PT87423B - Processo de preparacao de um granulo farmaceutico, a base de cimetidina e de forma de dosagem farmaceutica em comprimido - Google Patents

Processo de preparacao de um granulo farmaceutico, a base de cimetidina e de forma de dosagem farmaceutica em comprimido Download PDF

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Description

-2MBMQRIA DESCRITIVA presente invento refere-se ao processo de preparação de grânulos de cimetidina úteis na preparação de comprimidos e que tem um sabor melhorado.
A cimetidina é um antagonista da histamina. Poi descri ta na especificação da Patente do Reino Unido 1 397 436. A cimetidina mostrou ser útil no tratamento da ulceração recorrente gástrica e duodenal e do estorna e na esofagite de refluxo e no controlo de pacientes que estão em grande risco de hemorragia ) digestiva alta.
Sabe-se que a cimetidina tem um sabor amargo pronunciado. Isto não constitui, usualmente, um problema quando a forma de dosagem empregue é uma cápsula ou um comprimido destinado a ser deglutido, após desintegração depois de ter chegado ao estômago. No entanto tais formas de dosagem podem não ser práticas quando se deseja administrar uma grande quantidade de ingrediente activo ou co-administrar um segundo ingrediente activo re lativamente volumoso, tal como um anti-ácido ou alginato. Além disso muitos indivíduos tem dificuldade em deglutir uma forma de dosagem sólida.
Uma abordagem convencional para administrar quantidades I relativamente grandes de ingrediente activo numa forma de dosa gem sólida, é por meio de um comprimido mastigável, i.e., um comprimido que se desintegra na boca depois de ter sido mastigado. Um tal comprimido também evita o problema de uma forma de dosagem sólida ser difícil de deglutir.
Compreender-se-á que um requisito principal de tal forma z
de dosagem ê o de ser palatavel, uma vez que uma formulação não palatável aumenta o risco de um paciente negligenciar a toma do comprimido. Tal falta de adesão ao regime de dosagem provocará por sua vez demora ou evitará a recuperação do paciente da situação sob tratamento.
Um outro requisito de uma tal composição é que uma vez que
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11940 ,;........CJÍ0*»
-3o comprimido desintegrado atinja o estômago, as partículas indi viduais devem libertar o ingrediente activo rápida e completamente de modo a assegurar que substancialmente todo o ingredien te activo ê absorvido; isto é o mesmo que dizer que a formulação deve ser biodisponível.
No caso da cimetidina, e devido ao seu sabor amargo, a pro visão de uma tal forma de dosagem representa um problema considerável .
Tem sido propostas várias soluções para o problema do amar gor da cimetidina. Uma proposta é divulgada no Pedido de Paten te Japonesa n2 67375/80 no qual se descrevem grânulos de cimeti dina contendo etilcelulose de preferencia na gama de 15 a 85% (p/p) θ particularmente 50% (p/p) em relação à cimetidina. Tais grânulos são descritos como tendo boa estabilidade â luz, boas características de dissolução e declara-se não terem um sabor amargo. Afirma-se que estas propriedades são específicas dos grânulos contendo etilcelulose; ê descrito que a metilcelulose não confere tais propriedades.
Outra solução proposta é divulgada no Pedido de Patente Ja ponesa n2 86228/78 que descreve, similarmente, grânulos de cime tidina contendo uma substância polimérica específica; neste caso dietilamino-acetato de poli(acetal de vinilo). Os grânulos particulares exemplificados na especificação de PJ 86228/78 são caracterizados por terem um teor em açúcar elevado (aproximadamente 75% em peso dos grânulos) e é notável que, de todos os grâ nulos dos quais se proporcionam resultados de testes, na especificação demonstrando características de solubilidade e de palatabilidade aceitáveis, todos continham aproximadamente 75% em peso de açúcar granulado (i.e. presumivelmente, sacarose).
