PT87737B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas analgesicas contendo derivados de dioxopiperidina como substancia activa - Google Patents

Description

2

é 1 ou 2; R2 representa hidrogénio ou metilo, desde que um dos símbolos R2 representa hidrogénio quando n for 2; R^ representa hidrogénio ou um radical alquilo em Cj-C2; R^ representa un radical alquilo em

Rj e Rg representam, independentemente, hidrogénio ou metilo; m está compreendido entre 0 e 3; e cada Y está numa posição meta ou para e representa, indepen-dentemente, hidroxi, alcoxi em C^-C2, alquilo em Cj-C2, hidro-· xialquilo em C^-Cg, halogéneo ou trifluormetil, desde que os radicais hidroxi e alcoxi não estejam na posição para, ou um seu sal de adição de ácido farcacologicamente aceitável possuindo actividade analgésica.

Podem ser administradas por via estérica, parentérica ou tópica com uma substância veicular farmacologicamente apropriada. 0 composto presentemente preferido é a 3-(3r-metoxifenil)-3--(3f,-NfN-dimetilaminopropil)-4,4-dimetil-2,6-dioxopiperidina. (AGN 2979). A presente invenção refere-se ao uso de certas 3-fenll-3-ami-noalquil-4^metil-2,5-dioxopiperidina como analgésicos. Em parf ticular, a presente invenção proporciona a utilização das referidas dioxopiperidinaB na fabricação de medicamentos analgéf sicos, composições tópicas compreendendo as ditas dioxopipe-ridinas, e métodos de tratamento analgésico utilizando tais 3 d i oxopiperidinas. A morfina, sob várias formas, tem sido utilizada para suprimir a percepção da dor (isto é, como um analgésico) já há cer da de 3 OCO anos. Xesmo hoje em dia a morfina e os opiáceos relacionados permanecem os analgésicos mais potentes e mais frequentemente utilizados. Contudo, estas drogas possuem graves efeitos laterais adversos que limitam a sua utilização.

Em proporçóes variáveis, elas são aditivas, afectam gravemente a motilidade intestinal e deprimem a respiração a um nível perigoso. Além disso, os doentes tornam~8e-lhes adaptáveis exigindo doses sempre crescentes para obterem alívio. As pessoas que se tornem dependentes destas drogas abusam da soa administração pelo que a sua disponibilidade fica restringida,

Pelo que atrás se disse depreender-se-à que existe ama necessidade desde há muito tempo de um analgésico forte que não possua os efeitos laterais dos analgésicos opiáceos. Um dos objectos da presente invenção é o de apresentar uma classe de compostos analgésicos dos quais, pelo menos alguns deles não apresentem efeitos laterais adversos.

Foi agora surpreendentemente descoberto que certas 3-fenil-3--aminoalquil-4-metil-2,6-dioxopiperidinas (como aqui se definem) possuem uma forte actividade analgésica. A patente GB 1455687 (bem como a AU 480855, BE e08958, BE 23630526, FR 7346904, JP 6053014, e US 3963729) divulga que

I

os derivados de 3-fenil-3-aminoalquil-4-áioxopiperidinas e/ou 5-metil-2,6-dioxopiperidina possuem uma actividade de sistema nervoso central, eepecialmente antidepressiva. Tais compos-» tos incluem, inter alia, os da seguinte fórmula A Λ τΊ - u. -

(A) em que representa hidrogénio ou um radical alquilo em C^-G^; representa hidrogénio ou um radical alquilo em G^-G^; R^ representa um radical alquilo em C^-0^; R- e E-. representam, independentemente, hidrogénio ou meti-lo; A representa alquileno em C^-C^, hixroxialquilo em C-^-G^, halogéneo ou trifluormetilo.

Foi iguaimente divulgado pela Patente U3.4 451 77·· que os compostos da Formula A, na qual reprsenta hidrogénio; e representam, independentemente, metilo ou eti-lo; Sc representa metilo; representa hidrogénio; A repre-senta etileno ou propileno; mel ou 2; e cada x está na po-· sição meta e representa, independentemente, hidroxi ou alco-· xi em C^-C2» pensa-se que reduzem in vitro a actividade da triptofano hidroxilase mediante o bloqueio da activação da enzima, provocada pela despolarização, na base do cérebro, sendo por isso de uso potencial no tratamento profiláctico das perturbações causadas por enxaquecas. „.ais recentemente foi divulgado de que pelo menos um composto da Formula A (a saber, 3-(3,-metoxi-fenil)-3-(3"-lMN-dimetilaminopropil)-4,--dimetil—2,6-dioxopiperidma; AGI» 2979) bloqueia igualmente in vitro a activação da triptofano hidroxilase resultante

BAD ORIGINAL

J - 5 -

da exposição de partes da base do cérebro a inibidor^s meta-· oólicos ou metilxantina3 ou provocada pela incubação de pre-· parações sobrenadantes da enzima sob condições fosforilado-ras (Boadle - 3íber, Al. C. et al. Biochem. Pharmacol. 35» 1521-6, (19B6)). Contudo, foi igualmente divulgado que o AGIf 2979 não possui efeito significativo in vitro soore a enzima não activada (Boadle - Bíber, Ai. C. et al. supra citado).

Além disso, foi recentemente divulgado pela paten te GB 2181346A que os compostos da fórmula A, na qual re presenta hidrogénio, e R^ representam, independentemente metilo ou etilo; A representa etileno ou propileno; m é 1 ou 2; e cada Y está numa posição meta representando, independentemente hidroxi ou alcoxi em C^-02» pensa-se que reduzem a alteração de 5-hidroxitriptamina (5 nl) resultante da inibição da actividade da triptofano hidroxilase. nstes são divulgados como possuindo uma actividade anxiolítica, antagonizando a actividade anxiogénica inversos de benzodiazepi-· na dos agonistas, reduzindo 03 níveis elevados, anormais e crónicos de 5 dl no cérebro ou o do seu metabolito seu ácido 5~hidroxi indolacético metabolito, e possuindo uma actividade antibactericida e antivirai.

