PT87701B

PT87701B - Processo para a preparacao de um dispositivo para a administracao controlada dum medicamento segundo uma taxa de libertacao constante

Info

Publication number: PT87701B
Application number: PT87701A
Authority: PT
Inventors: Gautam Ramchandra Ranade
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1987-06-11
Filing date: 1988-06-09
Publication date: 1992-09-30
Also published as: AU598938B2; CS401188A2; KR890000081A; NO882565L; KR900004092B1; CN1030358A; EP0294993A1; RU2072835C1; FI94025C; GR3002260T3; ATE64850T1; NO882565D0; IE881763L; IL86631A; YU46569B; IE61123B1; AU1761488A; EG18919A; US4792448A; EP0294993B1

Description

No caso especifico do comprimido este apresenta a configuração ilustrada na figura. 0 processo para a sua preparação consiste no facto da substância activa ser dispersa, com ou sem ou um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e incluída dentro de uma parede ou revestimento (lO) impermeável que cobre totalmente o comprimido e por se remover uma ou mais faixas da parede ou revestimento (ll), (12) e (13), de modo a se obterem faixas equidistantes umas das outras.

A obtenção de um dispositivo de fácil manufactura que liberte com segurança um material activo (por exemplo, um agente farmacêutico, um purificador ou um desodorizante) segundo uma taxa de libertação constante (de ordem zero), dentro dum meio fluido (gasoso ou liquido), tem-se mantido um objectivo dificil de atingir, particularmente quando o dispositivo está na forma de um comprimido para libertação controlada in vivo de um agente farmacêutico dentro de um fluido biológico (por exemplo, o fluido do tracto gastrointestinal).

Um método inicialmente proposto foi o do Jacobs, Patente Norte Americana 3.113.O7Ó (1963), segundo o qual a droga foi combinada com um veiculo adequado tendo-so obtido comprimidos por um método de extrusão, 0 principio condstiu em formar comprimidos com a superfície exterior aproximadamente igual à interior, havendo passagem para a última através de orifícios. À medida que a superficio exterior é dissolvida, a àrea diminui, ao passo que à medida que a superfície interior se dissolve, a área de superfície aumenta. Os efeitos de difusão inexistente relativos à superfície interior, a superfície total, e consequentemente a velocidade de dissolução permanecerão relativamente condantes. Na sua forma mais simples, o comprimido de Jacobs é um cilindro que consegue ter uma superfície interior igual à exterior por meio de uma multiplicidade de furos cilíndricos que são paralelos ao eixo do cilindro exterior e que têm contacto com o exterior através de múltiplos orifícios em cada extremidade do cilindro.

Um dispositivo afim, mas bastante mais sofisticado, que agora leva em linha de conta os efeitos de difusão relativos à superfície interior, é o de Broohe, Patente Norte Americana 3.351.64-8 (1974). Broohe apresenta um contentor cilíndrico, fechado nas extremidades com uma cavidade com a forma dum sector cilíndrico, com a abertura com a forma de uma fenda na superfície exterior do cilindro (paralelo ao eixo do cilindro), estando a fenda no vértice da cavidade do sector cilíndrico. Ver também Brooke et al., J» Pharm. Sci« 66, pags. 159-162 (1977). Na prática, este dispositivo produz taxas de libertação que são inicialmente altas; Lipper et al., J. Pharm, Sei. 66, pags. 163-164 (1977). $ sugerido que o dispositivo pode ser implantado dentro de cavidades corporais, mas náo é feita qualquer sugestão para a utilização deste dispositivo na forma de um comprimido ordinário, ou a ura método de manufactura de um tal comprimido. Por outro lado, o dispositivo descrito por Brooke contém um compartimento interior cheio ou parcialmente cheio com uma substância activa que é conduzida até à superfície do dispositivo através duma cavidade.

Nos descobrimos agora um dispositivo para a libertação controlada de uma ou mais substâncias activas dentro dum meio fluido, a uma velocidade substancialmente constanto (i.e,, de ordem zero) que compreende a referida substância homogeneamente dispersa, com ou sem excipientes inertes, a qual está totalmente contida na periferia de um comprimido ou bólus cilíndrico, por meio de uma parede ou revestimento praticamente impermeável cobrindo-o totalmente, à excepção de uma ou mais faixas que foram retiradas da parede ou resvestimento lateral do referido dispositivo.