Embora ambas as PJ 67375/80 e PJ 86228/78 visem o problema do amargor da cimetidina, em nenhum dos casos se sugere que os grânulos ali descritos sejam adequados para preparar comprimidos mastigáveis. No caso dos grânulos divulgados pela PJ 86228/78, seria de esperar que o uso de uma elevada carga de sa carose fosse desvantajoso numa forma de dosagem mastigável ten67 690
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-4do em vista a bem conhecida capacidade, da sacarose, de promover a destruição dos dentes.
Tanto quanto sabemos, até à altura da feitura do presente invento, não foram comercializados comprimidos mastigáveis con tendo cimetidina, ou não foram comercializados em extensão significativa, apesar da cimetidina per se estar no mercado há aproximadamente dez anos, e ser uma droga bem conhecida.
Torna-se assim claro que permanece a necessidade de uma forma de dosagem sólida de cimetidina, tal como um comprimido mastigável que, simultaneamente, seja palatável e permita a li bertação eficaz da cimetidina, no estômago.
Verificou-se agora surpreendentemente, que granulando a cimetidina com uma quantidade particular de um copolímero de polimetacrilato particular, forma-se um grânulo que é palatável e que tem boas características de dissolução no estômago, isto é o mesmo que dizer, liberta a cimetidina rapida e comple tamente. Tal grânulo é particularmente útil na preparação de comprimidos mastigáveis.
Num primeiro aspecto, portanto, o presente invento propor ciona um grânulo farmacêutico compreendendo cimetidina e 2-20% (p/p), relação à cimetidina, de um co-polímero de dimetilaminoetilmetacrilato e ésteres do ácido metacrílico.
z
E preferível que o co-polímero esteja presente numa quantidade de aproximadamente 5-15% (p/p) em relação à cimetidina e mais preferivelmente que esteja presente numa quantidade de aproximadamente 10% (p/p).
Um co-polímero do tipo adequado para ser usado no presente invento ê o Eudragit E, que ê manufacturado e comercializado por RÔhm-Pharma de Darmstadt.
Em adição â boa palatabilidade e boas características de dissolução dos grânulos do presente invento, uma outra vantagem consiste em que não necessitam conter uma elevada carga de açúcar, e, tipicamente, não contem qualquer açúcar. E preferível que os grânulos consistam essencialmente só de cimetidina e do
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-5eo-polímero.
Os grânulos do presente invento são preparados, tipicamente, por um método de granulação a húmido no qual uma solução do Eudragit E num solvente adequado, por exemplo diclorometano, é adicionada â cimetidina e a mistura resultante é misturada para formar grânulos. 0 solvente é perdido pela evaporação duran te a etapa de granulação e subsequente etapa de secagem. Deve-se entender que num tal método, o Eudragit actua como um agente de granulação.
Alternativamente, o co-polímero de polimetacrilato pode ser usado como um agente de revestimento em vez de como um agen te de granulação. Em tal caso, a cimetidina pode ser granulada de forma convencional, usando por exemplo um agente de ligação convencional tal como polivinilpirrolidona (PVP); sendo os grânulos resultantes então revestidos com o co-polímero de polimetacrilato de acordo com métodos conhecidos. Tais métodos inclu em centrifugação dos grânulos num recipiente de revestimento com uma solução do co-polímero ou vaporizando uma solução do co-polímero sobre os grânulos num dispositivo de leito fluidificado.
De preferencia, os grânulos estão isentos de pó fino e de agregados; isto é, antes da compressão, os grânulos passarão através de um crivo de 1,4 mm e serão retidos por um crivo de 0,2 mm.
Os grânulos do presente invento são particularmente adequados para uso em comprimidos mastigáveis e assim, comprimidos mastigáveis contendo tais grânulos representam um aspecto preferido do invento.
Os comprimidos deste invento contem, normalmente, pelo me nos 75 mg de cimetidina. Como limite máximo o comprimido não conterá, usualmente, mais de 800 mg de cimetidina. Contém, de preferencia 100 ou 200 mg de cimetidina.