Como se mencionou previamente, descooriu-se agora que certas 3~fenil-3-aminoalquil-4—metil-2,6-dioxopiperifinas possuem um forte efeito analgésico, ria particular, elas possuem uma potência similar a da morfina e à de outros ana„ gésicos opiáceos mas não actuando aparentemente em recepto-res opiáceos. Apresentam uma tolerância cruzada com os analgésicos opiáceos o que sugere que eles activam sistemas fisiológicos similares mas por via de receptores farmacológicos diferentes. Da mesma forma, ê improvável que elas apresentem os sérios efeitos secundários adversos dos agonistas opiáceos e o seu fornecimento e utilização pode não necessitar de ser rigorosamente controlados.

- 6 -

Cu~*t*

Lie acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, ela é caracterizada pela utilização na fabricação de um medicamento analgésico, de um composto da seguinte Pórmu-· la I,

em que representa hidrogénio ou um radical alquilo em C^-0^, n é 1 ou 2; I'2 representa hidrogénio ou metilo, desde que um dos símbolos Ρ.£ seja hidrogénio quando n é 2; Γ1- representa hidrogénio ou o radical alquilo em 3.,-Cp; representa o radical alquilo em G^-Cp;

Ep e Eg representam, independentemente, hidrogénio ou metilo; m está compreendido entre 0 e 3; e indeoendem

Cp, nidro-desde que posição pa cada I está na posição meta ou para e representa temente, hidroxi, alcoxi em alquilo em 0^· xialquilo em C^-Cp, halogéneo ou trifluormetilo, os radicais hidroxi e alcoxi não se encontrem na ra, bad original - 7 -

ou um seu sal de adição de ácido farmacológicamente aceitável .

liam seu segundo aspecto, a invenção apresenta um método para proporcionar um efeito analgésico num paciente que sofra de dores, dores estas diferentes das dores cie cabeça provocadas por enxaquecas, caracterizado pelo facto de compreender a administração ao paciente de uma quantidade eficaz analgésica de um composto da seguinte Fórmula I

(I) em que E^ representa hidrogénio ou o radical alquilo em n é 1 ou 2; representa hidrogénio ou metilo, desde que desde um dos símbolos ?_2 seja hidrogénio quando η é 2; hj representa hidrogénio ou o radical alquilo em

Tc, representa o radical alquilo em 0^-02* e Rg representam, independentemente, hidrogénio ou metilo; m está compreendido entre 0 e 5; e cada ϊ está numa posição meta ou para e representa indepen-

BAD ORIGiNALJ - 8 -

dentemente, hidrcxi, alcoxi eia alquilo em ^i- droxialquilo em halogéneo, ou trifluormetilo, desde que os radicais hidroxi e alcoxi não se encontrem na posição para» ou um seu sal de adição de ácido farmacológicamente aceitável .

De acordo com um terceiro aspecto da presente invenção, ela caracteriza-se por proporcionar uma composição analgésica tópica compreendendo, um ingrediente veicular tó pico, um composto da seguinte Formula I,

0 (I) em que representa hidrogénio ou alquilo em η I 1 ou 2; &2 representa hidrogénio ou metilo, desde que um dos símbolos ±t2 seda hidrogénio quando n é 2: E, representa hidrogénio ou alquilo em 0-^-02¾ representa o radical alquilo em e Eg representam, independentemente, hidrogénio ou metilo; m está compreendido entre 0 e ); e

BAD ORIGINAL

J - 9 -

cada Y encontra-se numa posição meta ou para e representa, independentemente, hidroxi, alcoxi em » alquilo em C^- -C2; tidroxialquilo em 0^82» halogéneo, ou trifluormetilo, desde que os radicais hidroxi e alcoxi não se encontrem na posição para, ou vim seu sal de adição de ácido farmacológicamente aceitável.

Os compostos da Fórmula I podem ser utilizados para tratar qualquer condição que necessite de uma acção analgésica para suprimir a percepção da dor e, em particular, podem ser utilizadas como um substituto para os analgésicos opiáceos. Desta forma, os referidos compostos, podem ser utilizados em tratamento humano ou veterinário de qualquer condição dolorosa resultante de uma doença, ferimento, cirurgia ou qualquer forma traumática. Alguns exemplos de dores que podem ser tratadas pelos compostos da presente invenção incluem dor crónica, dor não localizada, dor sujeita a alívio espontâneo, dor pós-operatória, dor dos membros, dor de cabeça vascular, e dores similares. Contudo, o tratamento da dor associada às enxaquecas está excluída da invenção tendo eu conta às propoetas anteriores para se utilizarem alguns dos compostos no tratamento da enxaqueca. Dever-se-á notar que esta utilização anteriormente proposta não pretendia ex piorar a actividade analgésica dos compostos, visto que esta actividade era, até agora, desconhecida.

Acredita-se igualmente que os compostos da Fórmula I serão úteis para aliviar os sintomas inerentes à interrupção ias drogas opiáceas.

Cs compostos da Formula I podem ser preparados se-· gundo a maneira divulgada na Patente GB 14-55687· nles existem como isómeros ópticos e podem ser usados na forma de ra cemato ou como isómeros individuais (+) ou (-). Presentemen al]

BAD ORIGINAL

.-J 10 -

te, o isómero (-) é considerado preferido.