Uma caracteristica preferida para o referido dispositivo consiste em este possuir uma parte lateral cilíndrica plana e um topo e base convexos. Dentro deste modelo de realização preferido é especialmente preferido um comprimido ou bólus cilíndrico possuindo mais do que uma faixa de parede ou revestimento retirada da parte lateral do referido comprimido ou bólus em que a largura das referidas faixas pode ser igual ou diferente.

Uma segunda caracteristica preferida do referido dispositivo consiste em a substância ser biologicamente activa. Especialmente preferida e uma substância com actividade germicida ou farmacológica ou com actividade na prevenção ou redução de odores em, ou emanantes de um meio fluido.

Paz também parte do presente invento um bólus para administração oral ao reticulo ou ao rúmen de um mamifero ruminante, sendo a referida bólus retido no referido rúmen ou reticulo, libertando uma ou mais substâncias activas no meio do referido rúlen ou reticulo a uma velocidade substancialmente constante (i.e., de ordem zero) durante um periodo prolongado de tempo, a qual compreende a referida substância ou substâncias activas homogeneamente dispersas numa matriz e contidas dentro do referido bólus por meio de uma parede ou revestimento essencialmente impermeável cobrindo-a totalmente, excepto numa ou mais faixas de parede ou revestimento retiradas da parte lateral do referido bólus.

Prefere-se um bólus contendo morantel ou um seu sal farmacêuticaniente aceitável como substância activa.

Um outro aspecto do presente invento ó um comprimido para administração oral a um mamifero o qual liberta uma substância farmaceuticamente activa dentro do fluido do tracto gastrointestinal do referido mamifero a uma velocidade praticamente constante (i.e., de ordem zero) durante um intervalo de tempo apreciável, a compreender a referida substância homogeneamente dispersa com ou sem um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, contido dentro do referido comprimido por meio de uma parede ou revestimento essencialmente impermeável cobrindo-o totalmente, excepto numa ou mis faixas de parede ou revestimento retiradas da parte lateral do referido comprimido

Prefere-se um comprimido em que a substância é um agente anti-hipertensivo. Especialmente preíTeridas dentro deste grupo são a prazosina, a nifedipina, a trimazosina e a doxazosina.

Também preferido é um comprimido em que a substância é um agente antiansiedade, Especialmente preferidas dentro deste grupo é a bidroxizina e a sertralina.

Também preferido é um comprimido em que a substância é um broncodilatador. Especialmente preferido é o broncodilatador pirbuterol.

Também incluído no âmbito do modelo de realização preferido está um comprimido em que a substância é um agente liipoglicémico. Especialmente preferi da é a glipizida.

Também preferido é um comprimido em que a substância é um agente anti-tosse ou contra as constipações. Especialmente preferidos são os maleatos de bromofeniramina, dexbromofeniramina e clorofeniramina, cloridratos de fenilefrina e pseudoefedrina e cetirizina.

Conforme aplicado no presente invento, o termo fluido” significa quer liquido, quer gasoso, o termo parede ou revestimento praticamente impermeável significa qualquer material que evita qualquer movimento substancial dos conteúdos, ou do fluido envolvent através da parede ou do revestimento, e o termo substância farmaceuticamente activa significa, mas não está restringido a, analgésicos, anoréxicos, antelminticos, antibacterianos, anticonvulsantes, antifúngicos, antidepressivos, antibióticos, anti-histaminicos, medicamentos anti-ulcerosos anti-hipertensivos, broncodilatadores, imunossupressores, inibidores de redutase de aldose, anti-inflamatórios e agentes que baixam o nivel de glucose no sangue. As substâncias activas utilizadas individualmente ou em combinação na pílula grande do presente invento podem ser antelminticos, incluindo morantel, pirantel, oxantel, piperzina, dietilcarbamazina, levamisole, tetramisole e higromicina B; antibacterianos incluindo drogas sulfa tais como sulfadiazina sulfanilamida, sulfatiazole, sulfametazina, sulfaguanidina e sulfapiridina; tetraciclinas, tais como 5-oxitetraciclina, clorotetraciclina, doxiciclina e respectivos bases de Mannich; penâcilinas tais como ampicilina, penicilina G; aminoglicosidos tais como neomicina, estreptomicina, apamicina, bacitracina na forma do seu derivado de acido desalicíclico de zinco ou de metilo; macrolidos tais como eritromi·· cina, oleandomicina e tilosina; promotores de crescimento antibacterianos tais como avoparicina, polimixina, lincomicina, bambermicina e efrotomicina; promotores de crescimento hormonal incluindo acetato de dietilestilbestrol, zearalano1 e melengestrol; agentes antiparasitários tais como amprolio; agentes nutricionais tais como sais de magnésio, de selónio e de cobre e vitaminas tais como cloridrato âe tiamina; moluscicidas tais como N-tritilmorfina; e agentes de prevenção de inchaços tais como etoxilatos de álcool e polímeros de poli(oxietileno)-poli(oxipropileno)-poli(oxietileno), por exemplo paloxaleno.

