som bringes til at reagere med acetaldehyd i samme reaktions-15 medium til dannelse, efter reduktion med et alkalimetalborhydrid, af (S)-2 -(N-benzyl-N-ethylamino)-1-propanol med formlen IV
DK 172313 B1 3 CH3 - CH - CH2OH (i v )
/^\ A
\Ljy~cH2 ch2-CH3 (s) som underkastes indvirkning af thionylchlorid, opløst i ether og i nærværelse af et aprot opløsningsmiddel, til dannelse af
(S)-2-(N-benzyl-N-ethylamino)-1-chlorpropan-hydrochlorid med formlen V
* CH3 - CH - CH2 - Cl I (V) /-\ HC1 xCD/^*2 CH2 ‘ CH3 (s) 1 2 3 4 5 6 hvorfra basen frigøres ved indvirkning af et uorganisk alkalimetalsalt såsom natriumcarbonat, hvilken base kondenseres i 2 nærværelse af et kobberhalogenid i et indifferent organisk 3
opløsningsmiddel med en organometallisk forbindelse med formlen VI
4 CF3 5 <vn 6
til dannelse, efter basisk hydrolyse, af (S)-2-(N-benzyl-N-ethylamino) -1- [3- (trifluormethyl) phenyl] propan med formlen VII
DK 172313 B1 4 CF3 ?n\- ' < y— ch2- ch - CH3 (vid /p\ /"v ( ())— ch2 CH2 - CH3 som underkastes katalytisk hydrogenering under tryk i nærværelse af et overgangsmetal og ved en temperatur mellem 20 og 60°C til dannelse af (S)-2-ethylamino-l-[3-(trifluormethyl)-phenyl]propan med formlen I.
5
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen udføres kondensationen af (S)-2-amino-l-propanol med formlen II med benzaldehyd, og (S)-2-benzylamino-l-propanol med formlen III med acetaldehyd i et vandfrit alkoholisk opløsningsmiddel, fortrinsvis 10 methanol, ved en temperatur mellem O og +10°C.
Til reduktionen af kondensationsprodukterne af benzaldehyd med (S)-2-amino-l-propanol og acetaldehyd med (S)-2-benzylamino-l-propanol, er det hensigtsmæssigt at anvende natrium-15 borhydrid.
Reaktionen af (S)-2-(N-benzyl-N-ethylamino)-1-propanol med formlen IV med thionylchlorid udføres i et indifferent organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis en ether, i nærværelse 20 af et aprot opløsningsmiddel såsom hexamethylphosphortriamid (HMPT) ved en temperatur mellem -10 og +20°C.
Kondensationen af den organometalliske forbindelse med formlen VI med (S)-2-(N-benzyl-N-ethylamino)-1-chlorpropan udføres i nærværelse af en katalysator valgt blandt kobber- DK 172313 B1 5 (I)halogeniderne i et indifferent organisk opløsningsmiddel såsom en ether eller, fortrinsvis, tetrahydrofuran ved en temperatur mellem -20 og +10°C. Reaktionsproduktet hydrolyseres, først med mættet ammoniumchloridopløsning og derefter 5 med koncentreret ammoniakopløsning.
Hydrogenolysen af forbindelsen VII udføres med hydrogen under et tryk mellem 5 og 15 bar ved en temperatur mellem 20 og 60°C i nærværelse af en katalysator valgt blandt overgangs-10 metaller, f.eks. palladium på trækul (5% palladium).
Forbindelsen med formlen III er beskrevet i litteraturen i sin racemiske form (J.Med.Chem. 1971, 14, nr. 7, side 104), men S-enantiomeren er aldrig blevet beskrevet. Forbindelserne 15 IV, V og VII er hidtil ukendte og udgør derfor også en del af opfindelsen.
(S)-2-amino-1-propanol, der anvendes som udgangsmateriale, samt benzaldehyd og acetaldehyd, der anvendes som reaktanter, er i handelen værende produkter. Fremstillingen af forbin-20 delse VI er kendt (C.S. Marvel, C.G. Overberger, R.E. Alley & J.H. Saunders, J.Am.Chem. 1946, 68, side 736 - 738).
Den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, der er genstand for opfindelsen, gør det muligt i godt udbytte at få (S) -2-ethyl-amino-l-[3-(trifluormethyl)phenyl]propan, som er identisk med 25 S-enantiomeren, der fås ved opspaltning af (R,S)-2-ethyl-amino-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]propanracematet.