Os compostos da Fórmula I podem ser administrados de várias maneiras a fim de se alcançar o desejado efeito analgésico. Os compostos podem ser administrados enterica-mente, parentericamente, ou topicamente, no paciente que es tá sob tratamento. A administração oral é na maior parte das circunstâncias a via de administração preferida, mas há circunstâncias em que a injecção intramuscular, subcutânea, in travenosa ou em qualquer outro tecido I tida como preferida, A injecção intrategumental directamente nos espaços araenói des inferiores ou superiores da espinal medula pode ser a via preferencial para a medicação pré-cirurgica, traumas pós-operatórios, partos ou outras determinadas condições. A aplicação tópica na pele ou na mucosa bucal ou mucosa anal pode ser utilizada para suprimir dores locais ou gerais, in flamações ou irritações. A quantidade de composto a ser administrada varia rá e pode ser qualquer quantidade analgésica eficaz. Dependendo do paciente e do modo de administração, a quantidade de composto a administrar pode variar dentro de um lar^o in tervalo a fim de proporcionar uma dose entre cerca de C,C1 zig/K-g e 20 mg/Kg, usualmente 0,1 mg/Kg e 10 mg/Kg de peso do corpo do paciente por unidade de dosagem. As uni nades de dosagem destes compostos podem conter, por exemplo, entre cerca de 1 mg até 5CC mg de composto, usualmente de 10 até 10r' mg, e podem ser administradas, por exemplo, de 1 a 4- ve zes cor dia. 0 temo "forma de dosagem unitária" é aqui utilizado para significar uma dose única ou dose múltipla contem do uma quantidade de ingrediente activo misturado oa em associação com um diiuente ou veículo, sendo essa quantidade uma quantidade tal que seja necessária uma ou maia uo que uma unidade pré-determinada por uma única administração te-

BAD ORIGINAL 11

rapêurica. lio caso de formas de dosagem múltiplas, tais como líquidos ou comprimidos c/ entalhes essa unidade pré-determinada será uma fracção como por exemplo 5 ml (uma colhe:? de chá) de um líquido ou metade ou um quarto de um comprimido c/ entalhe da forma de dosagem múltipla.

Cs compostos da Fórmula geral I podem ter o agrupamento fenilo substituído, numa ou em duas posições meta, por alquilo em ^^7^2* hiúroxialquilo em C^-C^, halogéneo tr:.-fluormetilo ou, preferencialmente, por hidroxi ou alcoxi em ^1~^2* Adicionalmente ou alternativamente o agrupamento de fenilo pode ser substituído na posição para pelos grupos atrás mencionados, diferentes do hidroxi e alcoxi. ú presen temente preferido que o(s) substituto(s) sejam hidroxi e, especialmente, metoxi. Prefere-se igualmente que uma ou ambas as posições meta sejam substituídas e que, quando existam dois substituintes, eles deverão ser iguais. 0 grupo amino dos compostos da Fórmula I pode ser secundário ou terciário, possuindo grupos metilo ou grupos etilo ligados ao átomo de azoto, himetilamino a presentemen te o preferido. 0 grupo amino está ligado ao anel de piperi dina por meio de um etileno divalente (isto é, n = 1) ou um radical trimetileno (isto é, n = 2) opcionalmente substituí do. num átomo de carbono que não seja adjacente ao dico anel, por um grupo metilo. Presentemente, prefere-se o trimetileno não substituído. 0 anel de piperidina dos compostos da Fórmula I é substituído na posição 4 por metilo e opcionalmente por um ou mais grupos metilo nas posições h e/ou p. prefere-se pre sontemente que exista mais um grupo metilo na posição 4- ou 5, em especial na posição 4. C anel do átomo de azoto do anel de piperidina po de sor substituído por um grupo alquilo em C^-0^ mas presen

Ji bad original^ 12 -

tenente prefere-se que o dito átomo de azoto não seja subs-titaído.

Os grupos ou radicais alquilo na posição aqui referenciados são metilo ou etilo; presentemente o ne-tilo é considerado preferencialmente. Os grupos alquilo em 0^-3^ que podem ser substituintes no átomo de azoto ao anel de piridina podem ter uma cadeia linear ou ramificada mas os grupos n-propilo ou n-butilo de cadeia lenear são preferenciais. C(s) substituinte(s) do halogéneo no anel de feni lo pode ser cloro, Dromo ou flúor, sendo o cloro pres^ntemen te o creferido.

Os compostos da Formula I presentemente preferidos são os da seguinte formula XA,

(IA) ein que n é 1 ou 2 "2 reores·-^·1 los V-2 S' . .3 Li repr3yt/ represtíít P5 ω t> C XI/-* O lo; .ta hidrogénio ou metilo, desde que um dos símbo- tíítta um grupo alquilo em > epX>esenta, independentemente, hiàrogárdo, ou meti- r

BAD ORIGINAL - 13 -

“1 e representam, independentemente, hidrogénio, hidróxi ou alcoxi em C^-C2» ou um sal de adição de ácido farmacologicansnte aceitável.

Os compostos presentemente especialmente preferidos da Fórmula IA são os u.a seguinte Formula IL·

em çue n é 1 ou 2; i;5' e representam, independentemente, um grupo alquilo ^ , tílíl ^ *"" I*/ p | l\ c e Tm representam, independentemente, hidrogénio ou neõi-^ o 1°; representa hidrogénio, hidroxi ou alcoxi em d^-dp, ou um sal de adição de ácido farmacologica-iente aceitável .