Os comprimidos do invento podem também conter um hidróxido ou carbonato como anti-ácido. Exemplos de anti-ácidos adequa dos incluem hidróxido de alumínio, hidróxido de magnésio, car67 690
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-6bonato de magnésio, carbonato de cálcio e co-goles secos como por exemplo co-gel seco de hidróxido de alumínio-carbonato de magnésio. Na prática, a quantidade de antiácido está entre 5 miliequivalentes por comprimido e 30 miliequivalentes, tendo tipicamente aproximadamente 14 miliequivalentes.
Os comprimidos podem também conter diluentes sólidos tais como açúcares e açúcar álcoois , por exemplo lactose, xilitol, sorbitol e manitol. Quando desejado, podem-se adicionar adoçantes adicionais, por exemplo glicirizinato de amónio, ciclamato de sódio e sacarinato de sódio, bem como aromatizantes e alteradores do sabor, por exemplo cloreto de sódio e Contramarum, e amido para comprimidos, que dá aos comprimidos uma tex tura palatável.
Os comprimidos podem também conter outros excipientes para comprimidos padronizados, por exemplo um desintegrante tal como um desintegrante polimérico de ligação cruzada; sendo exemplos particulares polivinil pirrolidona de ligação cruzada e carboximetil celuloses de ligação cruzada.
Quando o comprimido contém um antiácido, o antiácido ê, de preferencia, pré-comprimido ou granulado antes de ser misturado com os grânulos de cimetidina, por exemplo como descrito nc Pedido co-pendente (referencia 11939) cuja prioridade deriva do requerimento de patente Britânica 8710965, e como descrito nos Exemplos 4 e 5 deste Pedido .
Os grânulos podem ser crivados para remover partículas pequenas e partículas maiores. De preferencia os grânulos passam através de um crivo de 1,4 mm mas são retidos por um crivo de 0,2 mm.
antiácido pode ser pré-comprimido ou granulado por métodos padrão.
Os comprimidos preparados de acordo com o presente invento podem também conter alginato. A finalidade do alginato é de for mar uma placa de mucilagem que pode boiar no conteúdo gástrico para impedir esofagite de refluxo.
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11940
-7Tipicamente, o alginato está sob a forma de ácido algínico e, em tais casos, o comprimido contém também usualmente um sal de carbonato, tal como bicarbonato de sódio, para reagir com o ácido algínico para formar um sal alginato e libertar dióxido de carbono. 0 gás liberto é disperso e fica preso na mucilagem, aumentando assim o volume da mucilagem e diminuindo a densidade.
ácido algínico ê um ácido poliurénico composto de resíduos dos ácidos L-manurónico e L-gulurónico. É um produto natural extraído de algas seleccionadas e está portanto sujeito a alguma variação na composição e na pureza. Existem diversos graus de ácido algínico que variam nas proporções de monémeros do ácido manurénico e gulurénico. Ê preferível que se utilizem elevados graus gulurénicos nos comprimidos do presente invento visto que eles formam um gel viscoso em meio ácido, em oposição a elevados graus de manurénico que formam geles muito fracos.
Os exemplos seguintes ilustram o invento.
Exemplo 1
Comprimido mastigável com 100 mg de cimetidina
Grânulos “Prernix (da Pré-LIistura) mg/comprimido % p/p
Cimetidina 100 90,9
Eudragit E100 * 10 9,1
* adicionado como uma solução a 40% p/v em diclorometano
Comprimido mastigável mg/comprimido
Grânulos *Premix 110,0
Sorbitol do tipo para compressão directa 790,0
Lactoses do tipo para compressão directa
Cristalina 500,0
Seca por aspersão 500,0
Croscarmelose de sódio do tipo A 60,0
Sacarina de sódio (pó fino seco) 2,0
Aspartame 2,0
Aromas 16,0
Estearato de magnésio 45,0 TOTAL: 2 025,0
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11940
-8Exemplo 2
Comprimido mastigâvel com 200 mg de cimetidina
Grânulos wPremix“ mg/comprimido
Cimetidina 200 90,9
Eudragit EI 00* 20 9,1
* Adicionado como uma solução a 40% p/v em diclorometano
Comprimido mastigâvel mg/ comprimido
Grânulos “Premix 220,0
Sorbitol do tipo para compressão directa 790,0
Lactoses do tipo para compressão directa
Cristalina 450,0
Seca por aspersão 450,0
Croscarmelose de sódio do tipo A 60,0
Sacarina de sódio (pó fino seco) 10,0
Aspartame 1,0
Aromas 17,5
Estearato de magnésio 45,0
TOTAL: 2 043,5
As formulações dos Exemplos 1 e 2 foram preparadas da seguinte forma:
A cimetidina foi granulada a húmido com uma solução de Eudragit E100 em diclorometano e os grânulos resultantes foram secos num secador adequado e depois seleccionados através de um crivo de rede de 1,4 mm. Os grânulos foram então misturados com os ingredientes restantes e a mistura resultante foi comprimida para formar comprimidos.