Nyheden i opfindelsen ligger i det særlige valg af de simple udgangsmaterialer, som muliggør en særlig fordelagtig fremgangsmåde, og som især gør det muligt at få S-enantiomeren 30 selektivt, således at man undgår den ubekvemme operation at opspalte racematet, hvilket uundgåeligt fører til væsentligt tab af produkt.
DK 172313 B1 6
Opfindelsen illustreres i nærmere enkeltheder af nedenstående eksempler.
Carbon(13C)-kernemagnetiske resonansspektre blev registreret ved 50 MHz i opløsning i deuterochloroform.
5 EKSEMPEL 1.
(S) -2-(N-benzyl-N-ethylamino)-1-propanol.
10 Et bægerglas, udstyret med magnetisk omrører, fyldes med 30 g (S) -2-amino-1-propanol og 400 ml vandfri ren methanol.
42,4 g benzaldehyd, opløst i 200 ml vandfri methanol hældes hurtigt i. Omrøring fortsættes i en time ved stuetemperatur. Reaktionsmediet afkøles i et bad af iskoldt vand og 7,6 g 15 natriumborhydrid tilsættes i løbet af 20 minutter, uden at en temperatur på 20°C overstiges. Blandingen omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur. Efter at den er afkølet i et bad af iskoldt vand, tilsættes 35,2 g acetaldehyd, uden at en temperatur på 17°C overstiges. Omrøring opretholdes i 30 20 minutter ved 17°C, blandingen afkøles så igen med iskoldt vand, og der tilsættes 11,4 g natriumborhydrid i løbet af 30 minutter, uden at der overskrides en temperatur på +17°C. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 15 timer, og 25 ml mættet natriumchloridopløsning og 325 ml dichlormethan til-25 sættes. Blandingen omrøres. Et hvidt bundfald, som dannes, frafiltreres efter 15 minutters omrøring. Filtratet inddampes ved 50°C under et tryk på 13 mmHg. Inddampningsresten optages i en blanding indeholdende 500 ml dichlormethan, 50 ml mættet natriumchloridopløsning og 50 ml vand. Blandingen omrøres i 30 30 minutter og udfældning får så lov at ske. Den vandige fase ekstraheres med 50 ml dichlormethan. Den organiske fase vaskes med 25 ml vand og tørres over vandfri natriumcarbonat. Opløsningsmidlet afdampes ved 50°C under et tryk på 13 mmHg.
Der fås 73,7 g råprodukt. Efter destillation ved 120°C under DK 172313 B1 7 0. 2 mmHg fås 64,5 g (S)-2-(N-benzyl-N-ethylamino)-1-propanol.
Produktets renhed er bedre end 95% Den blev bestemt ved gaskromatografi på en SE-52 kapillarsøjle med en længde på 25 m, 5 isotermt ved en temperatur på 200°C.
Udbytte 83,5%.
dD: +84,06°.
10 EKSEMPEL 2.
(S)-2-(N-benzyl-N-ethylamino)-1-chlorpropan.
15 En trehalset rundbundet kolbe, udstyret med omrører og anbragt under en nitrogenatmosfære fyldes med 19,3 g (S)-2-(N-benzyl-N-ethylamino)-1-propanol, 350 ml vandfri ethylether og derpå 60 ml hexamethylphosphortriamid (HMPT).
20 Reaktionsmediet afkøles til -5°C under anvendelse af saltvand, og 13 g thionylchlorid fortyndet i 100 ml ether hældes 1, idet der holdes samme temperatur. Der dannes et beige bundfald. Kølebadet fjernes, og omrøring fortsættes i 15 timer med gradvis stigning til stuetemperatur. Det dannede 25 svovldioxid fjernes under vakuum og omrøring.
Det dannede (S)-2-(N-benzyl-N-ethylamino)-1-chlorpropan-hydrochlorid findes i suspension i ether. 157 ml mættet natriumcarbonatopløsning ihældes for at frigøre basen.
3 0 pH-værdien af reaktionsmediet er så lig med 6,5. Udfældning får lov at ske og det organiske lag vaskes to gange med 25 ml vand for at fjerne spor af HMPT. Efter at den organiske fase er tørret over magniumsulfat, afdampes opløsningsmidlet. Der fås 21,4 g råprodukt, som destilleres i vakuum (kogepunkt 35 94 - 96°C/0,5 mmHg). Der fås 18,16 g (S)-2-(N-benzyl-N-ethyl- amino)-1-chlorpropan.