BAD ORIGINAL 14

Sis alguns exemplos de compostos da Fórmula IC: 3- (3 *-metoxifenil)-3- ( 2 **-N, ír-dimet ilaminoetil)-4,4-dlmetil--2,6-dioxopiperidina; 3-(3 »-metoxlfenil)-3-( 3"-N,íí-dlnietilaninopropil)-4,4-dlmetil--2,6-dioxopiperidina (composto 2979 - ver poeterlormente); 3-( 3 ,-metoxlfenil)-3-(2«-Nf N-dletilamlnoetil)-.4,4-dimetll-2f 6-> -dioxopiperldina; 3- (3 *-metoxifenil)-3- ( 3 "-N, N-dietilaminopropil )-4»4-dimetil--2,6-dioxopiperid ina; 3-(3*-hidroxlfenil)-3-(2"-NfIf-dimetilamlnoetil)-4*4-dimetil--2,6-dioxopiperidina; 3- (3 *-hidrox±:ferj.il)-3~( 3"-N, N-dimetilamlnopropil)-4,4-dimetil-· -2,6-dioxoplperiãina; 3- (3 ,-metoxlfenil)-3- (2"-H#N-diinetilaminoe‘tll)-4*5-dlinetll--2,6-dioxopiperidina; 3- (3 ,-metoxifenil)-3- (3"-ií,?í-dimetilaminopropil)-4» 5-dimetil--2,6-dioxopiperidina; 3-(3 *-et oxif enll)-3-(3 , !í-d5jaet ilaminopropil)-4,4-dimet 11- -2,6-dioxopiperidína; 3-(3,-etoxifenil)-3-(3n-’í»ií-dietilaminopropil)-4,4-dimetil--2,6-dioxopiperidina; 3-(3f-5*-d imet oxif enil )-3- (3 "-N, N-dimetàlamino-propil )-4,4-di-metil-2,6-dioxopiperidina; 3-(3*-5 »-dimetoxi)-3- (2 N-dimetilaminoetil)-4,4-dimetil- -2,6-dioxopiperidina; 3- (3 *-5 *-dimetoxi)-3- (3"-N, N-dimetilaminopropil)-4,5-dimetil--2,6-dioxopiperidina; e 3-(3*-5 *-dimetoxi)-3- (2"-N,N-dimetilaminoetil)-4,5-dime til--216-dioxopiperidina, - 15 -

Exemplos de outros compostos da Formula I incluem: 3-fenil-3-(2'-N,N-diiuetilaminoetil)-4-metil-2,6-dioxopiperi-· !l dina: !! 3-f enil-5“(2 '-P,n-dimetil&minoetil)-4, 4- dimetil-2,6-dioxopi-· ρε-ri dina; 3-f eriil-3-( 2 •-Kíh-dimetilaminoetil)-^-, 5-dimetii-2,S-áioxopi-· peridina; 3-f enil-5-(3 '-U, E-dimetilaminopropil)-í4-/r-dimetil-2,6“di oxo-· piperidina; 3_(V-clorof enil)-30"-I<,K-dimetilaminopropil)-A, 4-dimetil- -2,6-dioxopiperidina; e 3-f enil-3(2'-N-metilaminoôtil)-4-,4—dimetil-2,6-dioxcpiperi-ãina.

Cs compostos da Formula I podem ser administrados numa forma de base livre; como um sal de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso ou como um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável com a condição de um sal de metal alcalino ou um de metal alcalino terroso não serem normalmente combinados com um sal de adição de ácido excerto numa formulação em camada. Formas representativas ie sais de adição de ácido incluem formas de sais de ácidos orcari- í i cos, tais como o maleato e o metano-sulfonato e formas Je sais de ácidos minerais tais como o cloridrato e pcrclorato.

As formulações farmacêuticas em cujas composições os compostos activos da invenção serão normaimente utilicasos, são preparadas de uma maneira bem conhecida ger se na indústria farmacêutica e compreendem normalmente selo menos um composto activo da fórmula I misturado, ou de outra forma associado, com um veículo farmaceuticamente aceitável ou um seu diluente. Para se prepararem tais formulações o in^re diente activo sex*á normalmente misturado com um veículo ou

BAD ORIGINAL 16 -

diluído com ue diluente, ou encerrado ou encapsulado numa cápsula, saqueta, papel ou outro tipo de invólucro. Um veículo ou diluente pode ser de material sólido semi-sólido ou líquido o qual serve como um veículo, excipiente ou meio pa ra o ingrediente activo. Cs veículos ou diluentes apropriados são bem conhecidos per se♦

As formulações podem ser adaptadas para uso ente-ral ou parenteral e podem ser administradas ao pacienre sob a forma de pastilhas, cápsulas, drageias, supositórios, xaropes, suspensões ou formas similares. Altemativamente, as formulações podem ainda ser adaptadas para aplicação tópica à pele ou à superfície das mucosas e contam-se como exemplo 3 de tais formulações as pomadas, geles, cremes, revestimento 3 impregnados, sprays ou substâncias inalantes. As formulações podem apresentar-se numa forma de apresentação retardada ou sustida. Â parte os agentes activos, as composições podem conter adjuvantes orgânicos ou inorgânicos inertes, opcionaL mente agentes de granulação, agente ligantes e lubrificante3 agentes de dispersão, agentes molhantes e agentes preservan tes. Além disso, as composições fornacêuticas podem conter substâncias corantes, adoçantes e aromáticas. As substâncias adjuvantes para a produção de pastilhas poaem incluir, por exemplo, carbonato de cálcio, lactose, celulose micro--cristalina, manitol ou talco. 0 amido e ácido algínico ou celulose micro-cristalina podem ser utilizados ccmo agentes de granulação ou agentes de desintegração, o amido, polivi-niloirrolidona e gelatina podem ser usados como agentes ligantes, e o estearato de magnésio, ácido esteárico, sílica coloidal e o talco como agentes lubrificantes. As formulações em comprimidos pode ser revestida ou não revestida, tendo o revestimento a finalidade de fazer retardar a desinfce gração e absorção no percurso gastrointestinal. Agentes de bus

Γ

BAD ORIGINAL - 17 -

pensão apropriados para a produ-ção de formas líquidas ie adni nistração compreendem, por exemplo, metilcelulose e alginato de sódio. As formulações em cápsula podem conter os agentes activos por si próprios ou os agentes activos juntamente con um diluente sólido inerte, como por exemplo, fosfato de cál·· cio, amido de milho, lactose ou manitoi. A invenção é ilustrada pelos Sxemplos não-limitativos que se seguem. hxemplo 1

Formulação em Comprimidos

Preparam-se, por técnicas convencionais, comprimidos contendo cada uma delas a seguinte composição: mg/comprimidos a) Composto AGI* 2979 sob a forma de base 50 d) Lactose 51,5 c) Amido de milho seco -4-5 d) mstearato de magnésio 1,5

Formulação em Supositório mg/supositório a) Cioridrato do Composto AGP 2979 20

b) õleo de leobromina (manteiga de cacau) 9CC 0 composto a) é pulverizado e feito passar por um peneiro L3 l'2.iOC, e triturado com óxeo fundido de teobromi na à temperatura de 45°C, para se formar uma suspensão domo gémea. A mistura I bem agitada e deitada em moldes, cana um com uma capacidade nominal de 1/g para produzir supositório:».