A Pig. 1 mostra uma vista em perspectiva de um comprimido do presente invento, preparado numa máquina de comprimidos convencional, e depois revestido, ao que a seguir lhe foram retiradas tiras da parte lateral do comprimido.

A Pig. 2 mostra uma vista em p_erpectiva de um bólus da presente invenção, preparado duma maneira convencional, e que depois ê revestido, retirando-se a seguir tiras ao longo da parte lateral do bólus.

As Figs. 3 e 4 mostram cortes transversais alternativos do bólus da Figura 2. A secção transversal da Figura 3 mostra o bólus com um núcleo metálico cilindrico e a localização das tiras de revestimento removidas ao longo da parte lateral. A Figura 4 mostra um bólus similar com um núcleo metálico bexagonal e a localização das tiras de revestimento removidas da parte lateral do bólus.

A Figura 5 mostra uma vmsta lateral de um dispositivo com uma forma diferente que e revestido e ao qual se retiraram tiras que são equidistantes umas relativamente às outras.

A Figura 6 mostra uma vista em perspectiva de um bólus preparado da mesma forma que o da Figura 2, em que tiras de revestimento foram removidas da parte lateral do referido bólus em torno da circunferência do dispositivo segundo ângulos rectos relativamente ao eixo longitudinal do dispositivo. Pode-se utilizar uma inserção pesada no centro do dispositivo, se necessário.

A Figura 7 mostra uma vista em perspectiva de um bólus preparado da mesma forma que o da Figura 5, em que tiras de revestimento foram removidas da parte lateral, segundo um determinado ângulo em relação ao eixo longitudinal do bólus.

As Figuras 8-10 mostram a velocidade de libertação das substâncias activas dos comprimidos e pílulas grandes preparadas nos exemplos específicos apresei tados a seguir.

As Figuras 11 e 12 mostram os alçados principal e lateral respectivamente, de uma máquina de corte utilizada para retirar as tiras de revestimento dos dispositivos atrás mencionados.

presente invento é facilmente posto em prática, oferecendo vantagens relativamente a outros dispositivos de libertação controlada. Uma vantagem importante á a de possuir uma velocidade de libertação do ingrediente activo praticamente constante (de ordem zero) durante todo o periodo de libertação.

A caracteristica mais importante dos digpesitivos do presente invento á a simplicidade com que podem ser preparados. Quando o dispositivo e um bólus ou um comprimido normal de forma cilíndrica ou cilíndrica achatada, o ingrediente ou ingredientes activos são misturados com um excipiente inerte e são conformados na sua forma apropriada utilizando-se prensas de comprimidos ou moldes para bólus convencionais.

À utilização de ingredientes ou excipientes inertes auxilia a formação dõ comprimido ou bólus e também a controlar a velocidade de libertação da substância ou substâncias activas do dispositivo apropriado. Um ingrediente inerte pode ser do tipo de dissolução, o qual á dissolvido ao mesmo tempo que a substância activa, ou pode formar uma matriz que não ó solúvel e que retém a forma do dispositivo à modida que o ingrediente activo vai sendo libertado. Os excipientes podem ser acetato de etileno-vinilc e celulose de etilo. Uma parte dos ingredientes inactivos da pílula grande para alem de ser como descrito atrás, pode ser um núcleo metálico, normalmente de aço. 2ste núcleo é utilizado para aseegurar que o bólus permanece no rúmen ou retículo do animal em tratamento, e que não é prematuramente regurgitado.

Nos casos ora que a inserção metálica não á desejável ela pode ser substituída por um núcleo cerâmico ou de qualquer outro material denso.

A seguir à formação do comprimido ou bólus, aplica-se um revestimento por utilização de tanques de revestimento, ou por aplicação de qualquer tecnologia de revestimento possível. Podem-se empregar uma série de materiais de revestimento impermeáveis, tais como etileno-acetato de vinilo.