(Γ
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11940
-9Exemplo 3
Comprimido de cimetidina/alginato
Constituintes activos mg/comprimido
Cimetidina 200,0
Ácido algínico 500,0
Outros constituintes
Bicarbonato de sódio 170
Eudragit E100 20
Sorbitol 680
Amido pré-gelatinizado 30
Croscarmelose de sódio do tipo A 60
Lactose 330
Aspartame 5
Sacarina de sódio 5
Estearato de magnésio 35*
Aromas 50 *Pode-se usar uma gama de 15 a 35 mg de estearato de magnésio.
A cimetidina foi granulada com uma solução a 40% p/v de Eudragit E100 em diclorometano. A lactose foi granulada a hórrido com metade do ácido algínico, usando goma pré-gelatinizada como um ligante. Após granulação, os grânulos foram secos, | usando ou um secador de leito fluido ou um secador de tabuleiro. A mistura do comprimido foi preparada misturando as duas granulações componentes com os restantes materiais num misturador planetário ou noutro equipamento adequado, e a mistura resultante foi comprimida usando uma máquina de comprimir rotativa.
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-10Exemplo 4
Comprimido mastigável com 100 mg
Ingrediente Grânulos “Premix'1 de cimetidina mg/comprimido
Cimetidina 100,0
Eudragit E100 * 10,0 110,0
Extragranular Aspartame 3,0
Hortelã-pimenta 15,0
Tuti-fruti 5,0
Spearmint 5,0
lactose 200,0
Croscarmelose de sódio do Tipo A 30,0
Estearato de magnésio 15,0 273,0
Granulação antiácida Sorbitol para compressão directa lactose para compressão directa 590,0
Cristalina 325,0
Seca por aspersão 325,0
Croscarmelose de sódio do Tipo A 30,0
Gel de hidróxido de alumínio anidro * * 250,0
Hidróxido de magnésio * * 200,0
Estearato de magnésio 15,0 1735,0
2118,0 2118,0
* Adicionado â cimetidina por granulação como uma solução a 40% p/v em cloreto de metileno. 0 solvente é perdido durante o processamento.
* *As quantidades usadas são ajustadas para as potências dos materiais em bruto:
a quantidade padrão de gel de Hidróxido de Alumínio Seco ê equi valente a 117,5 mg/comprimido, de AJ^O^ou 180 mg/comprimido, de Hidróxido de alumínio (Al(OH)^).
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-11Descrição do Processo
Uma solução a 40% p/v de Eudragit E100 em cloreto de metileno é adicionada com agitação à cimetidina e misturada até os grânulos estarem formados. Os grânulos resultantes são secos e depois peneirados através de um crivo de mesh 16.
hidróxido de alumínio, o hidróxido de magnésio e os outros ingredientes para os grânulos antiâcidos foram peneirados através de um crivo (14 mm) de 12 mesh e misturado em conjunto. A mistura resultante é comprimida numa prensa de comprimidos rotativa e os produtos compactos resultantes são triturados usan do um crivo de 12 mesh.
Os grânulos de cimetidina, os grânulos de anti-ácido e os excipientes extra-granulares são colocados num cone de mistura e agitados energicamente. A mistura resultante é descarregada do misturador e comprimida numa prensa de comprimidos rotativa adequada munida das punções apropriadas.