BAD ORIGINAL 13 -

Formulação ea Comprimidos 3.) w OlXLp O w to AGK 2979 sob a forma de base b) Amido de milho c) Lactose d) j,stearato de magnésio A mistura é comprimida em 1000 pastilhas, pesando cada uma 133 mg. Lxemulo 4-

ICC

7 S 2C g 1 o

Formulação de pílulas

Por cada pílula 50 mg 4 3 mg 7 ml a) Oloridrato de Composto AGE 2979 b) Ami 00 ú.e milho c) Glucose líquida As pílulas são preparadas mediante a mistura do ingrediente activo (a) e do amido de milho, adicionando-se então a glucose líquida e amassando-se completamente para se formar uma massa plástica da qual se retiram e formam as pílulas. xmiemplo 3 Formulação em Cápsulas de Gelatina a) Cloridrabo do Composto AGIí 2979 b) jalco por cápsula 30 mg 2C m-r frepara-se uma cápsula fazendo-se passar o inrre-dier.te activo seco pulverizado (a) a o talco pulverizado nas proporções indicadas através de um peneiro de malha fina e misturando-se bem. 0 pó I então enchido em cápsulas

BAD ORIGINAL de gelatina rígida com um peso de 72,5 aig por cápsula. ,j hxemclo 6 I; Creme didrofílico i I ! i ^loridrato do Composto AGK 2975 25 g p-hidroxibenzoato de metilo C,25 p-didroxidenzoato de propilo Ο,ΐρ ^o no e st estrato de sorbitano 10 g iropileno glicol 120 0 Álcool estearílico 25C g Vaselina de petróleo branca 250 g Água 400 ml

T O s

Fundem-se o álcool estearílico e a vaselina de ue tróleo branca à temperatura de 75°0, misturando-se então con uma solução aquosa dos outros ingredientes prê-aquecidos à temperatura de 75°G. A mistura I agitada até solidificar de:, xancio-se arrefecer antes de ser embalada em boiões ou oucros reciuiente s.

Cxemulo 7 nsse Fxemplo ilustra a actividade analgésica dos comrostos da Fórmula I. mstudaram-se dois grupos de 5 ratos machos disuar,

Um primeiro rato foi colocado num tudo -ie vidro com 7 cm de diâmetro durante 1 minuto após o que voluou cara a sua gaiola durante 9 minutos, tempo este uuraute o ouad um segundo rato foi colocado no tubo de vidro, processo aue se repetiu por vários ciclos te mais de 2 horas. Durante até abranger os 1C ratos, o período em que esteve no duran tubo.

BAD ORIGINAL 20 - 20 -

a cauda do rato foi colocada por cima de uma botina de fio à temperatura ambiente, fazendo-se passar então uma corren-! te eléctrica de fraca voltagem através do fim cue fosse suficiente para fazer elevar a temperatura do fim de 9,1°0 por segundo. Passados aproximadam.ente 5 segundos, a tempera tura do fio atingiu os 42-43°0, o que pode ser subjectiva-mente determinado pelo experimentador, como sendo uma temperatura incomodativa. Por volta desta altura o rato abanou a cauda afastando-a do fio, registando-se a latência precisa dos esticoes da cauda, ista latência é um índice linear da temperatura que o rato detectou como sendo incomodativa.

Quando se determinaram 3 latências de esticões da cauda para cada rato, cada um deles recebeu uma injecção sul)· cutânea codificada. Um grupo recebeu 2 mg/2.g de (-) AC-L 2979 e um gr-po recebeu 2 mg/Kg de morfina. Prosseguiu-se com a medição das latências dos esticoes da cauda.

Los Quadros 1 e 2 estão registadas em ^egunnos as medições da3 latências dos esticoes das caudas, apresentando-se os resultados na Figura 1, a qual representa um gráfico da media do "índice de analgesia" em função do te^po apôs a administração da injecção. 0 índice de Analgesia foi calculado de acordo com a fórmula:

Latência dos esticoes da cauda - LFL de controlo f - TFL de controle em que IFL de controlo é a média entre as 3 latências dos esticoes da cauda do rato determinado antes de lbe ter sido injectado a droga, e T é o número máximo de segundos que o experimentador deixou que a cauda do rato ficasse em contaç to com. o fio na ausência de.ua reflexo de esticão da cauda (isto | necessário para evitar danos na cauda dos ratos que são insensíveis a estímulos áelorosos). 0 índice de analge-

Nal!

BAD ORIGINAL

llWfurn mi ii i <ÉI 21

J sia produz dados que podem ser expressos em média + erro pa íi drão, entre animais pertencentes a um mesmo grupo. Um índi-;; ce de 0 significa que não houve modificação a partir das la tências de controlo, e um índice de 1 significa uma insensi | bilidade máxima ao calor incomodativo, i i

| Quadro I (-) AGN 2979 hatência dos esticões da cauda (segundos) fempo * .;inutos LÚmero de rato 1 2 3 4 5 0 5,6 5,5 5,1 3,4 5,4 10 5,1 5,4 3,2 3,1 5,4 2C 5,5 5,5 3,3 3,0 3,5 5,5 4,4 6,0 6,0 5,0 40 4.9 6,0 6,0 6,0 6, 0 50 6,0 6,0 6,0 5,7 6,0 ôC 5,9 4,9 6,0 5,9 4,9

BAD ORIG/NAL

A 22

c

y ú

Cuadro I (continaaçSo) (-> AON 2979

LatSacia dos estlc5es da cauda (segundos

Tenpo *

Minutos N&nero do rato 1 2 3 4 5 70 5,9 5,2 5,3 4,7 5,5 80 4,7 4,6 4,9 4,9 4,8 90 4,6 4,4 4,7 4,2 4,7 100 4,1 4,5 4,9 3,9 4,2 110 4,1 3,7 4,0 3,5 3,5 120 X 3,7 3,4 3,6 3,2 3,3 2 mg/Kgxfe(-) AGK 297? administrados aabcutaneamente em 25 minutos.