Após o comprimido estar revestido, efectua-se a remoção de uma ou muitas tiras da parte lateral. Quando se retira mais do que uma tira, isso deve ser efectuado de modo que as faixas sem tiras fiquem equidistantes umas das outras em volta da parte lateral do comprimido. Um tal comprimido é ilustrado na Figura 1, em perspectiva, com uma parede ou revestimento impermeável (lO) cobrindo-o todo, excepto nas faixas de parede ou reves timento removidas equidistantes umas das outras (ll), (12) e (13).

Igualmente, reveste-se um bólus por processos convencionais conforme está ilustrado na Pigura 2 em perspectiva, sendo depois retiradas as tiras (20) e (21) do revestimento (22) da parte lateral do bólus. Como foi previamente indicado, as tiras removidas ficam posicionadas equidistantemente uma das outras, A fim de evitar a regurgitação do bólus pelo animal que está a ser tratado, e vantajoso utilizar-se um núcleo pesado dentro da pílula. Este pode ser um peso ou uma haste de aço ocupan o comprimento do dispositivo. A forma da secção transversal da haste pode ser circular conforme ilustrado na Figura 3, de tal modo que a haste esteja centrada no meio do dispositivo, formando a substância activa uma casca cilíndrica em volta da haste. As tiras de parede ou re-11-

vestimento (33) removidas fivam posicionadas equidistantemente uma das outras na parto lateral do bólus. A forma da inserção metálica pode variar. A Figura 4 ilustra a secção transversal de um bólus em que a casca cilindrica oca é cheia com uma haste de secção transversal hexagonal (42), Neste caso, as faixas de parede ou de revestimento removidas ficam posicionadas equidistantemente umas das outras e opostamente ao ponto central de cada lado do hexágono. Igualmente, um bólus com quatro faixas removidas incorporará uma haste de secção transversal quadrada, sendo as faixas colocadas equidistantes umas das outras e opostas ao ponto central de cada lado da haste de secção quadrada.

presente invento aplica-se também a dispositivos cilíndricos em que a secção transversal da base do referido dispositivo e maior do que a secção transversal do topo. Um oxemplo deste tipo de dispositivo de libertação controlada está ilustrado na Figura 5, em alçado lateral (53)· Após a formação e revestimento convencionais de um tal dispositivo, retiram-se as tiras (5l) do revestimento (52) da parte lateral do dispositivo. Neste caso, devido ao formato adelgaçado no topo do dispositivo, a tira removida ó mais larga na parte do dispositivo que é mais larga e é mais estreita na extremidade do dispositivo que é mais estreita, 0 ajuste da largura das tiras ao afunilamento correspondente do dispositivo permite um prolongamento do periodo de libertação de ordem zero da substância activa.

Não é obrigatório que a tira ou tiras de revestimento sejam paralelamente ao eixo longitudinal do dispositivo, elas podem também ser removidas de outras maneiras e ainda permitirem que o dispositivo lib berte a substância activa segundo uma velocidade de libertação contínua.

A Figura 6 apresenta uma vista em perpspectiva do bólus semelhante à da Figura 2, sendo a tira ou série de tiras (6l) do revestimento (62) removida segundo círculos em volta da superfície, fazendo um ângulo recto com o eixo longitudinal do dispositivo. Se se retirar mais do que uma tira, elas devem-no ser de forma a ficarem equidistantes umas das outras. Igualmente, a Figura 7 ilustra o mesmo bólus em que as tiras (7l) d® revestimento (72) são removidas segundo um determinado ângulo relativamente ao eixo longitudinal da pílula grande. Novamente, se se retirar mais do que uma tira, elas devemno ser de forma a ficarem equidistantes umas das outras.

Conforme foi previamente mencionado, os dispositivos do presente invento podem ser construídos segundo as várias formas descritas, com excipientes em que o composto activo é normalmente misturado totalmente com excipientes convencionais farmaceuticamente aeeitáveis para formar dispositivos ou do tipo dissolução (em que o excipiente se desintegra e se dissolve geralmente ao mesmo tempo que o ingrediente activo), ou do tipo matriz (em que o ingrediente activo se difunde no meio envolvente deixando a matriz intacta). Os excipientes normalmente utilizados para ambos os fins podam ser lactose, sucrose, lactato de cálcio, estearato de magnésio, etil celulose e copilímero de acetato de vinilo de etileno.