DK 172313 B1 8
Produktets renhed er bedre end 96%. Den blev bestemt ved gaskromatografi på en SE-52 kapillarsøjle, 25 m lang, isotermt ved en temperatur på 180°C.
5 Udbytte 85,9%.
dD: +32,39°C.
EKSEMPEL 3.
10 ----------- (S)-2-(N-benzyl-N-ethylamino)-1-[3-(trifluormethyl) phenyl]-propan.
15 En 500 ml trehalset rundbundet kolbe, udstyret med omrører, fyldes med 15,86 g (S)-2-(N-benzyl-N-ethylamino)-1-chlorpro-pan, 200 ml vandfri tetrahydrofuran og 1,6 g cuprojodid. Efter at reaktionsblandingen er afkølet til -15°C, ihældes 100 ml af en molær opløsning af 3-(trifluormethyl)phenyl-20 magniumbromid. Blandingen tilbagesvales i ca. 3 timer. Reaktionsmediet afkøles i tetrahydrofuran til -10°C og hydrolyseres så med 100 ml mættet ammoniumchloridopløsning og derpå med 100 ml koncentreret ammoniakopløsning. Omrøring fortsættes i 15 minutter. Udfældning får lov at ske, og den vandige 25 fase ekstraheres så to gange med 100 ml ethylether. De forenede organiske faser vaskes to gange med 50 ml mættet ammoniumchloridopløsning og tørres derpå over vandfri natriumcarbonat. Blandingen inddampes i vakuum til dannelse af 27,8 g råt produkt. Efter destillation ved 138°C under 0,3 30 mmHg fås (S)-2-(N-benzyl-N-ethylamino)-1-[3-(trifluormethyl)-phenyl]propan.
Produktets renhed er bedre end 86%. Den blev bestemt ved gaskromatografi under anvendelse af de i eksempel 1 beskrevne 35 betingelser.
Claims (7)
1. Fremgangsmåde til enantiospecifik fremstilling af (S)-2-30 ethylamino-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]propan med formlen I 10 DK 172313 B1 CF3 VOV~CH2 - CH - CH3 ( 1) '-' N / \ H CH2 - CH3 (S) kendetegnet ved, at (S) -2-amino-l-propanol med formlen II CH3 - CH - CH2OH (11) MH2 (S) kondenseres med benzaldehyd ved stuetemperatur og i et vandfrit alkoholisk opløsningsmiddel, og at produktet derefter 5 reduceres ved hjælp af et alkalimetalborhydrid til dannelse af (S)-2-benzylamino-1-propanol med formlen III CH3-CH-CH2OH (IU) __ N X H (S) som bringes til at reagere med acetaldehyd i samme reaktionsmedium til dannelse, efter reduktion med et alkalimetalborhydrid, af (S)-2-(N-benzyl-N-ethylamino)-1-propanol med 10 formlen IV CH3 - CH - CH2OH ‘lv> /QV-CH2 ch2 - ch3 (S) DK 172313 B1 11 der underkastes indvirkning af thionylchlorid, opløst i ether og i nærværelse af et aprot opløsningsmiddel, til dannelse af (S)-2-(N-benzyl-N-ethylamino)-1-chlorpropan-hydrochlorid med formlen V • CH3 - CH - CH2 - Cl I (V) /r\_ \\_y )—CH2 CH2 - CH3 (S) 5 hvorfra basen frigøres ved indvirkning af et uorganisk alkalimetalsalt såsom natriumcarbonat, hvilken base kondenseres i nærværelse af et kobberhalogenid i et indifferent organisk opløsningsmiddel med en organometallisk forbindelse med formlen VI CF3 - Br (V1> 1 til dannelse, efter basisk hydrolyse, af (S)-2-(N-benzyl-N-ethylamino) -1-[3 -(trifluormethyl)phenyl]propan med formlen VII CF3 ^— CH2- CH - CH3 (VI1 > ^ CH2 - CH3 som underkastes en katalytisk hydrogenering under tryk i nærværelse af et overgangsmetal og ved en temperatur mellem DK 172313 B1 12 20 og 60°C til dannelse af (S)-2-ethylamino-l-[3 -(trifluor-methyl) phenyl]propan med formlen I.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at kondensationen af (S)-2-amino-1-propanol med benzaldehyd 5 og N-2-benzylamino-1-propanol med acetaldehyd udføres i et alkoholisk opløsningsmiddel såsom methanol og ved en temperatur mellem O og 20°C.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at reduktionsmidlet, der anvendes til reduktion af kondensa- 10 tionsproduktet af (S)-2-amino-l-propanol med benzaldehyd og N-2-benzylamino-1-propanol med acetaldehyd, er natrium-borhydrid.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at reaktionen af thionylchlorid med N-2-(N-benzyl-N-ethylami- 15 no)-1-propanol udføres i ethylether i nærværelse af hexameth-ylphosphortriamid.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at kobberhalogenidet, der anvendes til at kondensere forbindelsen VI med forbindelsen med formlen V er cuprochlorid, 20 -bromid eller -jodid.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at katalysatoren, der anvendes til hydrogenolyse af forbindelsen med formlen VII, er palladium båret på trækul (5% palladium). 25