Quadro 2 MORFINA

LatSacla. dos er.tlcges da cauda (sagundos)

Tempo * Hinútoe Námero do rato 1 2 3 4 5 0 3,2 2,9 3,1 2,8 3,4 10 3,1 3,4 3,3 2,9 3,1 20 3,3 3,2 3,4 3,0 3,2 30 6,0 5.2 6,0 6,0 6,0 40 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 50 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 60 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 70 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 - 23 - - 23 - morfina

Quadro 2 (continuação)

Larência dos esticSes da cauda (sejgundos) ieapo minutos I.umero de rato 1 2 3 •4· 5 3C 6,0 6,0 6,0 6,0 o, 0 90 5,5 6,0 6,0 6,0 5,8 100 4,2 5,0 4,9 5,8 4,7 110 3,5 4,6 3,8 4,5 4,8 120 3,1 3,8 5,5 4,1 3,9 * 2 mg/£g ãe morfina administrados subcutaneame nce e; minutos.

Pode-se ver pela Figura 1, que se registou um for te efeito analgésico em todos os animais tratados com A Cl··. 2979· 0 pico da resposta foi atrasado até 20 minutos após a injecção e as latências da linha-base não foram recuperadas a não ser 2 horas após a injecção. A potência foi da mesma ordem de grandeza que a morfina com um efeito similar ruran te um mesmo período de tempo. mx. eú.plO 3 e, ) a u^a gas co.. c sta xemg lo ^sta experiência foi realizada a fim de se estabe lecer se o AGI. 2979 estava a actuar em receptores famacolo gicos com características similares aos que foram afecta^os pela morfina (receptores opiáceos) A haloxona (isto é, -r, 5*" -epoxi-3,14-dihidroxi-17-(2-propenil)-morfina-ó-ona) a u dose de 1 mg/Kg sabe-se que evita as acções dâo drogas receptores opiáceos. Cs animais feram pré-tratados co. droga mas o processo seguido foi igualnente ao do 7-

BAD ORIGINAL 1 3 24 ή ?/ 1' i 1' 0 Quadro 3 apresenta a latência dos esticões da cauda dos ratos e a Figura 2 mostra o índice de Analgésia para o efeito da iNaioxona na analgésia causada pelo (-) AGN 2979* Poãer-se--à ver que a Naloxona falha em reduzir a potência do AGN 2979 Tal facto sugere fortemente que o AGN 2979 não actua sobre jreceptores opiáceos.

Quadro 3 (-).AOK 2979

Latência doa SeticSes da Cauda (segundos) 3K Tempo Minutos 1 2 Kámero do 3 rato 4 5 6 0 3,3 3,1 5 n f - 3,4 3,6 3,5 10 3,4 3,3 3,1 3,0 3,0 2,7 20 3,5 3,3 2,9 3,2 3,3 3,0 30 5,3 5,8 4,1 4,2 5,7 4,2 40 6,0 cr\ O 5,3 5,3 5,5 5,6 50 6,0 6,0 5,6 5,4 6,0 5,9 60 6,0 6,0 6,0 5,8 6,0 6,0 70 5,9 6,0 ς n t » 5,7 6,0 6,0 80 5,5 6,0 A,6 5,0 5,3 5,2 90 4,9 5,3 4,8 4,7 5,0 4,9 100 4,1 4,2 4,2 4,0 4,2 3,7 110 3,8 3,6 3,7 3,3 4,0 3,4 120 3,4 3,4 3,5 3,2 3,6 3,3 * (-) AGN 2979 foi adminis trado subcutaneamente a 2 mg/kg aos 25 minutos, seguindo um pré-1ratar.ento com 1 mg/kg de iNaioxona intraparentoiicamente administrado aos 5 minutos.

BAD ORIGINAL V 25

Fel® resultados tem-se a confirmação de que a Naloxona, a esta dose, bloqueia os efeitos analgésicos da morfina neste sistema de teste apresentando-se esses mesmos resultados no Quadro 4 e Pigura 3. Poder-se-à ver que a Naloxona redas muito potencialmente os efeitos analgésicos da morfina.

Quadro 4 MORFINA Latência dos r.stioges da Cauda (segundos)

Tempo *

Minutos Numero do Rato 1 2 3 4 5 0 3,1 3,2 3,8 3,0 3,0 10 3.3 3,2 3,1 2,8 3,1 20 3,7 3,2 3,5 2,8 3,0 30 6,0 3,4 4,3 3,6 4,1 40 4,8 3,6 4,0 3,5 3,7 50 3,3 3,9 3,9 3,5 3,7 60 3,5 3,8 4,1 3,2 3,4 70 3,6 3,9 3,6 3,2 3,6 80 3,6 3,3 3,4 3,3 3,2 90 2,7 3,2 3,4 3,3 3,0 100 2,9 2,4 3,5 3,4 3,1 110 3,1 3,1 3,2 3,3 3,0 120 3,0 3,2 3,1 3,6 3,0 130 3,0 3,6 3,3 3,5 3,1 140 2,8 3,7 3,1 3,4 2,9 * de