Uma vez formados, os comprimidos ou bólus são facultativamente revestidos por compressão (ver Sllis et al., Capitulo 10, Revestimento de Comprimidos, em A Teoria e Prática da Farmácia Industrial,

Lachman et al., eds., Lea e Febiger 1970, p. 207 θ seguintes) para formar comprimidos e bólus de forma cilíndrica ou cilíndrica achatada conforme ilustrado nas Figuras 1-7.

Os materiais de revestimento utilizados são impermeáveis relativamente aos conteúdos do dispositivo e ao fluido gastrointestinal principal. Pode-se utilizar uma gama ampla de materiais de revestimento e a passagem de agua através do revestimento pode ser diminuída através da excolha de uma espessura de revestimento apropriada. Os materiais de revestimento que sao biodegradáveis durante um periodo prolongado de tempo podem também ser utilizados. À escala experimental, o revestimento é convenientemente realizado por imersão repetida do dispositivo numa solução orgânica volátil de um polímero tal como copolimero de etileno-acetato de vinilo.

A etapa final da preparação dos dispositivos do presente invento compreende a remoção de tiras de parede ou de revestimento paticamente impermeável da forma anteriormente descrita* A remoção do revestimen to pode ser efectuada por simples corte manual, mas ã escala comercial é efectuada por corte mecânico, corte por laser ou corte por água sob alta pressão.

Uma máquina de corte útil para remoção das tiras de revestimento dos dispositivos do presente invento é mostrada nas Figuras 11 e 12. Na primeira etapa apresenta-se um alçado lateral da referida máquina de corte, em que um alimentador vibrante (94) alinha os dispositivos revestidos â medida que eles passam através da entrada que conduz âs três correias transportadoras (9l) e (97) (mostradas) accionadas pelos motores de accionamento (99) (mostrado) e suportadas pelo suporte (98) das correias de transporte (mostrado). À medida que os dispositivos são transportados ao longo da correia transportadora, eles encontram três cortadores (93) e (95) (mostrados) accionados pelos motores dos cortadores (96) (mostrado) em que as lâminas do referido cortador rodam em sentido contrário à direcção do movimento dos dispositivos.

A segunda figura, a Figura 12, mostra uma vista lateral da máquina de corte, onde estão representados o alimentador vibrante (8l), as tres correias transportadoras (82), (85) ® (88) accionadas pelos motores de accionamento das correias (87) (mostrado) e os três cortadores (83), (86) e (90) accionados pelos motores dos cortadores (89) (mostrado). A posição do dispositivo (84) relativamente à dos cortadores e à das correias transportadoras, é também mostrada.

Esta máquina de corte especifica está regulada para retirar tiras de revestimento dos lados do dispositivo em três pontos equidistantes uns dos outros. Podem-se empregar tipos semelhantes de máquinas de corte para fazer mais ou menos cortes nos lados dos dispositivos conforae previamente mencionado.

A tira ou tiras de revestimento que são removidas podem variar em largura. Tiras mais largas expêem maior quantidade de substância activa ao meio fluido e libertam o material activo mais rapidamente. Embora a largura das faixas possa variar, a velocidade de libertação dos dispositivos aqui descritos continua a ser de ordem zero.

A relação entre a largura da tira de revestimento ou da parede removida e a circunferência do dispositivo pode ser desde cerca de 1:6 até cerca de 1:100.

Como foi anteriormente mencionado, se se remover mais do que uma tira de resvestimento elas podem ser iguais ou diferentes em largura. Além disso como é o caso do dispositivo da Figura 5, a tira removida pode variar de largura desde do topo até à base do dispositivo, A dimensão das faixas não removidas pode manter-se em proporções com o diâmetro do dispositivo em qualquer ponto.

Os dispositivos acabados são ensaiados in vitro relativamente à taxa de libertação de ordem zero do ingrediente activo, conforme descrito nos Exemplos seguintes. Os ensaios in vitro estão correlacionados com a velocidade de libertação in vivo por exemplo, por medição dos niveis de um agente activo no sangue, ao longo do tempo, a seguir à ingestão do dispositivo.

Quando se utiliza o presente dispositivo sob a forma dum bólus para administração de agente(s) acfcivo(s) a um mamifero ruminante, este estará normalmente na forma de um bólus para administração de grande duração (pôr exemplo, 2 semanas ou mais) ao saco rumeno-recticular (rúmen ou recticulo) de um animal ruminante, doseado oralmente por meio de um lançador de bólus convencional. 0 bólus e concebido de tal modo que tenha uma dimensão tal que permita a sua introdução no saco rumeno-recticular através do esófago e a sua retenção aí se dê devido ao seu peso ou devido à mudança de sua forma após administração.