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-12Exemplo 5
Comprimido mastigâvel com 200 mg
Ingrediente
Grânulos Prernix11 de cimetidina
Cimetidina Eudragit E100* Grânulos antiácidos (Al/Mg) 200,0 20,0 90,9 9,1
mg/comprimido Ι,,ΒΖΪ
Sorhitol: Tipo para compressão directa 295,0 54,01
lactose: Tipo para compressão directa
Seca por Aspersão 162,5 18,75
Cristalina 162,5 18,75
Gel de hidróxido de alumínio anidro 125,0 14,41
Hidróxido de magnésio 100,0 11,55
Croscarmelose de sódio do tipo A 15,0 1,75
Estearato de magnésio 0,86
867,5 100,00
Mistura para comprimidos, para compressão mg/comprimido
Cimetidina
Grânulos da pré-ristura 220,0
Antiácido (Al/Mg)
Grânulos 867,5
Gel de hidróxido de alumínio anidro 125,0
Hidróxido de magnésio 100,0
Sorhitol: Tipo para compressão directa 295,0 lactose: Tipo para compressão directa
Seca por aspersão 162,5
Cristalina 162,5
Croscarmelose de sódio do Tipo A 45,0
Aspartame 5,0
S e ment es de an:I s 20,0
Butterscotch 20,0
Estearato de magnésio 22,5 ou
T0TA1
2048,0
57,5
2065,0
690
11940
-13* Adicionado à cimetidina por granulação como uma solução a 40% p/v em cloreto de metileno.
Descrição do Processo
Os grânulos premix de cimetidina e os grânulos de antiáci do foram preparados de acordo com o método descrito no Exemplo
1. Os grânulos de cimetidina e os grânulos de antiácido foram então ligados com os ingredientes restantes e comprimidos numa prensa rotativa munida com os moldes e punções para comprimidos apropriados.
690

Claims (9)

  1. REIVINDICAQSES lã. - Processo de preparação de um granulo farmacêutico compreendendo cimetidina e 2-20% (p/p), em relação à cimetidi na, de um co-polímero de dimetilaminoetilmetacrilato e ésteres do ácido metacrílico, neutros, caracterizado por se associar a cimetidina com uma solução do co-polímero num solvente e em se guida se remover o solvente por meio de evaporação.
  2. 2â. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, de prepa ração de um grânulo caracterizado por o co-polímero estar presente numa quantidade de aproximadamente 5-15% (p/p) em relação â cimetidina.
  3. 3ê. - Processo, de acordo com a reivindicação 2, de prepa ração de um grânulo caracterizado por o co-polímero estar presente numa quantidade de aproximadamente 10% (p/p).
  4. 4â. - Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica ções 1-3, de preparação de um grânulo caracterizado por este consistir essencialmente em cimetidina e no co-polímero.
  5. 5â. - Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica ções 1-4, de preparação de um grânulo, caracterizado por o co-polímero funcionar como um agente de ligação e de granulação e estar em mistura com a cimetidina.
  6. 6&, - Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica ções 1-5, caracterizado por a cimetidina estar misturada com uma solução de um co-polímero e por a mistura resultante ser misturada para formar grânulos.
  7. 7â. - Processo de preparação de uma forma de dosagem em comprimido, farmacêutica, caracterizado por compreender a formação de grânulos pelo processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6 e compressão dos grânulos, com excipientes para comprimidos, quando necessário, para formar um comprimido.
  8. 8ã. - Processo, de acordo com a reivindicação 7, de prepa ração de uma forma de dosagem, caracterizado ainda por esta con ter um anti-ácido.
    67 690
    11940
    -159â. - Processo, de acordo com a reivindicação 7, de prepa ração de uma forma de dosagem, caracterizado ainda por esta con ter um alginato.
  9. 10â. - Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7-9, de preparação de uma forma de dosagem, caracteriza do por esta ser um comprimido mastigâvel.
PT87423A 1987-05-08 1988-05-05 Processo de preparacao de um granulo farmaceutico, a base de cimetidina e de forma de dosagem farmaceutica em comprimido PT87423B (pt)

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PT87423A PT87423A (pt) 1989-05-31
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