Admlnistron-se subcutaneamtnee 2 mg/kg de morfina aos 25 minutos e a seguir a um pré-tratamento com 1 mg/kg i. p. Haloxona, administrada aos 5 minutos. 26

i Itceaolo 9 i

Uma das características das drogas actuando em re captores opiáceos I o desenvolvimento da tolerância, oe a morfina I administrada diariamente então, passados 7 ou mais dias, dependendo do horário da dosagem, a morfina possui apo nas um efeito analgésico muito fraco (tolerância). Alem dis so, todas as outras drogas actuando em receptores opiáceos possuem igualmente efeitos muito mais fracos (tolerância cru zada). msta experiência fornece uma informação um pouco diferente em relação à experiência com naloxona, porque ss de bruça sobre a natureza dos sistemas fisiológicos em vez de se debruçar só sobre os receptores farmacológicos, os quais são activados pelas drogas. 3e a dosagem crónica com ..orfi-na reduz o nível de actividade das células que podem ser aci; vadas cuer pela morfina quer por qualquer outra droga, então uma experiência de tolerância cruzada mostrará a interaeção entre as duas. Por estas razões, procurou-se uma tolerância cruzada entre a morfina e o AGK 2979· Administraran-se 2 mg/ A'g s.c. de morfina (n = 5) ou de (-) AGK 2979 (n = 5) aos animais, determinando-se as latências dos e_tieõcs nas cau-

Lara a das como no dxemplo 6. durante a semana seguinte metade tes ar.imais receberam diariamente injecções subcutâneas solução fisiológica salina, e a outra metade receberam u mente doses de morfina. Aumentaram-se progressivamente as doses de morfina de acordo com o calendário de p, 6, 7, 6, 1C, 12, 1? mg/ng/dia. Ko oitavo dia todos os animais rcc«be- JT3..Í1 àia injecções sab-cutâneas idênticas da experiência e determinou-se a às administradas no ib. latência dos esticões da cauda como anteriormente.

Cs dados são apresentados nos quadros 5 e 6 e nas Piguras d- e 5· Poder-se-á ver que no dia 1 tanto a morfina como o AGi: 2979 eram potencialmente analgésicos e que no dia 8 os efeitos da morfina eram muito mais reduzidos, como também o era a resposta ao AGN 2979· Concluiu-se que o AGK 2979 demonstra

BAD ORIGINAL

I 27

tolerância cruzada com a morfina, indicando que actua por via dc um sistema fisiologicacente similar ao da morfina, embora por via de um receptor diferente.

Quadro 5 (-) AGN 2979

Latênela do3 Tstlcões da Cauda (segundos)

Tempo l!inutos Número do Rato 1 2 3 4 5 0 0,0 0,4 3,2 3,0 3,3 10 3,5 3,3 3,4 3,2 3,2 20 3,3 3,1 2,9 3,0 3,1 30 3,3 4,2 4,9 4,6 4,1 40 5,9 5,7 6,0 6,0 3,4 50 4,6 5,5 5,3 5,5 3,3 60 4,2 4,7 4,9 4,8 3,2 70 4,3 4,4 4,7 4,2 3,5 80 4,0 4,0 4,5 3,8 3,4 90 3,9 3,7 4,2 3,5 3,2 100 4,1 3,4 3,5 3,4 3,6 110 3,6 3,5 3,1 3,2 3,5 120 3,4 3,3 2,2 3,1 3,4 130 3,2 1 JfJ* 3,0 3,0 3,3 140 3,C 3,1 2,8 3,1 3,1

Administrou-se subcutaneaménte 2 mg/kg de (-) 2373 aos 25 minutos, a seguir ao desenvolvimento da tolerância por uma administração repetida de morfina durante sete dias. r BAD OWG\NAV- 26 -

~uai.ro 6 bCRVIAA latencia dos Asticões da Cauda (seg undosl * rempo ...inutos F.úmero de : Rato 1 3 4 5 n VJ 3,0 3,2 3,1 3,5 3,5 10 3,1 3,4 3,2 3,4 3,0 20 3,2 3,3 3,0 3,2 3,2 3C 5,1 4,7 6,0 6,0 5,3 40 6,0 5,3 6,0 6,0 6,0 50 5,1 5,1 5,6 6,0 5,3 60 4,9 5,1 4,7 5,8 4,6 70 5,2 4,3 4,0 5,1 4,5 50 4,9 4,6 4,2 4,8 4,6 90 4,6 4,1 4,1 4,5 4,4 ICC 4,2 4,0 5,9 4,3 4,0 110 3,5 3,8 3,6 3,5 5,7 120 3,4 3,5 5,7 3,3 3,6 o 1—1 5,3 3,4 3,5 3,2 3,5 140 3,1 5,3 3,2 3,2 6,1 * Administraram-se subcutaneanente 2 mg/Ag ue morfina 2? minutos , a seguir ao desenvolvimento da tolerância po: uma adiai ni stração repetida de morfina durante sete mas. Verificou-se que as composiç3 es far. nacêuticas gésicas co ntendo como ingrediente activo, pelo menos, um corpostos de fórmulas (I), (IA) ou (13) de ac ordo com a sente inve mão numa quantidade analgesi cament· e efectiva, venientemente compreendem entre cerca de 10 partos em r.-eaO de inqrediente(s) activo(s) para 1 parte em peso de inrredien tes auxiliares e 1 parte em peso de ingreiiente(s) activo(s^ para 1CCC partes em peso de ingredientes auxiliares e, de

BAD ORIGINAL

28Α - preferencia, entre cerca de 5 partes em peso de ingrediente-' s) activo(s) para 1 parte em peso de ingredientes auxiliares e 1 parte em. peso de ingrediente(s) activo(s) para 50 partes em peso de ingredientes auxiliares. bad OR\G\NM-

Claims (6)

1. 29

   BSHHíPIÇAsttes is. - Processo para a preparação de composiçães farmacêuticas analgésicas contendo derivados de dioxopiperidina como substância activa, caracterizado pelo facto de se misturar pelo menos um composto com a seguinte fórmula I