Os seguintes exemplos são apresentados a titulo indicativo e não devem ser entendidos como uma limitação ao presente invento, sendo possivel efecfcuarem-se muitas alterações aos mesmos dentro do seu âmbito e espirito.

EXEMPLO 1

Comprimidos de Libertação de Ordem Zero de Tartarato de Morantel

Dispositivo A”

Um comprimido de tartarato de morantel e de copolimero de etileno-acetato de vinilo (50:50; p:p), com um peso aproximado de 119 mg, foi revestido com etileno-acetato de vinilo por imersão do comprimido numa solução a 10$ de copolimero de etileno-acetato de vinilo em tolueno a 55^δθ, três vezes, deixando-se o comprimi secar antes da operação seguinte de revestimento. 0 revestimento da parte lateral do comprimido, que media cerca de 2,4892 mm (0,098) de espessura e 8,4836 mm (0,334) de diâmetro foi removido sob a forma de uma tira de 1,016 nim (θ,θ4θ) de largura e de 2,4892 mm (0,098) de comprimento em duas posições diametralmente opostas utilizando-se um escalpelo.

A libertação in vitro de tartarato de morantel de dentro do comprimido foi determinada em função do tempo. 0 ensaio foi conduzido em água a 402C. A quantidade de tartarato de morantel libertado numa determinada altura foi determinada por ensaio espectrofotomátrico de ultravioletas directos de uma amostra retirada.

Os resultados do ensaio são mostrados na Figura 8 como Dispositivo À.

Dispositivo B processo anterior foi repetido excepto que se removeram tiras de revestimento em quatro posições na parte lateral do comprimido. Duas delas media# 1,016 mm (θ,θ4θ) de largura por 2,4892 mm (0,098) de comprimento e ficaram em posição diametralmente oposta. As outras duas mediara 0,15424 mra (θ,θθ6) de largura e 2,4892 mm (0,098) de comprimento e foram posicionadas diametarlmente opostas e fazendo 9O⁹ com as primeiras duas tiras removidas.

Os resultados relativos à libertação de tartarato de morantel são mostrados na Figura 8 como Dispositivo B.

BXEMPLO 2

Disco de Libertação de Ordem Zero-Tartarato de Morantel

Dois discos feitos de tartarato de morantel e de copolimero de etileno-acetato de vinilo (50:50 p:p) medindo cerca de 25,4 mm (l) de diâmetro e 1,905 mm (0,075) de espessura, foram revestidos de maneira descrita no Exemplo 1. No primeiro disco, o revestimento foi removido da parte lateral em cinco zonas equidistantes umas das outras. A largura das tiras removidas foi de cerca de 2 mm, sendo a altura a espessura do disco. 0 revestimento do segundo disco foi removido duma maneira semelhante mas de seis zonas equidistantes na parte lateral do disco.

À libertação do taratarato de morantel foi modida como descrito no Exemplo 1 e os resultados são mostrados na Eigura 9, em que o disco com o revestimento removido em cinco zonas é o = 1 e o disco com o revestimento removido em seis zonas é o = 2,

EXEMPLO 3

Bólus de Libertação de Ordem Zero de Tartarato de Morantel

Cinco bólus foram preparados, utilizando-se um molde de compressão com uma inserção centrada com a forma de uma liaste liexazonal de aproximadamente 10 cm (4”) de comprimento o de l4,3 mm (9/l6) de largura de face, contendo uma mistura de 50-50 em peso de taiferato de morantel e de copolimero de etileno-acetato de vinilo.

Os bólus foram revestidos por imersão utilizando-se uma solução em tolueno a 10^ de copolimero de etileno-acetato de vinilo. Os bólus foram imersos três vezes, deixando-se de cada vez o revestimento secar.

Cada pílula grande continha aproximadamente 36,5 g da mistura de 50-50,

Removeram-se seis tiras de revestimento de cada pilula grande, as quais mediam cerca de 2,032 mm (0,080) de largura e estendiam-se por todo o comprimento do bólus. As tiras foram removidas de zonas opostas às faces de inserção hexagonal e espaçadas equidistantemente umas das outras. Às extremidades do bólus foram tapadas para evitar a perda da substância activa, utilizando-se duas peliculas de copolimero de acetato de vinilo de etileno.

Os dois bólus foram então ensaiados como descrito no Exemplo 1 para a libertação de tartarato de morantel e os resultados estão resumidos na Figura 10.

EXEMPLO

Bólus de Libertação de Ordem Zero de Cloridrato de Terramicina bólus feito de uma mistura de cloridrato de terramicina e de copolimero de etileno-acetato de vinilo (50-50 em peso) foi preparado da mesma forma que no Exemplo 3, com a excepção que se empregou uma inserção plástica cilíndrica em vez da de aço inoxidável.

bólus formado foi revestido com copolimero de etileno-acetato de vinilo, utilizando-se uma solução a 10$ de copolimero de etileno-acetato de vinilo em tolueno. 0 dispositivo foi revestido por imersão três vezes, sendo deixado secar antes de cada etapa de revestimento.

revestimento foi removido em seis zonas equidistantes umas das outras, na parte lateral. Cada tira, tinha cerca de 2,032 mm (0,080ⁿ) de largura e

101,6 mm (4) de comprimento, que ó o comprimento do bólus.

-20As extremidades da pílula grande foram tapadas com copolimero de etileno-acetato de vinilo por revestimento por imersão, bólus continha 42,57 S da mistura de cloridrato de terramicina e de copolimero.

EXEMPLO 5

Desodorizante de recipiente de fraldas

Seguindo-se o processo do

Exemplo 1, um comprimido grande, medindo cerca de 63,5 mm (2,5) de diâmetro e 25,4 mm (l) de espessura e constituido por uma mistura de p-diclorobenzeno e de polietileno glicol (peso molecular médio 1000) na proporção de 6θ:4θ é revestido por imersão com copolimero de etileno-acetato de vinilo Removeram-se tiras do revestimento medindo cerca de 1,5875 mm (l/l6) de largura por 25,^· mm (l) de comprimento, em quatro zonas da parte lateral do comprimido equidistantes umas das outras, 0 dispositivo é utilizado como um desodorizante do, ambiente de um recipiente de fraldas onde é eficaz por pelo menos vários dias até várias semanas.

-21·<

EXEMPLO 6

Comprimido de Libertação de Ordem Zero de Benzoato de sódio

Um comprimido de 350 mg constituído por 30^ de benzoato de sódio, 45^1 de celulose de etilo, 24,5 $ de lactose seca por pulverização e 0,5/1 de estearato de magnésio, em peso, ó revestido por imersão três vezes, com copolimero de etileno-acetato de vinilo, deixando-se o comprimido secar de cada vez. Removem-se três tiras de revestimento medindo cerca de 1 mm de largura da parte lateral do comprimido em zonas equidistantes umas das outras. Quando ensaiado de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, o benzoato de sódio ó libertado segundo uma taxa constante (libertação de ordem zero).

EXEMPLO 7

Germicida para autoclismo de casa de banho

Duma maneira semelhante à do

Exemplo 1 um comprimido medindo 76,2 mm (3) de diâmetro e

25,4 mm (l) de espessura e constituído por O-fenilfenol e j)-dioxanona na proporção em peso de 1:10 ó revestido por imersão com copolimero de etileno-acetato de vinilo e removem-se cinco tiras de revestimento, medindo 1,5875 mm (l/ló” de largura por 25, mm (l) de comprimento, da parte lateral do comprimido, em zonas equidistantes umas das outras. 0 comprimido ó utilizado num autoclismo de casa de banho, onde proporciona uma acçáo germicida eficaz durante várias semanas, sob condições normais de utilização.

Claims

REIVIKDICAgÕSS;

1&, - Processo para a preparação de um dispositivo para a libertação controlada de uma ou mais substâncias activas para um meio fluído, segundo uma taxa de libertação praticamente constante caracterizado por a referida substância ser homogeneamente dispersa, com ou sem um ou mais excipientes inertes, e incluida na forma de um comprimido ou bolus, cilíndrico dentro duma parede ou revestimento impermeável que a cobre completamente e por se remover uma ou mais faixas da parte lateral da referida parede ou revestimento do referido dispositivo,
2&. - Processo de acordo cora a reivindicação 1, caracterizado por o revestimento ser de etileno-acetato de vinilo.
3 a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a substância ser biologi camente activa.

- Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o dispositivo ser um comprimido.
5-· - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o dispositivo ser um bólus.