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at hydrogenolysen af forbindelsen med formlen VII udføres under et hydrogentryk mellem 5 og 15 bar ved en temperatur mellem 20 og 60°C og i et alkoholisk opløsningsmiddel. 1 (S)-2-(N-benzyl-N-ethylamino)-1-propanol med formlen IV, 30 anvendt som mellemprodukt til fremstilling af (S)-2-ethyl- DK 172313 B1 13 amino-1-[3-(trifluormethyl) phenyl]propan ved fremgangsmåden ifølge krav 1. 9. (S)-2-(N-benzyl-N-ethylamino)-1-chlorpropan med formlen V, anvendt som mellemprodukt til fremstilling af (S)-2-ethyl- 5 amino-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]propan ved fremgangsmåden ifølge krav 1. 10. (S)-2-(N-benzyl-N-ethylamino)-1-[3-(trifluormethyl)phenyl] propan med formlen VII, anvendt som mellemprodukt til fremstilling af (S)-2-ethylamino-l-[3-(trifluormethyl)phe- 10 nyl]propan ved fremgangsmåden ifølge krav 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8710020A FR2618148B1 (fr) | 1987-07-16 | 1987-07-16 | Nouveau procede de preparation enantiospecifique du (s) ethylamino-2 (trifluoromethyl-3 phenyl)-1 propane |
| FR8710020 | 1987-07-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK373888D0 DK373888D0 (da) | 1988-07-05 |
| DK373888A DK373888A (da) | 1989-01-17 |
| DK172313B1 true DK172313B1 (da) | 1998-03-16 |
Family
ID=9353184
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK373888A DK172313B1 (da) | 1987-07-16 | 1988-07-05 | Fremgangsmåde til enantiospecifik fremstilling af (S)-2-ethylamino-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]propan samt mellemprodukter til brug ved fremgangsmåden |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0301925B1 (da) |
| AT (1) | ATE68783T1 (da) |
| AU (1) | AU602101B2 (da) |
| DE (1) | DE3865765D1 (da) |
| DK (1) | DK172313B1 (da) |
| ES (1) | ES2009944A6 (da) |
| FR (1) | FR2618148B1 (da) |
| GR (1) | GR1002241B (da) |
| IE (1) | IE59990B1 (da) |
| NZ (1) | NZ224499A (da) |
| OA (1) | OA08845A (da) |
| PT (1) | PT88011B (da) |
| ZA (1) | ZA883484B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1292595B1 (it) * | 1997-06-03 | 1999-02-08 | Alfa Chem Ital | Processo per la produzione della dexfenfluramina cloridrato. |
| EP3170807B1 (en) | 2015-11-23 | 2019-12-11 | Frau Pharma S.r.l. | New method for synthesis of fenfluramine |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH204708A (de) * | 1937-07-21 | 1939-05-15 | Chem Fab Vormals Sandoz | Verfahren zur Darstellung eines Aminoalkohols. |
| US3198834A (en) * | 1964-07-27 | 1965-08-03 | Snc Science Union Et Compagnie | Optical isomers of trifluoromethylated phenethylamines |
| US3792048A (en) * | 1970-10-29 | 1974-02-12 | Pacific Res Labor | Process for hydrolyzing 3-trifluoromethyl phenethylamines |
-
1987
- 1987-07-16 FR FR8710020A patent/FR2618148B1/fr not_active Expired
-
1988
- 1988-05-03 AT AT88401067T patent/ATE68783T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-05-03 EP EP88401067A patent/EP0301925B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-03 DE DE8888401067T patent/DE3865765D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-04 IE IE133588A patent/IE59990B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-05-05 GR GR880100293A patent/GR1002241B/el not_active IP Right Cessation