   (I) em que representa hidrogénio ou um radical alquilo em n é 1 ou 2; R2 representa hidrogénio ou metilo com a condição de que um dos símbolos representa hidrogénio quando n for 2; representa hidrogénio ou um radical alquilo em C^-Cg» R^ representa um radical alquilo em Cj—C^; e Rg representam, independentemente, hidrogénio ou metilo m está compreendido entre C e 3; e cada Y está numa posição meta ou para e representa, indepen-dentemente, hidroxi, alcoxi em C^-C2· um radical alquilo em Cj-Cg» hidroxialquilo em C^-Cg» halogéneo ou trifluormetilo, 30 f ff A V desde que os grupos hidroxi e alcoxi nâo se encontrem na posição para, ou um seu sal farmacologicamente aceitável, com as substâncias veiculares e/ou auxiliares farmacologicamente aee táveis, em proporçães em peso, de preferência compreendidas entre cerca de 10 : 1 e cerca de 1 : 1000 e especialmente entre 5 : 1 e 1 : 50 de ingrediente ou ingredientes activos para substâncias auxiliares e se conferir à mistura a forma de apresentação conveniente para a respectiva administração. 2*. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo, se empregar um compos--to com a seguinte fórmula IA R,

   c=0 (IA) em que n é 1 ou 2, R2 representa hidrogénio ou metilo, desde que um dos símbolos R2 representa hidrogénio quando n for 2; representa hidrogénio ou um radical alquilo em Cj-C2* R^ representa um radical alquilo em Cj-Cgí Rcj e Rg representam, independentemente, hidrogénio ou metilo; 31

   Υχ e Υ2 representam, independentemente, hidrogénio, hidroxi ou alcoxi em ou 1121 seu sal farmaco logicamente aceitável. 3a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo, se empregar um composto com a seguinte fórmula IB

   (IB) em que n é 1 ou 2; R^* e representam, independentemente, um radical alquilo cui R^ e Rg representam, independentemente.. hidrogénio ou metilo; Y^* representa hidroxi ou alcoxi em C^-Cg# e Yg' representa hidrogénio, hidroxi ou alcoxi em C^-C^, ou um seu sal farmacologicamente aceitável.
2. 43. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo se empregar o composto 32

   3- (3 *-ιηβ^χ1ίβηϋ)-3- ( 3 "-R, N-dimet ilaminopropil)-4,4-dime til--2,6-dioxopiperidina.
3. 153. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de se empregar o isóraero levógiro do composto.
4. 63. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas para aplicação tópica, caracterizado pelo facto de se misturar um veículo tópico farmaceuticamente aceitável com, pelo menos, um composto da seguinte fórmula I

   em que R^ reprsnsnta hidrogénio ou om radicai alquilo em C-pG^; n é 1 ou 2; R2 representa hidrogénio ou metilo, desde que um dos símbolos R2 signifique hidrogénio quando n for 2; representa hidrogénio ou um radical eiquilo em Cj-Cgj representa um radicai aiquilo em C^-C2; R^ e Rg representam, independentemente, hidrogénio ou metilo; m está compreendido entre 0 e 3; e 33

   cada Y está na posição meta ou para e representa, independen-temente, hidroxi, aicoxi em Cj-C2, alquilo em Cj-C2, hidroxi-alquilo em C^-Cg» halogéneo ou trifluormetilo, desde que os grupos hidroxi e aicoxi não se encontrem na posição para, ou um seu sal farmacologicamente aceitável. 7*· - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo, se empregar um compos-to com a seguinte fórmula IA

   em que n é 1 ou 2; R2 representa hidrogénio ou metilo, desde que um dos símbolos R2 seja hidrogénio quando n for 2; representa hidrogénio ou un radical alquilo em C^-C2; representa um radical alquilo em Cj-C2; Rij e Rg representam, independentemente, hidrogénio ou metilo; e e Y2 representam, independentemente, hidrogénio, hidroxi ou aicoxi em Cj“C2’ 34 J !

   (μ**' ou um seu sal farmacologicamente aceitável. Se. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo, se empregar um oompos Ito com a seguinte fórmula IB

   en que n é 1 ou 2; e representam, ind e per.de nteme ate, um radical alquilo βΰΐ Cj—Cg» R^ e Hg representam, inâe pendantemer· t e, hidrogénio ou metilo; e YjL e Y2 representam, independentemsnte, hidrogénio, hidroxi ou alcoxi em Cj-C2, ou um seu sal farmacologicamente aceitável. 9δ. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo, se empregar o composto 3-( 3 t-metoxifenil^-3-(3w-N.N-dimetllaiainopropll)~4>4»^ímA~ til-2,6-dioxopiperidina. BAD ORIGINAL L 35

   10--. - Processo de acordo com a reivindicação 9» caracteriza-do pelo facto de se empregar o isómero levógiro do composto.
5. 113. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações δ a 10, caracterizado pelo facto de se conferir à composição farmacêutica a forma de panada, gel ou creme.
6. 123. - Processo de acorde com qualquer das reivindicações 6 a 10, caracterizado pelo facto de cc impregnar um penso com a composição para aplicação tópica. 13a· - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 6 a 10, caracterizado pelo facto de se conferir à composição farmacêutica uma forma apropriada para pulverização e inalação. 14â. - Líétodo para provocar o estado de analgesia em seres humanos, caracterizado pelo facto de se administrar a seres humanos que precisam es^e tratamento uma quantidade analgesi-camente eficaz duma composição analgésica do acordo com qualquer da.e reivindicações 1 a 13» que fornece uma dose diária de composto da fórmula I, de preferencia compreendida entre cerca de 0,01 mg s 20 iig de comooeto activo por quilograma de peso corporal, dividida por 1 a 4 adninistrações diárias. Listoa, 15 de Junho de 1988 0 Agente Oficial da Propriedade Industrial A-n- u A— América da Silva Carvalho Agenle Oiitíal ca Pr^pri-dada Indvttrial Rua Castilho, 201-3.° Esq. bad original Telef. 85 13 39 - 1000 LISBOA À