- 1988-05-05 NZ NZ224499A patent/NZ224499A/xx unknown
- 1988-05-11 OA OA59350A patent/OA08845A/xx unknown
- 1988-05-17 ZA ZA883484A patent/ZA883484B/xx unknown
- 1988-06-22 ES ES8801937A patent/ES2009944A6/es not_active Expired
- 1988-07-05 DK DK373888A patent/DK172313B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-07-15 PT PT88011A patent/PT88011B/pt active IP Right Grant
- 1988-07-15 AU AU19083/88A patent/AU602101B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2618148A1 (fr) | 1989-01-20 |
| PT88011B (pt) | 1995-03-01 |
| AU602101B2 (en) | 1990-09-27 |
| IE59990B1 (en) | 1994-05-18 |
| ZA883484B (en) | 1988-11-21 |
| PT88011A (pt) | 1989-06-30 |
| ATE68783T1 (de) | 1991-11-15 |
| AU1908388A (en) | 1989-01-19 |
| DK373888A (da) | 1989-01-17 |
| GR1002241B (en) | 1996-04-22 |
| NZ224499A (en) | 1990-07-26 |
| ES2009944A6 (es) | 1989-10-16 |
| DK373888D0 (da) | 1988-07-05 |
| IE881335L (en) | 1989-01-16 |
| DE3865765D1 (de) | 1991-11-28 |
| OA08845A (fr) | 1989-03-31 |
| EP0301925B1 (fr) | 1991-10-23 |
| EP0301925A1 (fr) | 1989-02-01 |
| FR2618148B1 (fr) | 1989-10-27 |
| GR880100293A (el) | 1989-04-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1005655A3 (ru) | Способ получени 3-арилокси-3-фенилпропиламинов или их солей | |
| US5225585A (en) | Production of fluoxetine and new intermediates | |
| Kharasch et al. | The conversion of quaternary pyrrolidinium salts to open-chain diamines | |
| DK172313B1 (da) | Fremgangsmåde til enantiospecifik fremstilling af (S)-2-ethylamino-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]propan samt mellemprodukter til brug ved fremgangsmåden | |
| JPS58116434A (ja) | 置換されたフエノキシアルカノ−ルアミン類及びフエノキシアルカノ−ル−シクロアルキルアミン類 | |
| EP1140785B1 (fr) | Procede de preparation de para-trifluoromethylanilines polyhalogenees | |
| JPS5814428B2 (ja) | 立体異性脂環ジアミンの異性化法 | |
| HU207718B (en) | Process for producing 3,5,6-trichloropyridin-2-ol | |
| EP0253785B1 (en) | Efficient stereoconservative syntheses of 1-substituted (s)- and (r)-2-aminomethylpyrrolidines and intermediates therein | |
| US4870189A (en) | Process for synthesis of azetidine and novel intermediates therefor | |
| JPS6133829B2 (da) | ||
| US6300522B1 (en) | Process for the preparation of 2-hydroxyalkyl halophenones | |
| US6147226A (en) | Synthesis of cyclopentyl 2-thienyl ketone, tiletamine and tiletamine acid addition salts, such as tiletamine hydrochloride | |
| US5468876A (en) | Intermediates for the stereoconservative synthesis of 1-substituted (S)-and (R)-2-aminomethylpyrrolidines | |
| US4529544A (en) | Formation of azetidines by decarboxylation of tetrahydro-1,3-oxazin-2-ones | |
| JPH05238998A (ja) | シクロブテン誘導体 | |
| US4966979A (en) | Process for synthesis of azetidine and novel intermediates therefor | |
| US5969159A (en) | Synthesis of cyclopentyl 2-thienyl ketone tiletamine and tiletamine acid addition salts such as tiletamine hydrochloride | |
| FI64571B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-aryl-propionsyra | |
| US4461728A (en) | Preparation of 4-phenyl-1,3-benzodiazepins | |
| JPS62238248A (ja) | トリフルオロメチル基を有するシクロプロピルアミン類 | |
| HUT61274A (en) | Process for regioselective production of 3-substituted 3-aryloxy propaneamine compounds | |
| FI76079B (fi) | 4,5-dihydro-3,3-difenyl-4- hydrokarbylaminometylfuran-2(3h)oner och foerfarande foer deras framstaellning. | |
| SU1109386A1 (ru) | Способ получени бис- @ , @ -гексаметиленкарбамида | |
| CA1208233A (en) | Intermediates for the preparation of 4-phenyl-1,3- benzodiazepins and methods for preparing the intermediates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |